WO2006078037A1 - チアゾリジンジオン化合物の製造方法及びその製造中間体 - Google Patents

チアゾリジンジオン化合物の製造方法及びその製造中間体 Download PDF

Info

Publication number
WO2006078037A1
WO2006078037A1 PCT/JP2006/301058 JP2006301058W WO2006078037A1 WO 2006078037 A1 WO2006078037 A1 WO 2006078037A1 JP 2006301058 W JP2006301058 W JP 2006301058W WO 2006078037 A1 WO2006078037 A1 WO 2006078037A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methoxy
general formula
methyl
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/301058
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshitaka Nakamura
Chiharu Satoh
Hiroshi Miyamoto
Hisaki Kajino
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Company, Limited filed Critical Daiichi Sankyo Company, Limited
Priority to EP06712274A priority Critical patent/EP1894929A4/en
Priority to CA2595782A priority patent/CA2595782C/en
Priority to BRPI0606931-2A priority patent/BRPI0606931A2/pt
Publication of WO2006078037A1 publication Critical patent/WO2006078037A1/ja
Priority to IL184598A priority patent/IL184598A0/en
Priority to US12/928,525 priority patent/US20110092555A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a high-purity thiazolidinedione compound having an excellent preventive and therapeutic action against diseases caused by insulin resistance, a crystal thereof, a production method and a production intermediate.
  • Thiazolidinedione derivatives are diseases caused by insulin resistance such as diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, hypertension, hyperlipidemia, diabetic complications, gestational diabetes and polycystic ovary syndrome. It is known as a compound having an action of preventing and treating cardiovascular diseases such as sclerosis (see, for example, Patent Documents 1, 2, and 3).
  • Patent Document 4 discloses the following production method (partial modification of the compound number in the formula of JP-A-2001-72671.
  • R 1B is a C1-C6 alkyl group or C1-C6.
  • An alkoxy group or the like R 2B represents a C1-C6 alkyl group
  • R 3B represents a hydrogen atom or a protecting group).
  • Patent Document 4 describes that a 1,2-phenol-diamine derivative represented by the general formula (2) and a compound (3) are subjected to a condensation reaction in the presence of a condensing agent. Specifically, the description of the production example of the compound represented by the general formula (4), in which R 1B is a methoxy group, R 2B force methyl group, and R 3B is a t-butoxycarbonyl group is described. A certain force reaction yield was 85%, and there was room for further improvement.
  • Organochlorine solvents such as dichloromethane are widely used as solvents at the laboratory level because of their ease of use.
  • dichloromethane is widely used as solvents at the laboratory level because of their ease of use.
  • there is a suspicion of toxicity and the like there is a need for a synthetic method without using dichloromethane in an industrial process that uses a large amount of a solvent.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 9-95970
  • Patent Document 2 JP 2001-39976 A
  • Patent Document 3 International Publication No. 00/71540 Pamphlet
  • Patent Document 4 JP 2001-72671 A
  • Non-Patent Document 1 Journal ⁇ Ob ⁇ Chemical Society 'Perkin.Transaction • I [J. Chem. Soc. Perkin I] (UK) 1992, p.973-978
  • Non-Patent Document 2 Bioorganic and 'Medicine' Chemistry 'Letters [Bioorg anic Med. Chem. Lett.] (UK) 14th, .235-238 (2004)
  • Substances used for pharmaceuticals are required to have particularly high purity so as to prevent unexpected side effects (for example, toxicity and the like) due to impurities. Furthermore, in the industrial production method (mass production method), it is required to remove impurities by a simpler operation.
  • the present inventors have found that diseases caused by insulin resistance (preferably diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, hypertension, hyperlipidemia, diabetic complications, gestational diabetes, Cyst egg A thiazolidinedione-inducible conductor, which has an excellent preventive and therapeutic action for nest syndrome, more preferably diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, particularly preferably diabetes.
  • diseases caused by insulin resistance preferably diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, hypertension, hyperlipidemia, diabetic complications, gestational diabetes, Cyst egg A thiazolidinedione-inducible conductor, which has an excellent preventive and therapeutic action for nest syndrome, more preferably diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, particularly preferably diabetes.
  • the present invention provides:
  • interplanar spacing d 14.29, 7.12, 5.34, 4.97, 4.74, 3.95, 3.85, 3. 75, 3.55, 3.51, 3.15, 2.84, 2.76
  • interplanar spacing d 14.29, 7.12, 5.34, 4.97, 4.74, 3.95, 3.85, 3. 75, 3.55, 3.51, 3.15, 2.84, 2.76, 2.52, and 2.37.
  • interplanar spacing d 14.29, 7.12, 5.34, 4.97, 4.74, 3.95, 3.85, 3. 75, 3.55, 3.51, 3.15, 2.84, 2.76, 2, 52, and 2.37.
  • R 4 is the same or different and represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a benzyloxy group, an acetoxy group, a trifluoromethyl group, or a halogen atom
  • R 5 is a CI-C6 Indicates an alkyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X is a chlorine atom
  • X represents a halogen atom.
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a CI—C6 alkyl group, a CI—C6 alkoxy group, a benzyloxy group, an acetoxy group, or a trifluoro group.
  • a methyl group or a halogen atom R 5 represents a CI—C6 alkyl group
  • R 6 represents a protecting group for an amino group.
  • R IT and IT are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C1-C6 alkyl group, a CI-C6 alkoxy group, a benzyloxy group, an acetoxy group, a trifluoromethyl group or a halogen.
  • R 5 represents a CI—C6 alkyl group
  • R 6 represents a protecting group for an amino group.
  • the organic solvent of the crude crystal of the compound represented by the above formula (wherein the organic solvent is selected from alcohols, ethers, nitriles or a mixed solvent thereof) is refluxed. Purification method,
  • the compound represented by the general formula (III) is N— ⁇ 2— ⁇ 4 [(2,4 Dioxothiazolidine 5 —yl) methyl] phenoxycetylamino ⁇ — 5 -methoxyphenyl ⁇ —
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a CI—C6 alkyl group, a CI—C6 alkoxy group, a benzyloxy group, an acetoxy group, or a trifluoro group.
  • a methyl group or a halogen atom R 5 represents a CI—C6 alkyl group
  • R 6 represents a protecting group for an amino group.
  • the organic compound (the organic solvent is selected from alcohols, ethers, nitriles or a mixed solvent thereof) suspension or solution of the compound represented by the following formula:
  • the following general formula (A) is characterized in that the amount of impurities in the final product is 2% or less.
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a CI—C6 alkyl group, a CI—C6 alkoxy group, a benzyloxy group, an acetoxy group, a trifluoro group; A methyl group or a halogen atom; R 5 represents a CI—C6 alkyl group; and R 6 represents a protecting group for an amino group.
  • the following general formula (III) obtained by reacting with a compound represented by formula (III)
  • R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
  • X represents a halogen atom.
  • a salt thereof is represented by the following general formula (II) [0042]
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a CI—C6 alkyl group, a CI—C6 alkoxy group, a benzyloxy group, an acetoxy group, a trifluoromethyl group, or a halogen atom
  • R 5 is a CI—C6 Represents an alkyl group
  • R 6 represents a protecting group for an amino group.
  • R 4 has the same meaning as described above.
  • the thiazolidinedione compound represented by the general formula (A) is ⁇ 5—4 -— [(6-methoxy-1-methyl-1-H-benzimidazole-2-yl) methoxy] benzyl ⁇
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a CI—C6 alkyl group, a CI—C6 alkoxy group, a benzyloxy group, an acetoxy group, or a trifluoro group.
  • a methyl group or a halogen atom R 5 represents a CI—C6 alkyl group
  • R 6 represents a protecting group for an amino group.
  • a pharmaceutical composition comprising the crystals described in the above (1) to (3) as an active ingredient, (24)
  • diabetes hyperglycemia, glucose intolerance, hypertension, hyperlipidemia, diabetic complications, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary symptom group containing crystals described in (1) to (3) as an active ingredient or A pharmaceutical composition for preventing or treating atherosclerosis, (25)
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes comprising the crystals described in (1) to (3) as an active ingredient,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to (4) to (6) above or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of ovarian ovary syndrome or atherosclerosis A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of ovarian ovary syndrome or atherosclerosis,
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes comprising the compound according to (4) to (6) above or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to (21) or (22) or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • Corrected form (Rule 91) Glycouria, hyperglycemia, glucose intolerance, hypertension, hyperlipidemia, diabetic complications, gestational diabetes, containing the compound according to (21) or (22) above or a pharmacologically acceptable salt thereof, A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of polycystic ovary syndrome or atherosclerosis,
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating glycouric disease comprising the compound according to (21) or (22) or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a method for preventing or treating diabetes comprising administering the crystal described in (1) to (3) above,
  • a method for preventing or treating diabetes comprising administering the compound according to (4) to (6) or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a method for preventing or treating diabetes comprising administering the compound according to (21) or (22) or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • ⁇ 5— 4— [(6-Methoxy-1- 1-methyl-1-H-benzimidazole-2-yl) methoxy] benzyl ⁇ thiazolidine 1,2,4-dione Hydrochloride content is 99% by weight excluding water Surface spacing d 14.29, 7.12, 5.34, 4.97, 4.74, 3.95, 3. 85, 3.75, 3.55, 3.51, 3.15, 2.84, 2.76, 2.52 and 2.37 are characterized by the main peaks, ⁇ 5-4— [ (6-Methoxy-1-methyl-1-H-benzimidazole-2-yl) methoxy] benzyl ⁇ thiazolidine-1,4-dione hydrochloride crystal composition,
  • ⁇ 5— 4 _ [(6-Methoxy-1- 1-methyl-1-H-benzimidazole-2-1-f-nore) methoxy] benzyl ⁇ thiazolidine-1-2,4-dione
  • the content of hydrochloride, excluding water, is 99 Composition of purified ⁇ 5—4-[[(6-Methoxy-1-methinoleol 1H-benzimidazole-1-2-yl) methoxy] benzyl ⁇ thiazolidine mono-2,4-dione hydrochloride that is greater than wt% Is a thing
  • purity is a value measured by quantitative analysis.
  • CI-C6 alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethinole, propyl, isopropinole, butinole, isobuta
  • R 4 and R 5 are preferably CI—C 4 alkyl groups, more preferably ethyl or methyl groups, and particularly preferably methyl groups.
  • the “C1-C6 alkoxy group” is a group in which the C1 C6 alkyl group is bonded to an oxygen atom.
  • R 2 , R 3 and R 4 are preferably CI C4 alkoxy groups, more preferably ethoxy or methoxy groups, and particularly preferably methoxy groups.
  • halogen atom is a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
  • R 4 and X are preferably fluorine, chlorine, or bromine atoms, and more preferably chlorine.
  • the “amino group protecting group” is not particularly limited as long as it is usually used as an amino group protecting group.
  • trityl, monomethoxytrityl, dimethoxytrityl, Substituted with C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy or halogen such as trimethoxytrityl, benzyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, black benzyl, bromobenzyl or naphthylmethyl groups, but may also be an arylmethyl group
  • C1 C6 alkyl, CI-C6 alkoxy or halogen such as benzyloxycarbonyl, methylbenzyloxycarbonyl, methoxybenzyloxycarbonyl, chlorobenzyloxycarbonyl, bromobenzyloxycarbonyl or naphthylmethylcarbonyl Hey, hey Chiruokishikarubo - group, ⁇ Lil O
  • R 6 preferably t-butoxycarbol, benzyl, p-methoxybenzyl, p-bromobenzyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbol or And, more preferably, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbo- yl or aryloxycarbo- yl.
  • -Tyl group, and t-butoxycarbol group is particularly preferable.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a C1-C4 alkoxy group, more preferably a hydrogen atom or a methoxy group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a C1-C4 alkoxy group, more preferably a hydrogen atom or a methoxy group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a C1-C4 alkoxy group, more preferably a hydrogen atom or a methoxy group, and particularly preferably a methoxy group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a C1-C4 alkoxy group, more preferably a hydrogen atom or a methoxy group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is preferably a CI-C4 alkyl group, more preferably a CI-C2 alkyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R 6 is preferably a t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarboxyl or p-bromobenzyloxycarbo ol group, and more preferably Is a t_butoxycarbole.
  • X is preferably a chlorine atom.
  • the method of the present invention produces an acid halide compound represented by the compound (I) by reacting 4 [(2,4 dioxothiazolidine 5-yl) methyl] phenoxyacetic acid with a halogenating agent.
  • This process is a process for producing acid halides (I).
  • 4-[(2,4-Dioxothiazolidine 5-yl) methyl] phenoxyacetic acid is reacted with a halogenating agent. It is achieved by the fact that it is made to do.
  • the halogenating agent used in this step is not particularly limited as long as it can convert a carboxylic acid into an acid halide.
  • a halogenating agent include thionyl chloride, thionyl bromide, salt oxalyl, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc., preferably salt thiol, Examples thereof include chlorooxalyl and phosphorus pentachloride, with thionyl chloride being particularly preferred.
  • the amount of the halogenating agent used in this step is not particularly limited as long as it is 1 equivalent or more with respect to the 4-[(2,4 dioxothiazolidine-l-yl) methyl] phenoxyacetic acid used. , Preferably 1 to 2 equivalents, more preferably 1 to 1.2 equivalents.
  • the reaction is usually carried out in a solvent. When a solvent is used, there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction.
  • Such solvents include, for example, hexane, heptane, lignin, or aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, acetonitrile, propio-tolyl.
  • -Tolyls such as benzo-tolyl, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane , Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfolane, and mixtures thereof, preferably Is halogen ⁇ Hydrocarbons, nitriles, ethers or amides, and mixtures thereof, more preferably acetonitrile, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamide or mixtures thereof, particularly preferred Is dichloromethane or acetonitrile.
  • the reaction may proceed more rapidly by adding a catalyst.
  • a catalyst When a catalyst is added, usually a amine, a derivative of amine, or a nitrogen-containing heterocyclic compound is used as the catalyst.
  • a tertiary amine When an amine is used, a tertiary amine is usually used.
  • examples of such amines include trialkylamines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine or tributylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, Examples thereof include dialkylarylamines such as ⁇ and ⁇ -jetaline, and diarylalkylamines such as diphenylmethylamine.
  • Derivatives of amines include ⁇ , ⁇ -dialkylamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide.
  • nitrogen-containing heterocyclic compound examples include pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethyl-4-aminoviridine, imidazole, and triazole.
