WO2007007656A1 - チアゾリジンジオン化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

チアゾリジンジオン化合物を含有する医薬組成物 Download PDF

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WO2007007656A1
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methoxy
pharmacologically acceptable
pharmaceutical composition
methyl
dione
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PCT/JP2006/313548
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Takao Kawasaki
Nobuyuki Suzuki
Shuichi Yada
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a thiazolidinedione compound and having excellent solubility.
  • Insulin resistance improving agents are used as effective drugs for diabetes and the like because they have the action of improving insulin resistance and lowering blood glucose levels.
  • insulin sensitizers currently on the market include pioglitazone (Takeda Pharmaceutical) and rosiglitazone (Daraxo 'Smith Klein).
  • an insulin resistance improving agent 5- ⁇ 4-[(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl ⁇ thiazolidine-2,4-dione or Regarding the pharmaceutical composition containing the pharmacologically acceptable salt, what is described is the effect of the force additive disclosed in Patent Document 1 and Patent Document 2.
  • Patent Document 1 International Publication No. 00/71540 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Application Number PCT / JP2006 / 301058
  • Insulin resistance-improving agents are required to have a mechanism of action and high absorbability into the body. Therefore, stable and high solubility over time is required.
  • high-purity 5- ⁇ 4-[(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl ⁇ thiazolidine-2,4-dione hydrochloride (hereinafter, Compound A) is hydrated in the aqueous solvent! Over time, and the solubility of the hydrate is extremely low, so Compound A hydrates in the body after administration As a result, there was concern that the absorption of the active ingredient into the body would be low.
  • cellulose, a cellulose derivative, a polybulal alcohol derivative, a polybulal alcohol derivative mixture or a pharmaceutical composition containing a mixture thereof has excellent solubility and stability over time.
  • the present invention was completed by finding it useful as a pharmaceutical preparation for medical use (particularly for humans).
  • the present invention is a.
  • a pharmaceutical composition comprising a salt and one or more kinds selected from pharmacologically acceptable cellulose, cellulose derivatives, polybulualcohol derivatives and polybulualcohol derivative mixtures as an additive,
  • a pharmacologically acceptable cellulose or cellulose derivative is selected from methyl cellulose, hydroxymethylenoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxyethylenomethenorescenose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose 2208 Hydroxypropylmethylcellulose 2906, hydroxypropylmethylcellulose 2910 and Croscarmellose sodium strength selected from the above-mentioned (13), which is one or more selected from the following:
  • a method of treating a human for the treatment or prevention of diabetes comprising: (0 high-purity 5- ⁇ 4-[(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole-2 -Yl) methoxy] benzil ⁇ thiazolidine-2,4-dione or a pharmacologically acceptable salt thereof and (ii) a pharmacologically acceptable cellulose, cellulose derivative, polybulal alcohol derivative, and polybutylalcohol derivative mixture.
  • a method comprising treating with a pharmaceutical composition comprising one or more additives,
  • the pharmacologically acceptable salt thereof is a compound represented by the following structure or a pharmacologically acceptable salt thereof, and is described in Patent Documents 1 and 2 described above.
  • Cellulose and its derivatives as additives of the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, crystalline cellulose (Avicel: Asahi Kasei etc.), crystalline cellulose 'carmellose sodium (Avicel RC: Asahi Kasei etc.), methylcellulose (Metroses SM: Shin-Etsu Chemical, etc.), Ethyl Cellulose (Etocel: Dow Chemical, etc.), Hydroxypropyl Cellulose (Nisso HPC: Nippon Soda, etc.), Low-substituted Hydroxypropyl Cellulose (L HPC: Shin-Etsu Chemical, etc.), Hydroxypropyl Methylcellulose 2208 ( Metroze 90SH: Shin-Etsu Chemical, etc.), Hydroxypropyl Methyl Cellulose 2906 (Metroze 65SH: Shin-Etsu Chemical, etc.), Hydroxypropyl Methyl Cellulose 2910 (Metrouse 60SH: Shin-Et
  • Examples of the "polybulal alcohol derivative” and the “polybulal alcohol derivative mixture” may include, for example, a polybulol alcohol complete saponified product, a polybull alcohol partial saponified product, or a mixture containing these. More preferred are polyvinyl alcohol parts (GOHSENOL GL-05, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., etc.).
  • a highly pure substance means a substance having a main component content of 97% by weight.
  • the “content” is a quantitative value (% by weight) measured by quantitative analysis (preferably, the quantitative analysis method described in Reference Example 2).
  • the quantitative value can be obtained from the ratio of family members by, for example, measuring the target substance by HPLC.
  • the cellulose, cellulose derivative, polybutyl alcohol derivative, polyvinyl alcohol derivative mixture or mixture thereof used as an additive of the present invention is usually 0.1 to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 25 parts by weight.
  • composition of the present invention can be used in preparations that can be administered orally, such as tablets, capsules, pills, granules, or fine granules, but are preferably tablets.
  • composition of the present invention may optionally contain pharmaceutically acceptable additives.
  • Such additives include, for example, excipients (eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, adenidine, dextrin, carboxymethyl starch, carboxy Starch derivatives such as sodium methyl starch; pregelatinized starch; crystalline cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropinoremethinorescenellose, canolemellose, canolemellose canoleum , Croscanolemellose, cellulose derivatives such as croscarmellose sodium; gum arabic; dextran; pullulan; light anhydrous carboxylic acid, calcium silicate, silicic acid hydrate, synthetic aluminum silicate, meta Silicate derivatives such as magnesium aluminate; phosphate derivatives such as dicalcium phosphate; salt salts such as sodium chloride; carbonate derivatives such as calcium carbonate
  • Silicate derivatives or mixtures thereof more preferably calcium stearate, magnesium stearate, anhydrous silicic acid or mixtures thereof
  • stabilizers eg benzoic acid; benzoic acid metal salts such as sodium benzoate; Paraxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenolethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and talesol; thimerosal; acetic anhydride Sorbic acid; or mixtures thereof, preferably metal benzoates, paraoxybenzoates or mixtures thereof, more preferably sodium benzoate, methylparaben, propylparaben or mixtures thereof), Fluidizing agents (e.g.
  • surfactant for example, polysorbates such as
  • the content of the binder is generally 1 to 10 parts by weight (preferably 2 to 5 parts by weight) in the total drug composition, and the content of the disintegrant is Usually, it is 1 to 40 parts by weight (preferably 5 to 30 parts by weight), and the content of the lubricant is usually 0.1 to 10 parts by weight (preferably 0.5 to 3 parts by weight).
  • the content of the fluidizing agent is 0.1 to 10 parts by weight (preferably 0.5 to 5 parts by weight).
  • the pharmaceutical composition of the present invention is easily produced by a known method (for example, a dry production method, a kneading method using water, a wet granulation method, etc.) using pharmaceutically acceptable additives.
  • a known method for example, a dry production method, a kneading method using water, a wet granulation method, etc.
  • the "wet granulation method" in the present invention is a method of granulating a powder by using water or a mixed liquid of water and alcohol as a granulating binder, and the Theory and Practice of Publications such as Industri al Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman et al .: LEA & FEBIGER 1986) and Pharma ceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman et al .: MARCEL DEKKER INC. 1989) Are listed.
