CN112569241B - 替米沙坦氢氯噻嗪双层片及其制备方法 - Google Patents
替米沙坦氢氯噻嗪双层片及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112569241B CN112569241B CN201910923091.9A CN201910923091A CN112569241B CN 112569241 B CN112569241 B CN 112569241B CN 201910923091 A CN201910923091 A CN 201910923091A CN 112569241 B CN112569241 B CN 112569241B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- telmisartan
- layer
- weight
- hydrochlorothiazide
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cardiology (AREA)
Abstract
本发明涉及替米沙坦氢氯噻嗪双层片及其制备方法，该替米沙坦氢氯噻嗪双层片包括：替米沙坦层，所述替米沙坦层包含替米沙坦、氢氧化钠、增溶剂、乳糖、交联聚维酮和二氧化硅；氢氯噻嗪层，所述氢氯噻嗪层包含氢氯噻嗪；所述增溶剂选自葡甲胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和羟丙基‑β环糊精的至少之一；其中：所述乳糖、所述交联聚维酮和所述二氧化硅的重量比为(9.4～65):(3.8～5):1。该替米沙坦氢氯噻嗪双层片，不仅替米沙坦层的物料混合均匀且流动性好，而且溶出效果好，稳定性优异，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体地，本发明涉及替米沙坦氢氯噻嗪双层片及其制备方法。
背景技术
替米沙坦(Telmisartan，TELM)属高度特异性的非肽类血管紧张素II受体(AT1亚型)拮抗剂，与ATl亚型有很高的亲和力，可通过选择性与ATl结合抑制血管紧张素II，降低血醛固酮水平从而降低血压，并且可选择性激活氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)而产生抗动脉粥样硬化作用。产品由勃林格殷格翰公司开发，因其降压效果好、一天服用一次，不良反应少，疗效可靠，安全性高，对靶器官具有直接的保护作用，已发展成为治疗高血压疾病的首选药物之一。具有如下结构：
氢氯噻嗪是一种治疗高血压的噻嗪类利尿剂。降压作用温和持久，适用于轻、中度高血压，尤其适宜于老年人收缩期高血压及心力衰竭伴高血压的治疗。其化学名为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物。具有以下的结构：
高血压患者单独使用利尿剂后，血压只能在一定程度内降低，这是因为利尿剂激活了神经体液机制，刺激肾素释放，从而拮抗了利尿剂的降压作用；并且临床上也常见许多轻中度高血压患者单用替米沙坦并不能达到目标血压。氢氯噻嗪和替米沙坦合用后，后者拮抗神经激素活性，可弥补氢氯噻嗪的一些不利影响，二者的复方制剂可以进一步提高降压疗效，减少药物副反应，提高患者依从性。
复方制剂的常规做法是将两种活性物质同适当的药用辅料制成粉末混合物或复合颗粒，然后制成复方制剂。但是这种方法不适用于替米沙坦和氢氯噻嗪复方片剂的制备。这是因为替米沙坦通常以自由酸形式存在，在pH1至pH7间的胃肠道生理pH范围内具有非常差的水溶性，为增加其水溶性，需要在制备制剂时加入碱性试剂如氢氧化钠、葡甲胺等进行改善；但加入碱性试剂后，替米沙坦颗粒呈碱性，而氢氯噻嗪遇碱极易发生水解导致4-氨基-6-氯苯-1，3-二磺酰胺(氢氯噻嗪杂质B)超标，因此不能简单地对含有碱性增溶成分的替米沙坦颗粒与氢氯噻嗪颗粒进行混合压片。
替米沙坦氢氯噻嗪片于2001年由德国勃林格殷格翰公司推出最先在美国上市，商品名为
HCT，原研公司对该产品申请了专利保护，为双层片制剂，然而，现有公开配方的稳定性及溶出仍有待改善，且如果用普通辅料，替米沙坦层混合均匀度存在问题。
因此，研发一种稳定性好、溶出效果好、替米沙坦层混合均匀的替米沙坦氢氯噻嗪双层片显得很有意义。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提出一种稳定性好、溶出度高且替米沙坦层混合均匀、流动性好的替米沙坦氢氯噻嗪双层片及其制备方法。
为此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种替米沙坦氢氯噻嗪双层片。根据本发明的实施例，所述替米沙坦氢氯噻嗪双层片包括：替米沙坦层，所述替米沙坦层包含替米沙坦、氢氧化钠、增溶剂、乳糖、交联聚维酮和二氧化硅；氢氯噻嗪层，所述氢氯噻嗪层包含氢氯噻嗪；所述增溶剂选自葡甲胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和羟丙基-β环糊精的至少之一；其中：所述乳糖、所述交联聚维酮和所述二氧化硅的重量比为(9.4～65):(3.8～5):1；换句话说，基于1重量份的所述二氧化硅，所述替米沙坦层包含：9.4～65重量份的所述乳糖，如9.4、9.5、10、12、14、16、18、20、30、40、50、60或65重量份的所述乳糖；3.8～5重量份的所述交联聚维酮，如3.8、4、4.5或5重量份的所述交联聚维酮；以及1重量份的所述二氧化硅。需要说明的是，聚维酮简称PVP，CAS号：9003-39-8，溶于水；而交联聚维酮简称PVPP，CAS号：25249-54-1，不溶于水。为增加替米沙坦的水溶性，需要在制备制剂时加入碱性试剂如氢氧化钠、葡甲胺等进行改善；但加入碱性试剂后，替米沙坦颗粒呈碱性，而氢氯噻嗪遇碱极易发生水解导致4-氨基-6-氯苯-1，3-二磺酰胺(氢氯噻嗪杂质B)超标，且在放置过程中，4-氨基-6-氯苯-1，3-二磺酰胺(氢氯噻嗪杂质B)的含量容易增加，直接导致替米沙坦氢氯噻嗪双层片的稳定性变差。因此，在替米沙坦氢氯噻嗪双层片的制备过程中，如何控制4-氨基-6-氯苯-1，3-二磺酰胺(氢氯噻嗪杂质B)的含量，是一个技术难题。制备的替米沙坦氢氯噻嗪双层片在放置过程中，如果该特有杂质的含量显著增加，表明制备的替米沙坦氢氯噻嗪双层片的稳定性较差，如果该特有杂质的含量变化较小，表明制备的替米沙坦双层片的稳定性良好，进而，该杂质的含量在一定程度上可以用来反映替米沙坦氢氯噻嗪双层片的稳定性。发明人发现，替米沙坦层中，若所述乳糖和所述交联聚维酮的重量相比于所述二氧化硅过大或过小，不仅替米沙坦层的物料混合均匀性和流动性较差，而且替米沙坦氢氯噻嗪双层片的溶出度显著下降，更重要的是，会显著降低替米沙坦氢氯噻嗪双层片的稳定性。由此，包含上述配比的乳糖、交联聚维酮和二氧化硅的替米沙坦层，不仅有利于提高替米沙坦氢氯噻嗪双层片的溶出度和替米沙坦层的物料混合均匀性、流动性，更重要的是，有利于提高替米沙坦氢氯噻嗪双层片的稳定性。进而，根据本发明实施例的替米沙坦氢氯噻嗪双层片，不仅替米沙坦层的物料易混合均匀、流动性好，而且溶出效果好，稳定性优异。
