JPS62114915A - 抗高血圧薬の持続性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、優れた抗高血圧作用を示すキナシリで表され
る４−アミノ−２−（４−（ピノクロ〔２，２，２）オ
クト−２−エン−５−エンド力ルポニル）−１−ピペラ
ジニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（以下、化合
物Ｉと略記）の持続性製剤に関する。

〔従来の技術〕

化合物■は、１９８２年４月７日開示の欧州特許第４３
８９号（Ｂ１）に、降圧作用を示す新規キナゾリン誘導
体の一つとして記載されている。

その後、化合物Ｉの有効性、安全性等についてさらに検
討が加えられ、有用な抗高血圧薬となり得ることが確か
められた（ちなみに、自然発症高血圧ラットでＥＤ３１
１＝０．１０２ｍｇ／Ｋｇ、６週齢Ｃｒｊ：ＣＤ系ラッ
トでＬＤｉｏ≧２０００ｍｇ／　Ｋ　ｇ、但し、いずれ
も経口投与）。

しかし、その製剤は未だ開発されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

化合物１は、消化管から容易に吸収されて血中濃度が急
激に上昇し、その後比較的速やかに減少する。この血中
濃度の推移は、繁用の製剤学的添加剤を用いて製造した
非持続性錠剤では改良されず（ピーグル犬、経口投与）
、シたがって実際の治療にあたっては、初期の急激な血
中濃度の上昇により副作用（急激な血圧降下による副作
用：ｆｉｒｓｔ　　ｄｏｓｅ　　ｐｈｅｎｏｍｅｎａ）
が発現し易く、また血中濃度の速やかな減少のため頻回
投与が必要と推定された。

特に抗高血圧薬のように長期にわたって使用される薬剤
においては、できるだけ少ない回数の服用で副作用の発
現を抑えつつ十分な治療効果をあげ得る製剤の開発が強
く要望されている。

〔問題点を解決するための手段及び作用〕本発明者らは
、上記実情に鑑み、化合物Ｉの緩やかな血中１度の上昇
と有効血中濃度の持続化を図るため、その持続性製剤に
ついて鋭意研究した。

その結果、種々の持続化の方法において、薬物とその徐
放効果をもたらす高分子基剤とを均一に混合する方法が
最も好ましく、その高分子基剤としては親水性のものが
適していること、なかでも親水性のセルロース類が良好
な効果をもたらすことを見出し、１日１回投与の治療を
可能とする本発明を完成することができた。

すなわち、本発明の持続性製剤は、優れた抗高血圧作用
を有する化合物Ｉと、その適度な徐放効果をもたらす親
水性セルロース類の１種又は２Ｉａ以上とを含有するこ
とを特徴とするものである。

本発明において化合物Ｉは、薬理学的に許容される塩酸
、硫酸等の鉱酸又は酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸
との塩の形で用いても同様の効果が得られ、特に結晶の
扱い易さからその塩酸塩が好んで用いられる。

また、本発明で用いられるセルロース類としては、その
代表的なものとしてメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
等を挙げることができる。

これらはいずれも広範な分子量のものが使用できるが、
２　Ｗ／Ｖ％水ｔ８液の２０℃における粘度が６〜４０
０センチポイズの範囲にあるものが好ましい。

本発明において、化合物■と親水性セルロース類の含有
率は、必要に応じて使用される製剤学的添加剤によって
変化するが、製剤全重量中、化合物Ｉを０．１〜１５重
量％、親水性セルロース類を３０〜６０重量％とじたと
き好適な服用量で且つ有効な持続性を示す製剤が得られ
る。前記［製剤学的添加剤」とは、通常用いられる乳糖
等の賦形剤、タルク等の滑沢剤、澱む］等の結合剤、そ
の他慣用の添加剤を意味する。

本発明持続性製剤の形態としては、顆粒剤、細粒剤、カ
プセル剤等いずれも可能であるが、−ａに繁用されてい
る錠剤が好ましい。

本発明持続性製剤を錠剤とする場合、その操作法におい
て特に困難はなく公知の方法によればよよいが、化合物
Ｉと賦形剤とを混合、湿式造粒したのち親水性セルロー
ス類及び滑沢剤のほか、圧縮助剤として合成ケイ酸アル
ミニウム又は水酸化アルミナ・マグネシウムを製剤全重
量中２〜１０重景％添加混合し、これを圧縮成型するこ
とにより品質の優れた錠剤が得られる。錠剤にはさらに
苦味防止及び外観の改善を目的とするコーティングを施
してもよい。

〔実施例１〕 化合物１の塩酸塩２４ｇと乳糖６００ｇを攪拌混合機で
１５分間混合したのち、さらに、コーンスターチ３００
ｇとヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−５Ｌ：商
品名、日本曹達；２％、２０°Ｃの粘度、３〜５．９セ
ンチポイズ）３６ｇを加え混合し、常法によって湿式造
粒したのち、６０℃で４０分間乾燥し顆粒を製した。得
られた顆粒にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−
Ｍ：商品名、日本曹達；２％、２０℃の粘度、１５０〜
４００センチポイズ）４８０ｇ、合成ケイ酸アルミニウ
ム１０８ｇ、ステアリン酸マグネシウム６ｇ及びタルク
６ｇを加えて混合し、通常の打錠機を用いて１錠あたり
化合物Ｉの塩酸塩２ｍｇを含有する第１表の錠剤を得た
。

