ES2382902T3

ES2382902T3 - Composición farmacéutica

Info

Publication number: ES2382902T3
Application number: ES07805922T
Authority: ES
Inventors: Yukihiro Nomura; Muneo Nonomura
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-08-10
Filing date: 2007-08-09
Publication date: 2012-06-14
Anticipated expiration: 2027-08-09
Also published as: CN102813635A; TN2009000042A1; KR101464007B1; AU2007282400A1; CN103610673A; NO20090759L; ATE555777T1; AU2007282400B2; GEP20125420B; KR20090050071A; EP2058010A4; BRPI0716030A2; EP2058010B1; WO2008018569A1; MX2009001429A; MA30759B1; EP2058010A1; HK1133817A1; CR10632A; CN101528262A

Abstract

Una composición farmaceutica sólida que comprende acido 2-etoxi-1-{[2'- (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilico cristalino, o una de sus sales, polietilenglicol que tiene un peso molecular de 1.000 a 10.000 y un punto de fusión de 20°C -90°C, e hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad de 1 -4 mPa.s, medida a 20°C en disolución acuosa al 2% usando un viscosimetro de tipo Brookfield.

Description

Composici6n farmaceutica.

La presente invenci6n se refiere a una composici6n farmaceutica s6lida superior en estabilidad y propiedades de disoluci6n que comprende un aglutinante de viscosidad baja.

5 Antecedentes de la invencion

No es necesario decir que se requiere que los productos farmaceuticos sean eficaces y seguros. Para asegurar la eficacia y la seguridad de un producto farmaceutico, son extremadamente importantes no solo la eficacia y la seguridad del principio activo, sino tambien las propiedades con respecto a la fabricaci6n farmaceutica tales como la estabilidad del principio activo en la preparaci6n, las propiedades de disoluci6n del farmaco de la preparaci6n y 10 similares. Por ejemplo, incluso si la preparaci6n satisface un determinado nivel de calidad inmediatamente despues de la producci6n, si el principio activo en la preparaci6n se descompone con el tiempo, la preparaci6n es problematica en terminos de eficacia y seguridad como producto farmaceutico. En cuanto a las propiedades de disoluci6n del farmaco de la preparaci6n, cuando la disoluci6n del farmaco de la preparaci6n es demasiado lenta, el farmaco en la sangre puede no llegar a alcanzar una concentraci6n eficaz y puede no lograrse la eficacia esperada.

15 A la inversa, cuando la disoluci6n del farmaco de la preparaci6n es demasiado rapida, la concentraci6n de farmaco en la sangre puede aumentar rapidamente y tambien puede aumentar el riesgo de efectos secundarios.

Como metodo para aumentar la estabilidad del principio activo en una preparaci6n, se conoce la adici6n de una sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusi6n bajo. Por ejemplo, un compuesto representado por la f6rmula (I) (p. ej., derivado del acido bencimidazol-7-carboxilico y similares) que tiene una acci6n fuerte antagonista 20 del receptor de angiotensina II y util como un farmaco terapeutico para la hipertensi6n y similares, es un compuesto cristalino estable frente a la temperatura, humedad, calor, etc. cuando es un compuesto s6lido solo. Sin embargo, con frecuencia se produce distorsi6n del cristal debido a la presi6n, fricci6n, calor y similares aplicados en la granulaci6n o compresi6n durante el procedimiento de producci6n, y se acelera la disminuci6n del contenido con el tiempo. Se sabe suprimir la descomposici6n con el tiempo de una preparaci6n anadiendo una sustancia de tipo

25 grasa y aceite que tiene un punto de fusi6n bajo (referencia de patente 1: JP-A-5-194218).

