JP2001039976A - 縮合複素環化合物の塩酸塩 - Google Patents
縮合複素環化合物の塩酸塩Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】溶解性が著しく改善され、優れた経口吸収性を
発揮する化合物を提供すること。 【解決手段】本発明は、優れた血糖低下作用等を有す
る、下記構造式（Ｉ） 【化１】 で表される化合物（５−［４−（６−メトキシ−１−メ
チル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）
ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン）の塩酸塩で
ある。
発揮する化合物を提供すること。 【解決手段】本発明は、優れた血糖低下作用等を有す
る、下記構造式（Ｉ） 【化１】 で表される化合物（５−［４−（６−メトキシ−１−メ
チル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）
ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン）の塩酸塩で
ある。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は高血糖症、耐糖能不
全（Impaired Glucose Tolerance：ＩＧＴ）状態、糖尿
病合併症（例えば網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動
脈疾患等）、高脂血症、及び妊娠糖尿病（Gestational
Diabetes Mellitus ：ＧＤＭ）、多嚢胞卵巣症候群等の
ようなインスリン抵抗性に起因する疾病等を改善し、優
れた経口吸収性を有する縮合複素環化合物の塩酸塩に関
する。
全（Impaired Glucose Tolerance：ＩＧＴ）状態、糖尿
病合併症（例えば網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動
脈疾患等）、高脂血症、及び妊娠糖尿病（Gestational
Diabetes Mellitus ：ＧＤＭ）、多嚢胞卵巣症候群等の
ようなインスリン抵抗性に起因する疾病等を改善し、優
れた経口吸収性を有する縮合複素環化合物の塩酸塩に関
する。
【０００２】更に本発明は、縮合複素環化合物の塩酸塩
を有効成分として含有する、糖尿病、高血糖症、耐糖能
不全、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神経症、
白内障、冠動脈疾患）、高脂血症、肥満症、高血圧症、
脂肪肝、動脈硬化症、インスリン抵抗性に起因する疾
病、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患（例
えば、虚血性心疾患）、アテローム性動脈硬化症又は虚
血性心疾患により惹起される細胞損傷（例えば、脳卒中
により惹起される脳損傷）、痛風、炎症性疾患（例え
ば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性
腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾
患、喘息、ＧＩ潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎）、
ガン、骨粗鬆症、白内障等の予防剤及び治療剤に関す
る。
を有効成分として含有する、糖尿病、高血糖症、耐糖能
不全、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神経症、
白内障、冠動脈疾患）、高脂血症、肥満症、高血圧症、
脂肪肝、動脈硬化症、インスリン抵抗性に起因する疾
病、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患（例
えば、虚血性心疾患）、アテローム性動脈硬化症又は虚
血性心疾患により惹起される細胞損傷（例えば、脳卒中
により惹起される脳損傷）、痛風、炎症性疾患（例え
ば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性
腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾
患、喘息、ＧＩ潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎）、
ガン、骨粗鬆症、白内障等の予防剤及び治療剤に関す
る。
【０００３】また、本発明は、優れたインスリン抵抗性
改善作用、血糖低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、
アルドース還元酵素阻害作用、５−リポキシゲナーゼ阻
害作用、過酸化脂質生成抑制作用、ＰＰＡＲ活性化作
用、抗骨粗鬆症作用、ロイコトリエン拮抗作用、脂肪細
胞化促進作用、ガン細胞増殖抑制作用、カルシウム拮抗
作用を有する縮合複素環化合物の塩酸塩に関する。
改善作用、血糖低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、
アルドース還元酵素阻害作用、５−リポキシゲナーゼ阻
害作用、過酸化脂質生成抑制作用、ＰＰＡＲ活性化作
用、抗骨粗鬆症作用、ロイコトリエン拮抗作用、脂肪細
胞化促進作用、ガン細胞増殖抑制作用、カルシウム拮抗
作用を有する縮合複素環化合物の塩酸塩に関する。
【０００４】
【従来の技術】従来、糖尿病、高血糖症治療薬として、
インシュリン及びトリブタミド、グリピジド等のスルホ
ニル尿素化合物が使用されているが、最近、インシュリ
ン非依存性糖尿病治療薬として、トログリタゾン、ピオ
グリタゾン、ロジグリタゾン等のチアゾリジンジオン誘
導体が知られている。
インシュリン及びトリブタミド、グリピジド等のスルホ
ニル尿素化合物が使用されているが、最近、インシュリ
ン非依存性糖尿病治療薬として、トログリタゾン、ピオ
グリタゾン、ロジグリタゾン等のチアゾリジンジオン誘
導体が知られている。
【０００５】特に、５−［４−（６−メトキシ−１−メ
チル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）
ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンが特開平９−
２９５９７０号、ＥＰ第０７４５６００号、及びＵＳ第
５，８８６，０１４号で報告されている。しかしなが
ら、本発明の化合物である塩酸塩は、上記書面中に生物
試験データが記載されていないのみならず、物理的性質
も具体的に記載されてはいない。
チル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）
ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンが特開平９−
２９５９７０号、ＥＰ第０７４５６００号、及びＵＳ第
５，８８６，０１４号で報告されている。しかしなが
