BRPI0716030A2

BRPI0716030A2 - composiÇço farmacÊutica sàlida, e, mÉtodo para melhorar a dissoluÇço de um ingrediente ativo de uma composiÇço farmacÊutica sàlida

Info

Publication number: BRPI0716030A2
Application number: BRPI0716030-5A
Authority: BR
Inventors: Yukihiro Nomura; Muneo Nonomura
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2006-08-10
Filing date: 2007-08-09
Publication date: 2013-07-30
Also published as: EP2058010A4; EA016728B1; JP5361188B2; KR101464007B1; CN102813635A; MX2009001429A; HK1133817A1; ZA200901075B; ES2382902T3; MA30759B1; NZ574954A; KR20090050071A; MY147310A; NO20090759L; WO2008018569A1; JP2011168622A; CN101528262A; IL196853A0; US20100016382A1; GEP20125420B

Abstract

"COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA SàLIDA, E, MÉTODO PARA MELHORAR A DISSOLUÇçO DE UM INGREDIENTE ATIVO DE UMA COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA SàLIDA". Uma composição farmacêutica é descrita contendo uma substância tipo-óleo/gordura de baixo ponto de fusão, que é melhorada em propriedade de dissolução de droga e tem excelentes propriedades de dissolução e estabilidade. Especificamente, uma composição farmacêutica é descrita compreendendo um ingrediente farmacologicamente ativo, uma substância tipo-óleo/gordura de baixo ponto de fusão e um aglutinante de baixa viscosidade. Também descreve-se método para melhorar a eluição do ingrediente farmacologicamente ativo a paritr de uma composição farmacêutica sólida compreendendo o ingrediente farmacologicamente ativo e a substância tipo-óleo/gordura de baixo ponto de fusão, caracterizado por usar um aglutinante de baixa viscosidade.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA, E, MÉTODO PARA MELHORAR A DISSOLUÇÃO DE UM INGREDIENTE ATIVO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA"

Campo Técnico Da Invenção A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica sólida superior em estabilidade e propriedade de dissolução, a qual compreende um aglutinante de baixa viscosidade.

Fundamento Da Invenção É desnecessário dizer que produtos farmacêuticos são requeridos para ter eficácia e segurança. Para assegurar eficácia e segurança de um produto farmacêutico, não somente a eficácia e segurança do ingrediente ativo, mas também as propriedades do aspecto da farmácia de manipulação tais como a estabilidade do ingrediente ativo na preparação, propriedade de dissolução da droga da preparação e semelhante são extremamente importantes. Por exemplo, mesmo se uma preparação satisfaz um certo nível de qualidade imediatamente após produção, se o ingrediente ativo na preparação se decompõe ao longo do tempo, a preparação é problemática em termos de eficácia e segurança como um produto farmacêutico. Como para a propriedade de dissolução da droga da preparação, quando a dissolução da droga da preparação é muito lenta, a droga no sangue não irá alcançar uma concentração eficaz e uma eficácia esperada pode não ser alcançada. Contrariamente, quando a dissolução da droga da preparação é muito rápida, a concentração da droga no sangue pode rapidamente aumentar e o risco de efeitos colaterais pode também aumentar.

Como um método para aumentar a estabilidade do ingrediente ativo em uma preparação, adição de uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão é conhecida. Por exemplo, um composto representado pela fórmula (I) (por exemplo, derivado de ácido benzimidazol- 7-carboxílico e semelhante) tendo uma forte ação antagonística do receptor de angiotensina II e útil como uma droga terapêutico para hipertensão e semelhante é um composto cristalino estável para temperatura, umidade, calor, etc., quando ele é um composto sólido individual. Entretanto, distorção do cristal devido à pressão, fricção, calor e semelhante aplicados na granulação ou compressão durante o processo de produção freqüentemente ocorre e diminuição no conteúdo com o tempo é acelerada. Decomposição com o tempo de uma preparação é conhecida por ser suprimida adicionando uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão (patente de referência 1: JP-A-5-194218). Por outro lado, no campo de produtos farmacêuticos, várias

preparações contendo o mesmo ingrediente ativo em conteúdos variados de drogas são freqüentemente vendidas para o propósito de controlar a dose dependendo da severidade da doença e semelhante. De modo a exibir a eficácia comparável ao conteúdo e segurança nesse caso, a taxa de dissolução da droga da preparação necessita ser constante sem se relacionar aos conteúdos da droga. Entretanto, sabe-se que a desintegrabilidade dos tabletes diminui porque o peso do tablete aumenta conforme a escala do tablete aumenta, e a propriedade de dissolução da droga diminui. Já que a dissolução da droga de uma forma de dosagem sólida é correlacionada com a desintegrabilidade da forma de dosagem sólida, como um método para melhorar a propriedade de dissolução da droga de uma forma de dosagem sólida, o tipo e método de adição de um desintegrante são geralmente mudados.

Revelação Da Invenção

Quando uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo

ponto de fusão foi adicionada para melhorar a estabilidade do ingrediente ativo em uma forma de dosagem sólida, desintegrabilidade da forma de dosagem sólida foi degradada, a propriedade de dissolução da droga da forma de dosagem sólida diminui notadamente. Particularmente, degradação da propriedade de dissolução da droga foi notável conforme o conteúdo do ingrediente ativo em uma forma de dosagem sólida diminui. Enquanto os presentes inventores estudaram vários tipos e métodos de adição de um desintegrante, a taxa de dissolução poderia não ser melhorada.

Portanto, os presentes inventores conduziram estudos intensos

em uma tentativa de melhorar a propriedade de dissolução da droga de uma forma de dosagem sólida contendo uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão e revelaram que a propriedade de dissolução da droga da forma de dosagem sólida pode ser inesperadamente melhorada

pela adição de um aglutinante de baixa viscosidade para uma preparação, o que resultou na conclusão da presente invenção.

Conseqüentemente, a presente invenção se refere a

(1) uma composição farmacêutica sólida que compreende um ingrediente ativo, uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo

ponto de fusão e um aglutinante de baixa viscosidade;

(2) a composição do (1) acima mencionado, segundo o qual o ingrediente ativo é um composto pobremente solúvel cristalino;

(3) a composição do (2) acima mencionado, segundo o qual o composto pobremente solúvel cristalino tem um ponto de fusão de cerca de

75°C a cerca de 250°C, e solubilidade em água de não mais que cerca de 1 g/l;

(4) a composição do (2) acima mencionado, segundo o qual o composto pobremente solúvel cristalino é um composto representado pela fórmula (I):

segundo o qual o anel W é um resíduo heterocíclico contendo N opcionalmente substituído; R3 é um grupo capaz de formar um ânion ou um grupo conversível no mesmo; X é uma ligação direta ou um espaçador tendo um comprimento atômico de dois ou menos entre o grupo fenileno e o grupo fenila; e η é um inteiro de 1 ou 2, ou um sal do mesmo (daqui em diante algumas vezes será abreviado como composto (I));

(5) a composição do (4) acima mencionada, segundo a qual o composto representado pela fórmula (I) ou seu sal é ácido 2-etoxi-l-{[2'-(5- oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7- carboxílico (daqui em diante algumas vezes abreviados como composto A);

(6) a composição do (1) acima mencionada, segundo o qual a substância do tipo óleo e gordura tem um ponto de fusão de 20°C a 90°C;

(7) a composição do (1) acima mencionada, segundo o qual o aglutinante de baixa viscosidade é um derivado de celulose de baixa viscosidade;

(8) a composição do (7) acima mencionada, segundo o qual o derivado de celulose é hidroxipropilcelulose;

(9) a composição do (1) acima mencionada, segundo o qual o aglutinante de baixa viscosidade é hidroxipropilcelulose tendo uma viscosidade de cerca de 1 a cerca de 4 mPas;

(10) a composição do (1) acima mencionada, a qual é um

tablete;

(11) um método para melhorar a dissolução de um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica sólida que compreende o ingrediente ativo e uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão, a qual compreende usar um aglutinante de baixa viscosidade; e semelhante.

