WO2006115185A1

WO2006115185A1 - 角結膜障害治療剤

Info

Publication number: WO2006115185A1
Application number: PCT/JP2006/308382
Authority: WO
Inventors: Keiichi Shibagaki; Shin-Ichiro Hirai; Masatsugu Nakamura
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2005-04-21
Filing date: 2006-04-21
Publication date: 2006-11-02
Also published as: KR20070121791A; CN101163474B; US20090042962A1; EP1872783B1; RU2420280C2; CA2605306A1; EP1872783A4; EP1872783A1; DK1872783T3; CN101163474A; RU2007143054A; PT1872783E; PL1872783T3; NO20075980L; ES2379580T3

Description

明細書

角結膜障害治療剤

技術分野

[0001] 本発明は、ビフエ-ルメチル誘導体又はその塩を有効成分として含有するドライアィ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤に関する

背景技術

[0002] 角膜は、直径約 lcm、厚さ約 lmmの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜である。角膜や結膜が障害をうけると、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、角膜上皮や結膜上皮の正常な再構築に悪影響を与え、結果として、角膜実質や角膜内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂' 移動 '接着'伸展'分ィ匕等に関与する因子が解明されており、これらの因子が角結膜障害の修復に重要な役割を担っていることが報告されている (非特許文献 1、非特許文献 2)。

[0003] 一方、本発明の有効成分であるビフエ-ルメチル誘導体は、アンギオテンシン II作用を抑制し、高血圧や心不全などの心血管系疾患の治療剤として有用であることが開示されている (特許文献 1、特許文献 2、特許文献 3など)。

[0004] しかし、これらのビフ -ルメチル誘導体にっ、て、眼疾患、特に角結膜障害に対する薬理作用を検討する報告はなぐどのような基本化学構造を有するビフエ二ル誘導体が角結膜障害に対し有用であるかについても全く示唆されていない。

特許文献 1：特許第 2709225号公報

特許文献 2：特許第 2868313号公報

特許文献 3：特公平 5 - 29351号公報

非特許文献 1 :臨眼， 46, 738- 743 (1992) 非特許文献 2 :眼科手術， 5, 719- 727 (1992)

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] したがって、これらの多数の公知ビフヱ-ルメチル誘導体の中から、角結膜障害の治療剤として有用な化合物を見出すことは非常に興味のある課題である。

課題を解決するための手段

[0006] 本発明者等は、角膜障害の治療におけるビフエ二ルメチル誘導体の効果を鋭意研究したところ、角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、特定の基本化学構造を有するビフエ二ルメチル誘導体が角膜障害に対して優れた改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。

[0007] すなわち、本発明は、

(1)下記一般式（1)で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する角結膜障害治療剤、

[化 1]

(式中、 Xは

不し

[0008] 環 Yは置換又は無置換含窒素複素環を示し；

R¹はカルボキシ基、又は置換若しくは無置換含窒素複素 5員環を示し；

R²及び R³は同一または異なってもよぐ水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、又は置換若しくは無置換アルキルカルボ-ル基を示す。 )

(2)—般式（1)において、 - - -N Y

Xがを示し環 Yが

又はを示し

R ¹がカルボキシ基又は 1 H N ^Qを示し

一 0- Rが水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はアルキル基を示し；

R⁵及び R⁶が同一又は異なってもよぐハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基を示し；

R⁷、 R⁸、 R⁹及び R^1Qが同一又は異なってもよぐ水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はカルボキシ基若しくはそのエステルを示す前（1)記載の角結膜障害治療剤、 (3)—般式（1)において、

を示し；環 Yが

//Ν、Ν

I I

R⁴がアルコキシ基又はアルキル基を示し；

R⁵がハロゲン原子又はヒドロキシアルキル基を示し；

R⁶がハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基、又はカルボキシ基若しくはそのエステルを示す前（1)又は (2)記載の角結膜障害治療剤、

(4)一般式（1)において、

[化 4]

が R⁴がアルキル基を示す前（1)又は (2)記載の角結膜障害治療剤、

(5)—般式（1)において、

[化 5]

