JPH0867674A

JPH0867674A - 眼圧降下剤

Info

Publication number: JPH0867674A
Application number: JP15088394A
Authority: JP
Inventors: Takahiro Ogawa; 貴裕小河; Takaaki Deguchi; 敬章出口; Keiji Kubo; 恵司久保
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-07-02
Filing date: 1994-07-01
Publication date: 1996-03-12

Abstract

(57)【要約】【目的】眼圧降下剤の提供。【構成】一般式(Ｉ)：【化１】（式中、Ｒ¹は水素またはヘテロ原子を介して結合して
いてもよい置換されていてもよい炭化水素残基を示し、
Ｒ²は水素または置換基を有していてもよい炭化水素残
基を示し、Ｒ³は陰イオンを形成しうる基またはそれに
変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直
接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合してい
ることを示し、ｎは１または２を示し、環ＡはＣＯＯＲ
²で表される基以外にさらに置換基を有していてもよい
ベンゼン環を示す）で表される化合物またはその塩を含
有してなる眼圧降下剤。【効果】優れた眼圧降下作用を有しかつ副作用もないの
で、緑内障および高眼圧症等により上昇した眼圧を効果
的に下降させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、眼圧降下剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】緑内障は眼内圧が正常値１０〜２０ｍｍ
Ｈｇよりも高くなり視覚機能障害がおこった症状をい
い、眼疾患中の難病の一つとされている。また最近、低
眼圧での緑内障の罹病率が増加してきている。眼内圧が
２１ｍｍＨｇ以下で起こる低眼圧緑内障は、視野欠損や
眼内血流への障害をもたらす。低眼圧緑内障を含めた緑
内障の治療は、現在、眼圧調節を目的として眼圧を下げ
ることによって行なわれている。緑内障の薬物治療とし
ては、古くからピロカルピンを代表とするコリン作動
薬、抗コリンエステラーゼ剤が点眼剤として使用されて
きた。しかし、これらの薬物は、縮瞳のための暗黒感、
眼充血等のほか、長期連用による虹彩嚢腫、虹彩癒着、
白内障惹起、網膜剥離等の副作用が強い。

【０００３】エピネフリン、ジピベフリン等の交感神経
作動薬も、眼圧降下作用が認められ使用されたが、その
適用が開放隅角緑内障に限定されることのほか、散瞳、
眼瞼炎、結膜に色素沈着や、全身的には心拍数増加、血
圧上昇等を起こすことがある。近年では、チモロール、
ピンドロール、カルテオロール等のβ遮断薬が、点眼で
房水産生を抑制することにより眼圧を下降させ、かつ瞳
孔に作用をしない利点を有するため、広く用いられてい
るが、これらの薬物も眼局所に乾燥感やアレルギー性眼
瞼炎、表層角膜炎等を起こしやすいという欠点を有す
る。唯一長期連用可能な全身投与の眼圧降下剤として、
アセタゾラミド、メタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤
があるが、これらの薬物も胃腸障害、尿路結石、電解質
異常を起こすことがある。最近、血圧調節をつかさどる
レニン−アンギオテンシン系を阻害するアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤（特開昭５９−２１６１４、特開昭５
９−１３０８１６、特開昭６０−２０９５２７、特開昭
６１−１０５５３、特開昭６３−２０３６６５、特開平
２−２１８６１２等）が緑内障の治療剤として有用であ
る旨の報告がされている（Ｊ．Ｏcular Ｐharmacol.，
３，２９５−３０７（１９８７）、Ａm．Ｊ．Ｏphthalm
ol.，１０５，６７４−６７７（１９８８））が、未だ
実用化の段階に達していない。

【０００４】また、アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有
する化合物は、高血圧症、心臓病（心肥大、心不全、心
筋梗塞など）、脳卒中、腎炎などの循環器系疾患治療剤
として知られており、その作用機序については、強い血
管収縮作用を有するアンギオテンシンＩＩのアンギオテ
ンシンＩＩ受容体への結合を阻害することによるものと
考えられている。特開平３−６３２６４号、特開平３−
２７３６２号、特開平３−１８４９７６号には、アンギ
オテンシンＩＩ拮抗剤が緑内障の治療に用いることがで
きる旨記載されている。このように、より効果的に眼圧
を下降させ、かつ副作用が少ない薬物については、未だ
満足すべきものがない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた眼圧
降下作用を有する眼圧降下剤を提供する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み、より効果的に眼圧を下降させ、かつ副作用が少
ない眼圧降下剤を開発すべく、特に、毛様体上皮に存在
するアンギオテンシンＩＩに特異的な受容体に着目し、
アンギオテンシン系に働き、毛様体の血管運動に作用し
て眼圧を効果的に下降させ、かつ副作用がない化合物に
ついて鋭意研究を重ねてきた結果、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は、（１）一般式（Ｉ）

【化７】［式中、Ｒ¹は水素またはヘテロ原子を介して結合して
いてもよい置換されていてもよい炭化水素残基を示し、
Ｒ²は水素または置換基を有していてもよい炭化水素残
基を示し、Ｒ³は陰イオンを形成しうる基またはそれに
変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直
接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合してい
ることを示し、ｎは１または２を示し、環ＡはＣＯＯＲ
²で表される基以外にさらに置換基を有していてもよい
ベンゼン環を示す］で表される化合物またはその塩を含
有してなる眼圧降下剤、（２）一般式（Ｉ）が一般式
（Ｉ'）

【化８】［式中、Ｒ¹は水素または低級アルコキシを示し、Ｒ²は
水素または水酸基，アミノ，ハロゲン，低級アルカノイ
ルオキシ，低級シクロアルカノイルオキシ，低級アルコ
キシカルボニルオキシ，低級シクロアルコキシカルボニ
ルオキシあるいは低級アルコキシで置換されていてもよ
い低級アルキルを示し、Ｒ³はテトラゾリル，カルボキ
シルまたは式

【化９】（式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示し、ｍは０，１また
は２を示す）で表される基を示し、環ＡはＣＯＯＲ²で
表される基以外にさらに１または２個の置換基を有して
いてもよいベンゼン環を示す］で表される上記（１）記
載の眼圧降下剤、（３）眼局所投与用である上記（１）
記載の眼圧降下剤、（４）点眼剤または眼軟膏である上
記（３）記載の眼圧降下剤、（５）上記一般式(Ｉ)で表
される化合物またはその塩を０．００１〜１０ｗ／ｖ％
またはｗ／ｗ％の濃度で含有してなる上記（４）記載の
眼圧降下剤、（６）上記一般式（Ｉ）で表される化合物
またはその塩を含有してなる緑内障の予防または治療
剤、（７）上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはそ
の塩を含有してなる高眼圧によって引き起こされる疾病
の予防または治療剤、および（８）疾病が緑内障である
上記（７）記載の眼圧降下剤である。