根据本发明的实施例，上述双层片还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述替米沙坦、所述氢氧化钠、所述乳糖、所述交联聚维酮和所述二氧化硅的重量比为(1～20):(0.1～1.5):(9.4～65):(3.8～5):1。换句话说，基于1重量份的所述二氧化硅，所述替米沙坦层包含：1～20重量份，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19重量份的所述替米沙坦；0.1～1.5重量份，如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5重量份的所述氢氧化钠；9.4～65重量份的所述乳糖，3.8～5重量份的所述交联聚维酮，以及1重量份的所述二氧化硅。在一些实施例中，所述替米沙坦、所述氢氧化钠、所述乳糖、所述交联聚维酮和所述二氧化硅的重量比为(3～17):(0.1～1.5):(9.4～65):(3.8～5):1。由此，替米沙坦层的物料混合均匀性和流动性更好，且替米沙坦氢氯噻嗪双层片的溶出效果更好，稳定性更优。
根据本发明的实施例，基于1重量份的所述二氧化硅，所述替米沙坦层进一步包含：0.2～1重量份的硬脂酸镁或硬脂富马酸钠，如0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1重量份的硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。由此，替米沙坦层的物料混合均匀性和流动性更好，且替米沙坦氢氯噻嗪双层片的溶出效果更好，稳定性更优。
根据本发明的实施例，所述替米沙坦层进一步包含粘合剂，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠的至少之一。
根据本发明的实施例，基于1重量份的所述二氧化硅，所述替米沙坦层包含：1～20重量份的所述替米沙坦；0.1～1.5重量份的所述氢氧化钠；0.8～5重量份，如0.8、0.9、1.0、1.3、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5重量份的所述葡甲胺；1～6重量份，如1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6重量份的所述聚维酮或所述羧甲基纤维素钠；9.4～65重量份的所述乳糖，3.8～5重量份的所述交联聚维酮，1重量份的所述二氧化硅，以及0.2～1重量份的所述硬脂酸镁或所述硬脂富马酸钠。由此，替米沙坦层的物料混合均匀性和流动性更好，且替米沙坦氢氯噻嗪双层片的溶出效果更好，稳定性更优。
根据本发明的实施例，基于1重量份的所述二氧化硅，所述替米沙坦层包含：3～17重量份的所述替米沙坦，0.2～1.5重量份的所述氢氧化钠，0.9～5重量份的所述葡甲胺，1～6重量份的所述聚维酮或所述羧甲基纤维素钠，9.4～65重量份的所述乳糖，3.8～5重量份的所述交联聚维酮，1重量份的所述二氧化硅，以及0.2～1重量份的所述硬脂酸镁或所述硬脂富马酸钠。由此，替米沙坦层的物料混合均匀性和流动性更好，且替米沙坦氢氯噻嗪双层片的溶出效果更好，稳定性更优。
根据本发明的实施例，所述氢氯噻嗪层进一步包括稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂；所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇和聚乙二醇的至少之一；所述粘合剂选自淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠的至少之一；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的至少之一；所述润滑剂选自硬脂酸镁、碳酸钙和滑石粉的至少之一。
根据本发明的实施例，基于1重量份的所述氢氯噻嗪，所述氢氯噻嗪层包含：1重量份的所述氢氯噻嗪；1～20重量份，如1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、17或19重量份的所述乳糖；1～10重量份，如1、2、3、4、5、6、7、8或9重量份的所述微晶纤维素或所述甘露醇；0.1～1重量份，如0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9重量份的所述羧甲基淀粉钠或所述交联羧甲基纤维素钠；0.1～1重量份，如0.1、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.7、0.8或0.9重量份的所述淀粉，以及0.05～0.50重量份，如0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.17、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4或0.45重量份的所述硬脂酸镁或所述滑石粉。由此，替米沙坦氢氯噻嗪双层片的溶出效果更好，稳定性更优。
根据本发明的实施例，基于1重量份的所述氢氯噻嗪，所述氢氯噻嗪层包含：1重量份的所述氢氯噻嗪，5～10重量份的所述乳糖，3～7重量份的所述微晶纤维素或所述甘露醇，0.1～0.5重量份的所述羧甲基淀粉钠或所述交联羧甲基纤维素钠，0.2～0.6重量份的所述淀粉，以及0.05～0.15重量份的所述硬脂酸镁或所述滑石粉。由此，替米沙坦氢氯噻嗪双层片的溶出效果更好，稳定性更优。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备前面所描述的替米沙坦氢氯噻嗪双层片的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：