Breve Descrição Dos Desenhos

Figura 1 é um gráfico mostrando as taxas de dissolução do exemplo e exemplos de referência.

Figura 2 é um gráfico mostrando as taxas de dissolução do exemplo e exemplos de referência.

O ingrediente ativo na presente invenção pode ser qualquer composto contanto que seja um composto cuja estabilidade em uma composição farmacêutica sólida melhore pela adição de uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão, mais especificamente, um composto cuja propriedades físico-químicas mudam ao longo do tempo em uma composição farmacêutica sólida, segundo a qual a mudança é suprimida pela adição de uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão. As propriedades do ingrediente ativo na presente invenção podem ser quaisquer de sólido e gordura e óleo, preferivelmente sólido. Quando o ingrediente ativo na presente invenção é um sólido, ele pode ser qualquer de cristal e amorfo, preferivelmente cristal.

Exemplos das mudanças nas propriedades físico-químicas do ingrediente ativo em uma composição farmacêutica sólida incluem mudança no grau de cristalinidade, mudança de um certo sistema de cristal para outro sistema de cristal, mudança de anidrido para hidrato, mudança de hidrato para anidrido, mudança no número de hidrato, mudança de sal para forma livre, mudança da forma livre para sal, mudança de sal, mudanças na estrutura química tais como decomposição, oxidação, redução, polimerização, isomerização e semelhante. Como o ingrediente ativo na presente invenção, um composto

pobremente solúvel cristalino é preferível, e um composto cristalino tendo um ponto de fusão de cerca de 75 a cerca de 25 O0C, particularmente cerca de 100 a cerca de 200°C, é preferível. O "pobremente solúvel" significa que a solubilidade em água a 20°C é especificamente não mais que cerca de 1 g/l, e um composto cristalino cuja solubilidade em água a 20°C é preferivelmente não mais que cerca de 0,7 g/l, mais preferivelmente não mais que cerca de 0,5 g/l, é usado. Enquanto o limite inferior da solubilidade não é particularmente limitado, a solubilidade em água a 20°C é preferivelmente não mais que cerca de 0,001 g/l. Como um composto pobremente solúvel cristalino a ser usado como o ingrediente ativo na presente invenção, um composto representado pela fórmula (I) pode ser usado.

Exemplos de um grupo capaz de formar um ânion (um grupo tendo um átomo de hidrogênio capaz de ser protonado) e um grupo conversível no mesmo representado pelo R3 na fórmula (I) incluem um resíduo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros (preferivelmente 5 a 6 membros) opcionalmente substituído contendo um ou mais de N, S e O, (por exemplo, tetrazolil, um grupo representado pela fórmula:

N- H

Segundo o qual i é -O- ou -S-, j é >00, >C=S ou >S(0)m segundo o qual m é O, 1 ou 2 (por exemplo, um grupo 5-oxo-4,5-dihidro- l,2,4-oxadiazol-3-il e semelhante), carboxila,

trifluorometanosulfonilamino, fosfono, sulfo, ciano, alcoxi-carbonila (Ci- 4) inferior e semelhante, e um grupo conversível naqueles no corpo. Tais grupos são opcionalmente protegidos com um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo acila, etc., e podem incluir aqueles capaz de formar ânion ou conversíveis no mesmo quimicamente ou sob condições biológicas, isto é, fisiológica (por exemplo, reação in vivo e semelhante, tais como oxidação, redução ou hidrólise catalisada por enzimas in vivo e semelhante). Outros exemplos de R3 incluem aqueles simultaneamente tendo um grupo amino ou um grupo hidroxila como um doador de próton e um grupo carbonila, um grupo tiocarbonila ou um grupo sulfinila como um aceptor de próton (por exemplo, oxadiazolil, tiadiazolil e semelhante).

O grupo 5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il contem três tautômeros (a', b'e c') representados pelas fórmulas: N-O N "Ο HN-O H ^ ^

a' b' c'

e ο grupo 5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il contem todos

os a', b', e c'acima mencionados.

R3 é preferivelmente um grupo tetrazolil, um grupo representado pela fórmula

-T'

N- H

segundo o qual cada símbolo é como definido acima, (por

exemplo, um grupo 5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il e semelhante), um grupo carboxila e semelhante cada opcionalmente protegido com um grupo alquila (C1.4) inferior opcionalmente substituído (por exemplo, metila trifenimetila, metoximetila, etoxietila, p-metoxibenzila, p-nitrobenzila, etc) ou um grupo acila (por exemplo, um alcanoil (C2-5) inferior, benzoila, etc.), particularmente preferivelmente um grupo 5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol- 3-il.

A posição de substituição de R3 pode ser qualquer das posições orto, meta e para, com preferência dada a posição orto. X mostra que o grupo fenileno adjacente e o grupo fenila são

ligados um ao outro diretamente ou via um espaçador tendo não mais que 2 cadeias atômicas (preferivelmente uma ligação direta). Como o espaçador, qualquer pode ser usado contanto que ele seja uma cadeia divalente em que o número de átomos constituindo a cadeia reta seja 1 ou 2, e o espaçador pode ter uma cadeia lateral. Especificamente, como o espaçador, alquileno (Ci_2) inferior, -CO-, -O-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH2-, -S-CH2-, -CH=CH- e semelhante podem ser mencionados.

η é um inteiro de 1 ou 2 (preferivelmente 1).

O grupo representado pela fórmula: R1

segundo o qual cada símbolo é como definido acima, é preferivelmente um grupo representado pela fórmula:

-(CH2)n-A —γ-// \

Ri

Exemplos representativos do resíduo heterocíclico contendo nitrogênio representado pelo anel W incluem, mas não são limitados ao resíduo representado pela fórmula (III) e fórmula (IV) mencionadas abaixo. Exemplos específicos são mostrados abaixo. Nas fórmulas a seguir, R1 é um átomo de hidrogênio ou um resíduo de hidrocarboneto opcionalmente substituído; e Y é uma ligação, -O-, -S(0)m- (onde m é 0, 1 ou 2) ou -N(R4)- (onde R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído). Particularmente, Rl é preferivelmente uma alquila (Ci_5) inferior (preferivelmente uma alquila (C2-3) inferior opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, um grupo amino, um átomo de halogênio ou um grupo alcoxi (Cm) inferior; e Y é preferivelmente uma ligação, -O-, -S- ou N(R4)- (segundo o qual R4 é um átomo de hidrogênio ou uma alquila (C1.4) inferior). Exemplos do resíduo representado pela fórmula (III):

Z--'1

^ JL Ή-"' (H)

e a

Segundo o qual a e que constituem o resíduo heterocíclico são cada independentemente um ou dois átomos de carbono ou heteroátomos cada substituído opcionalmente; d e f que constituem o resíduo heterocíclico são cada independentemente um átomo de carbono ou heteroátomo opcionalmente substituído; e b e c que constituem o resíduo heterocíclico são cada independentemente um átomo de nitrogênio ou carbono opcionalmente substituído incluem as fórmulas: 0>· CÒ** Ç&* Qd-