ら、本発明の化合物である塩酸塩は、上記書面中に生物
試験データが記載されていないのみならず、物理的性質
も具体的に記載されてはいない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、高血糖
症、耐糖能不全状態、糖尿病合併症、高脂血症、及び妊
娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群等のようなインスリン抵抗
性に起因する疾病等を改善する化合物の合成とその薬理
活性について鋭意研究を行なった結果、公知の縮合複素
環化合物を塩酸塩とすることにより優れた薬理活性が発
揮されることを見出した。
症、耐糖能不全状態、糖尿病合併症、高脂血症、及び妊
娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群等のようなインスリン抵抗
性に起因する疾病等を改善する化合物の合成とその薬理
活性について鋭意研究を行なった結果、公知の縮合複素
環化合物を塩酸塩とすることにより優れた薬理活性が発
揮されることを見出した。
【０００７】即ち、公知の縮合複素環化合物である上記
５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオンを塩酸塩とすることにより得られ
た新規な縮合複素環化合物の塩酸塩は、そのフリー体
（塩を形成していない化合物）に比べて溶解性が著しく
改善されており、優れた経口吸収性を発揮する。この優
れた経口吸収性により、より少量でも十分な血中濃度を
確保することができ、優れた薬理活性を得る事ができ
る。
５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオンを塩酸塩とすることにより得られ
た新規な縮合複素環化合物の塩酸塩は、そのフリー体
（塩を形成していない化合物）に比べて溶解性が著しく
改善されており、優れた経口吸収性を発揮する。この優
れた経口吸収性により、より少量でも十分な血中濃度を
確保することができ、優れた薬理活性を得る事ができ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、５−［４−
（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，
４−ジオンの塩酸塩（以下「化合物Ａ」という。）であ
る。
（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，
４−ジオンの塩酸塩（以下「化合物Ａ」という。）であ
る。
【０００９】更に、本発明は、化合物Ａを有効成分とし
て含有する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、糖尿病合
併症（例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈
疾患）、高脂血症、肥満症、高血圧症、脂肪肝、動脈硬
化症、インスリン抵抗性に起因する疾病、妊娠糖尿病、
多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患（例えば、虚血性心疾
患）、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により
惹起される細胞損傷（例えば、脳卒中により惹起される
脳損傷）、痛風、炎症性疾患（例えば、骨関節炎、疼
痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、アクネ、日
焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、ＧＩ潰
瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎）、ガン、骨粗鬆症、
白内障等の予防剤及び治療剤である。
て含有する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、糖尿病合
併症（例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈
疾患）、高脂血症、肥満症、高血圧症、脂肪肝、動脈硬
化症、インスリン抵抗性に起因する疾病、妊娠糖尿病、
多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患（例えば、虚血性心疾
患）、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により
惹起される細胞損傷（例えば、脳卒中により惹起される
脳損傷）、痛風、炎症性疾患（例えば、骨関節炎、疼
痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、アクネ、日
焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、ＧＩ潰
瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎）、ガン、骨粗鬆症、
白内障等の予防剤及び治療剤である。
【００１０】より詳しくは、本発明は、化合物Ａを有効
成分として含有する、インスリン抵抗性改善剤、血糖低
下剤、抗炎症剤、免疫調節剤、アルドース還元酵素阻害
剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、過酸化脂質生成抑制
剤、ＰＰＡＲ活性化剤、抗骨粗鬆症剤、ロイコトリエン
拮抗剤、脂肪細胞化促進剤、ガン細胞増殖抑制剤、カル
シウム拮抗剤である。
成分として含有する、インスリン抵抗性改善剤、血糖低
下剤、抗炎症剤、免疫調節剤、アルドース還元酵素阻害
剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、過酸化脂質生成抑制
剤、ＰＰＡＲ活性化剤、抗骨粗鬆症剤、ロイコトリエン
拮抗剤、脂肪細胞化促進剤、ガン細胞増殖抑制剤、カル
シウム拮抗剤である。
【００１１】本発明の化合物Ａのフリー体である５−
［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン
−２，４−ジオン（以下「化合物Ｂ」という。）は、下
記構造式（Ｉ）
［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン
−２，４−ジオン（以下「化合物Ｂ」という。）は、下
記構造式（Ｉ）
【００１２】
【化１】 を有する。
【００１３】なお、前記化合物Ａは、種々の異性体を有
する。例えばチアゾリジン環の５位炭素の不斉に由来す
る光学異性体が存在する。前記構造式（Ｉ）において
は、これら不斉炭素原子に基づく立体異性体及びこれら
異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示さ
れている。従って、本発明においてはこれらの異性体及
びこれらの異性体の混合物をもすべて含むものである。
する。例えばチアゾリジン環の５位炭素の不斉に由来す
