WO2021210929A1 - 무정형의 엠파글리플로진을 포함하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형 - Google Patents

무정형의 엠파글리플로진을 포함하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형 Download PDF

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formulation according
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empagliflozin
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김상엽
김용한
박상현
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보령제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a novel pharmaceutical formulation with improved stability comprising amorphous empagliflozin and a method for preparing the same.
  • Empagliflozin is a compound name having the following structure: 1-chloro-4-( ⁇ -D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3 -yloxy)-benzyl]-sodium benzene, and is one of the sodium glucose co-transporter 2 (SGLT-2: Sodium Glucose Co-Transporter 2) inhibitors.
  • Empagliflozin is used alone or in combination with other antidiabetic drugs for the treatment of diabetes, especially type 2 diabetes in adults.
  • the inventors of the present invention have completed the present invention by confirming that when formulating amorphous Empagliflozin with specific excipients, the stability can be significantly improved to an unpredictable extent. did.
  • An object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical formulation with improved stability, including amorphous Empagliflozin, and a method for preparing the same.
  • the pharmaceutical formulation according to the present invention provided to solve the above problems is an amorphous empagliflozin (Empagliflozin) or a hydrate thereof;
  • FIG. 1 is a view showing the XRD (X-Ray Diffraction) pattern under various conditions of amorphous empagliflozin.
  • Figure 2 is a view showing the XRD pattern over time when stored under 40 °C, 75% RH and moisture-proof packaging (Alu-Alu) conditions after mixing amorphous empagliflozin with carbopol.
  • Figure 3 is a view showing the XRD pattern after 4 days under 40 °C, 75% RH and moisture-proof packaging (Alu-Alu) conditions after mixing amorphous empagliflozin with various excipients.
  • Figure 4 is a view showing the XRD pattern after 14 days under 40 °C, 75% RH and moisture-proof packaging (Alu-Alu) conditions after mixing amorphous empagliflozin with various excipients.
  • the present invention comprises:
  • polycarbophil is a material having the following structure, and the salt of polycarbophil is preferably an alkali metal salt or alkaline earth metal salt, and more preferably polycarbophil calcium salt.
  • magnesium aluminometasilicate metasilicate is also called magnesium aluminometasilicate, based on dry weight Al 2 O 3 29.1 to 35.5 wt%, MgO 11.4 to 14.0 wt%, and SiO 2 It is characterized in that it is included in the range of 29.2 to 35.6% by weight, and preferably trade names Neusilin S1, Neusilin SN2N, Neusilin SG2 or Neusilin US2 may be used.
  • the non-porous colloidal silica is characterized by having a small particle size and a large specific surface area, typically fumed silica.
  • the trade name Aerosil may be used.
  • the active ingredient amorphous empagliflozin or a hydrate thereof, is 1 to 50 mg, preferably 5 to 40 mg, more preferably 10 to 25 based on the weight of empagliflozin. mg included.
  • the polycarbophil or a salt thereof when used alone or in combination with magnesium metasilicate aluminate and/or non-porous colloidal silica, 0.4 to 9.6 weight per 1 weight part of empagliflozin parts, preferably 0.8 to 8 parts by weight, more preferably 1 to 6.4 parts by weight,
  • magnesium metasilicate aluminate When used alone or in combination with polycarbophil or a salt thereof and/or non-porous colloidal silica, 0.08 to 9.6 parts by weight, preferably 0.16 to 8 parts by weight, per 1 part by weight of empagliflozin parts, more preferably 0.24 to 6.4 parts by weight,
  • non-porous colloidal silica When used alone or in combination with polycarbophil or a salt thereof and/or magnesium metasilicate aluminate, 0.08 to 1.2 parts by weight, preferably 0.16 to 1 parts by weight, per 1 part by weight of empagliflozin parts, more preferably 0.24 to 0.8 parts by weight, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical formulation according to the present invention may additionally include one or more pharmaceutically acceptable excipients, such as fillers (diluents), disintegrants, binders, lubricants (lubricants), preservatives, antioxidants, buffers, At least one selected from the group consisting of chelating agents, solubilizers and sweeteners may be used.
  • pharmaceutically acceptable excipients such as fillers (diluents), disintegrants, binders, lubricants (lubricants), preservatives, antioxidants, buffers, At least one selected from the group consisting of chelating agents, solubilizers and sweeteners may be used.
  • the filler (diluent) included in the pharmaceutical formulation according to the present invention is mannitol, calcium carbonate, calcium phosphate dibasic, and calcium phosphate tribasic. tribasic), calcium sulfate, microcrystalline cellulose, microcrystalline silicified cellulose, powdered cellulose, dextrates, dextrose, fructose ( fructose, lactitol, lactose anhydrous, lactose monohydrate, lactose dihydrate, lactose trihydrate, sorbitol, starch, At least one selected from the group consisting of pregelatinized starch, sucrose, talc, xylitol, maltose maltodextrin and maltitol may be used, but is limited thereto it is not
  • the disintegrant included in the pharmaceutical formulation according to the present invention is crospovidone, alginic acid, carbon dioxide, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl cellulose sodium, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, croscarmellose sodium, cross Povidone, soium docusate, guar gum, hydroxypropyl cellulose, methylcellulose, polacrilin potassium, poloxamer, povidone, sodium alginate, sodium glycine carbonate, sodium lauryl sulfate, sodium starch glycolate, starch And one or more selected from the group consisting of pregelatinized starch may be used, but is not limited thereto.