Oi- Çd- Qd-" Qd-

CÓ- Od- Qd-

Cd- Cd- Od- Qd- Od-

çd- Cd- Od- çd- Cd- Cd- cCT α)Γ nCT segundo o qual h é >CH2, >=0, >=S, >S-(0)m, -N(R4)- ou -O- ; m is 0, 1 ou 2 e R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente substituído (preferivelmente um átomo de hidrogênio ou alquila (C].4) inferior, e semelhante. Exemplos do resíduo representado pela fórmula (IV): ι

f >-Y-R· uv>

a

segundo o qual a que constitui o resíduo heterocíclico mostra um ou dois átomos de carbono ou nitrogênio cada opcionalmente substituído, b que constitui o resíduo heterocíclico mostra um ou dois átomos de carbono ou heteroátomos cada opcionalmente substituído, e c que constitui o resíduo heterocíclico mostra um átomo de carbono ou heteroátomo opcionalmente substituído, incluem as fórmulas:

<y* cr: tr: ó" cr; àr.

• ' A1 Jv/-*1 .AyY-B1 V-Szr"81

ι a j. A -τ-ϊ' Λ/Η1

JM-Ki /V"1' ^fiVr tV11 fif ΓΎ

o Γϊ í ¥ LI Ap rV

^Vy _ "V* , fVfl , LAJ . IAJ ' Y-E' JwV-Ri lA/-*1 ^Vi'

U . M, V .

segundo o qual A é um resíduo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído opcionalmente contendo heteroátomo, ou um resíduo heterocíclico (preferivelmente um resíduo de hidrocarboneto aromático tal como fenila), h e h'são cada >CH2, >=0, >=S, >S-(0)m, -N(R4)- ou -O-, e m e R4 são como definidos acima e semelhante. O resíduo heterocíclico representado pela fórmula (III) acima mencionada é opcionalmente substituído, além do grupo representado por Y-R1, por um grupo representado por R2 (por exemplo, um grupo capaz de formar um ânion

2 r

ou um grupo conversível no mesmo). A posição substituível de R é preferivelmente a posição de f na fórmula (III).

Exemplos do grupo capaz de formar um ânion ou conversível no mesmo para R2 incluem carboxila amidada ou opcionalmente esterificada, tetrazolila, trifluorometanosulfonilamino (-NHSO2 CF3), fosfono, sulfo e semelhante. Esses grupos são opcionalmente protegidos por um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, grupo acila e semelhante, e podem ser qualquer contanto que eles sejam capazes de formar ânion quimicamente ou sob condições biológicas, isto é, fisiológicas (por exemplo, uma reação in vivo e semelhante tais como oxidação, redução, hidrólise, etc., por enzimas, etc., no corpo).

Exemplos de carboxila amidada ou opcionalmente esterificada para R2 incluem grupos representados pela fórmula: -CO-D (segundo o qual D é um grupo hidroxila, amino opcionalmente substituído (por exemplo, amino, alquilamino (Cm) N-inferior, alquilamino (Cm) N,N-di-inferior, etc.) ou alcoxi opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo alcoxi (Ci-ó) inferior segundo o qual a porção alquila é opcionalmente substituída por um grupo hidroxila, um amino opcionalmente substituído (por exemplo, amino, dimetilamino, dietilamino, piperidino, morfolino, etc.), halogênio, alcoxi (Ci- e) inferior, alquiltio (Ci_6) inferior ou dioxolenil opcionalmente substituído (por exemplo, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il, etc.), ou um grupo representado pela fórmula: -O-CH(R6)-OCOR5 (segundo o qual R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (Ci-ô) inferior de cadeia reta ou ramificada (por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, etc.), um grupo alquenila (C2-6) inferior de cadeia reta ou ramificada ou grupo cicloalquila C3.8 (por exemplo, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, etc.), e R5 é um grupo alquila (Ci_6) inferior de cadeia reta ou ramificada (por exemplo, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, etc.), um grupo alquenila (C2-6) inferior de cadeia reta ou ramificada, um grupo cicloalquila C3_s (por exemplo, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, etc)., um grupo alquila (Ci_3) inferior substituído por cicloalquila C3.8 (por exemplo, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, etc.) ou um grupo arila opcionalmente substituído tal como fenila (por exemplo, benzila, p- clorobenzila, fenetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, etc.), um grupo alquenila (C2-3) inferior opcionalmente substituído pelo grupo cicloalquila C3.8 ou grupo arila opcionalmente substituído tal como fenila (por exemplo, cinamila, etc. tendo porção alquenila tais como vinila, propenila, alila, isopropenila, etc.), um grupo arila opcionalmente substituído tal como fenila (por exemplo, fenila, p-tolila, naftila, etc.), um grupo alcoxi (Ci_6) inferior de cadeia reta ou ramificada (por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, etc.), um grupo alqueniloxi (C2-8) inferior de cadeia reta ou ramificada (por exemplo, aliloxi, isobuteniloxi, etc.), um grupo cicloalquiloxi C3.g (por exemplo, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, etc.), um grupo alquiloxi (C1.3) inferior substituído por cicloalquila C3-8 (por exemplo, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, etc.), ou um grupo arila opcionalmente substituído tal como fenila (por exemplo, benziloxi, fenetiloxi, ciclopentilmetiloxi, ciclohexilmetiloxi, etc., tendo porção alcoxi tais como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, etc.), um grupo alqueniloxi (C2-3) inferior substituído por cicloalquila C3.8 (por exemplo, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, etc.) ou um grupo arila opcionalmente substituído tal como fenila (por exemplo, cinamiloxi tendo uma porção alqueniloxi tais como viniloxi, propeniloxi, aliloxi, isopropeniloxi, etc.) e um grupo ariloxi opcionalmente substituído tal como fenoxi (por exemplo, fenoxi, p- nitrofenoxi, naftoxi, etc.) e semelhante.

Exemplos do substituinte para R2 incluem o grupo capaz de formar um ânion ou um grupo conversível no mesmo (por exemplo, tetrazolila, carboxila, trifluorometanosulfonilamino, fosfono, sulfo e semelhante, cada opcionalmente protegido com alquila (por exemplo, uma alquila (C].4) inferior, etc.) ou acila (por exemplo, alcanoila (C2-5) inferior, benzoila opcionalmente substituído, etc.).

O grupo capaz de formar um ânion ou conversível no mesmo pode ser qualquer contanto que ele seja capaz de formar um ânion (por exemplo, COO"' um derivado do mesmo e semelhante) ou conversível no mesmo quimicamente ou sob condições biológicas, isto é, fisiológicas (por exemplo, uma reação in vivo tais como oxidação, redução, hidrólise, etc., por enzimas no corpo). R2 pode ser um grupo carboxila, ou uma pró-droga do mesmo. R2 pode ser biologicamente ou quimicamente convertido no ânion no corpo vivo e semelhante.