将替米沙坦层作为第一层，氢氯噻嗪层作为第二层，压制获得所述替米沙坦氢氯噻嗪双层片；所述替米沙坦层包含预定比例的替米沙坦、氢氧化钠、乳糖、交联聚维酮和二氧化硅，所述氢氯噻嗪层包含氢氯噻嗪。需要说明的是，所述“预定比例”指的是前面所描述的替米沙坦氢氯噻嗪双层片中各成分的重量比，本领域技术人员可以根据前面所描述的替米沙坦氢氯噻嗪双层片中各成分的重量比制备获得所述替米沙坦氢氯噻嗪双层片。另外，本领域技术人员可以依据常规方法进行氢氯噻嗪层的制备。根据本发明实施例的方法制备的替米沙坦氢氯噻嗪双层片，不仅替米沙坦层的物料易混合均匀且流动性好，而且溶出效果好，稳定性优异。
根据本发明的实施例，上述方法还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述替米沙坦层是通过下列步骤获得的：将所述替米沙坦、所述氢氧化钠、所述葡甲胺、所述粘合剂与水进行第一混合处理，所述粘合剂为所述聚维酮或所述羧甲基纤维素钠；将第一混合处理产物进行干燥处理，以便获得替米沙坦钠盐颗粒；将所述替米沙坦钠盐颗粒与所述乳糖、所述交联聚维酮进行第二混合处理；将第二混合处理产物与所述二氧化硅、所述润滑剂进行第三混合处理，以便获得所述替米沙坦层，所述润滑剂为所述硬脂酸镁或所述硬脂富马酸钠；其中，所述第二混合处理中，所述替米沙坦钠盐颗粒的D90不超过40μm(即小于等于40μm)，如为30μm。发明人发现，若所述第二混合处理中，所述替米沙坦钠盐颗粒的D90过大，不仅替米沙坦颗粒的物料混合均匀性和流动性较差，而且制备的替米沙坦氢氯噻嗪双层片的溶出度显著下降，更重要的是，会显著影响制备的替米沙坦氢氯噻嗪双层片的稳定性。由此，所述第二混合处理中，所述替米沙坦钠盐颗粒的D90不超过40μm时，制备的替米沙坦氢氯噻嗪双层片中替米沙坦层的物料混合均匀性和流动性更好，而且替米沙坦氢氯噻嗪双层片的溶出效果更好，稳定性更优。需要说明的是，在一些实施例中，所述第一混合处理是在转速为200～300rpm的条件下进行1～3h；所述第二混合处理是在转速为130～170rpm的条件下进行270～330s；所述第三混合处理是在转速为130～170rpm的条件下进行70-100s。
技术效果：
本发明的替米沙坦氢氯噻嗪双层片或本发明的方法制备的替米沙坦氢氯噻嗪双层片，不仅替米沙坦层的物料混合均匀且流动性好，而且溶出效果好，稳定性优异，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明的实施情况，但它们并不构成对本发明的限定，仅作举例而已。同时通过说明本发明的优点将变得更加清楚和容易理解。
实施例1
双层片的组成配比如下表1～2所示。
表1：替米沙坦层的组成配比
| 处方 | 1000片处方(g) |
| 替米沙坦 | 40 |
| 氢氧化钠 | 3.2 |
| 葡甲胺 | 11.0 |
| 聚维酮 | 13.0 |
| 乳糖 | 133 |
| 交联聚维酮 | 29.9 |
| 二氧化硅 | 7.5 |
| 硬脂酸镁 | 2.4 |
表2：氢氯噻嗪层的组成配比
| 处方 | 1000片(g) |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 一水乳糖 | 110.5 |
| 微晶纤维素 | 65 |
| 羧甲基淀粉钠 | 4.0 |
| 淀粉 | 7.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 |
替米沙坦层工艺：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮溶解于水中，用喷雾干燥设备制备替米沙坦钠盐颗粒，将制备的替米沙坦钠盐过筛；替米沙坦钠盐，D90：30μm，取替米沙坦钠盐与乳糖、交联聚维酮先混合，搅拌150rpm，混合300s，再加入二氧化硅、硬脂酸镁总混80s。
氢氯噻嗪层工艺：将氢氯噻嗪粉碎后，与一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，加入淀粉浆制粒干燥，外加硬脂酸镁总混。
压片：替米沙坦层为第一层，氢氯噻嗪层为第二层，压双层片。
实施例2
双层片的组成配比如下表3～4所示。
表3：替米沙坦层的组成配比
| 处方 | 1000片处方(g) |
| 替米沙坦 | 40 |
| 氢氧化钠 | 3.2 |
| 葡甲胺 | 11.0 |
| 聚维酮 | 13.0 |
| 乳糖 | 156 |
| 交联聚维酮 | 12 |
| 二氧化硅 | 2.4 |
| 硬脂酸镁 | 2.4 |
表4：氢氯噻嗪层的组成配比
| 处方 | 1000片(g) |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 一水乳糖 | 110.5 |
| 微晶纤维素 | 65 |
| 羧甲基淀粉钠 | 4.0 |
| 淀粉 | 7.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 |
替米沙坦层工艺：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮溶解于水中，用喷雾干燥设备制备替米沙坦钠盐颗粒，将制备的替米沙坦钠盐过筛，得到的替米沙坦钠盐，D90：20um，取替米沙坦钠盐与乳糖、交联聚维酮先混合，搅拌150rpm，混合300s，再加入二氧化硅、硬脂酸镁总混70s。
氢氯噻嗪层工艺：将氢氯噻嗪粉碎后，与一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，加入淀粉浆制粒干燥，外加硬脂酸镁总混。
压片：替米沙坦层为第一层，氢氯噻嗪层为第二层，压双层片。
实施例3
双层片的组成配比如下表5～6所示。
表5：替米沙坦层的组成配比
| 处方 | 1000片处方(g) |
| 替米沙坦 | 40 |
| 氢氧化钠 | 3.2 |
| 葡甲胺 | 11.0 |
| 聚维酮 | 13.0 |
| 乳糖 | 112.8 |
| 交联聚维酮 | 45.6 |
| 二氧化硅 | 12 |
| 硬脂酸镁 | 2.4 |
表6：氢氯噻嗪层的组成配比
| 处方 | 1000片(g) |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 一水乳糖 | 110.5 |
| 微晶纤维素 | 65 |
| 羧甲基淀粉钠 | 4.0 |
| 淀粉 | 7.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 |
