KR20170134662A - 약학적 제형 - Google Patents

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비벡 미스라
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라메시 찬드라 굽타
샤일레시 데시판드
시탈 쿠마르 잠바드
아눕 마투르
지그네스 코테차
사친 라타드
마니쉬 파텔
아니타 차우다리
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Abstract

본 발명은 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 염-공결정체 및 공결정체, 특히 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 클로라이드를 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다. 본 제형은 경구 투여용으로 적합하며, 침투 촉진제 또는 적절한 염기 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 제형은 최종당화산물과 관련된 질환을 치료하기 위한 것이다.

Description

약학적 제형
본 발명은 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 염-공결정체 (salt-cocrystal) 및 공결정체, 특히 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 클로라이드를 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다. 본 제형은 경구 투여하기 적합하며, 또한 침투 촉진제 또는 적절한 염기 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 제형은 당뇨병 및 노화-관련 대혈관성 및 미세혈관성 합병증, 예를 들어, 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증 및 망막병증; 피부 장애, 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애로부터 선택되는 최종당화산물 (advanced glycation end product)과 관련된 질환을 치료하기 위한 것이다.
마이야르는 1912년에 글루코스 및 리보스와 같은 환원당이 단백질과 반응하여 갈색 색소를 형성한다는 것을 발견하였다. 추가적인 실험을 통해, 저장 식품을 비롯한 몇몇 천연 시스템에서 발생하는 비가역적인 비-효소 반응인 것으로 밝혀졌다. 마이야르 반응은 2 단계, 즉 초기 및 후기 단계로 이루어진다. 먼저, 단백질이 글루코스와 반응하여 안정한 아마도리 (Amadori) 생성물을 형성하게 되고, 이후 이것이 가교 반응하여, 최종 당화 산물 (AGE)이 된다. 대부분의 경우, AGE의 형성은 단백질의 갈변을 동반하며, 형광성을 증가시킨다.
혈당 수치가 정상 보다 현저하게 높은 당뇨병의 경우, 글루코스가 헤모글로빈 및 콜라겐과 같은 몇몇 단백질과 반응하여 AGE를 형성하게 되며, AGE는 신장병증, 미세혈관병증, 내피 기능부전 (endothelial dysfunction) 및 기타 장기 기능부전과 같은 당뇨병으로 인한 합병증의 원인이 된다. 또한, 염기성 섬유모세포 성장인자와 같은 여러가지 성장인자의 활성에도 영향을 미친다. AGE 생성물은, 조직내 정상적인 단백질과는 다르게, 턴오버 속도와 보충되는 속도가 느리다. AGE 생성물은, 실제 RAGE (최종당화산물에 대한 수용체) 및 몇몇 완전히 규명되지 않은 면역학적 과정의 활성화가 참여하는, 복잡한 면역 반응을 일으킬 수 있는 것으로 보고되어 있다 (Stehouwer et al; Cardiovascular Research 1997; 34:55-68 및 Smit et al.; Current Medicinal Chemistry 2004; 11:2767-84).
AGE 형성의 임상적인 중대성으로 인해, 생체내 AGE 축적에 개입하는 것에 기반한 몇가지 성공적인 치료학적인 접근 방식들이 시도되었다. 이런 방식들 중 한가지는 치료학적 물질을 투여함으로써 전구체로부터 AGE의 형성을 저해하는 것이다. 조직내 AGE 농도를 제어하기 위한 또 다른 방식의 경우, 특히 AGE 가교 결합물 (cross-link)이 준임상 또는 임상적인 병리학적 측면에 원인일 수 있는 수준으로 이미 축적된 조직에서 AGE 가교 결합물을 복구 또는 파괴할 수 있는 치료학적 물질을 투여한다.
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 AGE 파괴 활성이 있는 것으로 확인된 화합물 유형들 중 하나이다 (EP1222171; EP1243581).
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 클로라이드는 II형 당뇨병 동물 모델에서 신근병증과 신장병증을 개선시키는 것으로 입증된 바 있다 (Joshi et al.; J. Cardiovasc. Pharmacol.; 2009, 54(1): 72-81). 임상 실험에서, 이 화합물은 경구 투여하기에 안전하며, 허용성이 양호한 것으로 확인되었다 (Chandra et al.; Clin. Drug. Invest.; 2009, 29(9): 559-575).
그러나, 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄계 화합물, 예를 들어, 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 브로마이드의 생체이용성은, 랫에 경구 투여하였을 경우, 매우 낮은 것으로, 언급되어 있다 (파일의 데이타).
나아가, I상 임상 실험에서는, 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 클로라이드의 경구 생체이용성이 매우 낮아 (Chandra et al.; Clin. Drug. Invest.; 2009, 29(9): 559-575), 인간에서 치료학적으로 유효한 반응을 달성하기 위해서는 고 용량 (>1000 mg bid)이 필요한 것으로 나타났다.
본 발명의 일부 구현예에 따른 과제는 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 염-공결정체 및 공결정체의 약학적 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 일부 구현예에 따른 과제는 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 염-공결정체 및 공결정체를 치료학적인 유효량으로 경구 전달하는 제형을 제공하는 것이다. 일부 구현예에 따른 과제는 선행 기술에 따른 제형에 비해 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 화합물의 경구 생체이용성이 강화된 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 일부 구현예들을 통해 상기한 과제들 중 일부 또는 전체가 해소된다.
본 발명은 제1 측면에서 하기 성분을 포함하는 경구 약학적 제형 (oral pharmaceutical formulation)을 제공한다:
식 (I)의 화합물 또는 이의 공결정체:
Figure pct00001
; 식에서, X-는 약제학적으로 허용가능한 음이온이거나 또는 X-는 생략됨;
침투 촉진 물질 (permeability enhancing agent) 또는 염기 또는 이들의 혼합물; 및
선택적으로, 그외 약제학적으로 허용가능한 부형제.
본 발명자들은, 식 (I)의 화합물이 주로 상부 GI 관 (upper GI tract)을 통해 흡수된다는 것을 인지하였다. 식 (I)의 화합물이 경구 생체이용성은 매우 낮지만, 침투 촉진제 (permeation enhancer) 또는 염기의 존재 하에서는 실질적으로 증가한다는 것을 관찰하게 되었다. 본 발명자들은, 또한, 염기 또는 완충제를 침투 촉진 물질과 조합하여 첨가하면, 식 (I)의 화합물의 경구 생체이용성을 더욱 높일 수 있다는 것도 확인하였다.