Exemplos do substituinte de R2 incluem -COOH e um sal do mesmo, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloiloximetoxicarbonila, 1 -(ciclohexiloxicarboniloxi)etoxicarbonila, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- ilmetoxicarbonila, acetoximetiloxicarbonila, propioniloximetoxicarbonila, n- butiriloximetoxicarbonila isobutiriloximetoxicarbonila 1 -

(etoxicarboniloxi)etoxicarbonila l-(acetiloxi)etoxicarbonila 1-

(isobutiriloxi)etoxicarbonila ciclohexilcarboniloximetoxicarbonila

benzoiloximetoxicarbonila cinamiloxicarbonila

ciclopentilcarboniloximetoxicarbonila e semelhante.

R2 é preferivelmente um grupo representado pela fórmula: - CO-D, segundo o qual D é um grupo hidroxila ou um alcoxi (Cw) inferior segundo o qual a porção alquila é opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, amino, halogênio, alcanoiloxi (C2-ô) inferior (por exemplo, acetiloxi, pivaloiloxi, etc.), alcoxi-carboniloxi (C^6) inferior (por exemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, ciclohexiloxicarboniloxi, etc.) ou um alcoxi (Ci_4) inferior. O resíduo heterocíclico representado pela fórmula (III)

1 2

opcionalmente ainda tem, além dos grupos representados por Y-R e R , um substituinte exemplificado por halogênio (por exemplo, F, Cl, Br, etc.), ciano, nitro, alquila (Cl-4) inferior, alcoxi (Ci_4) inferior, um grupo amino opcionalmente substituído (por exemplo, amino, alquilamino (Cm) N-inferior (por exemplo, metilamino, etc.), alquilamino (Ci_4) N,N-di-inferior (por exemplo, dimetilamino etc.), N-arilamino (por exemplo, fenilamino, etc.), amino alicíclico (por exemplo, morfolino, piperidino, piperazina, N- fenilpiperazino, etc.), um grupo representado pela fórmula: -CO-D', segundo o qual D'é grupo hidroxila ou alcoxi (Cm) inferior segundo o qual a porção alquila é opcionalmente substituída por um grupo hidroxila, alcoxi (Cm) inferior, alcanoiloxi (C2-6) inferior (por exemplo, acetiloxi, pivaloiloxi, etc.) ou alcoxicarboniloxi (Ci_6) inferior (por exemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarbiloxi, ciclohexiloxicarboniloxi, etc.) e tetrazolila, trifluorometanosulnilamino, fosfono ou sulfo, cada opcionalmente protegido com alquila ou acila (Cm) inferior (por exemplo, alcanoila (C2-5) inferior, benzoila opcionalmente substituído, etc.). Um ou dois desses substituintes são opcionalmente substituídos simultaneamente em posições opcionais do anel que constitui o resíduo heterocíclico. Como o resíduo heterocíclico fundido contendo nitrogênio representado pela fórmula (III), as fórmulas: 1adl·-" (rín- M-

Hi ι E2 ι

r-N : ,VY-I'

kÃT'1

Ul1

,H-R1

R2

-Y-R1

Ra

Y-E1

Y-R1

segundo os quais Y-R1, R2 e R4 são como definidos acima, são preferíveis, e benzimidazolila, tienoimidazolila e imidazopiridinila (particularmente benzimidazolila e tienoimidazolila) são preferíveis.

Dos compostos representados pela fórmula (I) acima mencionada, compostos representados pela fórmula (Γ): segundo o qual anel A é um anel benzeno o qual pode ainda ter um substituinte além do grupo representado por R2; R1 é um átomo de hidrogênio ou um resíduo de hidrocarboneto opcionalmente substituído; R é um grupo capaz de formar um ânion ou um grupo conversível no mesmo; X mostra que grupo fenileno e grupo fenila são ligados diretamente ou via um espaçador tendo não mais que duas cadeias atômicas; R2 é um grupo carboxila opcionalmente esterificado; Y é uma ligação, -O-, -S(0)m- (onde m é 0, 1 ou 2) ou -N(R4)- (onde R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído); e η é um inteiro de 1 ou 2) ou seus sais (daqui em diante algumas vezes referidos como composto (Γ)). Mais especificamente, do ácido benzimidazol-7-carboxílico ou um derivado do mesmo revelado na EP-A-0425921 e EP-A-0459136, qualquer composto pobremente solúvel cristalino pode ser empregado.

Desses, preferido é composto (Γ), o qual é um composto (Γ), segundo o qual R1 é uma alquila (Ci_5) inferior (preferivelmente uma alquila (C2-3) inferior) opcionalmente substituída por um grupo hidroxila, um grupo amino, halogênio ou grupo alcoxi (Cm) inferior; R2 é um grupo representado pela fórmula: -CO-D5 (segundo o qual D é um grupo hidroxila ou um alcoxi (C1.4) inferior segundo o qual a porção alquila é opcionalmente substituída por um grupo hidroxila, amino, halogênio, alcanoiloxi (C2.ô) inferior (por exemplo, acetiloxi, pivaloiloxi, etc.), alcoxi-carboniloxi (C^6) inferior (por exemplo, metoxicarbiloxi, etoxicarboniloxi, ciclohexiloxicarboniloxi, etc.) ou alcoxi (Cm) inferior; anel A é um anel benzeno o qual pode ainda ter, além do grupo representado por R2, substituintes selecionados de halogênio (por exemplo, F, Cl, Br, etc.), alquila (Cl-4) inferior, alcoxi (Cm) inferior, nitro, um grupo representado pela fórmula: -CO-D', segundo o qual D'é grupo hidroxila ou alcoxi (Cm) inferior segundo o qual a porção alquila é opcionalmente substituída por um grupo hidroxila, alcoxi (Cm) inferior, alcanoiloxi (C2-ó) inferior (por exemplo, acetiloxi, pivaloiloxi, etc.) ou alcoxi- carboniloxi (Ci_6) inferior (por exemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarbiloxi, ciclohexiloxicarboniloxi, etc.) e amino opcionalmente substituído por alquila (Ci .4) inferior, preferivelmente um anel benzeno opcionalmente tendo um substituinte tal como alquila (Cm) inferior, halogênio, etc., outro que um grupo para R2, mais preferivelmente um anel benzeno tendo nenhum substituinte outro que um grupo para R2; Y é uma ligação, -O-, -S- ou N(R4)- (segundo o qual R4 é um átomo de hidrogênio ou alquila (Cm) inferior): R é um grupo tetrazolila, um composto representado pela fórmula:

-Ti

N- H

segundo o qual i é -O- ou -S-, j is >C=0, >C=S ou >S(0)m (segundo o qual m é 0, 1 ou 2), (por exemplo, um grupo 5-oxo-4,5-dihidro- l,2,4-oxadiazol-3-il e semelhante) ou um grupo carboxila, cada do qual é opcionalmente protegido com alquila (Ci .4) inferior opcionalmente substituída (por exemplo, metila, trifenilmetila, metoximetila, etoximetila, p- metoxibenzila, p-nitrobenzila, etc.) ou um grupo acila (alcanoila (C2-5) inferior, benzoila, etc.); η é 1; e X é uma ligação.