る光学異性体が存在する。前記構造式（Ｉ）において
は、これら不斉炭素原子に基づく立体異性体及びこれら
異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示さ
れている。従って、本発明においてはこれらの異性体及
びこれらの異性体の混合物をもすべて含むものである。
【００１４】更に、前記化合物Ａは、大気中に放置した
り、又は再結晶をすることにより、水分や再結晶溶媒を
吸収し溶媒和物となる場合があるが、そのような溶媒和
物も本発明に包含される。
り、又は再結晶をすることにより、水分や再結晶溶媒を
吸収し溶媒和物となる場合があるが、そのような溶媒和
物も本発明に包含される。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明の化合物Ａは、まず、化合
物Ｂを後述する実施例１の（１）に従って合成し、公知
の方法に準じて、実施例１の（２）のように、塩酸塩に
することにより製造することができる。
物Ｂを後述する実施例１の（１）に従って合成し、公知
の方法に準じて、実施例１の（２）のように、塩酸塩に
することにより製造することができる。
【００１６】本発明の化合物Ａは、糖尿病、高血糖症、
耐糖能不全、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神
経症、白内障、冠動脈疾患）、高脂血症、肥満症、高血
圧症、脂肪肝、動脈硬化症、インスリン抵抗性に起因す
る疾病、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患
（例えば、虚血性心疾患）、アテローム性動脈硬化症又
は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷（例えば、脳
卒中により惹起される脳損傷）、痛風、炎症性疾患（例
えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症
性腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾
患、喘息、ＧＩ潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎）、
ガン、骨粗鬆症、白内障等の予防剤及び治療剤として有
用である。
耐糖能不全、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神
経症、白内障、冠動脈疾患）、高脂血症、肥満症、高血
圧症、脂肪肝、動脈硬化症、インスリン抵抗性に起因す
る疾病、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患
（例えば、虚血性心疾患）、アテローム性動脈硬化症又
は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷（例えば、脳
卒中により惹起される脳損傷）、痛風、炎症性疾患（例
えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症
性腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾
患、喘息、ＧＩ潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎）、
ガン、骨粗鬆症、白内障等の予防剤及び治療剤として有
用である。
【００１７】本発明の化合物Ａの投与形態としては、例
えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ
剤等による経口投与、又は注射剤、座剤もしくは点眼剤
等による非経口投与をあげることができる。これらの製
剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯
臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造さ
れる。
えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ
剤等による経口投与、又は注射剤、座剤もしくは点眼剤
等による非経口投与をあげることができる。これらの製
剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯
臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造さ
れる。
【００１８】ここに、賦形剤としては、例えば乳糖、白
糖、ぶどう糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導
体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−
デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンの
ような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビ
アゴム；デキストラン；プルラン；などの有機系賦形
剤；及び軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪
酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸
カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭
酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩；などの無機系賦
形剤をあげることができる。
糖、ぶどう糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導
体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−
デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンの
ような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビ
アゴム；デキストラン；プルラン；などの有機系賦形
剤；及び軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪
酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸
カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭
酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩；などの無機系賦
形剤をあげることができる。
【００１９】滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのよ
うなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビ
ーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸：アジピン
酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマ
ル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナ
トリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マ
グネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水
和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体などをあげ
ることができる。
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのよ
うなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビ
ーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸：アジピン
酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマ
ル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナ
トリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マ
グネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水
和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体などをあげ
ることができる。
【００２０】結合剤としては、例えばポリビニルピロリ
ドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物をあ
げることができる。
ドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物をあ
げることができる。
【００２１】崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様
の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキ
シメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリド
ンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類をあ
げることができる。
の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキ
シメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリド
ンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類をあ
げることができる。
【００２２】安定剤としては、例えばメチルパラベン、
プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル
類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニル
エチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザル
コニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール
類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸をあ
げることができる。
プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル
類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニル
エチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザル
コニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール
類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸をあ
げることができる。
【００２３】矯味矯臭剤としては、例えば通常使用され
る、甘味料、酸味料、香料等をあげることができる。
る、甘味料、酸味料、香料等をあげることができる。
【００２４】本発明の化合物Ａを有する化合物の塩酸塩
の使用量は症状、年齢、投与方法等によって異なるが、
例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、
下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上
限として、２０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ、より
好ましくは１００ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状
に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合に
は、成人に対して１日当たり、下限として０．００１ｍ
ｇ（好ましくは０．０１ｍｇ）、上限として、５００ｍ
ｇ（好ましくは５０ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症
状に応じて投与することが望ましい。
の使用量は症状、年齢、投与方法等によって異なるが、
例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、
下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上
限として、２０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ、より
好ましくは１００ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状
に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合に
は、成人に対して１日当たり、下限として０．００１ｍ
ｇ（好ましくは０．０１ｍｇ）、上限として、５００ｍ
ｇ（好ましくは５０ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症
状に応じて投与することが望ましい。
【００２５】
【００２６】
