UA123051C2 - Фармацевтичні склади - Google Patents

Abstract

Винахід стосується фармацевтичних складів, які містять 1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3-(метансульфонілгідразинкарбоніл)піридиній, його фармацевтично прийнятні солі, співкристали солей і співкристали, зокрема хлорид 1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3-(метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію. Склади є придатними для перорального введення, а також містять підсилювач проникності або придатну основу або їх суміш. Склади за даним винаходом призначені для лікування захворювань, пов'язаних із кінцевими продуктами глікування. WO 2016/162787 PCT/IB2016/051920 3

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ

Даний винахід стосується фармацевтичних складів, які містять 1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбоніл)піридиній, його фармацевтично прийнятні солі, співкристали солей і співкристали, зокрема хлорид 1-(2-тієн-2-іл-2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію. Склади є придатними для перорального введення, а також містять підсилювач проникності або придатну основу або їх суміш. Склади за даним винаходом призначені для лікування захворювань, пов'язаних із кінцевими продуктами глікування, що вибрані з макросудинних і мікросудинних ускладнень діабету та пов'язаних із старінням захворювань, включаючи серцеву недостатність, ниркове порушення, невропатію, атеросклероз і порушення сітківки; порушення шкіри, порушення функції ендотелію або іншого органа та уповільнення росту.

ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ

Майяр у 1912 р. виявив, що відновлювальні цукри, як наприклад глюкоза та рибоза, реагують із білками з утворенням коричневих пігментів. Додаткові дослідження показали, що це необоротна неферментативна реакція, яка відбувається у деяких природних системах, зокрема в харчових продуктах, що зберігаються. Реакція Майяра відбувається у дві стадії - початкову та кінцеву. Спочатку білки реагують із глюкозою із утворенням стабільних продуктів Амадорі, які потім утворюють поперечні зв'язки з утворенням кінцевих продуктів глікування (АСЕ). У більшості випадків, утворення АСЕ також супроводжується потемнінням білків і підвищенням рівня флюоресценції.

У разі діабету, коли рівень глюкози у крові значно вище нормального, реакція глюкози з декількома білками, як наприклад гемоглобін і колаген, призводить до утворення АСЕ, який, у свою чергу, є причиною ускладнень, пов'язаних із діабетом, як наприклад нефропатії, мікроангіопатії, порушення функції ендотелію і порушення функції інших органів. Крім того, активність деяких факторів росту, як наприклад основного фактору росту фібробластів, також порушена. Продукти АСЕ, на відміну від нормальних білків у тканині, мають меншу швидкість оновлення і поповнення. Було відмічено, що продукти АСЕ можуть дійсно викликати комплексну імунологічну реакцію, у якій бере участь КАСЕ (рецептор для кінцевих продуктів глікування), та активацію деяких не повністю визначених імунологічних процесів. (5епоцумег еї аї;

Ко) Сагаіомабзсціаг Незеагсп 1997; 34:55-68 та тії еї аїЇ.; Сигтепі Меаісіпа! Спетівігу 2004; 11:2767-84).

Внаслідок клінічної важливості утворення АСЕ, були випробувані деякі успішні терапевтичні підходи, що засновані на втручанні у накопичення АСЕ іп мімо. Один із підходів полягає в інгібуванні утворення АСЕ із їхніх попередників за допомогою введення терапевтичних засобів.

У іншому підході для контролю рівнів АСЕ у тканинах вводять терапевтичний засіб, який може забезпечувати зворотне перетворення або руйнувати поперечні зв'язки в АСЕ, зокрема в тих тканинах, в яких поперечні зв'язки в АСЕ вже накопичились до рівнів, що є причиною субклінічної або клінічної патології. 1-(2-Тієн-2-іл-2-оксоетил)-3-(метансульфонілгідразинкарбоніл)піридиній і його фармацевтично прийнятні солі являють собою один із класів сполук, які показали наявність активності щодо руйнування АСЕ (ЕР1222171; ЕР1243581).

Було показано, що хлорид 1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію забезпечує покращення у випадку кардіоміопатії та нефропатії у тваринних моделях діабету ІЇ типу (дові еї аї.; У. Сагаіомазс. Рпаптасої.; 2009 54(1): 72-81). Клінічні дослідження показали, що ця сполука є безпечною і добре переноситься у разі перорального введення (Спапага еї а).; Сіїп. Огид. Іпмезві.; 2009, 29(9): 559-575).