Como o composto representado pela fórmula (I), ácido 2- etoxi-1 - {[2' -(5 -oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3 -il)bifenil-4-il]metil} -1H- benzimidazol-7-carboxílico, ácido 2-etoxi-1 -{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4- il]metil}benzimidazol-7-carboxílico (candesartan) ou 1-

(ciclohexiloxicarboniloxi)etil-2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-

il]metil}benzimidazol-7-carboxilato (candesartan cilexetil) é preferivelmente usado, e particularmente, ácido 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4- oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico é

preferivelmente usado. Como sais do composto representado pela fórmula (I), sais

farmaceuticamente aceitáveis podem ser mencionados e, por exemplo, sais de um composto representado pela fórmula (!) com base inorgânica, seus sais com base orgânica, seus sais com ácido inorgânico, seus sais com ácido orgânico, seus sais com aminoácido básico ou ácido e semelhante podem ser mencionados. Como exemplos preferíveis dos sais com base inorgânica, por exemplo, sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e semelhante; sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio, sal de magnésio e semelhante; sal de alumínio, sal de amônio e semelhante podem ser mencionados. Como exemplos preferíveis de sais com a base orgânica, por exemplo, sais com rimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N5N'- dibenziletilenodiamina e semelhante podem ser mencionados. Como exemplos preferíveis dos sais com ácido inorgânico, por exemplo, sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e semelhante podem ser mencionados. Como exemplos preferíveis dos sais com ácido orgânico, por exemplo, sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p-toluenosulfônico e semelhante podem ser mencionados. Como exemplos preferíveis dos sais com aminoácido básico, por exemplo, sais com arginina, lisina, ornitina e semelhante podem ser mencionados, e como exemplos preferíveis dos sais com aminoácido ácido, por exemplo, sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhante podem ser mencionados.

Como o ingrediente ativo usado na presente é preferível o ácido 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-

il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico (composto A).

Como a substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão a ser usada na presente invenção, uma substância do tipo óleo e gordura geralmente tendo um ponto de fusão de cerca de 20°C a 90°C, preferivelmente de 20°C a 60°C, é usada. Qualquer substância pode ser usada contanto que ela não adversamente influencie o ingrediente ativo. Na produção da composição farmacêutica da presente invenção, a substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão pode ser adicionada uniformemente com o ingrediente ativo quando comparada a uma substância como gordura e óleo tendo um alto ponto de fusão e, como conseqüência, uma composição farmacêutica mais estável de decomposição suprimida e semelhante do ingrediente ativo pode ser obtida. A substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão pode ser solúvel ou insolúvel em água. Como usado aqui, exemplos de substância do tipo óleo e gordura solúvel em água tendo um baixo ponto de fusão incluem o polímero de óxido de alquileno mencionado acima. Como a substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão a ser usada na presente invenção, por exemplo, hidrocarboneto, ácido graxo superior, álcool superior, éster de ácido graxo de álcool poli-hídrico, éter de álcool superior de álcool poli-hídrico, polímero ou copolímero de óxido de alquileno e semelhante podem ser mencionados, dos quais éster de ácido graxo de álcool poli-hídrico, éter de álcool superior de álcool poli-hídrico, polímero ou copolímero de óxido de alquileno, particularmente, polímero de óxido de alquileno, são preferivelmente usados. Como hidrocarboneto, por exemplo, n-alcano tendo 17 a 50

átomos de carbonos tais como n-heptadecano, n-octadecano, n-nonadecano, n-eicosano, n-heneicosano, n-docosano, n-tricosano, n-tetracosano, n- pentacosano, n-triacontano, n-pentatriacontano, n-tetracontano, n- pentacontano e semelhante e misturas dos mesmos (petrolato, cera de parafina, cera microcristalina, etc.) e semelhante podem ser mencionados.

Como o ácido graxo superior, por exemplo, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquidônico, ácido beênico, ácido ligniocérico, ácido cerótico e uma mistura dos mesmos, ácido graxo superior recuperado da gordura e óleo natural e semelhante podem ser mencionados.

Como álcool superior, por exemplo, lauril álcool, miristil álcool, cetil álcool, estearil álcool, araquil álcool e uma mistura dos mesmos, álcool superior recuperado do óleo natural e semelhante podem ser mencionados.

Como o éster de ácido graxo de álcool poli-hídrico, ésteres de álcool tendo dois ou mais grupos hidroxila em uma molécula (por exemplo, alquileno glicol tais como etileno glicol, propileno glicol e semelhante, polialquileno glicóis tais como polietileno glicol, polipropileno glicol ou seus copolímeros e semelhante, sacarídeos tal como sorbitol, sacarose e semelhante, composto de desidratação intramolecular de sorbitol tais como 1,5-sorbitano, 1,4-sorbitano, 3,6-sorbitano e semelhante, glicerol, detanolamina, pentaeritritol e semelhante) e ácido graxo (por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido pelargônico, ácido cáprico, ácido undecila, ácido láurico, ácido tridecila, ácido mirístico, ácido pentadecila, ácido palmítico, ácido heptadecila, ácido esteárico, ácido nonadecano, ácido undecileno, ácido oleico, ácido elaidico, ácido sorbico, ácido linolico, ácido linolênico, ácido araquidônico, ácido estearol e semelhante), especificamente, por exemplo, éster de ácido graxo de sorbitano tendo um peso molecular de 400 a 900 tais como monoestearato de sorbitano, triestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, sequioleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano e semelhante; éster de ácido graxo de sorbitano de polioxialquileno tendo um peso molecular de 1000 a 1500 tais como triestearato de sorbitano de polioxietileno, monooleato de sorbitano de polioxietileno, tripalmitato de sorbitano de polioxietileno e semelhante; ésteres de ácido graxo de polioxialquileno tais como hexaestearato de sorbitol de polioxietileno, hexaoleato de sorbitol de polioxietileno, triestearato de sorbitol de polioxietileno, tetralaurato de sorbitol de polioxietileno e semelhante; derivados de cera de abelha de sorbitol de polioxialquileno tal como derivado de cera de abelha de sorbitol de polioxietileno e semelhante; derivados de lanolina de polioxialquileno tal como derivado de lanolina de polioxietileno e semelhante; ésteres de ácido graxo de propileno glicol tendo um peso molecular de 200 a 700 tais como monopalmitato de propileno glicol, monoestearato de propileno glicol, dilaurato de propileno glicol, dimiristato de propileno glicol, dipalmitato de propileno glicol, diestearato de propileno glicol e semelhante; éster de ácido graxo de alquileno glicol tais como ésteres de ácido graxo de etileno glicol tendo um peso molecular de 500 a 1200 tais como monolaurato de etileno glicol, palmitato de etileno glicol, margarato de etileno glicol, estearato de etileno glicol, dilaurato de etileno glicol, dimiristato de etileno glicol, dipalmitato de etileno glicol, dimargarato de etileno glicol e semelhante; derivados de óleo de rícino de polioxialquileno tendo um peso molecular de 3500 a 4000 tal como derivado de óleo de rícino de polioxietileno e semelhante; ésteres de ácido graxo de polioxialquileno tendo um peso molecular de 1900 a 2200 tais como estearato de polioxietileno, oleato de polioxietileno, palmitato de polioxietileno, linolato de polioxietileno e semelhante; ésteres de ácido monograxo de glicerol, monopropionato de glicerol, monoestearato de glicerol, monooleato de glicerol, monopalmitato de glicerol, monolinolato de glicerol e semelhante; ésteres de sacarose de ácidos graxos tendo um peso molecular de 400 a 1300 tais como monolaurato de sacarose, monomiristato de sacarose, monopalmitato de sacarose, monoestearato de sacarose, trimiristato de sacarose, tripalmitato de sacarose, triestearato de sacarose e semelhante, e semelhante podem ser mencionados. Como os éteres de álcool superior de álcool poli-hídrico, éteres

de álcool poli-hídrico (aqueles mencionados como o componente do álcool do éster de ácido graxo de álcool poli-hídrico mencionado acima) e álcool de ácido graxo superior (por exemplo, cetil álcool, esteraril álcool, oleil álcool, octil álcool, decil álcool), especificamente, por exemplo, éteres de álcool superior de polioxietileno tais como éter de lauril álcool de polioxietileno, éter de cetil álcool de polioxietileno, éter de estearil álcool de polioxietileno, éter de oleil álcool de polioxietileno, éter de octil álcool de polioxietileno, éter de decil álcool de polioxietileno e semelhante, éteres de álcool superior de polioxipropilenopolioxietileno tais como éter de cetil álcool de polioxipropilenopolioxietileno, éter de estearil álcool de polioxipropilenopolioxietileno, éter de oleil álcool de polixipropilenopolioxietileno, éter de octil álcool de polioxipropilenopolietileno, éter de lauril álcool de polioxipropilenopolietileno e semelhante, são freqüentemente usados.