  • the binder included in the pharmaceutical formulation according to the present invention is hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, acacia mucilage, alginic acid, carbomer. (carbomer), carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, ethyl cellulose, gelatin, liquid glucose, guar gum, maltodextrin, methylcellulose, polydextrose, polyethylene oxide, povidone, At least one selected from the group consisting of sodium alginate, starch paste, pregelatinized starch and sucrose may be used, but is not limited thereto.
  • the lubricant (lubricant) included in the pharmaceutical formulation according to the present invention is talc, sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 6000, sodium lauryl At least one selected from the group consisting of sulfate, starch, glyceryl behenate, hydrogenated castor oil, stearic acid, glyceryl palmitostearate, glyceryl monostearate, calcium silicate, powdered cellulose and starch may be used may, but is not limited thereto.
  • the active ingredient amorphous empagliflozin or its hydrate
  • the active ingredient is 1 to 30% by weight, preferably 5 to 20% by weight, more preferably 10 to 15% by weight, based on the total weight of the formulation. Included.
  • magnesium aluminate metasilicate When magnesium aluminate metasilicate is used alone or in combination with polycarbophil or a salt thereof and/or non-porous colloidal silica, 1 to 85% by weight, preferably 2 to 80% by weight, more preferably based on the total weight of the formulation contains 2.5 to 75% by weight,
  • non-porous colloidal silica When used alone or in combination with polycarbophil or a salt thereof and/or magnesium aluminate metasilicate, 1 to 20% by weight, preferably 3 to 15% by weight, more preferably based on the total weight of the formulation is included in an amount of 2.5 to 10% by weight.
  • the pharmaceutical formulation according to the present invention is preferably a capsule, pellet or tablet, but is not limited thereto, and the tablet is more preferably a film-coated tablet including a film coating layer.
  • the film coating layer is selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, a copolymer of polyvinyl alcohol and polyethylene, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, methacrylic acid copolymer, polyethylene oxide, and xanthan gum. It may be formed using one or more coating bases,
  • the film coating layer is a polyvinyl alcohol, a copolymer of polyvinyl alcohol and polyethylene, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, a methacrylic acid copolymer, polyethylene oxide and a group consisting of xanthan gum It may include one or more film coating bases selected from, but is not limited thereto.
  • Polyvinyl alcohol and a copolymer of polyvinyl alcohol and polyethylene that may be included in the film coating base may have a weight average molecular weight of about 2,500 to 1,000,000, preferably about 2,500 to 500,000, and xanthan gum may have a weight average molecular weight About 2,000,000 can be used, but is not limited thereto.
  • water-soluble film coating bases such as Opadry II TM or Opadry AMB TM (Kalacon, USA), Kollcoat IAL TM (BASF, Germany) may be used, but are not limited thereto.
  • the content of the water-soluble film coating base may be 0.5 to 5% by weight, preferably 0.8 to 3% by weight, more preferably 1 to 2% by weight based on the total weight of the formulation, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical formulation according to the present invention can be used to treat diabetes, in particular type 2 diabetes or complications of diabetes.
  • the present invention relates to the use of the pharmaceutical formulation according to the present invention for the treatment of diabetes, particularly type 2 diabetes or diabetic complications, and administering the pharmaceutical formulation according to the present invention to a patient in need of the treatment It relates to a method of treating diabetes, in particular type 2 diabetes mellitus or diabetic complications.
  • the pharmaceutical formulation according to the present invention can be used for treatment in combination with other drugs for the treatment of diabetes.
  • Drugs for the treatment of diabetes that can be used in combination with the pharmaceutical formulation according to the present invention include DPP-IV inhibitors, biguanides, sulfonylureas, meglitinides, PPAR gamma agonists or antagonists, alpha-glucosidase inhibitors, insulin, It may be one or more drugs selected from the group consisting of an insulin analogue, a GLP-1 receptor agonist, and a SGLT2 inhibitor, but is not limited thereto.
  • DPP-IV inhibitors include sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin, gemigliptin, teneliglip liptin (teneligliptin), anagliptin (anagliptin) or evogliptin (evogliptin);
  • Biguanides include metformin
  • Sulfonylureas include glibenclamide, tolbutamide or glimepiride;
  • Meglitinide is nateglinide or rapaglinide
  • PPAR gamma agonists or antagonists include thiazolidinediones (TZD), rosiglitazone, pioglitazone or metaglidacene;
  • Alpha-glucosidase inhibitors include acarbose or voglibose
  • GLP-1 receptor agonists include semaglutide
  • the pharmaceutical formulation according to the present invention may additionally contain other drugs for the treatment of diabetes.
