CN109562074A - 包含替米沙坦的单层片复合制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可制成单层片的包含替米沙坦的抗高血压复合制剂，具体地说，涉及抗高血压复合制剂，其特征在于，在作为活性成分包含替米沙坦；和作为钙通道阻滞剂的阿莫洛地平、或作为利尿剂的氢氯噻嗪的其他抗高血压剂的抗高血压复合制剂中，替米沙坦与含有铝镁硅酸盐化合物和无水磷酸氢钙的赋形剂、结合剂、崩解剂、以及润滑剂一起形成颗粒，且包含重量比在1:0.2～0.5范围以内的替米沙坦：铝镁硅酸盐化合物，替米沙坦和其他抗高血压剂一起包含在同一层中。本发明的替米沙坦抗高血压复合制剂，即使制成单层片，也不会对各成分的溶出产生问题，而且与确保安全性和有效性的原始医药品‑Twynsta片TM或Micardis plus片TM显示替米沙坦的溶出等同性以及生物学等效性，从而可确保安全性和有效性，另外，不会产生杂质，稳定性非常高，对湿度的稳定性高，因此在片剂的包装方面也具有可采用PE瓶、PTP包装等多种包装方法的优点，而且，通过直压法来简单制备单层，所以也具有降低制备费用及时间的效果。

Description

包含替米沙坦的单层片复合制剂
技术领域
本发明涉及可制成单层片的包含替米沙坦的复合制剂。
背景技术
由于西欧式饮食生活和环境的影响，高血压患者的人口每年增加，目前达到约10亿人，预计2025年就会突破15亿人。
根据这样爆炸式增加的高血压患者，高血压治疗剂的市场也急剧发展，目前高血压医药品市场占有世界医药品市场的约10％，市场规模达到约42兆韩元。
目前的抗高血压剂大体有ACE(血管紧张素转化酶：Angiotensin-ConvertingEnzyme)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB；Angiotensin Receptor Blockers)、以及钙通道阻滞剂(CCB；Calcium Channel Blocker)等。
此外，也可以与促进钠离子排出、缓解心血管的收缩的利尿剂一起使用。
ACE抑制剂早期阻断引起血管收缩的血管紧张素的形成，从而缓解心血管的收缩；血管紧张素受体阻滞剂具有妨碍血管紧张素的作用，从而缓解心血管的收缩；钙通道阻滞剂抑制钙离子的流入，从而缓解心血管的收缩；利尿剂是排出钠；通过上述各方式起到抑制血压上升的作用。
高血压诊断及治疗的国际性指南(guideline)【JNC-7次报告书】指出，将血压分类标准简化为四个阶段，强调严格的血压管理，特别是，高血压患者为了调节血压需要并用两种以上的药物。
一般来说，血管紧张素受体阻滞剂是四周后才会正式显现降压效果，所以优选为并用其他种类的药物，使高血压患者的血压从给药初期开始得到调节。
特别是，没有其他伴随疾病时，推荐与噻嗪类利尿剂并用的疗法。
随着推荐上述的两种以上药物并用疗法的趋势，最近在高血压医药品市场上复合剂比单一剂更受喜欢，在市场规模上也出现缩小单一剂市场且逐步扩大复合剂市场的趋势(“高血压‘复合剂-单一剂’悲喜交错”，日刊报社医学报纸，2012年6月29日，访问http://www.bosa.co.kr/umap/sub.asp？news_pk＝185979，2012年8月13日)。
血管紧张素受体阻滞剂(ARB)为替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、奥美沙坦(olmesartan)、氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、依贝沙坦(irbesartan)、依普沙坦(eprosartan)等。
但是，根据欧洲心脏病学会年例会(European Society of Cardiology，德国慕尼黑)中发表的TRANSCEND临床研究结果，可确认这些ARB药物中替米沙坦具有心血管保护效果。
而且，最近研究结果发现，与其他血管紧张素受体阻滞剂相比，高钾血症副作用发生危险低(Park Rae Woong(2012),“Comparison of Hyperkalemic Risk inHospitalized Patients Treated with Different Angiotensin Receptor Blockers:ARetrospective Cohort Study Using a Korean Clinical Research Database”,American Journal of Cardiovascular Drugs)，现有的ARB药物中替米沙坦受到最优异的药物的评价。