第　　　１　　　表 成　　分　　　　　　　組成Ｃｇ＞　　（ｆｆｉｇ／錠
）化合物１−　ＨＣｌ　　　　　　　２４　　　　２乳
を唐　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６００　　　　　　　５０コーンスターチ　　　　　　
３００　　　２５ＨＰ　Ｃ−Ｓ　Ｌ　　　　　　　　　
３６　　　　３合成ケイ酸アルミニウム　　１０８　　
　　９ＨＰＣ−Ｍ　　　　　　　　　　４８０　　　４
０ステアリン酸マグ不ンウム　　　６　　　０．５タル
ク　　　　　　　　　　　　　６　　　０．５全重ｆｌ
　　　　　１５６０ｇ　　１３０ｍｇ〔実施例２〕 実施例１と同様にして、第２表に示す組成の錠剤を得た
。

第　　　２　　　表 成　　　分　　　　　　　　　組成　（ｇ　）　　（ｍ
ｇ／　ｉ２）化合物■・ＨＣＩ　　　　　　　２４　　
　　２乳１！ｉ　　　　　　　　　　　　４８０　　　
４０コーンスターチ　　　　　　３００　　　２５ＲＰ
Ｃ−３Ｌ　　　　　　　　　　３６　　　　３合成ケイ
酸アルミニウム　　１０８　　　９ＨＰＣ−Ｍ　　　　
　　　　　６００　　　５０ステアリン酸マグネシウム
　　　６　　　０．５タルク　　　　　　　　　　　　
　６　　　０，５全重量　　　　１５６０ｇ　　１３０
＋ｗｇ〔実施例３〕 実施例１と同様にして、第３表に示す組成の錠剤を得た
。

第　　　３　　　表 成　　　分　　　　　　　　　組成　（ｇ）　　＜ｍｇ
／錠）化合物１−　ｌｌ　Ｃｌ　　　　　　　２４　　
　　２乳塘　　　　　　　　　　　４２０　　　３５コ
ーンスターチ　　　　　　２４０　　　２０ＨＰＣ−３
Ｌ　　　　　　　　　３６　　　　３合成ケイ酸アルミ
ニウム　　１０８　　　　９ＨＰＣ−Ｍ　　　　　　　
　　　７２０　　　６０ステアリン酸マグネシウム　　
　６　　　０．５タルク　　　　　　　　　　　　　６
　　　０．５全重量　　　　１５６０ｇ　　１３０ｍｇ
〔実施例４〕 化合物Ｉの塩酸塩１００ｇと乳糖１９００ｇをバーチカ
ルミキサーで１５分間混合したのち、コーンスターチ１
０００　ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＲＰＣ−
３Ｌ）１５０　ｇを加え、さらに攪拌下にて４０％エタ
ノールを徐々に加え顆粒とし、６０℃にて１時間乾燥し
た。

上記の方法で製した顆粒に、合成ケイ酸アルミニウム、
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ　Ｃ−Ｍ、及び／
又はＨＰＣ−Ｌ　：商品名、日本曹達；２％、２０℃の
粘度、６〜１０センチポイズ）、ステアリン酸マグネシ
ウム及びタルクをそれぞれ第４表に示した（Ａ）、（Ｂ
）、（Ｃ）３種の組成で混合し、通常の打錠機を用いて
１錠あたり化合物Ｉの塩酸塩２ｍｇを含有する１２０ｍ
ｇの錠剤をそれぞれ得た。

第　　　４　　　表 成　　　分　　　　　　　　　組　　成　（ｇ）（Ａ）
　　（Ｂ）　　（Ｃ） 顆粒　　　　　　　８１９　　８１９　　８１９合成ケ
・イ酸 アルミニウム　　９１　　　９１　　　９１Ｎ　Ｐ　Ｃ
−Ｍ　　　　　６２４　　５４６　　４６８ＨＰＣ−Ｌ
　　　　　　　Ｏ７８１５６ステアリン酸 マグネシウム　　１３　　　１３　　　１３タルク　　
　　　　　１３　　　１３　　　１３全重りｔ　　　１
５６０　ｇ　　　１５６０　ｇ　　　１５６０　ｇ〔参
考例１〕 化合物Ｉの塩酸塩６ｇと乳＄６４５０　ｇを攪拌混合機
で１５分間混合したのち、さらにコーンスターチ２４０
　ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム４８ｇ及
びｌ−Ｉ　Ｐ　Ｃ−Ｓ　Ｌ　２４　ｇをカロえ混合し、
常法によって湿式造粒したのち６０℃で４０分間乾燥し
顆粒を製した。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウ
ム６ｇ及びタルク６ｇを加え混合し、通常の打錠機を用
いて第５表に示す組成の錠剤を得た。