【実施例１】５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩 （１）５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チ
アゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｂ） ５−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミ
ン（特開平９−２９５９７０号の参考例９参照） ２
１．８ｇ、５−（４−メトキシカルボニルメトキシベン
ジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（特開平９−２９
５９７０号の参考例２１参照） ６３．４ｇ、１，４−
ジオキサン ２５０ｍｌおよび濃塩酸 ７５０ｍｌの混
合液を６０時間、加熱還流した。反応混合物を氷冷した
後、析出物をろ取した。この析出物に５％炭酸水素ナト
リウム水溶液 ８００ｍｌを加え、室温で２時間攪拌し
た。不溶物をろ取して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０００ｍｌおよびメタノール ２００ｍｌの混合液
に溶解し、更に活性炭を加えて脱色した。活性炭をろ去
した後、溶剤を約５０ｍｌまで濃縮した。これにジエチ
ルエーテル ７５０ｍｌを加えて室温で２日間放置した
後、析出物をろ取すると、融点２６７℃−２７１℃、Ｒ
ｆ値＝０．６８（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；
５％エタノール−塩化メチレン溶液）を有する目的化合
物 ２０．１ｇを得た。 （２）５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チ
アゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩（化合物Ａ） （１）で得た５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｂ） １
０．６ｇ及び４規定塩酸−１，４−ジオキサン １００
ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃
縮後、酢酸エチルを加え、析出した成績体を濾取し、酢
酸エチルで洗浄して、融点２７５−２７７℃を有する目
的化合物１１．０ｇを得た。
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩 （１）５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チ
アゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｂ） ５−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミ
ン（特開平９−２９５９７０号の参考例９参照） ２
１．８ｇ、５−（４−メトキシカルボニルメトキシベン
ジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（特開平９−２９
５９７０号の参考例２１参照） ６３．４ｇ、１，４−
ジオキサン ２５０ｍｌおよび濃塩酸 ７５０ｍｌの混
合液を６０時間、加熱還流した。反応混合物を氷冷した
後、析出物をろ取した。この析出物に５％炭酸水素ナト
リウム水溶液 ８００ｍｌを加え、室温で２時間攪拌し
た。不溶物をろ取して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０００ｍｌおよびメタノール ２００ｍｌの混合液
に溶解し、更に活性炭を加えて脱色した。活性炭をろ去
した後、溶剤を約５０ｍｌまで濃縮した。これにジエチ
ルエーテル ７５０ｍｌを加えて室温で２日間放置した
後、析出物をろ取すると、融点２６７℃−２７１℃、Ｒ
ｆ値＝０．６８（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；
５％エタノール−塩化メチレン溶液）を有する目的化合
物 ２０．１ｇを得た。 （２）５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チ
アゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩（化合物Ａ） （１）で得た５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｂ） １
０．６ｇ及び４規定塩酸−１，４−ジオキサン １００
ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃
縮後、酢酸エチルを加え、析出した成績体を濾取し、酢
酸エチルで洗浄して、融点２７５−２７７℃を有する目
的化合物１１．０ｇを得た。
【００２７】1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：δ（ｐｐ
ｍ）：重ジメチルスルホキシド中、内部標準にＴＭＳ
（テトラメチルシラン）を使用して測定した1Ｈ−核磁
気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）は次
の通りである。
ｍ）：重ジメチルスルホキシド中、内部標準にＴＭＳ
（テトラメチルシラン）を使用して測定した1Ｈ−核磁
気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）は次
の通りである。
【００２８】3.11 (1H, dd, J=14Hz及び9Hz), 3.34 (1
H, dd, J=14Hz及び4Hz),3.89 (3H, s), 3.98 (3H, s),
4.91 (1H, dd, J=9Hz及び4Hz),5.64 (2H, s), 7.14
(2H, d, J=9Hz), 7.15 (1H, d, J=9Hz) 7.25 (2H, d, J=9Hz), 7.50 (1H, s), 7.70 (1H, d,
9Hz),12.04 (1H, s, D2O添加により消失)。
H, dd, J=14Hz及び4Hz),3.89 (3H, s), 3.98 (3H, s),
4.91 (1H, dd, J=9Hz及び4Hz),5.64 (2H, s), 7.14
(2H, d, J=9Hz), 7.15 (1H, d, J=9Hz) 7.25 (2H, d, J=9Hz), 7.50 (1H, s), 7.70 (1H, d,
9Hz),12.04 (1H, s, D2O添加により消失)。
【００２９】
【００３０】
【試験例１】生物試験例 自然発症糖尿病ラット（ZDF/Gmi-fa/fa)の８乃至１０週
齢の雄を使用した。
齢の雄を使用した。
【００３１】試験化合物は０．５％ ＣＭＣ 液に縣濁
し、０．３３mg/ml/kg の用量で２週間連続強制経口投
与した。
し、０．３３mg/ml/kg の用量で２週間連続強制経口投
与した。
【００３２】血糖値の測定は常法に従って行なった。即