包含替米沙坦的复合剂以勃林格殷格翰(BOEHRINGER INGELHEIM)的Micardis(替米沙坦和氢氯噻嗪的复合剂)和同公司的(替米沙坦和阿莫洛地平的复合剂)出售，受到市场的很大反响。
关于替米沙坦复合剂的以往技术也可以参照下述专利文献1至专利文献2来理解(因此，专利文献1至专利文献2的全部内容为以往技术的文献，所以与本说明书的内容合并)。
专利文献1公开了替米沙坦和阿莫洛地平的双层片剂，该片剂包括：为了从溶解性片剂基质瞬间释放血管紧张素II受体拮抗剂-替米沙坦而制剂化的第一层；为了从崩解性或侵蚀性片剂基质瞬间释放钙通道阻滞剂-阿莫洛地平而制剂化的第二层。
专利文献2涉及含有替米沙坦和氢氯噻嗪的药剂学组合物，具体地说，公开了双层片剂，将替米沙坦芯利用含有惰性水溶性聚合物-聚乙烯吡咯烷酮的混合物进行一次涂敷，并在其上面利用利尿剂-氢氯噻嗪和聚乙烯吡咯烷酮的混合物进行二次涂敷，从而具有优异的利尿剂的溶出率，与以往市售制剂相比，药剂学组合物的大小和重量更小，患者服用更加容易，因此医疗产业上利用效果更加优异。
从目前市售的替米沙坦复合剂和关于上述替米沙坦复合剂的专利文献等可确认，替米沙坦复合剂目前只制备成双层片剂、即双重片剂(double-layer tablet)，这是由于在pH 1至7的胃肠道的生理学pH范围内，为了提高具有在水溶系中溶解度非常低的特征的替米沙坦的溶解度，使用氢氧化钠等强碱化剂。
氢氧化钠等强碱性物质具有很强的吸收空气中的水分后自溶的性质、即潮解性，所以替米沙坦制剂就会具有潮解性，替米沙坦片剂的情况，开封后不到几个小时就会融化，从而药品保管稳定性上存在很大问题。
另外，强碱性就会从替米沙坦之外的第二药用成分中溶出杂质，也会引起制剂稳定性的问题。
为解决这些问题，进行了覆盖替米沙坦之外的成分的配制方法等研究，但是存在覆盖成分的凝胶形成特性而降低溶解速度的另外问题(参照专利文献2的背景技术)。
(专利文献1)WO公开公报2006/048208(2006.05.1l.)
(专利文献2)KR注册公告10-1010325Bl(201l.0l.25.)
发明内容
如上所述，以往的替米沙坦复合剂不得不采用双重层片剂形态，这是由于存在因替米沙坦中包含起到增溶剂作用的碱化成分-氢氧化钠和强碱化剂而产生其他抗高血压剂的杂质的问题和各成分的溶出模式问题。
但是，双重片是在制备时需要双重压片机等高价装备，不仅收率约80～90％的低的生产收率，而且与单层片相比，需要2～3倍的作业时间，从而存在生产费用非常高的问题。
为此，为解决上述问题，本发明提供可制成单层片的替米沙坦复合制剂。
为解决上述以往技术的问题而提出本发明，本发明提供抗高血压复合制剂，其特征在于，
在作为活性成分包含替米沙坦；和
作为钙通道阻滞剂的阿莫洛地平、或作为利尿剂的氢氯噻嗪的其他抗高血压剂的抗高血压复合制剂中，
替米沙坦与含有铝镁硅酸盐化合物和无水磷酸氢钙的赋形剂、结合剂、崩解剂、以及润滑剂一起形成颗粒，
且包含重量比在1:0.2～0.5范围以内的替米沙坦：铝镁硅酸盐化合物，
替米沙坦和其他抗高血压剂一起包含在同一层中。
另外，本发明提供抗高血压复合制剂，其特征在于，替米沙坦的溶出率与相同用量的TwynstaTM片的替米沙坦的溶出率为同等水平。
此外，本发明提供抗高血压复合制剂，其特征在于，替米沙坦的溶出率与相同用量的Micardis plusTM片的替米沙坦的溶出率为同等水平。
另外，本发明提供抗高血压复合制剂，其特征在于，上述抗高血压制剂内的其他抗高血压剂为阿莫洛地平，上述抗高血压复合制剂内的替米沙坦和阿莫洛地平与具有相同用量活性成分的TwynstaTM片相比，显示生物学等同水平的血中浓度-时间曲线下面积(AUC)和最高血中浓度(Cmax)。
此外，本发明提供抗高血压复合制剂，其特征在于，上述抗高血压制剂内的其他抗高血压剂为氢氯噻嗪，上述抗高血压复合制剂内的替米沙坦和氢氯噻嗪与具有相同用量活性成分的Micardis plusTM片相比，显示生物学等同水平的血中浓度-时间曲线下面积(AUC)和最高血中浓度(Cmax)。
本发明提供抗高血压复合制剂，其特征在于，上述无水磷酸氢钙的含量为相对于制剂总重量的0.1～5重量％。
本发明提供抗高血压复合制剂，其特征在于，上述结合剂为选自羟丙基甲基纤维素和聚维酮(povidone)中的一种以上，含量为相对于制剂总重量的0.05～1.5重量％。
此外，本发明提供抗高血压复合制剂，其特征在于，上述铝镁硅酸盐化合物为偏硅酸铝镁。