  • the drug for the treatment of diabetes that may be additionally included in the pharmaceutical formulation according to the present invention is a DPP-IV inhibitor, biguanide, sulfonylurea, meglitinide, PPAR gamma agonist or antagonist, alpha-glucosidase inhibitor, GLP- 1 may be one or more drugs selected from the group consisting of receptor agonists and SGLT2 inhibitors,
  • DPP-IV inhibitors include sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin, gemigliptin, teneligliptin, anagliptin or evogliptin;
  • Biguanides include metformin
  • Sulfonylureas include glibenclamide, tolbutamide or glimepiride;
  • Meglitinide is nateglinide or rapaglinide
  • PPAR gamma agonists or antagonists include thiazolidinediones (TZD), rosiglitazone, pioglitazone or metaglidacene;
  • Alpha-glucosidase inhibitors include acarbose or voglibose
  • GLP-1 receptor agonists include semaglutide
  • the pharmaceutical formulation according to the present invention is exemplarily mixed with amorphous empagliflozin and polycarbophil or a salt thereof, magnesium aluminometasilicate or non-porous colloidal silica, and additionally pharmaceutically After adding acceptable excipients and/or other antidiabetic drugs, it may be pelletized and then filled into capsules or compressed into tablets, but is not limited thereto.
  • the non-porous colloidal silica if calcium polycarbophil and/or magnesium metasilicate are additionally included, calcium polycarbophil and/or magnesium metasilicate is used as a diluent, disintegrant and binder in the second step. It is preferable to be mixed with an excipient of
  • step 1 is omitted, and immediately after the polycarbophil calcium and/or magnesium metasilicate aluminate are mixed together with excipients such as a diluent, disintegrant and binder, the lubricant may be added to prepare a final mixture, but is not limited thereto.
  • amorphous empagliflozin does not show a characteristic peak in the XRD pattern.
  • the amorphous empagliflozin has low stability because it transitions to an unconfirmed crystalline form even after a relatively short time of about 1 to 2 days has elapsed under accelerated and severe conditions.
  • Example 1 Previously, it was confirmed that in Example 1, the transition to a crystalline form of amorphous empagliflozin under a relatively low humidity condition, that is, under a 60% RH condition occurred relatively little (see FIGS. 1(D) and 1(E)), From this, it was confirmed that humidity has an important effect on the stability of amorphous empagliflozin.
  • amorphous empagliflozin in the case of moisture-proof packaging was evaluated. Specifically, using the same amount of carbopol as an excipient and empagliflozin, moisture-proof packaging (Alu-Alu packaging) and storage at 40° C. and 75% RH for up to 14 days, the stability was evaluated. At this time, samples were prepared by mixing carbopol mixed with amorphous empagliflozin in a 1:1 ratio (10g: 10g), respectively, and XRD test was performed according to each stability time point.
  • amorphous empagliflozin has a characteristic peak in the XRD pattern on the 4th, 7th, and 14th days as time goes by even with moisture-proof packaging. ) became more distinct, confirming that the stability was still low.
  • amorphous empagliflozin and the same weight of anhydrous calcium hydrogen phosphate (B), calcium carbonate (C), magnesium metasilicate aluminate (Neucillin) (D), non-porous colloidal silica (Aerosil) ( E), and polycarbophil calcium (F) were mixed, respectively, and the stability of amorphous empagliflozin was evaluated from the XRD pattern change after 4 days and 14 days.
  • samples were prepared by mixing B to F mixed with amorphous empagliflozin in a 1:1 ratio (10g: 10g), respectively, and XRD test was performed according to each stability time point.
  • a capsule containing 10 mg or 25 mg of amorphous empagliflozin having the composition shown in Table 1 as an active ingredient was prepared.
  • tablets containing 10 mg or 25 mg of amorphous empagliflozin having the composition shown in Tables 2 and 3 as an active ingredient were prepared.
  • film-coated tablets containing 10 mg or 25 mg of amorphous empagliflozin having the composition shown in Tables 4 to 7 as an active ingredient were prepared.
  • the pharmaceutical formulation containing the amorphous empagliflozin or its hydrate according to the present invention exhibits very good stability even under high temperature and humidity conditions, oral preparations such as tablets or capsules There is an advantage of easy quality control in manufacturing.

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Abstract

본 발명은 안정성이 향상된 무정형의 엠파글리플로진(Empagliflozin)을 포함하는 신규 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 대한 것이다. 본 발명에 따른 무정형의 엠파글리플로진 유효성분으로 함유하는 제형은 높은 습도 및 온도 등의 가속/가혹 조건 하에서도 장기간 동안 다른 결정형으로의 전이가 일어나지 않아 매우 우수한 안정성을 나타낸다.

Description

무정형의 엠파글리플로진을 포함하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형
본 발명은 무정형의 엠파글리플로진(Empagliflozin)을 포함하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
엠파글리플로진(Empagliflozin)은 아래 구조를 가지는 화합물명이 1-클로로-4-(β-Ｄ-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((Ｓ)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠나트륨인 약물로, 나트륨 포도당 공동 수송체 2(SGLT-2 : Sodium Glucose Co-Transporter 2) 억제제의 하나이다.
Figure PCTKR2021004750-appb-I000001
엠파글리플로진은 단독 또는 다른 당뇨병 치료 약물과 병용하여 당뇨병의 치료, 특히 성인 제2형 당뇨병의 치료 용도로 사용되고 있다.