본 발명자들은, 식 (I)의 화합물이 침투 촉진 물질 (예, 소듐 카프레이트)과, 낮은 pH, 특히 pH 2.0 이하가 아니라, 높은 pH에서 원활하게 조합된다는 것을 확인하였다. 이에, (이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만) 제형내 염기 또는 완충제의 함유가 식 (I)의 화합물 및 침투 촉진 물질의 주위에 적절한 상부 GI 관의 미세환경을 형성할 수 있음을 제시한다. 이러한 미세환경에서는, pH가 충분히 높게, 바람직하게는 2보다 높게 유지되므로, 침투 촉진 물질이 식 (I)의 화합물의 흡수를 도와, 침투 촉진제 또는 염기 중 어느 하나가 사용된 제형과 비교해, 생체이용성을 부스팅 (boosting)할 수 있다.
X-는 할라이드 이온일 수 있다. X-는 클로라이드 및 브로마이드로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, X-는 Cl-이다.
X-는 카르복실레이트 음이온, 예를 들어, C2-C20 카르복실레이트 음이온일 수 있다. 즉, X-는 카프레이트일 수 있다. X-가 카르복실레이트 음이온 (예, 카프레이트)일 경우, X-는 침투 촉진 물질일 수 있다. 이러한 구현예에서, 또 다른 침투 촉진 물질은 없을 수 있다. 다시 말해, 반대 이온 (counter ion)이 침투 촉진 물질로서 작용할 수 있으며, 또 다른 침투 촉진 물질은 필요하지 않다. 그럼에도 불구하고, 필요에 따라서는 부가적인 침투 촉진 물질이 별도로 제공될 수도 있으며, 이러한 부가적인 침투 촉진 물질은 X-와 동일한 음이온을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다.
제형에서, 식 (I)의 화합물은 여러가지 반대 이온들을 취할 수 있다. 다시 말해, 활성 성분은 2 이상의 반대 이온들로 된 혼합물로 존재할 수 있다. 즉, 식 (I)의 화합물 중 일부는 특정 반대 이온을 가지고, 식 (I)의 나머지 화합물들은 이와는 다른 반대 이온을 가질 수 있다. 즉, 제형에서 식 (I)의 화합물 중 일부는 X-가 클로라이드이고, 식 (I)의 나머지 화합물들은 X-가 카프레이트일 수 있다.
X-가 생략되는 경우, 식 (I)의 화합물은 일리드 (ylide) 형태로 존재할 수 있다.
바람직한 특정 구현예에서, 제형은 하기 성분을 포함한다:
식 (I)의 화합물 또는 이의 공결정체:
Figure pct00002
; 식에서, X-는 약제학적으로 허용가능한 음이온이거나 또는 X-는 생략됨;
침투 촉진 물질 및 염기; 및
선택적으로, 그외 약제학적으로 허용가능한 부형제.
식 (I)의 화합물 또는 이의 공결정체는 전체 제형의 약 0.1% 내지 약 80% w/w, 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 70% w/w, 가장 바람직하게는 약 5% 내지 약 50% w/w의 함량으로 제공될 수 있다.
"침투 촉진 물질" 또는 "침투 촉진제"는 생물막을 통한 약물의 이동율을 높이는 화합물이다. 본 발명에 따른 침투 촉진 물질은 약제학적으로 허용가능하다.
본 발명에 따른 침투 촉진 물질은 하기 성분들로부터 선택될 수 있다:
1) 계면활성제. 그 예로는, 폴리 옥시에틸렌 에테르, 폴리 옥시에틸렌 에스테르, 폴리 옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 도데실말토시드 등이 있음;
2) 지방산. 그 예로는 콜산 (CA), 헥사노익산 (HA), 헵타노익산 (HPA), 리포산, 카프릭산, 팔미트산, 리놀레산, 테트라데카노익산 (미리스트산) 등이 있음;
3) 지방산의 염. 그 예로는 소듐 카프릴레이트, 소듐 카프레이트, 소듐 라우레이트 및 소듐 올리에이트 (SOA) 등이 있음;
4) N-아실화 α-아미노산 및 N-아실화 비-α-아미노산 (N-acylated non-α-amino acid). 그 예로는 N- 사이클로헥사노일루신, N-(페닐설포닐) 루신 등이 있음;
5) 사포닌. 그 예로는 글리시리지네이트 (glycyrrhizinate) 등이 있음;
6) 담즙염 (bile salt). 그 예로는 케노데옥시콜레이트 (chenodeoxycholate), 우르소데옥시콜레이트 (ursodeoxycholate) 등이 있음;
7) 중쇄 (medium chain) 트리글리세라이드. 그 예로는 카프릴/카프릭 트리글리세라이드, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트 등이 있음;
8) 폴리머. 그 예로는 폴리옥실렌 알킬 에테르, 폴리카르보필 (polycarbophil) (아크릴산 폴리머), 키토산, 카르보폴 (carbopol), 피롤리딘 등이 있음;
9) 아실카르니틴 (carnitine) 및 알카노일콜린. 그 예로는 팔미토일-DL-카르니틴 클로라이드 (PCC) 등이 있음;
10) 분비 수송 저해제 (secretory transport inhibitor). 그 예로는 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예, Cremophor ELTM), 폴록사머 (예, PluronicTM, LutrolTM) 등이 있음;
11) 티올화 폴리머-티오머: 그 예로는 폴리카르보필 폴리머 (polycarbophyl polymer)와 시스테인의 공유 결합물 (PCP-Cys), 소듐 카르복시메틸셀룰로스-시스틴, 키토산-시스테인, 키토산-4- 티오-부틸아미딘 등이 있음;
12) 착화제 (complexation agent): 그 예로는 에틸렌 다이아민 테트라 아세테이트, 하이드록시프로필 베타덱스, 사이클로덱스트린 등이 있음;
또는 이들의 조합물.
각각의 침투 촉진 물질은, 금속 양이온과 유기 음이온을 포함하는 염인, 침투 촉진 물질들로부터 선택될 수도 있다.