  • Preferred are trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, dimethylformamide or dimethylacetamide, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethyl-4-aminoviridine, and more preferred.
  • the amount of the catalyst used is not particularly limited, but is usually 0.01 to 20 with respect to the halogenating agent used. Equivalent, preferably 0.1 to 10 equivalents, more preferably 0.3 to 5 equivalents.
  • the reaction temperature in this step varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 10 to 40 ° C.
  • reaction time of this step varies depending on the raw material compounds, reagents, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes force 80 hours, preferably 30 minutes force 48 hours, more preferably 1 hour. Power is 6 hours.
  • compound (I) or a salt thereof may be isolated and then the second step may be performed, or the second step may be performed without isolation. It is better to carry out the second step without releasing.
  • This step is a step for producing the compound (III), and is achieved by reacting the acid halide (I) with the known ferrodiamine compound (II) in an inert solvent.
  • the reaction when a base is used, the reaction may proceed rapidly.
  • examples of the base used include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, alkali metal heavy metals such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and hydrogen hydrogen carbonate.
  • Alkali metal hydrides such as carbonates, lithium hydride, sodium hydride, hydrogen hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, lithium methoxy Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) Pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaline, ⁇ , ⁇ -jetylaline, 1 , 5-Diazabicyclo [4.3.0] Nano-5-ene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] Octane (DABCO), 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU)
  • Organic amines preferably organic amines, more preferably triethylamine, tributy
  • This step is usually performed in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Such solvents include, for example, hexane, heptane, lignin, or aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether, aromatics such as benzene, toluene, xylene.
  • Aromatic hydrocarbons, acetonitrile, propio-tolyl, -tolyl such as benzo-tolyl, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, jetyl ether , Ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfolane , And mixtures thereof, preferably halogenated hydrocarbons, nitriles, ethers or amides, and mixtures thereof, more preferably acetonitrile, dichloromethane, chloride, and the like. mouth Form, tetrahydrofuran, dimethylformamide or a
  • the reaction temperature in this step varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually -20 ° C to 150 ° C, preferably -20 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time in this step varies depending on the raw material compounds, reagents, reaction temperature, etc., but is usually from 30 minutes to 80 hours. It is preferably 1 to 48 hours.
  • the compound (III) is isolated by an isolation operation such as natural crystallization or extraction and concentration after usual post-treatment, and then the third step or the fourth step. carry out.
  • compound (III) is heated and stirred in an organic solvent, dissolved or suspended, and then cooled to remove impurities by recrystallization or resuspension to produce compound (III) with higher purity.
  • this step can be omitted if the compound (III) is not crystalline or if the purity is sufficiently high.
  • This step is performed in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not react with compound (III) and dissolves to some extent.
  • solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, and butyl alcohol, -tolyls such as acetonitrile, propio-tolyl, and benzo-tolyl, jetyl ether, diisopropyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and ethylene glycol dimethyl ether, and mixtures thereof.
  • Acetonitrile, methanol, ethanol, or a mixture thereof is preferable, and methanol is particularly preferable.
  • the heating temperature in this step varies depending on the properties of compound (III) and the solvent. Usually, it is room temperature to the reflux temperature of the solvent used, and preferably the reflux temperature of the solvent used.
  • the time of this step varies depending on the properties of compound (III) and the solvent. Usually, it is 10 minutes to 20 hours, preferably 20 minutes to 10 hours.
  • This step is a step for producing the final target compound (A) and can be achieved by cyclizing the compound (III) in the presence of an acid.
  • This step is performed in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not react with compound (III) and dissolves to some extent.
  • solvents include, for example, hexane, heptane, lignin, or aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, Alcohols such as propanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, acetonitrile, propiotolyl, -tolyls such as benzo-tolyl, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrasalt carbon Halogenated hydrocarbons, ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, and mixtures thereof, preferably halogenated hydrocarbon
  • Bronsted acid or Lewis acid deviation is used, but usually Bronsted acid is used.
  • the Bronsted acid usually used in this step is not particularly limited, but examples thereof include inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and boric acid, formic acid, acetic acid and propionic acid.
  • Organic acids such as oxalic acid, succinic acid, maleic acid, hydroxyacetic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, benzoic acid and salicylic acid.
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, citrate, and tartaric acid more preferably hydrochloric acid and sulfuric acid, and particularly preferably hydrochloric acid.
  • the acid of the salt to be produced can be used as it is to obtain the corresponding salt.
  • the amount of the acid used in this step is not particularly limited as long as it is 1 equivalent or more with respect to the compound (III) to be used, but is preferably 1 to 15 equivalents, more preferably 2 to 8 equivalents.
  • the reaction temperature in this step varies depending on the properties of the compound (III), acid and solvent. Usually, the temperature is from room temperature to 100 ° C, preferably from 35 ° C to 80 ° C, more preferably 40 ° C to 60 ° C.
  • reaction time in this step varies depending on the properties of the compound (111), acid and solvent, it is generally 30 min to 20 hr, preferably 1 hr to 10 hr.
  • the compound (A) or a salt thereof crystallizes as crystals after completion of the reaction in this step, it can be isolated by a filtration operation.
  • compound (A) or a salt thereof does not become a crystal, it can be isolated by an isolation operation such as an extraction operation after usual post-treatment.
  • the obtained compound (A) may be used as it is after drying, or may be used after carrying out usual purification operations such as recrystallization and column chromatography.
  • the pharmaceutical containing the high-purity thiazolidinedione compound of the present invention and crystals thereof can be used in preparations that can be administered orally, such as tablets, capsules, pills, granules, or fine granules. Preferably, it is a tablet.
  • the above-mentioned preparation may appropriately contain a pharmaceutically acceptable additive.
  • additives include, for example, excipients (eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, pregelatinized starch, dextrin, carboxymethyl starch, Starch derivatives such as sodium carboxymethyl starch; pregelatinized starch; crystalline cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethy Cellulose derivatives such as Noresenorelose, Canolemellose, Canolemellose Canolecium, Croscanolemellose, Cross-Force Noremelose Sodium; gum arabic; dextran; pullulan; light anhydrous carboxylic acid, calcium silicate, silicic acid hydrate Synthetic aluminum silicate, metasilicate, silicate derivatives such as magnesium aluminate; phosphate derivative
  • the content of the binder is generally 1 to 10 parts by weight (preferably 2 to 5 parts by weight) in the total drug composition, and the content of the disintegrant is Usually, it is 1 to 40 parts by weight (preferably 5 to 30 parts by weight), and the content of the lubricant is usually 0.1 to 10 parts by weight (preferably 0.5 to 3 parts by weight).
  • the content of the fluidizing agent is 0.1 to 10 parts by weight (preferably 0.5 to 5 parts by weight).
  • composition of the present invention is prepared by a well-known method (for example, using a pharmaceutically acceptable additive)
  • Kneading method using water, wet granulation method, etc. examples include, for example, the addition of active ingredients, stabilizers, excipients, binders, disintegrants and other types of auxiliaries as necessary, and mixing with a high-speed stirring granulator. Then, an aqueous solution of a binder is added to the obtained mixture and kneaded to obtain a granulated product. The obtained granulated product is dried using a fluidized bed dryer, and the dried granulated product is forcibly passed through a screen using a crushing and granulating granulator to obtain a lubricant and a disintegrant. If necessary, add other types of auxiliaries and mix with a V-type mixer, and the resulting mixture is compressed into tablets or capsules to produce tablets or capsules, respectively. be able to.
  • the obtained tablets can be sugar-coated or coated (preferably, coated) as necessary.
  • the resulting tablet is sprayed with a coating solution of hydroxypropylmethylcellulose, tar, titanium oxide, lactose, triacetin or polyethylene glycol, yellow iron sesquioxide or iron sesquioxide, and hydraulic power in a pan coating machine. By doing so, a film coating can be applied.
  • the kneaded product obtained by mixing with the high-speed agitation granulator and adding the aqueous solution of the binder to knead is formed into granules using an extrusion granulator, and then fenced.
  • a granule can be produced by forcibly passing the dried granule through a screen using a crushing and granulating granulator.
  • the pharmaceutical thread composition of the present invention can be administered to warm-blooded animals (particularly humans) and is an active ingredient 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole].
  • -2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione or a pharmacologically acceptable salt thereof depends on the patient's symptoms, age, although it may vary depending on various conditions such as body weight, for example, in the case of oral administration, O.lmg / body to 20mg / body (preferably 0.5mg / body to 3mg / body) per person is Can be administered 1 to 6 times daily depending on symptoms.
  • the present invention provides crystals of thiazolidinedione derivatives having an excellent preventive and therapeutic action for diseases caused by known insulin resistance, and a production method suitable for mass synthesis thereof.
  • a target compound having a high yield, high purity, an inexpensive reagent and a simple operation with a small environmental load even when mass synthesis is performed.
  • acetonitrile 240 ml was added dropwise over 65 minutes while cooling so that the reaction temperature was maintained at 0 to 5 ° C., and the mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours.
  • water 320 ml was added over 15 minutes, and the mixture was stirred at an internal temperature of 0 to 5 ° C. for 2.5 hours, and then the precipitated crystals were separated by filtration.
  • N- (2 amino-5-methoxyphenol) N-methylcarbamate tert-butyl (38.4 g, 137.9 mmol) and triethylamine (18.7 g, 184.9 mmol) acetonitrile (240 ml) held at 0-10 ° C.
  • the solution was added dropwise over 65 minutes while cooling so that the reaction temperature was maintained at 0 to 3 ° C., and the mixture was further stirred at the same temperature for 3.5 hours.
  • water (320 ml) was added over 27 minutes, and the mixture was stirred at 0 to 5 ° C. for 2.5 hours.
  • Methanol (305 L) was poured into this, and the mixture was concentrated to about 300 under reduced pressure at an internal temperature of 20-30 ° C. Further, methanol (305) was poured here, and the paper was darkly corrected until it reached about 300 under a reduced pressure at an internal temperature of 20-30 ° C (Rule 91). Shrinked. Methanol (201L) was poured into this and stirred at 5 ° C for 1 hour.
  • N— ⁇ 2— ⁇ 4— [(2,4-Dioxothiazolidine-5-yl) methyl] phenoxycetylamino ⁇ -5-methoxyfuel) obtained from (5-1) 5 hours after suspending tert-butyl N-methylolenolevamate (97.0 kg, 188.1 mol) in a solution of methanol (2803 L), water (43 L) and 38% hydrochloric acid (72.8 kg) Refluxed with stirring. The reaction solution was cooled to 0-5 ° C, stirred for 1 hour, and allowed to stand at the same temperature for 12 hours.
  • tert-butyl N- (2-amino-1-methoxymethoxy) -N-methylcanolebamate (15.7 kg, 62.2 mol) and triethylamine (8.4 kg, 83.0) kept at 0 to 10 ° C. mol) of acetonitrile (84.6 kg) was added dropwise over 1 hour while cooling so that the reaction temperature was maintained at 0 to 5 ° C., and the mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours.
  • water (144 L) was added over 22 minutes, and the mixture was stirred for 30 minutes while maintaining the internal temperature of 0 to 6 ° C, and then allowed to stand for 12 hours.
  • N— ⁇ 2- ⁇ 4- [(2,4-Dioxothiazolidine mono-5-yl) methinole] phenoxyacetylamino ⁇ obtained from (6-1) 1- 5-methoxyphenyl ⁇ -
  • the suspension was refluxed in methanol (450 L) of wet crystals of tert-butyl N-methylcarnomate for 25 minutes with stirring.
  • the suspension was cooled to 0-5 ° C and stirred at the same temperature for 1 hour, and the precipitated crystals were filtered off.
  • the crystals obtained in Example 3, the crystals obtained in Example 3 stored at 40 ° C. for 40 days, the purified crystals obtained in Example 4 and the purified crystals obtained in Example 4 were obtained.
  • the quality of four samples of crystals stored for 42 days at ° C was analyzed.
  • the quality analysis method is as follows.
  • each test substance has a difference in production method as described in the above examples.
  • the crystals of Example 4 Is produced by a synthesis method according to the scheme.
  • the crystal of Example 3 was produced without purification in the third step in the following scheme.
  • Test substance 1 Compound of Example 5
  • Test substance 2 Compound of Example 6
  • HPLC conditions are as follows.
  • Compound (A 1 ) content (%) WXFX (Q / Q) X [1 / ⁇ WX (100-F) / 100 ⁇ ] X
  • Each test substance has a difference in production method as described in the above examples.
  • the following The crystal of Example 6 was produced by a synthesis method according to the scheme.
  • the crystal of Example 5 was purified without performing the purification in the third step in the following scheme.
  • the method described in International Publication No. 00/71540 is a route that does not use the intermediate acid halide (I), and is manufactured by a method that does not require purification in the third step. .
  • Table 3 shows that a significant reduction in the amount of impurities was observed by adding the third step of purification, indicating that this purification method is particularly excellent in removing impurities.
  • tablets were obtained by the following method. Note that the dose of active ingredient, the content and type of each additive are not limited to those in Table 5.
  • Example 5 To the crystals of Example 5, an excipient (Lactose) and a disintegrant (croscarmellose sodium (Ac-D ⁇ Sol)) were added and mixed with a high-speed stirring granulator to obtain A binder (hydroxypropylcellulose) aqueous solution was added to the mixture and kneaded to obtain a granulated product, which was dried using a fluid bed dryer, and the dried granulated product was crushed. The screen was forcibly passed using a granulator, and a lubricant (magnesium stearate) was added and mixed with a V-type mixer. An aqueous coating (OPADRY WHITE YS-1-18202A) solution in which a pigment (yellow ferric oxide) was dispersed was sprayed using a coating machine to obtain a desired tablet.
  • an excipient Licose
  • croscarmellose sodium (Ac-D ⁇ Sol) croscarmellose sodium (Ac-

