JPH0753373A - アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤 - Google Patents
アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤Info
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- JPH0753373A JPH0753373A JP12483894A JP12483894A JPH0753373A JP H0753373 A JPH0753373 A JP H0753373A JP 12483894 A JP12483894 A JP 12483894A JP 12483894 A JP12483894 A JP 12483894A JP H0753373 A JPH0753373 A JP H0753373A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素または置換されていてもよい炭化水
素残基、Ｒ２はエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、Ｒ３は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じ
得る基、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接または原
子鎖２以下のスペーサーを介して係合しており、ｎは１
または２、環ＡはＲ２で表される基以外にさらに置換基
を有していてもよく、Ｙは結合手、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）
ｍ−または−Ｎ（Ｒ４）−を示す）で表されるアンジオ
テンシンII拮抗作用を有する化合物またはその塩と利尿
作用を有する化合物またはカルシウム拮抗作用を有する
化合物とを組み合わせてなるアンジオテンシンII介在性
諸疾患の予防または治療剤。 【効果】上記化合物はアンジオテンシンIIが関与する疾
患の予防または治療に有利に使用できる。
素残基、Ｒ２はエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、Ｒ３は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じ
得る基、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接または原
子鎖２以下のスペーサーを介して係合しており、ｎは１
または２、環ＡはＲ２で表される基以外にさらに置換基
を有していてもよく、Ｙは結合手、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）
ｍ−または−Ｎ（Ｒ４）−を示す）で表されるアンジオ
テンシンII拮抗作用を有する化合物またはその塩と利尿
作用を有する化合物またはカルシウム拮抗作用を有する
化合物とを組み合わせてなるアンジオテンシンII介在性
諸疾患の予防または治療剤。 【効果】上記化合物はアンジオテンシンIIが関与する疾
患の予防または治療に有利に使用できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アンジオテンシンII拮
抗作用を有する化合物またはその塩と利尿作用を有する
化合物またはカルシウム拮抗作用を有する化合物とを組
み合わせてなるアンジオテンシンII介在性諸疾患の予防
または治療剤およびその使用方法に関する。
抗作用を有する化合物またはその塩と利尿作用を有する
化合物またはカルシウム拮抗作用を有する化合物とを組
み合わせてなるアンジオテンシンII介在性諸疾患の予防
または治療剤およびその使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】利尿薬は、利尿作用による緩除な降圧効
果を有するために降圧薬として古くから臨床応用されて
いる。しかし、長期使用による副作用として低カリウム
血症、高尿酸血症、高脂血症、糖尿病など代謝面への影
響が問題となっている。また、カルシウム拮抗薬は、高
血圧症、心臓病、脳卒中、腎炎、動脈硬化症などの循環
器系疾患治療薬として使用されている。しかし、急激な
血管拡張作用に起因すると考えられる頻脈、低血圧、顔
面紅潮、頭痛などの副作用が存在することが知られてい
る。一方、ベンズイミダゾール誘導体がアンジオテンシ
ンII拮抗作用を有し、高血圧症、心臓疾患（心不全、心
筋梗塞など）、脳卒中、腎炎、動脈硬化症などの循環器
系疾患の治療に有用であることは、ヨーロッパ特許公開
公報ＥＰ−０４２５９２１、ＥＰ−０４５９１３６、Ｅ
Ｐ−０５２０４２３などに開示されているが、その作用
機序については、強い血管収縮作用を有するアンジオテ
ンシンIIのアンジオテンシンII受容体への結合を阻害す
ることによるものと考えられている。また、特開平３−
２７３６２号および特開平５−１３２４６７号には、ア
ンジオテンシンII拮抗作用を有するベンズイミダゾール
誘導体が、利尿剤またはカルシウム拮抗剤と併用して投
与することができる旨記載されている。
果を有するために降圧薬として古くから臨床応用されて
いる。しかし、長期使用による副作用として低カリウム
血症、高尿酸血症、高脂血症、糖尿病など代謝面への影
響が問題となっている。また、カルシウム拮抗薬は、高
血圧症、心臓病、脳卒中、腎炎、動脈硬化症などの循環
器系疾患治療薬として使用されている。しかし、急激な
血管拡張作用に起因すると考えられる頻脈、低血圧、顔
面紅潮、頭痛などの副作用が存在することが知られてい
る。一方、ベンズイミダゾール誘導体がアンジオテンシ
ンII拮抗作用を有し、高血圧症、心臓疾患（心不全、心
筋梗塞など）、脳卒中、腎炎、動脈硬化症などの循環器
系疾患の治療に有用であることは、ヨーロッパ特許公開
公報ＥＰ−０４２５９２１、ＥＰ−０４５９１３６、Ｅ
Ｐ−０５２０４２３などに開示されているが、その作用
機序については、強い血管収縮作用を有するアンジオテ
ンシンIIのアンジオテンシンII受容体への結合を阻害す
ることによるものと考えられている。また、特開平３−
２７３６２号および特開平５−１３２４６７号には、ア
ンジオテンシンII拮抗作用を有するベンズイミダゾール
誘導体が、利尿剤またはカルシウム拮抗剤と併用して投
与することができる旨記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アンジオテ
ンシンII拮抗作用を有する化合物またはその塩と利尿作
用を有する化合物またはカルシウム拮抗作用を有する化
合物とを組み合わせることによって、格別に顕著な効果
を発揮させ、副作用の軽減を図り、また単一薬物投与時
に見られる欠点を補おうとするものである。
ンシンII拮抗作用を有する化合物またはその塩と利尿作
用を有する化合物またはカルシウム拮抗作用を有する化
合物とを組み合わせることによって、格別に顕著な効果
を発揮させ、副作用の軽減を図り、また単一薬物投与時
に見られる欠点を補おうとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
ような事情に鑑み、アンジオテンシンII拮抗作用を有す
るベンズイミダゾール誘導体と利尿作用を有する化合物
またはカルシウム拮抗作用を有する化合物との併用効果
について鋭意研究した結果、それぞれの単一薬物投与時
には見られなかった格別に顕著な効果を見いだし、本発
明を完成した。
ような事情に鑑み、アンジオテンシンII拮抗作用を有す
るベンズイミダゾール誘導体と利尿作用を有する化合物
またはカルシウム拮抗作用を有する化合物との併用効果
について鋭意研究した結果、それぞれの単一薬物投与時
には見られなかった格別に顕著な効果を見いだし、本発
明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、 （１）一般式(Ｉ）
【化４】 （式中、Ｒ１は水素または置換されていてもよい炭化水
素残基を示し、Ｒ2はエステル化されていてもよいカル
ボキシル基を示し、Ｒ3は陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニ
ル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結
合していることを示し、ｎは１または２を示し、環Ａは
Ｒ2で表される基以外にさらに置換基を有していてもよ
いベンゼン環を示し、Ｙは結合手，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）
m−（式中、m は０，１または２を示す）または−Ｎ
（Ｒ4）−（式中、Ｒ4は水素または置換されていてもよ
いアルキル基を示す）を示す）で表されるアンジオテン
シンII拮抗作用を有する化合物またはその塩と利尿作用
を有する化合物またはカルシウム拮抗作用を有する化合
物とを組み合わせてなるアンジオテンシンII介在性諸疾
患の予防または治療剤、および（２）一般式（Ｉ）で表
される化合物またはその塩と利尿作用を有する化合物ま
たはカルシウム拮抗作用を有する化合物とを投与するこ
とを特徴とするアンジオテンシンII介在性諸疾患の予防
または治療方法である。本発明の予防または治療剤に用
いる化合物は、上記の一般式（Ｉ）で表されるとおりで
あるが、その構造上の最も大きな特徴は、Ｒ2がエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ3が陰イオ
ンを形成しうる基またはそれに変じ得る基を併有するこ
とにある。このような構造を有することによって、極め
て強いアンジオテンシンII拮抗作用が発揮される。
素残基を示し、Ｒ2はエステル化されていてもよいカル
ボキシル基を示し、Ｒ3は陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニ
ル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結
合していることを示し、ｎは１または２を示し、環Ａは
Ｒ2で表される基以外にさらに置換基を有していてもよ
いベンゼン環を示し、Ｙは結合手，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）
m−（式中、m は０，１または２を示す）または−Ｎ
（Ｒ4）−（式中、Ｒ4は水素または置換されていてもよ
いアルキル基を示す）を示す）で表されるアンジオテン
シンII拮抗作用を有する化合物またはその塩と利尿作用
を有する化合物またはカルシウム拮抗作用を有する化合
物とを組み合わせてなるアンジオテンシンII介在性諸疾
患の予防または治療剤、および（２）一般式（Ｉ）で表
される化合物またはその塩と利尿作用を有する化合物ま
たはカルシウム拮抗作用を有する化合物とを投与するこ
とを特徴とするアンジオテンシンII介在性諸疾患の予防
または治療方法である。本発明の予防または治療剤に用
いる化合物は、上記の一般式（Ｉ）で表されるとおりで
あるが、その構造上の最も大きな特徴は、Ｒ2がエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ3が陰イオ
ンを形成しうる基またはそれに変じ得る基を併有するこ
とにある。このような構造を有することによって、極め
て強いアンジオテンシンII拮抗作用が発揮される。
【０００６】Ｒ1としての炭化水素残基としては、例え
ばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる
が、なかでもアルキル基、アルケニル基およびシクロア
ルキル基が好ましい。Ｒ1としてのアルキル基は炭素数
１〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、分枝状のいずれ
でもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチルなどがあげられる。Ｒ1としてのアルケニル基と
しては、炭素数２〜８程度の低級アルケニル基で直鎖
状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニル、プロペニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、２−
オクテニルなどがあげられる。Ｒ1としてのアルキニル
基としては、炭素数２〜８程度の低級アルキニル基で直
鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエチニル、２−
プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−オク
チニルなどがあげられる。Ｒ1としてのシクロアルキル
基としては、炭素数３〜６程度の低級シクロアルキルが
あげられ、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられる。上記し
たアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシク
ロアルキル基は水酸基、置換されていてもよいアミノ基
（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ，Ｎ,
Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノなど）、ハロゲ
ン、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基，低級（Ｃ1-4)アルキ
ルチオ基などで置換されていてもよい。Ｒ1としてのア
ラルキル基は、例えばベンジル、フェネチルなどのフェ
ニル−低級（Ｃ1-4）アルキルがあげられ、Ｒ1としての
アリール基としては、例えばフェニルがあげられる。
ばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる
が、なかでもアルキル基、アルケニル基およびシクロア
ルキル基が好ましい。Ｒ1としてのアルキル基は炭素数
１〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、分枝状のいずれ
でもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチルなどがあげられる。Ｒ1としてのアルケニル基と
しては、炭素数２〜８程度の低級アルケニル基で直鎖
状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニル、プロペニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、２−
オクテニルなどがあげられる。Ｒ1としてのアルキニル
基としては、炭素数２〜８程度の低級アルキニル基で直
鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエチニル、２−
プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−オク
チニルなどがあげられる。Ｒ1としてのシクロアルキル
基としては、炭素数３〜６程度の低級シクロアルキルが
あげられ、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられる。上記し
たアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシク
ロアルキル基は水酸基、置換されていてもよいアミノ基
（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ，Ｎ,
Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノなど）、ハロゲ
ン、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基，低級（Ｃ1-4)アルキ
ルチオ基などで置換されていてもよい。Ｒ1としてのア
ラルキル基は、例えばベンジル、フェネチルなどのフェ
ニル−低級（Ｃ1-4）アルキルがあげられ、Ｒ1としての
アリール基としては、例えばフェニルがあげられる。
【０００７】上記したアラルキル基またはアリール基は
そのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン
（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど）、ニトロ、置換されていて
もよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アル
キルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノな
ど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシなど）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ（例、メチル
チオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ1-4）アルキル
（例、メチル、エチルなど）などを有していてもよい。
上記したなかでもＲ1としては、置換されていてもよい
アルキル、アルケニル基またはシクロアルキル基（例、
水酸基，アミノ基，ハロゲンあるいは低級（Ｃ 1-4）ア
ルコキシ基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-5）アル
キル、低級（Ｃ2-5）アルケニル基または低級（Ｃ3-6）
シクロアルキル基など）が好ましい。Ｙは、結合手，−
Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）m−（式中、m は０，１または２を示
す）または−Ｎ(Ｒ4)−（Ｒ4は水素または置換されてい
てもよい低級アルキルを示す）を示し、好ましくは、結
合手，−Ｏ−，−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ4)−（Ｒ4は水素ま
たは低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，sec-ブチル, t-ブチル
など))を示す。
そのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン
（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど）、ニトロ、置換されていて
もよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アル
キルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノな
ど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシなど）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ（例、メチル
チオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ1-4）アルキル
（例、メチル、エチルなど）などを有していてもよい。
上記したなかでもＲ1としては、置換されていてもよい
アルキル、アルケニル基またはシクロアルキル基（例、
水酸基，アミノ基，ハロゲンあるいは低級（Ｃ 1-4）ア
ルコキシ基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-5）アル
キル、低級（Ｃ2-5）アルケニル基または低級（Ｃ3-6）
シクロアルキル基など）が好ましい。Ｙは、結合手，−
Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）m−（式中、m は０，１または２を示
す）または−Ｎ(Ｒ4)−（Ｒ4は水素または置換されてい
てもよい低級アルキルを示す）を示し、好ましくは、結
合手，−Ｏ−，−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ4)−（Ｒ4は水素ま
たは低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，sec-ブチル, t-ブチル
など))を示す。
【０００８】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ3としての
陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水
素原子を有する基）またはそれに変じ得る基としては、
以下に示すようなＮ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２個以
上を含む５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環状の置
換されていてもよい複素環残基（好ましくは、脱プロト
ン化し得る水素原子を有する含窒素複素環残基）または
生体内でそれに変じ得る基が挙げられる。例えば、
陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水
素原子を有する基）またはそれに変じ得る基としては、
以下に示すようなＮ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２個以
上を含む５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環状の置
換されていてもよい複素環残基（好ましくは、脱プロト
ン化し得る水素原子を有する含窒素複素環残基）または
生体内でそれに変じ得る基が挙げられる。例えば、
【０００９】
【化５】 などが挙げられ、また、式Ｒ3で表される基と該基が結
合するフェニル基との結合は、上記に示すような炭素−
炭素結合だけでなく、上記式中ｇ＝−ＮＨ−を示す時な
どは複数個存在する窒素原子の１つを介して結合してい
てもよい。例えば、
合するフェニル基との結合は、上記に示すような炭素−
炭素結合だけでなく、上記式中ｇ＝−ＮＨ−を示す時な
どは複数個存在する窒素原子の１つを介して結合してい
てもよい。例えば、
【００１０】
【化６】
【化７】 ＞＝Ｚ，＞＝Ｚ’および＞＝Ｚ''はそれぞれカルボニル
基，チオカルボニル基または酸化されていてもよい硫黄
原子（例、Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ)2など）（好ましくは
カルボニルまたはチオカルボニル基、さらに好ましくは
カルボニル基）を示し、ｍは０，１または２を示し、Ｒ
7は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル
基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，sec-ブチル, t-ブチルなどの低級（Ｃ1-4）アル
キル）を示す。〕
基，チオカルボニル基または酸化されていてもよい硫黄
原子（例、Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ)2など）（好ましくは
カルボニルまたはチオカルボニル基、さらに好ましくは
カルボニル基）を示し、ｍは０，１または２を示し、Ｒ
7は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル
基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，sec-ブチル, t-ブチルなどの低級（Ｃ1-4）アル
キル）を示す。〕
【００１１】Ｒ3としては、例えば２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール環残基、２,５
−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾー
ル環残基または２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,
４−チアジアゾール環残基のようなプロトンドナーとし
ての−ＮＨや−ＯＨ基とプロトンアクセプターとしての
カルボニル基，チオカルボニル基またはスルフィニル基
等を同時に有する基が好ましい。また、Ｒ3で示される
複素環残基は、環上の置換基が結合して縮合環を形成し
ていてもよいが、Ｒ3としては、５−６員環さらに５員
環の複素環残基が好ましい。 Ｒ3としては、とりわけ式
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール環残基、２,５
−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾー
ル環残基または２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,
４−チアジアゾール環残基のようなプロトンドナーとし
ての−ＮＨや−ＯＨ基とプロトンアクセプターとしての
カルボニル基，チオカルボニル基またはスルフィニル基
等を同時に有する基が好ましい。また、Ｒ3で示される
複素環残基は、環上の置換基が結合して縮合環を形成し
ていてもよいが、Ｒ3としては、５−６員環さらに５員
環の複素環残基が好ましい。 Ｒ3としては、とりわけ式
【化８】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
０，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)m を示し、ｍは前記と同意
義。〕で示される基（なかでも、２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル，
２,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジ
アゾール−３−イル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）が好ましい。Ｒ
3の置換位置は、フェニル基のオルト，メタ，パラのい
ずれの位置でもよいが、なかでもオルト位が好ましい。
０，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)m を示し、ｍは前記と同意
義。〕で示される基（なかでも、２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル，
２,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジ
アゾール−３−イル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）が好ましい。Ｒ
3の置換位置は、フェニル基のオルト，メタ，パラのい
ずれの位置でもよいが、なかでもオルト位が好ましい。
【００１２】また、上記複素環残基（Ｒ3）は下記に示
すような互変異性体が存在する。例えば、
すような互変異性体が存在する。例えば、
【化９】 のようなａ，ｂおよびｃの３つの互変異性体が存在する
が式
が式
【化１０】 で示される複素環残基は上記のａ，ｂおよびｃすべてを
含むものである。さらに、Ｒ3としては、カルボキシル
基、テトラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸ア
ミド基（−ＮＨＳＯ2ＣＦ3）、リン酸基、スルホン酸
基、シアノ基、低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル基
などでもよく、これらの基が置換されていてもよい低級
アルキル基またはアシル基などで保護されていてもよ
く、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵
素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内
反応など）で、または化学的に陰イオンを形成しうる基
またはそれに変じ得る基であればいずれでもよい。
含むものである。さらに、Ｒ3としては、カルボキシル
基、テトラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸ア
ミド基（−ＮＨＳＯ2ＣＦ3）、リン酸基、スルホン酸
基、シアノ基、低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル基
などでもよく、これらの基が置換されていてもよい低級
アルキル基またはアシル基などで保護されていてもよ
く、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵
素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内
反応など）で、または化学的に陰イオンを形成しうる基
またはそれに変じ得る基であればいずれでもよい。
【００１３】Ｒ3としては、置換されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニルメチ
ル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベ
ンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）もしくはアシル基
（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）
で保護されていてもよいテトラゾリルあるいはカルボキ
シル基（好ましくは、テトラゾリル）が好ましい。Ｒ3
の置換位置としては、オルト、メタ、パラのいずれの位
置でもよいが、なかでもオルト位が好ましい。Ｘは隣接
するフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以
下のスペーサーを介して結合していること（好ましくは
直接結合）を示し、原子鎖２以下のスペーサーとして
は、直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価
の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよ
い。具体的には低級（Ｃ1-4）アルキレン、−ＣＯ−，
−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−Ｃ
Ｈ2−，−Ｓ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられ
る。ｎは１または２の整数（好ましくは１）を示す。
（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニルメチ
ル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベ
ンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）もしくはアシル基
（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）
で保護されていてもよいテトラゾリルあるいはカルボキ
シル基（好ましくは、テトラゾリル）が好ましい。Ｒ3
の置換位置としては、オルト、メタ、パラのいずれの位
置でもよいが、なかでもオルト位が好ましい。Ｘは隣接
するフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以
下のスペーサーを介して結合していること（好ましくは
直接結合）を示し、原子鎖２以下のスペーサーとして
は、直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価
の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよ
い。具体的には低級（Ｃ1-4）アルキレン、−ＣＯ−，
−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−Ｃ
Ｈ2−，−Ｓ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられ
る。ｎは１または２の整数（好ましくは１）を示す。
【００１４】上記したＲ3，Ｘおよびｎで示される式
【化１１】 としては
【化１２】 で表されるものが好ましい。
【００１５】一般式（Ｉ）中、Ｒ2としてのエステル化
されていてもよいカルボキシル基としては、例えば式−
ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは水酸基または置換されていてもよ
いアルコキシ｛例、アルキル部分が水酸基，置換されて
いてもよいアミノ（例、アミノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ピペリジノ、モルホリノなど），ハロゲ
ン，低級（Ｃ1-6）アルコキシ、低級（Ｃ1-6）アルキル
チオあるいは置換されていてもよいジオキソレニル
（例、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イルなど）で置換されていてもよい低級
（Ｃ1-6）アルコキシ基、または式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ6）−
ＯＣＯＲ5〔式中、Ｒ6は水素、炭素数１−６の直鎖もし
くは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t
−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル
など）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アル
ケニル基または炭素数３−８のシクロアルキル基（例、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルな
ど）を示し、Ｒ5は炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状
の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級
アルケニル基（例、ビニル、アリル、ブテニル、ｉ−ブ
テニル、２−ヘキセニルなど）、炭素数３−８のシクロ
アルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルなど）、炭素数３−８のシクロアルキル基
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基で置換された炭素数１−３の低級アルキル基
（例、ベンジル、p−クロロベンジル、フェネチル、シ
クロペンチル メチル、シクロヘキシルメチルなど）、
炭素数３−８のシクロアルキルもしくは置換されていて
もよいフェニルなどのアリール基で置換されていてもよ
い炭素数２−３の低級アルケニル基（例、シンナミル等
のビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニルなどの
アルケニル部を持つものなど）、置換されていてもよい
フェニルなどのアリール基（例、フェニル、p−トリ
ル、ナフチルなど）、炭素数 １−６の直鎖もしくは分
枝状の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n
−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブ
トキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオ
キシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシな
ど）、炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケ
ニロキシ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシな
ど）、炭素数３−８のシクロアルキルオキシ基（例、シ
クロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘ
プチルオキシなど）、炭素数３−８のシクロアルキル
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基で置換された炭素数１−３の低級アルコキシ
基（例、ベンジロキシ、フェネチロキシ、シクロペンチ
ルメトキシ、シクロヘキシルメトキシなどのメトキシ、
エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシなどのアル
コキシ部を持つものなど）、炭素数３−８のシクロアル
キル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルな
どのアリール基で置換された炭素数２−３の低級アルケ
ニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロ
ペニロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのア
ルケニロキシ部を持つものなど）、置換されていてもよ
いフェノキシなどのアリールオキシ基（例、フェノキ
シ、p−ニトロフェノキシ、ナフトキシなど）を示す〕
で表される基など｝を示す〕で表される基などが挙げら
れる。また、Ｒ2としての置換基は、陰イオンを形成し
うる基またはそれに変じうる基（例、アルキル（例、低
級（Ｃ1-4）アルキルなど）もしくはアシル（例、低級
（Ｃ2-5）アルカノイル、置換されていてもよいベンゾ
イルなど）で保護されていてもよいテトラゾリル基、ト
リフルオロメタンスルホン酸アミド基、リン酸基あるい
はスルホン酸基など）であってもよい。
されていてもよいカルボキシル基としては、例えば式−
ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは水酸基または置換されていてもよ
いアルコキシ｛例、アルキル部分が水酸基，置換されて
いてもよいアミノ（例、アミノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ピペリジノ、モルホリノなど），ハロゲ
ン，低級（Ｃ1-6）アルコキシ、低級（Ｃ1-6）アルキル
チオあるいは置換されていてもよいジオキソレニル
（例、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イルなど）で置換されていてもよい低級
（Ｃ1-6）アルコキシ基、または式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ6）−
ＯＣＯＲ5〔式中、Ｒ6は水素、炭素数１−６の直鎖もし
くは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t
−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル
など）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アル
ケニル基または炭素数３−８のシクロアルキル基（例、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルな
ど）を示し、Ｒ5は炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状
の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級
アルケニル基（例、ビニル、アリル、ブテニル、ｉ−ブ
テニル、２−ヘキセニルなど）、炭素数３−８のシクロ
アルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルなど）、炭素数３−８のシクロアルキル基
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基で置換された炭素数１−３の低級アルキル基
（例、ベンジル、p−クロロベンジル、フェネチル、シ
クロペンチル メチル、シクロヘキシルメチルなど）、
炭素数３−８のシクロアルキルもしくは置換されていて
もよいフェニルなどのアリール基で置換されていてもよ
い炭素数２−３の低級アルケニル基（例、シンナミル等
のビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニルなどの
アルケニル部を持つものなど）、置換されていてもよい
フェニルなどのアリール基（例、フェニル、p−トリ
ル、ナフチルなど）、炭素数 １−６の直鎖もしくは分
枝状の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n
−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブ
トキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオ
キシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシな
ど）、炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケ
ニロキシ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシな
ど）、炭素数３−８のシクロアルキルオキシ基（例、シ
クロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘ
プチルオキシなど）、炭素数３−８のシクロアルキル
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基で置換された炭素数１−３の低級アルコキシ
基（例、ベンジロキシ、フェネチロキシ、シクロペンチ
ルメトキシ、シクロヘキシルメトキシなどのメトキシ、
エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシなどのアル
コキシ部を持つものなど）、炭素数３−８のシクロアル
キル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルな
どのアリール基で置換された炭素数２−３の低級アルケ
ニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロ
ペニロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのア
ルケニロキシ部を持つものなど）、置換されていてもよ
いフェノキシなどのアリールオキシ基（例、フェノキ
シ、p−ニトロフェノキシ、ナフトキシなど）を示す〕
で表される基など｝を示す〕で表される基などが挙げら
れる。また、Ｒ2としての置換基は、陰イオンを形成し
うる基またはそれに変じうる基（例、アルキル（例、低
級（Ｃ1-4）アルキルなど）もしくはアシル（例、低級
（Ｃ2-5）アルカノイル、置換されていてもよいベンゾ
イルなど）で保護されていてもよいテトラゾリル基、ト
リフルオロメタンスルホン酸アミド基、リン酸基あるい
はスルホン酸基など）であってもよい。
【００１６】置換基Ｒ2の例としては、−ＣＯＯＨ及び
その塩、−ＣＯＯＭe、−ＣＯＯＥt、−ＣＯＯtＢu、−
ＣＯＯＰr、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ
カルボニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル)メトキシカルボニル、アセトキシ
メトキシカルボニル、プロピオニロキシメトキシカルボ
ニル、n−ブチリロキシメ トキシカルボニル、イソブチ
リロキシメトキシカルボニル、(１−エトキシカルボニ
ロキシエトキシ)カルボニル、(１−アセトキシエトキ
シ)カルボニル、(１−イソブチリロキシエトキシ)カル
ボニル、シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシカル
ボニル、ベンゾイルオキシメトキシカルボニル、シンナ
ミロキシカルボニル、シクロペンチルカルボニロキシメ
トキシカルボニルなどが挙げられる。さらにＲ2として
は、生物学的すなわち生理条件下（例えば、生体内酵素
による酸化・還元あるいは加水分解などの生体内反応な
ど）で、または化学的に陰イオン（例、ＣＯＯ-、その
誘導体など）を形成しうる基またはそれに変じうる 基
であればいずれであってもよい。Ｒ2はカルボキシル
基、またはそのプロドラッグ体であってもよい。Ｒ2は
生体内などで生物学的または化学的に陰イオンに変換せ
しめられるものであってもよい。
その塩、−ＣＯＯＭe、−ＣＯＯＥt、−ＣＯＯtＢu、−
ＣＯＯＰr、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ
カルボニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル)メトキシカルボニル、アセトキシ
メトキシカルボニル、プロピオニロキシメトキシカルボ
ニル、n−ブチリロキシメ トキシカルボニル、イソブチ
リロキシメトキシカルボニル、(１−エトキシカルボニ
ロキシエトキシ)カルボニル、(１−アセトキシエトキ
シ)カルボニル、(１−イソブチリロキシエトキシ)カル
ボニル、シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシカル
ボニル、ベンゾイルオキシメトキシカルボニル、シンナ
ミロキシカルボニル、シクロペンチルカルボニロキシメ
トキシカルボニルなどが挙げられる。さらにＲ2として
は、生物学的すなわち生理条件下（例えば、生体内酵素
による酸化・還元あるいは加水分解などの生体内反応な