  • granulation refers to the operation of making granules with almost uniform shape and size, such as powder, lump, solution or molten liquid, and make final products such as granules, powders, fine granules, etc.
  • granulations and granulations that produce intermediate products for manufacturing such as tablets and force pushers. Examples of such production include, for example, adding active ingredients, stabilizers, excipients, binders, disintegrants and other types of auxiliaries as necessary, and mixing with a high-speed agitation granulator. Then, an aqueous solution of a binder is added to the obtained mixture and kneaded to obtain a granulated product.
  • the obtained granulated product is dried using a fluidized bed dryer, and the dried granulated product is forced to pass through a screen using a crushing and granulating granulator.
  • the dry production methods in the present invention include a direct tableting method and a dry granulation method. What is “Direct Tableting”? In this method, the raw powder is directly compressed and molded.
  • the “dry granulation method” is a method in which a raw material powder is compression-molded into a slug or sheet and crushed by an appropriate method to prepare a condylar granule. These methods are The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman et al .: LEA & FEBIGER 1986) and Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman n et al: MARCEL DEKKER INC. 1989).
  • the obtained tablets can be sugar-coated or coated (preferably, coated) as necessary.
  • the obtained tablet is pan-coated with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, talc, titanium oxide, lactose, triacetin or polyethylene glycol, yellow ferric oxide or ferric oxide, and water.
  • Film coating can be applied by spraying in the machine.
  • the kneaded product obtained by mixing with the high-speed agitation granulator and adding the aqueous solution of the binder to knead is made into granules using an extrusion granulator, and then fenced.
  • a granule can be produced by forcibly passing the dried granule through a screen using a crushing and granulating granulator.
  • the pharmaceutical thread composition of the present invention can be administered to warm-blooded animals (particularly humans) and is an active ingredient 5- ⁇ 4-[(6-methoxy-1-methyl-1H-benz
  • the dose of imidazol-2-yl) methoxy] benzyl ⁇ thiazolidine-2,4-dione or a pharmacologically acceptable salt thereof may vary depending on various conditions such as the patient's symptoms, age, weight, etc.
  • 0.00 lmg / kg to lmg / kg preferably 0.005 mg / kg to 0.05 mg / kg
  • per dose should be administered to adults 1 to 3 times daily depending on symptoms. Can do.
  • the invention's effect should be administered to adults 1 to 3 times daily depending on symptoms. Can do.
  • the formulation additive used in the present invention is a commercial product.
  • OPADRY II 85F48993 (OPAD RY II 85F48993: manufactured by Colorcon, Inc., hereinafter referred to as OPADRY II) is a premixed product containing polybulal alcohol, a concealing agent, a plasticizer, etc.
  • OPAGLOS 2 Color con
  • In is a premix product containing carmellose sodium, a concealing agent, an anti-adhesive agent, etc.
  • OPADRY WHITE YS-1-18202A (OPADRY YS-1-18202A: manufactured by Colorcon, Inc. Is a premix product containing hydroxypropyl methylcellulose, a masking agent and a plasticizer.
  • JP 1st solution (7.0 ml of sodium chloride in 2.0 g of sodium chloride and dissolved in water to make 100 ml. Usually used as a test solution that models the disintegration and dissolution of drugs in the stomach.) About 200 mg of Compound A or Compound A monohydrate in 200 ml and formulation additive [Select one of the following additives: lactose (lactose, BORCULO DOMO INGREDIENTS) 377.6 mg, cross strength rumellose sodium (Ac-Di-Sol, FMC International Co., Ltd.) 78.0 mg ⁇ Hydroxypropyl cellulose (HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) 15.6 mg, Magnesium stearate (Magnesium stearate, Nippon Oil & Fat Co., Ltd.) 5.2 mg, Yellow Three Diacid iron salt (yellow iron sesquioxide, 0.112 mg) was added, and the mixture was stirred with a stirrer at 37
  • HPLC HPLC was used, and the solubility was determined from a calibration curve prepared according to the method described below.
  • the calibration curve was prepared by preparing standard solutions of Compound A in methanol at concentrations of 400 ⁇ g / ml, 100 ⁇ g / ml, and 20 ⁇ g / ml, and adding 2 ml of JP 1st solution to 2 ml of each standard solution. In addition, they were mixed and quantified by HPLC.
  • UV spectrophotometer (measurement wavelength: 290 nm)
  • Fig. 1 shows the results of measuring the solubility of Compound A.
  • test mixture groups containing an additive containing cellulose and Z or a derivative thereof are (II) and (IV) (hereinafter collectively referred to as “cellulose-containing group”), and cellulose and Z or
  • the test mixture groups without additives containing the derivatives are (V), (VI) and (VII) (hereinafter collectively referred to as “cellulose-free group”).
  • JP 1st liquid (2.0 g of sodium chloride and dissolved in 7.0 ml of hydrochloric acid and water to make 100 ml. Usually used as a test solution that models the disintegration and elution of drugs in the stomach.) About 200 mg of Compound A or Compound A monohydrate in 200 ml and formulation additives [Select one of the following additives: Opadry II 23.9 mg, Polybulol alcohol (GOHSENOL GL-05, Japan) Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 17.2 mg, Opagros 2 23.9 mg] was added, and the mixture was stirred with a stirrer at 37 ° C in a 300 ml co-carb beaker.
  • HPLC HPLC was used, and the solubility was determined from a calibration curve prepared according to the method described below.
  • the calibration curve was prepared by preparing standard solutions of Compound A in methanol at concentrations of 400 ⁇ g / ml, 100 ⁇ g / ml, and 20 ⁇ g / ml, and adding 2 ml of JP 1st solution to 2 ml of each standard solution. In addition, they were mixed and quantified by HPLC.
  • Detector UV spectrophotometer (measurement wavelength: 290 nm)
  • Fig. 2 shows the results of measuring the solubility of Compound A.
  • a pharmaceutical composition containing Compound A and cellulose, cellulose derivative, polybutyl alcohol derivative, polyvinyl alcohol derivative mixture, or a mixture thereof as an additive can maintain the high solubility of Compound A. Since absorption into the body can be enhanced, it can be said to be an extremely excellent pharmaceutical composition.
  • an excipient (latatose) and a disintegrant (croscarmellose sodium (Ac-D to Sol) are added and mixed with a high-speed agitation granulator.
  • a disintegrant croscarmellose sodium (Ac-D to Sol)
  • Propyl cellulose) aqueous solution was added and kneaded to obtain a granulated product, which was dried using a fluidized bed dryer, and the dried granulated product was crushed and granulated with a granulator.
  • the resulting mixture was forced to pass through the screen, and a lubricant (magnesium stearate) was added and mixed in a V-type mixer.
  • An aqueous coating (Opadry WHITE) solution in which (iron dioxide) was dispersed was sprayed using a coating machine to obtain a desired tablet. (table 1)
  • Compound A is mixed with excipients (latatose (dilactose S)), disintegrant (croscarmellose sodium (Ac-D to Sol)), and binder (hydroxypropylcellulose).
  • excipients lactose (dilactose S)
  • disintegrant croscarmellose sodium (Ac-D to Sol)
  • binder hydroxypropylcellulose.