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

チアゾリジンジオンィ匕合物の製造方法及びその製造中間体 技術分野
[0001] 本発明はインスリン抵抗性に起因する疾病の優れた予防および治療作用を有する 高純度のチアゾリジンジオン化合物、その結晶、製造方法及び製造中間体に関する 背景技術
[0002] チアゾリジンジオン誘導体は、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、高血圧症、高脂血 症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群などのインスリン抵抗性に起因 する疾病ゃァテローム性動脈硬化症などの心血管系疾患の予防および治療作用を 有する化合物として知られている（例えば、特許文献 1、 2、 3を参照)。
[0003] また、これらの製造法に関しては、異なる中間体を経るいくつかの方法が開示され ている（特許文献 1、 4を参照)。例えば、特許文献 4には、以下の製造法が開示され ている（特開 2001-72671の式の化合物番号等を一部改変。式中、 R1Bは C1-C6アル キル基又は C1-C6アルコキシ基などを示し、 R2Bは C1-C6アルキル基を示し、 R3Bは水 素原子又は保護基を示す)。
[0004] [化 1]
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
特閱 200ト 72671
[0005] 特許文献 4では、一般式 (2)で表される 1 , 2—フエ-レンジァミン誘導体と化合物（3 )とを縮合剤の存在下、縮合反応させると記載されている。具体的には、 R1Bがメトキシ 基であり、 R2B力メチル基であり、 R3Bが t—ブトキシカルボ-ル基である一般式 (4)で表 される化合物の製造実施例の記載がある力 反応収率は 85%とさらなる改善の余地 があるものであった。また縮合剤として過剰に用いて 、るプロピルホスホン酸環状無 水物を分解するため、反応終了後、反応混合液に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えた後、抽出操作を行うなど煩雑な操作を必要としており、これらの操作が、収率 及び純度の低下の原因の 1つとなっている。
[0006] 一方、フエ-レンジアミンィ匕合物（例えば、上記（2) )との縮合で {4 [(2, 4 ジォキ ソ 1 , 3 チアゾリジン 5 ィル)メチル]フエノキシ }酢酸（上記（3) )のハロゲン化物 を用いるような製造方法は、今まで全く知られていない。理由としては、 {4 [ (2, 4— ジォキソ 1,3 チアゾリジン 5 ィル)メチル]フエノキシ }酢酸と同様の 1 , 3 チア ゾリジン— 2,4 ジオン骨格を有する化合物をォキシ塩化リン等のハロゲン化剤で処 理すると、 2,4 ジクロ口チアゾール誘導体が生成するとの報告があることが挙げられ る（例えば、非特許文献 1、 2を参照)。つまり、 {4- [ (2, 4ージォキソ 1,3 チアゾリ ジン一 5—ィル)メチル]フエノキシ }酢酸に対してハロゲン化剤を反応させた場合も同 様に、目的とする酸ハロゲンィ匕物ではなぐチアゾ―ル環の環部分がハロゲンィ匕され た化合物が主に生成、もしくは副生すると考えられていたためである。
[0007] また、ジクロロメタン等の有機塩素系溶媒は、その使い易さから研究室レベルで溶 媒として汎用されている。しかし、毒性等の疑いがあるため、溶媒を大量に使用する 工業的製法にぉ 、ては、ジクロロメタンを使用しな 、合成法が求められて 、る。
特許文献 1：特開平 9-95970号公報
特許文献 2：特開 2001-39976号公報
特許文献 3：国際公開第 00/71540号パンフレット
特許文献 4 :特開 2001-72671号公報
非特許文献 1：ジャーナル ·ォブ ·ケミカルソサイエティ一'パーキン.トランスアクション •I [J. Chem. Soc. Perkin I] (英国） 1992年， p.973-978
非特許文献 2：バイオオーガニック ·アンド'メディシナル 'ケミストリ一'レターズ [Bioorg anic Med. Chem. Lett.] (英国）第 14卷， .235-238 (2004年）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 医薬品に用いられる物質については、その不純物による予期せぬ副作用（例えば 、毒性等）が生じないように、特に厳しく高い純度が求められている。さらにその工業 的な製法 (大量製法）においては、より簡便な操作で不純物を取り除くことが要求され る。
[0009] カロえて、医薬の原体は、その品質を保持しながら長期間保管できることが重要であ る。保管条件が低温であることが必要な場合は、品質の保持のために大掛力りな冷 蔵設備が必要となるため、室温又はそれ以上で保管できるような安定した結晶を見 出すことは工業的に有意義である。
[0010] そこで、本発明者らは、インスリン抵抗性に起因する疾病 (好適には、糖尿病、高血 糖症、耐糖能不全、高血圧症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵 巣症候群であり、更に好適には、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全であり、特に好適 には、糖尿病である）の優れた予防および治療作用を有する、チアゾリジンジオン誘 '導体を、より高品質でより高収率に、工業的により有利な操作法で、かつより環境影 響も少なく製造する方法の開発を目的として鋭意研究をおこなった結果、新規合成 中間体である {4— [ (2， 4一ジォキソ一1,3—チアゾリジン一 5—ィル)メチル]フエノキ シ}酢酸ハロゲン化物を用いる反応、及びより純度が高くかつ経時安定性の優れた合 成中間体化合物を分解させることなく高い回収率で精製する新規な精製方法を見出 し、それによりチアゾリジンジオン誘導体の高品質'高収率かつ工業的に有利な操作 での製造方法を確立し、 発明を完成した。加えて、一連の反応がジクロロメタン等 の有機塩素系溶媒を使用しない方法までも確立した。
[0011] さらに、高純度の {5— 4一 [ (6—メトキシー 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾール一 2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン一 2, 4—ジオン 塩酸塩の結晶が、医薬の 原体として非常に優れた結晶であることを見出し、本発明を完成した。
課題を解決するための手段
[0012] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0013] 本発明は、
(1)
銅の Κ α線の照射で得られる粉末 X線回折において、面間隔 d= 14. 29、 7. 12、 5. 34、 4. 97、 4. 74、 3. 95、 3. 85、 3. 75、 3. 55、 3. 51、 3. 15、 2. 84、 2. 76
、 2. 52及び 2. 37に主ピークを示す事を特徴とする、 {5— 4— [(6—メトキシ一 1ーメ チル一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン一 2, 4 - ジオン 塩酸塩からなる結晶、
(2) '
銅の Κ α線の照射で得られる粉末 X線回折において、面間隔 d= 14. 29、 7. 12、 5. 34、 4. 97、 4. 74、 3. 95、 3. 85、 3. 75、 3. 55、 3. 51、 3. 15、 2. 84、 2. 76 、 2. 52及び 2. 37に主ピークを示す事を特徴とする、純度が 98%以上の {5—4— [ ( 6—メトキシ一 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィル）メトキシ]ベンジル }チ ァゾリジン一 2, 4—ジオン 塩酸塩力 なる結晶、 正された 紙 (規 H91) (3)
銅の Κ α線の照射で得られる粉末 X線回折において、面間隔 d= 14. 29、 7. 12、 5. 34、 4. 97、 4. 74、 3. 95、 3. 85、 3. 75、 3. 55、 3. 51、 3. 15、 2. 84、 2. 76 、 2, 52及び 2. 37に主ピークを示す事を特徴とする、純度が 99%以上の {5— 4_ [ ( 6ーメトキシ一 1—メチル一 1 H—ベンズイミダゾール一 2一^ Tル)メトキシ]ベンジル }チ ァゾリジン一 2, 4—ジオン 塩酸塩からなる結晶、
(4)
純度が 98%以上である、下記一般式 (A)
[0014] [化 2]
[0015]
Figure imgf000007_0001
R4は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、 C1— C6アルキ ル基、 C1— C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァセトキシ基、トリフルォロメチル基 若しくはハロゲン原子を示し、 R5は CI— C6アルキル基を示す。 ]で表されるチアゾリ ジンジオン化合物又はその薬理上許容される塩、
(5)
純度が 98%以上である、 {5— 4— [ (6—メトキシ一 1一メチル—1H—べンズイミダゾ ール— 2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン— 2， 4—ジオン又はその薬理上許容 される塩、
(6)
純度が 99%以上である、 {5— 4一 [ (6— トキシー 1ーメチノレ一 1 H—ベンズイミダゾ —ル— 2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン— 2， 4—ジオン又はその薬理上許容 される塩、
(7)
下記一般式 (I)
[0016] [化 3]
Figure imgf000007_0002
訂正された蹈紙 (規則 91) [0017] [式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ]で表される化合物又はその塩、
(8)
Xが塩素原子である、請求項 7に記載の化合物又はその塩、
(9)
4 [ (2,4 ジォキソチアゾリジン 5 ィル)メチル]フエノキシ酢酸をハロゲン化剤 と反応させることを特徴とする、下記一般式 (I)
[0018] [化 4]
Figure imgf000008_0001
[0019] [式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ]で表される化合物又はその塩の製造方法、
(10)
Xが塩素原子である、上記（9)に記載の製造方法、
(11)
下記一般式 (I)
[0020] [化 5]
Figure imgf000008_0002
[0021] [式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ]で表される酸ハロゲンィ匕合物を、下記一般式 (II) [0022] [化 6]
Figure imgf000008_0003
[0023] [式中、 、 R2、 R3及び R4は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、 CI— C6アルキ ル基、 CI— C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァセトキシ基、トリフルォロメチル基 若しくはハロゲン原子を示し、 R5は CI— C6アルキル基を示し、 R6はァミノ基の保護基 を示す。 ]で表されるフエ-レンジァミン化合物と反応させることを特徴とする、下記一 般式 (ΠΙ) [0024] [化 7]
Figure imgf000009_0001
[0025] [式中、
Figure imgf000009_0002
R2、 R3及び R4は前述したものと同意義を示す。 ]で表される化合物の製造 方法、
(12)
R3が CI— C6アルコキシ基である、上記（11)に記載の製造方法、
(13)
塩化 4 [ (2,4 ジォキソチアゾリジンー5 ィル)メチル]フエノキシ酢酸と N— (2 ァミノ 5—メトキシフエ-ル） N—メチルカルバミン酸 tert ブチルを反応させる ことを特徴とする、N— { 2— {4— [ (2,4 ジォキソチアゾリジン一 5—ィル)メチル]フ エノキシァセチルアミノ}— 5—メトキシフエ-ル}—N—メチルカルバミン酸 tert ブチ ル又はその塩の製造方法、
(14)
下記一般式 (III)
[0026] [化 8]
Figure imgf000009_0003
[0027] [式中、 、 R IT及び ITは、同一又は異なって、水素原子、水酸基、 C1— C6アル キル基、 CI— C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァセトキシ基、トリフルォロメチル 基若しくはハロゲン原子を示し、 R5は CI— C6アルキル基を示し、 R6はァミノ基の保護 基を示す。 ]で表される化合物の粗結晶の有機溶媒 (該有機溶媒は、アルコール類 、エーテル類、二トリル類又はそれらの混合溶媒カゝら選ばれる）懸濁液または溶液を 還流することを特徴とする精製方法、
(15)
有機溶媒が、アルコール系溶媒である上記（14)に記載の精製方法、 (16) 一般式 (III)で表される化合物が、N— { 2— {4 [ (2,4 ジォキソチアゾリジン 5 —ィル)メチル]フエノキシァセチルァミノ }— 5—メトキシフエ-ル}—N—メチルカル バミン酸 tert ブチル又はその塩である、上記（14)又は（15)に記載の精製方法、 (17)
下記一般式 (III)
[0028] [化 9]
Figure imgf000010_0001
[0029] [式中、 、 R2、 R3及び R4は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、 CI— C6アルキ ル基、 CI— C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァセトキシ基、トリフルォロメチル基 若しくはハロゲン原子を示し、 R5は CI— C6アルキル基を示し、 R6はァミノ基の保護基 を示す。 ]で表される化合物の不純物を、有機溶媒 (該有機溶媒は、アルコール類、 エーテル類、二トリル類又はそれらの混合溶媒カゝら選ばれる）懸濁液または溶液を還 流することにより、最終物の不純物の量を 2%以下にすることを特徴とする、下記一般 式 (A)
[0030] [化 10]
Figure imgf000010_0002
[0031] [式中、 R\ R R3及び R4は前述したものと同意義を示す。 ]で表されるチアゾリジン ジオン化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法、
(18)
下記一般式 (I)
[0032] [化 11]
Figure imgf000010_0003
[0033] [式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ]で表される化合物を、下記一般式 (II) [0034] [化 12]
Figure imgf000011_0001
[0035] [式中、 、 R2、 R3及び R4は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、 CI— C6アルキ ル基、 CI— C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァセトキシ基、トリフルォロメチル基 若しくはハロゲン原子を示し、 R5は CI— C6アルキル基を示し、 R6はァミノ基の保護基 を示す。 ]で表される化合物と反応させることにより得られる下記一般式 (III)
[0036] [化 13]
Figure imgf000011_0002
[0037] [式中、
Figure imgf000011_0003
R2、 R3及び R4は前述したものと同意義を示す。 ]で表される化合物を、酸 で処理することを特徴とする、下記一般式 (A)
[0038] [化 14]
Figure imgf000011_0004
[0039] [式中、 、 R2、 R3及び R4は前述したものと同意義を示す。 ]で表されるチアゾリジンジ オン化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法、