ち、ラットの尾先端部（約１ｍｍ）を切断し、ヘパリン
によって抗凝固処理したヘマトクリット管にて採血した
血液を遠心分離し、得られた血漿をグルコローダーＦ
（Ａ＆Ｔ）にて測定した。
ち、ラットの尾先端部（約１ｍｍ）を切断し、ヘパリン
によって抗凝固処理したヘマトクリット管にて採血した
血液を遠心分離し、得られた血漿をグルコローダーＦ
（Ａ＆Ｔ）にて測定した。
【００３３】本発明の化合物である化合物Ａ、無投与
群、及び化合物Ｂの血糖低下作用試験の結果は表１に示
す通りであった。
群、及び化合物Ｂの血糖低下作用試験の結果は表１に示
す通りであった。
【００３４】なお、表１中の値は、すべて６匹の自然発
症糖尿病ラット（ZDF/Gmi-fa/fa)を用いた試験結果値の
平均値である。
症糖尿病ラット（ZDF/Gmi-fa/fa)を用いた試験結果値の
平均値である。
【００３５】
【表１】 表1の結果から、本発明の化合物である化合物Ａは、そ
のフリー体であるところの化合物Ｂよりも優れた血糖低
下作用を示した。
のフリー体であるところの化合物Ｂよりも優れた血糖低
下作用を示した。
【００３６】また、無投与群の血糖値は、時間の経過と
ともに逆に上昇した。
ともに逆に上昇した。
【００３７】
【試験例２】溶解性試験例 日局第１液（塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸７．０ｍＬ
及び水を加えて溶かし１０００ｍＬとしたもの）２００
ｍＬに、化合物Ａ又は化合物Ｂを４０ｍｇ加え、３００
ｍＬのコニカルビーカー中、３７℃でスターラー攪拌し
た。１時間後、１０ｍＬをサンプリングし、アクロディ
スクＬＣ１３（ＰＶＤＦ、ゲルマンサイエンス社製）を
用い、ろ過を行った。初期の３ｍＬを捨て、次の７ｍＬ
を試験管に取った。そのうち５ｍＬをホールピペットで
正確に採り、あらかじめメタノール２ｍＬを正確に入れ
た試験管に移し混合した。
及び水を加えて溶かし１０００ｍＬとしたもの）２００
ｍＬに、化合物Ａ又は化合物Ｂを４０ｍｇ加え、３００
ｍＬのコニカルビーカー中、３７℃でスターラー攪拌し
た。１時間後、１０ｍＬをサンプリングし、アクロディ
スクＬＣ１３（ＰＶＤＦ、ゲルマンサイエンス社製）を
用い、ろ過を行った。初期の３ｍＬを捨て、次の７ｍＬ
を試験管に取った。そのうち５ｍＬをホールピペットで
正確に採り、あらかじめメタノール２ｍＬを正確に入れ
た試験管に移し混合した。
【００３８】定量は、ＨＰＬＣを用い、下記に従い作成
した検量線から、溶解度を決定した。
した検量線から、溶解度を決定した。
【００３９】検量線は、化合物Ａのメタノール標準溶液
を、４００μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、２０μｇ／
ｍＬの濃度で作製し、各標準溶液２ｍＬに日局第１液５
ｍＬを加え、混合し、ＨＰＬＣを用いて定量することに
より作成した。 ＨＰＬＣ条件 ・分析カラム：L-column ODS（4.6 mmID×15 cm，(財)
化学物質評価研究機構製） ・移動相：0.01 mol/L酢酸緩衝液（pH 5.0）／アセトニ
トリル混液（13： 7） ・流量：毎分約1.0 mL ・カラム温度：40 ℃ ・検出器：紫外吸光光度計（測定波長：290 nm） 結果を表２に示す。
を、４００μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、２０μｇ／
ｍＬの濃度で作製し、各標準溶液２ｍＬに日局第１液５
ｍＬを加え、混合し、ＨＰＬＣを用いて定量することに
より作成した。 ＨＰＬＣ条件 ・分析カラム：L-column ODS（4.6 mmID×15 cm，(財)
化学物質評価研究機構製） ・移動相：0.01 mol/L酢酸緩衝液（pH 5.0）／アセトニ
トリル混液（13： 7） ・流量：毎分約1.0 mL ・カラム温度：40 ℃ ・検出器：紫外吸光光度計（測定波長：290 nm） 結果を表２に示す。
【００４０】
【表２】 表２の結果から、化合物Ｂを塩酸塩にした化合物Ａは、
化合物Ｂに比べ、溶解度が著しく向上していることがわ
かった。
化合物Ｂに比べ、溶解度が著しく向上していることがわ
かった。
【００４１】
【製剤例】本発明の化合物Ａを有効成分として含有する
製剤は、例えば次の方法により製造することができる。
製剤は、例えば次の方法により製造することができる。
【００４２】
【製剤例１】散剤 本発明の化合物である化合物Ａ ４ｇ、ポリビニルピロ
リドン １０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（商品名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工業（株）製）
０．５ｇを振動ミルを用いて３０分間混合粉砕すると、
散剤が得られる。
リドン １０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（商品名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工業（株）製）
０．５ｇを振動ミルを用いて３０分間混合粉砕すると、
散剤が得られる。
【００４３】
【製剤例２】カプセル剤 化合物Ａ ２０ｇ及びポリビニルピロリドン ２０ｇを
アセトン １００ｇ及びエタノール１００ｇの混合溶剤
に溶解し、流動層造粒機を用いてクロスカルメロースナ
トリウム ２００ｇに混合液を噴霧すると顆粒が得られ
る。この顆粒１０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（商品名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工業（株）製）
０．１ｇ及び乳糖 １．９ｇを混合する。次いで、ゼラ
チンカプセルにこの混合物のうちの０．２４ｇを充填す
ると、カプセル剤が得られる。該カプセル剤は１カプセ
ルあたり ０．１ｇの化合物Ａを含有する。
アセトン １００ｇ及びエタノール１００ｇの混合溶剤
に溶解し、流動層造粒機を用いてクロスカルメロースナ
トリウム ２００ｇに混合液を噴霧すると顆粒が得られ
る。この顆粒１０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（商品名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工業（株）製）
０．１ｇ及び乳糖 １．９ｇを混合する。次いで、ゼラ
チンカプセルにこの混合物のうちの０．２４ｇを充填す
ると、カプセル剤が得られる。該カプセル剤は１カプセ
ルあたり ０．１ｇの化合物Ａを含有する。
【００４４】
【製剤例３】錠剤 化合物Ａ １ｇ及びポリビニルピロリドン １ｇをアセ
トン ５ｇ及びエタノール５ｇの混合溶剤に溶解し、次
いでロータリーエバポレーターを用いて減圧下で有機溶
剤を留去する。こうして得られる固形物を粉砕すると細
粒が得られる。この細粒 １ｇに結晶セルロース ０．
２５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ０．