엠파글리플로진은 안정성(stability)이 우수한 편이 아니어서, 엠파글리플로진을 특정한 결정형 형태로 제조하여 이용하려는 시도가 있어왔다(대한민국 등록특허공보 제1,249,711호, 대한민국 공개특허공보 제2020-0003645호 등 참조).
하지만 상기 문헌들에 기재된 엠파글리플로진의 결정형 등도 안정성 제고 필요성이 여전하며, 또한 특정한 결정형 제조를 위해서는 추가적인 결정화 단계 등이 필요하여 경제적으로 불리한 측면이 있다.
이러한 기술적 배경 하에서, 본 발명의 발명자들은 무정형의 엠파글리플로진(Amorphous Empagliflozin}을 특정한 부형제와 함께 제형화할 경우, 그 안정성이 예측할 수 없을 정도로 현저하게 향상될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
발명의 요약
본 발명은 무정형의 엠파글리플로진(Amorphous Empagliflozin}을 포함하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해 제공되는 본 발명에 따른 약제학적 제형은 무정형(amorphous)의 엠파글리플로진(Empagliflozin) 또는 그 수화물; 및
폴리카르보필(polycarbophil) 또는 이의 염;
메타규산 알루민산 마그네슘(Magnesium Aluminometasilicate); 및
비다공성 콜로이드성 실리카;
로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
도 1은 무정형 엠파글리플로진의 다양한 조건 하에서의 XRD (X-Ray Diffraction) 패턴을 나타내는 도면이다.
(A) 무정형 엠파글리플로진의 XRD 패턴
(B) 40℃, 75% RH 조건 하에서 1일 경과후의 XRD 패턴
(C) 25℃, 85% RH 조건 하에서 1일 경과후의 XRD 패턴
(D) 25℃, 60% RH 조건 하에서 1일 경과후의 XRD 패턴
(E) 25℃, 60% RH 조건 하에서 2일 경과후의 XRD 패턴
도 2는 무정형 엠파글리플로진을 카보폴(carbopol)과 배합한 후, 40℃, 75% RH 및 방습포장(Alu-Alu) 조건 하에서, 보관시 시간 경과에 따른 XRD 패턴을 나타내는 도면이다.
(A) 초기 XRD 패턴
(B) 4일 경과후의 XRD 패턴
(C) 7일 경과후의 XRD 패턴
(D) 14일 경과후의 XRD 패턴
도 3은 무정형 엠파글리플로진을 다양한 부형제와 배합한 후, 40℃, 75% RH 및 방습포장(Alu-Alu) 조건 하에서, 4일 경과 후의 XRD 패턴을 나타내는 도면이다.
(A) 무정형 엠파글리플로진 단독
(B) 무정형 엠파글리플로진 + 무수인산수소칼슘
(C) 무정형 엠파글리플로진 + 탄산칼슘
(D) 무정형 엠파글리플로진 + 노이실린
(E) 무정형 엠파글리플로진 + 에어로실
(F) 무정형 엠파글리플로진 + 폴리카르보필칼슘
도 4는 무정형 엠파글리플로진을 다양한 부형제와 배합한 후, 40℃, 75% RH 및 방습포장(Alu-Alu) 조건 하에서, 14일 경과 후의 XRD 패턴을 나타내는 도면이다.
(A) 무정형 엠파글리플로진 단독
(B) 무정형 엠파글리플로진 + 무수인산수소칼슘
(C) 무정형 엠파글리플로진 + 탄산칼슘
(D) 무정형 엠파글리플로진 + 노이실린
(E) 무정형 엠파글리플로진 + 에어로실
(F) 무정형 엠파글리플로진 + 폴리카르보필칼슘
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
하나의 관점에서 본 발명은,
무정형(amorphous)의 엠파글리플로진(empagliflozin) 또는 그 수화물; 및
(a) 폴리카르보필(polycarbophil) 또는 이의 염;
(b) 메타규산 알루민산 마그네슘(Magnesium Aluminometasilicate); 및
(c) 비다공성 콜로이드성 실리카;
로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어 폴리카르보필은 아래 구조를 가지는 물질로, 상기 폴리카르보필의 염은 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염인 것이 바람직하며, 폴리카르보필 칼슘염이 더욱 바람직하다.
Figure PCTKR2021004750-appb-I000002
본 발명에 있어, 메타규산 알루민산 마그네슘(Magnesium Aluminometasilicate)은 마그네슘 알루미노메타실리케이트라고도 불리며, 건조중량 기준으로 Al2O3가 29.1 ~ 35.5 중량%, MgO가 11.4 ~ 14.0 중량%, 그리고 SiO2가 29.2 ~ 35.6 중량%의 범위로 포함된 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 상품명 노이실린(Neusilin) S1, 노이실린 SN2N, 노이실린 SG2 또는 노이실린 US2이 사용될 수 있다.
본 발명에 있어, 비다공성 콜로이드성 실리카는 흄드 실리카(fumed silica)가 대표적으로, 작은 입자 크기 및 넓은 비표면적을 가지는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 상품명 에어로실(Aerosil)이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제형에는 유효성분인 무정형의 엠파글리플로진 또는 그의 수화물이 엠파글리플로진 중량 기준으로 1 내지 50 mg, 바람직하게는 5 내지 40 mg, 더욱 바람직하게는 10 내지 25 mg 포함된다.