  • the resulting mixture was sieved with 30 mesh and further mixed with a V-type mixer to obtain a mixture, and a lubricant (magnesium stearate) was added to the resulting mixture to mix the V-type.
  • the resulting mixture was molded using a 7 mm diameter cocoon, and an aqueous coating (Opadry WHITE) solution in which a pigment (yellow iron trioxide) was dispersed was sprayed using a coating machine, and the desired mixture was sprayed. Tablets were obtained. (Table 2)
  • Acetonitrile 140.9 kg was added to 4-[(2,4-dioxothiazolidine-5-yl) methyl] phenoxyacetic acid (18.0 kg, 64.0 mol) produced according to the method described in JP-A-2001-72671. After cooling to an internal temperature of 8 ° C., thionyl chloride (8.3 kg, 69.8 mol) was added. Sarakuko dimethylformamide (14.4 L) was added, and the mixture was stirred at the same temperature to 15 ° C for 3.5 hours.
  • a measurement sample solution was prepared as follows.
  • HPLC conditions are as follows.
  • the quantitative analysis value of Compound A used in Test Example 1 was 99.1 The amount was%.
  • the quantitative analysis value of the crystal of Reference Example 1 was 99.4% by weight.
  • the measurement sample solution was prepared as follows.
  • HPLC conditions are as follows.
  • FIG. 6 is a graph showing the effect of maintaining the solubility of Compound A when adding iron fluoride, lactose, magnesium stearate].
  • FIG. 2 5- ⁇ 4-[(6-Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl ⁇ thiazolidine-2,4-dione hydrochloride (compound A)
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of maintaining the solubility of Compound A when a formulation additive [select one of the following additives: Opadry II, polyvinyl alcohol, Opagros 2] is prepared. (Test Example 2)

Abstract

　チアゾリジンジオン化合物を含有する、薬物の吸収性に優れた医薬組成物を提供すること。 　5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩に、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール誘導体、ポリビニルアルコール誘導体混合物又はそれらの混合物を配合した医薬組成物

Description

明 細 書
チアゾリジンジオンィ匕合物を含有する医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、チアゾリジンジオン化合物を含有する溶解性に優れた医薬組成物に関 する。
背景技術
[0002] インスリン抵抗性改善剤は、インスリン抵抗性を改善し、血糖値を低下する作用があ ることから、糖尿病等に対する有効な薬剤として使用されている。現在市販されてい るインスリン抵抗性改善剤としては、ピオグリタゾン (武田薬品工業)やロジグリタゾン（ ダラクソ 'スミス ·クライン)などが挙げられる。
[0003] また、インスリン抵抗性改善剤である、 5- {4- [(6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンズイミダ ゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容され る塩を含有する医薬組成物について、特許文献 1及び特許文献 2に開示されている 力 添加剤による効果にっ 、ては何ら記載されて 、な 、。
特許文献 1：国際公開第 00/71540号パンフレット
特許文献 2：国際出願番号 PCT/JP2006/301058号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] インスリン抵抗性改善剤は、その作用メカニズム力 体内への高い吸収性が求めら れ、そのため、経時的に安定した高い溶解性が要求される。し力しながら、高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チア ゾリジン- 2,4-ジオン 塩酸塩 (以下、化合物 Aとする）が、含水溶媒中にお!、て時間 経過とともに水和物化することがわかり、その水和物の溶解性が極めて低いことから、 化合物 Aが投与後体内において水和物化することにより、有効成分の体内への吸収 性が低くなることが懸念された。 そこで、発明者らは、高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1 -メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン 又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物の安定性に関して鋭意研究を 行なった結果、 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ] ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩に、添加剤として、 セルロース、セルロース誘導体、ポリビュルアルコール誘導体、ポリビュルアルコール 誘導体混合物又はそれらの混合物を配合した医薬組成物が、優れた溶解性及び溶 解度の経時安定性を有し、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬品製剤として有用であ ることを見出して、本発明を完成した。
課題を解決するための手段
本発明は、
(1)高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベ ンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と、添加物として薬理 上許容されるセルロース、セルロース誘導体、ポリビュルアルコール誘導体及びポリ ビュルアルコール誘導体混合物カゝら選ばれる 1種又は 2種以上を含有する医薬組成 物、
(2)高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベ ンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度の低下が防 止されたことを特徴とする、上記（1)に記載の医薬組成物、
(3)高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベ ンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の水和物化が防止さ れたことを特徴とする、上記（1)に記載の医薬組成物、
(4)高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベ ンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度の低下を防 止することにより、 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキ シ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の優れた体内吸 収率を保つことを特徴とする、上記（1)に記載の医薬組成物、
(5)高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベ ンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の水和物化力 含水 溶液中で防止されることを特徴とする、上記（1)に記載の医薬組成物、
(6)高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベ ンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩力 含水溶液中にお いて、溶解度及び溶解性の経時安定性に優れていることを特徴とする、上記（1)に 記載の医薬組成物、
(7)高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベ ンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度低下力 含 水溶液中で防止されることを特徴とする、上記（1)に記載の医薬組成物、
(8)高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベ ンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度低下力 動 物の消化管内において防止されることを特徴とする、上記（1)に記載の医薬組成物、
(9)経口投与用製剤である、上記（1)乃至（8)の 、ずれかひとつに記載の医薬組成 物、
(10)経口投与用製剤が錠剤である、上記 (9)に記載の医薬組成物。