(19)
4 [ (2,4 ジォキソチアゾリジン 5 ィル)メチル]フエノキシ酢酸をハロゲン化剤 と反応させることにより得られる下記一般式 (I)
[0040] [化 15]
Figure imgf000011_0005
[0041] [式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ]で表される化合物又はその塩を、下記一般式 (II) [0042] [化 16] [0043]
Figure imgf000012_0001
R5及び R6は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、 CI— C6 アルキル基、 CI— C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァセトキシ基、トリフルォロメ チル基若しくはハロゲン原子を示し、 R5は CI— C6アルキル基を示し、 R6はァミノ基の 保護基を示す。 ]で表される化合物と反応させることにより、下記一般式 (III)
[0044] [化 17]
R3 N_Re
(III)
Figure imgf000012_0002
[0045] [式中、 R\ R2、 R3及び R4は前述したものと同意義を示す。 ]で表される化合物の粗 結晶を得、その粗結晶の有機溶媒 (該有機溶媒は、アルコール類、エーテル類、ニト リル類又はそれらの混合溶媒から選ばれる)懸濁液または溶液を還流することで精製 した後に、酸で処理することによりイミダゾ一ル環に環化することを特徴とする、下記 一般式（A)
[0046] [化 18]
[0047]
Figure imgf000012_0003
R4は前述したものと同意義を示す。 ]で表されるチアゾリジンジ オン化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法、
(20)
一般式 (A)で表されるチアゾリジンジオンィヒ合物が、 {5— 4— [ (6—メトキシ一 1—メ チル一 1 H—ベンズイミダゾ一ル一 2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン— 2, 4— ジオン又はその薬理上許容される塩である、上記（17)乃至（19)に記載の製造方法
(21)
4— [ (2,4—ジォキソチアゾリジン— 5—ィル)メチル]フエノキシ酢酸をハロゲン化剤
訂正された ¾^ (編！ 191) と反応させることにより得られる下記一般式 (I)
[0048] [化 19]
Figure imgf000013_0001
[0049] [式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ]で表される化合物又はその塩を、下記一般式 (II) [0050] [化 20]
Figure imgf000013_0002
[0051] [式中、 、 R2、 R3及び R4は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、 CI— C6アルキ ル基、 CI— C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァセトキシ基、トリフルォロメチル基 若しくはハロゲン原子を示し、 R5は CI— C6アルキル基を示し、 R6はァミノ基の保護基 を示す。 ]で表される化合物と反応させることにより、下記一般式 (III)
[0052] [化 21]
Figure imgf000013_0003
[0053] [式中、
Figure imgf000013_0004
R2、 R3、 R4、 R5及び R6は前述したものと同意義を示す。 ]で表される化合 物又はその塩を得、その生成物の有機溶媒 (該有機溶媒は、アルコール類、エーテ ル類、二トリル類又はそれらの混合溶媒カゝら選ばれる）懸濁液または溶液を還流し精 製した後に、酸で処理することによりイミダゾール環に環化することにより得られる一 般式 (A)
[0054] [化 22]
Figure imgf000013_0005
び R4は前述したものと同意義を示す。 ]で表されるチアゾリジン ジオン化合物又はその薬理上許容される塩、 一般式 (A)で表されるチアゾリジンジオンィ匕合物力 {5— 4— [ (6—メトキシ一 1—メ チル一 1 H—ベンズイミダゾ一ル一 2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン一2, 4— ジオンである、上記 (21)に記載のチアゾリジンジオンィ匕合物又はその薬理上許容さ れる塩、
(23)
上記（1)乃至 (3)に記載された結晶を有効成分として含有する医薬組成物、 (24)
上記（1)乃至 (3)に記載された結晶を有効成分として含有する糖尿病、高血糖症、 耐糖能不全、高血圧症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候 群若しくはァテローム性動脈硬化症の予防又は治療のための医薬組成物、 (25)
上記（1)乃至 (3)に記載された結晶を有効成分として含有する糖尿病の予防又は 治療のための医薬組成物、
(26)
上記 (4)乃至（6)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組 成物、
(27)
上記 (4)乃至 (6)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する糖尿病 、高血糖症、耐糖能不全、高血圧症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多囊 胞卵巣症候群若しくはァテローム性動脈硬化症のチ防又は治療のための医薬組成 物、
(28)
上記 (4)乃至 (6)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する糖尿病 の予防又は治療のための医薬組成物、
(29)
上記（21)又は（22)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医 薬組成物、
(30)
訂正された用紙 (規則 91) 上記 (21)又は（22)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する糖 尿病、高血糖症、耐糖能不全、高血圧症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巣症候群若しくはァテローム性動脈硬化症の予防又は治療のための医薬 組成物、
(31)
上記（21)又は（22)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する糖 尿病の予防又は治療のための医薬組成物、
(32)
糖尿病の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための上記（1)乃至（3) に記載された結晶の使用、
(33)
糖尿病の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための上記 (4)乃至（6) に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
(34)
糖尿病の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための上記 (21)又は（22 )に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
(35)
上記（1)乃至 (3)に記載された結晶を投与することを特徴とする、糖尿病の予防又 は治療方法、
(36)
上記 (4)乃至 (6)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを 特徴とする、糖尿病の予防又は治療方法、
(37)
上記（21)又は（22)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を投与すること を特徴とする、糖尿病の予防又は治療方法、
(38)
{5— 4— [ (6—メトキシ一 1—メチル一 1 H—ベンズイミダゾ一ル一 2— ^ Tル)メトキシ] ベンジル }チアゾリジン一 2, 4—ジオン 塩酸塩の含有量が、水を除いて 98重量％以
訂正された用紙 (規則 91) 上である、銅の Kひ線の照射で得られる粉末 X線回折において面間隔 d = 14. 29、 7 . 12、 5. 34、 4. 97、 4. 74、 3. 95、 3. 85、 3. 75、 3. 55、 3. 51、 3. 15、 2. 84、 2. 76、 2. 52及び 2. 37に主ピークを示す事を特徴とする、 {5—4— [ (6—メトキシー 1—メチル一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2—^ fル）メトキシ]ベンジル }チアゾリジン一 2 , 4—ジオン 塩酸塩の結晶の組成物、
(39)
{5— 4— [ (6—メトキシ一 1—メチル一 1H—ベンズイミダゾール一 2—ィル）メトキシ] ベンジル }チアゾリジン一 2, 4—ジオン 塩酸塩の含有量が、水を除いて 99重量％以 上である、銅の Κ α線の照射で得られる粉末 X線回折において面間隔 d= 14. 29、 7 . 12、 5. 34、 4. 97、 4. 74、 3. 95、 3. 85、 3. 75、 3. 55、 3. 51、 3. 15、 2. 84、 2. 76、 2. 52及び 2. 37に主ピークを示す事を特徴とする、 {5—4— [ (6—メトキシー 1 -メチル一 1 H—ベンズイミダゾ一ル一 2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン一 2 , 4ージオン 塩酸塩の結晶の組成物、
(40)
{5— 4—〔（6—メトキシ一 1—メチル一 1H—ベンズイミダゾール一 2—ィル）メトキシ] ベンジル }チアゾリジン一 2, 4—ジオン 塩酸塩の含有量が、水を除いて 98重量％以 上である、精製された {5— 4一 [ (6—メトキシ一 1ーメチノレ一 1H—ベンズイミダゾ一ル - 2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン _ 2， 4—ジオン 塩酸塩の組成物、 (41)
{5— 4 _ [ (6—メトキシ一 1—メチル一 1 H—ベンズイミダゾール—2一^ fノレ）メトキシ] ベンジル }チアゾリジン一 2, 4—ジオン 塩酸塩の含有量が、水を除いて 99重量％以 上である、精製された {5— 4一 [ (6—メトキシー 1ーメチノレ一 1H—ベンズイミダゾ一ル 一 2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン一 2, 4—ジオン 塩酸塩の組成物である
[0056]
本発明において「純度」は、定量分析によって測定される値である。
[0057] 本発明において!" CI— C6アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6個の直鎖または分岐鎖 アルキル基であり、例えば、メチル、ェチノレ、プロピル、イソプロピノレ、ブチノレ、イソブ
釭正された) ¾紙 (規則 91) チル、 s-ブチル、 t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、 2-メチルブチル、ネオペンチル 、 1-ェチルプロピル、へキシル、 4-メチルペンチル、 3-メチルペンチル、 2-メチルペン チル、 1ーメチルペンチル、 3,3-ジメチルブチル、 2,2-ジメチルブチル、 1,1-ジメチル ブチル、 1,2-ジメチルブチル、 1,3-ジメチルブチル、 2, 3-ジメチルブチルまたは 2-ェ チルブチル基が挙げられる。
Figure imgf000017_0001
R4及び R5において、好適には CI— C4アル キル基が挙げられ、更に好適にはェチルまたはメチル基が挙げられ、特に好適には メチル基が挙げられる。
[0058] 本発明において「C1— C6アルコキシ基」とは、前記 C1 C6アルキル基が酸素原子 に結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ シ、イソブトキシ、 s-ブトキシ、 t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、 2-メチルブトキ シ、ネオペントキシ、 1-ェチルプロポキシ、へキシルォキシ、 4-メチルペントキシ、 3-メ チルペントキシ、 2-メチルペントキシ、 3, 3-ジメチルブトキシ、 2,2-ジメチルブトキシ、 1, 1-ジメチルブトキシ、 1,2-ジメチルブトキシ、 1,3-ジメチルブトキシ、 2,3-ジメチルブトキ シまたは 2-ェチルブトキシ基が挙げられる。 、 R2、 R3及び R4において、好適には CI C4アルコキシ基が挙げられ、更に好適にはエトキシまたはメトキシ基が挙げられ、 特に好適にはメトキシ基が挙げられる。
[0059] 本発明にお 、て「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子である。
Figure imgf000017_0002
R4及び Xにおいて、好適にはフッ素、塩素、または臭素原子が挙げられ、 更に好適には塩素が挙げられる。
[0060] 本発明にお 、て「ァミノ基の保護基」とは、通常アミノ基の保護基として用いられるも のであれば特に限定はないが、例えば、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリ チル、トリメトキシトリチル、ベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、クロ口べンジ ル、ブロモベンジルまたはナフチルメチル基のような C1— C6アルキル、 C1— C6アル コキシもしくはハロゲンで置換されて 、てもよ 、ァリールメチル基、ベンジルォキシカ ルボニル、メチルベンジルォキシカルボニル、メトキシベンジルォキシカルボニル、ク ロロべンジルォキシカルボニル、ブロモベンジルォキシカルボニルまたはナフチルメ チルォキシカルボ-ルのような C1 C6アルキル、 CI—C6アルコキシもしくはハロゲン で置換されて 、てもよ 、ァリール メチルォキシカルボ-ル基、ァリルォキシカルボ -ルまたはメタリルォキシカルボ-ル基のようなァルケ-ルォキシカルボ-ル基、もし くは t-ブトキシカルボニル基のようなアルキルォキシカルボニル基等が挙げられる。 R6 において、好適には t-ブトキシカルボ-ル、ベンジル、 p-メトキシベンジル、 p-ブロモ ベンジル、ベンジルォキシカルボニル、 p-メトキシベンジルォキシカルボニル、 p-ブロ モベンジルォキシカルボ-ルまたはァリルォキシカルボ-ル基が挙げられ、更に好適 には t-ブトキシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、 p-メトキシベンジルォキシカ ルボニル、 p-ブロモベンジルォキシカルボ-ルまたはァリルォキシカルボ-ル基が挙 げられ、特に好適には t-ブトキシカルボ-ル基が挙げられる。
[0061] R1は、好適には、水素原子または C1— C4アルコキシ基であり、更に好適には水素 原子またはメトキシ基であり、特に好適には、水素原子である。
[0062] R2は、好適には水素原子または C1— C4アルコキシ基であり、更に好適には水素原 子またはメトキシ基であり、特に好適には水素原子である。
[0063] R3は、好適には水素原子または C1— C4アルコキシ基であり、更に好適には水素原 子またはメトキシ基であり、特に好適にはメトキシ基である。
[0064] R4は、好適には水素原子または C1— C4アルコキシ基であり、更に好適には水素原 子またはメトキシ基であり、特に好適には水素原子である。
[0065] R5は、好適には CI—C4アルキル基であり、更に好適には CI—C2アルキル基であり 、特に好適にはメチル基である。
[0066] R6は、好適には、 t-ブトキシカルボニル、ベンジルォキシカルボ-ル、 p-メトキシべ ンジルォキシカルボ-ル又は p-ブロモベンジルォキシカルボ-ル基であり、更に好 適には t_ブトキシカルボ-ルである。
[0067] Xは、好適には塩素原子である。
[0068]
本発明の合成中間体 (I)、合成中間体 (III)および最終目的化合物 (A)及びその塩 を製造する方法について、以下に詳細に説明する。