침투 촉진 물질이 C2-C20 카르복시산이거나 또는 C2-C20 카르복시산의 금속염, 암모늄 염 또는 에스테르일 수도 있다. 이는, C8-C12 카르복시산, 또는 C8-C12 카르복시산의 금속염, 암모늄 염 또는 에스테르일 수도 있다. 이는 C10 카르복시산 또는 C10 카르복시산의 금속염, 암모늄 염 또는 에스테르일 수도 있다. 카르복시산은 포화될 수 있거나, 또는 카르복시산은 불포화될 수 있다. 바람직하게는, 침투 촉진 물질은 카프르산의 금속염이다. 카르복시산의 금속염은 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 이들의 조합일 수 있다. 금속염은 알칼리 금속염, 예를 들어 포타슘 염 또는 소듐 염일 수 있다. 바람직하게는, 소듐 염이다.
바람직하게는, 침투 촉진 물질은 소듐 카프레이트이다.
식 (I)의 화합물과 침투 촉진 물질 (예, 소듐 카프레이트)은 컨쥬게이트 (conjugate) 형태로 존재하는 것일 수 있다. 이는, 본 발명의 범위에서, 이들이 제형에 존재하는 이들 2가지 물질 이외의 다른 성분과 컨쥬게이트 형태로 존재하지 않거나 또는 어떤 방식으로도 조합 (association)되지 않는다는 것과 동일하다.
침투 촉진 물질은, 존재하는 경우, 전체 제형의 약 0.02% 내지 약 75% w/w, 바람직하게는 약 2.5% 내지 약 60% w/w, 가장 바람직하게는 약 5% 내지 약 30% w/w의 함량으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 염기 또는 완충제는 상호 호환적이며, 첨가시 임의의 수성 매질의 pH를 2 보다 높이는 임의 물질일 수 있다. 본 발명에서, 염기 또는 완충제는 약제학적으로 허용가능하다.
염기는 유기 염기일 수 있다. 유기 염기는 일반적으로 자유 고립전자쌍 (free lone pair)을 가진 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 유기 화합물이다. 통상적인 염기성 관능기로는 아민 (1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민 등), 구아니딘, 피리딘, 이미다졸 등이 있다. 경구 약학적 제형에 사용하기 적합한 유기 염기는 흔히 염기성 아미노산 및 탄수화물이다. 염기성 아미노산의 예로는 아르기닌, 라이신 및 히스티딘 등이 있다. 염기성 탄수화물의 예로는 메글루민 및 글루코사민 등이 있다.
염기는 카르복시산의 염일 수 있으며, 예를 들어, 카르복시산의 금속염 또는 암모늄 염일 수 있다. 카르복시산은 하나의 카르복실레이트 기 또는 2개의 카르복실레이트 기를 포함할 수 있다. 카르복시산 (카르복실레이트 기 1 또는 2개를 포함하던 간에)은 탄소 원자를 5개 미만으로 포함할 수 있다. 암모늄 염의 예로는 암모늄 아세테이트 및 암모늄 포르메이트 등이 있다. 염기는 금속 아세테이트일 수 있다. 금속은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속일 수 있다. 금속은 소듐, 칼슘, 마그네슘 및 포타슘으로부터 선택될 수 있다. 카르복시산의 금속염의 예로는 소듐 아세테이트 및 포타슘 프로파노에이트 등이 있다. 카르복시산이 카르복실레이트 기 2개를 포함하는 경우, 카르복실레이트 기 2개 모두 금속염의 형태이거나, 또는 카르복실레이트 기 1개는 금속염 형태이고, 다른 1개는 카르복시산 형태일 수도 있다.
염기가 카르복시산의 염인 경우, 카르복시산이 제형에 존재할 수도 있다.
다른 예로, 염기는 무기 염기일 수 있다. 적절한 무기 염기로는 암모늄의 금속 하이드록사이드, 카보네이트 및 바이카보네이트 등이 있다. 암모늄 염의 예로는 암모늄 하이드록사이드 등이 있다. 금속은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속일 수 있다. 즉, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카보네이트 또는 바이카보네이트일 수 있다. 금속은 소듐, 칼슘, 마그네슘 및 포타슘으로부터 선택될 수 있다. 염기는 알칼리 토금속 카보네이트 또는 바이카보네이트일 수 있다. 이는 알칼리 토금속 카보네이트일 수 있다. 무기 염기의 예로는 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 바이카보네이트 등이 있다. 바람직한 특정 구현예에서, 염기는 마그네슘 카보네이트이다.
염기는 포스페이트 완충제일 수 있다.
염기는, 존재하는 경우, 전체 제형의 약 0.002% 내지 약 60% w/w, 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 25% w/w, 더 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 15.0% w/w, 가장 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 5.0% w/w의 함량일 수 있다.
바람직한 특정 구현예에서, 제형은 하기 성분들을 포함한다:
식 Ia 또는 Ia'의 화합물 또는 이의 공결정체:
Figure pct00003
;
C8-C12 카르복시산의 알칼리 금속염 (예, 소듐 카프레이트), 또는 염기 또는 이들의 혼합물; 및
선택적으로, 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제.
본 발명의 제형의 투여량 수준, 투여 빈도 및 치료 기간은 제형과 환자의 임상 증상, 연령 및 동반된 의학적인 병태에 따라 달라질 것으로 예상된다. 그러나, 바람직하게는, 제형은 매일 1회 또는 매일 2회, 바람직하게는 매일 2회 투여하기 위한 것이다. 본 발명에 따른 각 제형 또는 제형들은 식 (I)의 화합물 (예, 화합물 Ia 또는 Ia' 또는 이의 공결정체)을 100 mg 내지 2000 mg으로 포함할 수 있다. 각 제형은 식 (I)의 화합물 (예, 화합물 Ia 또는 Ia' 또는 이의 공결정체)을 150 mg 내지 1500 mg으로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 각 제형은 식 (I)의 화합물 (예, 화합물 Ia 또는 Ia' 또는 이의 공결정체)을 250 mg 내지 750 mg으로 포함한다.
제형은 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증, 예를 들어, 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증 및 망막병증; 피부 장애, 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애 (growth impairment)로부터 선택되는 질환을 치료, 예방 또는 관리하는데 사용하기 위한 것일 수 있다.
또한, 본 발명은, 전술한 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물 또는 이의 공결정체를 치료학적인 유효량으로 포함하는 경구 약학적 제형을 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 노화 및 당뇨병으로 인한 합병증을 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 전술한 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물 또는 이의 공결정체를 치료학적인 유효량으로 포함하는 경구 약학적 제형을 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증, 예를 들어, 심부전, 신장병증, 죽상동맥경화증 및 망막 장애; 피부 장애, 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애로부터 선택되는 질환의 치료, 관리 또는 예방 방법을 제공한다.