另外，本发明提供抗高血压复合制剂，其特征在于，上述崩解剂为选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素以及羧甲基纤维素钙中的一种以上。
此外，本发明提供抗高血压复合制剂，其特征在于，上述润滑剂为选自胶质性二氧化硅和硬脂酰富马酸钠中的一种以上。
发明效果
本发明的替米沙坦复合制剂，即使制成单层片，也不会对各成分的溶出产生问题，而且与确保安全性和有效性的原始医药品-Twynsta片TM或Micardis plus片TM显示替米沙坦的溶出等同性以及生物学等效性，从而可确保安全性和有效性。
另外，不会产生杂质，稳定性非常高，对湿度的稳定性高，因此在片剂的包装方面也具有可采用PE瓶、PTP包装等多种包装方法的优点。
而且，通过直压法来简单制备单层，所以也具有降低制备费用及时间的效果。
附图说明
图1是表示实施例和对比例在长期保管条件下室温放置7天时的结果的照片。
图2是表示实施例和对比例在加速试验条件下室温放置7天时的结果的照片。
具体实施方式
下面详细说明本发明。
本发明提供抗高血压复合制剂，其特征在于，
在作为活性成分包含替米沙坦；和
作为钙通道阻滞剂的阿莫洛地平、或作为利尿剂的氢氯噻嗪的其他抗高血压剂的抗高血压复合制剂中，
替米沙坦与含有铝镁硅酸盐化合物和无水磷酸氢钙的赋形剂、结合剂、崩解剂、以及润滑剂一起形成颗粒，
且包含重量比在1:0.2～0.5范围以内的替米沙坦：铝镁硅酸盐化合物，
替米沙坦和其他抗高血压剂一起包含在同一层中。
特别是，本发明的特征是，与以往的发明不同，替米沙坦和其他抗高血压剂不是分别包含在不同层，而是包含在相同层。
根据以往技术，如果替米沙坦和其他抗高血压剂包含在相同层，就会存在因替米沙坦的增溶剂的强碱性而产生杂质或因潮解性而片剂自溶的问题。
针对这样的问题，以往技术是通过制备具有包含替米沙坦的第一层和包含其他抗高血压剂的第二层的片剂，即通过具有两个以上层的片剂的多层片来解决的。
但是，如上所述，双重片需要高价的装备，收率低，工艺时间长，所以存在生产性降低、生产费用大幅度增加的问题。
为此，本申请的发明人发现，在将溶解于强碱性增溶剂的替米沙坦吸附在硅酸铝盐化合物时，即使制成单层片，也不会引起杂质或潮解性问题等，由此完成本发明。
上述的包含在相同层是指替米沙坦和其他抗高血压剂没有以芯和其覆膜的形态在片剂内分离，是指替米沙坦和其他抗高血压剂没有以双重片等多层片形态分离(关于双重片的以往技术及含义可以参照上述以往技术的专利文献1至专利文献2来理解)。
也就是，包含在相同层是指在片剂的单层面上实质上(substantially)不区分作为主成分只存在替米沙坦的区域和作为主成分只存在其他抗高血压剂的区域，而是在指定区域同时存在替米沙坦和其他抗高血压剂。
特别是，本发明的特征是替米沙坦和其他抗高血压剂同时包含在相同层，但是实质上可以进一步具备作为主成分包含替米沙坦的层、或作为主成分包含其他抗高血压剂的层，并不排斥这些(也就是，本发明的特征只是为具有以往技术无法实现的替米沙坦和其他抗高血压剂同时包含的层，并不排斥进一步包含其他附加层)。
以往不能包含在相同层的其他抗高血压成分能够与替米沙坦一起含有是因为溶解在碱化剂的替米沙坦吸附在硅酸铝化合物上。
为此，本发明中，将包含铝镁硅酸盐化合物的各种赋形剂、崩解剂等与替米沙坦一起混合吸附。
将铝镁硅酸盐化合物和赋形剂混合的方法可举出例如，加入到高速联合机或流化床造粒干燥机，与替米沙坦高速联合等的方法，但并不是一定限定于此，本技术领域具有通常知识的人员(以下称“本领域人员”)自然明白的吸附方法是在不损害本发明目的的范围内可以非限定性地使用。
上述“替米沙坦”包括所有的药理学上活性成分的替米沙坦本身和药学上可允许的替米沙坦的盐、或替米沙坦的异构体等。
上述“阿莫洛地平”包括所有药理学上活性成分的阿莫洛地平本身和药学上可允许的阿莫洛地平的盐、或阿莫洛地平的异构体等。
上述“铝镁硅酸盐化合物”为将二氧化硅(SiO2)、氧化铝(Al2O3)、氧化镁(MgO)混合形成的化合物，包括所有的根据各成分之间的排列结构和各成分之间含量比例存在的多个种类的化合物。典型地为，硅酸铝镁(magnesium aluminosilicate)、偏硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)、镁铝硅酸盐(magnesium aluminum silicate)等。只是，本发明中，上述铝镁硅酸盐化合物优选为偏硅酸铝镁。这些的进一步详细定义及内容可参照【USP34 NF 29】，美国药典(The United States Phannacopoeia),2011.08.01.，pp.1568-1570来理解，因此，上述文献作为本发明说明书内容的一部分来包含。
