KR20060118520A

KR20060118520A - 각결막장해 치료제

Info

Publication number: KR20060118520A
Application number: KR1020067010435A
Authority: KR
Inventors: 마사츠구 나카무라; 신-이치로 히라이
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2003-10-29
Filing date: 2004-10-29
Publication date: 2006-11-23
Also published as: US20070093514A1; CA2543555A1; WO2005039571A1; US7348329B2; EP1681054A1

Abstract

본 발명은 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신의 새로운 의약 용도를 탐색하는 것을 목적으로 한다. 상기 화합물은 모두 각막장해 모델에 있어서 우수한 개선 효과를 발휘하고, 건성안, 각막궤양, 각막염, 결막염, 점상표층각막증, 각막상피결손, 결막상피결손, 건성각결막염, 상윤부각결막염, 사상각막염 등의 각결막장해 치료제로서 유용하다.

Description

각결막장해 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR KERATOCONJUNCTIVA DISORDER}

본 발명은 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온, N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 건성안(dry eye), 각막궤양, 각막염, 결막염, 점상표층각막증, 각막상피결손, 결막상피결손, 건성각결막염, 상윤부각결막염, 사상각막염 등의 각결막장해 치료제에 관한 것이다.

각막은 직경 약 1 cm, 두께 약 1 mm의 투명한 무혈관 조직이며, 또한 결막은 각막 가장자리로부터 후방의 안구 표면과 눈꺼풀의 이면을 덮고 있는 점막이며, 각막이나 결막은 시기능에 중요한 영향을 미치는 것이 알려져 있다. 각막궤양, 각막염, 결막염, 건성안 등의 여러 가지 질환에 의해 야기되는 각결막장해는 어떠한 이유로 수복이 지연되거나 또는 수복이 행해지지 않고서 오래 끌게 되면, 각막과 결막은 연결된 조직이기 때문에, 상피의 정상적인 구축에 악영향을 주고, 나아가서는, 각막 실질이나 내피의 구조나 기능까지 해치게 되는 경우가 있다. 최근, 세포 생물학의 발전에 따라 세포의 분열·이동·접착·신장·분화 등에 관여하는 인자가 해명되고 있고, 각막장해의 수복에는 이들 인자가 중요한 역할을 담당하고 있는 것 이 보고되고 있다[임안(臨眼), 46, 738-743(1992), 안과수술, 5, 719-727(1992)].

그런데, 일본 특허 공표 제2002-515874호 공보는 헤테로고리 화합물에 관한 발명을 기재하여, 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온이나 그 나트륨염 등의 아졸리딘디온 유도체는 II형 당뇨병, 이상지질혈증 등의 인슐린 저항성에 기인하는 질병이나 고혈압, 관심장(冠心臟)질환 등의 심혈관계장해 치료약으로서 유효하다는 것이 개시되어 있다. 일본 특허 공표 제2003-509503호 공보는 항 당뇨병제 및 항 비만제로서 유용한 치환 산 유도체에 관한 발명을 기재하여, N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신 등의 화합물이 당뇨병(특히 II형 당뇨병), 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 비만증 등의 치료약으로서 유효하다는 것이 개시되어 있다. 일본 특허 공개 제2002-255854호 공보에는 이뇨제와 인슐린 저항성 개선제를 조합한 의약 조성물에 관한 발명으로서, 이뇨제를 병용함으로써 인슐린 저항성 개선제의 부작용으로서 일반적으로 알려져 있는 심장 중량의 증가, 심비대, 부종, 체액저류 등의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 발명이 기재되어, 인슐린 저항성 개선제의 하나로서 N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신이 개시되어 있다.

그러나, 이들 화합물에 대해서 각결막장해 등의 안질환에 대한 약리 작용을 검토하는 보고는 없다.

5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신에 관해서 새로운 의약 용도를 탐색하는 것은 흥미로운 과제이다.

본 발명자들은 상기 화합물의 새로운 의약 용도를 탐색하도록 예의 연구를 행한 결과, 각막장해 모델을 이용한 각막장해 치유 효력 시험에 있어서, 이들 화합물은 모두 각막장해에 대하여 우수한 개선 효과를 발휘하는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다.

즉, 본 발명은 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온, N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신 또는 이들의 염(이하, 이들을 「본 화합물」이라 함)을 유효 성분으로서 함유하는 건성안, 각막궤양, 각막염, 결막염, 점상표층각막증, 각막상피결손, 결막상피결손, 건성각결막염, 상윤부각결막염, 사상각막염 등의 각결막장해 치료제이다.