【０００８】本発明の眼圧降下剤に用いる化合物は、上
記の一般式（Ｉ）で表されるとおりであるが、その構造
上の最も大きな特徴は、ＣＯＯＲ²とＲ³とを併有するこ
とにある。このような構造を有することによって、極め
て優れた眼圧降下作用が発揮される。アンギオテンシン
ＩＩ受容体に拮抗する化合物であっても、それらがいず
れも緑内障治療に有効であるものとは限らない。その理
由は、たとえば、薬物を経口投与した場合には、眼圧を
降下させるに充分量の薬物が血液房水関門を通過できな
ければならないであろうし、また、薬物を眼局所に投与
した場合には、まず、角膜を透過しなければその薬物は
毛様体上のアンギオテンシンＩＩ受容体に拮抗できない
し、また、受容体部位に到達したとしても、眼内圧を下
降させるのに必要濃度でかつ必要時間滞留しなければ期
待する薬効は奏しえないという問題が横たわっているか
らである。また、薬物を眼局所に投与するのであるか
ら、その薬物に眼刺激があるときは、かえって症状を悪
化させることもあり得るため、眼局所投与薬物の選定に
は格別慎重な配慮が必要とされるからである。さらにま
た、水性点眼液の剤型で投与する場合は、有効成分が水
溶液中で分解したり、または不溶性異物が生ぜず安定で
あることが好ましいことは言うまでもないからである。

【０００９】本発明における一般式（Ｉ）で表される化
合物は、アンギオテンシンII拮抗作用を有し、眼圧降下
剤として有利に使用することができる。

【００１０】Ｒ¹としての炭化水素残基としては、例え
ばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる
が、なかでもアルキル基、アルケニル基およびシクロア
ルキル基が好ましい。該炭化水素残基は、ヘテロ原子を
介してベンズイミダゾール環に結合していてもよい。Ｒ
¹としてのアルキル基は炭素数１〜８程度の低級アルキ
ル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられ
る。Ｒ¹としてのアルケニル基としては、炭素数２〜８
程度の低級アルケニル基で直鎖状、分枝状のいずれでも
よく、例えばビニル、プロペニル、２−ブテニル、３−
ブテニル、イソブテニル、２−オクテニルなどがあげら
れる。Ｒ^１としてのアルキニル基としては、炭素数２〜
８程度の低級アルキニル基で直鎖状、分枝状のいずれで
もよく、例えばエチニル、２−プロピニル、２−ブチニ
ル、２−ペンチニル、２−オクチニルなどがあげられ
る。Ｒ¹としてのシクロアルキル基としては、炭素数３
〜６程度の低級シクロアルキルがあげられ、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなどがあげられる。上記したアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は水酸
基、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、Ｎ−
低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級
（Ｃ_1-4）アルキルアミノなど）、ハロゲン、低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ基，低級（Ｃ_1-4)アルキルチオ基など
で置換されていてもよい。Ｒ¹としてのアラルキル基
は、例えばベンジル、フェネチルなどのフェニル−低級
（Ｃ_1-4）アルキルがあげられ、Ｒ¹としてのアリール基
としては、例えばフェニルがあげられる。

【００１１】上記したアラルキル基またはアリール基は
そのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン
（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど）、ニトロ、置換されていて
もよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アル
キルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノな
ど）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシなど）、低級（Ｃ_1-4）アルキルチオ（例、メチル
チオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ_1-4）アルキル
（例、メチル、エチルなど）などを有していてもよい。
上記したなかでもＲ¹としては、置換されていてもよい
アルキル、アルケニル基またはシクロアルキル基（例、
水酸基，アミノ基，ハロゲンあるいは低級（Ｃ_1-4）ア
ルコキシ基で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-5）アル
キル、低級（Ｃ_2-5）アルケニル基または低級（Ｃ_3-6）
シクロアルキル基など）が好ましい。また、上記したＲ
¹はヘテロ原子（例えば、窒素〔Ｎ(Ｒ⁴)（Ｒ⁴は水素ま
たは低級（Ｃ_1-4）アルキルを示す）〕、酸素、硫黄
〔−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０〜２の整数を示す）〕など）を
介して結合していてもよく、その中でも、ヘテロ原子を
介して結合するアルキルまたはアルケニル基（例、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、プロペニル
アミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、ブチルア
ミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチ
ルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、プロペニルオキシ、アリルオキシ、ブトキシ、
イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、２−ブ
テニルオキシ、３−ブテニルオキシ、イソブテニルオキ
シ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキシルオキシ、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、アリルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−
ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、２−ブテニルチオ、３−
ブテニルチオ、イソブテニルチオ、ペンチルチオ、イソ
ペンチルチオ、ヘキシルチオなど）が好ましく、さらに
好ましくは、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ（例、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシな
ど）である。

【００１２】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ³としての
陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水
素原子を有する基）またはそれに変じ得る基としては、
以下に示すようなＮ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２個以
上を含む５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環状の置
換されていてもよい複素環残基（好ましくは、脱プロト
ン化し得る水素原子を有する含窒素複素環残基）または
生体内でそれに変じ得る基が挙げられる。例えば、

【００１３】

【化１０】などが挙げられ、また、式Ｒ³で表される基と該基が結
合するフェニル基との結合は、上記に示すような炭素−
炭素結合だけでなく、上記式中ｇ＝−ＮＨ−を示す時な
どは複数個存在する窒素原子の１つを介して結合してい
てもよい。例えば、

【００１４】

【化１１】

【化１２】＞＝Ｚ，＞＝Ｚ’および＞＝Ｚ''はそれぞれカルボニル
基，チオカルボニル基または酸化されていてもよい硫黄
原子（例、Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ)₂など）（好ましくは
カルボニルまたはチオカルボニル基、さらに好ましくは
カルボニル基）を示し、ｍは０，１または２を示し、Ｒ
⁷は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル
基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，sec-フ゛チル, t-ブチルなどの低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル）を示す。〕

【００１５】Ｒ³としては、例えば２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール環残基、２,５
−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾー
ル環残基または２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,
４−チアジアゾール環残基のようなプロトンドナーとし
ての−ＮＨや−ＯＨ基とプロトンアクセプターとしての
カルボニル基，チオカルボニル基またはスルフィニル基
等を同時に有する基が好ましい。また、Ｒ³で示される
複素環残基は、環上の置換基が結合して縮合環を形成し
ていてもよいが、Ｒ³としては、５−６員環さらに５員
環の複素環残基が好ましい。Ｒ³としては、とりわけ式

【化１３】〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)_m を示し、ｍは前記と同意
義。〕で示される基（なかでも、２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル，
２,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジ
アゾール−３−イル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）が好ましい。Ｒ
³の置換位置は、オルト，メタ，パラのいずれの位置で
もよいが、なかでもオルト位が好ましい。

