CN101014332A - 角膜结膜病变治疗剂 - Google Patents

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CN101014332A CNA2005800301968A CN200580030196A CN101014332A CN 101014332 A CN101014332 A CN 101014332A CN A2005800301968 A CNA2005800301968 A CN A2005800301968A CN 200580030196 A CN200580030196 A CN 200580030196A CN 101014332 A CN101014332 A CN 101014332A
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Abstract

本发明的目的在于探索E－4－[4－(5－甲基－2－苯基－4－噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]－4－苯基丁酸、Z－2－[4－(5－甲基－2－苯基－4－噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]－2－(4－苯氧基苯基)乙酸、2－[2－丙基－3－[3－[2－乙基－4－(4－氟苯基)－5－羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、2(S)－甲氧基－3－[4－[3－(4－苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸或上述化合物的盐的新型医药用途。上述羧酸化合物或其盐均对角膜病变模型发挥优良的改善效果，可有效用作干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎或丝状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂。

Description

角膜结膜病变治疗剂
技术领域
本发明涉及一种干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变(superficial punctate keratopathy)、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎(superior limbickeratoconjunctivitis)、丝状角膜炎(Filamentary Keratitis)等角膜结膜病变的治疗剂，所述治疗剂含有(1)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸、(2)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸、(3)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、(4)2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸以及上述化合物的盐中的至少一种作为有效成分。
背景技术
角膜为直径约1cm、厚度约1mm的透明、无血管组织，另外，结膜为覆盖角膜缘后方的眼球表面和眼睑背面的粘膜，角膜或结膜对视功能产生重要影响。如果由角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、干眼症等各种疾患引起的角膜结膜病变因某种理由导致修复延迟，或未进行修复而迁延化，则由于角膜和结膜为相连的组织，因此对上皮的正常构成产生不良影响，甚至损伤角膜实质或内皮的结构或功能。近年来，随着细胞生物学的发展，涉及细胞分裂·移动·粘结·伸展·分化等的因子已经被阐明，在角膜病变的修复方面，上述因子承担重要作用(非专利文献1、非专利文献2)。
另一方面，公开了E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸或Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸等氧亚氨基链烷酸衍生物作为糖尿病、高脂血症等的治疗剂·预防剂是有用的(专利文献1)。另外，还暗示2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸或2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸等白三烯拮抗性取代苯基苯酚作为炎症性疾病或过敏性疾病的治疗剂是有用的(专利文献2、专利文献3)。
但是，尚未有研究上述羧酸化合物对角膜结膜病变等眼疾病的药理作用的报道。
专利文献1：专利第3074532号公报
专利文献2：专利第3417582号公报
专利文献3：国际公开第2002/100813号说明书
非专利文献1：临眼，46,738-743(1992)
非专利文献2：眼科手术，5,719-727(1992)
发明内容
探索E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸、Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸、2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸或上述化合物的盐的新型医药用途是一个非常有趣的课题。
本发明人等为探索上述羧酸化合物的新型医药用途进行了深入研究，发现在使用角膜病变模型的角膜病变治愈效力试验中，上述化合物均对角膜病变发挥优良的改善效果，从而完成了本发明。
即，本发明涉及一种干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂，所述治疗剂含有(1)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸、(2)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸、(3)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、(4)2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸以及上述化合物的盐(以下将这些化合物和盐称为“本化合物”)中的至少一种作为有效成分。
作为上述(1)～(4)的羧酸化合物的盐，只要是作为医药允许的盐即可，没有特别限定，可以举出钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐，以及与盐酸、硝酸、硫酸等无机酸形成的盐，与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸形成的盐等，季铵盐也包括在本发明的盐的范围内。优选钠盐及钾盐。需要说明的是，本化合物也可以形成水合物及溶剂合物的形态。另外，本化合物的几何异构体、光学异构体、消旋体、互变异构体、多晶型体等也包括在本发明的范围内。
本发明中，角膜结膜病变是指由各种原因导致角膜或结膜受损的状态，例如可以举出干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜炎等。
本发明的角膜结膜病变治疗剂可以口服给药，也可以非口服给药。
作为给药剂型，可以举出滴眼剂、眼软膏剂、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，特别优选滴眼剂。可以采用常用技术制成制剂。例如，滴眼剂可以根据需要使用下述添加剂进行配制：氯化钠、浓甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等。pH只要在眼科制剂所允许的范围内即可，优选在4～8的范围内。
眼软膏剂可以使用白色凡士林、液体石蜡等常用基质进行调制。另外，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂可以根据需要使用下述添加剂进行调制：乳糖、结晶纤维素、淀粉、植物油等增量剂，硬脂酸镁、滑石等润滑剂，羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂，羧甲基纤维素钙、低取代羟丙甲纤维素等崩解剂，羟丙甲纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包衣剂，明胶涂膜等涂膜剂等。
本发明还涉及给与患者治疗有效量的上述(1)～(4)的羧酸化合物及其盐的至少一种的角膜结膜病变治疗方法。
给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当选择，如果是滴眼剂，则只要1日1次～数次、按0.0001～5％(w/v)、优选0.001～3％(w/v)的剂量滴眼给药即可。如果为口服制剂，则通常只要1日1次或分数次、按0.1～5000mg、优选1～1000mg的剂量口服给药即可。
如下所述实施角膜病变的治愈效力试验时，本化合物均对角膜病变模型发挥优良的改善效果，因此可有效用作干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂。
具体实施方式
下面给出药理试验及制剂例的结果，上述例子用于进一步理解本发明，本发明的范围并不限定于此。
[药理试验]
角膜病变的治愈效力试验
使用雄性SD大鼠，基于Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 42(1)：96-100(2001))，制作角膜病变模型。制成角膜病变模型后，基于村上等的方法(新眼科21(1)：87-90(2004))，判定角膜病变的改善率。
(实验方法)
使用雄性SD大鼠，给予戊巴比妥钠实施全身麻醉，然后，摘除眼窝外泪腺，经2个月诱发角膜病变。
然后，如下所述对诱发了角膜病变的大鼠给予E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(化合物A)、Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸(化合物B)、2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠(化合物C)以及2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸(化合物D)。
化合物A滴眼组：
在两眼内滴入化合物A(0.006％)的生理盐水溶液，1日6次，滴眼7日(一组4只大鼠，8只眼)。
化合物B滴眼组：
在两眼内滴入化合物B(0.006％)的生理盐水溶液，1日6次，滴眼7日(一组4只大鼠，8只眼)。
化合物C滴眼组：
在两眼内滴入化合物C(0.006％)的生理盐水溶液，1日6次，滴眼7日(一组4只大鼠，8只眼)。
化合物D滴眼组：
在两眼内滴入化合物D(0.002％)的生理磷酸缓冲液(PBS)水溶液，1日6次，滴眼7日(一组4只大鼠，8只眼)。
对照组中，在两眼内滴入生理盐水或PBS，1日6次，滴眼7日(一组4只大鼠，8只眼)。
滴眼开始7日后，用荧光素将角膜的病变部分染色。按下述基准分别对角膜的上部、中部及下部的荧光素染色程度进行评分，计算上述各部分数总和的平均值。
(判定基准)
0：未被染色
1：染色稀疏，各点状的染色部分分离
2：染色为中等程度，点状的染色部分一部分相邻
3：染色密集，各点状的染色部分邻接
(结果)
以对照组(生理盐水或PBS)的分数平均值为基准(改善率：0％)算出的化合物A滴眼组、化合物B滴眼组、化合物C滴眼组的各改善率示于表1，化合物D滴眼组的改善率示于表2。需要说明的是，分数的平均值为8例的平均值。按照下面的计算式算出改善率。
改善率(％)＝{(对照组)-(本化合物)}/病变度×100
病变度＝{(对照组)-(正常眼)}
[表1]
表1
Figure A20058003019600091
*对照组：用生理盐水滴眼
[表2]
表2
Figure A20058003019600092
*对照组：用PBS滴眼
(讨论)
如上述使用大鼠的药理试验的结果所示，化合物A～D的羧酸化合物均显著改善角膜病变。
[制剂例]
下面给出使用化合物A～D的代表性制剂例。
处方例1
100ml中
化合物A       10mg
氯化钠        900mg
灭菌蒸馏水    适量
通过改变化合物A的添加量，可以调制浓度为0.001％(w/v)、0.03％(w/v)、0.1％(w/v)、0.3％(w/v)、1.0％(w/v)、3.0％(w/v)的滴眼剂。
处方例2
100ml中
化合物B       100mg
氯化钠        800mg
磷酸氢二钠    100mg
磷酸二氢钠    适量
灭菌蒸馏水    适量
通过改变化合物B的添加量，可以调制浓度为0.003％(w/v)、0.01％(w/v)、0.03％(w/v)、0.05％(w/v)、0.3％(w/v)、1％(w/v)、3％(w/v)的滴眼剂。
处方例3
100ml中
化合物C       50mg
氯化钠        800mg
磷酸氢二钠    100mg
磷酸二氢钠    适量
灭菌蒸馏水    适量
通过改变化合物C的添加量，可以调制浓度为0.002％(w/v)、0.01％(w/v)、0.25％(w/v)、1.25％(w/v)、3％(w/v)的滴眼剂。
处方例4
100ml中
化合物D       20mg
氯化钠        800mg
磷酸氢二钠    100mg
磷酸二氢钠    适量
灭菌蒸馏水    适量
通过改变化合物D的添加量，可以调制浓度为0.001％(w/v)、0.01％(w/v)、0.25％(w/v)、1.25％(w/v)、3％(w/v)的滴眼剂。
处方例5
100g中
化合物C       0.3g
液体石蜡      10.0g
白色凡士林    适量
通过改变化合物C的添加量可以调制浓度为1％(w/w)、3％(w/w)的眼软膏剂。