Por otra parte, en el campo de los productos farmaceuticos, a menudo se venden varias preparaciones que contienen el mismo principio activo con diferentes contenidos de farmaco, con el prop6sito de controlar la dosis dependiendo de la gravedad de la enfermedad y similares. Con el fin de presentar una eficacia comparable a la del contenido y la seguridad en este caso, es necesario que la velocidad de disoluci6n del farmaco de la preparaci6n 30 sea constante independientemente del contenido de farmaco. Sin embargo, se sabe que la capacidad de disgregaci6n de los farmacos disminuye debido a que el peso de los comprimidos aumenta a medida que aumenta la escala de los comprimidos, y disminuyen las propiedades de disoluci6n del farmaco. Puesto que la disoluci6n del farmaco de una forma farmaceutica s6lida esta correlacionada con la capacidad de disgregaci6n de la forma farmaceutica s6lida, como metodo para mejorar las propiedades de disoluci6n del farmaco de una forma

35 farmaceutica s6lida, en general se cambian el tipo de disgregante y el metodo de adici6n.

Descripcion de la invencion

Cuando se anadia una sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusi6n bajo para mejorar la estabilidad del principio activo en una forma farmaceutica s6lida, se degradaba la capacidad de disgregaci6n de la forma farmaceutica s6lida, y las propiedades de disoluci6n del farmaco de la forma farmaceutica s6lida disminuian

40 notablemente. En particular, la degradaci6n de las propiedades de disoluci6n del farmaco era notable a medida que aumentaba el contenido de principio activo en una forma farmaceutica s6lida. Aunque los autores de la presente invenci6n estudiaron diferentes tipos de disgregantes y los metodos de adici6n, no se podia mejorar la velocidad de disoluci6n.

Por lo tanto, los autores de la presente invenci6n han llevado a cabo estudios exhaustivos en un intento de mejorar

45 las propiedades de disoluci6n del farmaco de una forma farmaceutica s6lida que contiene una sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusi6n bajo y encontraron que las propiedades de disoluci6n del farmaco de la forma farmaceutica s6lida se pueden mejorar inesperadamente por la adici6n a una preparaci6n de un aglutinante de viscosidad baja, lo cual dio como resultado la realizaci6n de la presente invenci6n.

Por consiguiente, la presente invenci6n se refiere a

50 (1) una composici6n farmaceutica s6lida definida de acuerdo con la reivindicaci6n 1 adjunta;

(2): la composici6n de (1) mencionada, que es un comprimido;

(3): un metodo para mejorar la disoluci6n de un compuesto, como se define en la reivindicaci6n 4 adjunta.

En la composici6n y el metodo de la invenci6n, el compuesto cristalino, o una de sus sales, es el acido 2-etoxi-1-{[2'(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilico (en lo sucesivo abreviado a

veces como compuesto A).

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 es una grafica que muestra las relaciones de disoluci6n del ejemplo y los ejemplos de referencia.

La figura 2 es una grafica que muestra las relaciones de disoluci6n del ejemplo y los ejemplos de referencia.

Como sales del compuesto A, se pueden mencionar sales farmaceuticamente aceptables y, por ejemplo, se pueden mencionar sales del compuesto A con una base inorganica, sus sales con base organica, sus sales con acido inorganico, sus sales con acido organico y sus sales con aminoacido basico o acido. Como ejemplos preferidos de las sales con base inorganica se pueden mencionar, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinoterreos tales como sal de calcio y sal de magnesio; sal de aluminio, sal de amonio. Como ejemplos preferidos de sales con la base organica, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina y N,N'dibenciletilendiamina. Como ejemplos preferidos de las sales con acido inorganico se pueden mencionar, por ejemplo, sales con acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido nitrico, acido sulfurico y acido fosf6rico. Como ejemplos preferidos de las sales con acido organico se pueden mencionar, por ejemplo, sales con acido f6rmico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido citrico, acido succinico, acido malico, acido metanosulf6nico, acido bencenosulf6nico y acido p-toluenosulf6nico. Como ejemplos preferidos de sales con aminoacido basico se pueden mencionar, por ejemplo, sales con arginina, lisina y ornitina, y como ejemplos preferidos de sales con aminoacidos acidos se pueden mencionar, por ejemplo, sales con acido aspartico y acido glutamico.