[0069] [化 23]
Figure imgf000019_0001
[0070] 本発明の方法は 4 [ (2,4 ジォキソチアゾリジン 5 ィル)メチル]フエノキシ酢酸 とハロゲン化剤を反応させィ匕合物 (I)で表される酸ハロゲンィ匕物を製造する第一工程
、化合物 (I)とィ匕合物 (II)を反応させて化合物 (III)を製造する第二工程、化合物 (III)を 精製する第三工程、およびィ匕合物 (ΠΙ)を酸の存在下化合物 (A)に変換する第四工程 力 なる。以下に各工程について詳しく説明する。
[0071] (第一工程）
本工程は、酸ハロゲンィ匕物 (I)を製造する工程であり、不活性溶媒下、 4— [ (2,4— ジォキソチアゾリジン 5—ィル)メチル]フエノキシ酢酸とハロゲン化剤を反応させる こと〖こより達成される。
[0072] 本工程で用いるハロゲン化剤としては、カルボン酸を酸ノヽロゲン化物に変換可能な ものであれば特に限定はない。そのようなハロゲン化剤としては例えば、塩化チォニ ル、臭化チォニル、塩ィ匕ォキザリル、ォキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等が挙 げられ、好適には塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキザリル、五塩化リン等が挙げられ、特に好 適には塩化チォニルである。
[0073] 本工程で用いるハロゲン化剤の量は用いる 4— [ (2,4 ジォキソチアゾリジン一 5— ィル)メチル]フ ノキシ酢酸に対し、 1当量以上であれば特に限定はないが、好適に は 1から 2当量、さらに好適には 1から 1.2当量である。 [0074] 本工程において反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒を用いる場合、反応を阻害 しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、へキサン、ヘプタ ン、リグ口イン、又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ベンゾ-トリル のような-トリル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のよ うなハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ フラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチル リン酸トリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホ ラン、及びそれらの混合物であり、好適にはハロゲンィ匕炭化水素類、二トリル類、エー テル類またはアミド類、及びそれらの混合物であり、更に好適にはァセトニトリル、ジク ロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合 物であり、特に好適にはジクロロメタンまたはァセトニトリルである。
[0075] 本工程では触媒を添加することによって反応がより速やかに進行する場合がある。
[0076] 触媒を添加する場合、触媒としては通常、ァミン、ァミンの誘導体または含窒素へテ 口環化合物が用いられる。アミンを用いる場合、通常 3級ァミンが用いられそのような ァミンとしては例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン またはトリブチルァミン等のトリアルキルアミン類、 Ν,Ν-ジメチルァニリン、 Ν,Ν-ジェチ ルァ-リン等のジアルキルァリールアミン類、もしくはジフエ-ルメチルァミン等のジァ リールアルキルアミン類が挙げられる。ァミンの誘導体としてはジメチルホルムアミドま たはジメチルァセトアミド等の Ν,Ν-ジアルキルアミド類等が挙げられる。含窒素へテロ 環化合物としては、ピリジン、 Ν,Ν-ジメチル- 4-アミノビリジン、イミダゾールまたはトリ ァゾール等が挙げられる。好適にはトリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロピル ェチルァミン、トリブチルァミン、 Ν,Ν-ジメチルァニリン、ジメチルホルムアミドまたはジ メチルァセトアミド、ピリジン、 Ν,Ν-ジメチル- 4-アミノビリジンであり、さらに好適にはト リエチルァミン、ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは Ν,Ν-ジメチル -4-アミノビリジン であり、特に好適にはジメチルホルムアミドである。
[0077] 用いる触媒の量は特に限定はないが、用いるハロゲン化剤に対して通常 0.01〜20 当量、好適には 0.1〜10当量、さらに好適には 0.3〜5当量である。本工程における反 応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常- 20°C〜150°Cであり、好適に は- 10°C〜100°Cであり、さらに好適には- 10〜40°Cである。
[0078] 本工程の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 30分 間力 80時間であり、好適には 30分間力 48時間であり、さらに好適には 1時間力 6 時間である。
[0079] 本工程の終了後、化合物 (I)もしくはその塩は単離したのち第二工程を実施しても よいし、単離しないまま第二工程を実施してもよぐ好適には単離しないまま第二ェ 程を実施したほうがよい。
(第二工程）
本工程は、化合物（III)を製造する工程であり、酸ハロゲンィ匕物（I)と公知のフエ-レ ンジァミンィ匕合物（II)を不活性溶媒中反応させることにより達成される。
[0080] 本工程では塩基を用いると反応が速やかに進行する場合がある。本工程で塩基を 使用する場合、用いる塩基とは、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム のようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力 リウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力 リウムのようなアルカリ金属水素化物類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力 リウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム t-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、トリェチルァ ミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、ピリジン、 4- (Ν,Ν-ジメチルァミノ)ピリジン、 Ν,Ν-ジメチルァ-リン、 Ν,Ν-ジェチルァ-リン、 1,5-ジ ァザビシクロ [4.3.0]ナノ- 5-ェン、 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン (DABCO)、 1,8-ジ ァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (DBU)のような有機アミン類であり、好適には有機 アミン類であり、さらに好適にはトリエチルァミン、トリブチルァミンまたはピリジンであり 、特に好適にはトリエチルァミンである。
[0081] 本工程はは通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応を阻害しないものであれば 特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、又は 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香 族炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ベンゾ-トリルのような-トリル類、ジ クロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化 水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン 、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホル ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのよ うなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホランのようなスルホ ン類、およびそれらの混合物であり、好適にはハロゲンィ匕炭化水素類、二トリル類、ェ 一テル類又はアミド類、およびそれらの混合物、更に好適にはァセトニトリル、ジクロ ロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物 であり、特に好適にはジクロロメタンまたはァセトニトリルである。
[0082] 本工程の反応温度は原料化合物、試薬等により異なるが、通常、 -20°C乃至 150°C であり、好適には- 20°C乃至 100°Cである。
[0083] 本工程の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、 30分 間乃至 80時間である。好適には 1時間乃至 48時間である。
[0084] 本工程の反応終了後、化合物（III)は通常の後処理の後、自然晶析あるいは抽出 および濃縮、などの単離操作によって単離されたのち、第三工程または第四工程を 実施する。
(第三工程）
本工程は化合物 (III)を有機溶媒中加熱攪拌し、溶解又は懸濁させ、その後冷却 することにより再結晶または再懸濁によって不純物を除去し、より高純度の化合物（III )を製造する工程であるが、化合物 (III)が結晶ではな 、場合や純度が十分高!ヽ場合 には本工程を除くことも可能である。
[0085] 本工程は溶媒中で行われる。溶媒としては化合物（III)と反応せず、ある程度溶解 するものであれば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、メタノール、ェタノ ール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールのようなアルコール 類、ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ベンゾ-トリルのような-トリル類、ジェチルエー テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェ チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、およびそれらの混合物であり 、好適にはァセトニトリル、メタノール、エタノール、またはそれらの混合物であり、特 に好適にはメタノールである。
[0086] 本工程の加熱温度は化合物（III)および溶媒の性質により異なる力 通常、室温〜 使用溶媒の還流温度であり、好適には使用溶媒の還流温度である。
[0087] 本工程の時間は化合物（III)および溶媒の性質により異なる力 通常、 10分間〜 20 時間であり、好適には 20分間〜 10時間である。
[0088] 本工程の終了後、化合物 (III)は通常の晶析操作のあと、濾別操作によって単離さ れたのち、第四工程を実施する。
(第四工程）
本工程は、最終目的化合物 (A)を製造する工程であり、化合物 (III)を、酸存在下、 環化させることにより達成される。
[0089] 本工程は溶媒中で行われる。溶媒としては化合物（III)と反応せず、ある程度溶解 するものであれば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、へキサン、ヘプタン 、リグ口イン、又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ シレンのような芳香族炭化水素類、メタンノール、エタノール、プロパノール、イソプロ ピルアルコール、ブチルアルコールのようなアルコール類、ァセトニトリル、プロピオ- トリル、ベンゾ-トリルのような-トリル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェ タン、四塩ィ匕炭素のようなハロゲンィ匕炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類、およびそれらの混合物であり、好適にはハロ ゲン化炭化水素類、二トリル類、アルコール類、エーテル類およびそれらの混合物で あり、更に好適にはジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、メタノール、エタノー ル、またはそれらの混合物であり、特に好適にはメタノールである。
[0090] 本工程で用いる酸はブレンステッド酸、ルイス酸 ヽずれを用いてもょ ヽが、通常ブレ ンステッド酸を用いる。本工程で通常用いられるブレンステッド酸としては特に限定は ないが例えば、塩化水素、臭化水素、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等 の無機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシ酢 酸、フマル酸、クェン酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸等の有機酸があり、好適に は塩酸、硫酸、酢酸、クェン酸、酒石酸でありさらに好適には塩酸、硫酸であり、特に 好適には塩酸である。
[0091] 本工程で化合物 (A)を塩として製造する場合、製造しょうとする塩の酸をそのまま 用いて対応する塩とすることもできる。
[0092] 本工程で用いる酸の量は用いる化合物（III)に対して 1当量以上であれば特に限定 はないが、好適には 1〜15当量、さらに好適には 2〜8当量である。
[0093] 本工程で化合物 (III)が溶媒に溶解する場合、酸を添加する前に濾過操作を行う事 で化合物 (III)に混入している無機性あるいは有機性の難溶性不純物を取り除くこと ができる。
[0094] 本工程の反応温度は化合物（III)、酸および溶媒の性質により異なる力 通常、室 温〜 100°Cであり、好適には 35°C〜80°Cであり、さらに好適には 40°C〜60°Cである。
[0095] 本工程の反応時間は化合物 (111)、酸および溶媒の性質により異なるが、通常、 30分 間〜 20時間であり、好適には 1時間〜 10時間である。
[0096] 本工程の反応終了後、化合物 (A)もしくはその塩が結晶として晶析する場合は濾 別操作によって単離することができる。化合物 (A)もしくはその塩が結晶とならない場 合は通常の後処理の後、抽出操作等の単離操作によって単離することができる。得 られたィ匕合物 (A)は乾燥後そのまま用いてもよいし、さらに再結晶、カラムクロマトグ ラフィー、等の通常の精製操作を行った後使用してもよい。
[0097]
本発明の高純度のチアゾリジンジオンィ匕合物及びその結晶を含有する医薬は、錠 剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤又は細粒等の経口投与が可能な製剤で使用すること ができる力 好適には、錠剤である。