替米沙坦层工艺：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮溶解于水中，用喷雾干燥设备制备替米沙坦钠盐颗粒，将制备的替米沙坦钠盐过筛，得到的替米沙坦钠盐，D90：40um，取替米沙坦钠盐与乳糖、交联聚维酮先混合，搅拌150rpm，混合300s，再加入二氧化硅、硬脂酸镁总混100s。
氢氯噻嗪层工艺：将氢氯噻嗪粉碎后，与一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，加入淀粉浆制粒干燥，外加硬脂酸镁总混。
压片：替米沙坦层为第一层，氢氯噻嗪层为第二层，压双层片。
实施例4
双层片的组成配比如下表7～8所示。
表7：替米沙坦层的组成配比
| 处方 | 1000片处方(g) |
| 替米沙坦 | 40 |
| 氢氧化钠 | 3.2 |
| 葡甲胺 | 11.0 |
| 羧甲基纤维素钠 | 13.0 |
| 乳糖 | 133 |
| 交联聚维酮 | 29.9 |
| 二氧化硅 | 7.5 |
| 硬脂富马酸钠 | 2.4 |
表8：氢氯噻嗪层的组成配比
| 处方 | 1000片(g) |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 一水乳糖 | 110.5 |
| 甘露醇 | 65 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4.0 |
| 淀粉 | 7.0 |
| 滑石粉 | 1.0 |
替米沙坦层工艺：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、羧甲基纤维素钠溶解于水中，用喷雾干燥设备制备替米沙坦钠盐颗粒，将制备的替米沙坦钠盐过筛，所得到的替米沙坦钠盐，D90：30μm，取替米沙坦钠盐与乳糖、交联聚维酮先混合，搅拌150rpm，混合300s，再加入二氧化硅、硬脂富马酸钠总混80s。
氢氯噻嗪层工艺：将氢氯噻嗪粉碎后，与一水乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠混合，加入淀粉浆制粒干燥，外加滑石粉总混。
压片：替米沙坦层为第一层，氢氯噻嗪层为第二层，压双层片。
对比例1
双层片的组成配比如下表9～10所示。
表9：替米沙坦层的组成配比
| 处方 | 1000片处方(g) |
| 替米沙坦 | 40 |
| 氢氧化钠 | 3.2 |
| 葡甲胺 | 11.0 |
| 聚维酮 | 13.0 |
| 山梨醇 | 170.4 |
| 硬脂酸镁 | 2.4 |
表10：氢氯噻嗪层的组成配比
| 处方 | 1000片(g) |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 一水乳糖 | 110.5 |
| 微晶纤维素 | 65 |
| 羧甲基淀粉钠 | 4.0 |
| 淀粉 | 7.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 |
替米沙坦层工艺：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮溶解于水中，用喷雾干燥设备制备替米沙坦钠盐颗粒，将制备的替米沙坦钠盐过筛；所得的替米沙坦钠盐，D90：30um，取替米沙坦钠盐与山梨醇混合，搅拌150rpm，混合300s，再加入硬脂酸镁总混80s。
氢氯噻嗪层工艺：将氢氯噻嗪粉碎后，与一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，加入淀粉浆制粒干燥，外加硬脂酸镁总混。
压片：替米沙坦层为第一层，氢氯噻嗪层为第二层，压双层片。
对比例2
双层片的组成配比如下表11～12所示。
表11：替米沙坦层的组成配比
| 处方 | 1000片处方(g) |
| 替米沙坦 | 40 |
| 氢氧化钠 | 3.2 |
| 葡甲胺 | 11.0 |
| 聚维酮 | 13.0 |
| 乳糖 | 154 |
| 交联聚维酮 | 14.2 |
| 二氧化硅 | 2.2 |
| 硬脂酸镁 | 2.4 |
表12：氢氯噻嗪层的组成配比
替米沙坦层工艺：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮溶解于水中，用喷雾干燥设备制备替米沙坦钠盐颗粒，将制备得到的替米沙坦钠盐过筛，所得替米沙坦钠盐，D90：30μm，取替米沙坦钠盐与乳糖、交联聚维酮先混合，搅拌150rpm，混合300s，再加入二氧化硅、硬脂酸镁混合80s。
氢氯噻嗪层工艺：将氢氯噻嗪粉碎后，与一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，加入淀粉浆制粒干燥，外加硬脂酸镁总混。
压片：替米沙坦层为第一层，氢氯噻嗪层为第二层，压双层片。
对比例3
双层片的组成配比如下表13～14所示。
表13：替米沙坦层的组成配比
| 处方 | 1000片处方(g) |
| 替米沙坦 | 40 |
| 氢氧化钠 | 3.2 |
| 葡甲胺 | 11.0 |
| 聚维酮 | 13.0 |
| 乳糖 | 108.4 |
| 交联聚维酮 | 48 |
| 二氧化硅 | 14 |
| 硬脂酸镁 | 2.4 |
表14：氢氯噻嗪层的组成配比
替米沙坦层工艺：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮溶解于水中，用喷雾干燥设备制备替米沙坦钠盐颗粒，将制备的替米沙坦钠盐过筛，所得到的替米沙坦钠盐，D90：30μm，取替米沙坦钠盐与乳糖、交联聚维酮先混合，搅拌150rpm，混合300s，再加入二氧化硅、硬脂酸镁总混80s。
氢氯噻嗪层工艺：将氢氯噻嗪粉碎后，与一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，加入淀粉浆制粒干燥，外加硬脂酸镁总混。
压片：替米沙坦层为第一层，氢氯噻嗪层为第二层，压双层片。
对比例4
双层片的组成配比如下表15～16所示。
表15：替米沙坦层的组成配比
| 处方 | 1000片处方(g) |
| 替米沙坦 | 40 |
| 氢氧化钠 | 3.2 |
| 葡甲胺 | 11.0 |
| 聚维酮 | 13.0 |
| 乳糖 | 133 |
| 交联聚维酮 | 29.9 |
| 二氧化硅 | 7.5 |
| 硬脂酸镁 | 2.4 |
表16：氢氯噻嗪层的组成配比
替米沙坦层工艺：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮溶解于水中，用喷雾干燥设备制备替米沙坦钠盐颗粒，将制备的替米沙坦钠盐过筛，所得的替米沙坦钠盐，D90：60μm，取替米沙坦钠盐与乳糖、交联聚维酮先混合，搅拌150rpm，混合300s，再加入二氧化硅、硬脂酸镁总混80s。