En la producci6n de la composici6n farmaceutica de la presente invenci6n, se puede anadir polietilenglicol uniformemente con el principio activo, en comparaci6n con sustancias de tipo grasa y aceite que tienen un punto de fusi6n alto, y como resultado, se puede obtener una composici6n farmaceutica mas estable con la descomposici6n del principio activo suprimida.

En la composici6n y el metodo de la invenci6n se usan polietilenglicoles que tienen un peso molecular de 1.000 a

10.000 (p. ej., polietilenglicol 6000 (Macrogol 6000) etc.). Estas sustancias de tipo grasa y aceite que tienen un punto de fusi6n bajo, se pueden usar solas o en una combinaci6n de dos o mas tipos de las mismas.

Como hidroxipropilcelulosa (HPC) que se usa en la presente invenci6n, se usa una HPC que tiene una viscosidad de 1 -4 mPa.s, medida a 20°C en disoluci6n acuosa al 2%, usando un viscosimetro modelo B (viscosimetro de tipo Brookfield).

La hidroxipropilcelulosa de este tipo esta disponible en el comercio, por ejemplo, como productos de NIPPON SODA CO., LTD., calidad SSL y calidad SL.

Como composici6n farmaceutica s6lida de la presente invenci6n se puede mencionar, por ejemplo, una forma farmaceutica s6lida adecuada para la administraci6n oral tal como comprimidos, granulos, granulos finos, capsulas, pildoras, siendo preferidos los comprimidos.

La forma farmaceutica s6lida se puede producir por un metodo conocido (p. ej., el metodo descrito en la Farmacopea Japonesa, 14a edici6n, Principios Generales). Por ejemplo, se puede producir un comprimido incorporando la hidroxipropilcelulosa y el polietilenglicol en el principio activo, y despues sometiendo la mezcla a moldeo. La incorporaci6n se lleva a cabo por un metodo usado habitualmente en el campo de las preparaciones farmaceuticas, tal como mezclamiento, amasamiento, concentraci6n, cribado, agitaci6n y similares. Por ejemplo, la hidroxipropilcelulosa, el principio activo y el polietilenglicol se pueden mezclar directamente (adici6n en estado de polvo), o se anade un disolvente a la mezcla, seguido del amasamiento, granulaci6n y secado convencionales. Alternativamente, se disuelven el polietilenglicol y la hidroxipropilcelulosa en un disolvente adecuado, despues la disoluci6n se mezcla uniformemente con el principio activo, seguido de amasamiento, granulaci6n y secado convencionales (adici6n en un estado liquido). Ademas, un material liquido que contiene la hidroxipropilcelulosa y el polietilenglicol y un material liquido que contiene el principio activo, se pueden pulverizar independientemente sobre un material en polvo tal como un excipiente, seguido de mezcla del material resultante. En el caso de la "adici6n en un estado liquido", se puede usar cualquier disolvente que no ejerza una influencia indeseable en el principio activo, por ejemplo, agua, dimetilformamida, acetona, etanol, alcohol propilico, alcohol isopropilico, alcohol butilico, cloruro de metileno, tricloroetano etc. Tras completarse la mezcla, el material se somete a un procedimiento de moldeo convencional con presurizaci6n, para preparar los comprimidos que contienen el principio activo. El moldeo con presurizaci6n significa que se comprime un material con presurizaci6n en una forma deseada, que se refiere mas en general a la formaci6n de comprimidos.