[0098] 上記製剤は、適宜、製薬学的に許容される添加物を含有してもよい。そのような添 加物は、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビトール のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 α化デンプン、デキストリ ン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムのようなデンプン 誘導体；予めゼラチン化したデンプン；結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ プロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ ノレセノレロース、カノレメロース、カノレメロースカノレシゥム、クロスカノレメロース、クロス力ノレ メロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽 質無水ケィ酸、ケィ酸カルシウム、珪酸水和物、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸 アルミン酸マグネシウムのようなケィ酸塩誘導体；リン酸二カルシウムのようなリン酸塩 誘導体;塩ィ匕ナトリウムのような塩ィ匕塩誘導体;炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体 ；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体;又はこれらの混合物）、結合剤（例えば、上 記の賦形剤で例示した化合物；ゼラチン；ポリビュルピロリドン；マクロゴール；又はこ れらの混合物）、崩壊剤 (例えば、上記の賦形剤で例示したィ匕合物;架橋ポリビニル ピロリドン;又はこれらの混合物）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシ ゥム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;安息香酸ナトリウムのよう な安息香酸金属塩；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸 、アジピン酸のようなカルボン酸類；硫酸ナトリウムのような硫酸金属塩；ロイシン；ラウ リル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸金属塩;上記の賦 形剤で例示したケィ酸塩誘導体；上記の賦形剤で例示したデンプン誘導体；水素化 植物油；カルナパロウ；蔗糖脂肪酸エステル;又はこれらの混合物）、安定剤（例えば 、安息香酸;安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩;メチルパラベン、プロピル パラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコ ール、フエ-ルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フエ ノール、タレゾールのようなフエノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸；又はこ れらの混合物）、流動化剤 (例えば、上記の賦形剤で例示したケィ酸塩誘導体;タル ク；又はこれらの混合物）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート 80のようなポリソルべ ート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60のようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 類；ソルビタン脂肪酸エステル類；蔗糖脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンポリオ キシプロピレングリコール類；ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル類;ステアリン酸ポリ ォキシル類；又はこれらの混合物、好適には、ポリソルベート 80、ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油 60又はこれらの混合物）、着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸 化鉄、黒酸化鉄)、抗酸化剤、矯味矯臭剤 (例えば、通常使用される、甘味料、酸味 料、香料等)又は希釈剤であり得、使用される添加剤の種類及び量は、錠剤、カプセ ル剤又は他の投与形態薬剤により異なるが、製剤の分野の周知の技術に選択される
[0099] 例えば、錠剤の場合には、全薬剤組成物中、結合剤の含量は、通常、 1乃至 10重 量部 (好適には、 2乃至 5重量部)であり、崩壊剤の含量は、通常、 1乃至 40重量部 (好 適には、 5乃至 30重量部)であり、滑沢剤の含量は、通常、 0.1乃至 10重量部 (好適に は、 0.5乃至 3重量部)であり、流動化剤の含量は、 0.1乃至 10重量部 (好適には、 0.5乃 至 5重量部）である。
[0100] 本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を用いて周知の方法 (例えば
、水を用いる混練方法、湿式粒状化方法等）により容易に製造される。そのような製 造の例として、例えば、有効成分、安定化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び必要に 応じて他の種類の助剤等を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物 に結合剤の水溶液を加えて練合し、造粒物を得る。その得られた造粒物を、流動層 乾燥機器を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーン を強制的に通過させ、滑沢剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を加え て V型混合機で混合させ、得られた混合物を打錠し、又はカプセルに詰めることによ り、それぞれ、錠剤又カプセル剤を製造することができる。
[0101] 得られた錠剤は、必要に応じて、糖衣又はコーティング (好適には、コーティング)を 施すことができる。例えば、得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タ ルク、酸化チタン、乳糖、トリァセチン又はポリエチレングリコール、黄色三二酸化鉄 若しくは三二酸化鉄、及び水力ゝらなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴 霧することにより、フィルムコーティングを施すことができる。
[0102] 又、上記の高速撹拌造粒機により混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得ら れた練合物を、押し出し造粒機を用いて、顆粒とした後、柵式乾燥機により乾燥し、 乾燥した顆粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させること により、顆粒剤を製造することができる。
[0103] 本発明の医薬糸且成物は、温血動物 (特にヒト）に投与することができ、有効成分であ る 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チア ゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、 体重等の種々の条件により変化し得るが、例えば経口投与の場合、 1回当たり O.lmg /body〜20mg/body (好適には 0.5mg/body〜3mg/body)をヒトに対して、 1日当たり 1 乃至 6回症状に応じて投与することができる。
[0104]
発明の効果
[0105] 本発明は公知のインスリン抵抗性に起因する疾病の優れた予防および治療作用を 有するチアゾリジンジオン誘導体の結晶およびその大量合成に適した製造方法を提 供する。本発明の製造方法を用いることにより、大量合成する場合も収率よく高純度 で、安価な試薬を用い簡便な操作で、かつ環境負荷を小さぐ目的化合物を製造す ることがでさる。
[0106]
発明を実施するための最良の形態
[0107] 以下に本発明の実施例等を示し、さらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに 限定されるものではない。
実施例
[0108] (実施例 1)
塩化 4 - [ (2,4-ジォキソチアゾリジン 5 ィル)メチル]フエノキシ酢酸
4— [ (2,4 ジォキソチアゾリジン一 5—ィル)メチル]フエノキシ酢酸（220mg, 0.78m mol)のジクロロメタン（10ml)懸濁液に、室温で、塩化チォ -ル（170mg, 1.34mmol)、 ついでピリジン（1滴）を加え、 3.5時間還流した。得られた溶液を減圧下、濃縮し、ガ ム状の目的化合物を約 250mg得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 DMSO-d ) δ (ppm) : 3.05 (IH, dd, J = 9.0 Hz, J =
6
14.1 Hz, CH CH), 3.31 (IH, dd, J = 4.1 Hz, J = 14.1 Hz, CH CH), 4.64 (2H. s, CH
2 2
O), 4.87 (IH, dd, J = 4.1 Hz, J = 9.0 Hz, CH CH), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz, aromati
2 2
c), 7.16 (2H, J = 8.6 Hz, aromatic), 12.02 (IH, s, NH).
(実施例 2)
N- {2- {4- [ (2,4-ジォキソチアゾリジン 5 ィル)メチル]フエノキシァセチル アミノ}— 5—メトキシフエ-ル} N—メチルカルバミン酸 tert ブチル 4— [ (2,4 ジォキソチアゾリジン一 5—ィル)メチル]フエノキシ酢酸（60.0g, 213.3m mol)のジクロロメタン（390ml)懸濁液に、塩化チォ -ル（27.66g, 232.5mmol)、ジメチ ルホルムアミド（12ml)を注カ卩し、還流するまで (39°Cまで)加温した。完全に溶解した 後、 30分撹拌し、 0〜5°Cまで冷却した。内温 5°C以下を保ち、 N- (2 アミノー 5—メ トキシフエ-ル） N—メチルカルバミン酸 tert ブチル（53.84g, 213.4mmol)及びトリ ェチルァミン（25.92g, 256.2mmol)のジクロロメタン（624ml)溶液を滴下した。反応液 を 5°Cで 1時間撹拌し、次にジクロロメタン (300ml)を注加し、次に炭酸水素ナトリウム（ 24g)と水 (480ml)から調製した溶液を加え、 20°Cで 20分撹拌し、静置後分液し、水層 を廃棄した。有機層に水 (480ml)を加え 20°Cで 20分撹拌し、静置後分液し、水層を 廃棄した。有機層に 38%塩酸（19.8ml)と水 (480ml)の溶液を注加し 20°Cで 20分間撹 拌した後、水層を廃棄し、さらに有機層へ活性炭（1.8g)、ジクロロメタン（18ml)を加え 、 30分間撹拌後、活性炭をろ過した。残渣をジクロロメタン (90ml)で洗浄し、ろ液と洗 浄液を合わせ、内温 25°Cで液量 300mほで減圧濃縮した。常圧で 10分撹拌した後、メ タノール（300ml)をカ卩え、内温 25°Cで液量 300mほで減圧濃縮した。さらにメタノール（ 300ml)を加え、内温 30°Cで液量 300mほで減圧濃縮した。ここへメタノール（198ml)を 加え、 0〜5°Cまで冷却し、さらに 1時間撹拌した。得られた結晶をろ別し、冷メタノー ル（240ml)で洗浄後減圧下 50°Cで乾燥し、 N— {2— {4 [ (2,4 ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィル)メチル]フエノキシァセチルァミノ }— 5—メトキシフエ- メチ ルカルバミン酸 tert ブチルを（97.09g, 188.3mmol)を得た（収率 89%)。
(実施例 3)
N— {2— {4— [ (2,4 ジォキソチアゾリジン 5 ィル)メチル]フエノキシァセチル アミノ}— 5—メトキシフエ-ル}—N—メチルカルバミン酸 tert ブチル
4— [ (2,4 ジォキソチアゾリジン一 5—ィル)メチル]フエノキシ酢酸（40.0g, 142.2m mol)にァセトニトリル (400ml)をカ卩え、内温 7°Cに冷却した後、塩化チォ -ル（18.4g, 1 55.0mmol)をカ卩えた。さらにジメチルホルムアミド（32ml)をカ卩え、同温度から 11. 4°Cで 3時間撹拌した。
ここへ、 0〜10°Cに保持した、 N— (2 アミノー 5—メトキシフエ-ル） N—メチルカ ルバミン酸 tert ブチル（38.4g, 137.9mmol)及びトリェチルァミン（18.7g, 184.9mmol )のァセトニトリル (240ml)溶液を反応温度が 0〜5°Cに保たれるように冷却しながら 65 分間かけて滴下した後、同温度でさらに 2時間撹拌した。次に水（320ml)を 15分かけ て加え、内温 0〜5°Cで 2.5時間撹拌した後、析出した結晶をろ別した。得られた結晶 をァセトニトリル：水 =2:1溶液（160ml)で洗浄し、減圧下 50°Cで、 19時間乾燥し、 N—{ 2— {4— [ (2,4 ジォキソチアゾリジン一 5 ィル)メチル]フエノキシァセチルァミノ） 5—メトキシフエ-ル}—N—メチルカルバミン酸 tert ブチルの結晶（63.6g, 123.4 mmol)を得た（収率 89%)。
(実施例 4)
N— {2— {4— [ (2,4 ジォキソチアゾリジン 5 ィル)メチル」フエノキシァセチル アミノ}— 5—メトキシフエ-ル}—N—メチルカルバミン酸 tert ブチル
(4- 1)
(本実施例では実施例 3で用いたものとそれぞれ同一のロットの 4 [ (2,4 ジォキ ソチアゾリジン一 5 ィル)メチル]フエノキシ酢酸および N— (2 ァミノ 5 メトキシ フエ-ル）—N—メチルカルバミン酸 tert ブチルを用いた。 )
4— [ (2,4 ジォキソチアゾリジン一 5—ィル)メチル]フエノキシ酢酸（40.0g, 142.2m mol)にァセトニトリル (400ml)をカ卩え、内温 8°Cに冷却した後、塩化チォ -ル（18.4g, 1 55.0mmol)をカ卩えた。さらにジメチルホルムアミド（32ml)をカ卩え、同温度〜 12°Cで 3時 間撹拌した。ここへ、 0〜10°Cに保持した、 N— (2 アミノー 5—メトキシフエ-ル） N—メチルカルバミン酸 tert ブチル（38.4g, 137.9mmol)及びトリェチルァミン（18.7g , 184.9mmol)のァセトニトリル（240ml)溶液を反応温度が 0〜3°Cに保たれるように冷 却しながら 65分間かけて滴下した後、同温度でさらに 3.5時間撹拌した。次に水（320 ml)を 27分間かけて加え、 0〜5°Cで 2.5時間撹拌した後、析出した結晶をろ別した。 得られた結晶をァセトニトリル:水 =2:1溶液（160ml)で洗浄後、減圧下 50°Cで、 15時 間乾燥し、 N—{2—{4—[ (2,4 ジォキソチアゾリジン 5 ィル)メチル]フエノキシ ァセチルァミノ } 5—メトキシフエ-ル}—N—メチルカルバミン酸 tert ブチルの結 晶（67.6g, 131.0mmol)を得た（収率 92%)。
(4- 2)
(4—1)で得られた N— { 2— {4— [ (2,4 ジォキソチアゾリジン一 5 ィル)メチル] フエノキシァセチルァミノ }一 5—メトキシフエ二ル} -N-メチルカルノくミン酸 tert—ブ チルの結晶（56.1g， 108.6mmol)のメタノール（1680ml)懸濁液を攪拌しながら加熱し た（内温が 65.5 となったところで完全に溶解した)。反応液を 2時間かけて 0〜5°Cま で冷却し、さらに同温度で 95分間攪拌した後、析出した結晶を濾別した。得られた結 晶をメタノール (224ml)で洗浄後、減圧下 50°Cで 15時間乾燥し、 N— {2— {4一 [ (2， 4 -ジォキソチアゾリジン一 5—^ fル)メチル]フエノキシァセチルァミノ }一 5—メトキシ フエ-ル}— N—メチルカ/レバミン酸 tert—ブチルの精製結晶（5L6g， lOO.OmmoOを 得た（収率 92%、全収率 85%)。
(実施例 5)
{5— 4— [(6—メトキシ一 1—メチル一 1 H—ベンズイミダゾ一ル一 2—ィル)メトキシ] ベンジル }チアゾリジン一2, 4—ジオン 塩酸塩
は一 1)