또한 본 발명에 따른 약제학적 제형에는 상기 폴리카르보필 또는 그의 염이 단독, 또는 메타규산 알루민산 마그네슘 및/또는 비다공성 콜로이드성 실리카와 함께 사용될 경우, 엠파글리플로진 1 중량부당 0.4 내지 9.6 중량부, 바람직하게는 0.8 내지 8 중량부, 더욱 바람직하게는 1 내지 6.4 중량부 포함되며,
상기 메타규산 알루민산 마그네슘이 단독, 또는 폴리카르보필 또는 그의 염 및/또는 비다공성 콜로이드성 실리카와 함께 사용될 경우, 엠파글리플로진 1 중량부당 0.08 내지 9.6 중량부, 바람직하게는 0.16 내지 8 중량부, 더욱 바람직하게는 0.24 내지 6.4 중량부 포함되고,
상기 비다공성 콜로이드성 실리카가 단독, 또는 폴리카르보필 또는 그의 염 및/또는 메타규산 알루민산 마그네슘과 함께 사용될 경우, 엠파글리플로진 1 중량부당 0.08 내지 1.2 중량부, 바람직하게는 0.16 내지 1 중량부, 더욱 바람직하게는 0.24 내지 0.8 중량부 포함될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 추가적으로 약학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있으며, 그러한 부형제로는 충전제(희석제), 붕해제, 결합제, 활택제(윤활제), 방부제, 산화방지제, 완충제, 킬레이트제, 가용화제 및 감미제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상이 사용될 수 있다.
비제한적인 예시로, 본 발명에 따른 약제학적 제형에 포함되는 충전제(희석제)는 만니톨(mannitol), 탄산 칼슘(calcium carbonate), 제2인산 칼슘(calcium phosphate dibasic), 제3인산 칼슘(calcium phosphate tribasic), 황산 칼슘(calcium sulfate), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 미세결정성 규화 셀룰로오스(microcrystalline silicified cellulose), 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트(dextrates), 덱스트로오스(dextrose), 프럭토오스(fructose), 락티톨(lactitol), 무수 락토오스(lactose anhydrous), 락토오스 모노하이드레이트(lactose monohydrate), 락토오스 디하이드레이트(lactose dihydrate), 락토오스 트리하이드레이트(lactose trihydrate), 소르비톨(sorbitol), 전분(starch), 전호화 전분(pregelatinized starch), 수크로오스(sucrose), 탈크(talc), 자일리톨(xylitol), 말토오스 말토덱스트린(maltose maltodextrin) 및 말티톨(maltitol)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
비제한적인 예시로, 본 발명에 따른 약제학적 제형에 포함되는 붕해제는 크로스포비돈, 알긴산, 이산화탄소, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스 소듐, 미세결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 소윰 도큐세이트, 구아 검, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린 포타슘(polacrilin potassium), 폴록사머, 포비돈, 소듐 알지네이트, 소듐 글리신 카보네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분 및 전호화 전분으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
비제한적인 예시로, 본 발명에 따른 약제학적 제형에 포함되는 결합제는 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 아카시아 뮤실라지(acacia mucilage), 알긴산(alginic acid), 카보머(carbomer), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 미세결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 액상 글루코오스, 구아 검, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리덱스트로오스, 폴레에틸렌 옥사이드, 포비돈, 소듐 알지네이트, 전분 패이스트, 전호화 전분 및 수크로오스로 구성된 군에서 선택된 하나 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
비제한적인 예시로, 본 발명에 따른 약제학적 제형에 포함되는 활택제(윤활제)는 탈크, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 소듐 라우릴 설페이트, 전분, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 수소화된 피마자 기름, 스테아린산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 칼슘 실리케이트, 분말화 셀룰로오스 및 전분으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 제형에는 유효성분인 무정형의 엠파글리플로진 또는 그의 수화물은 전체 제형 중량 대비 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 15 중량% 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 제형에는 폴리카르보필 또는 그의 염이 단독, 또는 메타규산 알루민산 마그네슘 및/또는 비다공성 콜로이드성 실리카와 함께 사용될 경우, 전체 제형 중량 대비 10 내지 90 중량%, 바람직하게는 20 내지 85 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 80 중량% 포함되며,
메타규산 알루민산 마그네슘이 단독, 또는 폴리카르보필 또는 그의 염 및/또는 비다공성 콜로이드성 실리카와 함께 사용될 경우, 전체 제형 중량 대비 1 내지 85 중량%, 바람직하게는 2 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 75 중량% 포함되고,
비다공성 콜로이드성 실리카가 단독, 또는 폴리카르보필 또는 그의 염 및/또는 메타규산 알루민산 마그네슘과 함께 사용될 경우, 전체 제형 중량 대비 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 3 내지 15 중량%, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 10 중량% 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 캡슐, 펠렛 또는 정제인 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 정제는 필름 코팅층을 포함하는 필름 코팅 정제인 것이 보다 바람직하다.