氢氯噻嗪层工艺：将氢氯噻嗪粉碎后，与一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，加入淀粉浆制粒干燥，外加硬脂酸镁总混。
压片：替米沙坦层为第一层，氢氯噻嗪层为第二层，压双层片。
对比例5
双层片的组成配比如下表17～18所示。
表17：替米沙坦层的组成配比
| 处方 | 1000片处方(g) |
| 替米沙坦 | 40 |
| 氢氧化钠 | 3.2 |
| 葡甲胺 | 11.0 |
| 聚维酮 | 13.0 |
| 山梨醇 | 133 |
| 微晶纤维素 | 29.9 |
| 二氧化硅 | 7.5 |
| 硬脂酸镁 | 2.4 |
表18：氢氯噻嗪层的组成配比
替米沙坦层工艺：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮溶解于水中，用喷雾干燥设备制备替米沙坦钠盐颗粒，将制备的替米沙坦钠盐过80目筛，所得的替米沙坦钠盐，D90：30um，取替米沙坦钠盐与微晶纤维素、山梨醇先混合，搅拌150rpm，混合300s，再加入二氧化硅、硬脂酸镁总混80s。
氢氯噻嗪层工艺：将氢氯噻嗪粉碎后，与一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，加入淀粉浆制粒干燥，外加硬脂酸镁总混。
压片：替米沙坦层为第一层，氢氯噻嗪层为第二层，压双层片。
对比例6
双层片的组成配比如下表19～20所示。
表19：替米沙坦层的组成配比
| 处方 | 1000片处方(g) |
| 替米沙坦 | 40 |
| 氢氧化钠 | 3.2 |
| 葡甲胺 | 11.0 |
| 聚维酮 | 13.0 |
| 甘露醇 | 133 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 29.9 |
| 二氧化硅 | 7.5 |
| 硬脂酸镁 | 2.4 |
表20：氢氯噻嗪层的组成配比
| 处方 | 1000片(g) |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 一水乳糖 | 110.5 |
| 微晶纤维素 | 65 |
| 羧甲基淀粉钠 | 4.0 |
| 淀粉 | 7.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 |
替米沙坦层工艺：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮溶解于水中，用喷雾干燥设备制备替米沙坦钠盐颗粒，将制备的替米沙坦钠盐过筛，所得的替米沙坦钠盐，D90：30um，取替米沙坦钠盐与甘露醇、交联羧甲基纤维素钠先混合，搅拌150rpm，混合300s，再加入硬脂酸镁总混80s。
氢氯噻嗪层工艺：将氢氯噻嗪粉碎后，与一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，加入淀粉浆制粒干燥，外加硬脂酸镁总混。
压片：替米沙坦层为第一层，氢氯噻嗪层为第二层，压双层片。
对比例7
双层片的组成配比如下表21～22所示。
表21：替米沙坦层的组成配比
| 处方 | 1000片处方(g) |
| 替米沙坦 | 40 |
| 氢氧化钠 | 3.2 |
| 葡甲胺 | 11.0 |
| 聚维酮 | 13.0 |
| 乳糖 | 133 |
| 交联聚维酮 | 29.9 |
| 硬脂酸镁 | 9.9 |
表22：氢氯噻嗪层的组成配比
| 处方 | 1000片(g) |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 一水乳糖 | 110.5 |
| 微晶纤维素 | 65 |
| 羧甲基淀粉钠 | 4.0 |
| 淀粉 | 7.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 |
替米沙坦层工艺：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮溶解于水中，用喷雾干燥设备制备替米沙坦钠盐颗粒，将制备的替米沙坦钠盐过筛，所得的替米沙坦钠盐，D90：30um，取替米沙坦钠盐与乳糖、交联聚维酮先混合，搅拌150rpm，混合300s，再加入硬脂酸镁总混80s。
氢氯噻嗪层工艺：将氢氯噻嗪粉碎后，与一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，加入淀粉浆制粒干燥，外加硬脂酸镁总混。
压片：替米沙坦层为第一层，氢氯噻嗪层为第二层，压双层片。
对比例8
双层片的组成配比如下表23～24所示。
表23：替米沙坦层的组成配比
表24：氢氯噻嗪层的组成配比
| 处方 | 1000片(g) |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 一水乳糖 | 110.5 |
| 微晶纤维素 | 65 |
| 羧甲基淀粉钠 | 4.0 |
| 淀粉 | 7.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 |
替米沙坦层工艺：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮溶解于水中，用喷雾干燥设备制备替米沙坦钠盐颗粒，将制备的替米沙坦钠盐过筛，所得的替米沙坦钠盐，D90：30um，取替米沙坦钠盐与蔗糖、交联聚维酮先混合，搅拌150rpm，混合300s，再加入二氧化硅、硬脂酸镁总混80s。
氢氯噻嗪层工艺：将氢氯噻嗪粉碎后，与一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，加入淀粉浆制粒干燥，外加硬脂酸镁总混。
压片：替米沙坦层为第一层，氢氯噻嗪层为第二层，压双层片。
对比例9
双层片的组成配比如下表25～26所示。
表25：替米沙坦层的组成配比
表26：氢氯噻嗪层的组成配比
| 处方 | 1000片(g) |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 一水乳糖 | 110.5 |
| 微晶纤维素 | 65 |
| 羧甲基淀粉钠 | 4.0 |
| 淀粉 | 7.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 |