【００１６】また、上記複素環残基（Ｒ³）は下記に示
すような互変異性体が存在する。例えば、

【化１４】のようなａ，ｂおよびｃの３つの互変異性体が存在する
が式

【化１５】で示される複素環残基は上記のａ，ｂおよびｃすべてを
含むものである。さらに、Ｒ³としては、カルボキシル
基、テトラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸ア
ミド基（−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃）、リン酸基、スルホン酸
基、シアノ基、低級（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニル基
などでもよく、これらの基が置換されていてもよい低級
アルキル基またはアシル基などで保護されていてもよ
く、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵
素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内
反応など）で、または化学的に陰イオンを形成しうる基
またはそれに変じ得る基であればいずれでもよい。

【００１７】Ｒ³としては、置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニルメチ
ル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベ
ンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）もしくはアシル基
（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）
で保護されていてもよいテトラゾリルあるいはカルボキ
シル基（好ましくは、テトラゾリル）が好ましい。Ｒ³
の置換位置としては、オルト、メタ、パラのいずれの位
置でもよいが、なかでもオルト位が好ましい。Ｘは隣接
するフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以
下のスペーサーを介して結合していること（好ましくは
直接結合）を示し、原子鎖２以下のスペーサーとして
は、直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価
の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよ
い。具体的には低級（Ｃ_1-4）アルキレン、−ＣＯ−，
−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−Ｃ
Ｈ₂−，−Ｓ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられ
る。ｎは１または２の整数（好ましくは１）を示す。

【００１８】上記したＲ³，Ｘおよびｎで示される式

【化１６】としては

【化１７】で表されるものが好ましい。

【００１９】一般式（Ｉ）中、Ｒ²としての炭化水素残
基としては、例えばアルキル基，アルケニル基，アルキ
ニル基，シクロアルキル基などが挙げられるが、なかで
もアルキル基およびアルケニル基が好ましい。Ｒ²とし
てのアルキル基は、炭素数１〜８程度の低級アルキル基
で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル，エ
チル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，
sec−ブチル，t−ブチル，ペンチル，i−ペンチル，ヘ
キシル，ヘプチル，オクチルなどが挙げられる。Ｒ²と
してのアルケニル基は、炭素数２〜８程度の低級アルケ
ニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニ
ル，プロペニル，２−ブテニル，３−ブテニル，イソブ
テニル，２−オクテニルなどが挙げられる。Ｒ²として
のアルキニル基は、炭素数２〜８程度の低級アルキニル
基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエチニ
ル，２−プロピニル，２−ブチニル，２−ペンチニル，
２−オクチニルなどが挙げられる。Ｒ²としてのシクロ
アルキル基は、炭素数３〜６程度の低級シクロアルキル
基が挙げられ、例えばシクロプロピル，シクロブチル，
シクロペンチル，シクロヘキシルなどが挙げられる。上
記したアルキル基，アルケニル基，アルキニル基または
シクロアルキル基は、置換されていてもよい水酸基，置
換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，ジメチルア
ミノ，ジエチルアミノ，ピペリジノ，モルホリノな
ど），ハロゲン，低級（Ｃ_1-6）アルコキシ基，低級
（Ｃ_3-6）シクロアルコキシ，低級（Ｃ_1-6）アルキルチ
オあるいはジオキソレニル（例、５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルなど）などで置換
されていてもよい。

【００２０】一般式（Ｉ）中、ＣＯＯＲ²で表される基
としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基
が好ましい。ＣＯＯＲ²としてのエステル化されていて
もよいカルボキシル基としては、例えば式−ＣＯ−Ｄ
〔式中、Ｄは水酸基または置換されていてもよいアルコ
キシ｛例、アルキル部分が水酸基，置換されていてもよ
いアミノ（例、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ピペリジノ、モルホリノなど），ハロゲン，低級
（Ｃ_1-6）アルコキシ、低級（Ｃ_1-6）アルキルチオある
いは置換されていてもよいジオキソレニル（例、５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル
など）で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-6）アルコキ
シ基、または式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁶）−ＯＣＯＲ⁵〔式中、
Ｒ⁶は水素、炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級
アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、炭素数２
−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または炭
素数３−８のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）を示し、Ｒ⁵は
炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基
（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、炭素数
２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基（例、
ビニル、アリル、ブテニル、１−ブテニル、２−ヘキセ
ニルなど）、炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルな
ど）、炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしく
は置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で置
換された炭素数１−３の低級アルキル基（例、ベンジ
ル、p−クロロベンジル、フェネチル、シクロペンチル
メチル、シクロヘキシルメチルなど）、炭素数３−８の
シクロアルキルもしくは置換されていてもよいフェニル
などのアリール基で置換されていてもよい炭素数２−３
の低級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロ
ペニル、アリル、イソプロペニルなどのアルケニル部を
持つものなど）、置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基（例、フェニル、p−トリル、ナフチルな
ど）、炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アル
コキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n −プロポキシ、
イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブ
トキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ネオペンチルオキシなど）、炭素数２−８の
直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基（例、アリ
ロキシ、イソブテニロキシなど）、炭素数３−８のシク
ロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ、シク
ロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなど）、炭素
数３−８のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されて
いてもよいフェニルなどのアリール基で置換された炭素
数１−３の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フェ
ネチロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシル
メトキシなどのメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、
イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものなど）、
炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換さ
れていてもよいフェニルなどのアリール基で置換された
炭素数２−３の低級アルケニロキシ基（例、シンナミロ
キシ等のビニロキシ、プロペニロキシ、アリロキシ、イ
ソプロペニロキシなどのアルケニロキシ部を持つものな
ど）、置換されていてもよいフェノキシなどのアリール
オキシ基（例、フェノキシ、p−ニトロフェノキシ、ナ
フトキシなど）を示す〕で表される基など｝を示す〕で
表される基などが挙げられる。

【００２１】置換基Ｒ²の例としては、水素、メチル、
エチル、t−ブチル、プロピル、ピバロイルオキシメチ
ル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル)メチル、アセトキシメチル、プロピオニ
ロキシメチル、n−ブチリロキシメチル、イソブチリロ
キシメチル、１−（エトキシカルボニロキシ）エチル、
１−（アセトキシ）エチル、１−（イソブチリロキシ）
エチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、ベン
ゾイルオキシメチル、シンナミル、シクロペンチルカル
ボニロキシメチルなどが挙げられる。一般式（Ｉ）中の
Ｒ²としては、水素、または水酸基，アミノ，ハロゲ
ン，低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ（例、アセチル
オキシ，ピバロイルオキシなど），低級（Ｃ_4-7）シク
ロアルカノイルオキシ，(低級（Ｃ_1-6）アルコキシ)カ
ルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エト
キシカルボニルオキシなど），(低級（Ｃ_3-7）シクロア
ルコキシ)カルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシなど），低級（Ｃ_1-6）アルコキシ
あるいは低級（Ｃ_3-6）シクロアルコキシで置換されて
いてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキルが好ましく、さらに
好ましくは、水素またはシクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシで置換された低級（Ｃ_1-4）アルキルが挙げら
れる。