(11) 5- {4- [(6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル)メトキシ]ベンジル } チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩力 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチ ル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又は その薬理上許容される塩の含有量が水を除いて 98重量％以上の精製組成物である 、上記（1)乃至（10)のいずれかひとつに記載の医薬組成物、
(12) 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル } チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩力 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチ ル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又は その薬理上許容される塩の含有量が水を除いて 99重量％以上の精製組成物である 、上記（1)乃至（10)のいずれかひとつに記載の医薬組成物、
(13)添加物が、薬理上許容されるセルロース又はセルロース誘導体である、上記（1 )乃至（12)のいずれかひとつに記載の医薬組成物、
(14)薬理上許容されるセルロース又はセルロース誘導体が、メチルセルロース、ヒド 口キシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレメチノレセノレ口 ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース 2906、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910及び クロスカルメロースナトリウム力 選ばれる 1種以上である上記（13)に記載の医薬組 成物、
(15)添加物が、薬理上許容されるポリビニルアルコール誘導体である、上記（1)乃 至（ 13)の 、ずれかひとつに記載の医薬組成物。
(16)薬理上許容されるポリビュルアルコール誘導体力 ポリビニルアルコール部分 けん化物である上記（15)に記載の医薬組成物、
(17) 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル } チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩力 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチ ル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン 塩 酸塩である上記（1)乃至（16)のいずれかひとつに記載の医薬組成物、
(18)乾式造粒法により製造される、上記（1)乃至（17)のいずれかひとつに記載の 医薬組成物、
(19)湿式造粒法により製造される、上記（ 1)乃至（ 17)の 、ずれかひとつに記載の 医薬組成物、
(20)糖尿病の治療用である、上記（ 1)乃至（ 19)の 、ずれかひとつに記載の医薬組 成物、
(21)上記（1)乃至（20)の 、ずれかひとつに記載の医薬組成物の製造のための、 5- {4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリ ジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と、セルロース、セルロース誘導体、ポ リビュルアルコール誘導体及びポリビュルアルコール誘導体混合物から選択される 1 種又は 2種以上の添加物の使用、
(22)上記（1)乃至（21)の 、ずれかひとつに記載の医薬組成物の製造のための、 5- {4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリ ジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容されるセルロース又 はセルロース誘導体の使用、
(23)上記（1)乃至（21)の 、ずれかひとつに記載の医薬組成物の製造のための、 5- {4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリ ジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の含有量が水を除いて 98重量％以 上である精製組成物の使用、
(24)上記（1)乃至（21)の 、ずれかひとつに記載の医薬組成物の、糖尿病の治療 のための使用、
(25)高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ] ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と薬理上許容される セルロース又はセルロース誘導体を含有する医薬組成物の糖尿病の治療のための 使用、
(26) 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル } チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩を投与する方法であって、前 記 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チ ァゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩を必要とする患者に (i) 5-{4-[(6 -メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の含有量が水を除いて 98重量％以上であ る精製組成物及び GO薬理上許容されるセルロース、セルロース誘導体、ポリビュルァ ルコール誘導体及びポリビュルアルコール誘導体混合物カゝら選択される 1種又は 2 種以上の添加物を共同投与することを含む方法、
(27)高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ] ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度を保持し、 体内吸収率を向上するための上記（26)に記載の方法、
(28)糖尿病を治療又は予防するためにヒトを処置する方法であって、前記ヒトを、 (0 高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベン ジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩及び (ii)薬理上許容され るセルロース、セルロース誘導体、ポリビュルアルコール誘導体及びポリビュルアル コール誘導体混合物から選択される 1種又は 2種以上の添加物を含む医薬組成物で 処置することを含む方法、
(29) (0高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキ シ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩及び (ii)薬理上 許容されるセルロース又はその誘導体を含む医薬組成物で処置することを含む、上 記（28)に記載の方法である。
[0006] 本発明の医薬組成物の有効成分である 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズィ ミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容 される塩は、以下の構造で表される化合物又はその薬理上許容される塩であり、前 記特許文献 1及び 2に記載されて ヽる。
[0007] [化 1]
Figure imgf000008_0001
[0008] 好適には、 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベン ジル }チアゾリジン- 2 ,4-ジオン塩酸塩である。
[0009] 本発明の医薬組成物の添加剤であるセルロース及びその誘導体は、例えば、結晶 セルロース（アビセル：旭化成等）、結晶セルロース 'カルメロースナトリウム（アビセル RC：旭化成等）、メチルセルロース (メトローズ SM：信越化学等）、ェチルセルロース (エトセル： Dow Chemical等）、ヒドロキシプロピルセルロース（日曹 HPC：日本曹達等 )、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L HPC :信越化学等）、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH:信越化学等）、ヒドロキシプロピルメチル セルロース 2906 (メトローズ 65SH :信越化学等）、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス 2910 (メトローズ 60SH :信越化学等）、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート 200 731 (HPMCP :信越化学等）、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート 220824 (HPM CP :信越化学等）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート (信越 AQOAT:信越化学等)、カルメロース（NS— 300 :五徳薬品等）、カルメロースカルシ ゥム (ECG— 505：五徳薬品等）、カルメロースナトリウム (セロゲン:第一工業製薬等） 、クロスカルメロースナトリウム（Ac— Di— Sol:旭化成等）、カルボキシメチルェチル セルロース（CMEC：フロイント産業等）、酢酸フタル酸セルロース（CAP：和光純薬 等）、ヒドロキシェチルセルロース（NATROSOL: Aqualon等）又はこれらの混合物で あり、より好適にはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース 2208、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2906、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース 2910、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム又は これらの混合物である。
[0010] 「ポリビュルアルコール誘導体」及び「ポリビュルアルコール誘導体混合物」としては 、例えば、ポリビュルアルコール完全けん化物、ポリビュルアルコール部分けん化物 又はこれらを含む混合物を挙げることができる。より好適には、ポリビニルアルコール 部分けんィ匕物（GOHSENOL GL- 05、 日本合成化学工業株式会社等)である。 本発明にお 、て高純度の物質とは、主成分の含有量が 97重量％の物質を 、う。
