WO2018030559A1 - 텔미사르탄을 포함하는 단층정 복합 제제 - Google Patents

텔미사르탄을 포함하는 단층정 복합 제제 Download PDF

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antihypertensive
test
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tablet
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지현구
최주환
최성업
조성완
김인수
황성주
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주식회사 인트로팜텍
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Definitions

  • diuretics that promote sodium ion release and relieve cardiovascular contraction may be used in combination.
  • ACE inhibitors mitigate cardiovascular contraction by prematurely blocking the formation of angiotensin causing vasoconstriction
  • angiotensin receptor blockers relieve cardiovascular contractions by interfering with the action of angiotensin
  • calcium channel blockers inhibit the influx of calcium ions to prevent cardiovascular
  • diuretics release sodium and act to inhibit blood pressure rise, respectively.
  • the JNC-7 Report a global guideline for diagnosing and treating hypertension, emphasizes strict blood pressure control by simplifying blood pressure classification criteria in four stages. In particular, hypertensive patients are given two or more medications to control their blood pressure. Says it is necessary.
  • telmisartan has been shown to have a cardiovascular protective effect, according to a TRANSCEND clinical study published at the European Society of Cardiology (Munich, Germany).
  • the telmisartan composite formulation of the present invention has no problem in dissolving each component even when manufactured in a single layer tablet, and in particular, the original medicine Twinstar tablets TM , Mycardis Plus tablets TM and telme, which are safe and effective. Elution equivalence of Sartan shows, of course, bioequivalence, ensuring safety and effectiveness.
  • the flexible material does not occur, the stability is very high, and the stability to moisture is high, there is an advantage that a variety of packaging methods such as PE bottle, PTP packaging is possible in the packaging of tablets.
  • telmisartan and other antihypertensive agents are not isolated in tablets in the form of the core and its coating, and telmisartan and the other term in the form of a multi-layered tablet such as double tablets. It is to say that a hypertensive agent is not isolate
  • separated the prior art and meaning with respect to a double well can be understood with reference to patent document 1-patent document 2 of the prior art mentioned above).
  • telmisartan' includes not only telmisartan itself, which is a pharmacologically active ingredient, but also a pharmaceutically acceptable salt of telmisartan or an isomer of telmisartan.
  • the disintegrant is not limited to a binder widely used pharmaceutically, it is preferable to select a suitable disintegrant in consideration of dissolution rate, such as crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose And one or more selected from carboxymethyl cellulose calcium.
  • a suitable disintegrant in consideration of dissolution rate, etc., is preferably included within the range of 10 to 30% by weight relative to the total weight of the granules containing telmisartan.
  • Amlodipine besylate, crospovidone, mannitol, and carboxymethyl cellulose calcium were added to the mixer in the same formulation as in Table 2 and mixed.
  • Mannitol was prepared in the same manner as in Example 1, except that 156.7 mg and crospovidone 16.8 mg were used.
  • twin-star tablets 80 / 5mg TM manufactured by Boehringer Ingelheim Korea, amlodipine besylate 13.87mg, telmisartan 40mg
  • each of the six specimens 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 60, 90, 120, 180 minutes (pH 1.2 liquid 120 minutes, pH 4.0 liquid 180 minutes, pH6.8 liquid and water solution up to 45 minutes), the eluate was collected and filtered to obtain a sample solution.
  • 89 mg of telmisartan standard and 14 mg of hydrochlorothiazide were precisely weighed, dissolved in 0.1 mol / L sodium hydroxide solution, and methanol was added to make 100 ml. 10 ml of this solution was taken as the eluent and used as the standard solution.
  • Table 9 shows a comparative dissolution rate of telmisartan of Example 2 and Comparative Example 2.
  • the 90% confidence interval of the logarithmic difference between the reference drug and the test drug should be within 0.8 to 1.25 (0.8405 to 1.1372) (KFDA Notification No. 2014-150, 2014. 09. 02. Article 17 Paragraph 2 was satisfied.
  • AUC t blood concentration-time curve area
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Abstract

본 발명은, 단층정으로 제조될 수 있는, 텔미사르탄을 포함하는 복합 제제에 관한 것으로서, 보다 상세히는, 텔미사르탄; 및 칼슘 채널 차단제로서 암로피딘, 또는 이뇨제로서 히드로클로로티아지드의 다른 항고혈압제를 활성성분으로 포함하는 항고혈압 복합 제제에 있어서, 텔미사르탄은, 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물 및 무수인산수소칼슘을 포함하는 부형제, 결합제, 붕해제, 및 활택제와 함께 과립을 형성하고, 텔미사르탄 : 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물 = 1 : 0.2 ~ 0.5 범위 이내의 중량비로 포함되어 있는 것이며, 텔미사르탄 및 다른 항고혈압제가 동일한 층에 함께 포함되어 있는 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제이다. 본 발명의 텔미사르탄 복합 제제는 단층정으로 제조되어도, 각 성분의 용출에 문제가 없을 뿐 아니라, 특히, 안전성과 유효성이 담보되는 오리지널 의약품인 트윈스타정TM이나, 미카르디스플러스정TM과 텔미사르탄의 용출 동등성은 물론, 생물학적 동등성을 나타내어, 안전성 및 유효성이 담보되고, 또한, 유연물질이 발생하지 않아 안정성이 매우 높고, 습기에 대한 안정성이 높기 때문에, 정제의 포장에 있어서, PE병, PTP 포장 등 다양한 포장방법이 가능하다는 장점도 있으며, 나아가, 직타법에 의해 단층적으로 간단히 제조될 수 있어 제조 비용 및 시간을 절감하는 효과도 있다.

Description

텔미사르탄을 포함하는 단층정 복합 제제
본 발명은, 단층정으로 제조될 수 있는, 텔미사르탄을 포함하는 복합 제제에 관한 것이다.
서구적인 식생활과 환경의 영향에 의해, 고혈압 환자의 인구는 매년 증가해 현재 약 10억명에 이르고 있으며, 2025년에는 15억명을 돌파할 것이라는 전망도 나오고 있다.
이렇게 폭발적으로 증가하는 고혈압 환자에 비례하여, 고혈압 치료제 시장도 급성장하고 있는데, 현재 고혈압 의약품 시장은 세계 의약품 시장의 약 10%를 형성하고 있으며, 시장규모가 약 42조원에 이르고 있다.
현존하는 항고혈압제는 크게 ACE(안지오텐신 전환효소:Angiotensin-Converting Enzyme) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB; Angiotensin Receptor Blockers), 및 칼슘 채널 차단제(CCB; Calcium Channel Blocker)등이 있다.
이외에, 나트륨 이온 배출을 촉진하여, 심혈관의 수축을 완화하는 이뇨제가 병용하여 사용되기도 한다.
ACE 억제제는 혈관 수축을 일으키는 안지오텐신의 형성을 조기에 차단함으로써 심혈관 수축을 완화하고, 안지오텐신 수용체 차단제는 안지오텐신의 작용을 방해함으로써 심혈관 수축을 완화하며, 칼슘 채널 차단제는 칼슘 이온의 유입을 억제하여 심혈관이 수축되는 것을 완화하는 방식으로, 이뇨제는 나트륨을 배출시키는 방식으로, 각각 혈압상승을 억제하는 작용을 한다.