上述铝镁硅酸盐化合物可使用偏硅酸铝镁，优选替米沙坦：铝镁硅酸盐化合物＝1：0.2～0.5范围以内的重量比包含。当铝镁硅酸盐化合物的量超过上述范围过多时，虽然具有容易吸附替米沙坦溶液且保管安全性增大的优点，但是片剂大小过大，服用时很不方便，而且降低溶出率；与此相反，当铝镁硅酸盐化合物的量超过上述范围过少时，很难实现初期溶出率的增大及替米沙坦溶液的吸附，不仅制备困难，而且因溶在碱化剂的未吸附替米沙坦而产生保管稳定性等问题。
特别是，本发明的特征是，替米沙坦的溶出率与相同用量的TwynstaTM片的替米沙坦的溶出率、或相同用量的Micardis plusTM片的替米沙坦的溶出率具有同等水平，为此，将相对于替米沙坦的铝镁硅酸盐化合物的量必须调节在上述范围内。例如，相对于替米沙坦的铝镁硅酸盐化合物的量超过0.5重量比较多时，即使判断为普通溶出性能没有问题，也难以确保溶出等同性。
而且，本发明的特征是，上述抗高血压复合制剂内的其他抗高血压剂为阿莫洛地平时，上述抗高血压复合制剂内的替米沙坦和阿莫洛地平与具有相同用量活性成分的TwynstaTM片相比，显示生物学等同水平的血中浓度-时间曲线下面积(AUC)和最高血中浓度(Cmax)；上述抗高血压复合制剂内的其他抗高血压剂为氢氯噻嗪时，上述抗高血压复合制剂内的替米沙坦和氢氯噻嗪与具有相同用量活性成分的Micardis plusTM片相比，显示生物学等同水平的血中浓度-时间曲线下面积(AUC)和最高血中浓度(Cmax)，因此，不仅要考虑溶出，而且要考虑吸收后的血中浓度，适当调节药物释放程度。
其中，根据医药品一致性标准，判断血中浓度-时间曲线下面积(AUC)和最高血中浓度(Cmax)是否显示生物学等同水平。例如，根据药剂师相关法规集医药品一致性试验标准的生物学等效性试验，将对照药和试验药的血中浓度-时间曲线下面积(AUC)和最高血中浓度(Cmax)进行对数变换且统计处理，此时，如果已对数变换的平均值之差的90％置信区间中，两个项目都满足log 0.8～log l.25以内时，认为医药品一致性试验为相同。只是，根据生动例外规定，1)如果对照药和试验药的比较评价项目值的对数变换的平均值之差为log0.9至log l.11以内时，2)根据医药品一致性标准实施比较溶出试验时，在规定的所有相同条件下都对应时，就判定为等同。
上述无水磷酸氢钙的含量优选为相对于制剂总重量的0.1～5重量％。无水磷酸氢钙有利于制剂流动性，更是提高制剂保管安全性，当不足0.1重量％时，这些效果微弱，而当超过5重量％时，使片剂硬化到必要以上，对崩解及溶出产生不利影响，所以不优选。特别是，相对于替米沙坦的铝镁硅酸盐化合物的使用量少时，因碱化剂溶化替米沙坦的潮解性而保管稳定性有些降低，当适量添加无水磷酸氢钙时，可以解决这些潮解性产生的问题。这些的更详细理解是可以通过后述的最优选实施例来进行。
上述结合剂虽然可以非限制性地使用药剂学上广泛使用的结合剂，但是考虑到溶于碱化剂的替米沙坦的潮解性等问题，优选使用对pH不产生影响的亲水性结合剂。对此举例为选自羟丙基甲基纤维素和聚维酮中的一种以上。上述结合剂对替米沙坦颗粒的结合强度产生影响，因此，对替米沙坦的溶出率和保管安全性也产生影响。因此，上述结合剂的含量优选为相对于制剂总重量的0.05～1.5重量％。当不足0.05重量％时，不容易形成颗粒，或者颗粒的结合强度弱，对保管安全性也产生副作用；而当超过1.5重量％时，对替米沙坦的溶出产生副作用。
上述崩解剂虽然可以非限制性地使用药剂学上广泛使用的崩解剂，但是考虑到溶出率等，优选为选择适当的崩解剂，对此举例为选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素以及羧甲基纤维素钙中的一种以上。另外，考虑到溶出率等，上述崩解剂的含量优选为相对于包含替米沙坦的颗粒总重量的10～30重量％范围以内。
上述润滑剂可以非限制性地使用药剂学上广泛使用的润滑剂，对此举例为选自胶质性二氧化硅和硬脂酰富马酸钠中的一种以上。
另外，本发明除了替米沙坦、阿莫洛地平以及氢氯噻嗪之外，也可以进一步包含其他抗高血压剂、例如ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、以及利尿剂等周知的抗高血压剂。
上述ACE抑制剂的种类没有特别限制，作为非限制性的示例可举出，卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)、贝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)。