【００２２】一般式（Ｉ）中、環ＡはＣＯＯＲ²で表さ
れる基以外にさらに置換基を有していてもよく、例え
ば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr など），シアノ, ニ
トロ，低級（Ｃ_1-4）アルキル，低級（Ｃ_1-4）アルコキ
シ，置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−
低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（例，メチルアミノな
ど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（例，
ジメチルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェ
ニルアミノなど）、環式アミノ（例、モルホリノ、ピベ
リジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノなど）な
ど）、式 −ＣＯ−Ｄ′〔式中、Ｄ′は水酸基またはア
ルキル部分が水酸基，低級（Ｃ_1-4）アルコキシ，低級
（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ（例、アセトキシ，ピバ
ロイルオキシなど）あるいは(低級（Ｃ_1-6）アルコキ
シ)カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキ
シ，エトキシカルボニルオキシなど），(低級（Ｃ_3-7）
シクロアルコキシ)カルボニルオキシ（例、シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシなど）で置換されていても
よい低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す〕で表わされる
基，または低級（Ｃ_1-4）アルキルもしくはアシル
（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル、置換されていても
よいベンゾイルなど）で保護されていてもよいテトラ
ゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸アミド基、リ
ン酸基あるいはスルホン酸基などが挙げられ、好ましく
は、低級（Ｃ_1-4）アルキル，ハロゲンなどである。こ
れらの置換基が環状の任意の位置に１〜２個同時に置換
されていてもよい。

【００２３】上記（Ｉ）式で表される化合物の中でも、

【化１８】〔式中、環ＡはＣＯＯＲ²で表わされる基以外にさらに
１または２個の置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、Ｒ¹は水素または低級（Ｃ_1-6）アルコキシ（好ま
しくは、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ）を示し、Ｒ²は水素
または水酸基，アミノ，ハロゲン，低級（Ｃ_2-6）アル
カノイルオキシ（例、アセチルオキシ、ピバロイルオキ
シなど），低級（Ｃ_4-7）シクロアルカノイルオキシ,
(低級（Ｃ_1-6）アルコキシ)カルボニルオキシ（例、メ
トキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシな
ど），(低級（Ｃ_3-7）シクロアルコキシ)カルボニルオ
キシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシな
ど）あるいは低級（Ｃ_1-4）アルコキシで置換されてい
てもよい低級（Ｃ_1-4）アルキルを示し、Ｒ³は、テトラ
ゾリル，カルボキシル基または置換されていてもよい低
級（Ｃ_1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニルメチ
ル，メトキシメチル，アセチルオキシメチル，メトキシ
カルボニルオキシメチル，エトキシカルボニルオキシメ
チル，１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）
エチル，ピバロイルオキシメチルなど）あるいはアシル
基（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル，ベンゾイルな
ど）で保護されていてもよく、式

【化１９】〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示し、ｍは０，１また
は２を示す〕で表される基を示し、ｎは１または２（好
ましくは１）を示す〕で表される化合物（Ｉ'）または
その塩が好ましい。

【００２４】式（Ｉ'）において、環ＡのＣＯＯＲ²で表
わされる基以外の置換基としては、ハロゲン（例、Ｆ，
Ｃl，Ｂr など），低級（Ｃ_1-4）アルキル，低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ，ニトロ，式 −ＣＯ−Ｄ′［式中、
Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ，低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ
（例、アセチルオキシ，ピバロイルオキシなど）あるい
は低級（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メ
トキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換さ
れていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す］で表
わされる基，または低級（Ｃ_1-4）アルキルで置換され
ていてもよいアミノなど（好ましくは、低級（Ｃ_1-4）
アルキル，ハロゲンなど）が挙げられるが、環Ａとして
は、式ＣＯＯＲ²で表わされる基以外に置換基を有して
いないベンゼン環がより好ましい。

【００２５】上記塩としては、薬学的に許容される塩が
挙げられ、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、
無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ
酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例
としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアル
カリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウ
ム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例とし
ては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩
が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が
挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ
酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸などとの塩が挙げられる。

【００２６】本発明の有効成分として好ましい化合物と
しては、特開平４−３６４１７１号、ＥＰ５２０４２３
の実施例に挙げられたものが挙げられる。一般式（Ｉ）
で表される化合物は、例えば特開平４−９３７３号、特
開平４−３６４１７１号、ＥＰ５２０４２３などで開示
され、またこれら公報の開示にしたがって製造すること
ができる。例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物とし
ては、下記のようなものが挙げられる。

【００２７】メチル２−エトキシ−１−［（２’−メ
トキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］ベン
ズイミダゾール−７−カルボキシラート、エチル２−
エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾ
ール−７−カルボキシラート、２−エトキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボン酸、エチル２−プロポキシ−１−［［２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−プロポキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイ
ミダゾール−７−カルボン酸、エチル２−メルカプト
−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７
−カルボキシラート、エチル２−メチルチオ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート、エチル２−エチルチオ−１−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラ
ート、エチル２−プロピルチオ−１−［［２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−メチルチオ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイ
ミダゾール−７−カルボン酸、

【００２８】２−エチルチオ−１−［［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、２−プロピ
ルチオ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾー
ル−７−カルボン酸、メチル２−エトキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート、エチル２−エチルアミノ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート、エチル２−エチルアミノ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート、ピバロイルオキシメチル２−エトキシ
−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７
−カルボキシラート、１−（シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト、メチル２−メトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、２−
メトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾ
ール−７−カルボン酸、２−エチルアミノ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボン酸、

【００２９】２−プロピルアミノ−１−［［２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、アセ
トキシメチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、プロ
ピオニルオキシメチル２−エトキシ−１−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト、ブチリルオキシメチル２−エトキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート、イソブチリルオキシメチル２−エトキ
シ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−
７−カルボキシラート、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、１−
アセトキシエチル２−エトキシ−１−［［２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル２−
エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾ
ール−７−カルボキシラート、２−メチルアミノ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボン酸、

【００３０】シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミ
ダゾール−７−カルボキシラート、ベンゾイルオキシメ
チル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベン
ズイミダゾール−７−カルボキシラート、（Ｅ）−シン
ナモイルオキシメチル２−エトキシ−１−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト、シクロペンチルカルボニルオキシメチル２−エト
キシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート、ピバロイルオキシメチル
２−エチルアミノ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズ
イミダゾール−７−カルボキシラート、１−（シクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エチルア
ミノ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート、メチル２−アリルオキシ
（allyloxy)−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミ
ダゾール−７−カルボキシラート、メチル２−ブトキ
シ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−
７−カルボキシラート、メチル２−ブチルアミノ−１
−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カ
ルボキシラート、メチル１−［［２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］
−２−モルホリノベンズイミダゾール−７−カルボキシ
ラート、

【００３１】メチル１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２
−ピペリジノベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト、メチル２−エチルメチルアミノ−１−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト、２−ピペリジノ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸、２−モルホリノ−１
−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸、２−（Ｎ−エチルメチルアミノ）−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボン酸、２−ブチルアミノ−１−［［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、２−エトキ
シ−１−［［２’−カルボキシビフェニル−４−イル］
メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、メチル
２−エチルアミノ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベン
ズイミダゾール−７−カルボキシラート、メチル１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）ベンズイミダゾール−７−カルボキシラ
ート、１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）ベンズイミダゾール−７−
カルボン酸、