Xが

を示し；

環 Yが

を示し

R ¹がカルボキシ基又は

を示し

R ⁴がアルコキシ基又はアルキル基を示し

R ⁷が水素原子又はアルキル基を示し；

R ^sが水素原子を示し；

R ⁹が水素原子又は

を示し

R^1Qが水素原子、又はカルボキシ基若しくはそのエステルを示す前（1)又は（2)記載の角結膜障害治療剤、

(6)カルボキシ基のエステルが

[化 6]

又はである前 (3)又は（5)記載の角結膜障害治療剤、

(7)—般式（1)において、

[化 7]

R²

/

- - -N

Xが R³を示し

R ¹が H を示し； Rがカノレボキシァノレキノレ基を示し；

R³がアルキルカルボ二ル基を示す前（1)又は（7)記載の角結膜障害治療剤、 ( 9) 4，一 [ [4 メチル 6—（ 1 メチルベンズイミダゾール 2 ィル） 2— n—プ口ピルべンズイミダゾールー 1 ィル]メチル]— 1, 1，ービフエ-ルー 2—力ルボン酸、 2— n—ブチル 4—スピロシクロペンタン一 1—[ [2，一（1H—テトラゾールー 5— ィル） 1, 1，—ビフエ-ル— 4—ィル]メチル ]—2—イミダゾリン— 5—オン、 2 ブチル一 4 クロ口一 5 ヒドロキシメチル一 1— [ [2， - (1H—テトラゾール一 5—ィル） 1, 1，ビフエ-ルー 4—ィル]メチル]イミダゾール、 2 エトキシ— 1— [ [2， - (1H —テトラゾールー 5—ィル）—1, 1，ビフエ-ルー 4—ィル]メチル ] 1H ベンズィミダゾ一ルー 7—力ルボン酸、 1—(シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル 2 エトキシ— 1— [ [2， - (1H—テトラゾール— 5—ィル）—1, 1，ビフエ-ル— 4— ィル]メチル]— 1H ベンズイミダゾールー 7—カルボキシレート、 N— [ [2， - (1H ーテトラゾールー 5—ィル）—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル]メチル]—N—バレリル — L—パリン、 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一2— n—プロピル一 1—[ [2，一（1H—テトラゾールー 5—ィル）—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル]メチル]イミダゾールー 5—カルボン酸、若しくは（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソ一ルー 4— ィル)メチル 4— ( 1 ヒドロキシ一 1 メチルェチル） 2— n プロピル 1— [ [ 2，一（1H—テトラゾールー 5—ィル）—1, 1，ービフエ-ルー 4一ィル]メチル]イミダゾールー 5 カルボキシレート又はそれらの塩を有効成分として含有する前（1)記載の角結膜障害治療剤、

(10)角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である前（1)〜（9)の、ずれか 1記載の治療剤、および

(11)剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である前（1)〜（10)のいずれ力 1記載の角結膜障害治療剤、

である。

[0016] 本発明の上記一般式（1)で表される基本化学構造を有するビフエ-ルメチル誘導体 (以下「本ィ匕合物」とする)で規定した基を更に詳しく説明すると、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し、アルキルとは、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n ペンチル、ィソペンチル、ネオペンチル、 n—へキシル、イソへキシル等の 1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n ブトキシ、 tert ブトキシ、 n ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ等の 1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを示す。

[0017] 置換若しくは無置換含窒素複素環とは、置換基を有してもよい窒素含有複素環を示し、窒素含有複素環としては例えばピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、テトラゾール、トリアジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インドール、キノリン、フエナントリジン、ベンズイミダゾール等が挙げられ、置換若しくは無置換含窒素複素 5員環とは、置換基を有してもよ!ヽ窒素含有複素 5 員環であり、窒素含有複素 5員環としては例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、テトラゾール、トリァジン等が挙げられる。

[0018] また、カルボキシ基のエステルとは、カルボキシ基と置換若しくは無置換アルキルァルコール、置換若しくは無置換ァリールアルコール等とカゝらなるエステルを示す。ァルキルアルコールの具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられ、ァリールアルコールの具体例として、フエノール、ナフトール等が挙げられる。

[0019] 一般式 [1]における R¹の好ましい例としては、カルボキシ基、

[化 9]

[0020] R²および R³の好まし!/、例としては、 n—ブチルカルボ-ル基、 1 カルボキシ 2—メチループ口ピル基が挙げられ、

R⁴の好ましい例としては、 n—プロピル基、 n—ブチル基、エトキシ基が挙げられ、 R⁵の好ましい例としては、塩素原子、 1ーヒドロキシ 1 メチルェチル基が挙げられ