Tambien se puede anadir una variedad de aditivos que se van a usar para la preparaci6n, integrandolos en la composici6n farmaceutica s6lida de la presente invenci6n en una etapa adecuada. Por ejemplo, se pueden anadir excipientes tales como celulosa microcristalina (p. ej., Avicel PH 101 (fabricada por Asahi Chemical Industry Co., Ltd.)), carboximetilcelulosa s6dica, almid6n de maiz, almid6n de trigo, lactosa, sacarosa, glucosa, sulfato calcico, fosfato calcico, cloruro s6dico etc., aglutinantes tales como goma arabiga, gelatina, metilcelulosa, polivinilpirrolidona,

hidroxipropilcelulosa (en lo sucesivo abreviado a veces HPC), hidroxipropilmetilcelulosa, etc., lubricantes tales como estearato magnesico, talco, silicato de aluminio sintetico, laurilsulfato s6dico, acido b6rico, 6xido de magnesio, parafina, etc., colorantes, agentes de sabor y agentes para mejorar el olor.

Ademas, la composici6n farmaceutica s6lida de la presente invenci6n tambien se puede preparar en comprimidos recubiertos. El recubrimiento se puede llevar a cabo por un metodo conocido. Como agentes de recubrimiento se pueden usar agentes de recubrimiento convencionales (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona etc.), y como agentes auxiliares para el recubrimiento, se usa, por ejemplo, polietilenglicol 6000, polisorbato (p. ej., Tween 80, etc.), 6xido de titanio y se pueden usar pigmentos tales como 6xido de hierro rojo.

La composici6n farmaceutica s6lida de la presente invenci6n contiene hidroxipropilcelulosa en una proporci6n (en el comprimido recubierto es sin el recubrimiento) de 0,5 -15% en peso, preferiblemente 1 -10% en peso, mas preferiblemente 2 -5% en peso en la composici6n. El polietilenglicol esta contenido en una proporci6n (en el comprimido recubierto es sin el recubrimiento) de 0,5 -15% en peso, preferiblemente 1 -10% en peso, mas preferiblemente 2 -5% en peso, en la composici6n. El principio activo esta contenido en una proporci6n (en el comprimido recubierto es sin el recubrimiento) de 0,1 -40% en peso, preferiblemente 1 -30% en peso, mas preferiblemente 2 -25% en peso, en la composici6n. El contenido del principio activo es aproximadamente 1 aproximadamente 150 mg, preferiblemente aproximadamente 2 -aproximadamente 100 mg, mas preferiblemente aproximadamente 2 -aproximadamente 80 mg.

En relaci6n con la capacidad de disgregaci6n, la composici6n farmaceutica s6lida de la presente invenci6n preferiblemente se disgrega en 30 min en una disoluci6n acuosa. La composici6n farmaceutica s6lida de la presente invenci6n asi obtenida, por adici6n del polietilenglicol y la hidroxipropilcelulosa al principio activo, suprime la descomposici6n con el tiempo debida al modelo, y se convierte en una preparaci6n extremadamente util en clinica, superior en las propiedades de disoluci6n.

La composici6n farmaceutica s6lida de la presente invenci6n se puede administrar de forma segura como un agente farmaceutico para un mamifero (p. ej., ser humano, perro, conejo, rata, rat6n y similares).

La dosis de un paciente particular se determina teniendo en cuenta la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administraci6n, tasa de eliminaci6n, combinaci6n de farmacos y similares, asi como la gravedad de la enfermedad para la que el pacientes esta recibiendo el tratamiento. La dosis diaria es aproximadamente 0,05 -500 mg, preferiblemente 0,1 -100 mg, como compuesto representado por la f6rmula (I).

Ejemplos

La presente invenci6n se explica con mas detalle a continuaci6n en relaci6n con los ejemplos y ejemplos de referencia, que no debe considerarse que sean limitantes.

El compuesto A es el acido 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7carboxilico (punto de fusi6n: 191°C, solubilidad en agua a 20°C de aproximadamente 0,006 g/l). En los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia se usaron productos compatibles con la Farmacopea Japonesa 14a edici6n o los Excipientes Farmaceuticos Japoneses 2003, como aditivos de las preparaciones. De los aditivos de las preparaciones, aunque el estearato magnesico tambien es un producto compatible con la Farmacopea Japonesa 14a edici6n, como otros aditivos de las preparaciones, tiene en particular una relaci6n decontenido de acido estearico no inferior a aproximadamente 90% (Taihei Chemical Industrial Co. Ltd.).