제2 측면은, 식 (I)의 화합물과 침투 촉진 물질의 컨쥬게이트를 제공한다. 적절한 경우 (즉, 침투 촉진 물질 및 식 (I)의 화합물의 실체 (identity)와 관련있는 경우), 제1 측면의 제형에 대해 전술한 구현예들은 제2 측면의 컨쥬게이트에도 동일하게 적용된다. 즉, 컨쥬게이트는 화합물 Ia 또는 Ia'과 소듐 카프레이트의 컨쥬게이트일 수 있다. 바람직하게는, 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물과 침투 촉진 물질의 컨쥬게이트를 포함하는 제형은 침투 촉진제 또는 염기 또는 이들의 혼합물과, 선택적으로 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다.
가장 간결한 형태로서, 본 발명의 제형은 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물만 포함하거나, 또는 침투 촉진제 또는 염기 또는 이들의 조합물과 조합하여 포함한다. 그러나, 본 발명의 제형은 일반적으로 하나 이상의 또 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예, 기타 보강제, 희석제 또는 담체 중 하나 이상)를 포함할 것이다. 적절한 약학적 제형의 통상적인 선택 및 제조 방법들은, 예를 들어, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 또는 Handbook of pharmaceutical excipients (sixth edition, 2009)에 기술되어 있다.
본원에 기술된 경구 약학적 제형은 임의의 적절한 형태로, 비-제한적인 예로, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 펠렛, 비드, 액체, 예를 들어, 용액, 현탁액 등으로 수득할 수 있다. 산제, 과립제, 펠렛 또는 비드는 사셰트 (sachet) 또는 경질 젤라틴 캡슐 등의 적절한 용기 안에 충진할 수 있다. 바람직하게는, 제형은 사셰트 안에 충진하거나 또는 압착하여 정제를 만들 수 있는 과립제 형태이다. 가장 바람직하게는, 제형은 사셰트 안에 충진된 과립제 형태이다. 과립제의 평균 입자 크기는, 체질 방법으로 측정시, 바람직하게는 75 내지 850 미크론이며, 더 바람직하게는 평균 입자 크기는 150 내지 425 미크론이다. 바람직하게는, 과립제의 크기는 제형으로부터 과립제의 용해/분산을 용이하게 하기 위해 1000 미크론을 초과하지 않는다. 또한, 과립제의 크기는 제형내 물질의 유동성에 상당한 영향을 미친다.
본 발명의 제형은, 과립제로 제조되는 경우, 물, 부드러운 식품 (soft food), 커드 (curd), 사과 소스 등과 같은 담체 중에 혼합한 후 포유류에게 투여될 수 있으며, 바람직하게는, 충분한 양의 물과 함께 투여된다. 이들 과립제는 현탁화제, 바람직하게는 포비돈을 부가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제형은 즉시 방출 제형 또는 제어 방출형 제형 (controlled release formulation)의 형태일 수 있다. 제어 방출형 제형은 지연 방출 (delayed release), 서방성 제형 (extended release formulation) 또는 점막부착형 제형 (mucoadhesive formulation)을 포함한다. 다른 예로, 제형은 즉시 방출 또는 제어 방출형 제형의 혼합 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제형은, 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 등과 같이, 당해 기술 분야에 공지된 임의 방법에 의해 제조할 수 있다. 다른 예로, 습식 조립 (wet granulation) 또는 건식 조립 기법이 본 발명에 따른 제형의 제조에 적용될 수 있다. 본 발명에 따른 제형의 제조 방법의 선택은 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물의 안정성에 영향을 미친다. 바람직하게는, 안정한 제형은 건식 조립, 압착 또는 직접 타정 (direct compression) 방법에 의해 제조되며, 이때 물 또는 수성 매질은 사용되지 않는다. 다른 예로, 본 발명의 제형은, 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물이 매트릭스내에 분산된, 매트릭스 기반형 제형 (matrix based formulation)으로서 제조될 수 있다. 다른 예로, 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물을 함유한 입자를 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체로 코팅할 수 있다. 입자의 타입으로는 과립, 펠렛, 미니정제 (minitablets), 미세입자, 비드 또는 정제 등이 있다.
또한, 본 발명의 제형은 보강제, 담체 또는 부형제, 예를 들어, 분말화된 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 규화 미세결정 셀룰로스, 전분, 전호화 전분 (pre-gelatinized starch), 다이베이직 칼슘 포스페이트, 다이베이직 소듐 포스페이트, 트리베이직 소듐 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 침강된 칼슘 카보네이트와 같은 희석제; 덱스트로스, 락토스 또는 슈크로스와 같은 당류; 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이소말트 또는 에리트리톨 등 또는 이들의 혼합물과 같은 당 알코올; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 전호화 전분과 같은 결합제; 셀룰로스 분말, 미세결정 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 젤라틴, 제인 (zein), 폴리메타크릴레이트, 소듐 알기네이트, 검류 (gums), 합성 수지 또는 이들의 혼합물과 같은 셀룰로스 유도체; 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스 및 이의 염, 예를 들어 소듐 또는 칼슘 염, 가교된 카르복시메틸 셀룰로스 소듐 (크로스카멜로스 소듐), 가교된 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 전호화 전분, 저 치환성 하이드록시프로필 셀룰로스 등 또는 이들의 혼합물과 같은 붕해제; 및/또는 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Neusilin®), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 희석제는, 존재하는 경우, 전체 제형의 20-90% w/w 함량이고; 붕해제는, 존재하는 경우, 전체 제형의 0.1-20% w/w 함량이고; 윤활제는, 존재하는 경우, 전체 제형의 0.1-20% w/w 함량이고; 결합제는, 존재하는 경우, 전체 제형의 0.1-20% w/w 함량이다. 상기 제형은 선택적으로 적절한 기능성 또는 비-기능성 코팅제로 코팅될 수 있다.
임의 구현예에 따른 본 발명의 제형은, 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물 또는 이의 공결정체의 입자들 중 90%가, Malvern Mastersizer® 등의 레이저 회절 방법 (Laser diffraction method)을 통해 측정하였을 때, 50 미크론 내지 1000 미크론, 바람직하게는 50 미크론 내지 700 미크론, 가장 바람직하게는 350 미크론 내지 600 미크론의 범위이다. 크기가 큰 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물 또는 이의 공결정체 입자들은 유동성 개선에 도움이 되며, 부형제와의 함량 균일성 (content uniformity)을 높인다.