ど）で、または化学的に陰イオン（例、ＣＯＯ-、その
誘導体など）を形成しうる基またはそれに変じうる 基
であればいずれであってもよい。Ｒ2はカルボキシル
基、またはそのプロドラッグ体であってもよい。Ｒ2は
生体内などで生物学的または化学的に陰イオンに変換せ
しめられるものであってもよい。
【００１７】上記した中でもＲ2としては、カルボキシ
ル，エステル化されたカルボキシル（例、メチルエステ
ル，エチルエステルまた式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ6）−ＯＣＯ
Ｒ5で示される基がカルボニルと結合したエステルな
ど）、保護されていてもよいテトラゾリル、カルボアル
デヒド、ヒドロキシメチルなどが好ましい。一般式
（Ｉ）中、環ＡはＲ2で表される基以外にさらに置換基
を有していてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃ
l，Ｂr など），シアノ, ニトロ，低級（Ｃ1-4）アル
キル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，置換されていてもよ
いアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキル
アミノ（例，メチルアミノなど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ
1-4）アルキルアミノ（例， ジメチルアミノなど），Ｎ
−アリールアミノ（例、フェニルアミノなど）、脂環式
アミノ（例、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ
−フェニルピペラジノなど）など）、式 −ＣＯ−Ｄ′
〔式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低
級（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオ
キシ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）あるい
は低級（Ｃ1- 6）アルコキシカ ルボニルオキシ（例、メ
トキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換さ
れていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で表
わされる基，または低級（Ｃ1-4）アルキルもしくはア
シル（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、置換されてい
てもよいベンゾイル など）で保護されていてもよいテ
トラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸アミド
基、リン酸基あるいはスルホン酸基などが挙げられ、好
ましくは、低級（Ｃ1-4） アルキル，ハロゲンなどであ
る。これらの置換基が環状の任意の位置に１〜２個同時
に置換されていてもよい。
ル，エステル化されたカルボキシル（例、メチルエステ
ル，エチルエステルまた式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ6）−ＯＣＯ
Ｒ5で示される基がカルボニルと結合したエステルな
ど）、保護されていてもよいテトラゾリル、カルボアル
デヒド、ヒドロキシメチルなどが好ましい。一般式
（Ｉ）中、環ＡはＲ2で表される基以外にさらに置換基
を有していてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃ
l，Ｂr など），シアノ, ニトロ，低級（Ｃ1-4）アル
キル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，置換されていてもよ
いアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキル
アミノ（例，メチルアミノなど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ
1-4）アルキルアミノ（例， ジメチルアミノなど），Ｎ
−アリールアミノ（例、フェニルアミノなど）、脂環式
アミノ（例、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ
−フェニルピペラジノなど）など）、式 −ＣＯ−Ｄ′
〔式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低
級（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオ
キシ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）あるい
は低級（Ｃ1- 6）アルコキシカ ルボニルオキシ（例、メ
トキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換さ
れていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で表
わされる基，または低級（Ｃ1-4）アルキルもしくはア
シル（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、置換されてい
てもよいベンゾイル など）で保護されていてもよいテ
トラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸アミド
基、リン酸基あるいはスルホン酸基などが挙げられ、好
ましくは、低級（Ｃ1-4） アルキル，ハロゲンなどであ
る。これらの置換基が環状の任意の位置に１〜２個同時
に置換されていてもよい。
【００１８】上記（Ｉ）式で表される化合物の中でも、
【化１３】 〔式中、環ＡはＲ2で表わされる基以外にさらに置換基
を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水素また
は置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル（好ま
しくは、低級（Ｃ1-4）アルキル）を示し、Ｙは−Ｏ
−，−Ｓ−または−Ｎ（Ｈ）−を示し、Ｒ2は式−ＣＯ
−Ｄ″〔式中、Ｄ″は水酸基またはアルキル部分が水酸
基、アミノ、ハロゲン、低級（Ｃ2-6）アルカノイルオ
キシ（例、アセチルオキシ、ピバロイルオキシなど），
低級（Ｃ4-7）シクロアルカノイルオキシ, （低級（Ｃ
1-6）アルコキシ)カルボニルオキシ（例、メトキシカル
ボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシなど），（低
級（Ｃ3-7）シクロアルコキシ)カルボニルオキシ（例、
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）あるいは
低級（Ｃ1-4）アルコキシで置換されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で表される基を示し、Ｒ3
は、置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル
（例、メチル，トリフェニルメチル，メトキシメチル，
アセチルオキシメチル，メトキシカルボニルオキシメチ
ル，エトキシカルボニルオキシメチル，１−（シクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシ）エチル，ピバロイルオ
キシメチルなど）あるいはアシル基（例、低級
（Ｃ2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）で保護され
ていてもよく、式
を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水素また
は置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル（好ま
しくは、低級（Ｃ1-4）アルキル）を示し、Ｙは−Ｏ
−，−Ｓ−または−Ｎ（Ｈ）−を示し、Ｒ2は式−ＣＯ
−Ｄ″〔式中、Ｄ″は水酸基またはアルキル部分が水酸
基、アミノ、ハロゲン、低級（Ｃ2-6）アルカノイルオ
キシ（例、アセチルオキシ、ピバロイルオキシなど），
低級（Ｃ4-7）シクロアルカノイルオキシ, （低級（Ｃ
1-6）アルコキシ)カルボニルオキシ（例、メトキシカル
ボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシなど），（低
級（Ｃ3-7）シクロアルコキシ)カルボニルオキシ（例、
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）あるいは
低級（Ｃ1-4）アルコキシで置換されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で表される基を示し、Ｒ3
は、置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル
（例、メチル，トリフェニルメチル，メトキシメチル，
アセチルオキシメチル，メトキシカルボニルオキシメチ
ル，エトキシカルボニルオキシメチル，１−（シクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシ）エチル，ピバロイルオ
キシメチルなど）あるいはアシル基（例、低級
（Ｃ2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）で保護され
ていてもよく、式
【化１４】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示し、ｍは０．１また
は２を示す〕で表される基，テトラゾリルまたはカルボ
キシル基を示し、ｎは１または２を示す〕で表される化
合物（Ｉ'）またはその塩が好ましい。
Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示し、ｍは０．１また
は２を示す〕で表される基，テトラゾリルまたはカルボ
キシル基を示し、ｎは１または２を示す〕で表される化
合物（Ｉ'）またはその塩が好ましい。
【００１９】式（Ｉ'）において、Ｒ1の置換されていて
もよい低級アルキルにおける置換基としては、水酸基，
アミノ基，ハロゲンまたは低級（Ｃ1-4）アルコキシ基
などが挙げられる。式（Ｉ'）において、環ＡのＲ2で表
わされる基以外の置換基としては、ハロゲン（例、Ｆ，
Ｃl，Ｂr など），低級（Ｃ1-4）アルキル，低級（Ｃ
1-4）アルコキシ，ニトロ，式 −ＣＯ−Ｄ′［式中、
Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ
1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ
（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは低
級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキ
シカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換されて
いてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す］で表わさ
れる基，または低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されてい
てもよいアミノなど（好ましくは、低級（Ｃ1-4）アル
キル，ハロゲンなど）が挙げられるが、環Ａとしては、
式Ｒ2で表わされる基以外に置換基を有していないベン
ゼン環がより好ましい。
もよい低級アルキルにおける置換基としては、水酸基，
アミノ基，ハロゲンまたは低級（Ｃ1-4）アルコキシ基
などが挙げられる。式（Ｉ'）において、環ＡのＲ2で表
わされる基以外の置換基としては、ハロゲン（例、Ｆ，
Ｃl，Ｂr など），低級（Ｃ1-4）アルキル，低級（Ｃ
1-4）アルコキシ，ニトロ，式 −ＣＯ−Ｄ′［式中、
Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ
1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ
（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは低
級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキ
シカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換されて
いてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す］で表わさ
れる基，または低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されてい
てもよいアミノなど（好ましくは、低級（Ｃ1-4）アル
キル，ハロゲンなど）が挙げられるが、環Ａとしては、
式Ｒ2で表わされる基以外に置換基を有していないベン
ゼン環がより好ましい。
【００２０】上記塩としては、薬学的に許容される塩が
挙げられ、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、
無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ
酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例
としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアル
カリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウ
ム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例とし
ては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩
が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が
挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ
酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸などとの塩が挙げられる。
挙げられ、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、
無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ
酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例
としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアル
カリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウ
ム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例とし
ては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩
が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が
挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ
酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸などとの塩が挙げられる。
【００２１】本発明の有効成分として好ましい化合物と
しては、特開平４−３６４１７１号、ＥＰ５２０４２３
の実施例に挙げられたものが挙げられる。一般式（Ｉ）
で表される化合物は、例えば特開平４−９３７３号、特
開平４−３６４１７１号、ＥＰ５２０４２３などで開示
され、またこれら公報の開示にしたがって製造すること
ができる。
しては、特開平４−３６４１７１号、ＥＰ５２０４２３
の実施例に挙げられたものが挙げられる。一般式（Ｉ）
で表される化合物は、例えば特開平４−９３７３号、特
開平４−３６４１７１号、ＥＰ５２０４２３などで開示
され、またこれら公報の開示にしたがって製造すること
ができる。
【００２２】利尿作用を有する化合物としては、アミロ
リド、クロロチアジド、ヒドロクロリド、ベンズチアジ
ド、チクリナファン、アセタゾラミド、アミノフィリ
ン、シクロチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペ
ンチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチクロチアジ
ド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジ
ド、エチアジド、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジ
ド、クロフェナミド、クロルタリドン、シクロチアジ
ド、ベンドロフルメチアジド、メチクラン、トリパミ
ド、メトラゾン、インダパミド、キネタゾン、フロセミ
ド、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、エタクリン
酸、エタクリン酸ナトリウム、ピレタニド、スピロノラ
クトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレンなどが挙
げられるが、これらの混合物あるいはこれらを組み合わ
せたものでもよい。
リド、クロロチアジド、ヒドロクロリド、ベンズチアジ
ド、チクリナファン、アセタゾラミド、アミノフィリ
ン、シクロチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペ
ンチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチクロチアジ
ド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジ
ド、エチアジド、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジ
ド、クロフェナミド、クロルタリドン、シクロチアジ
ド、ベンドロフルメチアジド、メチクラン、トリパミ
ド、メトラゾン、インダパミド、キネタゾン、フロセミ
ド、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、エタクリン
酸、エタクリン酸ナトリウム、ピレタニド、スピロノラ
クトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレンなどが挙
げられるが、これらの混合物あるいはこれらを組み合わ
せたものでもよい。
【００２３】カルシウム拮抗作用を有する化合物として
は、塩酸ジルチアゼム、塩酸テロジリン、塩酸ニカルジ
ピン、塩酸バルニジピン、塩酸フルナリジン、塩酸バラ
パミル、塩酸マニジピン、シンナリジン、ニソルジピ
ン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フ
ェロジピン、ニルジピン、ニモジピン、ペニジピン、ベ
ニジピンなどが挙げられるが、これらの混合物あるいは
これらを組み合わせたものでもよい。アンジオテンシン
II介在性諸疾患とは、高血圧症、心不全、虚血性末梢循
環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全
進行、糖尿病性腎症、腎炎、動脈硬化症、高アルドステ
ロン症、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、および中枢神
経系疾患、たとえばアルツハイマー病、記憶欠乏症、う
つ病、健忘症及び老人性痴呆を含めた知覚機能障害、不
安及び緊張症状、不快精神状態、緑内障、高眼圧症など
である。本発明の一般式（Ｉ）で表されるアンジオテン
シンII拮抗作用を有する化合物またはその塩と利尿作用
を有する化合物又はカルシウム拮抗作用を有する化合物
とを有効成分とするアンジオテンシンII介在性諸疾患の
予防または治療剤は、これらの有効成分を、別々にある
いは同時に、生理学的に許容されうる担体、賦形剤、結
合剤、希釈剤などと混合し、たとえば、顆粒剤、粉剤、
錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、エマル
ジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などとして、
経口または非経口的に投与することができる。このとき
有効成分を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したも
のを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与すること
ができるが、別々に製剤化したものを、別々に、同時
に、または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
は、塩酸ジルチアゼム、塩酸テロジリン、塩酸ニカルジ
ピン、塩酸バルニジピン、塩酸フルナリジン、塩酸バラ
パミル、塩酸マニジピン、シンナリジン、ニソルジピ
ン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フ
ェロジピン、ニルジピン、ニモジピン、ペニジピン、ベ
ニジピンなどが挙げられるが、これらの混合物あるいは
これらを組み合わせたものでもよい。アンジオテンシン
II介在性諸疾患とは、高血圧症、心不全、虚血性末梢循
環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全
進行、糖尿病性腎症、腎炎、動脈硬化症、高アルドステ
ロン症、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、および中枢神
経系疾患、たとえばアルツハイマー病、記憶欠乏症、う
つ病、健忘症及び老人性痴呆を含めた知覚機能障害、不
安及び緊張症状、不快精神状態、緑内障、高眼圧症など
である。本発明の一般式（Ｉ）で表されるアンジオテン
シンII拮抗作用を有する化合物またはその塩と利尿作用
を有する化合物又はカルシウム拮抗作用を有する化合物
とを有効成分とするアンジオテンシンII介在性諸疾患の
予防または治療剤は、これらの有効成分を、別々にある
いは同時に、生理学的に許容されうる担体、賦形剤、結
合剤、希釈剤などと混合し、たとえば、顆粒剤、粉剤、
錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、エマル
ジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などとして、
経口または非経口的に投与することができる。このとき
有効成分を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したも
のを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与すること
ができるが、別々に製剤化したものを、別々に、同時
に、または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
【００２４】本発明のアンジオテンシンII介在性諸疾患
の予防または治療剤は通常の方法に従って製剤化するこ
とができる。本明細書において、非経口とは、皮下注
射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴
法などを含むものである。注射用調剤、例えば、無菌注
射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤
または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた
方法で調整されうる。その無菌注射用調剤は、また、例
えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる
希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液または
懸濁液であってよい。使用することのできるベーヒクル
あるいは溶剤として許されるものとしては、水、リンゲ
ル液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤
または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられう
る。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用
でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は
脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノ
あるいはジあるいはトリグリセリド類も含められる。直
腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形
剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコール類
といった常温では固体であるが腸管の温度では液体で、
直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製
造されることができる。
の予防または治療剤は通常の方法に従って製剤化するこ
とができる。本明細書において、非経口とは、皮下注
射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴
法などを含むものである。注射用調剤、例えば、無菌注
射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤
または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた
方法で調整されうる。その無菌注射用調剤は、また、例
えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる
希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液または
懸濁液であってよい。使用することのできるベーヒクル
あるいは溶剤として許されるものとしては、水、リンゲ
ル液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤
または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられう
る。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用
でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は
脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノ
あるいはジあるいはトリグリセリド類も含められる。直
腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形
剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコール類
といった常温では固体であるが腸管の温度では液体で、
直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製
造されることができる。
【００２５】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型において、活性成分
化合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキ
ストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン
類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラ
ビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、ア
ルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド
類と混合することができる。そのような剤型物はまた、
通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば
不活性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢
剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、アスコルビ
ン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化
剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与
剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられ
る。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティング
されて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、
医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは
当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含
んでいてよい。本発明のアンジオテンシンII介在性諸疾
患の予防または治療剤は、低毒性で、動物とりわけ哺乳
動物（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，ラット，マウスな
ど）の医薬として利用され、アンジオテンシンIIが関与
する疾患の予防または治療に有利に使用される。