Ejemplo 1

Usando un granulador de lecho fluidizado (POWREX, Lab-1) y de acuerdo con la siguiente formulaci6n (Tabla 1), se mezclaron el compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 4, lactosa y almid6n de maiz, y se pulveriz6 como liquido aglutinante una disoluci6n acuosa de polietilenglicol 6000 como sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusi6n bajo en hidroxipropilcelulosa (viscosidad 2 -3,4 mPa.s), se granul6, se sec6 y se crib6. Se anadieron y mezclaron hidroxipropilcelulosa de baja sustituci6n y estearato magnesico, y la mezcla se form6 en comprimidos usando una maquina de formaci6n de comprimidos (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPHAG-1) con un punz6n biconvexo de 8,0 mm de diametro, con 200 mg de peso, presi6n 8,5 kN.

Ejemplo 2

Usando un granulador de lecho fluidizado (POWREX, Lab-1) y de acuerdo con la siguiente formulaci6n (Tabla 1), se mezclaron el compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 4, lactosa y almid6n de maiz, y se pulveriz6 como liquido aglutinante una disoluci6n acuosa de polietilenglicol 6000 como sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusi6n bajo en hidroxipropilcelulosa (viscosidad 2 -3,4 mPa.s), se granul6, se sec6 y se crib6. Se anadieron y mezclaron hidroxipropilcelulosa de baja sustituci6n y estearato magnesico, y la mezcla se form6 en comprimidos usando una maquina de formaci6n de comprimidos (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1) con un punz6n convexo de tipo ovalado de 13 mm x 8 mm, con 400 mg de peso, presi6n 10,5 kN.

Ejemplo 3

Usando un granulador de lecho fluidizado (POWREX, FD-5S) y de acuerdo con la siguiente formulaci6n (Tabla 2), se mezclaron el compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 5, lactosa y almid6n de maiz, y se pulveriz6 como liquido aglutinante una disoluci6n acuosa de polietilenglicol 6000 como sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusi6n bajo en hidroxipropilcelulosa (viscosidad 2 -3,4 mPa.s), se granul6, se sec6 y se crib6. Se anadieron y mezclaron hidroxipropilcelulosa de baja sustituci6n y estearato magnesico, y la mezcla se form6 en comprimidos usando una maquina de formaci6n de comprimidos (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) con un punz6n biconvexo de 7 mm de diametro, con 130 mg de peso, presi6n 7 kN.

Ejemplo 4

Usando un granulador de lecho fluidizado (POWREX, FD-5S) y de acuerdo con la siguiente formulaci6n (Tabla 2), se mezclaron el compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 5, lactosa y almid6n de maiz, y se pulveriz6 como liquido aglutinante una disoluci6n acuosa de polietilenglicol 6000 como sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusi6n bajo en hidroxipropilcelulosa (viscosidad 2 - 3,4 mPa.s), se granul6, se sec6 y se crib6. Se anadieron y mezclaron hidroxipropilcelulosa de baja sustituci6n, celulosa cristalina y estearato magnesico, y la mezcla se form6 en comprimidos usando una maquina de formaci6n de comprimidos (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) con un punz6n biconvexo de 8,5 mm de diametro, con 260 mg de peso, presi6n 8 kN.

Ejemplo 5

Usando un granulador de lecho fluidizado (POWREX, FD-5S) y de acuerdo con la siguiente formulaci6n (Tabla 2), se mezclaron el compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 5, lactosa, almid6n de maiz y celulosa cristalina, y se pulveriz6 como liquido aglutinante una disoluci6n acuosa de polietilenglicol 6000 como sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusi6n bajo en hidroxipropilcelulosa (viscosidad 2 -3,4 mPa.s), se granul6, se sec6 y se crib6. Se anadieron y mezclaron hidroxipropilcelulosa de baja sustituci6n, celulosa cristalina y estearato magnesico, y la mezcla se form6 en comprimidos usando una maquina de formaci6n de comprimidos (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) con un punz6n biconvexo de 7 mm de diametro, con 130 mg de peso, presi6n 7 kN.