고혈압 진단 및 치료의 세계적인 가이드라인 「JNC-7차 보고서」는, 혈압분류기준을 4단계로 간소화해 엄격한 혈압관리를 강조하고 있는데, 특히, 고혈압환자는 혈압조절을 위해 2가지 이상의 약물의 병용투여가 필요하다고 밝히고 있다.
일반적으로, 안지오텐신 수용체 차단제는 강압효과가 4주 이후에 본격적으로 발현되기 때문에서 다른 종류의 약물을 병용투여하여 고혈압 환자의 혈압을 투약초기부터 조절할 수 있게 하는 것이 바람직하다는 것이다.
특히, 다른 동반질환이 없는 경우, 티아지드계 이뇨제와의 병용요법을 추천하고 있다.
이러한 2가지 이상의 약물의 병용요법이 권장되는 추세에 따라, 최근 고혈압 의약품 시장에서, 단일제보다는 복합제가 선호되고 있으며, 시장 규모에 있어서도 단일제 시장은 축소되고 복합제 시장이 점차 확대되고 있는 추세이다(“고혈압 '복합제-단일제' 희비 교차”, 일간보사 의학신문, 2012년 6월 29일, http://www.bosa.co.kr/umap/sub.asp?news_pk=185979, 2012년 8월 13일 방문).
안지오텐신 수용체 차단제(ARB)는, 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan), 올메사르탄(olmesartan), 로사르탄(losartan), 칸데사르탄(candesartan), 이베사르탄(irbesartan), 에프로사르탄(eprosartan) 등이 있다.
그런데, 이들 ARB 약물 중 텔미사르탄은, 유럽순환기학회 연례회의(European Society of Cardiology, 독일 뮌헨)에서 발표된 TRANSCEND 임상연구 결과에 따르면, 심혈관 보호 효과가 있는 것으로 확인되었다.
뿐만 아니라, 다른 안지오텐신 수용체 차단제에 비해, 고칼륨혈증 부작용 발생 위험이 낮은 것으로 최근 연구결과 밝혀졌는 바(Park Rae Woong(2012), “Comparison of Hyperkalemic Risk in Hospitalized Patients Treated with Different Angiotensin Receptor Blockers: A Retrospective Cohort Study Using a Korean Clinical Research Database”, American Journal of Cardiovascular Drugs), 현존하는 ARB 약물 중 텔미사르탄이 가장 우수한 약물인 것으로 평가받고 있다.
텔미사르탄을 포함하는 복합제는 베링거인겔하임의 미카르디스플러스®(텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드의 복합제)와 동사의 트윈스타®(텔미사트탄 및 암로디핀의 복합제)가 발매되고 있으며, 시장에서 큰 호흥을 얻고 있다.
텔미사르탄 복합제에 관한 종래의 기술은 하기 특허문헌 1 내지 특허문헌 2를 참조하여 이해할 수도 있다(이로써, 특허문헌 1 내지 특허문헌 2의 내용 전부는 종래기술 문헌으로서 본 명세서의 내용으로 합체된다).
특허문헌 1은, 용해성 정제 매트릭스로부터 안지오텐신 II 수용체 길항제인 텔미사르탄의 순간 방출을 위해 제형화된 제1층과 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스로부터 칼슘 채널 차단제인 암로디핀의 순간 방출을 위해 제형화된 제2층을 포함하는 텔미사르탄과 암로디핀의 2층 정제에 대해 공개하고 있다.
특허문헌 2는, 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로, 텔미사르탄 코어에 불활성 수용성 폴리머인 폴리비닐피롤리돈이 함유된 혼합물로 1차 코팅하고 그 위에 이뇨제인 히드로클로로티아지드 및 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 2차 코팅함으로써 우수한 이뇨제의 용출율을 가질 수 있고, 종래 시판제제에 비해 약제학적 조성물의 크기와 중량이 훨씬 작아, 환자의 복용이 보다 용이하므로, 의료 산업에 보다 효과적으로 이용할 수 있는 2층 정제에 대해 공개하고 있다.
현재 시판되고 있는 텔미사르탄 복합제나 상술한 텔미사르탄 복합제에 관한 특허문헌 등에서 확인할 수 있듯이, 텔미사르탄 복합제는 현재 2층 정제 즉, 이중정(double-layer tablet)으로만 만들어지고 있는데, 이는 pH 1 내지 7인 위장관의 생리학적 pH 범주에서, 수용계에 대해 매우 낮은 용해도의 특징을 갖는 텔미사르탄의 용해도를 높히기 위해 수산화나트륨과 같은 강알칼리화제를 사용하는 점에 기인하는 것이다.
수산화나트륨과 같은 강한 염기성 물질은 공기 중의 수분을 흡수해 스스로 녹는 성질 즉, 조해성이 강하기 때문에, 결과적으로, 텔미사르탄 제제는 조해성을 갖게 되고, 텔미사르탄 정제의 경우, 개봉 후 몇 시간도 지나지 않아 녹아내리게 되어, 약품 보관 안정성에 큰 문제가 생기게 되는 것이다.
또한, 강알칼리에 의해, 텔미사르탄 이외의 제 2 약용 성분에서 유연물질이 나와 제제 안정성에 문제를 야기시키기도 한다.
이러한 문제들 해결하기 위해, 텔미사르탄 이외의 성분을 피복시켜 배합하는 방법 등의 연구가 시도되고 있지만, 피복된 성분의 겔 형성 특성에 의해 용해 속도가 저하되는 또 다른 문제점이 발생한다(특허문헌 2의 배경기술 참조).
(특허문헌 1) WO 공개공보 2006/048208 (2006.05.11.)
(특허문헌 2) KR 등록공고 10-1010325 B1 (2011.01.25.)
상술한 바와 같이, 종래의 텔미사르탄 복합제는, 텔미사르탄에 가용화제 역할을 하는 알카리화 성분의 수산화나트륨과 강한 알카리화제로 인해 다른 항고혈압제의 유연물질이 발생하는 문제와 각 성분의 용출패턴 문제 때문에 필수적으로 2중층 정제의 형태의 형태를 취할 수 밖에 없었다.
그러나, 이중정은 제조에 있어서 이중 타정기 등의 고가 장비가 요구되고, 수율 약 80 ~ 90%로 생산 수율이 낮을 뿐만 아니라, 단층정에 비해 2 ~ 3배의 작업시간이 소요되는 바, 생산비용이 매우 높아지는 문제점이 있다.
이에 본 발명은, 단층정으로 제조될 수 있는, 텔미사르탄 복합 제제를 제공하여, 상술한 문제점을 해결하고자 한다.