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型において、活性成分
化合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキ
ストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン
類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラ
ビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、ア
ルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド
類と混合することができる。そのような剤型物はまた、
通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば
不活性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢
剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、アスコルビ
ン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化
剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与
剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられ
る。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティング
されて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、
医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは
当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含
んでいてよい。本発明のアンジオテンシンII介在性諸疾
患の予防または治療剤は、低毒性で、動物とりわけ哺乳
動物（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，ラット，マウスな
ど）の医薬として利用され、アンジオテンシンIIが関与
する疾患の予防または治療に有利に使用される。
【００２６】ある特定の患者の投与量は、年令、体重、
一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排
泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っ
ている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因
を考慮して決められる。典型的には、一般式（Ｉ）で表
される化合物またはその塩と利尿作用を有する化合物又
はカルシウム拮抗作用を有する化合物との組合わせに関
する個々の一日投与量は、それらが単独で投与される場
合の実態に関して最少推奨臨床投与量の約１／５０以上
最大推奨レベル以下の範囲である。これらの組合わせを
例示すると、約０．０１〜１５０mg／人／日範囲の一般
式（I）で表されるアンジオテンシンII拮抗作用を有す
る化合物の一種は、例えば下記一日用量範囲の下記化合
物と約０．０００２〜１５０mg／人／日、好ましくは
０．００１〜６０mg／人／日、さらに好ましくは０．０
１〜２０mg／人／日範囲のレベルで有効に組合わせるこ
とができる：トリクロルメチアジド（１〜８mg）、シク
ロペンチアジド（０．２５〜１mg）、シクロチアジド
（１〜２mg）、クロロチアジド（５００〜１０００m
g）、ベンドロフルメチアジド（２〜１０mg）、ヒドロ
クロロチアジド（５〜２００mg）、メチクロチアジド
（２．５〜５mg）、ベンチルヒドロクロロチアジド（４
〜１６mg）、ペンフルチアジド（１．５〜７．５mg）、
エチアジド（２．５〜１０mg）、ヒドロフルメチアジド
（１０〜２００mg）、ポリチアジド（０．２５〜４m
g）、メチクラン（１５０〜３００mg）、クロルタリド
ン（５０〜２００mg）、トリパミド（１５〜３０mg）、
メトラゾン（２．５〜５mg）、インダパミド（０．５〜
２mg）、キネタゾン（２５〜１５０mg）、クロフェナミ
ド（５０〜４００mg）、フロセミド（２０〜５００m
g）、ブメタニド（０．５〜２mg）、メフルシド（１．
２５〜５０mg）、塩酸ジルチアゼム（１０〜２００m
g）、塩酸ニカルジピン（３〜４０mg）、塩酸バルニジ
ピン（２〜１５mg）、塩酸フルナリジン（２〜１０m
g）、塩酸ベラパミル（２〜８０mg）、塩酸マニジピン
（２〜２０mg）、シンナリジン（１０〜５０mg）、ニソ
ルジピン（２〜１０mg）、ニトレンジピン（２〜１０m
g）、ニフェジピン（３〜４０mg）、ニルバジピン（１
〜８mg）、ベニジピン（２〜８mg）。当然ながら、これ
らの用量範囲は一日投与量を分割するために必要な単位
ベースで調節できるが、前記のように用量は疾患の性質
及び程度、患者の年令、体重、一般的健康状態、性別、
食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わ
せ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められ
る。
一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排
泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っ
ている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因
を考慮して決められる。典型的には、一般式（Ｉ）で表
される化合物またはその塩と利尿作用を有する化合物又
はカルシウム拮抗作用を有する化合物との組合わせに関
する個々の一日投与量は、それらが単独で投与される場
合の実態に関して最少推奨臨床投与量の約１／５０以上
最大推奨レベル以下の範囲である。これらの組合わせを
例示すると、約０．０１〜１５０mg／人／日範囲の一般
式（I）で表されるアンジオテンシンII拮抗作用を有す
る化合物の一種は、例えば下記一日用量範囲の下記化合
物と約０．０００２〜１５０mg／人／日、好ましくは
０．００１〜６０mg／人／日、さらに好ましくは０．０
１〜２０mg／人／日範囲のレベルで有効に組合わせるこ
とができる：トリクロルメチアジド（１〜８mg）、シク
ロペンチアジド（０．２５〜１mg）、シクロチアジド
（１〜２mg）、クロロチアジド（５００〜１０００m
g）、ベンドロフルメチアジド（２〜１０mg）、ヒドロ
クロロチアジド（５〜２００mg）、メチクロチアジド
（２．５〜５mg）、ベンチルヒドロクロロチアジド（４
〜１６mg）、ペンフルチアジド（１．５〜７．５mg）、
エチアジド（２．５〜１０mg）、ヒドロフルメチアジド
（１０〜２００mg）、ポリチアジド（０．２５〜４m
g）、メチクラン（１５０〜３００mg）、クロルタリド
ン（５０〜２００mg）、トリパミド（１５〜３０mg）、
メトラゾン（２．５〜５mg）、インダパミド（０．５〜
２mg）、キネタゾン（２５〜１５０mg）、クロフェナミ
ド（５０〜４００mg）、フロセミド（２０〜５００m
g）、ブメタニド（０．５〜２mg）、メフルシド（１．
２５〜５０mg）、塩酸ジルチアゼム（１０〜２００m
g）、塩酸ニカルジピン（３〜４０mg）、塩酸バルニジ
ピン（２〜１５mg）、塩酸フルナリジン（２〜１０m
g）、塩酸ベラパミル（２〜８０mg）、塩酸マニジピン
（２〜２０mg）、シンナリジン（１０〜５０mg）、ニソ
ルジピン（２〜１０mg）、ニトレンジピン（２〜１０m
g）、ニフェジピン（３〜４０mg）、ニルバジピン（１
〜８mg）、ベニジピン（２〜８mg）。当然ながら、これ
らの用量範囲は一日投与量を分割するために必要な単位
ベースで調節できるが、前記のように用量は疾患の性質
及び程度、患者の年令、体重、一般的健康状態、性別、
食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わ
せ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められ
る。
【００２７】本発明の予防または治療剤において、その
単位服量は１日に１回または２回（好ましくは１回）投
与される。単位服量薬剤としては、例えば、０．０００
２〜１５０mg、好ましくは０．００１〜６０mg、さらに
好ましくは０．０１〜２０mgの一般式（I）で表される
化合物の一種と、下記用量の下記化合物の一種または二
種以上を含有するように調製される：トリクロルメチア
ジド（１〜８mg）、シクロペンチアジド（０．２５〜１
mg）、シクロチアジド（１〜２mg）、クロロチアジド
（５００〜１０００mg）、ベンドロフルメチアジド（２
〜１０mg）、ヒドロクロロチアジド（５〜２００mg）、
メチクロチアジド（２．５〜５mg）、ベンチルヒドロク
ロロチアジド（４〜１６mg）、ペンフルチアジド（１．
５〜７．５mg）、エチアジド（２．５〜１０mg）、ヒド
ロフルメチアジド（１０〜２００mg）、ポリチアジド
（０．２５〜４mg）、メチクラン（１５０〜３００m
g）、クロルタリドン（５０〜２００mg）、トリパミド
（１５〜３０mg）、メトラゾン（２．５〜５mg）、イン
ダパミド（０．５〜２mg）、キネタゾン（２５〜１５０
mg）、クロフェナミド（５０〜４００mg）、フロセミド
（２０〜５００mg）、ブメタニド（０．５〜２mg）、メ
フルシド（１．２５〜５０mg）、塩酸ジルチアゼム（１
０〜２００mg）、塩酸ニカルジピン（３〜４０mg）、塩
酸バルニジピン（２〜１５mg）、塩酸フルナリジン（２
〜１０mg）、塩酸ベラパミル（２〜８０mg）、塩酸マニ
ジピン（２〜２０mg）、シンナリジン（１０〜５０m
g）、ニソルジピン（２〜１０mg）、ニトレンジピン
（２〜１０mg）、ニフェジピン（３〜４０mg）、ニルバ
ジピン（１〜８mg）、ベニジピン（２〜８mg）。上記し
た中でも、本発明の予防または治療剤としては、一般式
（I）で表される化合物とヒドロクロロチアジドとの組
み合わせからなるものが有利に用いられる。単位服量薬
剤においてヒドロクロロチアジドは、約５〜２００mg、
好ましくは約５〜1００mg、さらに好ましくは約５〜５
０mg含有される。
単位服量は１日に１回または２回（好ましくは１回）投
与される。単位服量薬剤としては、例えば、０．０００
２〜１５０mg、好ましくは０．００１〜６０mg、さらに
好ましくは０．０１〜２０mgの一般式（I）で表される
化合物の一種と、下記用量の下記化合物の一種または二
種以上を含有するように調製される：トリクロルメチア
ジド（１〜８mg）、シクロペンチアジド（０．２５〜１
mg）、シクロチアジド（１〜２mg）、クロロチアジド
（５００〜１０００mg）、ベンドロフルメチアジド（２
〜１０mg）、ヒドロクロロチアジド（５〜２００mg）、
メチクロチアジド（２．５〜５mg）、ベンチルヒドロク
ロロチアジド（４〜１６mg）、ペンフルチアジド（１．
５〜７．５mg）、エチアジド（２．５〜１０mg）、ヒド
ロフルメチアジド（１０〜２００mg）、ポリチアジド
（０．２５〜４mg）、メチクラン（１５０〜３００m
g）、クロルタリドン（５０〜２００mg）、トリパミド
（１５〜３０mg）、メトラゾン（２．５〜５mg）、イン
ダパミド（０．５〜２mg）、キネタゾン（２５〜１５０
mg）、クロフェナミド（５０〜４００mg）、フロセミド
（２０〜５００mg）、ブメタニド（０．５〜２mg）、メ
フルシド（１．２５〜５０mg）、塩酸ジルチアゼム（１
０〜２００mg）、塩酸ニカルジピン（３〜４０mg）、塩
酸バルニジピン（２〜１５mg）、塩酸フルナリジン（２
〜１０mg）、塩酸ベラパミル（２〜８０mg）、塩酸マニ
ジピン（２〜２０mg）、シンナリジン（１０〜５０m
g）、ニソルジピン（２〜１０mg）、ニトレンジピン
（２〜１０mg）、ニフェジピン（３〜４０mg）、ニルバ
ジピン（１〜８mg）、ベニジピン（２〜８mg）。上記し
た中でも、本発明の予防または治療剤としては、一般式
（I）で表される化合物とヒドロクロロチアジドとの組
み合わせからなるものが有利に用いられる。単位服量薬
剤においてヒドロクロロチアジドは、約５〜２００mg、
好ましくは約５〜1００mg、さらに好ましくは約５〜５
０mg含有される。
【００２８】以下に、試験例および実施例を挙げて、本
発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を
有する化合物またはその塩と利尿作用を有する化合物ま
たはカルシウム拮抗作用を有する化合物とからなる薬物
の生理活性について、試験例を挙げて説明する。 試験例１ 高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）における利尿薬との併
用による降圧作用 化合物１：（±）−１−(シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル ２−エトキシ−１−〔〔２'−(１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ＨＣＴ：ヒドロクロロチアジド 方法：２０週齢雄性ＳＨＲを１群５匹として、６群に組
み分けた。それぞれの群に化合物１（０．１または１mg
／kg，p.o.）またはＨＣＴ（１０mg／kg，p.o.）を単独
で、または両薬物を併用して１日１回２週間経口投与し
た。投与１、７および１４日目に血圧を無麻酔下で非観
血的に測定した。 成績：〔表１〕に示す。ＨＣＴ（１０mg／kg／day, p.
o.）は単独では降圧作用は認められず、化合物１（０．
１および１mg／kg／day）は用量に依存した降圧作用を
示した。化合物１の降圧作用はＨＣＴとの併用投与によ
り、強さが増強され、その程度は０．１mg／kgの化合物
１とＨＣＴと併用することにより化合物１単独の１mg／
kgより強力または同等の降圧作用が認められた。両薬物
を併用することにより、それぞれの薬物の投与量の減量
が期待できる。
発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を
有する化合物またはその塩と利尿作用を有する化合物ま
たはカルシウム拮抗作用を有する化合物とからなる薬物
の生理活性について、試験例を挙げて説明する。 試験例１ 高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）における利尿薬との併
用による降圧作用 化合物１：（±）−１−(シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル ２−エトキシ−１−〔〔２'−(１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ＨＣＴ：ヒドロクロロチアジド 方法：２０週齢雄性ＳＨＲを１群５匹として、６群に組
み分けた。それぞれの群に化合物１（０．１または１mg
／kg，p.o.）またはＨＣＴ（１０mg／kg，p.o.）を単独
で、または両薬物を併用して１日１回２週間経口投与し
た。投与１、７および１４日目に血圧を無麻酔下で非観
血的に測定した。 成績：〔表１〕に示す。ＨＣＴ（１０mg／kg／day, p.