上述血管紧张素受体阻滞剂(ARB)的种类没有特别限制，作为非限制性的示例可举出，缬沙坦(valsartan)、奥美沙坦(olmesartan)、氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、依贝沙坦(irbesartan)、依普沙坦(eprosartan)。
上述钙通道阻滞剂(CCB)的种类没有特别限制，作为非限制性的示例可举出，硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、非洛地平、达洛地平、氟氯地平拉西地平、依拉地平、尼古地平、尼鲁地平、奥沙地平、依高地平、利奥地平、尼伐地平、来米地平尼群地平、尼卡地平、维拉帕米、地尔硫卓、以及氟桂嗪。
上述利尿剂的种类没有特别限制，作为非限制性的示例可举出，氯噻嗪、呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、螺内酯(spironolactone)、氨苯蝶啶(triamterene)。
下面通过最优选实施例更加详细说明本发明。下面的最优选实施例仅仅是为了详细说明发明，其目的并不是由此限定权利范围。
实施例
实施例1：替米沙坦和阿莫洛地平的复合制剂
(1)替米沙坦颗粒的制备
将氢氧化钠溶解在精制水的氢氧化钠水溶液中，加入乙醇，加入羟丙基甲基纤维素溶解后，缓缓加入替米沙坦溶解，制备结合液。
将无水磷酸氢钙、偏硅酸铝镁、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、胶质性二氧化硅加入到高速联合机，以高速混合。
将上述已制得的结合液加入到上述混合物中进行联合。
干燥上述联合物并以25筛目(mesh)制粒后，在上述制粒物中加入苯磺酸氨氯地平、交联聚维酮、甘露醇、羧甲基纤维素钙进行混合，作为润滑剂加入胶质性二氧化硅和硬脂酰富马酸钠，将其混合并压片，最终制得片剂。
混合成分及比例如下述表1所示。
【表1】
(2)苯磺酸氨氯地平混合物的制备
将苯磺酸氨氯地平、交联聚维酮、甘露醇、以及羧甲基纤维素钙如下述表2所示加入到混合机进行混合。
【表2】
(3)润滑剂混合及片剂的制备
将上述替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平混合物与10mg的胶质性二氧化硅和14.0mg的硬脂酰富马酸钠的润滑剂最终混合后，利用压片机进行压片。
实施例2：替米沙坦和氢氯噻嗪的复合剂
(1)替米沙坦颗粒的制备
除了使用156.7mg的甘露醇、16.8mg的交联聚维酮之外，与上述实施例1采用相同的处方及方法制备。
(2)氢氯噻嗪颗粒的制备
将聚维酮溶解在精制水中，制得结合液。
将氢氯噻嗪、甘露醇、羧甲基纤维素钙、以及交联聚维酮加入到高速联合机进行混合，并加入上述已制得的结合液进行联合。
干燥上述联合物并以25筛目(mesh)制粒后，加入硬脂酰富马酸钠，将其进行混合。
【表3】
(3)润滑剂混合及片剂的制备
将上述替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒混合后，与10mg的胶质性二氧化硅和14.0mg的硬脂酰富马酸钠的润滑剂最终混合后，利用压片机进行压片。
对比例：对照药
对比例1：替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的复合剂
正在市售的Twynsta片80/5mgTM(制备/进口：韩国勃林格殷格翰，13.87mg的苯磺酸氨氯地平，40mg的替米沙坦)
对比例2：替米沙坦和氢氯噻嗪的复合剂
正在市售的Micardis plus片80/12.5mgTM(制备/进口：韩国勃林格殷格翰，12.5mg的氢氯噻嗪，40mg的替米沙坦)
实验例
1、比较溶出试验
(1)溶出实验条件
-溶出液：pH1.2液(大韩药典一般试验法中崩解试验法第1液)
pH4.0液(食品药物厅告示2011-57号pH4.0醋酸盐缓冲液)
pH6.8液(大韩药典一般试验法中崩解试验法第2液)
水液(精制水)
-溶出温度：37℃
-桨的旋转速度：50rpm
以上述实验条件，对检测物各6个，在5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟(pH1.2的液是120分钟，pH1.4的液是180分钟，pH6.8的液和水是45分钟为止)时采取溶出液，过滤得到检测液。另外，精密称取89mg的替米沙坦标准物和14mg的氢氯噻嗪，溶解在0.1mol/L的氢氧化钠溶液，加入甲醇，制得100ml的溶液。取出10ml的该溶液，用溶出液制得100ml的溶液，以此作为标准液。