본 발명의 제형은, 제어 방출형으로 제형화되는 경우, 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물의 방출을 제어하는데 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 제어 방출형 부형제는 매트리스 형태로 제공되거나, 또는 입자, 과립, 펠렛, 비드, 정제 또는 캡슐 위에 코팅될 수 있다.
또한, 제형은 유동화제, 결정 성장 저해제, 필름 형성 폴리머, 가소제, 안정화제, 용해제, 항산화제, 공용매, 착화제, 발색제 (colouring agent), 향미제, 감미제, 점막부착제 및 긴장성 변형제 (tonicity modifier)와 같은 약제학적으로 허용가능한 첨가제도 포함할 수 있다. 적합한 예와 함량은 당해 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있거나 또는 Handbook of pharmaceutical excipients (sixth edition, 2009)에 제시되어 있다. 바람직하게는, 제형은, 식 (I)의 화합물의 쓴맛을 숨기기 위해, 슈크랄로스와 같은 감미제 및 레몬향, 페퍼민트향, 망고향 또는 그외 임의 쓴맛 개변제 (bitterness modifier)와 같은 향미제를 포함한다.
본 발명에 따른 제형은, 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증, 예를들어, 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증 및 망막병증; 피부 장애, 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애로부터 선택되는 질환을 치료, 예방 또는 관리하기 위해, a) 혈압강하제 (antihypertensive agent); b) 저지혈증제 (hypolipemic agent); c) 항-당뇨병제 (antidiabetic agent); d) 항-혈소판제 (antiplatelet agent); e) 항-혈전제 (anti-thrombotic agent); f) 항-비만제 (antiobesity agent); g) 심부전 치료제 (agent for treatment of heart failure); h) 당뇨병성 혈관 합병증 치료제 (drug for diabetic vascular complication); 및 i) 심혈관성 위험의 경감제 (agent for cardiovascular risk reduction); 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 치료학적 물질과 조합하여 투여될 수 있다.
다른 예로, 본 발명에 따른 약학적 제형은, a) 혈압강하제; b) 저지혈증제; c) 항-당뇨병제; d) 항-혈소판제; e) 항-혈전제; f) 항-비만제; g) 심부전 치료제; 및 h) 당뇨병성 혈관 합병증 치료제; i) 심혈관성 위험의 경감제; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 치료학적 물질을 포함할 수 있다.
본원에 언급된 혈압강하제로는, 비-제한적인 예로, 안지오텐신 변환 효소 (ACE) 저해제, 레닌 저해제, 베타 아드레날린성 수용체 차단제 (beta adrenergic receptor blocker), 알파 아드레날린성 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 포타슘 채널 활성제, 알도스테론 신타제 저해제, 중성 엔도펩티다제 (NEP) 저해제, 듀얼 안지오텐신 변환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 저해제, 엔도텔린 수용체 길항제, 듀얼 안지오텐신 및 엔도텔린 수용체 길항제 (DARA), 이뇨제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등이 있으며; 본원에 언급된 저지혈증제 또는 지질-저하제로는, 비-제한적인 예로, MTP 저해제, HMG CoA 리덕타제 저해제, 스쿠알렌 신테타제 저해제, 피브르산 (fibric acid) 유도체, ACAT 저해제, 리폭시게나제 저해제, 콜레스테롤 흡착 저해제 (cholesterol absorption inhibitor), 회장 Na+/담즙산 공동운반체 저해제, LDL 수용체 활성의 상향조절제, 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 저해제, 담즙산 제거제 (bile acid sequestrant), 및/또는 니코틴산 및 이의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등이 있으며; 본원에 언급된 항-당뇨병제로는, 비-제한적인 예로, PPARγ 작용제, 비구아니드 (biguanide), 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 저해제, 설포닐우레아, 메글리티니드 (meglitinide), 알파 글루코시드 하이드롤라제 저해제, PPARα 작용제, PPARδ 작용제 또는 길항제, 알파-아밀라제 저해제, 지방산 산화 저해제, A2 길항제, 다이펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 저해제, aP2 저해제, SGLT2 저해제, 글리코겐 포스포릴라제 저해제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1), 인슐린 또는 인슐린 모방체, PPARα/γ 듀얼 작용제, 11β-HSD 1 (11β-하이드록시-스테로이드 데하이드로게나제 1) 저해제, 기타 인슐린 감작제, 글루코키나제 활성제, VPAC2 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등이 있으며; 본원에 언급된 항-혈소판제로는, 비-제한적인 예로, 사이클로옥시게나제 저해제, 아데노신 다이포스페이트 (ADP) 수용체 저해제, 포스포다이에스테라제 저해제, 프로테아제-활성화된 수용체-1 (PAR-1) 길항제, 당단백질 IIB/IIIA 저해제, 아데노신 재흡수 저해제, 트롬복산 저해제 등이 있으며; 본원에 언급된 항-혈전제로는, 비-제한적인 예로, 멜라가트란 (melagatran) 및 시멜라가트란 (ximelagatran), 와파린 (warfarin) 및 Factor Xa 저해제, 예를 들어, 리바록사반 (rivaroxaban), 아픽사반 (apixaban), 라자사반 (razaxaban) 또는 각 경우에, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등이 있으며; 본원에서 당뇨병성 혈관 합병증에 유용한 제제로는, 비-제한적인 예로, 알도스 리덕타제 저해제, AGE 저해제 또는 AGE 브레이커 (breaker) 등이 있다. 당뇨병성 합병증을 치료하는데 적합한 제제들 중에서도 알도스 리덕타제 저해제는 알도스 리덕타제를 저해함으로써 세포내 소르비톨을 감소시키는 것으로서, 소르비톨은 당뇨병성 합병증이 발생되는 조직에서 관찰되는 지속적인 고혈당증에 의해 유발되는 폴리올 대사 경로의 강화에 의해 과도하게 축적된다. 본원에 언급된 항-비만제로는, 비-제한적인 예로, 5HT (세로토닌) 수송체 저해제, NE (노르에피네프린) 수송체 저해제, CB-1 (cannabinoind-1 수용체) 길항제/리버스 작용제 (inverse agonist), 그렐린 항체, 그렐린 길항제, H3 (히스타민 H3) 길항제/리버스 작용제, NPY1 (뉴로펩타이드 Y Y1) 길항제, NPY2 (뉴로펩타이드 Y Y2) 작용제, NPY5 (뉴로펩타이드 Y Y5) 길항제, 렙틴 또는 이의 유도체, 오피오이드 (opioid) 길항제, 오렉신 (orexin) 길항제, BRS3 (봄베신 수용체 서브타입 3) 작용제, CCK-A (콜레사이토키닌-A) 작용제, CNTF (ciliary neurotrophic factor), CNTF 유도체, GHS (성장 호르몬 분비촉진 수용체) 작용제, 5HT2c (세로토닌 수용체 2c) 작용제, Mc3r (멜라노코르틴 3 수용체) 작용제, Mc4r (멜라노코르틴 4 수용체) 작용제, 모노아민 재흡수 저해제, β3 (베타 아드레날린성 수용체 3) 작용제, DGAT1 (다이아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1) 저해제, DGAT2 (다이아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2) 저해제, FAS (지방산 신타제) 저해제, PDE (포스포다이에스테라제) 저해제, 갑상선 호르몬 β 작용제, UCP-1 (언커플링 단백질 1), 2 또는 3 활성제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 길항제, SCD-1 (스테아로일-CoA 데세투라제 (desaturase)-1) 저해제, 리파제 저해제, 지방산 수송체 저해제, 다이카르복실레이트 수송체 저해제 등이 있으며; 본원에 언급된 심혈관성 위험의 경감제로는, 비-제한적인 예로, 본원에 참조문헌으로서 인용된 WO2007100295에 언급된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등이 있다.