4一 [ (2,4—ジォキソチアゾリジン一 5— ^ Tル)メチル]フエノキシ酢酸（61.0kg， 216.9 mol)のジクロ Pメタン（398し）懸濁液に、塩ィ匕チォニル（28.15kg, 236.6mol)、ジメチル ホルムアミド（6.1L)を注カ卩し、 6時間還流した。得られた溶液を 0〜5°Cまで冷却したの ち、内温 5°C以下を保ちながら、 N- (2—アミノー 5—メトキシフエ-ル）一 N—メチル 力ルバミン酸 tert—ブチル（54.72kg, 2l6.9mol)及びトリェチルァミン (26.35kg, 260.4 mol)のジクロロメタン（562し)溶液を 1時間かけて滴下し、 0〜5°Cで 15分間撹拌した。 ここへ攪拌しながら水 (488し)を注ぎ、炭酸水素ナトリウム (24.4kg)を加えたのち（内 温度は約 20°Cに上昇した）、ジクロロメタン (305L)を注ぎ、冷却しながら 20分間攪拌 し、 0〜3°Cとした。ここへ水（488し）を注ぎ、 10〜20°Cで 5分間攪拌した後、 30分間静 置し、水層を廃棄した。ここへ水 (488し)ついで 38%塩酸 (23.8kg)を注ぎ 5分間攪拌 した後、 10分間静置し、水層を廃棄した。ここへ水 (488L)注ぎ、 5分間攪拌した後、 1 2時間静置し、水層を廃棄した。ここへ活性炭（1.83kg)のジクロロメタン（18L)懸濁液 を加え、 30分間攪拌した後、活性炭をろ別した。活性炭をジクロロメタン (92し)で洗浄 し、ろ液と洗浄液を合わせ、内温 20〜30°Cで減圧下、約 300Lとなるまで濃縮した。こ こへメタノール (305L)を注ぎ、内温 20〜30°Cで減圧下、約 300しとなるまで濃縮した。 さらにここへメタノール (305し)を注ぎ、内温 20〜30°Cで減圧下、約 300しとなるまで濃 訂正された用紙 (規則 91) 縮した。ここへメタノール (201L)を注ぎ、 5°Cで 1時間攪拌後、得られた結晶をろ別し、 メタノール (244L)で洗浄後、減圧下、 50°Cで乾燥し、 N— { 2— {4一 [ (2，4—ジォキ ソチアゾリジン一 5—ィル）メチル]フエノキシァセチルァミノ }— 5—メトキシフエ二ル} 一 N—メチルカルノくミン酸 tert—ブチル（ 103.9kg， 201.5mol)を得た（収率 93%)。
(5-2)
(5- 1)で得られた N— { 2— { 4— [ ( 2 ,4—ジォキソチアゾリジン— 5—ィル)メチル] フエノキシァセチルァミノ }—5—メトキシフエエル）一 N—メチノレカノレバミン酸 tert—ブ チルを (97.0kg， 188.1mol)をメタノ一ノレ (2803L)、水（43L)および 38%塩酸（72.8kg) からなる溶液に懸濁後、 5時間攪拌しながら還流した。反応液を 0〜5°Cに冷却後、 1 時間攪拌し、同温度で 12時間静置した。得られた結晶をろ別し、メタノール (291L)で 洗浄後、減圧下 50°Cで乾燥し、{5— 4— [ (6—メトキシ一 1ーメチルー 1H—ベンズイミ ダゾ一ルー 2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン— 2, 4—ジオン 塩酸塩（74.9kg 、 172.5mol)を得た（収率 92%、実施例 5の通算収率 86%)。
粉末 X線回折（Cu Kひ、 λ = 1. 54オングストローム）での相対強度 9以上のピ一 クパターンを表 1に示す。
(表 1)
Figure imgf000031_0001
(実施例 6)
{5_4— [ (6—メトキシー 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾ一ル _ 2—ィル)メトキシ] ベンジル }チアゾリジン- 2, 4—ジオン 塩酸塩
(6- 1)
4— [ (2，4—ジォキソチアゾリジン一5—ィル)メチル]フエノキシ酢酸（18.0kg, 64.0m 訂正された甩鞭 (規則 91) ol)にァセトニトリル（140.9kg)を加え、内温 8°Cに冷却した後、塩化チォニル (8.3kg, 6 9.8mol)を加えた。さらにジメチノレホルムアミド（14.4L)を加え、同温度〜15でで3.5時 間撹拌した。ここへ、 0から 10°Cに保持した、 N— (2—ァミノ一 5—メトキシフエエル）一 N—メチルカノレバミン酸 tert—ブチル（15.7kg, 62.2mol)及びトリェチルァミン（8.4kg， 83.0mol)のァセトニトリル (84.6kg)溶液を反応温度が 0〜5°Cに保たれるように冷却し ながら 1時間かけて滴下した後、同温度でさらに 2時間撹拌した。次に水（144L)を 22 分かけて加え、内温 0〜6°Cを保ちながら 30分間撹袢した後、 12時間静置した。得ら れた結晶をろ別後、水 =2:1溶液 (54L)で洗浄し、 N— {2—{4— [ (2,4—ジォキソチ ァゾリジン一 5—ィル)メチル]フエノキシァセチルァミノ } - 5 -メトキシフエ二ル}― N ーメチルカルノくミン酸 tert—ブチルの湿品結晶を得た。
(6-2)
(6— 1)で得られた N— {2- {4- [ (2，4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル)メチノレ] フエノキシァセチルァミノ }一 5—メトキシフエ二ル} -N-メチルカルノくミン酸 tert—ブ チルの湿品結晶のメタノール (450L)に懸濁液を攪拌しながら 25分間還流した。懸濁 液を 0〜5°Cまで冷却し、同温度で 1時間攪拌した後、析出した結晶を濾別した。得ら れた結晶をメタノール（54L)で洗浄し、 Ν- {2- {4- [ (2，4ージォキソチアゾリジン 一 5 fル)メチル]フエノキシァセチルァミノ } - 5—メトキシフエ二ル}— N—メチルカ ノレバミン酸 tert—ブチルの湿品精製結晶を得た。
(6-3)
(6- 2)で得られた N— {2— {4一 [ (2,4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル)メチノレ] フエノキシァセチルァミノ }一 5—メトキシフエ二ル}一 N—メチルカルノくミン酸 tert—ブ チルの湿品精製結晶をメタノール（1080L)に懸濁後、還流し溶液とした。この溶液を 50°Cに冷却し、 45分間かけてろ過した。残渣を 50°Cのメタノール (37L)で洗浄した。 ろ液と洗浄液を合わせ、 48°Cで 38%塩酸 (20.9kg)、ついで水（11.2L)を注ぎ、同温 度で 6時間攪拌した。反応液を 0〜5°Cまで冷却した後、同温度で 30分間攪拌し、 12 時間静置した。得られた結晶をろ別し、メタノーノレ (91L)で洗浄後、減圧下 50°Cで乾 燥し、 {5— 4— [ (6—メトキシー 1—メチル —ベンズイミダゾ一ル— 2—ィル)メト キシ]ベンジル }チアゾリジン— 2, 4—ジオン 塩酸塩（19.5kg、44.9mol)を得た（実施
ΙΠΕされた蹈紙 (規則 91) 例 6の通算収率 70%)。
(実施例 7)
(N- {2- {4- [ (2,4-ジォキソチアゾリジン 5 ィル)メチル]フエノキシァセチ ルァミノ }— 5—メトキシフエ-ル}—N メチルカルバミン酸 tert ブチル（ィ匕合物 (III1) の品質および経時安定性試験）
実施例 3で得られた結晶、実施例 3で得られた結晶を 40°Cで 40日間保管した結晶、 実施例 4で得られた精製結晶、及び実施例 4で得られた精製結晶を 40°Cで 42日間保 管した結晶の 4検体の品質を分析した。品質の分析法は、以下の通りである。
[0111] 化合物 (III1)の約 10mg/Lのァセトニトリル-水（4 : 1)溶液を調整する。
[0112] この試料溶液を約 20 μ L用い、高速液体クロマトグラフィーで下記の条件で分析し た。（この条件で被検物質は約 12分の保持時間を示す。 )
カラム： L-column ODS 4.6 x 250 mm (財団法人 化学物質評価研究機構） 移動層： 0.02M酢酸アンモニゥム水溶液 Iァセトニトリル混合液 (55 :45)
' lml/ min
検出波長： 220nm
測定温度: 40度
クロマトグラム力 各々ピーク面積を求め、各成分の含量（％) = 100 X (各成分の ピーク面積) I (すべての成分のピーク面積の合計)とした。結果を表 2に示す。
[0113] (表 2)
Figure imgf000033_0001
各被験物質は、上記実施例で述べてきたように製造法に違いが有る。以下のスキ ーム (スキーム中の記号の定義は、前述のものと同意義）において、実施例 4の結晶 は、スキームに沿った合成方法で製造したものである。一方、実施例 3の結晶は、以 下のスキームのうち、第三工程の精製を行わずに製造したものである。
[化 24]
Figure imgf000034_0001
[0115] 表 2から、第 3工程の精製の操作を加えることにより、不純物の量が顕著に減少する ことがわかる。さらに、第 3工程の精製の操作により得られた純度の高い結晶は、経 時安定性に極めて優れてレ、ることも示されており、本結晶が医薬品の中間体として特 に適した性質を有してレ、ることがわかる。
(実施例 8)
{5— 4— [ (6—メトキシ一 1一メチル一 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2―ィル)メトキシ] ベンジル }チアゾリジン一 2, 4—ジオン 塩酸塩（以下、化合物 (A1)とする）の不純物 分析
(8- 1)実施例 5及び実施例 6で得られた化合物 (A1)の結晶の不純物の定性分析 分析しょうとする化合物 (A1)約 0.02gを計り取り、 0.5%リン酸水溶液ーァセトニトリル（
65： 35)で溶解し 100mlとし、これを試料溶液とする。
[0116] (被験物質 1 :実施例 5の化合物、被験物質 2 :実施例 6の化合物、 )
試料溶液を 0.5%リン酸水溶液—ァセトニトリル (65 : 35)で正確に 100倍に希釈し、こ れを標準溶液とする。
[0117] 試料溶液および標準溶液を正確に 10 μ ΐづっ用い、高速液体クロマトグラフィーで 下記の条件で分析した。（この条件で被検物質は約 10分の保持時間を示す。 ) カラム: L-column ODS 4.6 x 150 mm (財団法人 化学物質評価研究機構） 訂正された用紙 (規則 91) 移動層： 0.01M酢酸ナトリウム緩衝液 (pH = 5) /ァセトニトリル混合液（13 : 7) 流速： lml/min
検出波長： 225nm
クロマトグラム力 各々ピーク面積を求め、各成分の含量（％) = [(試料溶液の各成 分のピーク面積) I (標準溶液の被検物質のピーク面積)]とした。
[0118] (8— 2)実施例 5及び実施例 6で得られた化合物 (A1)の結晶の定量分析。
試料溶解液：ァセトニトリル- 0.5%リン酸水溶液 (35： 75)
内標準溶液：サリチル酸メチル約 lmlを試料溶解液に溶解し、 200mlとする。
標準溶液は以下のように調製した。
[0119] 化合物 (A1)標準品約 0.04gを 200mlのメスフラスコに正確に量り取り、試料溶解液を 約 160ml加えて溶解させた後、内標準溶液 10ml及び試料溶液を加え、 200mlにした。 この液 10mlを正確に 25mlのメスフラスコに入れた後、試料溶解液を加え、 25mlとした 測定試料溶液は以下のように調製した。
[0120] 試料約 0.04gを 200mlのメスフラスコに量り取り、試料溶解液を約 160ml加え溶解させ た後、内標準溶液 10ml及び試料溶液をカ卩え、 200mlにした。この液 10mlを正確に 25m
1のメスフラスコに入れた後、試料溶解液を加え、 25mlとした。
HPLC条件は、以下の通り。
[0121] 検出波長： 290nm
カラム： L-column ODS 4.6 x 150 mm (財団法人 化学物質評価研究機構） 移動層： 0.01M酢酸ナトリウム緩衝液 (pH = 5) /ァセトニトリル混合液（13 : 7) 流速： lml/min (内標準の保持時間が約 17分となるように調整する）
カラム温度： 40°C
クロマトグラム力 各々ピーク面積を求め、下記式に従って、化合物 (A1)の含量を計 昇した。
化合物 (A1)の含量 (％) = W X F X (Q / Q ) X [1 / {W X (100 - F ) / 100}] X
1 1 T S 2 2
100
W：化合物 (A1)標準品の秤取量 (g) W：試料の秤取量 (g)
2
F：化合物 (A1)標準品の純度係数
1
F：カールフィッシャー水分計で測定した試料中の水分
2
Q：試料と内標準物質とのピーク面積比
T
Q：化合物 (A1)標準品と内標準物質とのピーク面積比
S 実施例 8の以上の結果を表 3及び表 4に示す。
(表 3)
Figure imgf000036_0001
(表 4)
Figure imgf000036_0002
* )国際公開第 00/71540号公報に記載の方法で製造した化合物 (A1) (比較化合物 )を参考例の方法で品質を定量分析した結果は、 76%であった。
各被験物質は、上記実施例で述べてきたように製造法に違いが有る。以下のスキ ーム (スキーム中の記号の定義は、前述のものと同意義）において、実施例 6の結晶 は、スキームに沿った合成方法で製造したものである。一方、実施例 5の結晶は、以 下のスキームのうち、第三工程の精製を行わずに精製したものである。また、国際公 開第 00/71540号公報に記載の方法は、中間体酸ハロゲン化物 (I)を用いないルート で、かつ第三工程の精製も行わなレ、方法で製造してレ、る。
[0124] [化 25]
Figure imgf000037_0001
[0125] 表 3より、第三工程の精製の操作を加えることにより、不純物の量の顕著な減少が 見られ、この精製方法が不純物の除去において特にすぐれてレ、ることを示してレ、る。 さらに、第三工程における不純物の除去の効果が、最終物の純度にまで大きく反映 してレ、ること力ら、第三工程の精製の操作は、高品質な化合物 (A)の製造において、 重要な操作であることがわかる。
[0126] また、表 4の結果から、公知の製法である国際公開第 00/71540号公報に記載の方 法に準じて製造した結晶の定量値力 76%であったことを比較すると、本発明の製法 は、化合物 (A)の製法に関して、より簡便な操作を用いる工業的な製法でありながら、 効率よくしかも純度の高い結晶が得られることがわかる。
[0127] (参考例 1)
{5— 4— [ (6—メトキシ一 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾ一ル一 2 fル)メトキシ] ベンジル }チアゾリジン— 2， 4—ジオン 塩酸塩の定量分析法
カラム：し- column ODS 4.6 x 150 mm (財団法人 化学物質評価研究機構） 移動層：0.01M酢酸ナトリウム緩衝液 (pH = 5) /ァセトニトリル混合液（13 : 7)
¾ίί¾ : lml/min
検出波長： 290nm 訂正された用紙 (規則 91) カラム温度: 40度
この条件で、 {5— 4一 [ ( 6—メトキシ一 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 2― ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン一 2, 4—ジオン 塩酸塩は、約 10分で溶出し、 得られたクロマトグラム力 ^定量計算を行った。
[0128]
(製剤例）
(製剤例 1)
錠剤
表 5に示す種類及び量の成分を用いて、以下の方法で錠剤を得た。なお、有効成 分の用量、各添加剤の含暈、種類については、表 5に限定されるものではない。
[0129] 実施例 5の結晶に、賦形剤 (ラクト一ス）、崩壊剤（クロスカルメロ一スナトリウム (Ac- D卜 Sol)を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤 (ヒドロキ シプロピルセルロース）水溶液を加えて練合し、造粒物を得た。その得られた造粒物 を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒整粒機を用いてスクリ —ンを強制的に通過させ、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム)を加えて V型混合機で 混合させた。得られた混合物を直径 7mmの杵を用いて成形し、色素 (黄色三二酸化 鉄）を分散させたコ一ティング (ォパドライ WHITE YS- 1- 18202A)水溶液をコ一ティン グ機を用いスプレーし、所望の錠剤を得た。
(表 5)
訂正 れた用紙 (規則 91)
Figure imgf000039_0001
図面の簡単な説明
[図 1]図 1は {5— 4— [ (6—メトキシ一 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾ一ル一 2—ィル )メトキシ]ベンジル }チアゾリジン— 2, 4—ジオン'塩酸塩の結晶について、銅の Κ α 線 (波長 λ = 1. 54オングストローム)の照射で得られる粉末 X線回折パターンである 。尚、粉末 X線回折パターンの縦軸は回折強度をカウント 秒 (cps)単位で示し、横 軸は 2 Θの値で示す。
訂正された闲紙 (規則 91)