替米沙坦层工艺：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮溶解于水中，用喷雾干燥设备制备替米沙坦钠盐颗粒，将制备的替米沙坦钠盐过筛，所得的替米沙坦钠盐，D90：30um，取替米沙坦钠盐与乳糖、交联羧甲基纤维素钠先混合，搅拌150rpm，混合300s，再加入滑石粉、硬脂酸镁总混80s。
氢氯噻嗪层工艺：将氢氯噻嗪粉碎后，与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，加入淀粉浆制粒干燥，外加硬脂酸镁总混。
压片：替米沙坦层为第一层，氢氯噻嗪层为第二层，压双层片。
对比例10
双层片的组成配比如下表27～28所示。
表27：替米沙坦层的组成配比
表28：氢氯噻嗪层的组成配比
| 处方 | 1000片(g) |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 一水乳糖 | 110.5 |
| 微晶纤维素 | 65 |
| 羧甲基淀粉钠 | 4.0 |
| 淀粉 | 7.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 |
替米沙坦层工艺：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮溶解于水中，用喷雾干燥设备制备替米沙坦钠盐颗粒，将制备的替米沙坦钠盐过筛，所得的替米沙坦钠盐，D90：30um，取替米沙坦钠盐与乳糖、低取代羟丙基纤维素先混合，搅拌150rpm，混合300s，再加入二氧化硅、硬脂酸镁总混80s。
氢氯噻嗪层工艺：将氢氯噻嗪粉碎后，与一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合，加入淀粉浆制粒干燥，外加硬脂酸镁总混。
压片：替米沙坦层为第一层，氢氯噻嗪层为第二层，压双层片。
性质测试
发明人对实施例1～4和对比例1～10制备得到的替米沙坦氢氯噻嗪双层片进行了性质测试。
一、替米沙坦层物料混合均匀性及流动性测试
测试方法：
将压片前粉体从漏斗上方慢慢加入，从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角。休止角≤30°，流动性好；休止角≤40°，可以满足生产过程中流动性的需要；休止角≥40°，则流动性差。
测试结果：
测试结果如下表29所示。
表29：替米沙坦层物料混合均匀性及流动性比较
由上表29可知，本发明的替米沙坦氢氯噻嗪双层片中，替米沙坦层的物料混合均匀性及流动性良好。
二、溶出度测试
测试方法：
900mL的pH1.0溶出介质中以桨法、75rpm作为测定替米沙坦的溶出曲线方法，
测试结果：
测试结果如下表30所示。其中，参比试剂为：美国勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司上市销售的
HCT规格为40mg/12.5mg的替米沙坦氢氯噻嗪片。“相似”或“不相似”是以参比制剂为标准。FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。
表30：对溶出度的影响
由上表30可知，本发明的替米沙坦氢氯噻嗪双层片的溶出度与参比制剂相似，溶出效果好。
三、杂质及稳定性测试
测试方法：
将裸片在湿度75％的条件下放置30天HPLC检测有关物质。
测试结果：
测试结果如下表31所示。
表31：杂质及稳定性
参考USP40中的规定，替米沙坦氢氯噻嗪双层片中其他有关物质含量≤0.2％。
由上表31可知，本发明实施例的替米沙坦氢氯噻嗪双层片在放置30天后，替米沙坦氢氯噻嗪双层片的特有杂质氢氯噻嗪杂质B(4-氨基-6-氯苯-1，3-二磺酰胺)的增长幅度显著低于对比例1～10。由此可知，本发明实施例的替米沙坦氢氯噻嗪双层片的稳定性良好。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (12)
1.一种替米沙坦氢氯噻嗪双层片，其特征在于，包括：
替米沙坦层，所述替米沙坦层包含替米沙坦、氢氧化钠、增溶剂、乳糖、交联聚维酮和二氧化硅；
氢氯噻嗪层，所述氢氯噻嗪层包含氢氯噻嗪；
其中：
所述乳糖、所述交联聚维酮和所述二氧化硅的重量比为(9.4~65):(3.8~5):1，
所述增溶剂选自葡甲胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和羟丙基-β环糊精的至少之一；
所述替米沙坦层的制备方法包括：
将所述替米沙坦、所述氢氧化钠、所述葡甲胺与水进行第一混合处理；
将第一混合处理产物进行干燥处理，以便获得替米沙坦钠盐颗粒；
将所述替米沙坦钠盐颗粒与所述乳糖、所述交联聚维酮进行第二混合处理；
其中，所述第二混合处理中，所述替米沙坦钠盐颗粒的D90不超过40μm。
2.根据权利要求1所述的双层片，其特征在于，所述替米沙坦、所述氢氧化钠、所述乳糖、所述交联聚维酮和所述二氧化硅的重量比为(1~20):(0.1~1.5):(9.4~65):(3.8~5):1。
3.根据权利要求1所述的双层片，其特征在于，所述替米沙坦、所述氢氧化钠、所述乳糖、所述交联聚维酮和所述二氧化硅的重量比为(3~17):(0.1~1.5):(9.4~65):(3.8~5):1。
4.根据权利要求1~3任一项所述的双层片，其特征在于，基于1重量份的所述二氧化硅，所述替米沙坦层进一步包含：
0.2~1重量份的硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
5.根据权利要求4所述的双层片，其特征在于，所述替米沙坦层进一步包含粘合剂，
所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠的至少之一。
6.根据权利要求5所述的双层片，其特征在于，所述替米沙坦层包含：
1~20重量份的所述替米沙坦，
0.1~1.5重量份的所述氢氧化钠，
0.8~5重量份的所述葡甲胺，
1~6重量份的所述聚维酮或所述羧甲基纤维素钠，
9.4~65重量份的所述乳糖，
3.8~5重量份的所述交联聚维酮，
1重量份的所述二氧化硅，以及
0.2~1重量份的所述硬脂酸镁或所述硬脂富马酸钠。
7.根据权利要求6所述的双层片，其特征在于，所述替米沙坦层包含：
3~17重量份的所述替米沙坦，
0.2~1.5重量份的所述氢氧化钠，
0.9~5重量份的所述葡甲胺，
1~6重量份的所述聚维酮或所述羧甲基纤维素钠，
9.4~65重量份的所述乳糖，
3.8~5重量份的所述交联聚维酮，
1重量份的所述二氧化硅，以及
0.2~1重量份的所述硬脂酸镁或所述硬脂富马酸钠。