２５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品
名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工業（株）製） ０．０５
ｇ、乳糖 ０．１８ｇ及びステアリン酸マグネシウム
０．２ｇを混合した後、錠剤機を用いて打錠すると、錠
剤が得られる。
トン ５ｇ及びエタノール５ｇの混合溶剤に溶解し、次
いでロータリーエバポレーターを用いて減圧下で有機溶
剤を留去する。こうして得られる固形物を粉砕すると細
粒が得られる。この細粒 １ｇに結晶セルロース ０．
２５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ０．
２５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品
名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工業（株）製） ０．０５
ｇ、乳糖 ０．１８ｇ及びステアリン酸マグネシウム
０．２ｇを混合した後、錠剤機を用いて打錠すると、錠
剤が得られる。
【００４５】
【発明の効果】本発明の化合物である５−［４−（６−
メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジ
オンの塩酸塩は優れたインスリン抵抗性改善作用、血糖
低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、アルドース還元
酵素阻害作用、５−リポキシゲナーゼ阻害作用、過酸化
脂質生成抑制作用、ＰＰＡＲ活性化作用、抗骨粗鬆症作
用、ロイコトリエン拮抗作用、脂肪細胞化促進作用、ガ
ン細胞増殖抑制作用、カルシウム拮抗作用を示す。
メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジ
オンの塩酸塩は優れたインスリン抵抗性改善作用、血糖
低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、アルドース還元
酵素阻害作用、５−リポキシゲナーゼ阻害作用、過酸化
脂質生成抑制作用、ＰＰＡＲ活性化作用、抗骨粗鬆症作
用、ロイコトリエン拮抗作用、脂肪細胞化促進作用、ガ
ン細胞増殖抑制作用、カルシウム拮抗作用を示す。
【００４６】従って、本発明の化合物は、糖尿病、高血
糖症、耐糖能不全、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎
症、神経症、白内障、冠動脈疾患）、高脂血症、肥満
症、高血圧症、脂肪肝、動脈硬化症、インスリン抵抗性
に起因する疾病、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血
管性疾患（例えば、虚血性心疾患）、アテローム性動脈
硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷（例
えば、脳卒中により惹起される脳損傷）、痛風、炎症性
疾患（例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節
炎、炎症性腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレル
ギー性疾患、喘息、ＧＩ潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、
膵炎）、ガン、骨粗鬆症、白内障等の予防剤及び治療剤
として有用である。
糖症、耐糖能不全、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎
症、神経症、白内障、冠動脈疾患）、高脂血症、肥満
症、高血圧症、脂肪肝、動脈硬化症、インスリン抵抗性
に起因する疾病、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血
管性疾患（例えば、虚血性心疾患）、アテローム性動脈
硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷（例
えば、脳卒中により惹起される脳損傷）、痛風、炎症性
疾患（例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節
炎、炎症性腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレル
ギー性疾患、喘息、ＧＩ潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、
膵炎）、ガン、骨粗鬆症、白内障等の予防剤及び治療剤
として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 泉 高司 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC62 DD26 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 GA07 GA10 HA24 MA01 MA04 NA14 ZC35
Claims (10)
- 【請求項１】５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩。 - 【請求項２】請求項１に記載の化合物を有効成分して含
有する医薬。 - 【請求項３】請求項１に記載の化合物を有効成分として
含有する、高血糖症予防薬又は治療薬。 - 【請求項４】請求項１に記載の化合物を有効成分として
含有する、耐糖能不全の予防薬又は治療薬。 - 【請求項５】請求項１に記載の化合物を有効成分として
含有する、糖尿病合併症の予防薬又は治療薬。 - 【請求項６】請求項１に記載の化合物を有効成分として
含有する、インスリン抵抗性に起因する疾病の予防薬又
は治療薬。 - 【請求項７】請求項１に記載の化合物を有効成分として
含有する、インスリン抵抗性改善剤。 - 【請求項８】インスリン抵抗性を改善するための医薬組
成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使
用。 - 【請求項９】高血糖症の予防又は治療薬のための、請求
項1に記載の化合物の使用。 - 【請求項１０】糖尿病合併症の予防又は治療薬のため
の、請求項1に記載の化合物の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000151138A JP2001039976A (ja) | 1999-05-24 | 2000-05-23 | 縮合複素環化合物の塩酸塩 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14351399 | 1999-05-24 | ||
| JP11-143513 | 1999-05-24 | ||