o.）は単独では降圧作用は認められず、化合物１（０．
１および１mg／kg／day）は用量に依存した降圧作用を
示した。化合物１の降圧作用はＨＣＴとの併用投与によ
り、強さが増強され、その程度は０．１mg／kgの化合物
１とＨＣＴと併用することにより化合物１単独の１mg／
kgより強力または同等の降圧作用が認められた。両薬物
を併用することにより、それぞれの薬物の投与量の減量
が期待できる。
【表１】
【００２９】試験例２ 高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）におけるカルシウム拮
抗薬との併用による降圧作用 化合物１：（±）−１−(シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル ２−エトキシ−１−〔〔２'−(１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ＭＤＰ：マニジピン 方法：２０週齢雄性ＳＨＲを１群５匹として、６群に組
み分けた。それぞれの群に化合物１（０．１または１mg
／kg，p.o.）またはＭＤＰ（３mg／kg，p.o.）を単独
で、または両薬物を併用して１日１回２週間経口投与し
た。投与１、７および１４日目に血圧を無麻酔下で非観
血的に測定した。 成績：〔表２〕に示す。ＭＤＰ（３mg／kg／day,p.o.）
は単独で、明らかな降圧作用が認められ、化合物１
（０．１および１mg／kg／day）は用量に依存した降圧
作用を示した。化合物１の降圧作用はＭＤＰ（３mg／kg
／day）との併用投与により、その強さが増強された。
化合物１（０．１mg／kg）とＭＤＰとを併用することに
より化合物１単独の１mg／kgより強力また同等の降圧作
用が認められた。両薬物を併用することにより、それぞ
れの薬物の投与量の減量が期待できる。
抗薬との併用による降圧作用 化合物１：（±）−１−(シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル ２−エトキシ−１−〔〔２'−(１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ＭＤＰ：マニジピン 方法：２０週齢雄性ＳＨＲを１群５匹として、６群に組
み分けた。それぞれの群に化合物１（０．１または１mg
／kg，p.o.）またはＭＤＰ（３mg／kg，p.o.）を単独
で、または両薬物を併用して１日１回２週間経口投与し
た。投与１、７および１４日目に血圧を無麻酔下で非観
血的に測定した。 成績：〔表２〕に示す。ＭＤＰ（３mg／kg／day,p.o.）
は単独で、明らかな降圧作用が認められ、化合物１
（０．１および１mg／kg／day）は用量に依存した降圧
作用を示した。化合物１の降圧作用はＭＤＰ（３mg／kg
／day）との併用投与により、その強さが増強された。
化合物１（０．１mg／kg）とＭＤＰとを併用することに
より化合物１単独の１mg／kgより強力また同等の降圧作
用が認められた。両薬物を併用することにより、それぞ
れの薬物の投与量の減量が期待できる。
【表２】
【００３０】試験例３ 高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）における利尿薬との併
用による降圧作用 化合物２：２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−７−カルボン酸 ＨＣＴ：ヒドロクロロチアジド 方法：２０週齢雄性ＳＨＲを１群５匹として、６群に組
み分けた。それぞれの群に化合物２（０．１または１mg
／kg，p.o.）またはＨＣＴ（１０mg／kg，p.o.）を単独
で、または両薬物を併用して１日１回２週間経口投与し
た。投与１、７および１４日目に血圧を無麻酔下で非観
血的に測定した。 成績：〔表３〕に示す。ＨＣＴ（１０mg／kg／day, p.
o.）は単独では降圧作用は認められず、化合物２（０．
１および１mg／kg／day）は用量に依存した降圧作用を
示した。化合物２の降圧作用はＨＣＴとの併用投与によ
り、強さが増強され、その程度は０．１mg／kgの化合物
２とＨＣＴと併用することにより化合物１単独の１mg／
kgより強力または同等の降圧作用が認められた。両薬物
を併用することにより、それぞれの薬物の投与量の減量
が期待できる。
用による降圧作用 化合物２：２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−７−カルボン酸 ＨＣＴ：ヒドロクロロチアジド 方法：２０週齢雄性ＳＨＲを１群５匹として、６群に組
み分けた。それぞれの群に化合物２（０．１または１mg
／kg，p.o.）またはＨＣＴ（１０mg／kg，p.o.）を単独
で、または両薬物を併用して１日１回２週間経口投与し
た。投与１、７および１４日目に血圧を無麻酔下で非観
血的に測定した。 成績：〔表３〕に示す。ＨＣＴ（１０mg／kg／day, p.
o.）は単独では降圧作用は認められず、化合物２（０．
１および１mg／kg／day）は用量に依存した降圧作用を
示した。化合物２の降圧作用はＨＣＴとの併用投与によ
り、強さが増強され、その程度は０．１mg／kgの化合物
２とＨＣＴと併用することにより化合物１単独の１mg／
kgより強力または同等の降圧作用が認められた。両薬物
を併用することにより、それぞれの薬物の投与量の減量
が期待できる。
【表３】
【００３１】これらの試験例から明らかなように、アン
ジオテンシンII拮抗作用を有する化合物またはその塩と
利尿作用を有する化合物またはカルシウム拮抗作用を有
する化合物とからなる薬物は、それぞれの単独の薬物に
よる作用を増強し、それぞれの薬物の投与量を低下させ
ることが可能である。その結果、それぞれ単独でみられ
る薬物の副作用の発現を抑えることが大いに期待され
る。
ジオテンシンII拮抗作用を有する化合物またはその塩と
利尿作用を有する化合物またはカルシウム拮抗作用を有
する化合物とからなる薬物は、それぞれの単独の薬物に
よる作用を増強し、それぞれの薬物の投与量を低下させ
ることが可能である。その結果、それぞれ単独でみられ
る薬物の副作用の発現を抑えることが大いに期待され
る。
【００３２】
製剤例 本発明でいう一般式（I）で表されるアンジオテンシンI
I拮抗作用を有する化合物またはその塩と利尿作用を有
する化合物又はカルシウム拮抗作用を有する化合物とを
組み合わせてなるアンジオテンシンII介在性諸疾患の予
防または治療剤は、たとえば、次の様な処方によって製
造することができる。 １．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ （３）ラクトース ６４ｍｇ （４）微結晶セルロース ７０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２），（３），（４）および（５）の１／２
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ （３）ラクトース ７１．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １３０ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
I拮抗作用を有する化合物またはその塩と利尿作用を有
する化合物又はカルシウム拮抗作用を有する化合物とを
組み合わせてなるアンジオテンシンII介在性諸疾患の予
防または治療剤は、たとえば、次の様な処方によって製
造することができる。 １．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ （３）ラクトース ６４ｍｇ （４）微結晶セルロース ７０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２），（３），（４）および（５）の１／２
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ （３）ラクトース ７１．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １３０ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００３３】 ３．注射剤 （１）２−メチルチオ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ ェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ジ ナトリウム塩 １ｍｇ （２）フロセミド ２０ｍｇ （３）イノシット ８９ｍｇ （４）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）,（２）,（３），（４）を全量２ｍｌになるよう
に、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工
程は無菌状態で行う。 ４．カプセル剤 （１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ トキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ （３）ラクトース ６４ｍｇ （４）微結晶セルロース ７０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２），（３），（４）および（５）の１／２
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。
に、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工
程は無菌状態で行う。 ４．カプセル剤 （１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ トキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ （３）ラクトース ６４ｍｇ （４）微結晶セルロース ７０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２），（３），（４）および（５）の１／２
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００３４】 ５．錠剤 （１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ トキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ （３）ラクトース ７１．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １３０ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６），（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６），（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００３５】 ６．注射剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ジナ トリウム塩 １ｍｇ （２）フロセミド ２０ｍｇ （３）イノシット ８９ｍｇ （４）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）,（２）,（３），（４）を全量２ｍｌになるよう
に、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工
程は無菌状態で行う。 ７．カプセル剤 （１）２−ブチル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ ル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ （３）ラクトース ６４ｍｇ （４）微結晶セルロース ７０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２），（３），（４）および（５）の１／２
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。
に、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工
程は無菌状態で行う。 ７．カプセル剤 （１）２−ブチル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ ル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ （３）ラクトース ６４ｍｇ （４）微結晶セルロース ７０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２），（３），（４）および（５）の１／２
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００３６】 ８．錠剤 （１）２−ブチル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ ル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ （３）ラクトース ７１．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １３０ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６），（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。 ９．カプセル剤 （１）ピバロイルオキシメチル ２−ブチル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾ ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール −７−カルボキシラート １ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ （３）ラクトース ６４ｍｇ （４）微結晶セルロース ７０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２），（３），（４）および（５）の１／２
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６），（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。 ９．カプセル剤 （１）ピバロイルオキシメチル ２−ブチル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾ ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール −７−カルボキシラート １ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ （３）ラクトース ６４ｍｇ （４）微結晶セルロース ７０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２），（３），（４）および（５）の１／２
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００３７】 １０．カプセル剤 （１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ トキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ２ｍｇ （２）塩酸マニジピン ２ｍｇ （３）ラクトース ９６ｍｇ （４）微結晶セルロース ７０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２），（３），（４）および（５）の１／２
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。 １１．錠剤 （１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ トキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ２ｍｇ （２）塩酸マニジピン ２ｍｇ （３）ラクトース ９３．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １３０ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６），（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。 １１．錠剤 （１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ トキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ２ｍｇ （２）塩酸マニジピン ２ｍｇ （３）ラクトース ９３．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １３０ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６），（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００３８】 １２．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２ ，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ− ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ （３）ラクトース ７１．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １３０ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６），（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。 １３．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２ ，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ− ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ２ｍｇ （２）塩酸マニジピン ２ｍｇ （３）ラクトース ９３．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １３０ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６），（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６），（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。 １３．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２ ，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ− ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ２ｍｇ （２）塩酸マニジピン ２ｍｇ （３）ラクトース ９３．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １３０ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６），（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００３９】 １４．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ８ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ６.２５ｍｇ （３）ラクトース ６４ｍｇ （４）微結晶セルロース ７０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １５８.２５ｍｇ （１）,（２），（３），（４）および（５）の１／２