본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,
텔미사르탄; 및
칼슘 채널 차단제로서 암로피딘, 또는 이뇨제로서 히드로클로로티아지드의 다른 항고혈압제를 활성성분으로 포함하는 항고혈압 복합 제제에 있어서,
텔미사르탄은, 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물 및 무수인산수소칼슘을 포함하는 부형제, 결합제, 붕해제, 및 활택제와 함께 과립을 형성하고,
텔미사르탄 : 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물 = 1 : 0.2 ~ 0.5 범위 이내의 중량비로 포함되어 있는 것이며,
텔미사르탄 및 다른 항고혈압제가 동일한 층에 함께 포함되어 있는 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 텔미사르탄의 용출율이 같은 용량의 트윈스타™정의 텔미사르탄의 용출율과 동등한 수준인 것을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 텔미사르탄의 용출율이 같은 용량의 미카르디스플러스™정의 텔미사르탄의 용출율과 동등한 수준인 것을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 항고혈압 복합 제제 내의 다른 항고혈압제가 암로디핀이고, 상기 항고혈압 복합 제제 내의 텔미사르탄 및 암로디핀은 동일한 활성성분 용량을 갖는 트윈스타™정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 항고혈압 복합 제제 내의 다른 항고혈압제가 히드로클로로티아지드이고, 상기 항고혈압 복합 제제 내의 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드는 동일한 활성성분 용량을 갖는 미카르디스플러스™정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 무수인산수소칼슘은, 제제 전체 중량 대비, 0.1 ~ 5중량% 포함되는 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 결합제는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 포비돈에서 선택되는 1종 이상인 것이고, 제제 전체 중량 대비, 0.05 ~ 1.5중량% 포함되는 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물은 메타규산알루민산마그네슘인 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 붕해제는, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘에서 선택되는 1종 이상인 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 활택제는, 콜로이드성 이산화규소, 및 스테아릴푸마산나트륨에서 선택되는 1종 이상인 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제를 제공한다.
본 발명의 텔미사르탄 복합 제제는 단층정으로 제조되어도, 각 성분의 용출에 문제가 없을 뿐 아니라, 특히, 안전성과 유효성이 담보되는 오리지널 의약품인 트윈스타정TM이나, 미카르디스플러스정TM과 텔미사르탄의 용출 동등성은 물론, 생물학적 동등성을 나타내어, 안전성 및 유효성이 담보된다.
또한, 유연물질이 발생하지 않아 안정성이 매우 높고, 습기에 대한 안정성이 높기 때문에, 정제의 포장에 있어서, PE병, PTP 포장 등 다양한 포장방법이 가능하다는 장점도 있다.
나아가, 직타법에 의해 단층적으로 간단히 제조될 수 있어 제조 비용 및 시간을 절감하는 효과도 있다.
도 1은 실시예 및 비교예의 장기보관조건에서 7일 동안 실온 방치시의 결과를 나타낸 사진이다.
도 2는 실시예 및 비교예의 가속시험조건에서 7일 동안 실온 방치시의 결과를 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은,
텔미사르탄; 및
칼슘 채널 차단제로서 암로피딘, 또는 이뇨제로서 히드로클로로티아지드의 다른 항고혈압제를 활성성분으로 포함하는 항고혈압 복합 제제에 있어서,
텔미사르탄은, 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물 및 무수인산수소칼슘을 포함하는 부형제, 결합제, 붕해제, 및 활택제와 함께 과립을 형성하고,
텔미사르탄 : 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물 = 1 : 0.2 ~ 0.5 범위 이내의 중량비로 포함되어 있는 것이며,
텔미사르탄 및 다른 항고혈압제가 동일한 층에 함께 포함되어 있는 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제이다.
특히, 본 발명은, 종래의 발명과 달리 텔미사르탄과 다른 항고혈압제가 각기 다른 층에 포함되는 것이 아니고, 동일한 층에 함께 포함되는 것을 특징으로 한다.
종래기술에 의하면, 텔미사르탄과 다른 항고혈압제가 같은 층에 포함되게 되면, 텔미사르탄의 가용화제의 강알칼리성에 의해, 유연물질이나 발생하거나, 조해성으로 인해 정제가 스스로 녹아버리는 문제점이 있었다.
이러한 문제에 대해 종래기술은 텔미사르탄을 포함하는 제1층과 다른 항고혈압제를 포함하는 제2층을 구비하는 정제, 즉 2이상을 층을 구비하는 정제인 다층정을 만들어 해결하였다.
그러나, 상술한 바와 같이, 이중정은 고가의 장비가 요구되고, 수율이 낮으며, 공정시간이 길어지므로 생산이 저하되고, 생산 비용이 비약적으로 증가하게 되는 문제점이 있다.
이에 본 출원의 발명자들은, 강알칼리성 가용화제에 용해된 텔미사르탄을, 알루미늄 규산염 화합물에 흡착시키면, 단층정으로 제조하여도 유연물질이나 조해성 문제 등을 야기시키지 않음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
상기 동일한 층에 함께 포함되었다는 의미는, 텔미사르탄 및 다른 항고혈압제가 코어와 그의 피막과 같은 형태로 정제 내에서 분리되어 있지 않음을 말하는 것으로서, 이중정 등의 다층정 형태로 텔미사르탄과 다른 항고혈압제가 분리되어 있지 않음을 말하는 것이다(이중정에 대한 종래기술 및 의미는 상술한 종래기술의 특허문헌 1 내지 특허문헌 2를 참조하여 이해할 수 있다).
즉, 동일한 층에 함께 포함되었다는 의미는, 정제의 단층면 상에서, 실질적으로(substantially), 주성분으로서 텔미사르탄만이 존재하는 영역과 주성분으로서 다른 항고혈압제만이 존재하는 영역으로서 구획되지 아니하고, 일정 영역에서 텔미사르탄과 다른 항고혈압제가 동시에 존재함을 말하는 것이다.
특히, 본 발명은, 텔미사르탄과 다른 항고혈압제가 동일한 층에 함께 포함되는 것을 특징으로 하지만, 실질적으로, 주성분으로서 텔미사르탄을 포함하는 층이나, 실질적으로, 주성분으로서 다른 항고혈압제를 포함하는 층을 추가로 더 구비할 수 있고, 이것들을 배제하지는 않는다(즉, 본 발명은, 종래 기술이 실현할 수 없었던 텔미사르탄과 다른 항고혈압제가 함께 포함된 층을 구비하는 것을 특징으로 할 뿐이고, 이에 더하여 다른 추가층을 더 포함하는 것을 배제하지는 않는다).
종래에 동일한 층에 함유될 수 없었던 다른 항고혈압성분이 텔미사르탄과 함께 함유될 수 있는 것은, 알칼리화제에 녹인 텔미사르탄이 알루미늄 규산염 화합물에 흡착되어 있기 때문이다.
이에, 본 발명에 있어서, 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물을 포함한 여러 부형제, 붕해제 등과 함께 텔미사르탄을 혼합하여 흡착시킨다.
알루미늄 마그네슘 규산염 화합물과 부형제를 혼합하는 방법에는, 고속연합기 또는 유동층과립건조기에 넣고, 텔미사르탄과 고속으로 연합하는 등의 방법을 예시할 수 있지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니며, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자(이하, ‘당업자’라 한다)에게 자명한 흡착방법을, 본 발명의 목적을 해하지 않는 범위에서, 비제한적으로 사용할 수 있다.
상기 ‘텔미사르탄’은, 약리학적 활성성분인 텔미사르탄 자체뿐 아니라, 텔미사르탄의 약학적으로 허용되는 염, 또는 텔미사르탄의 이성질체도 모두 포함하는 것이다.