바람직하게는, 상기 부가적인 치료학적 물질은, 메트포르민 (metformin), 글리부리드 (glyburide), 글리피지드 (glipizide), 글리클라지드 (gliclazide), 아카르보스 (acarbose), 아디포신 (adiposine), 카미글리보스 (camiglibose), 에미글리테이트 (emiglitate), 미글리톨 (miglitol), 보글리보스 (voglibose), 글리메피리드 (glimepiride), 로시글리타존 (rosiglitazone), 피오글리타존 (pioglitazone), 다파글리플로진 (dapagliflozin), 엠파글리플로진 (empagliflozin), 카나글리플로진 (canagliflozin), 알로글립틴 (alogliptin), 삭사글립틴 (saxagliptin), 리나글립틴 (linagliptin), 시타글립틴 (sitagliptin), 빌다글립틴 (vildagliptin), 암로디핀 (amlodipine), 펠로디핀 (felodipine), 니카르디핀 (nicardipine), 딜티아젬 (diltiazem), 레르카니디핀 (lercanidipine), 캅토프릴 (captopril), 베나제프릴 (benazepril), 퀴나프릴 (quinapril), 포시노프릴 (fosinopril), 라미프릴 (ramipril), 에날라프릴 (enalapril), 리시노프릴 (lisinopril), 페린도프릴 (perindopril), 알리스키렌 (aliskiren), 카르베딜롤 (carvedilol), 메토프롤롤 (metoprolol), 비소프롤롤 (bisoprolol), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 프라바스사틴 (pravastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 페노피브레이트 (fenofibrate), 겜피브로질 (gemfibrozil), 클로피브레이트 (clofibrate), 베자피브레이트 (bezafibrate), 시프로피브레이트 (ciprofibrate), 클리노피브레이트 (clinofibrate), 프로불콜 (probucol), 에제티미브 (ezetimibe), 알리스키렌 (aliskiren), 니코란딜 (nicorandil), 클로피도그렐 (clopidogrel), 프라수그렐 (prasugrel), 아스피린 (aspirin), 티클로피딘 (ticlopidine), 하이드로클로로티아지드, 리바록사반 (rivaroxaban), 인다파미드, 트리클로르메타지드 (trichlormethazide), 알티지드 (altizide), 클로르탈리돈 (chlorthalidone), 푸로세미드 (furosemide), 디지톡신 (digitoxin), 디곡신 (digoxin), 스피로놀렉톤 (spironolectone) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
명세서 전체와 첨부된 청구항에서, "포함한다", "등이 있다" 및 "함유한다다"와, 이들의 변형어는 "비-제한적인 예로, 등이 있다"를 의미하며, 이는 다른 모이어티, 첨가제, 구성 성분, 정수 또는 단계를 배제하는 것을 의도하지 않는다 (의도하지 않고, 배제하지 않는다). 명세서 전체와 청구항에서, 단수형은 문맥상 그렇지 않은 한 복수를 포괄한다. 특히, 부정 관사가 사용된 경우, 문맥상 그렇지 않은 한 그 내용은 복수 뿐만 아니라 단수도 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
본원 전체에서 사용되는 용어 "컨쥬게이트"는 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물이 하나 이상의 침투 촉진제 부근에 존재하는 것을 의미한다. 침투 촉진제는 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물과 복합체를 형성할 수 있거나, 또는 동일한 결정 격자내에 존재하여 공결정체를 형성할 수 있다. 또한, 컨쥬게이트는 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물과 침투 촉진제의 염 및 공결정체로 된 혼합물을 포함한다. 이러한 컨쥬게이트는, 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물을 침투 촉진제와, 선택적으로는, 염기의 존재 하에 혼합하여, 침투 촉진제가 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물에 근접하게 있도록 함으로써, 제조된다. 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물의 제형 및 이들 화합물을 이용한 치료 방법에 대한 구현예들은 본 발명에 따라 제조되는 컨쥬게이트에도 동일하게 적용된다.
본원에서, 용어 "공결정체"는, 식 (I), Ia 또는 Ia'의 화합물과 하나 이상의 침투 촉진제가 공동-형성체 (co-former)로서 동일한 결정 격자내에 존재하는 것을 의미한다.
"치료학적인 유효량"이라는 표현은, 질환을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 환자에게 투여하였을 때, 이러한 질환의 치료, 예방 또는 관리를 달성하는데 충분한 본 발명의 제형내 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 특정 측면, 구현예 또는 예를 들어 언급된, 특성 (feature), 정수, 특징, 화합물, 화학 모이어티 또는 기들은 서로 양립불가하지 않은 한 본원에 기술된 임의의 다른 측면, 구현예 또는 예에도 적용가능한 것으로 이해된다. (임의의 첨부된 청구항, 요약 및 도면을 비롯해) 본원에 기술된 모든 특성들과, 개시된 임의의 방법 또는 공정의 단계들 모두, 이들 특성 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합인 경우를 제외하고는, 임의 조합으로 조합될 수 있다. 본 발명은 임의의 전술한 구현예들의 상세 내용으로 한정되지 않는다. 본 발명은 본원 (임의의 첨부된 청구항, 요약 및 도면 등)에 기술된 특성들 중 임의의 새로운 것 또는 임의의 새로운 조합으로 확장되거나, 또는 기술된 임의 방법 또는 공정의 단계들 중 임의의 새로운 것 또는 임의의 새로운 조합으로까지 확장된다.