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。 １５．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ８ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ６.２５ｍｇ （３）ラクトース ７１．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １１８.３５ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。 １５．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ８ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ６.２５ｍｇ （３）ラクトース ７１．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １１８.３５ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００４０】 １６．カプセル剤 （１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ トキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ８ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ６.２５ｍｇ （３）ラクトース ６４ｍｇ （４）微結晶セルロース ７０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １５８.２５ｍｇ （１）,（２），（３），（４）および（５）の１／２
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。 １７．錠剤 （１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ トキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ８ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ６.２５ｍｇ （３）ラクトース ７１．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １１８.３５ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。 １７．錠剤 （１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ トキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ８ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド ６.２５ｍｇ （３）ラクトース ７１．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １１８.３５ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００４１】 １８．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ２ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド １２.５ｍｇ （３）ラクトース ６４ｍｇ （４）微結晶セルロース ７０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １５８.５ｍｇ （１）,（２），（３），（４）および（５）の１／２
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。 １９．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ２ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド １２.５ｍｇ （３）ラクトース ７１．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １１８.５ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。 １９．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ２ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド １２.５ｍｇ （３）ラクトース ７１．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １１８.５ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００４２】 ２０．カプセル剤 （１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ トキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ２ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド １２.５ｍｇ （３）ラクトース ６４ｍｇ （４）微結晶セルロース ７０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １５８.５ｍｇ （１）,（２），（３），（４）および（５）の１／２
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。 ２１．錠剤 （１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ トキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ２ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド １２.５ｍｇ （３）ラクトース ７１．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １１８.５ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
を混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加え
て全体をゼラチンカプセルに封入する。 ２１．錠剤 （１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ トキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ２ｍｇ （２）ヒドロクロロチアジド １２.５ｍｇ （３）ラクトース ７１．４ｍｇ （４）コーンスターチ ２０ｍｇ （５）ポリエチレングリコール ２．６ｍｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ （７）カルメロースカルシウム ５．６ｍｇ （８）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １錠 １１８.５ｍｇ （１），（２）,（３）,（４），（５），（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００４３】
【発明の効果】本発明のアンジオテンシンII拮抗作用を
有する化合物またはその塩と利尿作用を有する化合物ま
たはカルシウム拮抗作用を有する化合物とを組み合わせ
てなるアンジオテンシンII介在性諸疾患の予防または治
療剤は、各有効成分を単独で使用する場合の投与量を減
少させることが可能であり、その結果、それぞれを単独
で使用する場合にみられる薬物の副作用の発現を抑える
ことが大いに期待される。
有する化合物またはその塩と利尿作用を有する化合物ま
たはカルシウム拮抗作用を有する化合物とを組み合わせ
てなるアンジオテンシンII介在性諸疾患の予防または治
療剤は、各有効成分を単独で使用する場合の投与量を減
少させることが可能であり、その結果、それぞれを単独
で使用する場合にみられる薬物の副作用の発現を抑える
ことが大いに期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＸ 9454−4Ｃ ＡＣＶ 9454−4Ｃ ＡＤＡ 9454−4Ｃ 31/135 9454−4Ｃ 31/18 9454−4Ｃ 31/19 9454−4Ｃ 31/195 9454−4Ｃ 31/275 9454−4Ｃ 31/34 9454−4Ｃ 31/38 9454−4Ｃ 31/40 9454−4Ｃ 31/41 9454−4Ｃ 31/42 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/425 ＡＢＲ 9454−4Ｃ 31/465 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ 31/505 9454−4Ｃ 31/52 9454−4Ｃ 31/54 9454−4Ｃ 31/55 9454−4Ｃ 31/575 9454−4Ｃ 31/585 9454−4Ｃ 45/00 ＡＣＸ 8415−4Ｃ ＡＥＤ 8415−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 235/26 Ｃ 235/28 Ｃ 235/30 Ｂ (Ａ６１Ｋ 31/415 45:00） (Ａ６１Ｋ 31/415 31:54） (Ａ６１Ｋ 31/415 31:465）
Claims (20)
- 【請求項１】一般式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水
素残基を示し、Ｒ2はエステル化されていてもよいカル
ボキシル基を示し、Ｒ3は陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニ
ル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結
合していることを示し、ｎは１または２を示し、環Ａは
Ｒ2で表される基以外にさらに置換基を有していてもよ
いベンゼン環を示し、Ｙは結合手，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）
m−（式中、m は０，１または２を示す）または−Ｎ
（Ｒ4）−（式中、Ｒ4は水素または置換されていてもよ
いアルキル基を示す）を示す）で表されるアンジオテン
シンII拮抗作用を有する化合物またはその塩と利尿作用
を有する化合物またはカルシウム拮抗作用を有する化合
物とを組み合わせてなるアンジオテンシンII介在性諸疾
患の予防または治療剤。 - 【請求項２】Ｒ1が置換されていてもよい低級アルキル
または低級シクロアルキルである請求項１記載の予防ま
たは治療剤。 - 【請求項３】Ｒ1がエチルである請求項２記載の予防ま
たは治療剤。 - 【請求項４】Ｒ1がエチルで、かつＹが−Ｏ−である請
求項１記載の予防または治療剤。 - 【請求項５】Ｒ2が式−ＣＯ−Ｄ''〔式中、Ｄ''は水酸
基またはアルキル部分が水酸基，アミノ，ハロゲン，低
級アルカノイルオキシ，低級シクロアルカノイルオキ
シ，低級アルコキシカルボニルオキシ，低級シクロアル
コキシカルボニルオキシあるいは低級アルコキシで置換
されていてもよい低級アルコキシを示す〕で表される基
である請求項１記載の予防または治療剤。 - 【請求項６】Ｒ2がシクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシで置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル
である請求項５記載の予防または治療剤。 - 【請求項７】Ｒ3が脱プロトン化しうる水素原子を有す
る、置換されていてもよい５〜７員の単環状複素環残基
またはそれに変じ得る基である請求項１記載の予防また
は治療剤。 - 【請求項８】Ｒ3が 【化２】 である請求項７記載の予防または治療剤。
- 【請求項９】Ｒ3がテトラゾリルである請求項８記載の
予防または治療剤。 - 【請求項１０】Ｒ3が２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである請求項
８記載の予防または治療剤。 - 【請求項１１】Ｒ2がシクロヘキシルオキシカルボニル
オキシで置換されている低級アルコキシカルボニルで、
かつＲ3がテトラゾリルである請求項１記載の予防また
は治療剤。 - 【請求項１２】Ｒ1が低級アルキルでかつＹが−Ｏ−
で、Ｒ2がシクロヘキシルオキシカルボニルオキシで置
換されている低級アルコキシカルボニルで、Ｒ3がテト
ラゾリルである請求項１記載の予防または治療剤。 - 【請求項１３】式（Ｉ）で表される化合物が（±）−１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラートである請求項
１記載の予防または治療剤。 - 【請求項１４】式（Ｉ）で表される化合物が２−エトキ
シ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−７−カルボン酸である請求項１記載の予防また
は治療剤。 - 【請求項１５】式（Ｉ）で表される化合物がピバロイル
オキシメチル ２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
トである請求項１記載の予防または治療剤。 - 【請求項１６】式（１）で表される化合物が２−エトキ
シ−１−〔〔２′−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７
−カルボン酸である請求項１記載の予防または治療剤。 - 【請求項１７】利尿作用を有する化合物がアミロリド、
クロロチアジド、ヒドロクロリド、ベンズチアジド、チ
クリナファン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シク
ロチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペンチアジ
ド、ヒドロクロロチアジド、メチクロチアジド、ベンチ
ルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、エチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、クロフェナ
ミド、クロルタリドン、シクロチアジド、ベンドロフル
メチアジド、メチクラン、トリパミド、メトラゾン、イ
ンダパミド、キネタゾン、フロセミド、ブメタニド、メ
フルシド、アゾセミド、エタクリン酸、エタクリン酸ナ
トリウム、ピレタニド、スピロノラクトン、カンレノ酸
カリウムおよびトリアムテレンからなる群から選択され
る請求項１記載の予防または治療剤。 - 【請求項１８】カルシウム拮抗作用を有する化合物が塩
酸ジルチアゼム、塩酸テロジリン、塩酸ニカルジピン、
塩酸バルニジピン、塩酸フルナリジン、塩酸ベラパミ
ル、塩酸マニジピン、シンナリジン、ニソルジピン、ニ
トレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジ
ピン、ニルジピン、ニモジピン、ペニジピンおよびベニ
ジピンからなる群から選択される請求項１記載の予防ま
たは治療剤。 - 【請求項１９】アンジオテンシンII介在性諸疾患が高血
圧症、心不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機
能不全、心筋梗塞後の心不全進行、糖尿病性腎症、腎
炎、動脈硬化症、高アルドステロン症、強皮症、糸珠体
硬化症、腎不全、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、
記憶欠乏症、うつ病、健忘症および老人性痴呆を含めた
知覚機能障害、不安および緊張症状、不快精神状態、緑
内障または高眼圧症である請求項１記載の予防または治
療剤。 - 【請求項２０】一般式（Ｉ） 【化３】 （式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水
素残基を示し、Ｒ2はエステル化されていてもよいカル
ボキシル基を示し、Ｒ3は陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニ
ル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結
合していることを示し、ｎは１または２を示し、環Ａは
Ｒ2で表される基以外にさらに置換基を有していてもよ
いベンゼン環を示し、Ｙは結合手，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）
m−（式中、m は０，１または２を示す）または−Ｎ
（Ｒ4）−（式中、Ｒ4は水素または置換されていてもよ
いアルキル基を示す）を示す）で表される化合物または
その塩と利尿作用を有する化合物またはカルシウム拮抗
作用を有する化合物とを投与することを特徴とするアン
ジオテンシンII介在性諸疾患の予防または治療方法。
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|---|---|---|---|
| JP6124838A JP3057471B2 (ja) | 1993-06-07 | 1994-06-07 | アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-135524 | 1993-06-07 | ||
| JP13552493 | 1993-06-07 | ||
| JP6124838A JP3057471B2 (ja) | 1993-06-07 | 1994-06-07 | アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0753373A true JPH0753373A (ja) | 1995-02-28 |
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Family
ID=26461419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6124838A Expired - Lifetime JP3057471B2 (ja) | 1993-06-07 | 1994-06-07 | アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3057471B2 (ja) |
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