또한, 상기 ‘암로디핀’도, 약리학적 활성성분인 암로디핀 자체뿐 아니라, 암로디핀의 약학적으로 허용되는 염, 또는 암로디핀의 이성질체도 모두 포함하는 것이다.
상기 ‘알루미늄 마그네슘 규산염 화합물’은, 실리카(SiO2), 산화알루미늄(Al2O3), 및 산화마그네슘(MgO)이 혼화되어 있는 화합물로서, 각 성분들 간의 배열 구조 및 각 성분 간 함량 비율에 따라 존재하는 다양한 종류의 화합물을 모두 포함하는 것이다. 대표적으로, 규산알루민산마그네슘(magnesium aluminosilicate), 메타규산알루민산마그네슘(magnesium aluminometasilicate), 규산마그네슘알루미늄(magnesium aluminum silicate) 등이 있다. 다만, 본 발명에서 있어서, 상기 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물은 메타규산알루민산마그네슘인 것이 바람직하다. 이에 대한 더 상세한 정의 및 내용은, 『USP34 NF 29』, The United States Pharmacopoeia, 2011. 08. 01., pp. 1568-1570을 참조하여 이해할 수 있고, 이로써, 상기 문헌은 본 발명 명세서 내용의 일부로서 포함된다.
상기 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물은 메타규산알루민산마그네슘인 것을 사용할 수 있으며, 텔미사르탄 : 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물 = 1 : 0.2 ~ 0.5 범위 이내의 중량비로 포함되어 있는 것이 바람직하다. 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물의 양이 상기 범위를 벗어나 너무 많으면, 텔미사르탄 용액을 흡착시키기 용이하고, 보관안전성이 증대하는 장점이 있지만, 정제 크기가 커져 복용시 불편을 초래할 수 있을 뿐 아니라, 용출율이 저하될 수 있고, 이와 반대로, 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물의 양이 상기 범위를 벗어나 너무 적으면, 초기 용출율의 증대 및 텔미사르탄 용액을 흡착시키기 어려워, 제조가 어려워질뿐 아니라, 알칼리화제에 녹은 미흡착 텔미사르탄으로 인해 보관 안정성 등에 문제가 발생할 수 있다.
특히, 본 발명은, 텔미사르탄의 용출율이 같은 용량의 트윈스타™정의 텔미사르탄의 용출율, 또는 같은 용량의 미카르디스플러스™정의 텔미사르탄의 용출율과 동등한 수준인 것을 특징으로 하는데, 이를 위해서는, 텔미사르탄에 대한 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물의 양이 이 범위 이내로 조절될 것이 필요성이 있다. 이를테면, 텔미사르탄 대비 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물의 양이 0.5중량을 초과하여 많은 경우, 일반적인 용출성능에는 문제없다고 판단될지라도 용출동등성을 확보하는데 큰 어려움이 있을 수 있다.
나아가, 본 발명은, 상기 항고혈압 복합 제제 내의 다른 항고혈압제가 암로디핀인 경우, 상기 항고혈압 복합 제제 내의 텔미사르탄 및 암로디핀은 동일한 활성성분 용량을 갖는 트윈스타™정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내고, 상기 항고혈압 복합 제제 내의 다른 항고혈압제가 히드로클로로티아지드인 경우, 상기 항고혈압 복합 제제 내의 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드는 동일한 활성성분 용량을 갖는 미카르디스플러스™정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것인 바, 용출 뿐 아니라, 흡수 이후 혈중 농도를 고려하여 약물이 방출정도가 적절히 조절되도록 하는 것을 특징으로 한다.
여기에서, 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)이 생물학적 동등 수준을 나타내는지는 의약품동등성 기준에 따라 판단할 수 있다. 예를 들어, 약사관련법규집 의약품동등성 시험기준의 생물학적 동등성 시험에 따라 대조약과 시험약의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 로그 변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간에서 두 항목 모두 log 0.8 ~ log 1.25 이내를 충족하면 의약품동등성시험이 동등한 것으로 한다. 다만, 생동예외규정으로 1) 대조약과 시험약의 비교평가항목치의 로그 변환한 평균치의 차가 log 0.9에서 log 1.11 이내인 경우, 2)의약품동등성시험기준에 따라 비교용출시험을 실시할 때 규정된 모든 조건하에서 동등한 경우에 모두 해당할 때에는 동등으로 판정한다.
상기 무수인산수소칼슘은, 제제 전체 중량 대비, 0.1 ~ 5중량% 포함되는 것이 바람직하다. 무수인산수소칼슘은 제제 흐름성을 좋게하고, 무엇보다 제제 보관 안전성을 높힐 수 있는데, 0.1 중량% 미만에서는 이러한 효과가 미미할 수 있고, 5중량% 초과하면, 정제를 필요이상으로 경화시키고 붕해 및 용출에 부정적인 영향을 미칠 수 있어 바람직하지 아니하다. 특히, 텔미사르탄 대비 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물의 양을 적게 사용하는 경우, 알칼리화제 녹인 텔미사르탄의 조해성 때문에 보관안정성이 다소 낮아질 수 있는데, 무수인산수소칼슘을 적당량 첨가하면, 이러한 조해성으로 인한 문제를 해결할 수 있다. 이에 대한 보다 상세한 이해는 후술할 최선의 실시예를 통해 행하여 질 수 있을 것이다.
상기 결합제는, 약제학적으로 널리 사용되는 결합제를 비제한적으로 사용할 수도 있지만, 알칼리화제에 녹인 텔미사르탄의 조해성 등의 문제를 감안하면, pH에 영향이 없는 친수성 결합제가 바람직하다. 이에 대한 예시로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 포비돈에서 선택되는 1종 이상인 것을 들 수 있다. 상기 결합제는, 텔미사르탄 과립의 결합 강도에 영향을 줄 수 있고, 이에 따라, 텔미사르탄의 용출율이나 보관 안전성에도 영향을 줄 수도 있다. 따라서, 상기 결합제는, 제제 전체 중량 대비, 0.05 ~ 1.5 중량% 포함되는 것이 바람직하다. 0.05 중량% 미만에서는 과립이 잘 형성되지 않거나, 과립의 결합강도 약할 수 있고, 보관안전성에도 부정적인 영향이 있을 수 있으며, 1.5 중량% 초과에서는, 텔미사르탄의 용출에 부정적인 영향을 줄 수 있다.
상기 붕해제는, 약제학적으로 널리 사용되는 결합제를 비제한적으로 사용할 있지만, 용출율 등을 고려하여, 적당한 붕해제가 선택되는 것이 바람직하며, 이에 대한 예시로, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘에서 선택되는 1종 이상인 것을 들 수 있다. 또한, 상기 붕해제는, 용출율 등을 고려하여, 텔미사르탄이 포함된 과립 전체 중량 대비, 10 내지 30 중량% 범위 이내로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 활택제는, 약제학적으로 널리 사용되는 결합제를 비제한적으로 사용할 있고, 이에 대한 예시로, 콜로이드성 이산화규소, 및 스테아릴푸마산나트륨에서 선택되는 1종 이상을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 텔미사르탄, 암로디핀, 및 히드로클로로티아지드 이외에, 다른 항고혈압제, 예를들어, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 및 이뇨제 등 잘 알려진 항고혈압제를 추가로 더 포함할 수도 있다.
상기 ACE 억제제의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 비제한적인 예시로, 캡토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 리신노프릴(lisinopril), 베나제프릴(benazepril), 포신노프릴(fosinopril)을 들 수 있다.
상기 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 비제한적인 예시로, 발사르탄(valsartan), 올메사르탄(olmesartan), 로사르탄(losartan), 칸데사르탄(candesartan), 이베사르탄(irbesartan), 에프로사르탄(eprosartan)을 들 수 있다.
상기 칼슘 채널 차단제(CCB)의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 비제한적인 예시로, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 펠로디핀, 다로디핀, 플로리디핀, 라시디핀, 이스라디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 옥사디핀, 엘고디핀, 리오디핀, 닐바디핀, 렘디핀, 니트렌디핀, 니카르디핀, 베라파밀, 딜티아젬 및 플루나리진을 들 수 있다.
상기 이뇨제의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 비제한적인 예시로, 클로로티아지드, 푸로세미드(furosemide), 부메타니드(bumetanide), 스피로노놀락톤(spironolactone), 트리암터린(triamterene)을 들 수 있다.
이하, 최선의 실시예를 들어 본 발명에 대해 더 상세히 설명한다. 이하의 최선의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐이고, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 한다.
실시예
실시예 1 - 텔미사르탄 및 암로디핀 복합 제제
(1) 텔미사르탄 과립의 제조
정제수에 수산화나트륨을 용해시킨 수산화나트륨 수용액에 에탄올을 추가 투입하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 투입하여 녹인 후, 텔미사르탄을 천천히 넣어 용해시켜 결합액을 제조하였다.
고속연합기에 무수인산수소칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 만니톨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 콜로이드성이산화규소를 넣고 고속으로 혼합하였다.
상기 혼합물에 상기 제조딘 결합액을 넣어 연합하였다.
상기 연합물을 건조하고 25매쉬(mesh)체로 정립한 후, 상기 정립물에 암로디핀베실산염, 크로스포비돈, 만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘을 넣어 혼합하고, 활택제로 , 콜로이드성이산화규소 및 스테아릴푸마산나트륨을 넣고, 이를 혼합·타정하여 최종적으로 정제를 제조하였다.
배합된 성분 및 비율은 하기 표 1과 같았다.
배합목적 성분명 1정/550㎎
사용량(㎎) 중량(%)
활성성분 텔미사르탄 80.0 14.5
알칼리화제 수산화나트륨 9.0 1.6
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2.0 0.3
부형제 무수인산수소칼슘 9.0 1.6
부형제 메타규산알루민산마그네슘 36.0 6.5
부형제 미결정셀룰로오스 38.0 6.9
부형제 D-만니톨 158.0 28.7
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰오스 54.0 9.8
붕해제 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 20.0 3.6
붕해제 크로스포비돈 16.0 2.9
활택제 콜로이드성이산화규소 20.0 3.6
(2) 암로디핀베실산염 혼합물의 제조
혼합기에 암로디핀베실산염, 크로스포비돈, 만니톨, 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 하기 표 2와 같은 배합으로 넣어 혼합하였다.
배합목적 성분명 1정/550㎎
사용량(㎎) 중량(%)
활성성분 암로디핀베실산염 6.935 1.3
부형제 D-만니톨 37.065 6.7
붕해제 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 16.0 2.9
붕해제 크로스포비돈 24.0 4.4
(3) 활택제 혼합 및 정제의 제조
상기 텔미사르탄 과립과 암로디핀베실산염 혼합물을, 콜로이드성이산화규소 10㎎, 및 스테아릴푸마산나트륨 14.0㎎의 활택제와 최종 혼합한 후, 타정기에서 타정하였다.
실시예 2 - 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드 복합 제제
(1) 텔미사르탄 과립의 제조
만니톨 156.7㎎, 크로스포비돈 16.8㎎ 사용한 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 같은 처방 및 방법으로 제조하였다.
(2) 히드로클로로티아지드 과립의 제조
정제수에 포비돈을 녹여 결합액을 제조하였다.
고속연합기에 히드로클로로티아지드, 만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 및 크로스포비돈을 넣어 혼합하면서 상기 제조된 결합액을 넣어 연합하였다.
상기 연합물을 건조하고 25메쉬(mesh)체로 정립한 후 스테아릴푸마산나트륨을 넣고, 이를 혼합하였다.
배합목적 성분명 1정/550㎎
사용량(㎎) 중량(%)
활성성분 히드로클로로티아지드 12.5 2.3
결합제 포비돈 0.5 0.1
부형제 D-만니톨 27.0 4.9
붕해제 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 16.0 2.9
붕해제 크로스포비돈 28.0 5.1
(3) 활택제 혼합 및 정제의 제조
상기 텔미사르탄 과립과 히드로클로로티아지드 과립을 혼합한 후, 콜로이드성이산화규소 10㎎, 및 스테아릴푸마산나트륨 14.0㎎의 활택제와 최종 혼합한 후, 타정기에서 타정하였다.
비교예 - 대조약
비교예 1 - 텔미사르탄 및 암로디핀베실산염 복합제
시판 중인 트윈스타정80/5㎎TM (제조/수입: 한국베링거인겔하임, 암로디핀베실산염 13.87㎎, 텔미사르탄 40㎎)
비교예 2 - 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드 복합제
시판 중인 미카르디스플러스정80/12.5㎎TM (제조/수입: 한국베링거인겔하임, 성분명: 히드로클로로티아지드 12.5㎎, 텔미사르탄 40㎎)
실험예
1. 비교 용출시험
(1) 용출 실험 조건
- 용출액: pH1.2 액(대한약전 일반시험법 중 붕해시험법 제1액)
pH4.0 액(식약청고시2011-57호 pH4.0 초산염완충액)
pH6.8 액(대한약전 일반시험법 중 붕해시험법 제2액)
물액(정제수)
- 용출온도: 37℃
- 패들의 회전속도: 50rpm
상기와 같은 실험 조건으로, 검체 각 6개를 가지고 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60, 90, 120, 180분째(pH1.2액은 120분, pH4.0액은 180분, pH6.8액 및 물액은 45분까지 함)에 용출액을 채취하고 여과하여 검액으로 하였다. 별도로 텔미사르탄 표준품 89㎎ 및 히드로클로로티아지드 14mg을 정밀하게 달아, 0.1mol/L 수산화나트륨 용액에 녹이고 메탄올을 넣어 100㎖로 하였다. 이 액 10㎖를 취해 용출액으로 100㎖로 한 액을 표준액으로 하였다.
- 검출기 : 자외가시부흡광광도계(측정파장 : 270㎚)
- 이동상 : pH6.0 인산염 완충액 : 아세토니트릴 = 50 : 50
- pH6.0 인산염 완충액 : 인산이수소나트륨 일수화물 7.87g과 인산수소이나트륨 십이수화물2.86g을 물을 가해 녹여 1000mL로 만든 용액
- 컬럼 : C18, 4.6×150㎜, 5㎛ 또는 이와 동등한 컬럼
- 유속 : 1㎖/min
- 컬럼온도 : 35℃
- 주입량 : 10㎕
(2) 실시예 1(시험약) vs. 비교예 1(대조약)의 비교 용출 결과
하기 표 5는 실시예 1과 비교예 1의 암로디핀베실산염의 용출율을 나타낸 것이다.
용출시험액 시험제제 암로디핀베실산염 용출율%
분 5 10 15 30 45 60 90 120
pH1.2 시험약 평균 6.3 10.9 19.7 41.9 51.3 61.7 65.5 78.5
SD 0.8 1.5 2.1 4.3 4.3 4.2 2.9 6.1
대조약 평균 83.5 83.9 84.4 83.6 82.5 83.1 84.3 81.5
SD 1.9 1.9 1.8 2.3 1.9 1.9 1.7 2.1
pH4.0 시험약 평균 4.9 9.4 15.0 - - - - -
SD 0.6 1.4 2.3 - - - - -
대조약 평균 90.1 92.4 93.3 - - - - -
SD 2.6 1.7 2.2 - - - - -
pH6.8 시험약 평균 12.5 21.6 27.5 37.5 - - - -
SD 2.9 7.1 9.6 12.1 - - - -
대조약 평균 66.3 77.4 83.4 89.1 - - - -
SD 2.2 1.1 1.4 1.7 - - - -
물 시험약 평균 6.0 14.4 25.2 51.8 64.1 67.1 69.8 71.1
SD 0.8 1.2 1.6 2.3 2.7 4.5 3.1 3.4
대조약 평균 33.6 60.9 68.2 70.1 72.5 72.5 71.3 71.1
SD 4.9 3.4 3.6 6.8 6.9 2.5 5.2 2.6
하기 표 6은 실시예 1과 비교예 1의 텔미사르탄의 용출율을 나타낸 것이다.
용출시험액 시험제제 텔미사르탄 용출율%
분 5 10 15 30 45 60 90 120 180 240
pH1.2 시험약 평균 6.0 11.9 21.3 42.6 51.7 65.7 76.3 89.6 - -
SD 0.6 1.5 1.0 3.9 4.2 4.4 5.3 2.3 - -
대조약 평균 13.1 18.6 24.8 39.3 49.4 64.8 76.5 82.2 - -
SD 2.9 1.5 1.9 3.5 4.2 4.5 5.2 4.8 - -
pH4.0 시험약 평균 1.0 1.8 3.8 8.7 17.4 21.8 27.8 28.5 28.5 27.6
SD 0.1 0.2 0.5 1.2 2.4 1.7 1.7 0.9 0.9 0.4
대조약 평균 1.6 2.4 3.0 4.2 15.0 20.4 23.3 25.0 29.3 28.4
SD 0.2 0.3 0.4 0.5 13.1 2.2 3.6 3.9 1.0 1.3
pH6.8 시험약 평균 15.2 32.1 39.3 55.2 78.0 86.2 86.7 90.5 - -
SD 5.5 11.6 14.4 17.8 19.1 3.2 1.1 1.6 - -
대조약 평균 15.4 27.4 38.1 59.7 72.0 78.7 84.0 86.2 - -
SD 0.6 1.6 2.2 3.8 4.5 4.4 2.7 2.0 - -
물 시험약 평균 21.0 43.2 63.1 100.2 102.0 - - - - -
SD 0.9 1.6 2.2 2.6 1.7 - - - - -
대조약 평균 18.7 41.2 64.5 81.9 95.9 - - - - -
SD 2.4 3.8 5.1 7.0 6.6 - - - - -
상기 용출 결과값을 근거로, KFDA(한국식품의약품안전처)의 “의약품동등성시험기준(식품의약품안전처고시 제2014-188호, 2014-11-24)”에 따라 의약품동등성시험(비교용출시험) 규정 중 하기 수학식 1과 같은 유사성인자(f2)로 비교하여 비교용출 동등으로 판정하였다.
Figure PCTKR2016008842-appb-M000001
각 액별 판정결과는 표 7과 같았다.
시험액 비교용출시험 판정결과
암로디핀 텔미사르탄
pH1.2액 비동등 동등
pH4.0액 비동등 동등
pH6.8액 비동등 동등
물액 비동등 동등
(3) 실시예 2(시험약) vs. 비교예 2(대조약)의 비교 용출 결과
하기 표 8은 실시예 2와 비교예 2의 히드로클로로치아지드의 비교 용출율을 나타낸 것이다.
용출시험액 시험제제 히드로클로로치아지드 용출율%
분 5 10 15 30 45 60 90 120
pH1.2 시험약 평균 24.7 34.8 53.4 94.2 - - - -
SD 7.6 4.4 4.0 7.2 - - - -
대조약 평균 92.0 98.0 98.4 101.7 - - - -
SD 0.3 2.9 2.9 2.8 - - - -
pH4.0 시험약 평균 15.7 27.1 39.5 77.7 86.5 86.6 88.8 90.6
SD 2.5 3.8 6.7 4.0 2.0 0.8 1.2 1.7
대조약 평균 86.1 99.3 101.3 103.9 104.7 102.1 103.8 104.0
SD 3.8 5.3 1.7 6.3 1.9 1.0 0.3 1.8
pH6.8 시험약 평균 25.6 44.8 63.3 90.2 - - - -
SD 0.2 1.9 2.8 8.2 - - -
대조약 평균 82.8 93.8 97.1 102.3 - - - -
SD 2.5 4.6 7.3 5.9 - - - -
물 시험약 평균 30.7 50.5 66.2 93.5 - - - -
SD 1.7 3.3 3.6 2.3 - - - -
대조약 평균 90.0 96.2 101.1 102.2 - - - -
SD 5.3 4.4 5.3 4.6 - - - -
하기 표 9는 실시예 2와 비교예 2의 텔미사르탄의 비교 용출율을 나타낸 것이다.
용출시험액 시험제제 텔미사르탄 용출율%
분 5 10 15 30 45 60 90 120 180 240
pH1.2 시험약 평균 8.7 25.4 43.0 62.3 - - - - - -
SD 2.1 2.6 3.8 6.5 - - - - - -
대조약 평균 13.0 26.0 39.0 60.4 - - - - - -
SD 0.3 0.9 1.9 2.8 - - - - - -
pH4.0 시험약 평균 3.9 11.6 18.5 35.8 43.1 45.6 49.8 50.9 50.0 49.0
SD 0.1 1.8 1.2 0.2 1.3 0.7 1.7 1.0 1.2 0.4
대조약 평균 12.4 20.9 31.8 45.2 52.7 53.2 57.2 57.6 57.3 52.5
SD 3.2 6.6 11.2 11.4 5.4 6.9 3.4 3.2 2.9 5.9
pH6.8 시험약 평균 27.9 55.5 69.5 92.4 - - - - - -
SD 2.7 2.3 3.1 8.2 - - - - - -
대조약 평균 31.1 58.9 74.9 96.1 - - - - - -
SD 2.1 4.3 6.8 7.0 - - - - - -
물 시험약 평균 24.8 44.8 60.9 87.7 - - - - - -
SD 1.8 3.8 2.5 2.3 - - - - - -
대조약 평균 31.4 55.2 77.2 95.2 - - - - - -
SD 2.0 5.8 6.4 6.5 - - - - - -
상기 용출 결과값을 근거로, KFDA(한국식품의약품안전처)의 “의약품동등성시험기준(식품의약품안전처고시 제2014-188호, 2014-11-24)”에 따라 의약품동등성시험(비교용출시험) 규정 중 상기 수학식 1과 같은 유사성인자(f2)로 비교하여 비교용출 동등으로 판정하였다.
각 액별 판정결과는 표 10과 같았다.
시험액 비교용출시험 판정결과
히드로클로로티아지드 텔미사르탄
pH1.2액 비동등 동등
pH4.0액 비동등 동등
pH6.8액 비동등 동등
물액 비동등 동등
2. 생물학적동등성 시험
(1) 트윈스타정80/5㎎TM (비교예 1)과의 동등성 비교
양지병원 임상연구센터에서 생물학적동등성시험 지원자 모집공고를 통하여 만 19세 이상의 건강한 성인 지원자를 모집공고 (2014. 11. 07 ~ 2014. 11. 15) 하고 지원자 72명을 모집하였고, 한국식품의약품안전처 KFDA의 "의약품동등성시험기준" (식품의약품안전처 고시 제 2014-150호, 2014. 09. 02.) 제17조에 따라 평가하였다. 즉, 시험약과 대조약 간의 생물학적동등성 평가를 위한 비교항목은 혈장 중 약물농도-시간 곡선으로부터 산출한 혈중농도-시간곡선하면적 (AUCt), 최고혈중농도 (Cmax)로 하였다. 또한, 생물학적 동등성시험 통계처리용 프로그램(K-BE TEST 2007, 1.1.0 판)을 이용하여 각 파라메타들을 로그변환한 값에 대하여 유의수준 (α) = 0.05에서 분산분석을 실시하여 군간 순서효과를 검정하였고, 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간을 구하였다.
[ 암로디핀의 혈중농도-시간곡선하 면적 (AUCt)에 대한 동등성 검정 ]
각 시험대상자로부터 Amlodipine의 로그변환한 AUCt 값에 대한 분산분석표와 통계검정결과를 표 11에 나타내었다.
Group or Sequence, Subject / Group 의 F value에서는 유의적인 차이가 있는 것으로 나타났으나 Drug, Period 의 F value에서는 유의적인 차이를 나타내지 않았다.
대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 0.9927 에서 1.0461 로서 0.8 에서 1.25 이내이어야 한다는 "의약품동등성시험기준" (식품의약품안전처 고시 제 2014-150호, 2014. 09. 02.) 제17조 2항을 만족하였다.
이상의 결과로부터 두 제제는 평가항목 AUCt에 있어 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
Figure PCTKR2016008842-appb-T000001
[ 암로디핀의 최고혈중농도 (Cmax)에 대한 동등성 검정 ]
각 시험대상자로부터 Amlodipine의 로그변환한 Cmax 값에 대한 분산분석표와 통계검정결과를 표 12에 나타내었다.
Subject / Group 의 F value에서는 유의적인 차이가 있는 것으로 나타났으나, Group or Sequence, Drug, Period 의 F value에서는 유의적인 차이를 나타내지 않았다.
대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 0.9798 에서 1.0470 로서 0.8 에서 1.25 이내이어야 한다는 "의약품동등성시험기준" (식품의약품안전처 고시 제 2014-150호, 2014. 09. 02.) 제17조 2항을 만족하였다.
이상의 결과로부터 두 제제는 평가항목 Cmax 에 있어 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
Figure PCTKR2016008842-appb-T000002
[ 텔미사르탄의 혈중농도-시간곡선하 면적 (AUCt)에 대한 동등성 검정 ]
각 시험대상자로부터 Telmisartan의 로그변환한 AUCt 값에 대한 분산분석표와 통계검정결과를 표 13에 나타내었다.
Subject / Group 의 F value에서는 유의적인 차이가 있는 것으로 나타났으나, Group or Sequence, Drug, Period 의 F value에서는 유의적인 차이를 나타내지 않았다.
대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 0.9229 에서 1.0458 로서 0.8 에서 1.25 이내이어야 한다는 "의약품동등성시험기준" (식품의약품안전처 고시 제 2014-150호, 2014. 09. 02.) 제17조 2항을 만족하였다.
이상의 결과로부터 두 제제는 평가항목 AUCt에 있어 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
Figure PCTKR2016008842-appb-T000003
[ 텔미사르탄의 최고혈중농도 (Cmax)에 대한 동등성 검정 ]
각 시험대상자로부터 Telmisartan의 로그변환한 Cmax 값에 대한 분산분석표와 통계검정결과를 표 14에 나타내었다.
Subject / Group 의 F value에서는 유의적인 차이가 있는 것으로 나타났으나, Group or Sequence, Drug, Period 의 F value에서는 유의적인 차이를 나타내지 않았다.
대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 0.8405 에서 1.1372 로서 0.8 에서 1.25 이내이어야 한다는 "의약품동등성시험기준" (식품의약품안전처 고시 제 2014-150호, 2014. 09. 02.) 제17조 2항을 만족하였다.
이상의 결과로부터 두 제제는 평가항목 Cmax 에 있어 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
Figure PCTKR2016008842-appb-T000004
(2) 미카르디스플러스정80/12.5㎎TM (비교예 2)과의 동등성 비교
인산의료재단 메트로병원에서 생물학적동등성시험 지원자 모집공고를 통하여 만 19세 이상의 건강한 성인 지원자를 모집공고 (2015. 11. 06 ~ 2015. 11. 27) 하고 지원자 76명(모두 남성)을 모집하였고, 한국식품의약품안전처 KFDA의 "의약품동등성시험기준" (식품의약품안전처 고시 제 2014-150호, 2014. 09. 02.) 제17조에 따라 평가하였다. 즉, 시험약과 대조약 간의 생물학적동등성 평가를 위한 비교항목은 혈장 중 약물농도-시간 곡선으로부터 산출한 혈중농도-시간곡선하면적 (AUCt), 최고혈중농도 (Cmax)로 하였다. 또한, 생물학적 동등성시험 통계처리용 프로그램(K-BE TEST 2007, 1.1.0 판)을 이용하여 각 파라메타들을 로그변환한 값에 대하여 유의수준 (α) = 0.05에서 분산분석을 실시하여 군간 순서효과를 검정하였고, 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간을 구하였다.
[ 히드로클로로티아지드의 혈중농도-시간곡선하 면적 (AUCt)에 대한 동등성 검정 ]
시험대장자의 로그변환한 AUCt에 대한 분산분석표와 통계검정결과를 표 15에 나타내었다. 이 통계처리 결과에서 알 수 있듯이 유의수준 (α) = 0.05의 구간 순서효과 검정에서 F값이 F 분석표의 한계값보다 작아 교차시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다. 또한, 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.9484 에서 log 0.9963 인 바, log 0.8에서 log 1.25 이내이어야 한다는 생물학적 동등성시험기준을 만족시켰다.