【００３２】２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−
ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイ
ミダゾール−７−カルボン酸、メチル２−エトキシ−
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシ
ラート、メチル２−ブチル−１−［［２’−（２−オ
キソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−
４−イル）ビフェニル］メチル］ベンズイミダゾール−
７−カルボキシラート、メチル２−エトキシ−１−
［［２’−（２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキ
サチアジアゾール−４−イル）ビフェニル］メチル］ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラート、１−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エト
キシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート、２−ブチル−１−［［２’−（２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイ
ミダゾール−７−カルボン酸、メチル２−ブチル−１
−［［２’−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，
３，４−オキサジアゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシ
ラート、アセトキシメチル１−［［２’−（４−アセ
トキシメチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−２−エトキシベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート、アセトキシメチル２−エ
トキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキ
ソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カ
ルボキシラート、１−［［２’−（４−アセトキシメチ
ル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−
カルボン酸、

【００３３】１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−２−
オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルベンズイ
ミダゾール−７−カルボン酸、メチル１−［［２’−
（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−２−プロピルベンズイミダゾール−７−カルボキ
シラート、２−エチル−１−［［２’−（２，５−ジヒ
ドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダ
ゾール−７−カルボン酸、２−シクロプロピル−１−
［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、メ
チル２−シクロプロピル−１−［［２’−（２，５−
ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート、２−ブチル−１−
［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、１
−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−２−プロピルチオベンズイミダゾー
ル−７−カルボン酸、メチル１−［［２’−（２，５
−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−
プロピルチオベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−２−メトキシベンズイミダゾー
ル−７−カルボン酸、メチル１−［［２’−（２，５
−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−
メトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、

【００３４】１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−２−プロポキシベンズ
イミダゾール−７−カルボン酸、メチル１−［［２’
−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−２−プロポキシベンズイミダゾール−７−カルボ
キシラート、２−エチルチオ−１−［［２’−（２，５
−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズ
イミダゾール−７−カルボン酸、メチル２−エチルチ
オ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボ
キシラート、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−２−メチルチオベンズ
イミダゾール−７−カルボン酸、メチル１−［［２’
−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−２−メチルチオベンズイミダゾール−７−カルボ
キシラート、２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキ
シド−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−
カルボン酸ジカリウム塩、２−エトキシ−１−
［［２’−（５−オキシド−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸ジナトリウム塩、メ
チル２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒド
ロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート、２−エトキシ−１−
［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、

【００３５】メチル２−エトキシ−１−［［２’−
（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、メチ
ル２−ブチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−
５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート、２−ブチル−１−［［２’
−（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、メチル
２−ブチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−
カルボキシラート、２−ブチル−１−［［２’−（２，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズ
イミダゾール−７−カルボン酸、メチル２−エチル−
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラ
ート、２−エチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾー
ル−７−カルボン酸、メチル２−エチル−１−
［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシ
ラート、メチル１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−
５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラート、メチル１
−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］−２−プロピルベンズイミダゾール−７
−カルボキシラート、

【００３６】１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−２−メトキシベンズイミ
ダゾール−７−カルボン酸、１−［［２’−（２，５−
ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロ
ポキシベンズイミダゾール−７−カルボン酸、１−
［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−２−メチルベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸、２−シクロプロピル−１−［［２’−（２，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズ
イミダゾール−７−カルボン酸。

【００３７】本発明における一般式（Ｉ）で表される化
合物またはその塩は、低毒性で、動物（好ましくは温血
動物）とりわけ哺乳動物（例えば、ヒト，イヌ，ウサ
ギ，ラット，マウスなど）の医薬として利用され、優れ
た眼圧降下作用を有する眼圧降下剤として、緑内障また
は眼圧上昇によって引き起こされる疾病（例、緑内障な
ど）の予防または治療に有利に使用される。本発明の眼
圧降下剤は、眼刺激，結膜充血などの副作用がなく、優
れた眼圧降下作用を有する。

【００３８】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩は、経口的に、非経口的に用いることができ、医薬品
組成物あるいは製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル
剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤、エマルジョン
剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）として用いる
ことができ、それらは少なくとも一つの本発明の化合物
を単独で、あるいは医薬として許容される担体（賦形
剤、補形剤及び／又は希釈剤など）と混合して用いるこ
とができる。医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤
化することができる。経口投与用の固形投与剤型として
は、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上
記したものがあげられる。そのような剤型において、活
性成分化合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、シ
ョ糖、乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトー
ル、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート
類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガ
ム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カ
ゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマー類又は
グリセリド類と混合することができる。そのような剤型
物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことがで
き、例えば不活性希釈剤、マグネシウムステアレートな
どの滑沢剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、ア
スコルビン酸、α−トコフェロール、システインなどの
抗酸化剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味
付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげ
られる。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティ
ングされて製造されることもできる。経口投与用の液剤
は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、そ
れらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば
水を含んでいてよい。

【００３９】本明細書において、非経口とは、注射、直
腸投入、局所投与などが挙げられる。注射は、皮下注
射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴
法などを含むものである。注射用調剤、例えば、無菌注
射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤
または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた
方法で調製されうる。その無菌注射用調剤は、また、例
えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる
希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液または
懸濁液であってよい。使用することのできるベーヒクル
あるいは溶剤として許されるものとしては、水、リンゲ
ル液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤
または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられう
る。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用
でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は
脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノ
あるいはジあるいはトリグリセリド類も含められる。直
腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形
剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコール類
といった常温では固体であるが腸管の温度では液体で、
直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製
造されることができる。

【００４０】本発明の眼圧降下剤は、眼局所投与用とし
て用いることが特に好ましく、眼局所投与用は、点眼
剤，眼軟膏として使用することが好ましい。点眼剤とし
ては、水性、非水性点眼剤のいずれでもよく、溶液であ
っても懸濁液であってもかまわない。また、眼軟膏やゲ
ル剤および徐放性ポリマーに分散あるいは吸着させた形
態でも用いることができる。水性点眼剤には、通常点眼
液に用いられる等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、保存
剤、キレート剤等の各種添加剤を適宜含有せしめてもよ
い。等張化剤としては、たとえば塩化ナトリウム、マン
ニトール、ソルビトール、グリセリン等が、緩衝剤とし
ては、たとえばリン酸塩、ホウ酸、酢酸塩、クエン酸塩
等が、ｐＨ調整剤としては、たとえば塩酸、酢酸、水酸
化ナトリウム等が、保存剤としては、たとえばパラオキ
シ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、クロロ
ヘキシジン、ベンジルアルコール、ソルビン酸またはそ
の塩、チメロサール、クロロブタノール等が、キレート
剤としては、たとえばエデト酸ナトリウムおよびクエン
酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等が挙げられる。
水性点眼剤には増粘剤または/および沈殿防止剤を配合
してもよい。増粘剤および／または沈殿防止剤としては
メチルセルロース、カルメロース（carmellose）または
その塩、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナト
リウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコ
ールおよびポリビニルピロリドン等を挙げうる。また、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０等の
界面活性剤等を水性点眼液に配合してもよい。