R⁶の好ましい例としては、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、

[化 10]

[0021] R⁷の好ましい例としては水素原子、メチル基が挙げられ、 R⁸の好ましい例としては、水素原子が挙げられ、

R⁹の好ましい例としては、水素原子、

[化 11]

が挙げられ、

[0022] R^1Qの好ましい例としては、水素原子、カルボキシ基、

[化 12]

が挙げられる。

[0023] 本化合物の好ましい具体例として、例えば 4' [ [4ーメチルー 6—（1 メチルベンズイミダゾール— 2—ィル）— 2— n プロピルべンズイミダゾール— 1—ィル]メチル] - 1, 1，一ビフエ-ルー 2—カルボン酸、 2— n—ブチル一4—スピロシクロペンタン一

1— [ [2， - (1H—テトラゾール— 5—ィル）—1, 1，ビフエ-ル— 4—ィル]メチル] — 2 イミダゾリン一 5 オン、 2 -ブチル 4 クロ口一 5 ヒドロキシメチル 1— [ [ 2， - (1H—テトラゾール— 5—ィル）—1, 1，ビフエ-ル— 4—ィル]メチル]イミダゾール、 2 エトキシ一 1— [ [2，一（1H—テトラゾールー 5—ィル） 1, 1，一ビフエ- ルー 4—ィル]メチル]— 1H—ベンズイミダゾールー 7—カルボン酸、 1— (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル 2—エトキシ 1 [ [2，一（1H—テトラゾール — 5 ィル） 1 , 1，ビフエ-ルー 4 ィル]メチル ] 1H ベンズイミダゾールー 7 —カルボキシレート、 N— [ [2， - (1H—テトラゾールー 5—ィル） 1, 1，一ビフエ- ノレ一 4 ィル]メチノレ N—パレリノレ一 L—パリン、 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチノレエチル） 2— n—プロピル— 1— [ [2， - (1H—テトラゾール— 5—ィル）—1, 1，ビフエ-ル 4 ィル]メチル]イミダゾール 5 カルボン酸、 ( 5 -メチル 2 ォキソ - 1, 3 ジォキソ—ルー 4 ィル)メチル 4 （1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル）

2— n—プロピル一 1— [ [2， - (1H—テトラゾール一 5—ィル） 1, 1，一ビフエ-ル 4 ィル]メチル]イミダゾールー 5 カルボキシレート、 2 エトキシー1 [ [2，一 ( 5—ォキソ 2H— 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィル） 1, 1，一ビフエニル一 4 —ィル]メチル]ベンズイミダゾールー 7—カルボン酸、 2 ブチル—4 クロ口 1— [ [2， - (1H—テトラゾール— 5—ィル）—1, 1，ビフエ-ル— 4—ィル]メチル]イミダゾールー 5—力ルボン酸などが挙げられる。

[0024] 本ィ匕合物の塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限されず、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩をはじめ、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩などが挙げられ、第四級アンモ-ゥム塩も本発明における塩に包含される。より好ましい塩は、ナトリウム塩およびカリウム塩である。なお、本化合物は、水和物および溶媒和物の形態をとつていてもよい。また、本化合物の光学異性体、幾何異性体、互変異性体、多形体なども本発明の範囲に含まれる。

[0025] 本化合物は、特許第 2709225号公報、特許第 2868313号公報、特公平 5— 293 51号公報、特許第 2853611号公報、特許第 2514282号公報、特許第 2749458 号公報、特公平 7— 25738号公報、特許第 2645962号公報、特許第 3465215号公報に記載された方法に基づいて製造することができる。

[0026] 本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角結膜が損傷を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などなどが挙げられる。

[0027] 本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも非経口でも投与することができる。

[0028] 投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて調製することができる。例えば、点眼剤は、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノォレート、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用いて、調製することができる。 pHは眼科製剤に許容される範囲内にあればょ、が、 4〜8の範囲が好まし、。

[0029] 眼軟膏剤は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて、調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セル口—ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン榭脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えて、調製することができる。

[0030] 本発明は、一般式（1)で表される化合物又はその塩を治療に有効な量で患者に投与することからなる角結膜障害の治療方法にも関する。

[0031] 本化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤は 0.