Claims (9)

1、一种角膜结膜病变治疗剂，含有下述(1)～(4)的羧酸化合物及其盐中的至少一种作为有效成分，
(1)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸、
(2)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸、
(3)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、
(4)2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸。
2、如权利要求1所述的治疗剂，其中，所述角膜结膜病变为干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎或丝状角膜炎。
3、如权利要求1所述的治疗剂，其中，所述治疗剂的剂型为滴眼剂或眼软膏剂。
4、一种角膜结膜病变的治疗方法，所述方法为对患者给与治疗有效量的下述(1)～(4)的羧酸化合物及其盐中的至少一种，
(1)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸、
(2)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸、
(3)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、
(4)2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸。
5、如权利要求4所述的治疗方法，其中，所述角膜结膜病变为干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎或丝状角膜炎。
6、如权利要求4所述的治疗方法，其中，所述治疗剂的剂型为滴眼剂或眼软膏剂。
7、下述(1)～(4)的羧酸化合物及其盐中的至少一种在制备角膜结膜病变治疗剂中的用途，
(1)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸、
(2)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸、
(3)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、
(4)2(S)-甲氧基-3-[4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基]丙酸。
8、如权利要求7所述的用途，其中，所述角膜结膜病变为干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎或丝状角膜炎。
9、如权利要求7所述的用途，其中，所述治疗剂的剂型为滴眼剂或眼软膏剂。
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