| JP2000151138A JP2001039976A (ja) | 1999-05-24 | 2000-05-23 | 縮合複素環化合物の塩酸塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001039976A true JP2001039976A (ja) | 2001-02-13 |
| JP2001039976A5 JP2001039976A5 (ja) | 2007-07-12 |
Family
ID=26475217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000151138A Ceased JP2001039976A (ja) | 1999-05-24 | 2000-05-23 | 縮合複素環化合物の塩酸塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001039976A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006078037A1 (ja) | 2005-01-24 | 2006-07-27 | Daiichi Sankyo Company, Limited | チアゾリジンジオン化合物の製造方法及びその製造中間体 |
| JP2006225382A (ja) * | 2005-01-24 | 2006-08-31 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジンジオン化合物の製造方法及びその製造中間体 |
| JP2008044932A (ja) * | 2006-07-21 | 2008-02-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | チアゾリジンジオン化合物を含有する組成物 |
| WO2008026668A1 (fr) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline |
| US7348329B2 (en) | 2003-10-29 | 2008-03-25 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder |
| US7358255B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-04-15 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder |
| WO2008143254A1 (ja) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | ＰＰＡＲδアゴニスト含有医薬 |
| US8148389B2 (en) | 2005-11-28 | 2012-04-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical comprising PPAR agonist |
-
2000
- 2000-05-23 JP JP2000151138A patent/JP2001039976A/ja not_active Ceased
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7358255B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-04-15 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder |
| EP1679074A4 (en) * | 2003-10-24 | 2009-03-25 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | THERAPEUTIC AGENT FOR KERATOCONJUNCTIVE DISORDERS |
| US7348329B2 (en) | 2003-10-29 | 2008-03-25 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder |
| JP2006225382A (ja) * | 2005-01-24 | 2006-08-31 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジンジオン化合物の製造方法及びその製造中間体 |
| WO2006078037A1 (ja) | 2005-01-24 | 2006-07-27 | Daiichi Sankyo Company, Limited | チアゾリジンジオン化合物の製造方法及びその製造中間体 |
| EP2226321A2 (en) | 2005-01-24 | 2010-09-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for producing thiazolidinediones and intermediates thereof |
| US8148389B2 (en) | 2005-11-28 | 2012-04-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical comprising PPAR agonist |
| US9096538B2 (en) | 2005-11-28 | 2015-08-04 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical comprising PPAR agonist |
| JP2008044932A (ja) * | 2006-07-21 | 2008-02-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | チアゾリジンジオン化合物を含有する組成物 |
| WO2008026668A1 (fr) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline |
| US8802705B2 (en) | 2007-05-21 | 2014-08-12 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical containing PPAR delta agonist |
| WO2008143254A1 (ja) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | ＰＰＡＲδアゴニスト含有医薬 |
| US9463185B2 (en) | 2007-05-21 | 2016-10-11 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical containing PPAR-delta agonist |
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