Como os polímeros de óxido de alquileno, aqueles tendo o peso molecular de 1.000 a 10.000 (por exemplo, polietileno glicol 6000 (Macrogol 6000) etc.) são preferivelmente usados. Como o óxido de alquileno, por exemplo, óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de trimetileno, tetrahidrofurano e semelhante (preferivelmente óxido de etileno) podem ser mencionados. Como os copolímeros de óxido de alquileno, um copolímero de dois ou mais dos óxidos de alquileno mencionados acima e tendo um peso molecular de 1.000 a 10.000 é preferivelmente usado. Essas substâncias graxas e tipo óleo tendo um baixo ponto de fusão podem ser usadas individualmente ou em uma combinação de dois ou mais tipos da mesma.

Como o aglutinante de baixa viscosidade a ser usado na presente invenção, um aglutinante tendo uma viscosidade de menos que cerca de 6 mPa.s, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 6 mPa.s, mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 4 mPa.s, conforme medida a 20°C usando um viscosímetro modelo B com uma solução aquosa a 2% (viscosímetro tipo Brookfield) é usado, e qualquer aglutinante é usado contanto que ele não exerça uma influência adversa sobre o ingrediente ativo. Como o aglutinante, por exemplo, derivado de celulose, amido pré- gelatinizado, amido parcialmente pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona, pulularia, dextrina, goma arábica e semelhante são usados, com preferência dada aos derivados de celulose. Como o derivado de celulose, por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose,

carboximetilcelulose e semelhante são usados, com preferência dada a hidroxipropilcelulose.

Como o aglutinante de baixa viscosidade a ser usado na presente invenção, hidroxipropilcelulose (por exemplo, produtos comercialmente disponíveis tais como NIPPON SODA CO., LTD., tipo SSL, tipo SL e semelhante) tendo uma viscosidade de cerca de 1 a cerca de 4 mPa.s conforme medida 20°C usando um viscosímetro modelo B com solução aquosa a 2% é preferível.

Como a composição farmacêutica sólida da presente invenção, por exemplo, uma forma de dosagem sólida para administração oral tais como tablete, grânulo, grânulos finos, cápsula, pílula e semelhante podem ser mencionados, com preferência dada ao tablete.

A forma de dosagem sólida pode ser produzida por um método conhecido por si (por exemplo, o método descrito na farmacopéia japonesa 14a edição, princípios gerais). Por exemplo, um tablete pode ser produzido incorporando um aglutinante de baixa viscosidade e uma substância do tipo óleo e gordura tendo um ponto de fusão menor e uma substância do tipo óleo e gordura tendo um ponto de fusão menor no ingrediente ativo, seguido pela submissão à mistura para moldagem. A incorporação é conduzida por um método convencionalmente empregado no campo de preparações farmacêuticas, tais como mistura, amassar, reagrupamento, peneiração, agitação e semelhante. Por exemplo, um aglutinante de baixa viscosidade, um ingrediente ativo e uma substância do tipo óleo e gordura tendo um ponto de fusão menor podem ser diretamente misturados (adição em um estado pulverizado), ou um solvente é adicionado à mistura, seguida por amassamento, granulação e secagem convencionais.

Alternativamente, uma substância do tipo óleo e gordura tendo um ponto de fusão menor e um aglutinante de baixa viscosidade são dissolvidos em um solvente adequado, então a solução é uniformemente misturada com o ingrediente ativo, seguida por amassamento, granulação e secagem convencionais (adição em um estado líquido). Além disso, um material líquido contendo um aglutinante de baixa viscosidade e uma substância do tipo óleo e gordura tendo um ponto de fusão menor e um material líquido contendo o ingrediente ativo pode ser independentemente pulverizado sobre um material em pó tal como um excipiente, seguido pela mistura do material resultante. No caso da "adução em um estado líquido", qualquer solvente o qual não exerça uma influência indesejável sobre o ingrediente ativo, por exemplo, água, dimetilformamida, acetona, etanol, propil álcool, isopropil álcool, butil álcool, cloreto de metileno, tricloroetano, etc., podem ser empregados. Após completar a mistura, o material é submetido a um processo de moldagem convencional sob pressurização para preparar tabletes contendo o ingrediente ativo. A moldagem sob pressurização significa que um material é comprimido sob pressurização em uma forma desejada, a qual na maioria geralmente se refere à formação de tablete.

É também possível adicionar uma variedade de aditivos a ser empregados para fazer a preparação à composição farmacêutica sólida da presente invenção em uma etapa adequada. Por exemplo, excipientes tais como celulose cristalina (por exemplo, Avicel PH 101 (produzido por Asahi Chemical Industry Co., Ltd.)), carboximetil celulose de cálcio, amido de milho, amido de trigo, lactose, sacarose, glicose, sulfato de cálcio, fosfato de cálcio, cloreto de sódio, etc., aglutinantes tais como goma arábica, gelatina, metil celulose, polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulose (daqui em diante algumas vezes abreviado como HPC), hidroxipropilmetil celulose, etc., lubrificantes tais como estearato de magnésio, talco, silicato de alumínio sintético, lauril sulfato de sódio, ácido bórico, óxido de magnésio, parafina, etc., colorantes, agentes flavorizantes, agentes que conferem odor, e semelhante podem ser adicionados.

Além disso, a composição farmacêutica sólida da presente invenção pode ser preparada em tabletes revestidos. O revestimento pode ser conduzido por um método conhecido por si. Como os agentes de revestimento, agentes de revestimento convencionais (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropil celulose, metil celulose, polivinil pirrolidona, etc.), e como agentes auxiliares para revestimento, uso é feito de, por exemplo, polietileno glicol 6000, polissorbato (por exemplo, Tween 80, etc.), óxido de titânio, e pigmentos tal como óxido de ferro vermelho podem ser usados.

A composição farmacêutica sólida da presente invenção contem um aglutinante de baixa viscosidade em uma proporção de (tablete revestido é sem revestimento) 0,5 a 15% em peso, preferivelmente 1 a 10% em peso, mais preferivelmente 2 a 5% em peso, na composição. A substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão está contida em uma proporção de (tablete revestido é sem revestimento) 0,5 a 15% em peso, preferivelmente 1 a 10% em peso, mais preferivelmente 2 a 5% em peso, na composição. O ingrediente ativo está contido em uma proporção de (tablete revestido é sem revestimento) 0,1 a 40% em peso, preferivelmente 1 a 30% em peso, mais preferivelmente 2 a 25% em peso, na composição. O teor do ingrediente ativo é cerca de 1 a cerca de 150 mg, preferivelmente cerca de 2 a cerca de 100 mg, mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 80 mg.