00001〜5% (w/v)、好ましくは 0. 001〜3% (w/v)のものを 1日 1〜数回点眼すれ ί よヽ。また、経口剤で ίま通常 1曰当り 0. l〜5000mg、好ましく ίま 1〜： LOOOmg を 1回または数回に分けて投与すればよい。

発明の効果

[0032] 後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、本化合物はいずれも、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などなどの角結膜障害の治療剤として有用である。発明を実施するための最良の形態

[0033] 以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

[0034] [薬理試験]

角膜障害の治癒効力試験

雄性 SDラットを用い、 Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96— 10

0 (2001))に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作製後、村上らの方法 (あたらしい眼科 21(1) : 87-90 (2004) )に準じて角膜障害をスコア判定し、点眼後の角膜障害の改善率を求めた。 [0035] (実験方法）

雄性 SDラットを用い、ネンブタ―ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、 2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。

[0036] つぎに、 4，一 [ [4ーメチルー 6—（1一メチルベンズイミダゾールー 2 ィル）—2—n

-プロピルべンズイミダゾール— 1—ィル]メチル]— 1 , 1，—ビフエ-ル— 2—カルボン酸（以下「ィ匕合物 A」とする）、 2—n—ブチル—4—スピロシクロペンタン— 1—[ [2， - (1H—テトラゾール— 5—ィル）—1, 1，ビフエ-ル— 4—ィル]メチル ]—2—イミダゾリン 5 オン（以下「化合物 B」とする）、 2 ブチルー4 クロロー 5 ヒドロキシメチル一 1— [ [2， - (1H—テトラゾール一 5—ィル）一1, 1，一ビフエ-ル一 4—ィル ]メチル]イミダゾール一カリウム塩 (以下「ィ匕合物 C」とする）、 2—エトキシ 1 [ [2 ， - (1H—テトラゾール— 5—ィル）—1, 1，ビフエ-ル— 4—ィル]メチル ]— 1H— ベンズイミダゾールー 7—力ルボン酸（以下「ィ匕合物 D」とする）、 N—[ [2，一 (1H- テトラゾールー 5—ィル）—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル]メチル]—N—バレリル—L —パリン（以下「ィ匕合物 E」とする）および 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一2 — n—プロピル一 1— [ [2， - (1H—テトラゾール一 5—ィル） 1, 1，一ビフエ-ル一 4 ィル]メチル]イミダゾールー 5—力ルボン酸一水和物（以下「ィ匕合物 F」とする）を以下のように投与した。

[0037] 化合物 A点眼群：

化合物 A(0. 005%)を含む生理食塩水を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した (一群 4匹 8眼)。

[0038] 化合物 B点眼群：

化合物 B (0. 04%)を含む生理食塩水を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した (一群 4 匹 8眼)。

[0039] 化合物 C点眼群：

化合物 C (0. 5%)を含む生理食塩水を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した (一群 3匹 6眼)。

[0040] 化合物 D点眼群：

化合物 D (0. 004%)を含む生理的リン酸緩衝液を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した (一群 4匹 8眼)。

[0041] 化合物 E点眼群：

化合物 E (0. 004%)を含む生理的リン酸緩衝液を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した (一群 4匹 8眼)。

[0042] 化合物 F点眼群：

化合物 F (0. 004%)を含む生理的リン酸緩衝液を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した (一群 4匹 8眼)。

[0043] なお、コントロール群として、生理食塩水または生理的リン酸緩衝液を両眼に 1日 6 回、 14日間点眼した (一群 4匹 8眼)。

[0044] 点眼開始 14日後、角膜の障害部分をフルォレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルォレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値力角膜障害の改善率を算出した。正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を求めた。

[0045] (判定基準）

0 :染色されていない

1 :染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている

2 :染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している

3 :染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している

(結果）

コントロール群（生理食塩水または生理的リン酸緩衝液）におけるスコアの合計の平均値を基準 (改善率 : 0%)にして下記計算式により、化合物 A、 Bおよび C点眼群の改善率をそれぞれ算出した。これらを表 1に示す。同様にして求めたィ匕合物 Dおよび E点眼群の各改善率を表 2に、化合物 F点眼群の各改善率を表 3にそれぞれ示す。なお、スコアの平均値は各 8例もしくは 6例の平均である。