Ejemplo 6

Usando un granulador de lecho fluidizado (POWREX, FD-5S) y de acuerdo con la siguiente formulaci6n (Tabla 2), se mezclaron el compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 5, lactosa, almid6n de maiz y celulosa cristalina, y se pulveriz6 como liquido aglutinante una disoluci6n acuosa de polietilenglicol 6000 como sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusi6n bajo en hidroxipropilcelulosa (viscosidad 2 -3,4 mPa.s), se granul6, se sec6 y se crib6. Se anadieron y mezclaron hidroxipropilcelulosa de baja sustituci6n, celulosa cristalina y estearato magnesico, y la mezcla se form6 en comprimidos usando una maquina de formaci6n de comprimidos (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) con un punz6n biconvexo de 8,5 mm de diametro, con 260 mg de peso, presi6n 7 kN.

Ejemplo de referencia 1

Usando un granulador de lecho fluidizado (POWREX, FD-5S) y de acuerdo con la siguiente formulaci6n, se mezclaron el compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 4, lactosa y almid6n de maiz, y se pulveriz6 como liquido aglutinante una disoluci6n acuosa de polietilenglicol 6000 como sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusi6n bajo en hidroxipropilcelulosa (viscosidad 6 -10 mPa.s), se granul6, se sec6 y se crib6. Se anadieron y mezclaron hidroxipropilcelulosa de baja sustituci6n y estearato magnesico, y la mezcla se form6 en comprimidos usando una maquina de formaci6n de comprimidos (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) con un punz6n biconvexo de 6,5 mm de diametro, con 100 mg de peso, presi6n 7 kN.

Ejemplo de referencia 2

Usando un granulador de lecho fluidizado (POWREX, Lab-1) y de acuerdo con la siguiente formulaci6n, se mezclaron el compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 4, lactosa y almid6n de maiz, y se pulveriz6 como liquido aglutinante una disoluci6n acuosa de polietilenglicol 6000 como sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusi6n bajo en hidroxipropilcelulosa (viscosidad 6 -10 mPa.s), se granul6, se sec6 y se crib6. Se anadieron y mezclaron hidroxipropilcelulosa de baja sustituci6n y estearato magnesico, y la mezcla se form6 en comprimidos usando una maquina de formaci6n de comprimidos (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1) con un punz6n biconvexo de 8 mm de diametro, con 200 mg de peso, presi6n 8,5 kN.

Ejemplo de referencia 3

Usando un granulador de lecho fluidizado (POWREX, Lab-1) y de acuerdo con la siguiente formulaci6n, se mezclaron el compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 4, lactosa y almid6n de maiz, y se pulveriz6 como liquido aglutinante una disoluci6n acuosa de polietilenglicol 6000 como sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusi6n bajo en hidroxipropilcelulosa (viscosidad 6 -10 mPa.s), se granul6, se sec6 y se crib6. Se anadieron y mezclaron hidroxipropilcelulosa de baja sustituci6n y estearato magnesico, y la mezcla se form6 en comprimidos usando una maquina de formaci6n de comprimidos (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1) con un punz6n

convexo de tipo ovalado de 13 mm x 8 mm, con 400 mg de peso, presi6n 10,5 kN.

Ejemplo de referencia 4

Se anadi6 al 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo (10 g) NaOH 0,40 N (167 ml) y la mezcla se agit6 a 65-75°C durante 1-1,5 h. La mezcla se ajust6 a pH 8 a temperatura ambiente con HCl 1 N, se anadi6 carb6n activado (0,5 g) y la mezcla se agit6. El carb6n activado se separ6 por filtraci6n y el residuo se lav6 con agua (17 ml). La mezcla se ajust6 a pH 3 con HCl 1 N a 0-5°C. La mezcla se agit6 a 40-45°C y despues a 0-10°C. Los cristales precipitados se recogieron por filtraci6n, se lavaron con agua (17 ml x 2 veces), y se secaron a 40°C para dar el compuesto A en forma de un polvo blanco (9,3 g, rendimiento 96%).