5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신의 염으로서는 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염, 마그네슘염을 비롯하여 염산, 질산, 황산 등의 무기산과의 염, 초산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 타르타르산 등의 유기산과의 염 등을 들 수 있으며, 제4급 암모늄염도 본 발명에 있어서의 염에 포함된다. 바람직한 염은 나트륨염 및 칼륨염이다. 또한, 본 화합물은 수화물 및 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다. 본 화합물의 기하이성체, 광학이성체, 호변이성체, 다형체 등도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명에 있어서, 각결막장해란 여러 가지의 요인에 의해 각막이나 결막이 손상을 받은 상태에 있는 것을 말하고, 예컨대 건성안, 각막궤양, 각막염, 결막염, 점상표층각막증, 각막상피결손, 결막상피결손, 건성각결막염, 상윤부각결막염, 사상각막염 등을 들 수 있다.

본 발명의 각결막장해 치료제는 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다.

투여 제형으로서는 점안제, 안연고, 주사제, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등을 들 수 있으며, 특히 점안제가 바람직하다. 이들은 범용되고 있는 기술을 이용하여 제제화할 수 있다. 예컨대, 점안제는 염화나트륨, 농 글리세린 등의 등장화제, 인산나트륨, 초산나트륨 등의 완충화제, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아르산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다. pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 되지만, 4∼8의 범위가 바람직하다.

안연고는 백색 바셀린, 유동 파라핀 등의 범용되는 기제를 사용하여 조제할 수 있다. 또한, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는 유당, 결정 셀룰로오스, 전분, 식물유 등의 증량제, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘수지 등의 코팅제, 젤라틴 피막 등의 피막제 등을 필요에 따라 첨가하여 조제할 수 있다.

본 발명은 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온, N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신 또는 이들의 염을 치료에 유효한 양을 환자에게 투여함으로써 이루어지는 각결막장해의 치료 방법에 관한 것이기도 하다.

투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 점안제는 0.0001∼5%(w/v), 바람직하게는 0.001∼3%(w/v)인 것을 1일 1∼수회 점안하는 것이 바람직하다. 또한, 경구제는 통상 1일에 대해 0.1∼5000 ㎎, 바람직하게는 1∼1000 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

후술하는 바와 같이, 각막장해의 치유 효력 시험을 실시한 결과, 본 화합물은 모두 각막장해 모델에 있어서 우수한 개선 효과를 발휘하기 때문에, 건성안, 각막궤양, 각막염, 결막염, 점상표층각막증, 각막상피결손, 결막상피결손, 건성각결막염, 상윤부각결막염, 사상각막염 등의 각결막장해 치료제로서 유용하다.

이하에, 본 화합물을 이용한 약리 시험 및 제제예의 결과를 나타내지만, 이들의 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

[약리 시험]

각막장해의 치유 효력 시험

웅성 SD 래트를 이용하여 후지하라 연구진의 방법[Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1): 96-100(2001)]에 따라 각막장해 모델을 제작하였다. 각막장해 모델을 작성한 후, 무라카미 연구진의 방법[새로운 안과 21(1): 87-90(2004)]에 따라 각막장해의 개선율을 판정하였다.

(시험 방법)

웅성 SD 래트를 이용하여, 넴부탈을 투여하여 전신 마취를 행한 후, 안와 외측 눈물샘을 적출하여 2개월에 걸쳐 각막장해를 유발시켰다.

다음에, 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온(화합물 A) 및 N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신(화합물 B)을 이하와 같이 투여하였다.

화합물 A 점안군:

화합물 A(0.02%)의 생리식염수 용액을 양 눈에 1일 6회, 7일간 점안하였다(1군 4마리 8눈).

화합물 B 점안군:

화합물 B(0.02%)의 생리식염수 용액을 양 눈에 1일 6회, 7일간 점안하였다(1군 4마리 8눈).

대조군에서는, 생리식염수를 양 눈에 1일 6회, 7일간 점안하였다(1군 4마리 8눈).

점안 개시 7일 후, 각막의 장해 부분을 플루오레세인으로 염색하였다. 각막 의 상부, 중간부 및 하부의 각각에 대해서 플루오레세인에 의한 염색의 정도를 하기의 기준에 따라 스코어 판정하고, 상기 각부의 스코어 합계의 평균치를 산출하였다.