-检测器：紫外可见吸光光度计(测定波长：270nm)
-流动相：pH6.0磷酸盐缓冲液：乙腈＝50:50
-pH6.0磷酸盐缓冲液：将7.87g的磷酸二氢钠一水合物和2.86g的磷酸氢二钠十二水合物加入水中溶解，制得1000ml的溶液
-柱：C18，4.6×150mm，5μm或与此等同的柱
-流速：1ml/min
-柱温：35℃
-进样量：10μl
(2)实施例1(试验药)vs.对比例1(对照药)的比较溶出结果
下述表5表示实施例1和对比例1的苯磺酸氨氯地平的溶出率。
【表5】
下述表6表示实施例1和对比例1的替米沙坦的溶出率。
【表6】
以上述溶出结果值为依据，根据KFDA(韩国食品医药品安全处)的“医药品一致性试验标准(食品医药品安全处告示第2014-188号，2014-11-24)”，通过医药品一致性试验(比较溶出试验)规定中如下述数学式1的相似性因子(f2)进行比较，判断比较溶出等同。
【数式1】
各液的判断结果如表7所示。
【表7】
(3)实施例2(试验药)vs.对比例2(对照药)的比较溶出结果
下述表8表示实施例2和对比例2的氢氯噻嗪的比较溶出率。
【表8】
下述表9表示实施例2和对比例2的替米沙坦的比较溶出率。
【表9】
以上述溶出结果值为依据，根据KFDA(韩国食品医药品安全处)的“医药品一致性试验标准(食品医药品安全处告示第2014-188号，2014-11-24)”，通过医药品一致性试验(比较溶出试验)规定中如上述数学式1的相似性因子(f2)进行比较，判断比较溶出等同。
各液的判断结果如表10所示。
【表10】
2、生物学等效性试验
(1)与Twynsta片80/5mgTM(对比例1)的等同性比较
阳地医院临床研究中心通过生物学等效性试验志愿者招募公告(2014.11.07～2014.11.15)，招募满19岁以上的健康成人志愿者72名，根据韩国食品医药品安全处KFDA的“医药品一致性试验标准”(食品医药品安全处告示第2014-150号，2014.09.02)第17条，进行评价。也就是，用于评价试验药和对照药之间的生物学等效性的比较项目为，从血浆中药物浓度-时间曲线计算出的血中浓度-时间曲线下面积(AUCt)、最高血中浓度(Cmax)。另外，利用生物学等效性试验的统计处理用程序(K-BE TEST 2007.1.10版)，将各参数针对log变换值，在显著性水平(α)＝0.05进行分散分析，鉴定群间顺序效果，求出对照药和试验药的log变换的平均值之差的90％置信区间。
【阿莫洛地平的血中浓度-时间曲线下面积(AUCt)的等同性鉴定】
各试验对象者，针对阿莫洛地平Amlodipine的log变换AUCt值的分散分析表和统计鉴定结果，示于表11。
组或次序(Group or Sequence)，受试者/组(Subject/Group)的F值(F value)中，显示明显差异，而药物(Drug)，阶段(Period)的F值(F value)中，没有显示明显差异。
对照药和试验药的log变换平均值之差的90％置信区间从0.9927到1.0461，因此满足0.8至1.25的韩国食品医药品安全处KFDA的“医药品一致性试验标准”(食品医药品安全处告示第2014-150号，2014.09.02)第17条2项。
从以上结果可以证明，两个制剂在评价项目AUCt生物学等效。
【表11】
【关于阿莫洛地平的最高血中浓度(Cmax)等同性鉴定】
各验对象者，针对阿莫洛地平Amlodipine的log变换Cmax值的分散分析表和统计鉴定结果，示于表12。
受试者/组(Subject/Group)的F值(F value)中，显示明显差异，而组或次序(Group or Sequence)，药物(Drug)，阶段(Period)的F值(F value)中，没有显示明显差异。
对照药和试验药的log变换平均值之差的90％置信区间从0.9798到1.0470，因此满足0.8至1.25的韩国食品医药品安全处KFDA的“医药品一致性试验标准”(食品医药品安全处告示第2014-150号，2014.09.02)第17条2项。
从以上结果可以证明，两个制剂在评价项目Cmax生物学等效。
【表12】
【替米沙坦的血中浓度-时间曲线下面积(AUCt)的等同性鉴定】
各试验对象者，针对替米沙坦Telmisartan的log变换AUCt值的分散分析表和统计鉴定结果，示于表13。