상기 필름 코팅층은 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌과의 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타아크릴산 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 및 잔탄 검으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 코팅 기제를 이용하여 형성될 수 있으며,
이에 따라 상기 필름 코팅층은 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌과의 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타아크릴산 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 및 잔탄 검으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 필름 코팅 기제를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 필름 코팅 기제에 포함될 수 있는 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌과의 공중합체는 중량 평균 분자량이 약 2,500 내지 1,000,000, 바람직하게는 약 2,500 내지 500,000인 인 것이 사용될 수 있고, 잔탄 검은 중량평균분자량이 약 2,000,000인 것이 사용될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
예시적으로 상업적으로 시판되는 오파드라이 IITM 또는 오파드라이 AMBTM(칼라콘사, 미국), 콜리코트 아이알TM(바스프, 독일) 등의 수용성 필름 코팅 기제가 사용될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 수용성 필름 코팅 기제의 함량은 제형 총 중량에 대하여 0.5 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 3 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 중량%일 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 합병증 치료에 이용될 수 있다.
이에 따라 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 제형을 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 합병증 치료에 사용하는 용도, 및 상기 치료가 필요한 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 제형을 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 합병증 치료 방법에 대한 것이다.
또한 본 발명에 따른 약제학적 제형은 다른 당뇨병 치료용 약물과 병용하여 치료하는 용도로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제형과 병용하여 사용할 수 있는 당뇨병 치료용 약물은 DPP-IV 억제제, 비구아니드, 설포닐우레아, 메글리티니드, PPAR 감마 작용제 또는 길항제, 알파-글루코시다아제 억제제, 인슐린, 인슐린 유사체, GLP-1 수용체 작용제 및 SGLT2 억제제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 약물일 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로는 본 발명에 따른 약제학적 제형과 병용하여 사용될 수 있는 당뇨병 치료용 약물로는,
DPP-IV 억제제는 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 리나글립틴(linagliptin), 알로글립틴(alogliptin), 제미글립틴(gemigliptin), 테네리글립틴(teneligliptin), 아나글립틴(anagliptin) 또는 에보글립틴(evogliptin);
비구아니드는 메트포민(metformin);
설포닐우레아는 글리벤클라미드, 톨부타미드 또는 글리메피리드;
메글리티니드는 나테글리니드 또는 라파글리니드;
PPAR 감마 작용제 또는 길항제는 티아졸리딘디온(TZD), 로시글리타존, 피오글리타존 또는 메타글리다센;
알파-글루코시다아제 억제제는 아카르보스 또는 보글리보스;
GLP-1 수용체 작용제는 세마글루타이드;
SGLT-2 억제제 다파글리플로진(dapagliflozin) 또는 이프라글리플로진(ipragliflozin);
등이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명에 따른 약제학적 제형에는 다른 당뇨병 치료용 약물이 추가적으로 포함될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약제학적 제형에 추가적으로 포함될 수 있는 당뇨병 치료용 약물은 DPP-IV 억제제, 비구아니드, 설포닐우레아, 메글리티니드, PPAR 감마작용제 또는 길항제, 알파-글루코시다아제 억제제, GLP-1 수용체 작용제 및 SGLT2 억제제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 약물일 수 있으며,
구체적으로는 DPP-IV 억제제는 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 리나글립틴(linagliptin), 알로글립틴(alogliptin), 제미글립틴(gemigliptin), 테네리글립틴(teneligliptin), 아나글립틴(anagliptin) 또는 에보글립틴(evogliptin);
비구아니드는 메트포민(metformin);
설포닐우레아는 글리벤클라미드, 톨부타미드 또는 글리메피리드;
메글리티니드는 나테글리니드 또는 라파글리니드;
PPAR 감마작용제 또는 길항제는 티아졸리딘디온(TZD), 로시글리타존, 피오글리타존 또는 메타글리다센;
알파-글루코시다아제 억제제는 아카르보스 또는 보글리보스;
GLP-1 수용체 작용제는 세마글루타이드;
SGLT-2 억제제 다파글리플로진(dapagliflozin) 또는 이프라글리플로진(ipragliflozin);
등이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 예시적으로 무정형 엠파글리플로진과 폴리카르보필(polycarbophil) 또는 이의 염, 메타규산 알루민산 마그네슘(Magnesium Aluminometasilicate) 또는 비다공성 콜로이드성 실리카를 혼합하고, 추가적으로 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 다른 당뇨병 치료 약물을 첨가한 후 펠렛화한 후 캡슐에 충전하거나, 타정하여 정제로 제조될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로는 무정형 엠파글리플로진과 비다공성 콜로이드성 실리카를 우선 혼합하는 1 단계; 희석제, 붕해제 및 결합제 등의 부형제를 혼합하는 2 단계; 활택제을 첨가하여 혼합하는 3 단계;를 거쳐 최종 혼합물을 제조한 후, 이 혼합물을 그대로 캡슐에 충전하거나, 펠렛 형태로 제조하여 캡슐에 충전하거나, 이 혼합물을 타정하여 정제를 제조할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 비다공성 콜로이드성 실리카 외에 추가적으로 폴리카르보필칼슘 및/또는 메타규산알루민산마그네슘이 포함될 경우, 폴리카르보필칼슘 및/또는 메타규산알루민산마그네슘은 2 단계에서 희석제, 붕해제 및 결합제 등의 부형제와 함께 혼합되는 것이 바람직하다.