본 출원과 연계하여 본 명세서와 함께 동시에 제출되거나 또는 이전에 제출되고, 본 명세서와 함께 공공 열람을 위해 개방된, 모든 서류 및 문헌들에 독자는 관심을 가지게 되며, 이들 모든 서류 및 문헌의 내용들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
실시예
실시예 1: 제형
F1 F2 F3
%w/w %w/w %w/w
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 클로라이드 25 25 39.74
라이트 마그네슘 카보네이트 2.5 2.5 --
소듐 카프레이트 25 25 20.52
Mg 알루미늄 트리실리케이트 (Neusilin® UFL2) 1.0 1.0 --
만니톨 200 -- 46.5 --
미세결정 셀룰로스 (Avicel 112) 46.5 -- 39.74
메탄올 -- -- Q.S
총 100.0 100.0 100.0
제형 1(F1) 및 2(F2): 2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 클로라이드 및 소듐 카프레이트를 소듐 하이드록사이드 용액 중에 혼합하여 건조하였다. 수득된 건조 혼합물을 만니톨 (제형 1) 또는 미세결정 셀룰로스 (제형 2) 및 라이트 마그네슘 카보네이트의 혼합물과 함께 공동-체질하고, 혼합물을 5분간 블렌딩하였다. 수득한 혼합물에 Neusilin®을 첨가한 다음, 공동-체질하고, 5분간 블렌딩하였다. 수득한 혼합물을 건식 조립 (슬래깅)하고, 제조된 슬러그 (slug)를 #20 메쉬를 통해 크기 분류하여, 과립을 수득하였다. 과립을 사셰트 안에 충진하였다.
제형 3(F3): 2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 클로라이드 및 소듐 카프레이트를 물에 용해 및 혼합하여, 분산액을 제조하였다. 수득한 분산액에, 메탄올을 첨가하였다. 수득한 용액을 Glatt 장치를 사용해 미세결정 셀룰로스 상에 뿌렸다. 수득한 과립을 압축하여 정제를 만들었다.
실시예 2: 생체이용성 평가
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 화합물의 생체이용성을 표 2에 제공된 제형을 이용해 체크하였다.
구성 성분 F4
Qty
(㎎/㎖)		 F5
Qty
(㎎/㎖)		 F6
Qty
(㎎/㎖)		 F7
Qty
(㎎/㎖)		 F8
Qty
(㎎/㎖)		 F9
Qty
(㎎/㎖)		 F10
Qty
(㎎/㎖)
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐) 피리디늄 클로라이드 4.0 4.0 4.0
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐) 피리디늄 클로라이드와 소듐 카프레이트의 컨쥬게이트 7.3 7.9 7.9 7.9
소듐 카프레이트 4.0 4.0
마그네슘 카보네이트 라이트
(MgCO3)3*Mg(OH)2*3H2O		 0.05 0.3 0.05
NaHCO3
(소듐 바이카보네이트)		 4.0
메글루민 4.4
L-아르기닌 0.2
하이드록시 프로필 셀룰로스 (klucel-LF) 50.0 50.0 50.0
정제수 1 ml의 잔량 1 ml의 잔량 1 ml의 잔량 1 ml의 잔량 1 ml의 잔량 1 ml의 잔량 1 ml의 잔량
제형 4 (F4)는 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 클로라이드와 소듐 카프레이트를 공-분산하여 제조하였다. 정제수를 첨가하고, 초음파 처리하여 현탁액을 제조하였다. 정제수를 첨가하여 최종 부피에 맞추었다. 제형 4와 유사한 방식으로, 제형 5 (F5)를 제조하였다.
제형 6 (F6)은 라이트 마그네슘 카보네이트를 정제수에 용해한 다음 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 클로라이드를 분산시키고 초음파 처리하여 제조하였다.
제형 7 (F7)은, 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐) 피리디늄 클로라이드와 소듐 카프레이트를 소듐 하이드록사이드 용액을 사용해 용해시키고, 이 용액을 건조하여 컨쥬게이트를 제조하여, 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 클로라이드와 소듐 카프레이트의 컨쥬게이트 제조를 통해 제조하였다. 건조된 컨쥬게이트를 NaHCO3 수용액 및 하이드록시프로필 셀룰로스에 첨가하였다. 제형 7과 유사한 방식으로, 제형 8 내지 10 (F8-F10)을 제조하였다.
경구 약동학 평가를 수행하였다. 제형 F4 내지 F10을 목정맥에 삽관된 랫 (n = 5)에게 경구 투여하였다. 미리 정해진 시점에 혈액 샘플을 취하였다; 투여-전 (0.0 hr), 투여-후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간. 각 시점에 수득한 혈장에 대해 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 화합물의 정량 분석을 수행하였다.
LC-MS/MS 방법으로, 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 화합물을 내부 표준물질을 이용해 정량하였다. 혈장 샘플들은 캘리브레이션 범위 0.500 ng/mL 내지 1000.000 ng/mL에서 고상 추출 기법 (solid phase extraction technique)을 사용해 분석하였다.
Cmax 및 AUC와 같은 약동학 (PK) 파라미터들을, PK 분석 소프트웨어 Phoenix WinNonlin software (version 6.3, Pharsight Corporation, USA)로 비-구획 PK 방법을 적용하여, 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐) 피리디늄 화합물의 농도 대 시간 데이타로부터 계산하였다. 데이타는 평균 ± SD (표준편차)로 표시하고, 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 화합물과 비교하였다. PK 데이타는 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐) 피리디늄 클로라이드 수용액을 유사한 조건 하에 경구 투여한 후 수득하였다.
데이타는 표 3 및 4에 나타낸다.