受试者/组(Subject/Group)的F值(F value)中，显示明显差异，而组或次序(Group or Sequence)，药物(Drug)，阶段(Period)的F值(F value)中，没有显示明显差异。
对照药和试验药的log变换平均值之差的90％置信区间从0.9229到1.0458，因此满足0.8至1.25的韩国食品医药品安全处KFDA的“医药品一致性试验标准”(食品医药品安全处告示第2014-150号，2014.09.02)第17条2项。
从以上结果可以证明，两个制剂在评价项目AUCt生物学等效。
【表13】
【关于替米沙坦的最高血中浓度(Cmax)等同性鉴定】
各试验对象者，针对替米沙坦Telmisartan的log变换Cmax值的分散分析表和统计鉴定结果，示于表14。
受试者/组(Subject/Group)的F值(F value)中，显示明显差异，而组或次序(Group or Sequence)，药物(Drug)，阶段(Period)的F值(F value)中，没有显示明显差异。
对照药和试验药的log变换平均值之差的90％置信区间从0.8405到1.1372，因此满足0.8至1.25的韩国食品医药品安全处KFDA的“医药品一致性试验标准”(食品医药品安全处告示第2014-150号，2014.09.02)第17条2项。
从以上结果可以证明，两个制剂在评价项目Cmax生物学等效。
【表14】
(2)与Micardis plus片80/12.5mgTM(对比例2)的等同性比较
仁山医疗财团都市医院通过生物学等效性试验志愿者招募公告(2015.11.06～2015.11.27)，招募满19岁以上的健康成人志愿者76名(都是男性)，根据韩国食品医药品安全处KFDA的“医药品一致性试验标准”(食品医药品安全处告示第2014-150号，2014.09.02)第17条，进行评价。也就是，用于评价试验药和对照药之间的生物学等效性的比较项目为，从血浆中药物浓度-时间曲线计算出的血中浓度-时间曲线下面积(AUCt)、最高血中浓度(Cmax)。另外，利用生物学等效性试验的统计处理用程序(K-BE TEST 2007.1.10版)，将各参数针对log变换值，在显著性水平(α)＝0.05进行分散分析，鉴定群间顺序效果，求出对照药和试验药的log变换的平均值之差的90％置信区间。
【氢氯噻嗪的血中浓度-时间曲线下面积(AUCt)的等同性鉴定】
试验对象者的log变换AUCt值的分散分析表和统计鉴定结果，示于表15。从该统计处理结果可知，在显著性水平(α)＝0.05的区间顺序效果鉴定中，F值小于F分析表的限制值，确认交叉试验正确进行。另外，对照药和试验药的log变换平均值之差的90％置信区间从log0.9484到log0.9963，因此满足log0.8至log1.25的生物学等效标准。
【表15】
【氢氯噻嗪的最高血中浓度(Cmax)等同性鉴定】
试验对象者的log变换Cmax值的分散分析表和统计鉴定结果，示于表16。从该统计处理结果可知，在显著性水平(α)＝0.05的区间顺序效果鉴定中，F值小于F分析表的限制值，确认交叉试验正确进行。另外，对照药和试验药的log变换平均值之差的90％置信区间从log0.9514到log1.0469，因此满足log0.8至log1.25的生物学等效标准。
【表16】
【替米沙坦的血中浓度-时间曲线下面积(AUCt)的等同性鉴定】
试验对象者的log变换AUCt值的分散分析表和统计鉴定结果，示于表17。从该统计处理结果可知，在显著性水平(α)＝0.05的区间顺序效果鉴定中，F值小于F分析表的限制值，确认交叉试验正确进行。另外，对照药和试验药的log变换平均值之差的90％置信区间从log0.9153到log1.0112，因此满足log0.8至log1.25的生物学等效标准。
【表17】
【替米沙坦的最高血中浓度(Cmax)等同性鉴定】
试验对象者的log变换Cmax值的分散分析表和统计鉴定结果，示于表18。从该统计处理结果可知，在显著性水平(α)＝0.05的区间顺序效果鉴定中，F值小于F分析表的限制值，确认交叉试验正确进行。另外，对照药和试验药的log变换平均值之差的90％置信区间从log0.8536到log1.0976，因此满足log0.8至log1.25的生物学等效标准。
【表18】
3、杂质试验
(1)关于实施例1
【实验方法】
-检测液：将两片该药加入到100mL的烧瓶中，加入0.1N NaOH 5mL，摇晃崩解。崩解后，加入80mL甲醇，超声处理10分钟，摇晃30分钟提取。温度达到室温后，用甲醇制得100mL溶液。取出该液10mL，用稀释液稀释到50mL，制得检测液。