Do aspecto de desintegrabilidade, a composição farmacêutica sólida da presente invenção preferivelmente desintegra dentro de 30 minutos em uma solução aquosa. A composição farmacêutica sólida da presente invenção assim obtida adicionando uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão e um aglutinante de baixa viscosidade para o ingrediente ativo suprimir a decomposição com o tempo devido à moldagem e se torna uma preparação clinicamente extremamente útil superior na propriedade de dissolução.

A composição farmacêutica sólida da presente invenção pode ser seguramente administrada como um agente farmacêutico para um mamífero (por exemplo, humano, cachorro, coelho, rato, camundongo e semelhante).

A dose de um paciente particular é determinada em consideração da idade, peso do corpo, condição geral da saúde, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de liberação, combinação da droga e semelhante, assim como a severidade da doença para a qual o paciente está sendo submetido ao tratamento. A dose diária é cerca de 0,05 a 500 mg, preferivelmente 0,1 a 100 mg, conforme o composto representado pela fórmula (I).

Como o "aglutinante de baixa viscosidade", "ingrediente ativo" e "substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão" no "método para melhorar a dissolução de um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica sólida e uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão, a qual compreende usar um aglutinante de baixa viscosidade" da presente invenção, aqueles mencionados acima e semelhante podem ser mencionados. Como a "composição farmacêutica sólida", aquela exemplificada como a composição farmacêutica sólida mencionada acima da presente invenção e semelhante pode ser mencionada. De acordo com o método da presente invenção, por exemplo, a dissolução do ingrediente ativo de uma composição farmacêutica sólida pode ser melhorada adicionando um aglutinante de baixa viscosidade para uma composição farmacêutica sólida contendo o ingrediente ativo e uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão. Exemplos

A presente invenção é explicada em mais detalhe no seguinte referindo-se aos exemplos e exemplos de referência, os quais não são para ser interpretados como limitativos.

Composto A é ácido 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4- oxadiazol-3 -il)bifenil-4-il]metil} -1 H-benzimidazol-7-carboxílico (ponto de fusão: 191°C, solubilidade em água a 20°C de cerca de 0,006 g/l). Nos exemplos e exemplos de referência a seguir, produtos compatíveis com a farmacopéia japonesa 14a edição ou excipientes farmacêuticos japoneses 2003 foram usados como os aditivos de preparação. Dos aditivos de preparação, enquanto estearato de magnésio é também o produto compatível com a farmacopéia japonesa 14a edição, como outros aditivos de preparação, ele particularmente tem uma taxa de teor de ácido esteárico de não menos que cerca de 90%. (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.). Exemplo 1

Usando um granulador de leito fluidizado (POWREX, Lab-1) e de acordo com a seguinte formulação (Tabela 1), composto A obtido no exemplo de referência 4, lactose e amido de milho foram misturados, e uma solução aquosa de polietileno glicol 6000 como uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão em hidroxipropilcelulose (viscosidade 2 a 3,4 mPa.s) foi pulverizada como um aglutinante, líquido, granulado, seco e pesado. Hidroxipropilcelulose de baixa substituição e estearato de magnésio foram adicionados e misturados, e a mistura foi constituída em tablete usando uma máquina de fazer tablete (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1) com um perfiirador biconvexo de 8,0 πιηιφ de 200 mg de peso, pressão de 8,5 kN.

Exemplo 2

Usando um granulador de leito fluidizado (POWREX, Lab-1) e de acordo com a seguinte formulação (Tabela 1), composto A obtido no exemplo de referência 4, lactose e amido de milho foram misturados, e uma solução aquosa de polietileno glicol 6000 como uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão em hidroxipropilcelulose (viscosidade 2 a 3,4 mPa.s) foi pulverizada como um aglutinante, líquido, granulado, seco e pesado. Hidroxipropilcelulose de baixa substituição e estearato de magnésio foram adicionados e misturados, e a mistura foi constituída em tablete usando uma máquina de fazer tablete (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1) com um perfurador tipo convexo oval de 13 mm χ 8 mm de 400 mg de peso, pressão de 10,5 kN. Exemplo 3

Usando um granulador de leito fluidizado (POWREX, FD-5S) e de acordo com a seguinte formulação (Tabela 2), composto A obtido no exemplo de referência 5, lactose e amido de milho foram misturados, e uma solução aquosa de polietileno glicol 6000 como uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão em hidroxipropilcelulose (viscosidade 2 a 3,4 mPa.s) foi pulverizada como um aglutinante, líquido, granulado, seco e pesado. Hidroxipropilcelulose de baixa substituição, celulose cristalina e estearato de magnésio foram adicionados e misturados, e a mistura foi constituída em tablete usando uma máquina de fazer tablete (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) com um perfurador biconvexo de 7 ηπηφ de 130 mg de peso, pressão de 7 kN. Exemplo 4

Usando um granulador de leito fluidizado (POWREX, FD-5S) e de acordo com a seguinte formulação (Tabela 2), composto A obtido no exemplo de referência 5, lactose e amido de milho foram misturados, e uma solução aquosa de polietileno glicol 6000 como uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão em hidroxipropilcelulose (viscosidade 2 a 3,4 mPa.s) foi pulverizada como um aglutinante, líquido, granulado, seco e pesado. Hidroxipropilcelulose de baixa substituição, celulose cristalina e estearato de magnésio foram adicionados e misturados, e a mistura foi constituída em tablete usando uma máquina de fazer tablete (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) com um perfurador biconvexo de 8,5 mm<j) de 260 mg de peso, pressão de 8 kN. Exemplo 5

Usando um granulador de leito fluidizado (POWREX, FD-5S) e de acordo com a seguinte formulação (Tabela 2), composto A obtido no exemplo de referência 5, lactose e amido de milho foram misturados, e uma solução aquosa de polietileno glicol 6000 como uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão em hidroxipropilcelulose (viscosidade 2 a 3,4 mPa.s) foi pulverizada como um aglutinante, líquido, granulado, seco e pesado. Hidroxipropilcelulose de baixa substituição, celulose cristalina e estearato de magnésio foram adicionados e misturados, e a mistura foi constituída em tablete usando uma máquina de fazer tablete (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) com um perfurador biconvexo de 7 mm<|) de 130 mg de peso, pressão de 7 kN. Exemplo 6

Usando um granulador de leito fluidizado (POWREX, FD- 5S) e de acordo com a seguinte formulação (Tabela 2), composto A obtido no exemplo de referência 5, lactose e amido de milho foram misturados, e uma solução aquosa de polietileno glicol 6000 como uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão em hidroxipropilcelulose (viscosidade 2 a 3,4 mPa.s) foi pulverizada como um aglutinante, líquido, granulado, seco e pesado. Hidroxipropilcelulose de baixa substituição, celulose cristalina e estearato de magnésio foram adicionados e misturados, e a mistura foi constituída em tablete usando uma máquina de fazer tablete (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) com um perfurador biconvexo de 8,5 mm(|) de 260 mg de peso, pressão de 7 kN. Exemplo De Referência 1

Usando um granulador de leito fluidizado (POWREX, FD-5 S) e de acordo com a seguinte formulação, composto A obtido no exemplo de referência 4, lactose e amido de milho foram misturados, e uma solução aquosa de polietileno glicol 6000 como uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão em hidroxipropilcelulose (viscosidade 6 a 10 mPa.s) foi pulverizada como um aglutinante, líquido, granulado, seco e pesado. Hidroxipropilcelulose de baixa substituição e estearato de magnésio foram adicionados e misturados, e a mistura foi constituída em tablete usando uma máquina de fazer tablete (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) com um perfurador biconvexo de 6,5 ηιιηφ de 100 mg de peso, pressão de 7 kN.