8.根据权利要求1所述的双层片，其特征在于，所述氢氯噻嗪层进一步包含稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂；
所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇和聚乙二醇的至少之一；
所述粘合剂选自淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠的至少之一；
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的至少之一；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、碳酸钙和滑石粉的至少之一。
9.根据权利要求8所述的双层片，其特征在于，所述氢氯噻嗪层包含：
1重量份的所述氢氯噻嗪，
1~20重量份的所述乳糖，
1~10重量份的所述微晶纤维素或所述甘露醇，
0.1~1重量份的所述羧甲基淀粉钠或所述交联羧甲基纤维素钠，
0.1~1重量份的所述淀粉，以及
0.05~0.5重量份的所述硬脂酸镁或所述滑石粉。
10.根据权利要求8所述的双层片，其特征在于，所述氢氯噻嗪层包含：
1重量份的所述氢氯噻嗪，
5~10重量份的所述乳糖，
3~7重量份的所述微晶纤维素或所述甘露醇，
0.1~0.5重量份的所述羧甲基淀粉钠或所述交联羧甲基纤维素钠，
0.2~0.6重量份的所述淀粉，以及
0.05~0.15重量份的所述硬脂酸镁或所述滑石粉。
11.一种制备权利要求1~10任一项所述的替米沙坦氢氯噻嗪双层片的方法，其特征在于，包括：
将替米沙坦层作为第一层，氢氯噻嗪层作为第二层，压制获得所述替米沙坦氢氯噻嗪双层片；
所述替米沙坦层包含预定比例的替米沙坦、氢氧化钠、乳糖、交联聚维酮和二氧化硅，所述氢氯噻嗪层包含氢氯噻嗪。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述替米沙坦层是通过下列步骤获得的：
将所述替米沙坦、所述氢氧化钠、所述葡甲胺、粘合剂与水进行第一混合处理，所述粘合剂为聚维酮或羧甲基纤维素钠；
将第一混合处理产物进行干燥处理，以便获得替米沙坦钠盐颗粒；
将所述替米沙坦钠盐颗粒与所述乳糖、所述交联聚维酮进行第二混合处理；
将第二混合处理产物与所述二氧化硅、润滑剂进行第三混合处理，以便获得所述替米沙坦层，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠；
其中，所述第二混合处理中，所述替米沙坦钠盐颗粒的D90不超过40μm。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910923091.9A CN112569241B (zh) | 2019-09-27 | 2019-09-27 | 替米沙坦氢氯噻嗪双层片及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910923091.9A CN112569241B (zh) | 2019-09-27 | 2019-09-27 | 替米沙坦氢氯噻嗪双层片及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112569241A CN112569241A (zh) | 2021-03-30 |
| CN112569241B true CN112569241B (zh) | 2021-11-02 |
Family
ID=75109887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910923091.9A Active CN112569241B (zh) | 2019-09-27 | 2019-09-27 | 替米沙坦氢氯噻嗪双层片及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112569241B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008084504A2 (en) * | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions of angiotensin ii receptor blockers |
| CN102266328A (zh) * | 2011-06-01 | 2011-12-07 | 西安新通药物研究有限公司 | 替米沙坦和氨氯地平复方制剂的制备方法及其高稳定性制剂 |
| CN106822112A (zh) * | 2017-01-23 | 2017-06-13 | 江苏亚邦爱普森药业有限公司 | 一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法 |
| AU2017203605A1 (en) * | 2008-01-14 | 2017-06-15 | Veroscience, Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
| CN109562074A (zh) * | 2016-08-11 | 2019-04-02 | 因特欧生物制药有限公司 | 包含替米沙坦的单层片复合制剂 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9504656B2 (en) * | 2013-10-21 | 2016-11-29 | Banner Life Sciences, LLC | Pharmaceutical compositions for poorly soluble active ingredients |
-
2019
- 2019-09-27 CN CN201910923091.9A patent/CN112569241B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008084504A2 (en) * | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions of angiotensin ii receptor blockers |
| AU2017203605A1 (en) * | 2008-01-14 | 2017-06-15 | Veroscience, Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