-标准液：精密称取160mg的替米沙坦和28mg的苯磺酸氨氯地平，加入到100mL的烧瓶中，加入0.005M的氢氧化钠甲醇溶液(methanolic solution of sodium hydroxide)溶解。取出该液10mL，用稀释液稀释到50mL，制得检测液。
-稀释液Buffer:Solution＝1:1
-Buffer：将2.0g的磷酸二氢铵溶解在1L的水中后，用磷酸调整pH3.0的溶液。
-Solution:Acetonitrile:Methanol＝:1:1
-检测器：紫外可见吸光光度计(替米沙坦(Telmisartan)：298nm，苯磺酸氨氯地平(Amlodipine besylate)：237nm)
-柱：C18，4.6×150mm，5μm或与此等同的柱
-流速：1ml/min
-柱温：40℃
-进样量：10μl
关于实施例1，进行加速(40℃，75％RH)保管、HDPE瓶(bottle)包装，杂质的实验结果如下述表19所示。
【表19】
关于实施例1，进行加速(40℃，75％RH)保管、铝材质的袋(Alu-bag)包装，杂质的实验结果如下述表20所示。
【表20】
(2)关于实施例2
关于实施例2，根据美国药典替米沙坦和氢氯噻嗪片(USP,Telmisartan andHydrochlorothiazide tablets)项，进行加速(40℃，75％RH)保管、高密度聚乙烯瓶(HDPEbottle)包装，实施杂质的实验。
结果如下述表13所示。
【表21】
进行加速(40℃，75％RH)保管、铝材质的袋(Alu-bag)包装，杂质的实验结果如下述表14所示。
【表22】
4、潮解性实验
将实施例1和对比例1至3在长期保管条件和加速条件下，进行各自潮解性改善与否的实验。
图1是表示在长期保管条件下7天室温放置时的结果。从图1可确认，在长期保管条件下。对比例1、2是两天以内开始融化，而实施例1在开放环境下经过7天也没有发生潮解性引起的片剂的溶解的现象。
图2是表示在加速试验条件下7天开放放置时的结果。从图2可确认，在加速试验条件下。对比例1、2是一天以内开始融化，而实施例1在开放环境下经过7天也没有发生潮解性引起的片剂的溶解的现象。

Claims (10)

1.一种抗高血压复合制剂，其特征在于，在作为活性成分包含替米沙坦；和作为钙通道阻滞剂的阿莫洛地平、或作为利尿剂的氢氯噻嗪的其他抗高血压剂的抗高血压复合制剂中，替米沙坦与含有铝镁硅酸盐化合物和无水磷酸氢钙的赋形剂、结合剂、崩解剂、以及润滑剂一起形成颗粒，且包含重量比在1:0.2～0.5范围以内的替米沙坦：铝镁硅酸盐化合物，替米沙坦和其他抗高血压剂一起包含在同一层中。
2.根据权利要求1所述的抗高血压复合制剂，其特征在于，替米沙坦的溶出率与相同用量的TwynstaTM片的替米沙坦的溶出率为同等水平。
3.根据权利要求1所述的抗高血压复合制剂，其特征在于，替米沙坦的溶出率与相同用量的Micardis plusTM片的替米沙坦的溶出率为同等水平。
4.根据权利要求1所述的抗高血压复合制剂，其特征在于，所述抗高血压制剂内的其他抗高血压剂为阿莫洛地平，所述抗高血压复合制剂内的替米沙坦和阿莫洛地平，与具有相同用量活性成分的TwynstaTM片相比，显示生物学等同水平的血中浓度-时间曲线下面积(AUC)和最高血中浓度(Cmax)。
5.根据权利要求1所述的抗高血压复合制剂，其特征在于，所述抗高血压制剂内的其他抗高血压剂为氢氯噻嗪，所述抗高血压复合制剂内的替米沙坦和氢氯噻嗪，与具有相同用量活性成分的Micardis plusTM片相比，显示生物学等同水平的血中浓度-时间曲线下面积(AUC)和最高血中浓度(Cmax)。
6.根据权利要求1所述的抗高血压复合制剂，其特征在于，所述无水磷酸氢钙的含量为相对于制剂总重量的0.1～5重量％。
7.根据权利要求1所述的抗高血压复合制剂，其特征在于，所述结合剂为选自羟丙基甲基纤维素和聚维酮中的一种以上，所述结合剂的含量为相对于制剂总重量的0.05～1.5重量％。
8.根据权利要求1所述的抗高血压复合制剂，其特征在于，所述铝镁硅酸盐化合物为偏硅酸铝镁。
9.根据权利要求1所述的抗高血压复合制剂，其特征在于，所述崩解剂为选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素以及羧甲基纤维素钙中的一种以上。
10.根据权利要求1所述的抗高血压复合制剂，其特征在于，所述润滑剂为选自胶质性二氧化硅和硬脂酰富马酸钠中的一种以上。
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