Exemplo De Referência 2

Usando um granulador de leito fluidizado (POWREX, Lab-1) e de acordo com a seguinte formulação, composto A obtido no exemplo de referência 4, lactose e amido de milho foram misturados, e uma solução aquosa de polietileno glicol 6000 como lima substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão em hidroxipropilcelulose (viscosidade 6 a 10 mPa.s) foi pulverizada como um aglutinante, líquido, granulado, seco e pesado. Hidroxipropilcelulose de baixa substituição e estearato de magnésio foram adicionados e misturados, e a mistura foi constituída em tablete usando uma máquina de fazer tablete (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1) com um perfiirador biconvexo de 8,0 mm<|) de 200 mg de peso, pressão de 8,5 kN.

Exemplo De Referência 3

Usando um granulador de leito fluidizado (POWREX, Lab-1) e de acordo com a seguinte formulação, composto A obtido no exemplo de referência 4, lactose e amido de milho foram misturados, e uma solução aquosa de polietileno glicol 6000 como uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão em hidroxipropilcelulose (viscosidade 6 a 10 mPa.s) foi pulverizada como um aglutinante, líquido, granulado, seco e pesado. Hidroxipropilcelulose de baixa substituição e estearato de magnésio foram adicionados e misturados, e a mistura foi constituída em tablete usando uma máquina de fazer tablete (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1) com um perfurador tipo convexo oval de 13 mm χ 8 mm de 400 mg de peso, pressão de 10,5 kN. Exemplo De Referência 4

Para metil 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol- 3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato (10 g) foi adicionado NaOH a 0,4 N (167 ml) e a mistura foi agitada a 65 a 75°C por 1 a 1,5 h. A mistura foi ajustada para pH 8 em temperatura ambiente com HCl a IN, carbono ativado (0,5 g) foi adicionado e a mistura foi agitada. O carbono ativado foi filtrado e o resíduo foi lavado com água (17 ml). A mistura foi ajustada para pH 3 com HCl a IN a 0 a 5°C. A mistura foi agitada a 40 a 45°C e então a 0 a 10°C. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração, lavados com água (17 ml χ 2 vezes), e secos a 40°C para fornecer o composto A como um pó branco (9,3 g, rendimento de 96%). Exemplo De Referência 5 Para metil 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-

3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato (10 g) foi adicionado NaOH a 0,36 N (150 ml) e a mistura foi agitada a 65 a 75°C por 1 a 1,5 h. A mistura foi ajustada para pH 8 em temperatura ambiente com HCl a IN, carbono ativado (0,5 g) foi adicionado e a mistura foi agitada. O carbono ativado foi filtrado e o resíduo foi lavado com água (50 ml). A mistura foi ajustada para pH 3 com HCl a 0,5N a 9 a 15°C. A mistura foi agitada a 40 a 45°C e então a 5 a 15°C. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração, lavados com água (20 ML), e secos a 40°C para fornecer o composto A como um pó branco (9,3 g, rendimento de 96%). Exemplo Experimental

Os tabletes obtidos nos exemplos 1, 2 e exemplos de referência 1, 2, 3 foram submetidos a um teste de acordo com o método de teste de dissolução 2 (Método com a pá, 50 rom, 37°C) e usando tampão de fosfato, pH de 6,8/mistura de água (1:1), 900 ml, como uma solução de teste.

Tabela 1

composição Ref. Ex. 1 Ref. Ex. 2 Ref. Ex. 3 Ex. 1 Ex. 2 Composto A 10,0 20,0 40,0 20,0 40,0 Lactose 51,0 102,0 204,0 102,0 204,0 Amido de milho 23,0 46,0 92,0 46,0 92,0 hidroxipropilcelulose (viscosidade 6-10 mPa.s) 3,0 6,0 12,0 - - hidroxipropilcelulose (viscosidade 2-3,4 mPa.s) - - - 6,0 12,0 macrogol 6000 3,0 6,0 12,0 6,0 12,0 Hidroxipropilcelulose de baixa substituição 9,5 19,0 38,0 19,0 38,0 Estearato de magnésio 0,5 1,0 2,0 1,0 2,0 Total 100,0 200,0 400,0 200,0 400,0

Tabela 2

Composição Ex. 3 Ex. 4 Ex. 5 Ex. 6 Composto A 20 40 40 80 Lactose 53,9 107,8 29,3 58,6 Amido de milho 20 40 13 26 hidroxipropilcelulose (viscosidade 2-3.4 mPa.s) 4 8 4 8 macrogol 6000 4 8 4 8 Hidroxipropilcelulose de baixa substituição 12,4 24,8 13 26 Celulose cristalina 15 30 26 52 Estearato de magnésio 0,7 1,4 0,7 1,4 Total 130 260 130 260 forma 7 mm<j> 8,5 ηττηφ 7 mm<)> 8,5 mm(j)

Como mostrado nas figuras 1 e 2, um tablete contendo um

aglutinante de baixa viscosidade mostra propriedade de dissolução superior quando comprado com um tablete que contem um aglutinante tendo uma viscosidade convencional, e pela adição de um aglutinante de baixa viscosidade, a propriedade de dissolução da droga poderia ser facilmente controlada. Aplicabilidade Industrial

Já que a composição farmacêutica sólida da presente invenção é simultaneamente superior em estabilidade e propriedade de dissolução, ela é extremamente útil como uma técnica de preparação de produto farmacêutico.

Esse pedido é baseado no pedido n° 2006-218145 depositado no Japão, os conteúdos dos quais são incorporados aqui por referência.

Claims

1. Composição farmacêutica sólida, caracterizada pelo fato de que compreende um ingrediente ativo, uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão e um aglutinante de baixa viscosidade.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é um composto pobremente solúvel cristalino.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto pobremente solúvel cristalino tem um ponto de fusão de cerca de 75°C a cerca de 250°C, e solubilidade em água de não mais que cerca de 1 g/l.

4. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto pobremente solúvel cristalino é um composto representado pela fórmula (I): Φ em que o anel W é um resíduo heterocíclico contendo N opcionalmente substituído; R3 é um grupo capaz de formar um ânion ou um grupo conversível no mesmo; X é uma ligação direta ou um espaçador tendo um comprimento atômico de dois ou menos entre o grupo fenileno e o grupo fenila; e η é um inteiro de 1 ou 2, ou um sal do mesmo.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo é um ácido 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3- il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a substância do tipo óleo e gordura tem um ponto de fusão de .20°C a 90°C.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o aglutinante de baixa viscosidade é um derivado de celulose de baixa viscosidade.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o derivado de celulose é hidroxipropilcelulose.

9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o aglutinante de baixa viscosidade é hidroxipropilcelulose tendo uma viscosidade de cerca de 1 a cerca de 4 mPa.s.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é um tablete.

11. Método para melhorar a dissolução de um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica sólida, caracterizado pelo fato de que compreende o ingrediente ativo e uma substância do tipo óleo e gordura tendo um baixo ponto de fusão, o qual compreende usar um aglutinante de baixa viscosidade.