[0046] 改善率 (％) = { (コント口—ル）—（本ィ匕合物））/障害度 X 100

障害度 = (コント口—ル） - (正常眼）

[表 1] 群スコア平均値改善率（<½) 正常眼 3. 3

コントロール（生理食塩水）点 4. 9

眼群

化合物 A点眼群（0. 005%) 3. 9 62. 5 化合物 B点眼群（0. 04%) 3. 9 62. 5 化合物 C点眼群（0. 5%) 3. 5 87. 5

[表 2]

[表 3]

[0047] (考察）

上記のラットを用いた薬理試験の結果 (表 1〜3)力も明らかなように化合物 A〜Fはいずれも、角膜障害を顕著に改善した。

[0048] [製剤例]

以下に化合物 A〜Fを用いた代表的な製剤例を示す。

[0049] 処方例 1

100ml中

化合物 A 10mg

塩ィ匕ナ卜リウム 900mg 滅菌精製水適量

化合物 Aの添力卩量を変えることにより、濃度が 0. 001% (wZv)、0. 03% (w/v) 、 0. 1% (WZV)、 0. 3% (w/v) , 1. 0% (wZv)、 3. 0% (wZv)の点眼剤を調製できる。

[0050] 処方例 2

100ml中

ィ匕合物 B 50mg

塩化ナトリウム 800mg

リン酸水素ニナトリウム lOOmg

リン酸二水素ナトリウム適量

滅菌精製水適量

化合物 Bの添加量を変えることにより、濃度が 0. 002% (w/v) , 0. 01% (w/v) 、 0. 25% (w/v) , 1. 25% (wZv)、 3% (wZv)の点眼剤を調製できる。

[0051] 処方例 3

100ml中

化合物 C lOOmg

塩化ナトリウム 800mg

リン酸水素ニナトリウム lOOmg

リン酸二水素ナトリウム適量

滅菌精製水適量

化合物 Cの添力卩量を変えることにより、濃度が 0. 003% (w/v) , 0. 01% (w/v) 、 0. 03% (w/v)、 0. 05% (w/v)、 0. 3% (w/v)、 1% (w/v)、 3% (w/v)の点眼剤を調製できる。

[0052] 処方例 4

100ml中

ィ匕合物 D 50mg

塩ィ匕ナ卜リウム 900mg

滅菌精製水適量化合物 Dの添加量を変えること【：二より、濃度が 0. 002% (w/v) , 0. 01% (w/v) 、 0. 25% (w/v) , 1. 25% (w/ v)、 3% (w/v)の点眼剤を調製できる。

[0053] 処方例 5

100ml中

化合物 E lOOmg

塩化ナトリウム 800mg

リン酸水素ニナトリウム lOOmg

リン酸二水素ナトリウム

滅菌精製水

化合物 Eの添加量を変えること二より、濃度が 0. 003% (w/v) , 0. 01% (w/v) 、 0. 03% (w/v)、 0. 05% (w/ v)、 0. 3% (w/v)、 1% (w/v)、 3% (w/v)の点眼剤を調製できる。

[0054] 処方例 6

100ml中

化合物 F lOmg

塩化ナトリウム 800mg

リン酸水素ニナトリウム lOOmg

リン酸二水素ナトリウム

滅菌精製水

化合物 Fの添加量を変えること：より、濃度が 0. 001% (wZv)、 0. 03% (w/v) , 0. 1% (WZV)、0. 3% (w/v) , L. 0% (w/v) , 3. 0% (wZv)の点眼剤を調製できる。

[0055] 処方例 7

lOOg中

化合物 C 0. 3g

流動パラフィン 10. Og

白色ワセリン適量

化合物 Cの添加量を変えること：より、濃度が 1% (w/w)、 3% (w/w)の眼軟膏剤を調製できる。

処方例 8

lOOg中

化合物 F 0. 3g

流動パラフィン 10. Og

白色ワセリン適量

化合物 Fの添力卩量を変えることにより、濃度が 1% (WZW)、 3% (wZw)の眼軟膏剤を調製できる。

Claims

請求の範囲

下記一般式（1)で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する角結膜障害治療剤。

[化 1]

- - -N Y ) "

(式中、 Xは又は R³を示し環 Yは置換又は無置換含窒素複素環を示し；

一般式（1)において、

[化 2]