[0011] 本発明において「含有量」とは、定量分析 (好適には、参考例 2に記載の定量分析 法）により測定される定量値 (重量％)である。定量値は、例えば、 HPLCで対象物質 を測定することにより、その面籍比から求めることができる。
[0012] 本発明の添加剤として使用されるセルロース、セルロース誘導体、ポリビュルアルコ ール誘導体、ポリビニルアルコール誘導体混合物又はそれらの混合物は、通常、 0.1 乃至 30重量部であり、好適には、 0.5乃至 25重量部である。
[0013] 本発明の医薬品組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤又は細粒等の経口投 与が可能な製剤で使用することができるが、好適には、錠剤である。
[0014] 本発明の医薬組成物は、適宜、製薬学的に許容される添加物を含有してもよい。
そのような添加物は、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マン-トール、 ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 a化デンプ ン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムのよ うなデンプン誘導体；予めゼラチン化したデンプン；結晶セルロース、メチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ プロピノレメチノレセノレロース、カノレメロース、カノレメロースカノレシゥム、クロスカノレメロース 、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン； プルラン;軽質無水ケィ酸、ケィ酸カルシウム、珪酸水和物、合成ケィ酸アルミニウム 、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケィ酸塩誘導体；リン酸二カルシウムのよ うなリン酸塩誘導体;塩ィ匕ナトリウムのような塩ィ匕塩誘導体;炭酸カルシウムのような炭 酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体；又はこれらの混合物、好適には 、糖誘導体、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、乳糖、マン-ト ール、結晶セルロース又はこれらの混合物）、結合剤（例えば、上記の賦形剤で例示 した化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール；又はこれらの混合物、好適 には、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、ヒドロキシプロピルセ ルロース）、崩壊剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物;架橋ポリビニルピロリ ドン;又はこれらの混合物、好適には、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に 好適には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム又は これらの混合物）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン 酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;安息香酸ナトリウムのような安息香酸金 属塩；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸 のようなカルボン酸類；硫酸ナトリウムのような硫酸金属塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナト リウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸金属塩；上記の賦形剤で例示 したケィ酸塩誘導体；上記の賦形剤で例示したデンプン誘導体；水素化植物油；カル ナバロゥ；蔗糖脂肪酸エステル;又はこれらの混合物、好適には、ステアリン酸金属塩
、ケィ酸塩誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、ステアリン酸カルシウム、ステ アリン酸マグネシウム、無水珪酸又はこれらの混合物）、安定剤（例えば、安息香酸； 安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩;メチルパラベン、プロピルパラベンのよ うなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエ- ルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フエノール、タレ ゾールのようなフエノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸；又はこれらの混合 物、好適には、安息香酸金属塩、パラォキシ安息香酸エステル類又はこれらの混合 物、更に好適には、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン又はこれ らの混合物）、流動化剤 (例えば、上記の賦形剤で例示したケィ酸塩誘導体;タルク； 又はこれらの混合物、好適には、軽質無水ケィ酸、タルク又はこれらの混合物）、界 面活性剤（例えば、ポリソルベート 80のようなポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬 化ヒマシ油 60のようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；ソルビタン脂肪酸エステル 類；蔗糖脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類；ポ リオキシエチレン脂肪酸エーテル類;ステアリン酸ポリオキシル類；又はこれらの混合 物、好適には、ポリソルベート 80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60又はこれらの 混合物）、着色剤 (例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄)、抗酸化剤、 矯味矯臭剤 (例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等)又は希釈剤であり 得、使用される添加剤の種類及び量は、錠剤、カプセル剤又は他の投与形態薬剤 により異なるが、製剤の分野の周知の技術に選択される。
[0015] 例えば、錠剤の場合には、全薬剤組成物中、結合剤の含量は、通常、 1乃至 10重 量部 (好適には、 2乃至 5重量部)であり、崩壊剤の含量は、通常、 1乃至 40重量部 (好 適には、 5乃至 30重量部)であり、滑沢剤の含量は、通常、 0.1乃至 10重量部 (好適に は、 0.5乃至 3重量部)であり、流動化剤の含量は、 0.1乃至 10重量部 (好適には、 0.5乃 至 5重量部）である。
[0016] 本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を用いて周知の方法 (例えば 、乾式製法、水を用いる混練方法、湿式造粒方法等）により容易に製造される。
[0017] 本発明における「湿式造粒法」とは、水又は水とアルコール等の混合液を造粒用結 合剤として粉体を造粒し製剤化する方法であり、 The Theory and Practice of Industri al Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman他： LEA & FEBIGER 1986)や、 Pharma ceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A.Lieberman他： MARCEL DEKKER INC. 1989)のような刊行物に記載されている。ここで造粒とは、 粉状、塊状、溶液或いは溶融液状などの原料力 ほぼ均一な形状と大きさを持つ粒 を造る操作をいい、顆粒剤、散剤、細粒剤などの最終製品を作る造粒や、錠剤や力 プセル剤などの製造用中間製品を作る造粒がある。 そのような製造の例として、例 えば、有効成分、安定化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の 助剤等を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤の水溶液 を加えて練合し、造粒物を得る。その得られた造粒物を、流動層乾燥器を用いて乾 燥し、乾燥した造粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させ 、滑沢剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を加えて V型混合機で混合 させ、得られた混合物を打錠し、又はカプセルに詰めることにより、それぞれ、錠剤又 カプセル剤を製造することができる。
[0018] 本発明における乾式製法には直接打錠法と乾式造粒法がある。「直接打錠法」とは 、原料粉末を直接圧縮成形することにより製剤化する方法である。「乾式造粒法」とは 、原料粉体をスラッグ又はシート状に圧縮成形し、適当な方法で破砕して製造した顆 粒を用いて製剤化する方法である。これらの製法は The Theory and Practice of Indu strial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman他： LEA & FEBIGER 1986)や、 Pha rmaceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A.Lieberma n他： MARCEL DEKKER INC. 1989)のような刊行物に記載されている。
[0019] 得られた錠剤は、必要に応じて、糖衣又はコーティング (好適には、コーティング)を 施すことができる。例えば、得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ リビニルアルコール、タルク、酸化チタン、乳糖、トリァセチン又はポリエチレングリコ ール、黄色三二酸化鉄若しくは三二酸化鉄、及び水からなるコーティング液を、パン コーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施すことができる。