| CN102266328A (zh) * | 2011-06-01 | 2011-12-07 | 西安新通药物研究有限公司 | 替米沙坦和氨氯地平复方制剂的制备方法及其高稳定性制剂 |
| CN109562074A (zh) * | 2016-08-11 | 2019-04-02 | 因特欧生物制药有限公司 | 包含替米沙坦的单层片复合制剂 |
| CN106822112A (zh) * | 2017-01-23 | 2017-06-13 | 江苏亚邦爱普森药业有限公司 | 一种替米沙坦氨氯地平双层片的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "UHPLC–MS/MS method with protein precipitation extraction for thesimultaneous quantification of ten antihypertensive drugs in humanplasma from resistant hypertensive patients";BSc, MSc等;《Journal of Pharmaceutical and Biomedical AnalysisJournal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》;20131231;参见摘要 * |
| "相似因子法评价替米沙坦氢氯噻嗪片自研制剂与原研制剂溶出曲线的相似性";高永坚等;《中国药学杂志》;20181231;第53卷(第6期);参见摘要 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112569241A (zh) | 2021-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6558699B2 (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| EP0889880B1 (en) | Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation | |
| KR20070052300A (ko) | 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도 | |
| CZ303145B6 (cs) | Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid | |
| US20230090391A1 (en) | Omecamtiv mecarbil tablet | |
| WO2006082523A2 (en) | Pharmaceutical sustained release composition of metformin | |
| JP2003514019A (ja) | カルベジロールメタンスルホン酸塩 | |
| JP2008538561A (ja) | アンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト | |
| US20110136883A1 (en) | Granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| JP2009515956A (ja) | テルミサルタンの医薬組成物 | |
| CA2801020A1 (en) | A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide | |
| CA2644179C (en) | Novel pharmaceutical composition comprising a disintegration matrix | |
| KR20070097511A (ko) | 텔미사르탄 및 하이드로클로로티아지드를 포함하는 배합치료 | |
| KR20180066039A (ko) | 아파티닙을 포함하는 약학적 조성물 | |
| TWI586353B (zh) | Pharmaceutical preparations containing calcium antagonists and angiotensin II receptor antagonists | |
| WO2011001440A1 (en) | Pharmaceutical compositions of valsartan | |
| KR20110086741A (ko) | 직접 압축가능한 고 기능성 과립상 이염기성 인산칼슘 기재 공-가공된 부형제 | |
| EP1033974B1 (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| CN112569241B (zh) | 替米沙坦氢氯噻嗪双层片及其制备方法 | |
| US6420412B2 (en) | Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation | |
| WO2008118031A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising candesartan cilexetil and method for manufacturing thereof | |
| US11260055B2 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| WO2023128905A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous tolvaptan | |
| WO2023128903A1 (en) | Improved manufacturing method for formulations comprising amorphous tolvaptan | |
| WO2024136768A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising amorphous tolvaptan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |