WO2022103233A1 - 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2022103233A1
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WO
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layer
rabeprazole
antacid
pharmaceutical combination
pharmaceutically acceptable
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PCT/KR2021/016679
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오준교
조재민
남대식
성호제
김래만
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(주)휴온스
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical combination comprising rabeprazole and an antacid and a method for preparing the same.
  • Gastroesophageal reflux disease refers to a symptom of inflammation of the esophagus due to the reflux of gastric contents or acid into the esophagus.
  • the possibility of inducing esophageal cancer is increased 40 to 50 times compared to that of normal esophagus, so the treatment of reflux esophagitis is important.
  • PPI proto pump inhibitor
  • PPI agents can be classified into rabeprazole, lansoprazole, pantoprazole, omeprazole, esomeprazole, and the like.
  • rabeprazole is effective not only for gastroesophageal reflux disease, but also for gastric ulcer and gastrointestinal ulcer.
  • Patent Document 1 Domestic Registered Patent Publication No. 10-2034694 (2019.10.15.)
  • the present invention provides a first layer comprising rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof; It is intended to provide a pharmaceutical combination preparation including a second layer including an antacid and the like.
  • the present invention provides a first layer comprising rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a pharmaceutical combination comprising a second layer comprising an antacid.
  • the maximum dissolution rate of rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 50 wt% or more, and 2) the antacid raises the buffer solution to pH 5.5 to 9.0.
  • the dissolution rate of rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be controlled to 40% by weight or less.
  • the maximum dissolution rate of the rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is A max
  • the rabepra when the antacid increases the buffer solution to pH 5.5 to 9.0, the rabepra
  • the antacid includes at least one selected from the group consisting of magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate hydrate, aluminum silicate, aluminum hydroxide, almagate and aluminum phosphate. can do.
  • the weight ratio of the rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the antacid may be 1:10 to 1:100.
  • a basic excipient may be further included in the first layer, and the content of the basic excipient may be 50% by weight or less based on the total weight of the antacid.
  • the basic excipient may include at least one selected from the group consisting of L-arginine, calcium carbonate, calcium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and tromethamine.
  • the first layer and the second layer may be a multilayer tablet separated from each other, or the first layer and the second layer may be a cored tablet separated from each other into an inner core layer and an outer layer, respectively.
  • the pharmaceutical combination preparation may be coated with a non-enteric coating agent.
  • the non-enteric coating agent is pH independent and may be soluble.
  • the content of the non-enteric coating agent may be 10% by weight or less, based on the total weight of the pharmaceutical combination preparation.
  • a method for preparing the formulation is provided.
  • the tableting in step (c) may be performed by applying a pressure of 100 kg/cm 2 to 2,000 kg/cm 2 .
  • the tableting in step (a) or (c) may be performed by applying a pressure of 100 kg/cm 2 to 2,000 kg/cm 2 .
  • the pharmaceutical combination preparation according to the present invention comprises: a first layer comprising rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a second layer comprising an antacid, wherein the antacid contained in the second layer is first eluted under acidic conditions to increase the pH, and then rabeprazole or its It has the advantage of being able to effectively elute a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutical combination preparation according to the present invention can effectively release the drug while minimizing the production of related substances in acidic conditions.
  • the pharmaceutical combination formulation according to the present invention contains a small amount of an antacid, it is possible to prevent reflux at the gastroesophageal boundary region by suppressing gas generation in the stomach while having the corresponding effect.
  • 1 is a graph evaluating the dissolution stability of rabeprazole under various pH conditions when rabeprazole is added.
  • Figure 4 (a) is a graph showing the pH change over time in gastric acid pH conditions when 350 mg of magnesium oxide as an antacid is added
  • Figure 4 (b) is the formulations prepared in Examples 4 to 6 and Comparative Examples 1 to 3 It is a graph comparing the dissolution rate of rabeprazole under gastric acid pH conditions.
  • the present inventors included rabeprazole and an antacid in a separate layer while researching a pharmaceutical combination formulation containing rabeprazole and an antacid, and compared to the first layer containing rabeprazole, an antacid containing
  • the release rate of the second layer is controlled relatively quickly, it was confirmed that the drug could be effectively and stably released without decomposition and modification of the drug active ingredient in the acidic condition of the stomach, and the present invention was completed.
  • composition comprising rabeprazole and an antacid
  • the present invention provides a first layer comprising rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a pharmaceutical combination comprising a second layer comprising an antacid.
  • the pharmaceutical combination preparation according to the present invention may be a multi-layer tablet in which the first layer and the second layer are separated from each other, or a core-coated tablet in which the first layer and the second layer are separated from each other into an inner core layer and an outer layer, respectively.
  • the pharmaceutical combination formulation when the pharmaceutical combination formulation is a multi-layer tablet, because the first layer is exposed to the outside, the antacid included in the second layer is first eluted under acidic conditions to sufficiently increase the pH before the first layer There is a limit in which it is difficult to avoid some pre-decomposition of rabeprazole contained in .
  • the pharmaceutical combination formulation when the pharmaceutical combination formulation is a core-coated tablet, the antacid contained in the second layer is first eluted under acidic conditions without any prior decomposition to sufficiently increase the pH, and then rabeprazole contained in the first layer is Since it can be eluted, there is an advantage that can relatively preserve the content of rabeprazole.
  • the release rate of rabeprazole even if the content of the first disintegrant included in the first layer is higher than the content of the second disintegrant included in the second layer It has the advantage of being able to control it relatively slowly.
  • the weight ratio between the first layer and the second layer may be 1:1.5 to 1:5.
  • the pharmaceutical combination preparation according to the present invention includes a first layer containing rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be expressed as "rabeprazole” or "rabeprazole sodium”, and may be represented by the following Chemical Formula 1:
  • the first layer may further include a first excipient and a basic excipient.
  • the pH of the first excipient is not limited, and specifically, it may include one or more selected from the group consisting of D-mannitol, hypromellose 2208, microcrystalline cellulose, lactose hydrate, isomalt and starch, It preferably contains D-mannitol or hypromellose 2208, but is not limited thereto.
  • D-mannitol has the advantage of low hygroscopicity and suitable as a filler.
  • the basic excipient may include at least one selected from the group consisting of L-arginine, calcium carbonate, calcium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and tromethamine, and from the group consisting of L-arginine, calcium carbonate and calcium hydroxide. It is preferable to include at least one selected type, but is not limited thereto.
  • L-arginine is hygroscopic and has the property of being easily soluble in water and becoming a strong base. That is, since L-arginine rapidly increases the pH of the aqueous solution after being well dissolved in water, there is an advantage of easy pH control.
  • calcium carbonate does not dissolve well in water, and has the advantage of having a weak alkali persistence tendency.
  • calcium carbonate may simultaneously perform other roles, such as a role as an antacid in addition to the basic excipient.
  • calcium hydroxide does not dissolve well in water, it has the advantage of becoming a strong base when dissolved in water. As such, when calcium carbonate or calcium hydroxide is used, it is possible to effectively prevent decomposition of rabeprazole by sensitive reaction to moisture.
  • the first excipient and basic excipient included in the first layer include D-mannitol or hypromellose 2208; and L-arginine, preferably including 3 types of D-mannitol, hypromellose 2208 and L-arginine, but not limited thereto.
  • the first excipient and the basic excipient included in the first layer include D-mannitol; And it may include at least one selected from the group consisting of L-arginine, calcium carbonate and calcium hydroxide, preferably including D-mannitol, calcium carbonate and three kinds of calcium hydroxide, but is not limited thereto.
  • the content of the basic excipient included in the first layer may be 30% by weight or less based on the total weight of the antacid to be described later.
  • the basic excipient may improve the dissolution stability of the rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the first layer is a layer in which the release rate is controlled to be slower than that of the second layer, and when the pharmaceutical combination formulation according to the present invention is a core-coated tablet, it means an inner core layer.
  • the first layer may further include a first disintegrant, and in this case, in order to control a relatively slow release rate, the content of the first disintegrant may be lower than that of the second disintegrant.
  • the first disintegrant may include at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium and carboxymethyl cellulose calcium. At this time, as a moisture scavenger, carboxymethylcellulose calcium has hygroscopicity, but is not soluble in moisture.
  • the first layer may further include hydroxypropyl cellulose as a binder and magnesium stearate or fumarate stearate as a lubricant.
  • the pharmaceutical combination formulation according to the present invention is a multi-layer tablet or a core-coated tablet, with respect to 100 parts by weight of the first layer; 5-25 parts by weight of rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 20-60 parts by weight of D-mannitol (or 2 types of D-mannitol and hypromellose 2208 (4,000 cP)) as a basic excipient, 20-60 parts by weight of L-arginine, calcium carbonate or calcium hydroxide as a basic excipient; 0.5-5 parts by weight of hydroxypropyl cellulose; 5 to 10 parts by weight of 2 types of low-substituted hydroxypropyl cellulose and croscarmellose sodium (or 3 types of low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium and carboxymethyl cellulose calcium) as the first disintegrant; and 0.5 to 5 parts by weight of magnesium stearate or fumarate stearate.
  • D-mannitol or 2
  • the pharmaceutical combination formulation according to the present invention includes a second layer containing an antacid.
  • the second layer includes an antacid.
  • the antacid may include at least one selected from the group consisting of a magnesium-based antacid, a sodium-based antacid, a calcium-based antacid, and an aluminum-based antacid, and the rabepra Magnesium-based antacids such as magnesium oxide, magnesium hydroxide, and magnesium carbonate; and optionally, a sodium-based antacid such as sodium bicarbonate, but is not limited thereto.
  • the antacid is magnesium oxide (light or heavy), magnesium hydroxide, magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate hydrate, aluminum silicate, aluminum hydroxide, almagate and aluminum phosphate. It may include one or more selected from the group consisting of magnesium oxide (light or heavy), magnesium hydroxide, magnesium carbonate, and one or more selected from the group consisting of sodium hydrogen carbonate, but is not limited thereto.
  • magnesium-based antacid specifically, magnesium oxide (light or heavy)
  • a magnesium-based antacid and two types of non-magnesium-based antacid specifically, magnesium oxide (light or heavy) and hydrogen carbonate) 2 types of sodium
  • the second layer is a layer in which the release rate is controlled faster than that of the first layer, and when the pharmaceutical combination formulation according to the present invention is a core-coated tablet, it means an outer layer.
  • the second layer may further include a second disintegrant, and at this time, in order to control a relatively fast release rate, the content of the second disintegrant may be higher than that of the first disintegrant.
  • the second disintegrant may include at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium and carboxymethyl cellulose calcium.
  • the second layer may further include hydroxypropyl cellulose as a binder and magnesium stearate as a lubricant.
  • the pharmaceutical combination preparation according to the present invention is a multi-layered tablet, 85 to 95 parts by weight of magnesium oxide or magnesium oxide and sodium hydrogen carbonate two kinds as an antacid as an antacid based on 100 parts by weight of the second layer, hydroxypropyl cellulose 0.5 to 5 parts by weight, as a second disintegrant, low-substituted hydroxypropyl cellulose and croscarmellose sodium 2 types 5 to 10 parts by weight and 0.5 to 5 parts by weight of magnesium stearate or fumarate stearate.
  • the pharmaceutical combination formulation according to the present invention is a core-coated tablet
  • the weight ratio of the rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the antacid may be 1:10 to 1:100 (preferably, 1:10 to 1:50).
  • the antacid is a magnesium-based antacid When included, even if it contains a relatively small content, while having the corresponding effect, it has the advantage of suppressing gas generation in the stomach to prevent reflux at the gastroesophageal boundary region.
  • the pharmaceutical combination preparation may be coated with a non-enteric coating agent.
  • the coating may be made in a state in which the granules of the first layer (layer A) and the granules of the second layer (layer B) are compressed using a multi-layer tableting device, and the pharmaceutical combination preparation
  • I am a core-coated tablet the coating may be performed in a state in which the coated granules of the first layer (inner core layer) and the second layer (outer layer) are compressed using a core-coated tableting device.
  • the non-enteric coating agent is pH independent and may be soluble.
  • the content of the non-enteric coating agent may be 10% by weight or less, based on the total weight of the pharmaceutical combination preparation. At this time, when the content of the non-enteric coating agent is too low or high, the drug reaches the stomach and is not effectively released.
  • the non-enteric coating agent may include polyvinyl alcohol, and optionally, may further include calcium hydroxide, talc and titanium oxide.
  • 1 to 100 parts by weight of polyvinyl alcohol may be included, and optionally, 0.1 to 3 parts by weight of calcium hydroxide, 0.1 to 2 parts by weight of talc, and 0.1 to 0.1 parts by weight of titanium oxide It may further include ⁇ 2 parts by weight.
  • the maximum dissolution rate of rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 50 wt% or more (preferably 80% by weight or more)
  • the dissolution rate of rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof at the time when the antacid increases the pH of the buffer solution to 5.5 to 9.0 is 40% by weight or less.
  • the dissolution rate of the rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof when the antacid increases the pH of the buffer solution to 5.5 to 7.0 may be controlled to 15% by weight or less.
  • the maximum dissolution rate of rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is A max
  • the dissolution rate of rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is A when the antacid raises the buffer solution to pH 5.5 to 9.0, (preferably, 0.5) can be satisfied.
  • the rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof has weak dissolution stability under acidic conditions, but can be effectively released after the antacid is first eluted under acidic conditions to sufficiently increase the pH.
  • the pharmaceutical combination formulation can be considered to have the advantage of increasing the maximum dissolution rate while controlling the initial dissolution rate of the rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method comprising: (a) preparing a first-layer granulate comprising rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (b) preparing a second-layer granule containing an antacid; And (c) using a multi-layer tablet tableting equipment, comprising the step of tableting the first-layer granules prepared in step (a) and the second-layer granules prepared in step (b), a pharmaceutical complex A method for preparing the formulation is provided. At this time, the prepared pharmaceutical combination preparation is a multi-layered tablet.
  • the present invention comprises the steps of (a) preparing an inner nuclear layer granule containing rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, followed by tableting to prepare an inner nuclear layer; (b) preparing an outer layer granulate comprising an antacid; And (c) using a core-coated tableting equipment, the manufacturing method of a pharmaceutical combination preparation comprising the step of tableting the inner core layer prepared in step (a) and the outer layer granules prepared in step (b) to provide. At this time, the prepared pharmaceutical combination preparation is a core tablet.
  • the tableting in step (a) may be performed using a rotary tableting equipment, but applying an optimized pressure to control the release rate of the first layer, 100 to 2,000 kg / It may be carried out by applying a pressure of cm 2 , and specifically, it may be carried out by applying a pressure of 200 to 700 kg/cm 2 , but is not limited thereto.
  • the tableting in step (c) may be performed by applying an optimized pressure to control the release rate between the first layer and the second layer using a multi-layer tableting device or a core tableting device, 100 to 2,000 It may be carried out by applying a pressure of kg/cm 2 , and specifically, it may be carried out by applying a pressure of 200 to 1,500 kg/cm 2 , but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical combination preparation according to the present invention comprises: a first layer comprising rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a second layer comprising an antacid, wherein the antacid contained in the second layer is first eluted under acidic conditions to increase the pH, and then rabeprazole or its It has the advantage of being able to effectively elute a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutical combination formulation according to the present invention can effectively release the drug while minimizing the production of related substances in acidic conditions.
  • the pharmaceutical combination formulation according to the present invention contains a small amount of antacid, it is possible to prevent reflux at the gastroesophageal boundary region by suppressing gas generation in the stomach while having the corresponding effect.
  • rabeprazole sodium, D-mannitol, L-arginine, low-substituted hydroxypropyl cellulose and croscarmellose sodium were mixed, and then hydroxypropyl cellulose dissolved in ethanol was added as a binding solution. was added, and the association and granulation process were carried out. After drying in a plate shape or hot air at a temperature of 50 to 70° C., sizing was performed, and magnesium stearate was mixed to prepare a layer A granulate.
  • magnesium oxide, low-substituted hydroxypropyl cellulose and croscarmellose sodium were mixed, and hydroxypropyl cellulose dissolved in ethanol was added as a binding solution to perform the kneading and granulation process. proceeded.
  • sizing was performed, and magnesium stearate was mixed to prepare a B-layer granulated material.
  • a double-layer tablet was prepared by individually setting the tablet weights of the layer A granulate and the layer B granulate using a double-layer tablet tableting device and tableting at a pressure of about 1,000 kg/cm 2 .
  • rabeprazole-antacid complex formulation (coated double-layered tablet) (1).
  • Example 5 As shown in the composition of Table 5 below, it was prepared in the same manner as in Example 2, but as an antacid in layer B, the content of magnesium oxide was changed to 350.0 mg/T, and the pressure during tableting was changed to about 300 kg/cm 2 .
  • Example 6 As shown in the composition of Table 6 below, it was prepared in the same manner as in Example 3, but as an antacid in layer B, the content of magnesium oxide was changed to 350.0 mg/T, and the pressure during tableting was changed to about 300 kg/cm 2 .
  • rabeprazole sodium (20.0 mg/T), D-mannitol, L-arginine, low-substituted hydroxypropyl cellulose and croscarmellose sodium were mixed, and then hydrate dissolved in ethanol.
  • Roxypropyl cellulose was added as a binding solution, and kneading and granulation processes were performed. After drying in a plate shape or hot air at a temperature of 50 to 70° C., sizing was performed, and fumarate stearate was mixed to prepare an inner core layer granulated material.
  • the inner core layer was prepared by tableting this at a pressure of about 200-700 kg/cm 2 using a rotary tableting device.
  • magnesium oxide, sodium hydrogen carbonate, lactose hydrate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose and croscarmellose sodium were mixed, and then fumarate stearate was mixed to prepare an outer layer mixture.
  • the outer layer mixture was compressed and sized using a roller compactor equipment, and fumarate stearate was mixed to prepare an outer layer granulate.
  • Nucleated tablets were manufactured by individually setting the tablet weights of the inner core layer and the outer layer granules using a core-coated tableting device and tableting at a pressure of about 500 ⁇ 1,500 kg/cm 2 [1) Injecting the outer layer granules injected into the feeder into a punch die.
  • Step 2 A step in which the prepared inner core layer is put into the center of the filled outer layer and a preload is applied, 3) the granules of the outer layer are injected over the inner core layer, and the main pressure is about 500 to 1,500 kg/cm 2 ] .
  • a film coating solution was prepared by dissolving polyvinyl alcohol in a mixed solution of ethanol and purified water. Then, the film coating solution was sprayed, coated and dried on the core-coated tablet to obtain a rabeprazole-antacid composite formulation (coated core-coated tablet) (1).
  • composition of Table 8 As shown in the composition of Table 8 below, it was prepared in the same manner as in Example 7, but as the first excipient and basic excipient in the inner core layer, D-mannitol and L-arginine two types were added to D-mannitol, L-arginine, calcium carbonate and It was changed to 4 types of calcium hydroxide.
  • composition of Table 9 As the composition of Table 9 below, it was prepared in the same manner as in Example 7, but as the first excipient and basic excipient in the inner core layer, D-mannitol and L-arginine 2 types were used as D-mannitol, calcium carbonate and 3 types of calcium hydroxide. changed.
  • rabeprazole sodium, D-mannitol, low-substituted hydroxypropyl cellulose and croscarmellose sodium were mixed.
  • a binding solution was prepared by dissolving hydroxypropyl cellulose in an appropriate amount of ethanol, and the mixture was kneaded and granulated. After drying in plate form or hot air at a temperature of 50 to 70° C., sizing, mixing magnesium stearate and tableting at a pressure of 1,000 kg/cm 2 , yielded a single formulation of rabeprazole (uncoated tablet).
  • rabeprazole uncooked tablet
  • hypromellose phthalate, calcium hydroxide, talc and titanium oxide were dissolved in a mixed solution of ethanol and purified water.
  • a film coating solution was prepared. Then, the film coating solution was sprayed, coated, and dried on the rabeprazole single preparation (uncoated tablet) to obtain the rabeprazole single preparation (enteric coating).
  • rabeprazole sodium, D-mannitol, L-arginine, magnesium oxide, low-substituted hydroxypropyl cellulose and croscarmellose sodium were mixed.
  • a binding solution was prepared by dissolving hydroxypropyl cellulose in an appropriate amount of ethanol, and the mixture was kneaded and granulated. After drying in plate form or hot air at a temperature of 50 to 70° C., sizing, mixing magnesium stearate, and tableting at a pressure of 1,000 kg/cm 2 , to prepare a simple mixed rabeprazole-antacid complex (uncooked tablet).
  • Ethyl cellulose, calcium hydroxide, talc, and titanium oxide were dissolved in a mixture of ethanol and purified water to prepare a film coating solution. Then, the film coating solution was sprayed, coated, and dried on the simply mixed rabeprazole-antacid complex preparation (uncoated tablet) to obtain a rabeprazole-antacid complex preparation (simple mixing).
  • dissolution was performed in 200 mL of a pH 4.0 dissolution test solution at a paddle rotation speed of 100 rpm, and the pH change over time and The dissolution results of rabeprazole were confirmed, and the results are shown in Figure 3 (a) and Table 15 and Figure 3 (b), respectively.
  • the dissolution test solution can be raised to pH 5.95 to 8.93 at about 5 to 10 minutes after the start of the test.
  • the maximum dissolution rate can be increased while controlling the initial dissolution rate low during the dissolution test at pH 4.0. can be seen as having an advantage.
  • a dissolution test solution (about pH 1.6) with DW added to a pH 1.2 solution was prepared to set the conditions similar to the actual human gastrointestinal environment.
  • dissolution was performed in 200 mL of the dissolution test solution (about pH 1.6) prepared according to method 2 of the dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia at a paddle rotation speed of 100 rpm, and the pH change by time was confirmed, and the results are shown in FIG. 4(a).
  • Dissolution rate (wt%) of rabeprazole in gastric acid pH conditions 5 minutes (pH 6.2) 10 minutes (pH 9.1) 15 minutes (pH 9.9) 30 minutes (pH 10.1) 45 minutes (pH 10.2) 60 minutes (pH 10.3) 90 minutes (pH 10.3)
  • Example 4 10.4 77.1 79.1 81.3 79.7 79.3 80.0
  • Example 5 0.0 18.9 90.4 97.8 97.5 97.0 96.5
  • Example 6 0.0 20.1 93.2 99.4 99.1 99.0 98.1 Comparative Example 1 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
  • both the dissolution rate of rabeprazole and the maximum dissolution rate of rabeprazole at 15 minutes or more after the start of the test are about 90% by weight or more.
  • dissolution was performed in 200 mL of a dissolution test solution (about pH 1.6) prepared according to method 2 of the dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia at a paddle rotation speed of 100 rpm, The pH change over time and the dissolution result of rabeprazole were confirmed, and the results are shown in Fig. 5 (a), Table 17, and Fig. 5 (b), respectively.
  • the dissolution rate of rabeprazole is about 50% by weight or more at 15 minutes or more after the start of the test (that is, when the pH is raised to pH 9.5 or more due to the antacid), and the maximum dissolution rate of rabeprazole is about 80% by weight confirmed to be abnormal.
  • the initial dissolution rate of rabeprazole can be controlled low and the maximum dissolution rate can be increased at the same time.

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Abstract

본 발명은 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 제산제를 포함하는 제2층을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
본 발명은 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
역류성 식도염은 위의 내용물이나 위산이 식도로 역류하여 식도에 염증이 생기는 증상을 말하는 것으로, 역류성 식도염을 방치하게 되면, 바렛 식도의 변화를 초래하게 된다. 바렛 식도의 경우, 정상 식도에 비해 식도암의 유발 가능성이 40~50배 증가되기 때문에, 역류성 식도염의 치료가 중요하다.
대표적인 역류성 식도염 치료제로 PPI(프로톤펌프억제제) 제제가 있는데, PPI 제제는 라베프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸 등으로 구분될 수 있다. 이때, 라베프라졸은 역류성 식도염뿐만 아니라, 위궤양, 식이지장궤양 등에도 효과적인 것으로 잘 알려져 있지만, 라베프라졸은 PPI 제제 중에서도 특히 산성 조건에서 분해되거나 변형되기 쉽고 용출안정성 또한 취약하다는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 라베프라졸의 안정성과 반감기는 위산으로 인한 위장 내 산성 환경에 의해 큰 영향을 받기 때문에, 라베프라졸은 위산에 대한 노출을 최대한 방지하고 소장에서의 흡수를 위한 장용피제가 코팅된 단일제제로도 개발이 이루어져 왔으나 이 역시 한계가 있었다.
따라서 이러한 한계를 해결하기 위해, 라베프라졸에 제산제를 병용투여하는 처방이 이루어지고 있는 상황에서, 라베프라졸 및 제산제의 최적화된 복합제제에 대한 연구가 필요한 실정이다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 국내등록특허공보 제10-2034694호 (2019.10.15.)
본 발명은 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 제산제를 포함하는 제2층을 포함하는 약제학적 복합제제 등을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 제산제를 포함하는 제2층을 포함하는, 약제학적 복합제제를 제공한다.
pH 4.0 이하의 완충용액에서 용출시험 시, 1) 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최대 용출률은 50 중량% 이상이면서, 2) 상기 제산제가 상기 완충용액을 pH 5.5~9.0으로 상승시킨 시점에서 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용출률은 40 중량% 이하로 제어될 수 있다.
pH 4.0 이하의 완충용액에서 용출시험 시, 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최대 용출률을 A max라 하고, 상기 제산제가 상기 완충용액을 pH 5.5~9.0으로 상승시킨 시점에서 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용출률을 A라 할 때,
Figure PCTKR2021016679-appb-I000001
을 만족시킬 수 있다.
상기 제산제는 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 무수인산수소칼슘, 인산수소칼슘수화물, 규산알루미늄, 수산화알루미늄, 알마게이트 및 인산알루미늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 상기 제산제의 중량비는 1:10 내지 1:100일 수 있다.
상기 제1층에 염기성 부형제를 추가로 포함하고, 상기 염기성 부형제의 함량은 상기 제산제의 총 중량에 대해, 50 중량% 이하일 수 있다.
상기 염기성 부형제는 L-아르기닌, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 제1층 및 상기 제2층에 제1 붕해제 및 제2 붕해제를 각각 추가로 포함하고, 상기 제2 붕해제의 함량이 상기 제1 붕해제의 함량에 비해 높을 수 있다.
상기 제1층 및 상기 제2층은 서로 분리된 다층정이거나, 상기 제1층 및 상기 제2층은 각각 내핵층 및 외층으로 서로 분리된 유핵정일 수 있다.
상기 약제학적 복합제제는 비-장용성 코팅제로 코팅될 수 있다.
상기 비-장용성 코팅제는 pH 비의존적이며, 가용성(soluble)일 수 있다.
상기 비-장용성 코팅제의 함량은 상기 약제학적 복합제제의 총 중량에 대해, 10 중량% 이하일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, (a) 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층 과립물을 제조하는 단계; (b) 제산제를 포함하는 제2층 과립물을 제조하는 단계; 및 (c) 다층정 타정 장비를 이용하여, 상기 (a) 단계에서 제조된 제1층 과립물 및 상기 (b) 단계에서 제조된 제2층 과립물을 타정시키는 단계를 포함하는, 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 (c) 단계에서 타정은 100 kg/cm2 내지 2,000 kg/cm2의 압력을 가하여 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, (a) 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 내핵층 과립물을 제조한 후, 타정하여 내핵층을 제조하는 단계; (b) 제산제를 포함하는 외층 과립물을 제조하는 단계; 및 (c) 유핵정 타정 장비를 이용하여, 상기 (a) 단계에서 제조된 내핵층 및 상기 (b) 단계에서 제조된 외층 과립물을 타정시키는 단계를 포함하는, 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 (a) 또는 (c) 단계에서 타정은 100 kg/cm2 내지 2,000 kg/cm2의 압력을 가하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 제산제를 포함하는 제2층을 포함하는 것을 특징으로 하는 바, 상기 제2층에 포함된 제산제가 산성 조건에서 먼저 용출되어 pH를 상승시킨 후에, 상기 제1층에 포함된 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 효과적으로 용출시킬 수 있는 이점을 가진다. 더불어, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 산성조건에서 유연물질의 생성을 최소화하면서 약물을 효과적으로 방출시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 제산제를 적은 함량을 포함하더라도, 해당 효과를 가지면서도, 위에서 가스 발생을 억제하여 위-식도 경계 부위에서 역류를 방지할 수 있다.
도 1은 라베프라졸을 투입한 경우, 다양한 pH 조건에서 라베프라졸의 용출안정성을 평가한 그래프이다.
도 2는 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 제제를 투입한 경우, pH 4.0 조건에서 라베프라졸의 용출률을 비교한 그래프이다.
도 3(a) 및 (b)는 실시예 9에서 제조한 제제를 투입한 경우, pH 4.0 조건에서 시간별 pH 변화와 라베프라졸의 용출률을 비교한 그래프이다.
도 4(a)는 제산제로서 산화마그네슘 350 mg을 투입한 경우, 위산 pH 조건에서 시간별 pH 변화를 나타낸 그래프이고, 도 4(b)는 실시예 4 내지 6 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 제제를 투입한 경우, 위산 pH 조건에서 라베프라졸의 용출률을 비교한 그래프이다.
도 5(a) 및 (b)는 실시예 9에서 제조한 제제를 투입한 경우, 위산 pH 조건에서 시간별 pH 변화와 라베프라졸의 용출률을 비교한 그래프이다.
본 발명자들은 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제에 대해 연구하던 중, 라베프라졸 및 제산제를 분리된 층에 포함시키고, 라베프라졸을 포함하는 제1층에 비해, 제산제를 포함하는 제2층의 방출 속도를 상대적으로 빠르게 제어하는 경우, 위의 산성 조건에서 약물 유효성분의 분해 및 변형 없이 효과적이고 안정적으로 약물을 방출시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제
본 발명은 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 제산제를 포함하는 제2층을 포함하는, 약제학적 복합제제를 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 상기 제1층 및 상기 제2층이 서로 분리된 다층정이거나, 상기 제1층 및 상기 제2층이 각각 내핵층 및 외층으로 서로 분리된 유핵정일 수 있다.
구체적으로, 상기 약제학적 복합제제가 다층정인 경우에는 상기 제1층이 외부에 노출된 관계로, 상기 제2층에 포함된 제산제가 산성 조건에서 먼저 용출되어 pH를 충분히 상승시키기 전에, 상기 제1층에 포함된 라베프라졸이 일부 사전 분해되는 것을 회피하기 어려운 한계가 있다. 그렇지만, 상기 약제학적 복합제제가 유핵정인 경우에는 일부 사전 분해 없이 상기 제2층에 포함된 제산제가 산성 조건에서 먼저 용출되어 pH를 충분히 상승시킨 다음에, 상기 제1층에 포함된 라베프라졸을 용출시킬 수 있기 때문에, 상대적으로 라베프라졸의 함량을 보전할 수 있는 이점이 있다. 또한, 상기 약제학적 복합제제가 유핵정인 경우, 상기 제1층에 포함된 제1 붕해제의 함량이 상기 제2층에 포함된 제2 붕해제의 함량에 비해 높더라도, 라베프라졸의 방출 속도를 상대적으로 느리게 제어할 수 있는 이점이 있다.
이때, 상기 제1층 및 상기 제2층 간의 중량비는 1:1.5 내지 1:5일 수 있다.
먼저, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층을 포함한다.
상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 구체적으로,"라베프라졸" 또는 "라베프라졸나트륨" 등으로 표현될 수 있고, 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021016679-appb-I000002
.
또한, 상기 제1층은 제1 부형제 및 염기성 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 제1 부형제의 pH는 제한되지 않고, 구체적으로, D-만니톨, 히프로멜로오스 2208, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 이소말트 및 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, D-만니톨 또는 히프로멜로오스 2208을 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, D-만니톨은 흡습성이 낮고 충진제로 적합한 이점이 있다.
또한, 상기 염기성 부형제는 L-아르기닌, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, L-아르기닌, 탄산칼슘 및 수산화칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, L-아르기닌은 흡습성이 있고 물에 잘 녹으며 강염기가 되는 특성이 있다. 즉, L-아르기닌은 물에 잘 녹은 후 수용액의 pH를 빠르게 증가시키기 때문에, pH 조절에 용이한 이점이 있다. 한편, 탄산칼슘은 물에 잘 녹지 않으면서, 약알칼리 지속성 성향을 가지는 이점이 있다. 이때, 탄산칼슘은 염기성 부형제 외에 제산제로서의 역할 등과 같이 다른 역할을 동시에 수행할 수도 있다. 또한, 수산화칼슘은 물에 잘 녹지 않으나, 물에 녹으면 강염기가 되는 이점이 있다. 이와 같이, 탄산칼슘 또는 수산화칼슘을 사용하게 되면, 라베프라졸이 수분에 민감하게 반응하여 분해되는 것을 효과적으로 방지할 수 있다.
다층정인 경우, 상기 제1층에 포함된 제1 부형제 및 염기성 부형제는 D-만니톨 또는 히프로멜로오스 2208; 및 L-아르기닌을 포함할 수 있고, D-만니톨, 히프로멜로오스 2208 및 L-아르기닌 3종을 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 유핵정인 경우, 상기 제1층에 포함된 제1 부형제 및 염기성 부형제는 D-만니톨; 및 L-아르기닌, 탄산칼슘 및 수산화칼슘로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, D-만니톨, 탄산칼슘 및 수산화칼슘 3종을 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
특히, 상기 제1층에 포함된 염기성 부형제의 함량은 후술하는 제산제의 총 중량에 대해, 30 중량% 이하일 수 있다. 상기 염기성 부형제는 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용출안정성을 향상시킬 수 있다.
한편, 상기 제1층은 상기 제2층에 비해 방출 속도가 느리게 제어된 층으로서, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제가 유핵정인 경우라면, 내핵층을 의미한다. 상기 제1층은 제1 붕해제를 추가로 포함할 수 있고, 이때, 상대적으로 느린 방출 속도로 제어하기 위해, 상기 제1 붕해제의 함량이 상기 제2 붕해제의 함량에 비해 낮을 수 있다. 구체적으로, 상기 제1 붕해제는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 이때, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘은 수분 스캐빈저로서, 흡습성이 있으나 수분에 용해되지 않아, 이를 첨가하게 되면, 수분에 취약한 라베프라졸 안정성 개선에 특히 유리하다.
그밖에, 상기 제1층은 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스와 활택제로서 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산푸마르산염을 추가로 포함할 수 있다.
일 예로, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제가 다층정 또는 유핵정인 경우, 상기 제1층 100 중량부에 대하여; 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 5~25 중량부; 비염기성 부형제로서 D-만니톨(또는 D-만니톨 및 히프로멜로오스 2208(4,000 cP) 2종) 20~60 중량부, 염기성 부형제로서 L-아르기닌, 탄산칼슘 또는 수산화칼슘 20~60 중량부; 히드록시프로필셀룰로오스 0.5~5 중량부; 제1 붕해제로서 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨 2종(또는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 3종) 5~10 중량부; 및 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산푸마르산염 0.5~5 중량부를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 제산제를 포함하는 제2층을 포함한다.
먼저, 상기 제2층은 제산제를 포함하는데, 구체적으로, 상기 제산제는 마그네슘계 제산제, 나트륨계 제산제, 칼슘계 제산제 및 알루미늄계 제산제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용출안정성을 충분히 확보할 정도의 효과적인 pH의 상승을 위해서는, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘 등의 마그네슘계 제산제; 및 선택적으로, 탄산수소나트륨 등의 나트륨계 제산제를 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
보다 구체적으로, 상기 제산제는 산화마그네슘(경질 또는 중질), 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 무수인산수소칼슘, 인산수소칼슘수화물, 규산알루미늄, 수산화알루미늄, 알마게이트 및 인산알루미늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, 산화마그네슘(경질 또는 중질), 수산화마그네슘, 탄산마그네슘 및 탄산수소나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 일 예로, 상기 제산제로 마그네슘계 제산제 1종(구체적으로, 산화마그네슘(경질 또는 중질))이거나, 마그네슘계 제산제 및 비-마그네슘계 제산제 2종(구체적으로, 산화마그네슘(경질 또는 중질) 및 탄산수소나트륨 2종)을 사용할 수 있다.
한편, 상기 제2층은 상기 제1층에 비해 방출 속도가 빠르게 제어된 층으로서, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제가 유핵정인 경우라면, 외층을 의미한다. 상기 제2층은 제2 붕해제를 추가로 포함할 수 있고, 이때, 상대적으로 빠른 방출 속도로 제어하기 위해, 상기 제2 붕해제의 함량이 상기 제1 붕해제의 함량에 비해 높을 수 있다. 구체적으로, 상기 제2 붕해제는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
그밖에, 상기 제2층은 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스와 활택제로서 스테아르산마그네슘을 추가로 포함할 수 있다.
일 예로, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제가 다층정인 경우, 상기 제2층 100 중량부에 대하여, 제산제로서 산화마그네슘 또는 산화마그네슘 및 탄산수소나트륨 2종 85~95 중량부, 히드록시프로필셀룰로오스 0.5~5 중량부, 제2 붕해제로서 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨 2종 5~10 중량부 및 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산푸마르산염 0.5~5 중량부를 포함할 수 있다. 다른 예로, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제가 유핵정인 경우, 상기 제2층 100 중량부에 대하여, 제산제로서 산화마그네슘 및 탄산수소나트륨 2종 40~60 중량부, 제2 부형제로서 유당수화물 및 미결정셀룰로오스 2종 30~50 중량부, 히드록시프로필셀룰로오스 0.5~5 중량부, 제2 붕해제로서 크로스카르멜로오스나트륨 0.5~5 중량부 및 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산푸마르산염 0.5~5 중량부를 포함할 수 있다.
상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 상기 제산제의 중량비는 1:10 내지 1:100(바람직하게, 1:10 내지 1:50)일 수 있는데, 특히, 상기 제산제가 마그네슘계 제산제를 포함하는 경우, 상대적으로 적은 함량을 포함하더라도, 해당 효과를 가지면서도, 위에서 가스 발생을 억제하여 위-식도 경계 부위에서 역류를 방지할 수 있는 이점을 가진다.
한편, 상기 약제학적 복합제제는 비-장용성 코팅제로 코팅될 수 있다. 상기 약제학적 복합제제가 다층정인 경우, 제1층(A층) 과립물과 제2층(B층) 과립물을 다층정 타정 장비를 이용하여 타정시킨 상태에서 코팅이 이루어질 수 있고, 상기 약제학적 복합제제가 유핵정인 경우, 코팅된 제1층(내핵층) 과립물과 제2층(외층) 과립물을 유핵정 타정 장비를 이용하여 타정시킨 상태에서 코팅이 이루어질 수 있다. 즉, 상기 약제학적 복합제제는 장용피제로 코팅되지 않았는바, 보다 빠르게 약효 발현을 유도할 수 있고 생산공정을 감축하여 경제적 이점을 도모할 수 있다. 상기 비-장용성 코팅제는 pH 비의존적이며, 가용성(soluble)일 수 있다. 또한, 상기 비-장용성 코팅제의 함량은 상기 약제학적 복합제제의 총 중량에 대해, 10 중량% 이하일 수 있다. 이때, 비-장용성 코팅제의 함량이 너무 낮거나 높은 경우, 약물이 위까지 도달하여 효과적으로 방출되지 않는 문제점이 있다. 구체적으로, 상기 비-장용성 코팅제는 폴리비닐알코올을 포함할 수 있고, 선택적으로, 수산화칼슘, 탤크 및 산화티탄을 추가로 포함할 수 있다.
일 예로, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제 100 중량부에 대하여, 폴리비닐알코올 1~100 중량부를 포함할 수 있고, 선택적으로, 수산화칼슘 0.1~3 중량부, 탤크 0.1~2 중량부 및 산화티탄 0.1~2 중량부를 추가로 포함할 수 있다.
상기 약제학적 복합제제는 pH 4.0 이하의 완충용액(구체적으로, pH 1.2~4.0 의 완충용액)에서 용출시험 시, 1) 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최대 용출률은 50 중량% 이상(바람직하게, 80 중량% 이상)이면서, 2) 상기 제산제가 상기 완충용액을 pH 5.5~9.0으로 상승시킨 시점에서 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용출률은 40 중량% 이하로 제어될 수 있다. 특히, 상기 제산제가 상기 완충용액을 pH 5.5~7.0으로 상승시킨 시점에서 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용출률은 15 중량% 이하로 제어될 수 있다.
혹은, 상기 약제학적 복합제제는 pH 4.0 이하의 완충용액(구체적으로, pH 1.2~4.0의 완충용액)에서 용출시험 시, 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최대 용출률을 A max라 하고, 상기 제산제가 상기 완충용액을 pH 5.5~9.0으로 상승시킨 시점에서 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용출률을 A라 할 때,
Figure PCTKR2021016679-appb-I000003
(바람직하게, 0.5)을 만족시킬 수 있다.
즉, 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 산성 조건에서는 용출안정성이 취약하지만, 상기 제산제가 산성 조건에서 먼저 용출되어 pH를 충분히 상승시킨 후에는 효과적으로 방출될 수 있다. 결과적으로, 상기 약제학적 복합제제는 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 초기 용출률을 제어하면서 동시에 최대 용출률을 높일 수 있는 이점을 가진다고 볼 수 있다.
라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법
본 발명은 (a) 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층 과립물을 제조하는 단계; (b) 제산제를 포함하는 제2층 과립물을 제조하는 단계; 및 (c) 다층정 타정 장비를 이용하여, 상기 (a) 단계에서 제조된 제1층 과립물 및 상기 (b) 단계에서 제조된 제2층 과립물을 타정시키는 단계를 포함하는, 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공한다. 이때, 제조된 약제학적 복합제제는 다층정이다.
또한, 본 발명은 (a) 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 내핵층 과립물을 제조한 후, 타정하여 내핵층을 제조하는 단계; (b) 제산제를 포함하는 외층 과립물을 제조하는 단계; 및 (c) 유핵정 타정 장비를 이용하여, 상기 (a) 단계에서 제조된 내핵층 및 상기 (b) 단계에서 제조된 외층 과립물을 타정시키는 단계를 포함하는, 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공한다. 이때, 제조된 약제학적 복합제제는 유핵정이다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제의 제조방법에 있어서, "제1층", "제2층" 및 "약제학적 복합제제"에 대해서는 전술한 바 있으므로, 중복 설명을 생략하기로 한다.
상기 약제학적 복합제제가 유핵정인 경우, 상기 (a) 단계에서 타정은 로터리 타정 장비를 이용하되, 제1층의 방출 속도를 조절하기 위해 최적화된 압력을 가하여 수행될 수 있는데, 100 내지 2,000 kg/cm2의 압력을 가하여 수행될 수 있고, 구체적으로 200 내지 700 kg/cm2의 압력을 가하여 수행될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 (c) 단계에서 타정은 다층정 타정 장비 또는 유핵정 타정 장비를 이용하되, 제1층 및 제2층 간의 방출 속도를 조절하기 위해 최적화된 압력을 가하여 수행될 수 있는데, 100 내지 2,000 kg/cm2의 압력을 가하여 수행될 수 있고, 구체적으로 200 내지 1,500 kg/cm2의 압력을 가하여 수행될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 검토한 바와 같이, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 제산제를 포함하는 제2층을 포함하는 것을 특징으로 하는 바, 상기 제2층에 포함된 제산제가 산성조건에서 먼저 용출되어 pH를 상승시킨 후에, 상기 제1층에 포함된 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 효과적으로 용출시킬 수 있는 이점을 가진다. 더불어 이러한 용출안정성에 기반하여, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 산성 조건에서 유연물질의 생성을 최소화하면서 약물을 효과적으로 방출시킬 수 있다.
또한 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 적은 함량의 제산제를 포함하더라도, 해당 효과를 가지면서도, 위에서 가스 발생을 억제하여 위-식도 경계 부위에서 역류를 방지할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 라베프라졸-제산제 복합제제(코팅된 이층정) (1)의 제조
하기 표 1의 조성과 같이, 라베프라졸나트륨, D-만니톨, L-아르기닌, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합한 후, 에탄올에 용해시킨 히드록시프로필셀룰로오스를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화 공정을 진행하였다. 50 내지 70℃ 온도로 판상 내지 열풍 건조한 후 정립하고, 스테아르산마그네슘을 혼합하여 A층 과립물을 제조하였다. 또한, A층 과립물과 동일한 방법으로, 산화마그네슘, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합하고, 에탄올에 용해시킨 히드록시프로필셀룰로오스를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화 공정을 진행하였다. 50 내지 70℃ 온도로 판상 내지 열풍 건조한 후 정립하고, 스테아르산마그네슘을 혼합하여 B층 과립물을 제조하였다. 이층정 타정 장비로 A층 과립물과 B층 과립물의 정제 중량을 개별설정하고 약 1,000 kg/cm2 압력으로 타정하여 이층정을 제조하였다. 폴리비닐알코올, 수산화칼슘, 탤크 및 산화티탄을 에탄올과 정제수의 혼합액에 용해시켜 필름코팅액을 제조하였다. 그 다음, 이층정에 필름코팅액을 분무, 코팅 및 건조하여 라베프라졸-제산제 복합제제(코팅된 이층정) (1)을 수득하였다.
구분 성분명 투입량 (mg/T)
A 층 라베프라졸나트륨 10.0
D-만니톨 83.0
L-아르기닌 40.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5
크로스카르멜로오스나트륨 5.0
스테아르산마그네슘 3.0
소 계 150.0
B 층 산화마그네슘 250.0
히드록시프로필셀룰로오스 3.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 12.0
크로스카르멜로오스나트륨 12.0
스테아르산마그네슘 3.0
소 계 280.0
코팅층 폴리비닐알코올 13.0
수산화칼슘 3.0
탤크 2.0
산화티탄 2.0
총 계 450.0
실시예 2: 라베프라졸-제산제 복합제제(코팅된 이층정) (2)의 제조
하기 표 2의 조성과 같이, 실시예 1과 같은 방법으로 제조하되, A층에서 제1 부형제 및 염기성 부형제로서, D-만니톨 및 L-아르기닌 2종 대신, D-만니톨, 히프로멜로오스 2208(4,000 cP) 및 L-아르기닌 3종으로 변경하였다.
구분 성분명 투입량 (mg/T)
A 층 라베프라졸나트륨 10.0
D-만니톨 73.0
L-아르기닌 40.0
히프로멜로오스 2208 (4,000 cP) 10.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5
크로스카르멜로오스나트륨 5.0
스테아르산마그네슘 3.0
소 계 150.0
B 층 산화마그네슘 250.0
히드록시프로필셀룰로오스 3.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 12.0
크로스카르멜로오스나트륨 12.0
스테아르산마그네슘 3.0
소 계 280.0
코팅층 폴리비닐알코올 13.0
수산화칼슘 3.0
탤크 2.0
산화티탄 2.0
총 계 450.0
실시예 3: 라베프라졸-제산제 복합제제(코팅된 이층정) (3)의 제조
하기 표 3의 조성과 같이, 실시예 2와 같은 방법으로 제조하되, B층에서 제산제로서, 탄산수소나트륨을 추가하여 2종으로 변경하였다.
구분 성분명 투입량 (mg/T)
A 층 라베프라졸나트륨 10.0
D-만니톨 73.0
L-아르기닌 40.0
히프로멜로오스 2208 (4,000 cP) 10.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5
크로스카르멜로오스나트륨 5.0
스테아르산마그네슘 3.0
소 계 150.0
B 층 산화마그네슘 250.0
탄산수소나트륨 50.0
히드록시프로필셀룰로오스 3.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 12.0
크로스카르멜로오스나트륨 12.0
스테아르산마그네슘 3.0
소 계 330.0
코팅층 폴리비닐알코올 13.0
수산화칼슘 3.0
탤크 2.0
산화티탄 2.0
총 계 500.0
실시예 4: 라베프라졸-제산제 복합제제(코팅된 이층정) (4)의 제조
하기 표 4의 조성과 같이, 실시예 1과 같은 방법으로 제조하되, B층에서 제산제로서, 산화마그네슘의 함량을 350.0 mg/T로 변경하였고, 타정 시 압력을 약 300 kg/cm2로 변경하였다.
구분 성분명 투입량 (mg/T)
A 층 라베프라졸나트륨 10.0
D-만니톨 83.0
L-아르기닌 40.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5
크로스카르멜로오스나트륨 5.0
스테아르산마그네슘 3.0
소 계 150.0
B 층 산화마그네슘 350.0
히드록시프로필셀룰로오스 3.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 12.0
크로스카르멜로오스나트륨 12.0
스테아르산마그네슘 3.0
소 계 380.0
코팅층 폴리비닐알코올 13.0
수산화칼슘 3.0
탤크 2.0
산화티탄 2.0
총 계 550.0
실시예 5: 라베프라졸-제산제 복합제제(코팅된 이층정) (5)의 제조
하기 표 5의 조성과 같이, 실시예 2와 같은 방법으로 제조하되, B층에서 제산제로서, 산화마그네슘의 함량을 350.0 mg/T로 변경하였고, 타정 시 압력을 약 300 kg/cm2로 변경하였다.
구분 성분명 투입량 (mg/T)
A 층 라베프라졸나트륨 10.0
D-만니톨 73.0
L-아르기닌 40.0
히프로멜로오스 2208 (4,000 cP) 10.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5
크로스카르멜로오스나트륨 5.0
스테아르산마그네슘 3.0
소 계 150.0
B 층 산화마그네슘 350.0
히드록시프로필셀룰로오스 3.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 12.0
크로스카르멜로오스나트륨 12.0
스테아르산마그네슘 3.0
소 계 380.0
코팅층 폴리비닐알코올 13.0
수산화칼슘 3.0
탤크 2.0
산화티탄 2.0
총 계 550.0
실시예 6: 라베프라졸-제산제 복합제제(코팅된 이층정) (6)의 제조
하기 표 6의 조성과 같이, 실시예 3과 같은 방법으로 제조하되, B층에서 제산제로서, 산화마그네슘의 함량을 350.0 mg/T로 변경하였고, 타정 시 압력을 약 300 kg/cm2로 변경하였다.
구분 성분명 투입량 (mg/T)
A 층 라베프라졸나트륨 10.0
D-만니톨 73.0
L-아르기닌 40.0
히프로멜로오스 2208 (4,000 cP) 10.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5
크로스카르멜로오스나트륨 5.0
스테아르산마그네슘 3.0
소 계 150.0
B 층 산화마그네슘 350.0
탄산수소나트륨 50.0
히드록시프로필셀룰로오스 3.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 12.0
크로스카르멜로오스나트륨 12.0
스테아르산마그네슘 3.0
소 계 430.0
코팅층 폴리비닐알코올 13.0
수산화칼슘 3.0
탤크 2.0
산화티탄 2.0
총 계 600.0
실시예 7: 라베프라졸-제산제 복합제제(코팅된 유핵정) (1)의 제조
하기 표 7의 조성과 같이, 라베프라졸나트륨(20.0 mg/T), D-만니톨, L-아르기닌, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합한 후, 에탄올에 용해시킨 히드록시프로필셀룰로오스를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화 공정을 진행하였다. 50 내지 70℃ 온도로 판상 내지 열풍 건조한 후 정립하고, 스테아르산푸마르산염을 혼합하여 내핵층 과립물을 제조하였다. 이를 로터리 타정 장비를 이용하여 약 200~700 kg/cm2 압력으로 타정하여 내핵층을 제조하였다. 또한, 산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합한 후, 스테아르산푸마르산염을 혼합하여 외층 혼합물을 제조하였다. 롤러컴팩터 장비를 이용하여 외층 혼합물을 압착 및 정립하고, 스테아르산푸마르산염을 혼합하여 외층 과립물을 제조하였다. 유핵정 타정 장비로 내핵층과 외층 과립물의 정제 중량을 개별설정하고 약 500~1,500 kg/cm2 압력으로 타정하여 유핵정을 제조하였다[1) 피더에 주입된 외층 과립물을 펀치 다이에 주입하는 단계, 2) 제조된 내핵층을 충진된 외층부 중앙에 투입하여 예압이 가해지는 단계, 3) 외층부 과립물을 내핵층 위로 주입하고 본압 약 500~1,500 kg/cm2 압력으로 타정하는 단계]. 폴리비닐알코올을 에탄올과 정제수의 혼합액에 용해시켜 필름코팅액을 제조하였다. 그 다음, 유핵정에 필름코팅액을 분무, 코팅 및 건조하여 라베프라졸-제산제 복합제제(코팅된 유핵정) (1)을 수득하였다.
구분 성분명 투입량 (mg/T)
내핵층 라베프라졸나트륨 20.0
D-만니톨 43.0
L-아르기닌 70.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5
크로스카르멜로오스나트륨 5.0
스테아르산푸마르산염 3.0
소 계 150.0
외층 산화마그네슘 250.0
탄산수소나트륨 50.0
유당수화물 172.0
미결정셀룰로오스 65.0
히드록시프로필셀룰로오스 18.0
크로스카르멜로오스나트륨 25.0
스테아르산푸마르산염 20.0
소 계 600.0
코팅층 폴리비닐알코올 20.0
총 계 770.0
실시예 8: 라베프라졸-제산제 복합제제(코팅된 유핵정) (2)의 제조
하기 표 8의 조성과 같이, 실시예 7과 같은 방법으로 제조하되, 내핵층에서 제1 부형제 및 염기성 부형제로서, D-만니톨 및 L-아르기닌 2종을 D-만니톨, L-아르기닌, 탄산칼슘 및 수산화칼슘 4종으로 변경하였다.
구분 성분명 투입량 (mg/T)
내핵층 라베프라졸나트륨 20.0
D-만니톨 36.5
L-아르기닌 30.0
탄산칼슘 43.5
수산화칼슘 3.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5
크로스카르멜로오스나트륨 5.0
스테아르산푸마르산염 3.0
소 계 150.0
외층 산화마그네슘 250.0
탄산수소나트륨 50.0
유당수화물 172.0
미결정셀룰로오스 65.0
히드록시프로필셀룰로오스 18.0
크로스카르멜로오스나트륨 25.0
스테아르산푸마르산염 20.0
소 계 600.0
코팅층 폴리비닐알코올 20.0
총 계 770.0
실시예 9: 라베프라졸-제산제 복합제제(코팅된 유핵정) (3)의 제조
하기 표 9의 조성과 같이, 실시예 7과 같은 방법으로 제조하되, 내핵층에서 제1 부형제 및 염기성 부형제로서, D-만니톨 및 L-아르기닌 2종을 D-만니톨, 탄산칼슘 및 수산화칼슘 3종으로 변경하였다.
구분 성분명 투입량 (mg/T)
내핵층 라베프라졸나트륨 20.0
D-만니톨 66.5
탄산칼슘 43.5
수산화칼슘 3.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5
크로스카르멜로오스나트륨 5.0
스테아르산푸마르산염 3.0
소 계 150.0
외층 산화마그네슘 250.0
탄산수소나트륨 50.0
유당수화물 172.0
미결정셀룰로오스 65.0
히드록시프로필셀룰로오스 18.0
크로스카르멜로오스나트륨 25.0
스테아르산마그네슘 20.0
소 계 600.0
코팅층 폴리비닐알코올 20.0
총 계 770.0
실시예 10: 라베프라졸-제산제 복합제제(코팅된 유핵정) (4)의 제조
하기 표 10의 조성과 같이, 실시예 9와 같은 방법으로 제조하되, 내핵층에서 붕해제로서, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨 2종을 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 3종으로 변경하였다.
구분 성분명 투입량 (mg/T)
내핵층 라베프라졸나트륨 20.0
D-만니톨 66.5
탄산칼슘 43.5
수산화칼슘 3.0
히드록시프로필셀룰로오스 1.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 7.5
크로스카르멜로오스나트륨 2.5
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 2.5
스테아르산푸마르산염 3.0
소 계 150.0
외층 산화마그네슘 250.0
탄산수소나트륨 50.0
유당수화물 172.0
미결정셀룰로오스 65.0
히드록시프로필셀룰로오스 18.0
크로스카르멜로오스나트륨 25.0
스테아르산마그네슘 20.0
소 계 600.0
코팅층 폴리비닐알코올 20.0
총 계 770.0
비교예 1: 라베프라졸 단일제제(나정)의 제조
하기 표 11의 조성과 같이, 라베프라졸나트륨, D-만니톨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스를 적당량의 에탄올에 용해시켜 결합액을 제조하고, 혼합물과 연합 및 과립화 공정을 진행하였다. 50~70℃ 온도로 판상 내지 열풍 건조한 후 정립하고, 스테아르산마그네슘을 혼합하여 1,000 kg/cm2 압력으로 타정하여 라베프로졸 단일제제(나정)을 수득하였다.
성분명 투입량(mg/T)
라베프라졸나트륨 10.0
D-만니톨 77.5
히드록시프로필셀룰로오스 1.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 5.0
크로스카르멜로오스나트륨 4.0
스테아르산마그네슘 2.0
총 계 100.0
비교예 2: 라베프라졸 단일제제(장용피제)의 제조
하기 표 12의 조성과 같이, 비교예 1과 같은 방법으로 라베프로졸 단일제제(나정)을 제조한 다음, 히프로멜로오스프탈레이트, 수산화칼슘, 탤크 및 산화티탄을 에탄올과 정제수의 혼합액에 용해시켜 필름코팅액을 제조하였다. 그 다음, 라베프로졸 단일제제(나정)에 필름코팅액을 분무, 코팅 및 건조하여 라베프라졸 단일제제(장용피제)를 수득하였다.
성분명 투입량 (mg/T)
라베프라졸나트륨 10.0
D-만니톨 77.5
히드록시프로필셀룰로오스 1.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 5.0
크로스카르멜로오스나트륨 4.0
스테아르산마그네슘 2.0
히프로멜로오스프탈레이트 6.5
수산화칼슘 1.5
탤크 1.0
산화티탄 1.0
총 계 110.0
비교예 3: 라베프라졸-제산제 복합제제(단순 혼합)의 제조
하기 표 13의 조성과 같이, 라베프라졸나트륨, D-만니톨, L-아르기닌, 산화마그네슘, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스를 적당량의 에탄올에 용해시켜 결합액을 제조하고, 혼합물과 연합 및 과립화 공정을 진행하였다. 50~70℃ 온도로 판상 내지 열풍 건조한 후 정립하고, 스테아르산마그네슘을 혼합하고 1,000 kg/cm2 압력으로 타정하여 단순 혼합된 라베프로졸-제산제 복합제제(나정)을 제조하였다. 에틸셀룰로오스, 수산화칼슘, 탤크, 산화티탄을 에탄올과 정제수의 혼합액에 용해시켜 필름코팅액을 제조하였다. 그 다음, 단순 혼합된 라베프로졸-제산제 복합제제(나정)에 필름코팅액을 분무, 코팅 및 건조하여 라베프라졸-제산제 복합제제(단순 혼합)를 수득하였다.
성분명 투입량 (mg/T)
라베프라졸나트륨 10.0
D-만니톨 90.0
L-아르기닌 4.0
산화마그네슘 250.0
히드록시프로필셀룰로오스 5.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20.0
크로스카르멜로오스나트륨 14.0
스테아르산마그네슘 7.0
폴리비닐알코올 13.0
수산화칼슘 3.0
탤크 2.0
산화티탄 2.0
총 계 420.0
예비실험예 1: pH 4.0~9.5 조건에서 라베프라졸의 용출안정성 평가
라베프라졸 10 mg을 대상으로, 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 pH 4.0, pH 6.0, pH 6.8 및 pH 9.5 용출시험액 500 mL에서 패들 회전속도 50 rpm으로 용출을 진행한 후, 라베프라졸의 용출 결과를 확인하였으며, 그 결과는 도 1에 나타내었다. 이때, pH 9.5 용출시험액은 pH 4.0 용출시험액에 산화마그네슘을 250 mg을 용해시켜 제조하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, pH 4.0~6.8의 산성 조건(특히, pH 4.0~6.0)에서는 라베프라졸의 용출이 안정적으로 이루어지지 않는 것으로 확인된다. 이는 라베프라졸이 PPI 제제 중에서도 산성 조건에서 용출안정성이 취약함을 입증하는 결과로 볼 수 있다. 다시말해, 라베프라졸을 장용피제로 코팅하더라도, 라베프라졸의 용출안정성을 완전히 확보하기는 어렵다는 것을 확인한 결과로 볼 수 있다. 반면에, pH 9.5의 염기성 조건(즉, 제산제로 인해 pH를 상승시킨 조건)에서는 라베프라졸의 용출이 안정적으로 이루어지는 것으로 확인되는바, 염기성 조건에서는 라베프라졸의 용출안정성이 충분히 확보된다는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 1: pH 4.0 조건에서 라베프라졸의 용출률 평가
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 제제를 대상으로, 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 pH 4.0 용출시험액 100 mL에서 패들 회전속도 100 rpm으로 용출을 진행한 후, 라베프라졸의 용출 결과를 확인하였으며, 그 결과는 하기 표 14 및 도 2에 나타내었다.
pH 4.0 조건에서 라베프라졸의 용출률(중량%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분 90분
실시예 1 17.6 35.6 51.0 78.3 80.3 82.8 83.2
실시예 2 8.6 14.0 25.0 33.2 40.6 61.1 94.1
실시예 3 6.0 12.9 21.0 39.1 52.6 69.9 92.4
비교예 1 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
비교예 2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
비교예 3 24.8 42.6 48.3 47.2 48.7 47.7 47.8
표 14 및 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 3에서 제조한 제제의 경우(라베프라졸 및 제산제가 분리된 층에 존재하는 경우), pH 4.0 조건에서 용출시험 시, 시험 개시 초반 시점(즉, 제산제로 인해 pH를 충분히 상승시키지 못한 시점)에서 라베프라졸의 용출률을 낮게 제어하면서, 라베프라졸의 최대 용출률은 약 80 중량% 이상으로 높은 수준인 것으로 확인된다.
한편, 비교예 3에서 제조한 제제의 경우(라베프라졸 및 제산제가 단순혼합된 경우), pH 4.0 조건에서 용출시험 시, 시험 개시 초반 시점(즉, 제산제로 인해 pH를 충분히 상승시키지 못한 시점)에서 라베프라졸의 용출률은 상대적으로 높으면서, 라베프라졸의 최대 용출률은 약 50 중량% 미만으로 상대적으로 낮은 한계가 있는 것으로 확인된다. 또한, 비교예 1 및 2에서 제조한 제제의 경우(라베프라졸 단일제제의 경우), pH 4.0 조건에서 용출시험 시, 라베프라졸의 용출이 전혀 이루어지지 않는 것으로 확인된다.
추가적으로, 실시예 9에서 제조한 제제를 대상으로, 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 pH 4.0 용출시험액 200 mL에서 패들 회전속도 100 rpm으로 용출을 진행한 후, 시간별 pH 변화와 라베프라졸의 용출 결과를 확인하였으며, 그 결과는 도 3(a)와 하기 표 15 및 도 3(b)에 각각 나타내었다.
pH 4.0 조건에서 라베프라졸의 용출률(중량%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 9 10.5 34.7 57.9 71.9 77.5 81.8
도 3(a)에 나타난 바와 같이, 실시예 9에서 제조한 제제의 경우, 시험 개시 후 5~10분 가량의 시점에서 용출시험액을 pH 5.95~8.93까지 상승시킬 수 있는 것으로 확인된다.
이러한 결과를 토대로, 표 15 및 도 3(b)에 나타난 바와 같이, 실시예 9에서 제조한 제제의 경우, pH 4.0 조건에서 용출시험 시, 시험 개시 후 5분 가량의 시점(다시 말해, 제산제로 인해 pH를 pH 5.5 내지 7.0으로 상승시킨 시점)에서 라베프라졸의 용출률은 약 15 중량% 이하로 제어되고, 시험 개시 후 10분 가량의 시점(다시 말해, 제산제로 인해 pH를 pH 5.5 내지 9.0으로 상승시킨 시점)에서 라베프라졸의 용출률은 약 40 중량% 이하로 제어되면서, 라베프라졸의 최대 용출률은 약 80 중량% 이상인 것으로 확인된다.
즉, 라베프라졸 및 제산제가 단순혼합된 경우와 달리, 라베프라졸 및 제산제가 분리된 층에 존재하는 경우, pH 4.0 조건에서 용출시험 시, 초기 용출률을 낮게 제어하면서 동시에 최대 용출률을 높일 수 있는 이점을 가진다고 볼 수 있다.
실험예 2: 위산 pH 조건에서 라베프라졸의 용출률 평가
위산 pH 조건에서 라베프라졸의 용출률을 평가하기에 앞서, 실제 인체 위장 환경과 유사한 조건으로 설정하기 위해, pH 1.2 용액에 DW를 첨가한 용출시험액(약 pH 1.6) 200 mL을 준비하였다. 제산제로서 산화마그네슘 350 mg을 대상으로, 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 준비된 용출시험액(약 pH 1.6) 200 mL에서 패들 회전속도 100 rpm으로 용출을 진행한 후, 시간별 pH 변화를 확인하였으며, 그 결과는 도 4(a)에 나타내었다.
도 4(a)에 나타난 바와 같이, 제산제로서 산화마그네슘 350 mg이 용출시험액을 pH 6.2로 상승시키기까지 약 5분가량이 소요되었고, pH 9.1로 상승시키기까지는 약 10분가량이 소요된 것으로 확인된다.
이러한 결과를 토대로, 실시예 4 내지 6 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 제제를 대상으로, 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 준비된 용출시험액(약 pH 1.6) 200 mL에서 패들 회전속도 100 rpm으로 용출을 진행한 후, 라베프라졸의 용출 결과를 확인하였으며, 그 결과는 하기 표 16 및 도 4(b)에 나타내었다.
위산 pH 조건에서 라베프라졸의 용출률(중량%)
5분
(pH 6.2)		 10분
(pH 9.1)		 15분
(pH 9.9)		 30분
(pH 10.1)		 45분
(pH 10.2)		 60분
(pH 10.3)		 90분
(pH 10.3)
실시예 4 10.4 77.1 79.1 81.3 79.7 79.3 80.0
실시예 5 0.0 18.9 90.4 97.8 97.5 97.0 96.5
실시예 6 0.0 20.1 93.2 99.4 99.1 99.0 98.1
비교예 1 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
비교예 2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
비교예 3 18.6 27.7 29.5 30.4 29.9 29.1 29.4
표 16 및 도 4(b)에 나타난 바와 같이, 실시예 4 내지 6에서 제조한 제제의 경우(라베프라졸 및 제산제가 분리된 층에 존재하는 경우), 위산 pH 조건에서 용출시험 시, 시험 개시 후 5분 가량의 시점(다시 말해, 제산제로 인해 pH를 pH 5.5 내지 9.0으로 상승시킨 시점)에서 라베프라졸의 용출률은 약 40 중량% 이하로 제어되나, 시험 개시 후 15분 이상 시점(즉, 제산제로 인해 pH를 pH 9.5 이상으로 상승시킨 시점)에서 라베프라졸의 용출률은 약 50 중량% 이상이며, 라베프라졸의 최대 용출률은 약 80 중량% 이상인 것으로 확인된다. 특히, 실시예 5 및 6에서 제조한 이층정의 경우, A층에 포함된 제1 부형제 및 염기성 부형제로서, D-만니톨, 히프로멜로오스 2208(4,000 cP) 및 L-아르기닌 3종을 사용한 것을 특징으로 하는바, 시험 개시 후 5분 가량의 시점(다시 말해, 제산제로 인해 pH를 pH 5.5 내지 9.0으로 상승시킨 시점)에서 라베프라졸의 용출률은 약 10 중량% 이하로 제어시킬 수 있는 것으로 확인된다. 다만, 시험 개시 후 15분 이상 시점(즉, 제산제로 인해 pH를 pH 9.5 이상으로 상승시킨 시점)에서 라베프라졸의 용출률 및라베프라졸의 최대 용출률은 모두 약 90 중량% 이상인 것으로 확인된다.
한편, 비교예 3에서 제조한 제제의 경우(라베프라졸 및 제산제가 단순혼합된 경우), 위산 pH 조건에서 용출시험 시, 라베프라졸의 최대 용출률은 약 30 중량% 정도로 상대적으로 낮은 한계가 있는 것으로 확인된다. 또한, 비교예 1 및 2에서 제조한 제제의 경우(라베프라졸 단일제제의 경우), 위산 pH 조건에서 용출시험 시, 라베프라졸의 용출이 전혀 이루어지지 않는 것으로 확인된다.
추가적으로, 실시예 9에서 제조한 제제를 대상으로, 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 준비된 용출시험액(약 pH 1.6) 200 mL에서 패들 회전속도 100 rpm으로 용출을 진행한 후, 시간별 pH 변화와 라베프라졸의 용출 결과를 확인하였으며, 그 결과는 도 5(a)와 표 17 및 도 5(b)에 각각 나타내었다.
pH 1.2 조건에서 라베프라졸의 용출률(중량%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 9 7.0 34.1 50.2 70.9 78.5 83.3
도 5(a)에 나타난 바와 같이, 실시예 9에서 제조한 제제의 경우, 시험 개시 후 5분 가량의 시점에서 용출시험액을 pH 5.66까지 상승시킬 수 있는 것으로 확인된다.
이러한 결과를 토대로, 표 17 및 도 5(b)에 나타난 바와 같이, 실시예 9에서 제조한 유핵정의 경우, 내핵층에 포함된 제1 부형제 및 염기성 부형제로서, D-만니톨, 탄산칼슘 및 수산화칼슘 3종을 사용한 것을 특징으로 하는바, 위산 pH 조건에서 용출시험 시, 시험 개시 후 5분 가량의 시점(다시 말해, 제산제로 인해 pH를 pH 5.5 내지 9.0으로 상승시킨 시점)에서 라베프라졸의 용출률은 약 15 중량% 이하로 제어되는 것으로 확인된다. 다만, 시험 개시 후 15분 이상 시점(즉, 제산제로 인해 pH를 pH 9.5 이상으로 상승시킨 시점)에서 라베프라졸의 용출률은 약 50 중량% 이상이며, 라베프라졸의 최대 용출률은 약 80 중량% 이상인 것으로 확인된다.
즉, 라베프라졸 및 제산제가 단순혼합된 경우와 달리, 라베프라졸 및 제산제가 분리된 층에 존재하는 경우, 라베프라졸의 초기 용출률을 낮게 제어하면서 동시에 최대 용출률을 높일 수 있는 이점을 가진다고 볼 수 있고, 이때, 라베프라졸 함유 층에 포함된 부형제(제1 부형제 및 염기성 부형제)를 최적화하는 경우(다층정인 경우, D-만니톨, 히프로멜로오스 2208(4,000 cP) 및 L-아르기닌 3종; 유핵정의 경우, D-만니톨, 탄산칼슘 및 수산화칼슘 3종), 라베프라졸의 초기 용출률을 더욱 낮게 제어하면서 동시에 최대 용출률을 더욱 높일 수 있는 이점을 가진다고 볼 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (16)

  1. 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및
    제산제를 포함하는 제2층을 포함하는, 약제학적 복합제제.
  2. 제1항에 있어서,
    pH 4.0 이하의 완충용액에서 용출시험 시,
    1) 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최대 용출률은 50 중량% 이상이면서,
    2) 상기 제산제가 상기 완충용액을 pH 5.5~9.0으로 상승시킨 시점에서 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용출률은 40 중량% 이하로 제어되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  3. 제1항에 있어서,
    pH 4.0 이하의 완충용액에서 용출시험 시,
    상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최대 용출률을 A max라 하고, 상기 제산제가 상기 완충용액을 pH 5.5~9.0으로 상승시킨 시점에서 상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용출률을 A라 할 때,
    Figure PCTKR2021016679-appb-I000004
    을 만족시키는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제산제는 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 무수인산수소칼슘, 인산수소칼슘수화물, 규산알루미늄, 수산화알루미늄, 알마게이트 및 인산알루미늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 상기 제산제의 중량비는 1:10 내지 1:100인 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제1층에 염기성 부형제를 추가로 포함하고, 상기 염기성 부형제의 함량은 상기 제산제의 총 중량에 대해, 50 중량% 이하인 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 염기성 부형제는 L-아르기닌, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 제1층 및 상기 제2층에 제1 붕해제 및 제2 붕해제를 각각 추가로 포함하고, 상기 제2 붕해제의 함량이 상기 제1 붕해제의 함량에 비해 높은 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 제1층 및 상기 제2층은 서로 분리된 다층정이거나, 상기 제1층 및 상기 제2층은 각각 내핵층 및 외층으로 서로 분리된 유핵정인 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 복합제제는 비-장용성 코팅제로 코팅된 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 비-장용성 코팅제는 pH 비의존적이며, 가용성(soluble)인 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 비-장용성 코팅제의 함량은 상기 약제학적 복합제제의 총 중량에 대해, 10 중량% 이하인 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  13. (a) 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층 과립물을 제조하는 단계;
    (b) 제산제를 포함하는 제2층 과립물을 제조하는 단계; 및
    (c) 다층정 타정 장비를 이용하여, 상기 (a) 단계에서 제조된 제1층 과립물 및 상기 (b) 단계에서 제조된 제2층 과립물을 타정시키는 단계를 포함하는, 약제학적 복합제제의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서 타정은 100 kg/cm2 내지 2,000 kg/cm2의 압력을 가하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제의 제조방법.
  15. (a) 라베프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 내핵층 과립물을 제조한 후, 타정하여 내핵층을 제조하는 단계;
    (b) 제산제를 포함하는 외층 과립물을 제조하는 단계; 및
    (c) 유핵정 타정 장비를 이용하여, 상기 (a) 단계에서 제조된 내핵층 및 상기 (b) 단계에서 제조된 외층 과립물을 타정시키는 단계를 포함하는, 약제학적 복합제제의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 (a) 또는 (c) 단계에서 타정은 100 kg/cm2 내지 2,000 kg/cm2의 압력을 가하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제의 제조방법.
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