第　　　５　　　表 成　　　分　　　　　　　　　組成　（ｇ）　（慨ｇ／
錠）化合物■・Ｉ　ＣＩ　　　　　　　１．２　　　　
２乳＄７３　　　　　　　　　　　　４４４　　　７４
コーンスターヂ　　　　　　２４０　　　４０カルボキ
シメチル セルロースカルシウム　　４８　　　８ＲＰＣ−３Ｌ　
　　　　　　　　２４　　　　４ステアリン酸マグネシ
ウム　　　６１ タルク　　　　　　　　　　　　　６１全重１　　　　
　７８０ｇ　　１３０ｍｇ〔発明の効果〕 以下、試験例によって本発明の効果を示す。

試験例Ｉ 第十改正日本薬局方の崩壊試験法第１　？＆を用い、同
局方の溶出試験第２法（パドル法、撹拌回転数１００　
ｒ、ｐ、ｍ、）に準拠して前記各実施例及び参考例１で
得た錠剤の溶出試験を行った。その結果を第１図及び第
２図に示した。

試験例２ ２４時間絶食した８〜１０Ｋｇの相性ビーグル大８頭に
、実施例４の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）３種の錠剤及び化
合’ｉｌの塩酸塩水溶液をそれぞれ経口投与しく　１　
ｆｉｌあたり化合物１の塩酸塩として１０ｍｇ）、血漿
中の該化合物４度を測定した。結果を第３図に示した。

〔試験例３〕 実施例４　（Ｂ）の錠剤と参考例１の錠剤について、試
験例２と同様にしてピーグル大における化合物Ｓの血漿
中濃度を測定し、結果を第４図に示した。

〔試験例４〕 ２４時間絶食した７〜ｌ　ＯＫｇの舞麻酔正常血圧雌性
ビーグル大５頭を用い、実施例４　（Ｂ）の錠剤と参考
列ｌの錠剤について、経口投与（１頭あたり１！２、化
合物Ｉの塩酸塩として２ｍｇ）後の収縮期圧に及ぼす作
用効果を調べ、その結果を第５図に示した。

第１〜５図から、本発明製剤が、はぼ一定の徐放性溶出
挙動を示すとともに良好な血中４度推移と有意な降圧作
用の持続をもたらすことがわかる。

なお、本発明製剤の投与量は、体重や症状等によって異
なるが、例えば実施例４（Ｂ）の錠剤で、成人男子１０
につき、１ないし数錠を１回服用すればよい。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１〜３及び参考例１の錠剤の、第２図は
実施例４の３種の錠剤の、それぞれ溶出試験の結果（溶
出曲線）を示す。 第３図は、実施例４の３種の錠剤及び化合物ｌの塩酸塩
水溶液について、経口投与後のピーグル大における血中
濃度推移を示す。 第４図及び第５図は、実施例４　（Ｂ）の錠剤と参考例
１の錠剤について、経口投与後のピーグル犬における血
中濃度推移及び収縮期圧の推移をそれぞれ示す。 特許出願人　　森下製薬株式会社 第１図 一奉一実施例１ −（一実施例２ □実施例６ 一植−参考例１ 第２図 時間（Ｈｒ、　） 一→一実施例４（Ａ） 一→一実施例４（Ｂ） 一壷一実施例４（ｃ） 第３図 投与量 一袷一水溶液　　　　１０ｍＶ′ｂＯｄｙ−啼−実施例
４　（Ａ）　　　＋　Ｏｍｖ／ｂｏｄｙ−◇一実施例Ａ
　（ＢＩ　　　Ｉ　ＯｍＶｂｏｄｙ−←一実施例４　（
Ｃ）　　　Ｉ　Ｏｍｙ／ｂｏａｙ第４図 時間（Ｈｒ、） 投与量

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬物と高分子基剤とを均一に混合してなる持続性
   製剤において、抗高血圧薬として４−アミノ−２−〔４
   −｛ビシクロ〔２，２，２〕オクト−２−エン−５−エ
   ンドカルボニル｝−１−ピペラジニル〕−６，７−ジメ
   トキシキナゾリンと、高分子基剤として親水性セルロー
   ス類の１種又は２種以上とを含有することを特徴とする
   抗高血圧薬の持続性製剤。
2. （２）親水性セルロース類から選ばれた１種又は２種以
   上の化合物の２Ｗ／Ｖ％水溶液の２０℃における粘度が
   、６〜４００センチポイズの範囲にあることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項記載の製剤。
3. （３）親水性セルロース類が、メチルセルロース、ヒド
   ロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロースである特許請求の範囲第１項記載の製剤。
4. （４）該抗高血圧薬（Ａ）及び親水性セルロース類（Ｂ
   ）の含有率が、製剤全重量中、それぞれＡ：０．１〜１
   ５重量％ Ｂ：３０〜６０重量％ である特許請求の範囲第１項記載の製剤。
5. （５）製剤の形態が錠剤である特許請求の範囲第４項記
   載の製剤。
6. （６）圧縮助剤として合成ケイ酸アルミニウム又は水酸
   化アルミナ・マグネシウムを、製剤全重量中、２〜１０
   重量％含有する特許請求の範囲第５項記載の製剤。