또한, 비다공성 콜로이드성 실리카가 사용되지 않을 경우에는 1 단계가 생략되고, 바로 폴리카르보필칼슘 및/또는 메타규산알루민산마그네슘이 희석제, 붕해제 및 결합제 등의 부형제와 함께 혼합된 이후, 활택제를 첨가하여 최종 혼합물을 제조할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[실시예 1]
무정형 엠파글리플로진의 안정성 평가
도 1(A)에 도시된 바와 같이 무정형 엠파글리플로진은 XRD 패턴에서 특징적인 피크(peak)를 나타내지 않는다.
하지만 40℃, 75% RH 조건 하, 25℃, 85% RH 조건 하 및 25℃, 60% RH 조건 하에서 1일 경과 후에는 결정형으로의 전이가 일어나서, XRD 패턴에서 몇몇 특징적인 피크가 나타내어 안정성이 낮음이 확인되었으며,
5℃, 60% RH 조건 하에서 2일이 경과하면 1일째에 비해 더욱 특징적인 피크들이 나타남을 확인할 수 있었다(도 1(B) 내지 도 1(E) 참조).
즉, 무정형의 엠파글리플로진은 가속 및 가혹 조건 하에서는 1 내지 2일 정도의 비교적 짧은 시간이 경과하였음에도 확인되지 않은 결정형으로의 전이가 일어나서 안정성이 낮음이 확인되었다.
[실시예 2]
방습 포장에 따른 무정형 엠파글리플로진의 안정성 평가
앞서 실시예 1에서 비교적 습도가 낮은 조건, 즉 60 % RH 조건 하에서의 무정형 엠파글리플로진이 결정형으로의 전이가 비교적 적게 일어난 것을 확인할 수 있었으며(도 1(D) 및 도 1(E) 참조), 이로부터 습도가 무정형 엠파글리플로진의 안정성에 중요한 영향을 미친다는 것을 확인할 수 있었다.
이에 따라 방습포장(Alu-Alu 포장)을 한 경우의 무정형 엠파글리플로진의 안정성을 평가하였다. 구체적으로 부형제로 카보폴(carbopol)을 엠파글리플로진과 동량 사용하여, 방습포장(Alu-Alu 포장)하여 40℃, 75% RH에서 최대 14일간 보관하면서 그 안정성을 평가하였다. 이때 무정형 엠파글리플로진과 혼합한 카보폴을 각각 1:1 비율(10g : 10g)으로 혼합하여 검체를 제조하고 각각의 안정성 시점에 따라 XRD시험을 실시하였다.
그 결과 도 2(A) 내지 2(D)에 도시된 바와 같이 무정형 엠파글리플로진은 방습포장을 하더라도 시간이 경과함에 따라 4일, 7일 및 14일 째 XRD 패턴에서 특징적인 피크(peak)가 더욱 뚜렷해져서 안정성이 여전히 낮음이 확인되었다.
[실시예 3]
부형제와의 조합에 따른 무정형 엠파글리플로진의 안정성 평가
앞선 실시예 2로부터 단순한 방습포장만으로는 무정형 엠파글리플로진의 안정성이 향상될 수 없음을 확인한 이후, 부형제 종류에 따라 무정형 엠파글리플로진의 안정성이 향상될 수 있는지 여부를 확인하였다.
구체적으로 무정형 엠파글리플로진 및 이와 동일한 중량의 무수인산수소칼슘 (B), 탄산칼슘 (C), 메타규산 알루민산 마그네슘(노이실린) (D), 비다공성 콜로이드성 실리카(에어로실) (E), 및 폴리카보필칼슘 (F)을 각각 혼합한 후, 4일 및 14일 경과 후에 XRD 패턴 변화로부터 무정형 엠파글리플로진의 안정성을 평가하였다. 이때 무정형 엠파글리플로진과 혼합한 B ~ F를 각각 1:1 비율(10g : 10g)으로 혼합하여 검체를 제조하고 각각의 안정성 시점에 따라 XRD 시험을 실시하였다.
그 결과, 무수인산수소칼슘 및 탄산칼슘을 부형제로 포함하는 경우, 4일 경과 후부터 XRD 패턴에서 특징적인 피크가 나타나기 시작하여(도 3(B) 및 도 3(C) 참조) 및 14일 째 등 시간이 경과함에 따라 XRD 패턴에서 특징적인 피크가 지속적으로 나타남을 확인하여 여전히 무정형의 엠파글리플로진의 안정성이 낮음을 확인하였다(도 4(B) 및 도 4(C) 참조).
반면, 메타규산 알루민산 마그네슘(노이실린), 비다공성 콜로이드성 실리카(에어로실) 또는 폴리카보필칼슘을 부형제로 포함하는 경우, 4일 경과 시에도 XRD 패턴에서 특징적인 피크가 관찰되지 않았으며(도 3(D), 도 3(E) 및 도 3(F) 참조) 및 14일등 시간이 경과하더라도 XRD 패턴에서 특징적인 피크가 나타나지 않아, 무정형의 엠파글리플로진의 안정성이 현저하게 향상됨을 확인하였다(도 4(D), 도 4(E) 및 도 4(F) 참조).