Figure PCTKR2016008842-appb-T000005
[ 히드로클로로티아지드의 최고혈중농도 (Cmax)에 대한 동등성 검정 ]
시험대장자의 로그변환한 Cmax에 대한 분산분석표와 통계검정결과를 표 15에 나타내었다. 이 통계처리 결과에서 알 수 있듯이 유의수준 (α) = 0.05의 구간 순서효과 검정에서 F값이 F 분석표의 한계값보다 작아 교차시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다. 또한, 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.9514 에서 log 1.0469 인 바, log 0.8에서 log 1.25 이내이어야 한다는 생물학적 동등성시험기준을 만족시켰다.
Figure PCTKR2016008842-appb-T000006
[ 텔미사르탄의 혈중농도-시간곡선하 면적 (AUCt)에 대한 동등성 검정 ]
시험대장자의 로그변환한 AUCt에 대한 분산분석표와 통계검정결과를 표 15에 나타내었다. 이 통계처리 결과에서 알 수 있듯이 유의수준 (α) = 0.05의 구간 순서효과 검정에서 F값이 F 분석표의 한계값보다 작아 교차시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다. 또한, 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.9153 에서 log 1.0112 인 바, log 0.8에서 log 1.25 이내이어야 한다는 생물학적 동등성시험기준을 만족시켰다.
Figure PCTKR2016008842-appb-T000007
[ 텔미사르탄의 최고혈중농도 (Cmax)에 대한 동등성 검정 ]
시험대장자의 로그변환한 Cmax에 대한 분산분석표와 통계검정결과를 표 15에 나타내었다. 이 통계처리 결과에서 알 수 있듯이 유의수준 (α) = 0.05의 구간 순서효과 검정에서 F값이 F 분석표의 한계값보다 작아 교차시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다. 또한, 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8536 에서 log 1.0976인 바, log 0.8에서 log 1.25 이내이어야 한다는 생물학적 동등성시험기준을 만족시켰다.
Figure PCTKR2016008842-appb-T000008
3. 유연물질 테스트
(1) 실시예 1에 대하여
[실험방법]
- 검액 : 이 약 2정을 100mL플라스크에 넣고 0.1N NaOH 5mL을 넣어 흔들어 붕해시킨다. 붕해시킨 후 메탄올 80mL를 넣고 10분간 초음처리하고 30분간 흔들어 추출한다. 실온으로 온도를 맞춘 후 메탄올로 100mL로 한다. 이 액 10mL를 취하여 희석액으로 50mL으로 한 액을 검액으로 한다.
- 표준액 : 텔미사르탄 160mg 및 암로디핀베실산염 28mg을 정밀하게 달아 100mL 플라스크에 넣고 0.005 M methanolic solution of sodium hydroxide 을 넣어 녹인다. 이 액 10mL를 취하여 희석액으로 50mL으로 한 액을 검액으로 한다.
- 희석액 Buffer : Solution = 1:1
- Buffer : 인산이수소암모늄 2.0g을 1L 물에 녹인 후 인산으로 pH3.0으로 맞춘 액
- Solution : Acetonitrile : Methanol =: 1:1
- 검출기 : 자외가시부흡광광도계(Telmisartan : 298nm, Amlodipine besylate : 237nm)
- 컬럼 : C18, 4.6×150㎜, 5㎛ 또는 이와 동등한 컬럼
- 유속 : 1㎖/min
- 컬럼온도 : 40℃
- 주입량 : 10㎕
실시예 1에 대해 가속(40℃,75%RH) 보관, HDPE 병(bottle) 포장하여 유연물질 실험결과는 하기 표 19와 같았다.
Figure PCTKR2016008842-appb-T000009
실시예 1에 대해 가속(40℃,75%RH) 보관, 알루미늄 재질의 봉투(Alu-bag)에 포장하여 유연물질 실험결과는 하기 표 20과 같았다.
Figure PCTKR2016008842-appb-T000010
(2) 실시예 2에 대하여
실시예 2에 대하여, USP, Telmisartan and Hydrochlorothiazide tablets 항에 따라, 가속(40℃,75%RH) 보관, HDPE bottle 포장하여 유연물질 실험하였다.
결과는 하기 표 13과 같았다.
Figure PCTKR2016008842-appb-T000011
가속(40℃,75%RH) 보관, Alu-bag 포장하여 유연물질 실험을 하였고, 결과는 하기 표 14와 같았다.
Figure PCTKR2016008842-appb-T000012
4. 조해성 실험
실시예 1과 비교예 1 내지 3을 장기보관조건과 가속조건 하에서, 각각 조해성 개선 여부에 대한 실험을 수행하였다.
도 1은 장기보관조건에서 7일 동안 실온 방치시의 결과를 나타낸다. 도 1에서 확인할 수 있듯이, 장기보관조건에서 비교예 1, 2는 2일 이내에 녹아내리기 시작한 반면, 실시예 1은 오픈된 환경에서도 7일동안 조해성에 의한 정제의 용해 현상이 발생하지 않았다.
도 2는 가속시험조건에서 7일 동안의 오픈 방치시의 결과를 나타낸다. 도 2에서 확인할 수 있듯이, 가속시험조건에서는 비교예 1,2는 1일 이내 녹아내리기 시작한 반면, 실시예 1은 오픈된 환경에서도 7일동안 조해성에 의한 정제의 용해 현상이 발생하지 않았다.

Claims (10)

  1. 텔미사르탄; 및
    칼슘 채널 차단제로서 암로피딘, 또는 이뇨제로서 히드로클로로티아지드의 다른 항고혈압제를 활성성분으로 포함하는 항고혈압 복합 제제에 있어서,
    텔미사르탄은, 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물 및 무수인산수소칼슘을 포함하는 부형제, 결합제, 붕해제, 및 활택제와 함께 과립을 형성하고,
    텔미사르탄 : 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물 = 1 : 0.2 ~ 0.5 범위 이내의 중량비로 포함되어 있는 것이며,
    텔미사르탄 및 다른 항고혈압제가 동일한 층에 함께 포함되어 있는 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 텔미사르탄의 용출율이 같은 용량의 트윈스타™정의 텔미사르탄의 용출율과 동등한 수준인 것을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 텔미사르탄의 용출율이 같은 용량의 미카르디스플러스™정의 텔미사르탄의 용출율과 동등한 수준인 것을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 항고혈압 복합 제제 내의 다른 항고혈압제가 암로디핀이고, 상기 항고혈압 복합 제제 내의 텔미사르탄 및 암로디핀은 동일한 활성성분 용량을 갖는 트윈스타™정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 항고혈압 복합 제제 내의 다른 항고혈압제가 히드로클로로티아지드이고, 상기 항고혈압 복합 제제 내의 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드는 동일한 활성성분 용량을 갖는 미카르디스플러스™정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 무수인산수소칼슘은, 제제 전체 중량 대비, 0.1 ~ 5중량% 포함되는 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 결합제는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 포비돈에서 선택되는 1종 이상인 것이고, 제제 전체 중량 대비, 0.05 ~ 1.5중량% 포함되는 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물은 메타규산알루민산마그네슘인 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 붕해제는, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘에서 선택되는 1종 이상인 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 활택제는, 콜로이드성 이산화규소, 및 스테아릴푸마산나트륨에서 선택되는 1종 이상인 것임을 특징으로 하는 항고혈압 복합 제제.
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