【００４１】水性懸濁点眼剤とするときには、上記の高
分子増粘剤や界面活性剤等を適宜に選択して用いること
ができる。非水性点眼剤とするときの溶剤は、たとえば
ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油等の植物油の
他、流動パラフィン、プロピレングリコール、β−オク
チルドデカノール等を適宜に選択して用いることができ
る。非水性懸濁点眼剤とするときには、たとえばモノス
テアリン酸アルミニウム等の揺変膠質を便宜に用いるこ
とができる。本発明の点眼剤のｐＨは点眼に通常使用さ
れるｐＨ範囲内であればよく、通常４．０〜９．０の範
囲、望ましくは５．０〜８．０の範囲に調整するのがよ
い。本発明の眼圧降下剤を眼軟膏として調製するときの
軟膏基剤は、たとえばワセリン、プラスチベース、流動
パラフィン等を適宜に選択して用いることができる。本
発明の眼圧降下剤を点眼剤のゲル剤として調製するとき
の基剤は、たとえばカルボキシビニルポリマー、メチル
セルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、エチレン無水マレイン酸ポリマー等を適
宜に選択して用いることができる。

【００４２】ある特定の患者の投与量は、年令、体重、
一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排
泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っ
ている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因
を考慮して決められる。一般式（Ｉ）で表される化合物
またはその塩は、低毒性で安全に使用することができ、
その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種
類、投与経路などによって異なるが、例えば、経口的に
は約０.０１〜１５０ｍｇ/人/日、好ましくは０.１〜１
００ｍｇ/人/日投与され、また非経口的には皮下、静脈
内、筋肉内または直腸内に、約０.０１〜５０ｍｇ/人/
日、好ましくは０.０１〜２０ｍｇ/人/日投与されるこ
とが望ましい。また、本発明の眼圧降下剤を、点眼剤と
して使用する場合、通常０．００１〜１０ｗ／ｖ％程
度、好ましくは０．０１〜５ｗ／ｖ％程度、さらに好ま
しくは０．１〜２ｗ／ｖ％程度とし、たとえば成人の患
者では、１回量１ないし数滴、好ましくは１〜２滴（１
滴量は約５０μlである）を、１日３〜６回程度、好ま
しくは４〜５回程度投与するのが望ましい。また、眼軟
膏とする場合、通常０．００１〜１０ｗ／ｗ％程度、好
ましくは０．０１〜５ｗ／ｗ％程度、さらに好ましくは
０．１〜２ｗ／ｗ％程度とし、１回量０．１ないし０．
２ｇ程度を、１日１〜４回、結膜嚢に点入するのが望ま
しい。本発明の眼圧降下剤には、本発明の目的をそこな
わない限り、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩以外の他の眼圧降下剤の一種または二種以上を適宜配
合することもできる。さらに、本発明の眼圧降下剤に
は、本発明の目的をそこなわない限り、眼圧降下剤の他
に、他の薬効を有する成分を適宜配合することもでき
る。

【００４３】以下に実験例および実施例を挙げて本発明
をさらに詳細に説明し、本発明の効果を明らかにする
が、これらは単なる例示であって、これらにより本発明
の範囲が限定されるものではない。

【実験例】

〔実験例１〕白色家兎の眼圧降下作用（実験方法）前眼部に異常の認められない日本白色雄性
家兎および有色雄性家兎を使用し、片眼に被験薬を５０
μｌ点眼し、反対眼はコントロールとして生理食塩液を
５０μｌ点眼し、点眼後の眼圧の変化を測定した。被検
薬または生理食塩液の点眼前、および点眼３０分後およ
び／または点眼１時間後にニューマトノグラフ（アルコ
ン社製）を用いて、家兎の両眼の眼圧を測定した。その
結果を表１に示す。なお、被験薬は０．１、０．５およ
び１．０ｗ／ｖ％濃度となるように（±）−１−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エト
キシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート（化合物１と称する
ことがある）を生理食塩液または０．１ｗ/ｖ％ポリソ
ルベート８０に懸濁させたものを用いた。また、経時的
に前眼部の肉眼観察および瞳孔径の測定を行なった。

【００４４】（実験結果）

【表１】化合物１の懸濁液（生理食塩液に懸濁）を点眼した白色
ウサギの眼では、表１に示した様に点眼３０分後に眼圧
は濃度依存的に下降した。また、使用した全ての濃度に
おいて、点眼後の家兎の前眼部の肉眼観察においては、
異常は認められず、さらに、瞳孔径にも変化は認められ
なかった。

【００４５】

【表２】化合物１の懸濁液（０．１ｗ／ｖ％ポリソルベート８０
に懸濁）を点眼した有色ウサギの眼では、表２に示した
様に、０．１ｗ／ｖ％化合物１の懸濁液では点眼３０分
後に、１．０ｗ／ｖ％化合物１の懸濁液では点眼１時間
後にそれぞれ最大眼圧下降が得られた。また、使用した
全ての濃度において、点眼後の家兎の前眼部の肉眼観察
においては、異常は認められず、さらに、瞳孔径にも変
化は認められなかった。従って、化合物１は、優れた眼
圧降下作用を有するのみならず、臨床的にも安全な薬剤
であることが判った。

【００４６】〔実験例２〕急性毒性試験化合物１：（±）−１−(シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル２−エトキシ−１−〔〔２'−(１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシ
ラート化合物１のＬＤ₅₀は、４週齢のＪcl：ＩＣＲマウ
ス（雄性、雌性）および５週齢Ｊcl：Ｗisterラット
（雄性、雌性）において、単回経口で２０００mg/kg以
上であった。

【００４７】

【実施例】

〔実施例１〕懸濁点眼剤（１）（±）−１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル２−エトキシ−１−〔〔２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（化合物１）１．０ｇ（２）リン酸二水素ナトリウム０．２ｇ（３）塩化ナトリウム０．９ｇ（４）ポリソルベート８００．１ｇ（５）塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ（６）エデト酸ナトリウム０．０１ｇ（７）１Ｎ水酸化ナトリウム適量（８）滅菌精製水全量１００ｍｌ（８）の約８０ｍｌに（２）、（３）、（４）、（５）
および（６）を溶解後、（７）でｐＨ７に調整する。
（８）で全量１００ｍｌとし、０．２μｍのメンブラン
フィルターでろ過する。この液に予め滅菌した（１）を
懸濁させ、懸濁点眼剤を調製する。