R ¹が力ルボキシ基

Η 又は Rが水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はアルキル基を示し；

R⁷、 R⁸、 R⁹及び R^1Qが同一又は異なってもよぐ水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はカルボキシ基若しくはそのエステルを示す請求項 1記載の角結膜障害治療剤一般式（1)において、

[化 3]

X力'；

を示し

環 γが

を不し

ぐ II

R ¹がカルボキシ基、又は h を示し

R⁴がアルコキシ基又はアルキル基を示し；

R⁵がハロゲン原子又はヒドロキシアルキル基を示し；

R⁶がハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基、又はカルボキシ基若しくはそのエステルを示す請求項 1又は 2記載の角結膜障害治療剤。

一般式（1)において、

[化 4] Xが

を示し；環 Y力 ^:

が

R⁴がアルキル基を示す請求項 1又は 2記載の角結膜障害治療剤, 一般式（1)において、

[化 5]

--N Y

Xがを示し

環 Υ

R ¹がカルボキシ基又は

を示し

R ⁴がアルコキシ基又はアルキル基を示し

R ⁷が水素原子又はアルキル基を示し；

R ⁸が水素原子を示し；

R⁹が水素原子又は

を示し；

R が水素原子、又はカルボキシ基若しくはそのエステルを示す請求項 1又は 2記載の角結膜障害治療剤。

[6] カルボキシ基のエステルが

[化 6]

又はである請求項 3又は 5記載の角結膜障害治療剤。

一般式（1)において、 [化 7]

/

- - -N

xが R³を示し

が H を示し

R及び Rが同一又は異なってもよぐ水素原子、カルボキシアルキル基又はアルキルカルボ二ル基を示す請求項 1記載の角結膜障害治療剤。

一般式（1)において、

[化 8]

R²

/

- - -N

Xが R³を示し；

ぐ I I

R ¹が H を示し

R²がカノレボキシァノレキノレ基を示し；

R³がアルキルカルボ二ル基を示す請求項 1又は 7記載の角結膜障害治療剤。

4，— [ [4 メチル 6— ( 1 メチルベンズイミダゾール 2 ィル） 2— n プロピルベンズイミダゾールー 1 ィル]メチル]— 1, 1，ービフエ-ルー 2—力ルボン酸、 2 — n ブチル一 4 スピロシクロペンタン一 1— [ [ 2，一（ 1H テトラゾール一 5 ィル )— 1, 1，—ビフエ-ル— 4—ィル]メチル ]—2—イミダゾリン— 5—オン、 2 ブチル —4 クロ口一 5 ヒドロキシメチル一 1— [ [2， - (1H—テトラゾール一 5—ィル） 1 , 1，ビフエ-ルー 4—ィル]メチル]イミダゾール、 2 エトキシ— 1— [ [2， - (1H- テトラゾールー 5—ィル）—1, 1，ビフエ-ルー 4—ィル]メチル]— 1H ベンズイミダゾール 7 カルボン酸、 1 （シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル 2 —エトキシ— 1— [ [2， - (1H—テトラゾール— 5—ィル）—1, 1，ビフエ-ル— 4—ィル]メチル ]— 1H—ベンズイミダゾールー 7—カルボキシレート、 N— [ [2， - (1H- テトラゾールー 5—ィル）—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル]メチル]—N—バレリル—L —パリン、 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2— n—プロピル一 1— [ [2， - ( 1H—テトラゾールー 5—ィル）—1, 1 'ービフエ-ルー 4 ィル]メチル]イミダゾール —5—力ノレボン酸、若しくは（5—メチノレ一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソ一ノレ一 4—ィル)メチル 4— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル） 2— n—プロピル— 1— [ [2， - (1H—テトラゾールー 5—ィル）—1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル]メチル]イミダゾール 5 カルボキシレート又はそれらの塩を有効成分として含有する請求項 1記載の角結膜障害治療剤。

[10] 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請求項 1〜9のいずれか 1記載の治療剤。

[11] 剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である請求項 1〜10のいずれか 1記載の角結膜障害治療剤。

[12] 下記一般式（1)で表される化合物又はその塩を治療に有効な量で患者に投与することからなる角結膜障害の治療方法。

[化 9]

(式中、 Xは

を示し環 Yは置換又は無置換含窒素複素環を示し；

R¹はカルボキシ基、又は置換若しくは無置換含窒素複素 5員環を示し; R²及び R³は同一または異なってもよぐ水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、又は置換若しくは無置換アルキルカルボ-ル基を示す。 )