[0020] 又、上記の高速撹拌造粒機により混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得ら れた練合物を、押し出し造粒機を用いて、顆粒とした後、柵式乾燥機により乾燥し、 乾燥した顆粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させること により、顆粒剤を製造することができる。
[0021] 本発明の医薬糸且成物は、温血動物 (特にヒト）に投与することができ、有効成分であ る 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チ ァゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢 、体重等の種々の条件により変化し得るが、例えば経口投与の場合、 1回当たり 0.00 lmg/kg〜lmg/kg (好適には 0.005mg/kg〜0.05mg/kg)を成人に対して、 1日当たり 1 乃至 3回症状に応じて投与することができる。 発明の効果
[0022] 本発明によれば、 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メト キシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の水和物の生 成を防止することにより、経時溶解安定性に優れ、かつ薬物の吸収性に優れた医薬 組成物が提供される。
発明を実施するための最良の形態 [0023] 次に実施例、製剤例、参考例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は これに限定されるものではない。
[0024] 本発明で使用される、 5- { 4-[(6-メトキシ- 1 -メチル- 1 H-ベンズイミダゾール -2-ィル） メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン 塩酸塩（以下、化合物 Aとする）は、参 考例 1の方法に従って製造することができる。化合物 Aの 1水和物は、参考例 3の方 法に従って製造することができる。化合物 Aの含有量は、参考例 2の方法に従って確 認することができる。
[0025] 本発明で使用される製剤添加物は、市販品である。ォパドライ II 85F48993 (OPAD RY II 85F48993 : Colorcon, Inc.製。以下、ォパドライ IIとする）は、ポリビュルアルコー ル、隠蔽剤、可塑剤等を含むプレミックス品であり、ォパグロス 2 (OPAGLOS 2 : Color con, In 製）は、カルメロースナトリウム、隠蔽剤、付着防止剤等含むプレミックス品で あり、ォパドライ WHITE YS-1-18202A(OPADRY YS- 1- 18202A: Colorcon, Inc.製。 以下、ォパドライ WHITEとする）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、隠蔽剤、可 塑剤を含むプレミックス品である。
実施例
[0026] (試験例 1)
5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チ ァゾリジン- 2,4-ジオン塩酸塩 (ィ匕合物 A)の溶解速度試験 1
日局第 1液 (塩ィ匕ナトリウム 2.0gに塩酸 7.0ml及び水をカ卩えて溶かし 100mlとしたもの 。胃内での薬剤の崩壊，溶出をモデル化した試験液として、通常用いられる。） 200ml に、化合物 A又は化合物 Aの 1水和物を約 40mgと製剤添加剤 [以下の添加剤に中か ら 1つを選択：乳糖（乳糖、 BORCULO DOMO INGREDIENTS) 377.6 mg、クロス力 ルメロースナトリウム（Ac- Di- Sol、 FMC International株式会社） 78.0 mgゝヒドロキシ プロピルセルロース（HPC-L、 日本曹達株式会社） 15.6 mg、ステアリン酸マグネシゥ ム (ステアリン酸マグネシウム、 日本油脂株式会社） 5.2 mg、黄色三二酸ィ匕鉄 (黄色 三二酸化鉄、癸己化成株式会社） 0.112 mg]を加え、 300mlのコ-カルビーカー中、 37°Cでスターラー攪拌した。 30分、 1時間、 3時間、 6時間後毎に、 10mlをサンプリング し、ァクロディスク LC13 (PVDF、ゲルマンサイエンス社製）を用い、ろ過を行なった。 初期の 3mlを捨て、次の 7mlを試験管に取った。そのうち 5mlをホールピペットで採り、 あら力じめメタノール 2mlを入れた試験管に移し混合した。
[0027] 定量は、 HPLCを用い、以下に記載の方法に従い作成した検量線から、溶解度を 決定した。
[0028] 検量線は、化合物 Aのメタノール標準溶液を、 400 μ g/ml、 100 μ g/ml、 20 μ g/mlの 濃度で作製し、各標準溶液 2mlに日局第 1液 5mlを加え、混合し、 HPLCで定量する ことにより作製した。
[0029] HPLC条件
分析カラム: L- column ODS (4.6 mmID X 15 cm、（財)化学物質評価研究機構製） 移動相： 0.01 mol/1酢酸緩衝液 (pH 5.0)Zァセトニトリル 混液 (13:7)
流量：毎分 1.0 ml
カラム温度： 40 °C
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 290 nm)
図 1に化合物 Aの溶解度を測定した結果を示した。
[0030] 図 1に示したように、化合物 Aのみの場合 ((D)、時間経過とともに溶解度の低下が 見られる。この溶解度低下の原因としては、化合物 Aが日局第 1液中で水和物に経 時的に変化し、その 1水和物の溶解度が極めて低いため（(VIII))、結果的に化合物 Aの溶解度が経時的に低下する結果になったと考えられる。
[0031] そこで、化合物 Aの溶解度の低下防止を目的として各種添加剤の効果を検討し、 その結果を表 1に示した。表 1において、セルロース及び Z又はその誘導体を含有す る添加剤を含む被験混合物群が、（II)及び (IV) (以下、まとめて「セルロース含有群」と する）であり、セルロース及び Z又はその誘導体を含有する添加剤を含まな ヽ被験混 合物群が、（V)、（VI)及び (VII) (以下、まとめて「セルロース非含有群」とする）である。
[0032] 溶解度試験開始 1時間後までは、セルロース含有群とセルロース非含有群の間の 溶解度には、あまり差は見られな力つた。しかし、それ以降、化合物 A及びセルロー ス非含有群の溶解度は、急速に低下した。一方、セルロース含有群の溶解度は、高 い溶解度を維持し続けた。
[0033] (試験例 2)
5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チ ァゾリジン- 2,4-ジオン塩酸塩 (ィ匕合物 A)の溶解速度試験 2
日局第 1液 (塩ィ匕ナトリウム 2.0gに塩酸 7.0ml及び水をカ卩えて溶かし 100mlとしたもの。 胃内での薬剤の崩壊，溶出をモデル化した試験液として、通常用いられる。） 200ml に、化合物 A又は化合物 Aの 1水和物を約 40mgと製剤添加剤 [以下の添加剤に中か ら 1つを選択：ォパドライ II 23.9 mg、ポリビュルアルコール（GOHSENOL GL- 05、 日 本合成化学工業株式会社等） 17.2 mg、ォパグロス 2 23.9 mg]を加え、 300mlのコ- カルビーカー中、 37°Cでスターラー攪拌した。 30分、 1時間、 3時間、 6時間後毎に、 1 0mlをサンプリングし、ァクロディスク LC13 (PVDF、ゲルマンサイエンス社製）を用い 、ろ過を行なった。初期の 3mlを捨て、次の 7mlを試験管に取った。そのうち 5mlをホー ルピペットで採り、あらカゝじめメタノール 2mlを入れた試験管に移し混合した。
[0034] 定量は、 HPLCを用い、以下に記載の方法に従い作成した検量線から、溶解度を 決定した。
[0035] 検量線は、化合物 Aのメタノール標準溶液を、 400 μ g/ml、 100 μ g/ml、 20 μ g/mlの 濃度で作製し、各標準溶液 2mlに日局第 1液 5mlを加え、混合し、 HPLCで定量する ことにより作製した。
[0036] HPLC条件
分析カラム: L- column ODS (4.6 mmID X 15 cm、（財)化学物質評価研究機構製） 移動相： 0.01 mol/1酢酸緩衝液 (pH 5.0)Zァセトニトリル 混液 (13:7)
流量：毎分 1.0 ml
カラム温度： 40 °C
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 290 nm) 図 2に化合物 Aの溶解度を測定した結果を示した。
[0037] 溶解度試験開始 1時間後までは、化合物 A単独と添加剤含有群の間の溶解度には 、あまり差は見られな力つた。しかし、それ以降、化合物 A単独の溶解度は、急速に 低下した。一方、セルロース誘導体又はポリビュルアルコールを含む添加剤含有群 の溶解度は、高い溶解度を維持し続けた。
[0038] 以上の結果から、化合物 Aにセルロース誘導体、ポリビュルアルコール誘導体、ポ リビュルアルコール誘導体混合物又はそれらの混合物の添加物をカ卩えることにより、 高 、溶解度を安定に保つことができることがわかる。このような効果が得られた理由と しては、上記添加物が化合物 Aの水和物化を阻止していること、さらに水和物化した 化合物 Aの溶解度を高めて 、ることなどが考えられる。
[0039] 従って、化合物 Aと添加剤としてセルロース、セルロース誘導体、ポリビュルアルコ ール誘導体、ポリビニルアルコール誘導体混合物又はそれらの混合物を含有する医 薬組成物は、高い溶解度を保つことにより、化合物 Aの体内への吸収を高めることが できることから、極めて優れた医薬組成物であるということができる。
[0040]
(製剤例 1)
5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チ ァゾリジン- 2,4-ジオン塩酸塩 (ィ匕合物 A)の錠剤の湿式造粒法による製造方法 表 1に示す種類及び量の成分を用いて、以下の方法で化合物 Aとセルロース又は その誘導体を含有する錠剤を得た。なお、有効成分の用量、各添加剤の含量、種類 については、表 1に限定されるものではない。
[0041] 化合物 Aに、賦形剤（ラタトース）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム (Ac- Dト Sol) を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤 (ヒドロキシプロピ ルセルロース)水溶液を加えて練合し、造粒物を得た。その得られた造粒物を流動層 乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒整粒機を用いてスクリーンを強 制的に通過させ、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム）を加えて V型混合機で混合させ た。得られた混合物を直径 7mmの杵を用いて成形し、色素 (黄色三二酸化鉄)を分 散させたコーティング (ォパドライ WHITE)水溶液をコーティング機を用いスプレーし 、所望の錠剤を得た。 (表 1)