Claims

請求の範囲
銅の 線の照射で得られる粉末 X線回折において、面間隔 d= 14. 29、 7. 12、 5. 34、 4. 97、 4. 74、 3. 95、 3. 85、 3. 75、 3. 55、 3. 51、 3. 15、 2. 84、 2. 76 、 2. 52及び 2. 37に主ピークを示す事を特徴とする、 {5— 4—[ (6—メトキシー 1ーメ チル一 1 H—ベンズイミダゾ一ル一 2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン一 2, 4— ジオン 塩酸塩からなる結晶。
銅の Κ α線の照射で得られる粉末 X線回折において面間隔 d = 14. 29、 7. 12、 5 . 34、 4. 97、 4. 74、 3. 95、 3. 85、 3. 75、 3. 55、 3. 51、 3. 15、 2. 84、 2. 76、 2. 52及び 2. 37に主ピークを示す事を特徴とする、純度が 98%以上の {5— 4一 [ (6 ーメトキシー 1 -メチルー 1H ンズイミダゾ一ルー 2—ィル）メトキシ]ベンジル }チア ゾリジン一 2, 4—ジオン 塩酸塩からなる結晶。
銅の Kひ線の照射で得られる粉末 X線回折において面間隔 d = 14. 29、 7. 12、 5 . 34、 4. 97、 4. 74、 3. 95、 3. 85、 3. 75、 3. 55、 3. 51、 3. 15、 2. 84、 2. 76、 2. 52及び 2. 37に主ピークを示す事を特徴とする、純度が 99%以上の {5— 4一 [ (6 ーメトキシー 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾ一ル一 2—ィル）メトキシ]ベンジル }チ了 ゾリジン一 2, 4—ジオン 塩酸塩からなる結晶。
純度が 98%以上である、下記一般式 (A)
[化 1]
Figure imgf000040_0001
[式中、 、 R2、 R3及び R4は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、 CI— C6アルキ ル基、 C1— C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァセトキシ基、トリフルォロメチル基 若しくはハロゲン原子を示し、 R5は C1—C6アルキル基を示す。 ]で表されるチアゾリ ジンジオンィヒ合物又はその薬理上許容される塩。
純度が 98 %以上である、 _ 4— [ ( 6—メトキシ— 1ーメチルー 1 H—ベンズイミダゾ ール— 2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン— 2 , 4—ジオン又はその薬理上許容 される塩。
訂正された 紙 (規 91) 純度が 99 %以上である、 {5— 4一 [ ( 6—メトキシ— 1—メチル— 1 H—ベンズイミダゾ —ルー 2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン一 2, 4—ジオン又はその薬理上許容 される塩。
下記一般式 0)
[化 2]
Figure imgf000041_0001
[式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ]で表される化合物又はその塩。
[8] Xが塩素原子である、請求項 7に記載の化合物又はその塩。
[9] 4ー [ (2,4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル)メチル]フエノキシ酢酸をハロゲン化剤 と反応させることを特徴とする、下記一般式 (1)
[化 3]
Figure imgf000041_0002
[式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ]で表される化合物又はその塩の製造方法。
[10] Xが塩素原子である、請求項 9に記載の製造方法。
[11] 下記一般式 (【）
[化 4]
Figure imgf000041_0003
[式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ]で表される酸ハロゲン化合物を、下記一般式 (ID [化 5]
Figure imgf000041_0004
[式中、 R'、 R2、 R3及び R4は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、 CI— C6アルキ ル基、 C1一 C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァセトキシ基、トリフルォロメチル基 訂正された用紙 (規則 9 若しくはハロゲン原子を示し、 R5は CI— C6アルキル基を示し、 R6はァミノ基の保護基 を示す。 ]で表されるフエ-レンジァミン化合物と反応させることを特徴とする、下記一 般式 (ΠΙ)
[化 6]
Figure imgf000042_0001
[式中、
Figure imgf000042_0002
R2、 R3及び R4は前述したものと同意義を示す。 ]で表される化合物の製造 方法。
[12] R3が CI— C6アルコキシ基である、請求項 11に記載の製造方法。
[13] 塩化 4 [ (2,4 ジォキソチアゾリジンー5 ィル)メチル]フエノキシ酢酸と N— (2 ァミノ 5—メトキシフエ-ル） N—メチルカルバミン酸 tert ブチルを反応させる ことを特徴とする、N— { 2— {4— [ (2,4 ジォキソチアゾリジン一 5—ィル)メチル]フ エノキシァセチルアミノ}— 5—メトキシフエ-ル}—N—メチルカルバミン酸 tert ブチ ル又はその塩の製造方法。
[14] 下記一般式 (III)
[化 7]
Figure imgf000042_0003
[式中、 、 R IT及び ITは、同一又は異なって、水素原子、水酸基、 C1— C6アル キル基、 CI— C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァセトキシ基、トリフルォロメチル 基若しくはハロゲン原子を示し、 R5は CI— C6アルキル基を示し、 R6はァミノ基の保護 基を示す。 ]で表される化合物の粗結晶の有機溶媒 (該有機溶媒は、アルコール類 、エーテル類、二トリル類又はそれらの混合溶媒カゝら選ばれる）懸濁液または溶液を 還流することを特徴とする精製方法。
[15] 有機溶媒が、アルコール系溶媒である請求項 14に記載の精製方法。
[16] 一般式 (III)で表される化合物力 N— { 2— {4 [ (2,4 ジォキソチアゾリジン 5
—ィル)メチル]フエノキシァセチルァミノ }— 5—メトキシフエ-ル}—N—メチルカル バミン酸 tert—ブチル又はその塩である、請求項 14又は 15に記載の精製方法。 下記一般式 (III)
[化 8]
Figure imgf000043_0001
[式中、 、 R\ IT及び R4は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、 CI— C6アルキ ル基、 CI— C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァセトキシ基、トリフルォロメチル基 若しくはハロゲン原子を示し、 R5は CI— C6アルキル基を示し、 R6はァミノ基の保護基 を示す。 ]で表される化合物の不純物を、有機溶媒 (該有機溶媒は、アルコール類、 エーテル類、二トリル類又はそれらの混合溶媒カゝら選ばれる）懸濁液または溶液を還 流することにより、最終物の不純物の量を 2%以下にすることを特徴とする、下記一般 式 (A)
Figure imgf000043_0002
び R4は前述したものと同意義を示す。 ]で表されるチアゾリジン ジオン化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
下記一般式 (I)
[化 10]
Figure imgf000043_0003
[式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ]で表される化合物を、下記一般式 (II)
[化 11]
Figure imgf000043_0004
R3及び R4は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、 CI— C6アルキ ル基、 CI— C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァセトキシ基、トリフルォロメチル基 若しくはハロゲン原子を示し、 R5は CI— C6アルキル基を示し、 R6はァミノ基の保護基 を示す。 ]で表される化合物と反応させることにより得られる下記一般式 (III)
[化 12]
Figure imgf000044_0001
[式中、
Figure imgf000044_0002
R2、 R3及び R4は前述したものと同意義を示す。 ]で表される化合物を、酸 で処理することを特徴とする、下記一般式 (A)
[化 13]
Figure imgf000044_0003
R4は前述したものと同意義を示す。 ]で表されるチアゾリジンジ オン化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
4 [ (2,4 ジォキソチアゾリジン 5 ィル)メチル]フエノキシ酢酸をハロゲン化剤 と反応させることにより得られる下記一般式 (I)
[化 14]
X
Figure imgf000044_0004
( I)
[式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ]で表される化合物又はその塩を、下記一般式 (II) [化 15]
Figure imgf000044_0005
R5及び R°は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、 C1 C6 アルキル基、 CI— C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァセトキシ基、トリフルォロメ チル基若しくはハロゲン原子を示し、 R5は CI— C6アルキル基を示し、 R6はァミノ基の 保護基を示す。 ]で表される化合物と反応させることにより、下記一般式 (III) [化 16]
Figure imgf000045_0001
[式中、 R\ R2、 R3及び R4は前述したものと同意義を示す。 ]で表される化合物の粗 結晶を得、その粗結晶の有機溶媒 (該有機溶媒は、アルコール類、エーテル類、ニト リル類又はそれらの混合溶媒から選ばれる)懸濁液または溶液を還流することで精製 した後に、酸で処理することによりイミダゾ一ル環に環化することを特徴とする、下記 一般式（A)
[化 17]
Figure imgf000045_0002
[式中、 R R2、 R3及び R4は前述したものと同意義を示す。 ]で表されるチアゾリジンジ オン化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
[20] —般式 (A)で表されるチアゾリジンジオン化合物力 {5— 4— [ (6—メトキシ一 1—メ チル一 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2―ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン一 2， 4— ジオン又はその薬理上許容される塩である、請求項 17乃至 19に記載の製造方法。
[21] 4— [ (2，4ージォキソチアゾリジン— 5—ィル)メチル]フエノキシ酢酸をハロゲン化剤 と反応させることにより得られる下記一般式 (I)
[化 18]
Figure imgf000045_0003
[式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ]で表される化合物又はその塩を、下記一般式 (11) [化 19]
Figure imgf000045_0004
及び は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、 CI— C6アルキ 訂正された ¾紙 (規 U91) ル基、 CI— C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァセトキシ基、トリフルォロメチル基 若しくはハロゲン原子を示し、 R5は CI— C6アルキル基を示し、 R6はァミノ基の保護基 を示す。 ]で表される化合物と反応させることにより、下記一般式 (III)
[化 20]
Figure imgf000046_0001
び R6は前述したものと同意義を示す。 ]で表される化合 物又はその塩を得、その生成物の有機溶媒 (該有機溶媒は、アルコール類、ェ一テ ル類、二トリル類又はそれらの混合溶媒から選ばれる)懸濁液または溶液を還流し精 製した後に、酸で処理することによりイミダゾ一ル環に環化することにより得られる一 般式 (A)
[化 21]
Figure imgf000046_0002
び R4は前述したものと同意義を示す。 ]で表されるチアゾリジン ジオン化合物又はその薬理上許容される塩。
[22] 一般式 (A)で表されるチアゾリジンジオン化合物力 {5— 4 _ [ (6—メトキシ一 1ーメ チル一 1 H—ベンズイミダゾ一ル 2 -ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン一 2 , 4— ジオンである、請求項 21に記載のチアゾリジンジオン化合物又はその薬理上許容さ れる塩。
[23] 請求項 1乃至 3に記載された結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
[24] 請求項 1乃至 3に記載された結晶を有効成分として含有する糖尿病、高血糖症、耐 糖能不全、高血圧症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群 若しくはァテローム性動脈硬化症の予防又は治療のための医薬組成物。
[25] 請求項 1乃至 3に記載された結晶を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治 療のための医薬組成物。
[26] 請求項 4乃至 6に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成
訂正された用紙 (規則 91) 物。
[27] 請求項 4乃至 6に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する糖尿病、 高血糖症、耐糖能不全、高血圧症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢 胞卵巣症候群若しくはァテローム性動脈硬化症の予防又は治療のための医薬組成 物。
[28] 請求項 4乃至 6に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する糖尿病の 予防又は治療のための医薬組成物。
[29] 請求項 21又は 22に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬 組成物。
[30] 請求項 21又は 22に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する糖尿 病、高血糖症、而糖能不全、高血圧症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多 嚢胞卵巣症候群若しくはァテローム性動脈硬化症の予防又は治療のための医薬組 成物。
[31] 請求項 21又は 22に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する糖尿 病の予防又は治療のための医薬糸且成物。
[32] 糖尿病の予防又は治療のための医薬糸且成物を製造するための請求項 1乃至 3に 記載された結晶の使用。
[33] 糖尿病の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための請求項 4乃至 6に 記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
[34] 糖尿病の予防又は治療のための医薬糸且成物を製造するための請求項 21又は 22 に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
[35] 請求項 1乃至 3に記載された結晶を投与することを特徴とする、糖尿病の予防又は 治療方法。
[36] 請求項 4乃至 6に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特 徴とする、糖尿病の予防又は治療方法。
[37] 請求項 21又は 22に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを 特徴とする、糖尿病の予防又は治療方法。
[38] {5-4- [ (6—メトキシ一 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィル)メトキシ] ベンジル }チアゾリジン— 2， 4ージオン 塩酸塩の含有量が、水を除いて 98重量％以 上である、銅の Kひ線の照射で得られる粉末 X線回折において面間隔 d= 14. 29、 7 . 12、 5. 34、 4. 97、 4. 74、 3. 95、 3. 85、 3. 75、 3. 55、 3. 51、 3. 15、 2. 84、 2. 76、 2. 52及び 2. 37に主ピークを示す事を特徴とする、 {5—4— [ (6—メトキシ一 1—メチノレー 1 H—ベンズイミダゾール一 2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン一 2 ， 4—ジオン 塩酸塩の結晶の組成物。
[39] {5— 4— [ (6—メトキシ一 1一メチル一 1H—べンズイミダゾ一ル一 2—ィル）メトキシ] ベンジル }チアゾリジン— 2, 4—ジオン 塩酸塩の含有量力 水を除いて 99重量％以 上である、銅の 線の照射で得られる粉末 X線回折において面間隔 d = 14. 29、 7 . 12、 5. 34、 4. 97、 4. 74、 3. 95、 3. 85、 3. 75、 3. 55、 3. 51、 3. 15、 2. 84、 2. 76、 2. 52及び 2. 37に主ピークを示す事を特徴とする、 {5—4— [ (6—メトキシ一 1—メチル— 1 H—ベンズイミダゾール一 2 fル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン一 2 , 4—ジオン 塩酸塩の結晶の組成物。
[40] {5_4— [ (6—メトキシ一 1一メチル一1H—べンズイミダゾ一ル一 2—ィル)メトキシ] ベンジル }チアゾリジン— 2， 4ージオン 塩酸塩の含有量が、水を除いて 98重量％以 上である、精製された {5— 4— [ (6—メトキシー 1―メチル一 1 H -ベンズイミダゾ一ル —2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン— 2, 4—ジオン 塩酸塩の組成物。
[41] {5— 4— [ (6—メトキシ一 1ーメチルー 1H—ベンズイミダゾ一ル一 2—ィル)メトキシ] ベンジル }チアゾリジン— 2, 4—ジオン 塩酸塩の含有量が、水を除いて 99重量％以 上である、精製された {5— 4—[ (6—メトキシー 1—メチル _ 1 H—ベンズイミダゾ一ル —2—ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン一 2, 4—ジオン 塩酸塩の組成物。
訂正された兩紙 (顯!】91)
PCT/JP2006/301058 2005-01-24 2006-01-24 チアゾリジンジオン化合物の製造方法及びその製造中間体 WO2006078037A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06712274A EP1894929A4 (en) 2005-01-24 2006-01-24 METHOD FOR PRODUCING A THIAZOLIDINEDION COMPOUND AND INTERMEDIATE PRODUCT THEREOF
CA2595782A CA2595782C (en) 2005-01-24 2006-01-24 Process for producing thiazolidinedione compound and production intermediate thereof
BRPI0606931-2A BRPI0606931A2 (pt) 2005-01-24 2006-01-24 composto, processos para a produção de um composto, e para a purificação de um composto, composição, e, usos do cristal, e do composto
IL184598A IL184598A0 (en) 2005-01-24 2007-07-12 A crystal of a thiazolidinedione derivative and processes for the preparation tereof
US12/928,525 US20110092555A1 (en) 2005-01-24 2010-12-14 Thiazolidinedione compound

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-014930 2005-01-24
JP2005014930 2005-01-24

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/928,525 Division US20110092555A1 (en) 2005-01-24 2010-12-14 Thiazolidinedione compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006078037A1 true WO2006078037A1 (ja) 2006-07-27

Family

ID=36692408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/301058 WO2006078037A1 (ja) 2005-01-24 2006-01-24 チアゾリジンジオン化合物の製造方法及びその製造中間体

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20080103185A1 (ja)
EP (2) EP2226321A3 (ja)
KR (1) KR20070098872A (ja)
CN (1) CN101146805A (ja)
BR (1) BRPI0606931A2 (ja)
CA (2) CA2699633A1 (ja)
IL (1) IL184598A0 (ja)
TW (1) TW200637856A (ja)
WO (1) WO2006078037A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10064850B2 (en) 2007-04-11 2018-09-04 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007007656A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Daiichi Sankyo Company, Limited チアゾリジンジオン化合物を含有する医薬組成物
CN102725288A (zh) 2009-11-26 2012-10-10 第一三共株式会社 用于制造6-取代的1-甲基-1h-苯并咪唑衍生物的方法和所述方法的中间体
CN101973957B (zh) * 2010-05-27 2012-11-21 四川大学 5-苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物及其制备方法和用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0995970A (ja) 1995-09-29 1997-04-08 Nitto Seiko Co Ltd 泥水分離装置
JPH09295970A (ja) * 1995-06-01 1997-11-18 Sankyo Co Ltd 縮合複素環化合物
WO2000071540A1 (fr) 1999-05-24 2000-11-30 Sankyo Company, Limited Chlorhydrate de compose heterocyclique fusionne
WO2001000570A1 (fr) * 1999-06-28 2001-01-04 Sankyo Company, Limited Intermediaires pour la synthese de composes de benzimidazole et procede de preparation
JP2001039976A (ja) 1999-05-24 2001-02-13 Sankyo Co Ltd 縮合複素環化合物の塩酸塩
JP2001072671A (ja) 1999-06-28 2001-03-21 Sankyo Co Ltd ベンズイミダゾール化合物の合成中間体およびその製造方法
JP2001097954A (ja) * 1999-07-29 2001-04-10 Sankyo Co Ltd スルホキシベンズイミダゾール誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
IL145732A0 (en) * 1999-04-06 2002-07-25 Sankyo Co α-SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
EP1798216A4 (en) * 2004-09-28 2008-12-03 Sankyo Co INTERMEDIATE PRODUCT OF A 6-SUBSTITUTED 1-METHYL-1H-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09295970A (ja) * 1995-06-01 1997-11-18 Sankyo Co Ltd 縮合複素環化合物
JPH0995970A (ja) 1995-09-29 1997-04-08 Nitto Seiko Co Ltd 泥水分離装置
WO2000071540A1 (fr) 1999-05-24 2000-11-30 Sankyo Company, Limited Chlorhydrate de compose heterocyclique fusionne
JP2001039976A (ja) 1999-05-24 2001-02-13 Sankyo Co Ltd 縮合複素環化合物の塩酸塩
WO2001000570A1 (fr) * 1999-06-28 2001-01-04 Sankyo Company, Limited Intermediaires pour la synthese de composes de benzimidazole et procede de preparation
JP2001072671A (ja) 1999-06-28 2001-03-21 Sankyo Co Ltd ベンズイミダゾール化合物の合成中間体およびその製造方法
JP2001097954A (ja) * 1999-07-29 2001-04-10 Sankyo Co Ltd スルホキシベンズイミダゾール誘導体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 14, 2004, pages 235 - 238
JOURNAL OF CHEMICAL SOCIETY PERKIN TRANSACTIONS I, 1992, pages 973 - 978
See also references of EP1894929A4

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10064850B2 (en) 2007-04-11 2018-09-04 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions

Also Published As

Publication number Publication date
TW200637856A (en) 2006-11-01
KR20070098872A (ko) 2007-10-05
EP1894929A4 (en) 2009-12-30
CA2699633A1 (en) 2006-07-27
EP2226321A2 (en) 2010-09-08
EP1894929A1 (en) 2008-03-05
CA2595782C (en) 2011-01-04
BRPI0606931A2 (pt) 2009-12-01
CN101146805A (zh) 2008-03-19
IL184598A0 (en) 2007-10-31
CA2595782A1 (en) 2006-07-27
US20080103185A1 (en) 2008-05-01
EP2226321A3 (en) 2011-01-26
US20110092555A1 (en) 2011-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2022138988A1 (ja) ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
TWI444378B (zh) 具有β－分泌酶抑制作用之含硫雜環衍生物及其用途
US7638627B2 (en) Process of preparing imatinib and imatinib prepared thereby
US9139570B2 (en) Solid forms of an antiviral compound
US20220356180A1 (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
TWI330639B (en) Oxazole compound and pharmaceutical composition
US11192878B2 (en) Piperidine-2,6-dione derivative and use thereof
JPWO2010101164A1 (ja) ピリジン誘導体
KR20130046436A (ko) 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n''-다이아릴티오우레아 및 n,n''-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도
US20230322723A1 (en) Compounds for suppressing egfr mutant cancer and pharmaceutical use thereof
KR20170076673A (ko) Kcnq2∼5 채널 활성화제
WO2014010748A1 (en) Cyclopropane derivative having bace1 inhibiting activity
WO2006078037A1 (ja) チアゾリジンジオン化合物の製造方法及びその製造中間体
JP2018527331A (ja) 新規な縮合したピリミジノン及びトリアジノン誘導体、それらの調製方法、並びに抗真菌薬及び／又は抗寄生虫薬としてのそれらの治療での使用
JP6940504B2 (ja) 置換５，６−ジヒドロ−６−フェニルベンゾ［ｆ］イソキノリン−２−アミンを調製するための方法
US20230271955A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
TW475928B (en) Antirheumatic agent comprising a benzylidene derivative as an active ingredient
WO2007004688A1 (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害剤
JP2008044932A (ja) チアゾリジンジオン化合物を含有する組成物
EP3134092B1 (en) Pharmaceutical salts of an orexin receptor antagonist
CN107922375A (zh) 靶向idh2突变的抗肿瘤化合物及其使用方法
JP2006225382A (ja) チアゾリジンジオン化合物の製造方法及びその製造中間体
WO2021230198A1 (ja) ジヒドロキノリノン化合物の共結晶
US20230357244A1 (en) Fxr small-molecule agonist, and preparation method therefor and use thereof
JP2023511152A (ja) 呼吸器合胞体ウイルス阻害剤の合成及び使用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2454/KOLNP/2007

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006712274

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 184598

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077016748

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2595782

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11795270

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680009404.0

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006712274

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0606931

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2