[13] 一般式（1)において、

[化 10]

Xが

を示し；環 Yが

を示し

R ¹が力ルボキシ基

示し

R⁴が水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はアルキル基を示し；

R⁷、 R⁸、 R⁹及び R^1Qが同一又は異なってもよぐ水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はカルボキシ基若しくはそのエステルを示す請求項 12記載の治療方法。

[14] 一般式（1)において、

[化 11]

環 Yが

V^N 一

R ¹がカルボキシ基、又は ^H を示し

R⁴がアルコキシ基又はアルキル基を示し；

R⁵がハロゲン原子又はヒドロキシアルキル基を示し；

R⁶がハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基、又はカルボキシ基若しくはそのエステルを示す請求項 12又は 13記載の治療方法。

一般式（1)において、

[化 12]

が R⁴がアルキル基を示す請求項 12又は 13記載の治療方法。

一般式（1)において、

[化 13]

Xが

を示し；環 Yが

を示し

R ¹がカルボキシ基又は

を示し

R ⁴がアルコキシ基又はアルキル基を示し

R ⁷が水素原子又はアルキル基を示し；

R ^sが水素原子を示し；

R ⁹が水素原子又は

を示し

R が水素原子、又はカルボキシ基若しくはそのエステルを示す請求項 12又は 13記載の治療方法。

[17] カルボキシ基のエステルが

[化 14]

又はである請求項 14記載の治療方法。

カルボキシ基のエステルが

[化 15] ぐぐ// N N N N

\ I

NN NNII

又はである請求項 15記載の治療方法。

一般式（1)において、

[化 16]

-N

Xが R を示し

が H を示し

R及び Rが同一又は異なってもよぐ水素原子、カルボキシアルキル基又はアルキルカルボ二ル基を示す請求項 12記載の治療方法。

一般式（1)において、

[化 17]

R²

- - -N

Xが R³を示し；

R ¹が H を示し； R²がカノレボキシァノレキノレ基を示し；

R³がアルキルカルボ二ル基を示す請求項 12又は 19記載の治療方法。

[21] 4，一 [ [4 メチル 6—（ 1 メチルベンズイミダゾール 2 ィル） 2— n—プロピルベンズイミダゾールー 1 ィル]メチル]— 1, 1，ービフエ-ルー 2—力ルボン酸、 2 n ブチノレ 4 スピロシクロペンタン 1 [ [ 2，一（ 1H—テトラゾーノレ 5 ィノレ )—1, 1，—ビフエ-ル— 4—ィル]メチル ]—2—イミダゾリン— 5—オン、 2 ブチル —4 クロ口一 5 ヒドロキシメチル一 1— [ [2， - (1H—テトラゾール一 5—ィル） 1 , 1，ビフエ-ルー 4—ィル]メチル]イミダゾール、 2 エトキシ— 1— [ [2， - (1H- テトラゾールー 5—ィル）—1, 1，ビフエ-ルー 4—ィル]メチル ] 1H ベンズイミダゾール 7 カルボン酸、 1 （シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル 2 —エトキシ— 1— [ [2， - (1H—テトラゾール— 5—ィル）—1, 1，ビフエ-ル— 4—ィル]メチル ]— 1H—ベンズイミダゾールー 7—カルボキシレート、 N— [ [2， - (1H- テトラゾールー 5—ィル）—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル]メチル]—N—バレリル—L —パリン、 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2— n—プロピル一 1— [ [2， - ( 1H—テトラゾールー 5—ィル）—1, 1 'ービフエ-ルー 4 ィル]メチル]イミダゾール —5—力ノレボン酸、若しくは（5—メチノレ一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソ一ノレ一 4—ィル)メチル 4— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル） 2— n—プロピル— 1— [ [2， - (1H—テトラゾールー 5—ィル）—1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル]メチル]イミダゾール 5 カルボキシレート又はそれらの塩を有効成分として含有する請求項 12記載の治療方法。