化合物 A
乳糖
Ac- Dト Sol
ヒドロキシプロピルセル口
ステアリン酸マグネシウム
ォパドライ WHITE
黄色三二酸化鉄
A
O斗 B I 136. 0
(製剤例 2)
5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チ ァゾリジン- 2,4-ジオン塩酸塩 (ィ匕合物 A)の錠剤の乾式造粒法による製造方法 表 2に示す種類及び量の成分を用いて、以下の方法で化合物 Aとセルロース又は その誘導体を含有する錠剤を得た。なお、有効成分の用量、各添加剤の含量、種類 については、表 2に限定されるものではない。
化合物 Aに、賦形剤（ラタトース (ダイラクトース S) )、崩壊剤 (クロスカルメロースナトリ ゥム (Ac- Dト Sol)、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）を添カロし、 V型混合機によ り混合し、得られた混合物を 30メッシュで篩過し、更に V型混合機により混合し混合物 を得た。その得られた混合物に滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム）を加えて V型混合 機で混合させた。得られた混合物を直径 7mmの杵を用いて成形し、色素 (黄色三二 酸化鉄）を分散させたコーティング (ォパドライ WHITE)水溶液をコーティング機を用 いスプレーし、所望の錠剤を得た。 (表 2)
化合物 A
乳糖
Ac- Dト Sol
ヒドロキシプロピルセル口
ステアリン酸マグネシウム
ォパドライ WHITE
黄色三二酸化鉄
A
O斗 B I 136. 0
(参考例 1)
5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チ ァゾリジン- 2,4-ジオン 塩酸塩の製造方法
(1 - 1)
特開 2001-72671号公報に記載の方法に従って製造した 4-[(2,4-ジォキソチアゾリ ジン- 5-ィル)メチル]フエノキシ酢酸（18.0kg, 64.0mol)にァセトニトリル（140.9kg)を加 え、内温 8°Cに冷却した後、塩化チォニル（8.3kg, 69.8mol)を加えた。さら〖こジメチル ホルムアミド（14.4L)を加え、同温度〜 15°Cで 3.5時間撹拌した。ここへ、 0から 10°Cに 保持した、 N-(2-ァミノ- 5-メトキシフエ-ル)- N-メチルカルバミン酸 tert-ブチル（15.7k g, 62.2mol)及びトリェチルァミン（8.4kg, 83. Omol)のァセトニトリル（84.6kg)溶液を反 応温度が 0〜5°Cに保たれるように冷却しながら 1時間かけて滴下した後、同温度でさ らに 2時間撹拌した。次に水（144L)を 22分かけてカ卩え、内温 0〜6°Cを保ちながら 30 分間撹拌した後、 12時間静置した。得られた結晶をろ別後、水 =2:1溶液 (54L)で洗 浄し、 N-{2-{4-[(2,4-ジォキソチアゾリジン- 5-ィル)メチル]フエノキシァセチルアミノト 5 -メトキシフエ- }-N-メチルカルノ ミン酸 tert-ブチルの湿品結晶を得た。
[0043] (1 - 2)
(1 - 1)で得られた N-{2-{4-[(2,4-ジォキソチアゾリジン- 5-ィル)メチル]フエノキシァ セチルアミノ}-5-メトキシフエ- }-N-メチルカルバミン酸 tert-ブチルの湿品結晶のメ タノール (450L)に懸濁液を攪拌しながら 25分間還流した。懸濁液を 0〜5°Cまで冷却 し、同温度で 1時間攪拌した後、析出した結晶を濾別した。得られた結晶をメタノール (54L)で洗浄し、 N-{2-{4-[(2,4-ジォキソチアゾリジン- 5-ィル)メチル]フエノキシァセ チルァミノ }-5-メトキシフエ-ル}- N-メチルカルバミン酸 tert-ブチルの湿品精製結晶 を得た。
[0044] (1 - 3)
(1 - 2)で得られた N-{2-{4-[(2,4-ジォキソチアゾリジン- 5-ィル)メチル]フエノキシァ セチルアミノ}-5-メトキシフエ- }-N-メチルカルバミン酸 tert-ブチルの湿品精製結 晶をメタノール（1080L)に懸濁後、還流し溶液とした。この溶液を 50°Cに冷却し、 45 分間かけてろ過した。残渣を 50°Cのメタノール (37L)で洗浄した。ろ液と洗浄液を合 わせ、 48°Cで 38%塩酸（20.9kg)、ついで水（11.2L)を注ぎ、同温度で 6時間攪拌した 。反応液を 0〜5°Cまで冷却した後、同温度で 30分間攪拌し、 12時間静置した。得ら れた結晶をろ別し、メタノール (91L)で洗浄後、減圧下 50°Cで乾燥し、 5-{4-[(6-メト キシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4- ジオン 塩酸塩（19.5kg、 44.9mol)を得た (参考例 1の通算収率 70%)。
[0045]
(参考例 2)
5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チ ァゾリジン- 2,4-ジオン 塩酸塩 (ィ匕合物 A)の定量分析法
以下に、化合物 Aの定量分析法を示す。（2— 1)と（2— 2)の違いは、化合物 Aの 精製組成物に含まれる水分含量に関する補正の部分である。
(2- 1) 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベン ジル }チアゾリジン- 2, 4-ジオン 塩酸塩 (ィ匕合物 A)の定量分析法 1 試料溶解液：ァセトニトリル- 0.5%リン酸水溶液 (7： 13)
内標準溶液：サリチル酸メチル約 lmlを試料溶解液に溶解し、 200mlとする。
[0046] 標準溶液は以下のように調製した。
[0047] 化合物 Aの標準品約 0.04gを 200mlのメスフラスコに正確に量り取り、試料溶解液を 約 160ml加えて溶解させた後、内標準溶液 10ml及び試料溶液を加え、 200mlにした。 この液 10mlを正確に 25mlのメスフラスコに入れた後、試料溶解液を加え、 25mlとした
[0048] 測定試料溶液は以下のように調製した。
[0049] 試料約 0.04gを 200mlのメスフラスコに量り取り、試料溶解液を約 160ml加え溶解させ た後、内標準溶液 10ml及び試料溶液をカ卩え、 200mlにした。この液 10mlを正確に 25m 1のメスフラスコに入れた後、試料溶解液を加え、 25mlとした。
[0050] HPLC条件は、以下の通り。
[0051] 検出波長： 290nm
カラム： L-column ODS 4.6 x 150 mm (財団法人 化学物質評価研究機構） 移動層： 0.01M酢酸ナトリウム緩衝液 (pH = 5) /ァセトニトリル混合液（13 : 7) 流速： lml/min (内標準の保持時間が約 17分となるように調整する）
カラム温度： 40°C
クロマトグラム力 各々ピーク面積を求め、下記式に従って、化合物 Aの含有量を 十异しプ
[0052] 化合物 Aの含量 (％) = Wl X Fl X (QT / QS) X [1 / {W2 X (100 - F2) / 100}]
X 100
W1：化合物 A標準品の秤取量 (g)
W2 :試料の秤取量 (g)
Fl：化合物 A標準品の純度係数
F2：カールフィッシャー水分計で測定した試料中の水分
QT：試料と内標準物質とのピーク面積比
QS :化合物 A標準品と内標準物質とのピーク面積比
上記に従って分析した結果、試験例 1で用いたィ匕合物 Aの定量分析値は、 99.1重 量％であった。参考例 1の結晶の定量分析値は、 99.4重量％であった。
[0053] (2- 2) 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベン ジル }チアゾリジン- 2, 4-ジオン 塩酸塩 (ィ匕合物 A)の定量分析法 2
試料溶解液：ァセトニトリル- 0.5%リン酸水溶液 (7： 13)
内標準溶液:サリチル酸メチル約 lgを試料溶解液 (ァセトニトリル-水混液 7: 13)に溶 解し、 200mlとする。
[0054] 標準溶液は以下のように調製した。
[0055] 化合物 Aの標準品約 0.02gを 50mlのメスフラスコに正確に量り取り、試料溶解液を約 40ml加えて溶解させた後、内標準溶液 5ml及び試料溶解液を加え、 50mlにした。この 液 10mlを正確に 50mlのメスフラスコに入れた後、試料溶解液を加え、 50mlとした。
[0056] 測定試料溶液は以下のように調製した。
[0057] 試料約 0.02gを 50mlのメスフラスコに量り取り、試料溶解液を約 40ml加え溶解させた 後、内標準溶液 5ml及び試料溶液をカ卩え、 50mlにした。この液 10mlを正確に 50mlのメ スフラスコに入れた後、試料溶解液を加え、 50mlとした。
[0058] HPLC条件は、以下の通り。
[0059] 検出波長： 290nm
カラム： L-column ODS 4.6 x 150 mm (財団法人 化学物質評価研究機構） 移動層： 0.01M酢酸ナトリウム緩衝液 (pH = 5) /ァセトニトリル混合液（13 : 7) 流速： lml/min (ィ匕合物 Aの保持時間が約 10分となるように調整する）
カラム温度： 40°C
クロマトグラム力 各々ピーク面積を求め、下記式に従って、化合物 Aの含有量を 十异しプ
[0060] 化合物 Aの含量 (％) = Wl X Fl X { (100 - F2) / 100} X (QT / QS) X (1 / W2)
X 100
Wl：化合物 A標準品の秤取量 (g)
W2 :試料の秤取量 (g)
Fl：化合物 A標準品の純度係数
F2：化合物 A標準品の水分 (%) 邈二三^ ¾、マ fH 一 ΰ / ci^ "γ:^ Λ^Λ^ ^^ }{τ\： ^ Λ^
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8l7SClC/900Zdf/X3d 03 9S9.00/.00Z OAV 化鉄、乳糖、ステアリン酸マグネシウム]を加えた場合の化合物 Aの溶解度の維持に 与える効果を示した図である。（試験例 1)
[図 2]5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル } チアゾリジン- 2,4-ジオン塩酸塩 (ィ匕合物 A)と製剤添加剤 [以下の添加剤に中から 1 つを選択:ォパドライ II、ポリビニルアルコール、ォパグロス 2]をカ卩えた場合の化合物 Aの溶解度の維持に与える効果を示した図である。 （試験例 2)

Claims

請求の範囲
[1] 高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベン ジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と、添加物として薬理上 許容されるセルロース、セルロース誘導体、ポリビュルアルコール誘導体及びポリビ -ルアルコール誘導体混合物カゝら選ばれる 1種又は 2種以上を含有する医薬組成物