【００４８】〔実施例２〕油性点眼剤（１）化合物１２．０ｇ（２）ヒマシ油適量全量１００ｍｌあらかじめ滅菌した（２）に（１）を加え、油性点眼剤
を調製する。〔実施例３〕あらかじめ（２）および（３）を加熱滅菌する。（１）
を（２）とよく研和後、（３）を加え、全量を１００ｇ
とし、よく研和練合することにより眼軟膏剤を調製す
る。〔実施例４〕ゲル剤（１）化合物１１．０ｇ（２）カルボキシビニルポリマー０．５ｇ（３）塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ（４）１Ｎ水酸化ナトリウム適量（５）滅菌精製水全量１００ｇ（５）約８０ｇに（３）を溶解後、０．２μｍのメンブ
ランフィルターでろ過する。この液にあらかじめ滅菌し
た（１）を懸濁後、激しく攪拌しながら滅菌した（２）
を加え溶解する。（４）でｐＨ７に調整後、（５）を加
えて全量１００ｇとし、ゲル剤を調製する。

【００４９】〔実施例５〕懸濁点眼剤（１）２−エトキシ−１−〔〔２'−(２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸１．０ｇ（２）リン酸二水素ナトリウム０．２ｇ（３）塩化ナトリウム０．９ｇ（４）ポリソルベート８００．１ｇ（５）塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ（６）エデト酸ナトリウム０．０１ｇ（７）１Ｎ水酸化ナトリウム適量（８）滅菌精製水全量１００ｍｌ（８）の約８０ｍｌに（２）、（３）、（４）、（５）
および（６）を溶解後、（７）でｐＨ７に調整する。
（８）で全量１００ｍｌとし、０．２μｍのメンブラン
フィルターでろ過した。この液に予め滅菌した（１）を
懸濁させ、懸濁点眼剤を調製する。〔実施例６〕油性点眼剤（１）２−エトキシ−１−〔〔２'−(２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸２．０ｇ（２）ヒマシ油適量全量１００ｍｌあらかじめ滅菌した（２）に（１）を加え、油性点眼剤
を調製する。

【００５０】〔実施例７〕眼軟膏剤（１）２−エトキシ−１−〔〔２'−(２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸５．０ｇ（２）流動パラフィン５．０ｇ（３）プラスチベース適量全量１００ｇあらかじめ（２）および（３）を加熱滅菌する。（１）
を（２）とよく研和後、（３）を加え、全量を１００ｇ
とし、よく研和練合することにより眼軟膏剤を調製す
る。〔実施例８〕ゲル剤（１）２−エトキシ−１−〔〔２'−(２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸１．０ｇ（２）カルボキシビニルポリマー０．５ｇ（３）塩化ベンザルコニウム０．０１ｇ（４）１Ｎ水酸化ナトリウム適量（５）滅菌精製水全量１００ｇ（５）の約８０ｇに（３）を溶解後、０．２μｍのメン
ブランフィルターでろ過する。この液にあらかじめ滅菌
した（１）を懸濁後、激しく攪拌しながら滅菌した
（２）を加え溶解する。（４）でｐＨ７に調整後、
（５）を加えて全量１００ｇとし、ゲル剤を調製する。

【００５１】〔実施例９〕カプセル剤（１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。〔実施例１０〕錠剤（１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。

【００５２】〔実施例１１〕注射剤（１）２−メチルチオ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸ジナトリウム塩１０ｍｇ（２）イノシット１００ｍｇ（３）ベンジルアルコール２０ｍｇ１アンプル１３０ｍｇ（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。〔実施例１２〕カプセル剤（１）化合物１１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００５３】〔実施例１３〕錠剤（１）化合物１１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。〔実施例１４〕注射剤（１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸ジナトリウム塩１０ｍｇ（２）イノシット１００ｍｇ（３）ベンジルアルコール２０ｍｇ１アンプル１３０ｍｇ（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。

【００５４】〔実施例１５〕カプセル剤（１）２−ブチル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。〔実施例１６〕錠剤（１）２−ブチル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−７−カルボン酸１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。〔実施例１７〕カプセル剤（１）ピバロイルオキシメチル２−ブチル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール −７−カルボキシラート１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００５５】〔実施例１８〕懸濁点眼剤（１）化合物１１．０ｇ（２）リン酸二水素ナトリウム０．２ｇ（３）ポリソルベート８００．１ｇ（４）塩化ナトリウム０．９ｇ（５）塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ（６）エデト酸ナトリウム０．０１ｇ（７）１Ｎ水酸化ナトリウム適量（８）蒸留水全量１００ｍｌ（８）の約８０ｍｌに（２）、（３）、（４）、（５）
および（６）を溶解後、（７）でｐＨ５．０に調整す
る。（８）で全量１００ｍｌとし、０．２μｍのメンブ
ランフィルターでろ過する。この液に予め滅菌した
（１）を懸濁させ、懸濁点眼剤を調製する。〔実施例１９〕懸濁点眼剤（１）化合物１１．０ｇ（２）酢酸ナトリウム０．１ｇ（３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２ｇ（４）塩化ナトリウム０．９ｇ（５）パラオキシ安息香酸メチル０．０２６ｇ（６）パラオキシ安息香酸プロピル０．０１４ｇ（７）エデト酸ナトリウム０．０１ｇ（８）１Ｎ塩酸適量（９）蒸留水全量１００ｍｌ（９）の約８０ｍｌに（３）、（５）および（６）を入
れ、撹拌しながら加熱溶解する。室温まで冷却した溶液
に、（２）、（４）および（７）を溶解し、（８）でｐ
Ｈ５．０に調整する。（９）で全量１００ｍｌとし、
０．２μｍのメンブランフィルターでろ過する。この液
に予め滅菌した（１）を懸濁させ、懸濁点眼剤を調製す
る。

【００５６】〔実施例２０〕懸濁点眼剤（１）化合物１２．０ｇ（２）カルメロースナトリウム０．１ｇ（３）塩化ナトリウム０．９ｇ（４）酢酸ナトリウム０．１ｇ（５）パラオキシ安息香酸メチル０．０２６ｇ（６）パラオキシ安息香酸プロピル０．０１４ｇ（７）１Ｎ塩酸適量（８）蒸留水全量１００ｍｌ沸騰させた（８）の約８０ｍｌで（５）および（６）を
溶解し、室温まで冷却後、その溶液に（２），（３）お
よび（４）を溶解し、（７）でｐＨ６．０に調整する。
（８）で全量１００ｍｌとし、０．２μｍのメンブラン
フィルターでろ過する。この液に予め滅菌した（１）を
懸濁させ、懸濁点眼剤を調製する。〔実施例２１〕懸濁点眼剤（１）化合物１０．５ｇ（２）酢酸ナトリウム０．１ｇ（３）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．１ｇ（４）グリセリン２．６ｇ（５）塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ（６）クロロブタノール０．３ｇ（７）エデト酸ナトリウム０．０１ｇ（８）１Ｎ塩酸適量（９）蒸留水全量１００ｍｌ（９）の約８０ｍｌに（６）を入れ、撹拌しながら加温
溶解する。室温まで冷却した溶液に、（２）、（３）、
（４）、（５）および（７）を溶解し、（８）でｐＨ
５．０に調整する。（９）で全量１００ｍｌとし、０．
２μｍのメンブランフィルターでろ過する。この液に予
め滅菌した（１）を懸濁させ、懸濁点眼剤を調製する。