[22] 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請求項 12記載の治療方法。

[23] 剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である請求項 12記載の治療方法。

[24] 角結膜障害治療剤の製造のための、下記一般式（1)で表される化合物又はその塩の使用。

[化 18] X

ノ

(式中、 Xは

を示し環 Yは置換又は無置換含窒素複素環を示し；

R¹はカルボキシ基、又は置換若しくは無

ぐ6置換

水素/含窒素複素 5員環を示し；

R 1

R²及び R³は同一または異なってもよ原子、置換若しくは無置換アルキル基、又は置換若しくは無置換アルキルカルボ-ル基を示す。 )

一般式（1)において、

[化 19]

を不し

—

R ¹がカルボキシ基

Rが水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はアルキル基を示し；

R⁵及び R⁶が同一又は異なってもよぐハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基を示し； R R R⁹及び R^1(>が同一又は異なってもよぐ水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はカルボキシ基若しくはそのエステルを示す請求項 24記載の使用。

[26] 一般式（1)において、

[化 20]

Xが

を不し；

環 γが

を不しぐ II

R ¹がカルボキシ基、又は h を示し

R⁴がアルコキシ基又はアルキル基を示し；

R⁵がハロゲン原子又はヒドロキシアルキル基を示し；

R⁶がハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基、又はカルボキシ基若しくはそのエステルを示す請求項 24又は 25記載の使用。

一般式（1)において、

[化 21]

Xが

を示し；環 Y力 ^:

が

R⁴がアルキル基を示す請求項 24又は 25記載の使用

[28] 一般式（1)において、

[化 22]

- -N Y

Xがを示し

環 Υが

を示し

R ¹がカルボキシ基又は

を示し

R ⁴がアルコキシ基又はァルキル基を示し

R ⁷が水素原子又はアルキル基を示し； R ⁸が水素原子を示し；

R ⁹が水素原子又は

を示し

R が水素原子、又はカルボキシ基若しくはそのエステルを示す載の使用。

[29] カルボキシ基のエステルが

[化 23]

又はである請求項 26又は 28記載の使用

一般式（1)において、 [化 24]

R'

-N

Xがを示し

が H を示し

R及び Rが同一又は異なってもよぐ水素原子、カルボキシアルキル基又はアルキルカルボ二ル基を示す請求項 24記載の使用。

一般式（1)において、

[化 25]

R²

/

- - -N

Xが R³を示し；

ぐ I I

R ¹が H を示し

R²がカノレボキシァノレキノレ基を示し；

R³がアルキルカルボ-ル基を示す請求項 24又は 30記載の使用。

4，— [ [4 メチル 6— ( 1 メチルベンズイミダゾール 2 ィル） 2— n プロピルベンズイミダゾールー 1 ィル]メチル]— 1, 1，ービフエ-ルー 2—力ルボン酸、 2 — n ブチル 4 スピロシクロペンタン 1— [ [ 2，一（ 1H テトラゾール 5 ィル )— 1, 1，—ビフエ-ル— 4—ィル]メチル ]—2—イミダゾリン— 5—オン、 2 ブチル —4 クロ口一 5 ヒドロキシメチル一 1— [ [2， - (1H—テトラゾール一 5—ィル） 1 , 1，ビフエ-ルー 4—ィル]メチル]イミダゾール、 2 エトキシ— 1— [ [2， - (1H- テトラゾールー 5—ィル）—1, 1，ビフエ-ルー 4—ィル]メチル]— 1H ベンズイミダゾール 7 カルボン酸、 1 （シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル 2 —エトキシ— 1— [ [2， - (1H—テトラゾール— 5—ィル）—1, 1，ビフエ-ル— 4—ィル]メチル ]— 1H—ベンズイミダゾールー 7—カルボキシレート、 N— [ [2， - (1H- テトラゾールー 5—ィル）—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル]メチル]—N—バレリル—L —パリン、 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2— n—プロピル一 1— [ [2， - ( 1H—テトラゾールー 5—ィル）—1, 1 'ービフエ-ルー 4 ィル]メチル]イミダゾール —5—力ノレボン酸、若しくは（5—メチノレ一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソ一ノレ一 4—ィル)メチル 4— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル） 2— n—プロピル— 1— [ [2， - (1H—テトラゾールー 5—ィル）—1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル]メチル]イミダゾール 5 カルボキシレート又はそれらの塩を有効成分として含有する請求項 24記載の使用。

[33] 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請求項 24〜32の!、ずれか 1記載の使用。

[34] 剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である請求項 24〜33のいずれか 1記載の使用。