제형 용량 Cmax AUClast
ng/ml hr*ng/ml
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐) 피리디늄 클로라이드 10 mg/kg 평균 85.764 222.86
SD 14.252 66.44
F4 평균 139.885 265.98
SD 32.028 35.89
F5 평균 110.632 341.73
SD 21.008 96.28
F6 평균 119.649 308.56
SD 43.155 132.22
침투 촉진 물질, 이 경우에는 소듐 카프레이트와 염기, 이 경우에는 MgCO3를 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 클로라이드와 함께 사용하면 생체이용성이 증가한다. 아울러, 침투 촉진 물질과 염기의 조합은 침투 촉진 물질 또는 염기 중 어느 한가지 단독 물질에 비해 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 화합물의 생체이용성을 더욱 증가시킨다. 즉, 본 발명에 따른 제형은 식 (I)의 화합물의 치료학적 효능을 증가시킨다.
제형 용량 Cmax AUClast
ng/ml hr*ng/ml
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐) 피리디늄 클로라이드 10 mg/kg 평균 85.764 222.86
SD 14.252 66.44
F7 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐) 피리디늄 클로라이드 10.0 mg/kg에 해당되는 등가의 양 평균 148.301 305.01
SD 42.203 30.34
F8 평균 138.356 397.01
SD 47.667 222.36
F9 평균 135.957 421.14
SD 28.779 144.07
F10 평균 146.610 324.55
SD 47.939 67.44
표 4는, 침투 촉진 물질과 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 클로라이드를 컨쥬게이트로서 제형화하였을 때에도, 생체이용성 개선이 여전히 관찰됨을 보여준다.
실시예 3:
제형
구성성분 F11 F12 F13
%w /w %w /w %w /w
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐)피리디늄 클로라이드와 소듐 카프레이트의 컨쥬게이트 41.67 41.67 42.37
마그네?? 카르보네이트 라이트
(MgCO3)3*Mg(OH)2*3H2O		 2.08 2.08 2.12
Mg 알루미늄 트리실리케이트 (Neusilin® UFL2) 0.83 0.83 0.85
만니톨 38.75 38.75 39.41
슈크랄로스 6.67 6.67 6.78
포비돈 K30 3.33 3.33 3.39
레몬향 2.08 2.08 2.12
페퍼민트향 4.17 4.17 2.12
망고 마라큐 (Mango Maracuja) -- 0.42 0.42
쓴맛 개변제 IFF 0.42 -- 0.42
총 100.00 100.00 100.00
만니톨, 마그네슘 카보네이트 라이트를 #20 메쉬를 통해 함께 체질하였다. 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소-에틸)-3-(메탄설포닐 하이드라진 카르보닐) 피리디늄 클로라이드와 소듐 카프레이트의 컨쥬게이트를 별도로 Mg 알루미늄 트리실리케이트와 함께 #20 메쉬를 통해 체질하고, 공동-체질한 만니톨 및 마그네슘 카보네이트 라이트와 혼합하였다. 수득한 혼합물을 콘타 블렌더에서 10분간 블렌딩한 다음, 롤러 압축하여 과립을 제조하고, 이를 콰드로 밀을 사용해 크기 분류하였다. 수득한 과립을 포비돈, 슈크랄로스, 레몬향, 페퍼민트향, 망고 마라큐 (F12 및 F13) 및 쓴맛 개변제 (F11 및 F13)와 콘타 블렌더에서 혼합하고, 수득한 물질은 사셰트 안에 충진하였다.

Claims (18)

  1. 하기 성분을 포함하는, 경구 약학적 제형 (oral pharmaceutical formulation):
    - 식 (I)의 화합물 또는 이의 공결정체 (co-crystal):
    Figure pct00004

    식에서, X-는 약제학적으로 허용가능한 음이온이거나 또는 X-는 생략됨;
    - 침투 촉진 물질 또는 염기 또는 이들의 혼합물; 및
    - 선택적으로, 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  2. 제1항에 있어서,
    X-가 할라이드 또는 카르복실레이트 이온으로부터 선택되는, 경구 약학적 제형.
  3. 제2항에 있어서,
    X-가 클로라이드인, 경구 약학적 제형.
  4. 제2항에 있어서,
    X-가 카프레이트인, 경구 약학적 제형.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 침투 촉진 물질이 계면활성제, 지방산, 지방산의 염, N-아실화 α-아미노산, N-아실화 비-α-아미노산 (N-acylated non-α-amino acid), 사포닌, 담즙염, 중쇄 트리글리세라이드, 폴리머, 아실카르니틴 및 알카노일콜린, 분비 수송 저해제 (secretory transport inhibitor), 티올화 폴리머-티오머 및 착화제 (complexation agent)로부터 선택되는, 경구 약학적 제형.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 침투 촉진 물질이 지방산의 염으로부터 선택되는, 경구 약학적 제형.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 지방산의 염이 소듐 카프레이트인, 경구 약학적 제형.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 침투 촉진 물질이 상기 전체 제형의 약 0.02% 내지 약 75% w/w; 바람직하게는, 약 2.5% 내지 약 60% w/w; 가장 바람직하게는, 약 5% 내지 약 30% w/w의 함량으로 존재하는, 경구 약학적 제형.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 염기가 유기 염기, 무기 염기 및 카르복시산의 염으로부터 선택되는, 경구 약학적 제형.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 염기가 무기 염기인, 경구 약학적 제형.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 무기 염기가 마그네슘 카보네이트인, 경구 약학적 제형.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 염기가 상기 전체 제형의 약 0.002% 내지 약 60% w/w, 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 25% w/w, 더 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 15.0% w/w, 가장 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 5% w/w의 함량으로 존재하는, 경구 약학적 제형.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 식 (I)의 화합물과 상기 침투 촉진 물질이 컨쥬게이트 (conjugate) 형태인, 경구 약학적 제형.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 식 (I)의 화합물 또는 이의 공결정체가 상기 전체 제형의 약 0.1% 내지 약 80% w/w, 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 70% w/w, 가장 바람직하게는 약 5% 내지 약 50% w/w의 함량으로 존재하는, 경구 약학적 제형.
  15. 질환 상태를 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 제형을 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써, 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증 및 망막병증; 피부 장애, 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애를 비롯한 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증으로부터 선택되는 질환 상태를 치료하는 방법.
  16. 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증 및 망막병증; 피부 장애, 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애를 비롯한 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증으로부터 선택되는 질환 상태를 치료하기 위한, 제1항에 따른 제형의 용도.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 제형이 상기 식 (I)의 화합물 또는 이의 공결정체를 150 mg 내지 1500 mg으로 포함하는, 경구 약학적 제형.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 제형이 상기 식 (I)의 화합물 또는 이의 공결정체를 250 mg 내지 750 mg으로 포함하는, 경구 약학적 제형.
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