[실시예 4]
무정형 엠파글리플로진을 유효성분으로 포함하는 제제의 제조예
표 1에 기재된 조성을 가지는 무정형 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg을 유효성분으로 포함하는 캡슐을 제조하였다.
Figure PCTKR2021004750-appb-T000001
또한, 표 2 및 표 3에 기재된 조성을 가지는 무정형 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg을 유효성분으로 포함하는 정제를 제조하였다.
Figure PCTKR2021004750-appb-T000002
Figure PCTKR2021004750-appb-T000003
추가적으로 표 4 내지 표 7에 기재된 조성을 가지는 무정형 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg을 유효성분으로 포함하는 필름 코팅 정제를 제조하였다.
Figure PCTKR2021004750-appb-T000004
Figure PCTKR2021004750-appb-T000005
Figure PCTKR2021004750-appb-T000006
Figure PCTKR2021004750-appb-T000007
본 발명에 따른 무정형(amorphous)의 엠파글리플로진(Empagliflozin) 또는 그 수화물을 포함하는 약제학적 제형은 높은 온도 및 습도 조건 하에서도 매우 우수한 안정성을 나타내므로, 정제나 캡슐 등의 경구용 제제를 제조함에 있어 품질관리 등이 용이한 장점이 있다.
지금까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
그러므로, 상기 기재된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (24)

  1. 무정형(amorphous)의 엠파글리플로진(empagliflozin) 또는 그 수화물; 및
    폴리카르보필(polycarbophil) 또는 이의 염;
    메타규산 알루민산 마그네슘(Magnesium Aluminometasilicate); 및
    비다공성 콜로이드성 실리카;
    로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리카르보필의 염은 폴리카르보필 칼슘인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 메타규산 알루민산 마그네슘은 건조 중량(%) 기준으로 Al2O3가 29.1 내지 35.5 중량%, MgO가 11.4 내지 14.0 중량%, SiO2가 29.2 내지 35.6 중량%의 비율로 포함된 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 메타규산 알루민산 마그네슘은 노이실린(Neusilin) S1, 노이실린 SN2N, 노이실린 SG2 또는 노이실린 US2 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 비다공성 콜로이드성 실리카는 발연 실리카(fumed silica)인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  6. 제5항에 있어서, 상기 발연 실리카는 에어로실(Aerosil)인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  7. 제1항에 있어서, 상기 무정형의 엠파글리플로진 또는 그의 수화물은 1 내지 50 mg 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  8. 제1항에 있어서, 상기 폴리카르보필 또는 그의 염은 엠파글리플로진 1 중량부당 0.4 내지 9.6 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  9. 제1항에 있어서, 상기 메타규산 알루민산 마그네슘은 엠파글리플로진 1 중량부당 0.08 내지 9.6 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  10. 제1항에 있어서, 상기 비다공성 콜로이드성 실리카는 엠파글리플로진 1 중량부당 0.08 내지 1.2 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  11. 제1항에 있어서, 추가적으로 약학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  12. 제11항에 있어서, 상기 무정형의 엠파글리플로진 또는 그의 수화물은 전체 제형 중량 대비 1 내지 30 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  13. 제11항에 있어서, 상기 폴리카르보필 또는 그의 염은 전체 제형 중량 대비 10 내지 90 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  14. 제11항에 있어서, 상기 메타규산 알루민산 마그네슘은 전체 제형 중량 대비 1 내지 85 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  15. 제11항에 있어서, 상기 비다공성 콜로이드성 실리카는 전체 제형 중량 대비 1 내지 20 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  16. 제11항에 있어서, 상기 부형제는 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 방부제, 산화방지제, 완충제, 킬레이트제, 가용화제 및 감미제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  17. 제1항에 있어서, 캡슐, 펠렛 또는 정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  18. 제17항에 있어서, 필름 코팅층을 포함하는 필름 코팅된 정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  19. 제18항에 있어서, 상기 필름 코팅층은 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌과의 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타아크릴산 공중합체 및 폴리에틸렌 옥사이드 및 잔탄 검에서 선택된 하나 이상의 필름 코팅 기제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  20. 제1항에 있어서, 당뇨병 또는 당뇨병 합병증 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  21. 제20항에 있어서, 하나 이상의 다른 당뇨병 또는 당뇨병 합병증 치료용 약물과 병용하여 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  22. 제21항에 있어서, 상기 다른 당뇨병 또는 당뇨병 합병증 치료용 약물은 DPP-IV 억제제, 비구아니드, 설포닐우레아, 메글리티니드, PPAR 감마 작용제, PPAR 감마 길항제, 알파-글루코시다아제 억제제, 인슐린, 인슐린 유사체, GLP-1 수용체 작용제 및 SGLT2 억제제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  23. 제1항에 있어서, 하나 이상의 다른 당뇨병 또는 당뇨병 합병증 치료용 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  24. 제23항에 있어서, 상기 다른 당뇨병 또는 당뇨병 합병증 치료용 약물은 DPP-IV 억제제, 비구아니드, 설포닐우레아, 메글리티니드, PPAR 감마 작용제, PPAR 감마 길항제, 알파-글루코시다아제 억제제 및 GLP-1 수용체 작용제 및 SGLT2 억제제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
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