[2] 高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベン ジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度の低下が防止 されたことを特徴とする、請求項 1に記載の医薬組成物。
[3] 高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベン ジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の水和物化が防止され たことを特徴とする、請求項 1に記載の医薬組成物。
[4] 高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベン ジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度の低下を防止 することにより、 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ] ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の優れた体内吸収 率を保つことを特徴とする、請求項 1に記載の医薬組成物。
[5] 高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベン ジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の水和物化力 含水溶 液中で防止されることを特徴とする、請求項 1に記載の医薬組成物。
[6] 高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベン ジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩力 含水溶液中にぉ ヽ て、溶解度及び溶解性の経時安定性に優れていることを特徴とする、請求項 1に記 載の医薬組成物。
[7] 高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベン ジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度低下力 含水 溶液中で防止されることを特徴とする、請求項 1に記載の医薬組成物。
[8] 高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベン ジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度低下力 動物 の消化管内において防止されることを特徴とする、請求項 1に記載の医薬組成物。
[9] 経口投与用製剤である、請求項 1乃至 8のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
[10] 経口投与用製剤が錠剤である、請求項 9に記載の医薬組成物。
[11] 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チ ァゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩が、 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル- 1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその 薬理上許容される塩の含有量が水を除いて 98重量％以上の精製組成物である、請 求項 1乃至 10のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
[12] 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チ ァゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩が、 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル- 1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその 薬理上許容される塩の含有量が水を除いて 99重量％以上の精製組成物である、請 求項 1乃至 10のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
[13] 添加物が、薬理上許容されるセルロース又はセルロース誘導体である、請求項 1乃 至 12のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
[14] 薬理上許容されるセルロース又はセルロース誘導体が、メチルセルロース、ヒドロキ シメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレメチノレセノレロース 、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース 2906、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910及びクロス カルメロースナトリウム力も選ばれる 1種以上である請求項 13に記載の医薬組成物。
[15] 添加物が、薬理上許容されるポリビュルアルコール誘導体である、請求項 1乃至 13 のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
[16] 薬理上許容されるポリビュルアルコール誘導体力 ポリビニルアルコール部分けん 化物である請求項 15に記載の医薬組成物。
[17] 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チ ァゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩が、 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル- 1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン 塩酸塩 である、請求項 1乃至 16のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
[18] 乾式造粒法により製造される、請求項 1乃至 17のいずれかひとつに記載の医薬組 成物。
[19] 湿式造粒法により製造される、請求項 1乃至 17のいずれかひとつに記載の医薬組 成物。
[20] 糖尿病の治療用である、請求項 1乃至 19のいずれかひとつに記載の医薬組成物。
[21] 請求項 1乃至 20のいずれかひとつに記載の医薬組成物の製造のための、 5-{4-[(6 -メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と、セルロース、セルロース誘導体、ポリビ- ルアルコール誘導体及びポリビニルアルコール誘導体混合物から選択される 1種又 は 2種以上の添加物の使用。
[22] 請求項 1乃至 21のいずれかひとつに記載の医薬組成物の製造のための、 5-{4-[(6 -メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容されるセルロース又はセル ロース誘導体の使用。
[23] 請求項 1乃至 21のいずれかひとつに記載の医薬組成物の製造のための、 5-{4-[(6 -メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の含有量が水を除いて 98重量％以上であ る精製組成物の使用。
[24] 請求項 1乃至 21のいずれかひとつに記載の医薬組成物の、糖尿病の治療のため の使用。
[25] 高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベン ジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と薬理上許容されるセ ルロース又はセルロース誘導体を含有する医薬組成物の糖尿病の治療のための使 用。
[26] 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チ ァゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩を投与する方法であって、前記 5 - {4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チァゾ リジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩を必要とする患者に (i) 5-{4-[(6-メト キシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジル }チアゾリジン- 2,4- ジオン又はその薬理上許容される塩の含有量が水を除いて 98重量％以上である精 製組成物及び GO薬理上許容されるセルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコ ール誘導体及びポリビニルアルコール誘導体混合物から選択される 1種又は 2種以 上の添加物を共同投与することを含む方法。
[27] 高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベン ジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の溶解度を保持し、体 内吸収率を向上するための請求項 26に記載の方法。
[28] 糖尿病を治療又は予防するためにヒトを処置する方法であって、前記ヒトを、（0高 純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ]ベンジ ル}チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩及び (ii)薬理上許容される セルロース、セルロース誘導体、ポリビュルアルコール誘導体及びポリビュルアルコ ール誘導体混合物から選択される 1種又は 2種以上の添加物を含む医薬組成物で 処置することを含む方法。
[29] (0高純度の 5-{4-[(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)メトキシ] ベンジル }チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩及び (ii)薬理上許容 されるセルロース又はその誘導体を含む医薬組成物で処置することを含む、請求項 28に記載の方法。
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