Ejemplo de referencia 5

Se anadi6 al 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo (10 g) NaOH 0,36 N (150 ml) y la mezcla se agit6 a 65-75°C durante 1,5 h. La mezcla se ajust6 a pH 8 a temperatura ambiente con HCl 1 N, se anadi6 carb6n activado (0,5 g) y la mezcla se agit6. El carb6n activado se separ6 por filtraci6n y el residuo se lav6 con agua (50 ml). La mezcla se ajust6 a pH 3 con HCl 0,5 N a 9-15°C. La mezcla se agit6 a 40-45°C y despues a 5-15°C. Los cristales precipitados se recogieron por filtraci6n, se lavaron con agua (20 ml), y se secaron a 40°C para dar el compuesto A en forma de un polvo blanco (9,3 g, rendimiento 96%).

Ejemplo e�perimental

Los comprimidos obtenidos en los ejemplos 1, 2 y ejemplos de referencia 1, 2 y 3 se sometieron a un ensayo de acuerdo con el metodo de ensayo de disoluci6n 2 (Metodo de paleta, 50 rpm, 37°C) y usando una mezcla de tamp6n de fosfato pH 6,8/agua (1:1), 900 ml, como disoluci6n de ensayo.

Tabla 1

Ej. ref. 1: Ej. ref. 2 Ej. 2

10,0: 20,0 40,0

51,0: 102,0 204,0

23,0: 46,0 92,0

3,0: 6,0 - -

-
-
-
-: 12,0

12,0

9,5: 19,0 38,0

0,5: 1,0 2,0

100,0: 200,0 400,0

Tabla 2

Ej. 3: Ej. 6

20: 80

53,9: 58, 6

20: 26

-: 4 8

4: 8

12,4: 26

15: 52

0,7: 1,4

260

8,5 mm φ

Como se muestra en las figuras 1 y 2, un comprimido que contiene un aglutinante de viscosidad baja muestra propiedades de disoluci6n mejores cuando se compara con un comprimido que contiene un aglutinante que tiene una viscosidad convencional, y mediante la adici6n del aglutinante de baja viscosidad se pueden controlar facilmente las propiedades de disoluci6n del farmaco.

Aplicabilidad industrial

Puesto que la composici6n farmaceutica s6lida de la presente invenci6n es superior simultaneamente en estabilidad y en propiedades de disoluci6n, es extremadamente util como una tecnica de preparaci6n de productos farmaceuticos.

Claims

REIVINDICACIONES

1.-Una composici6n farmaceutica s6lida que comprende acido 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilico cristalino, o una de sus sales, polietilenglicol que tiene un peso molecular de 1.000 a 10.000 y un punto de fusi6n de 20°C -90°C, e hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad

5 de 1 -4 mPa.s, medida a 20°C en disoluci6n acuosa al 2% usando un viscosimetro de tipo Brookfield.
2.-La composici6n de la reivindicaci6n 1, que ademas comprende celulosa cristalina.
3.-La composici6n de la reivindicaci6n 1, que es un comprimido.
4.-Un metodo para mejorar la disoluci6n de un compuesto que es el acido 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilico cristalino, o una de sus sales, de una composici6n

10 farmaceutica s6lida que comprende el compuesto, o una de sus sales, y polietilenglicol que tiene un peso molecular de 1.000 a 10.000 y un punto de fusi6n de 20°C -90°C, que comprende usar hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad de 1 -4 mPa.s, medida a 20°C en disoluci6n acuosa al 2% usando un viscosimetro de tipo Brookfield.