또한, 정상안에 대해서도 스코어 합계의 평균치를 구하였다.

(판정 기준)

0 : 염색되어 있지 않음

1 : 염색이 성기며, 각 점상의 염색 부분은 이격되어 있음

2 : 염색이 중간 정도이며, 점상의 염색 부분의 일부가 인접되어 있음

3 : 염색이 진하며, 각 점상의 염색 부분은 인접되어 있음

(결과)

대조군(생리식염수)의 스코어 합계의 평균치를 기준(개선율: 0%)으로 하여 하기 계산식에 의해 산출한 화합물 A 점안군 및 화합물 B 점안군의 각 개선율을 표 1 및 표 2에 나타낸다. 또한, 스코어의 평균치는 각 8예의 평균이다.

개선율(%) = {(대조군)-(본 화합물)}/장해도×100

장해도 = {(대조군)-(정상안)}

[표 1]

군	스코어 합계 평균치	개선율(%)
정상안	3.3	/
대조군	5.8	0
화합물 A 점안군	4.8	40.0

[표 2]

군	스코어 합계 평균치	개선율(%)
정상안	3.7	/
대조군	6.3	0
화합물 B 점안군	5.2	42.3

(고찰)

상기 래트를 이용한 약리 시험의 결과(표 1 및 표 2)로부터 명백한 바와 같이, 화합물 A 및 화합물 B는 모두 각막장해를 현저히 개선한다.

[제제예]

이하에 화합물 A, 화합물 B를 이용한 대표적인 제제예를 나타낸다.

처방예 1

100 ㎖ 중

화합물 A 10 ㎎

염화나트륨 900 ㎎

멸균 정제수 적량

화합물 A의 첨가량을 변경함으로써, 농도 0.001%(w/v), 0.03%(w/v), 0.1%(w/v), 0.3%(w/v), 1.0%(w/v), 3.0%(w/v)의 점안제를 조제할 수 있다.

처방예 2

100 ㎖ 중

화합물 B 100 ㎎

염화나트륨 800 ㎎

인산수소2나트륨 100 ㎎

인산2수소나트륨 적량

멸균 정제수 적량

화합물 B의 첨가량을 변경함으로써, 농도 0.01%(w/v), 0.3%(w/v), 0.5%(w/v), 1.5%(w/v), 3%(w/v)의 점안제를 조제할 수 있다.

처방예 3

100 g 중

화합물 A 0.3 g

유동 파라핀 10.0 g

백색 바셀린 적량

화합물 A의 첨가량을 변경함으로써, 농도 1%(w/w), 3%(w/w)의 안연고를 조제할 수 있다.

처방예 4

100 g 중

화합물 B 0.3 g

유동 파라핀 10.0 g

백색 바셀린 적량

화합물 B의 첨가량을 변경함으로써, 농도 1%(w/w), 3%(w/w)의 안연고를 조제할 수 있다.

5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐메틸]티아졸리 딘-2,4-디온 및 N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신은 모두 각막장해에 대하여 우수한 개선 효과를 발휘한다.

Claims

5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온, N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신 또는 이들의 염을 유효 성분으로 하는 각결막장해 치료제.
제1항에 있어서, 각결막장해가 건성안, 각막궤양, 각막염, 결막염, 점상표층각막증, 각막상피결손, 결막상피결손, 건성각결막염, 상윤부각결막염 또는 사상각막염인 치료제.
제1항에 있어서, 점안제 또는 안연고의 제형인 치료제.
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온, N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신 또는 이들의 염을 환자에게 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 각결막장해의 치료 방법.
제4항에 있어서, 각결막장해가 건성안, 각막궤양, 각막염, 결막염, 점상표층각막증, 각막상피결손, 결막상피결손, 건성각결막염, 상윤부각결막염 또는 사상각 막염인 치료 방법.
제4항에 있어서, 투여 방법이 점안 또는 안연고의 투여인 치료 방법.
각결막장해 치료제의 제조를 위한 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온, N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신 또는 이들의 염의 용도.
제7항에 있어서, 각결막장해가 건성안, 각막궤양, 각막염, 결막염, 점상표층각막증, 각막상피결손, 결막상피결손, 건성각결막염, 상윤부각결막염 또는 사상각막염인 용도.
제7항에 있어서, 치료제가 점안제 또는 안연고의 제형인 용도.