【００５７】

【発明の効果】本発明の眼圧降下剤は、優れた眼圧降下
作用を有し、かつ副作用もないので、緑内障および高眼
圧症等により上昇した眼圧を効果的に下降させることが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＢＵ 31/425 Ｃ０７Ｄ 235/26 Ａ 235/28 Ｃ 403/10 ２３５ 413/10 ２３５ // Ｃ０７Ｄ 417/10 ２３５

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ¹は水素またはヘテロ原子を介して結合して
いてもよい置換されていてもよい炭化水素残基を示し、
Ｒ²は水素または置換基を有していてもよい炭化水素残
基を示し、Ｒ³は陰イオンを形成しうる基またはそれに
変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直
接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合してい
ることを示し、ｎは１または２を示し、環ＡはＣＯＯＲ
²で表される基以外にさらに置換基を有していてもよい
ベンゼン環を示す］で表される化合物またはその塩を含
有してなる眼圧降下剤。
【請求項２】一般式（Ｉ）が一般式【化２】［式中、Ｒ¹は水素または低級アルコキシを示し、Ｒ²は
水素または水酸基，アミノ，ハロゲン，低級アルカノイ
ルオキシ，低級シクロアルカノイルオキシ，低級アルコ
キシカルボニルオキシ，低級シクロアルコキシカルボニ
ルオキシあるいは低級アルコキシで置換されていてもよ
い低級アルキルを示し、Ｒ³はテトラゾリル，カルボキ
シルまたは式【化３】（式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示し、ｍは０，１また
は２を示す）で表される基を示し、環ＡはＣＯＯＲ²で
表される基以外にさらに１または２個の置換基を有して
いてもよいベンゼン環を示す］で表される請求項１記載
の眼圧降下剤。
【請求項３】Ｒ¹が低級アルコキシである請求項１記載
の眼圧降下剤。
【請求項４】低級アルコキシがエトキシである請求項３
記載の眼圧降下剤。
【請求項５】Ｒ²が水酸基，アミノ，ハロゲン，低級ア
ルカノイルオキシ，低級シクロアルカノイルオキシ，低
級アルコキシカルボニルオキシ，低級シクロアルコキシ
カルボニルオキシあるいは低級アルコキシで置換されて
いてもよい低級アルキルである請求項１記載の眼圧降下
剤。
【請求項６】Ｒ²がシクロアルコキシカルボニルオキシ
で置換されている低級アルキルである請求項１記載の眼
圧降下剤。
【請求項７】Ｒ²が水素である請求項１記載の眼圧降下
剤。
【請求項８】Ｒ³が脱プロトン化しうる水素原子を有す
る、置換されていてもよい５〜７員の単環状複素環残基
またはそれに変じ得る基である請求項１記載の眼圧降下
剤。
【請求項９】Ｒ³が【化４】である請求項１記載の眼圧降下剤。
【請求項１０】Ｒ³がテトラゾリルである請求項１記載
の眼圧降下剤。
【請求項１１】Ｒ³が２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである請求項
１記載の眼圧降下剤。
【請求項１２】Ｒ²がシクロアルコキシカルボニルオキ
シで置換されている低級アルキルで、かつＲ³がテトラ
ゾリルである請求項１記載の眼圧降下剤。
【請求項１３】Ｒ²が水素で、かつＲ³が２，５−ジヒド
ロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イルである請求項１記載の眼圧降下剤。
【請求項１４】Ｒ¹が低級アルコキシで、Ｒ²がシクロア
ルコキシカルボニルオキシで置換されている低級アルキ
ルで、Ｒ³がテトラゾリルである請求項１記載の眼圧降
下剤。
【請求項１５】Ｒ¹が低級アルコキシで、Ｒ²が水素で、
Ｒ³が２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イルである請求項１記載の眼圧降
下剤。
【請求項１６】式（Ｉ）で表される化合物が（±）−１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラートまたはその塩
である請求項１記載の眼圧降下剤。
【請求項１７】式（Ｉ）で表される化合物が２−エトキ
シ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−７−カルボン酸またはその塩である請求項１記
載の眼圧降下剤。
【請求項１８】式（Ｉ）で表される化合物がピバロイル
オキシメチル２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
トまたはその塩である請求項１記載の眼圧降下剤。
【請求項１９】式（１）で表される化合物が２−エトキ
シ−１−〔〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７
−カルボン酸またはその塩である請求項１記載の眼圧降
下剤。
【請求項２０】眼局所投与用である請求項１記載の眼圧
降下剤。
【請求項２１】点眼剤または眼軟膏である請求項２０記
載の眼圧降下剤。
【請求項２２】請求項１記載の一般式(Ｉ)で表される化
合物またはその塩を０．００１ないし１０ｗ／ｖ％また
はｗ／ｗ％の濃度で含有してなる請求項２１記載の眼圧
降下剤。
【請求項２３】点眼剤である請求項２２記載の眼圧降下
剤。
【請求項２４】１回量１ないし数滴を１日３ないし６回
程度投与することからなる請求項２３記載の眼圧降下
剤。
【請求項２５】眼軟膏である請求項２２記載の眼圧降下
剤。
【請求項２６】結膜嚢に点入することからなる請求項２
５記載の眼圧降下剤。
【請求項２７】１回量０．１ないし０．２ｇ程度を１日
１ないし４回程度点入することからなる請求項２６記載
の眼圧降下剤。
【請求項２８】一般式（Ｉ）【化５】［式中、Ｒ¹は水素またはヘテロ原子を介して結合して
いてもよい置換されていてもよい炭化水素残基を示し、
Ｒ²は水素または置換基を有していてもよい炭化水素残
基を示し、Ｒ³は陰イオンを形成しうる基またはそれに
変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直
接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合してい
ることを示し、ｎは１または２を示し、環ＡはＣＯＯＲ
²で表される基以外にさらに置換基を有していてもよい
ベンゼン環を示す］で表される化合物またはその塩を含
有してなる緑内障の予防または治療剤。
【請求項２９】一般式（Ｉ）【化６】［式中、Ｒ¹は水素またはヘテロ原子を介して結合して
いてもよい置換されていてもよい炭化水素残基を示し、
Ｒ²は水素または置換基を有していてもよい炭化水素残
基を示し、Ｒ³は陰イオンを形成しうる基またはそれに
変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直
接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合してい
ることを示し、ｎは１または２を示し、環ＡはＣＯＯＲ
²で表される基以外にさらに置換基を有していてもよい
ベンゼン環を示す］で表される化合物またはその塩を含
有してなる高眼圧によって引き起こされる疾病の予防ま
たは治療剤。
【請求項３０】疾病が緑内障である請求項２９記載の眼
圧降下剤。