Однак було відмічено, що біодоступність сполук /1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію, наприклад, броміду 1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію, була дуже низькою у разі перорального введення щурам. (Неопубліковані дані)

Окрім того, І фаза клінічних досліджень також показала, що біодоступність хлориду 1-(2-тієн- 2'-іл-2-оксоетил)-3-(метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію у разі перорального введення є дуже низькою (Спапага еї аї.; СіІп. Огид. Іпмев5і-; 2009, 29(9): 559-575); і, таким чином, для одержання терапевтично ефективної відповіді у людей необхідні високі дози (більше 1000 мг ріа).

Метою певних варіантів здійснення даного винаходу є забезпечення фармацевтичного складу 3 1-(2-тієн-2-іл-2-оксоетил)-3-(метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинієм, /- його фармацевтично прийнятними солями, співкристалами солей і співкристалами. Метою певних варіантів здійснення є забезпечення складів, які забезпечують доставку терапевтично бо ефективної кількості 1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3-(метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію,

його фармацевтично прийнятних солей, співкристалів солей і співкристалів перорально. Метою певних варіантів здійснення є забезпечення складів, які характеризуються підвищеною біодоступністю сполуки 1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3-(метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію у разі перорального введення порівняно із складами з попереднього рівня техніки. Певні варіанти здійснення даного винаходу забезпечують досягнення деяких або всіх вищезазначених цілей.

КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

У першому аспекті даного винаходу передбачений фармацевтичний склад для перорального застосування, який містить: сполуку формули (1):

Її ев

Сула у НН 2 (о;

М х- 5 о (), або її співкристал; де Х являє собою фармацевтично прийнятний аніон або Х: відсутній; засіб, що підсилює проникність, або основу або їх суміш та необов'язково інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини.

Автори даного винаходу зрозуміли, що сполуки формули (І) в основному абсорбуються у верхній частині ШК тракту. Було виявлено, що хоча біодоступність сполуки формули (І) у разі перорального введення є дуже низькою, вона значним чином підвищується у присутності підсилювача проникності або основи. Автори даного винаходу додатково виявили, що додавання основи або буфера в комбінації із засобом, що підсилює проникність, додатково підвищує біодоступність сполук формули (І) у разі перорального введення.

Автори даного винаходу показали, що сполуки формули (І) добре зв'язуються з засобами, що підсилює проникність, (наприклад, капратом натрію) при високому значенні рН, але не при низькому значенні рН, зокрема при рН нижче 2,0. Таким чином, припускають (не обмежуючись будь-якою теорією), що присутність основи або буфера у складі забезпечує утворення у верхній частині ШК тракту відповідного мікросередовища поблизу сполуки формули (І) та засобу, що підсилює проникність. У даному мікросередовищі значення рН підтримується на достатньо високому рівні, яке переважно становить більше 2, для забезпечення сприяння засобу, що підсилює проникність, в абсорбції сполуки формули (І), таким чином спостерігається збільшення біодоступності порівняно зі складом, коли застосовують або підсилювач проникності, або

Зо основу.

Х може являти собою галогенід-іон. Х може бути вибраний із хлориду та броміду.

Переважно Х:- являє собою СГ.

Х може являти собою карбоксилат-аніон, наприклад, С2-Сгокарбоксилат-аніон. Відповідно,

Х може являти собою капрат. Якщо Х: являє собою карбоксилат-аніон (наприклад, капрат), то може бути, що Х- являє собою засіб, що підсилює проникність. У даному варіанті здійснення інший засіб, що підсилює проникність, може бути відсутній. Іншими словами, протиїон може діяти як засіб, що підсилює проникність, і нема необхідності в іншому засобі, що підсилює проникність. Хоча за необхідності один додатковий засіб може бути забезпечений окремо та цей додатковий засіб, що підсилює проникність, може містити або не містити такий самий аніон, як х.

Сполуки формули (І) у складі можуть мати різні протиіїони. Іншими словами, в активному інгредієнті може бути присутня суміш двох або більше протиіїонів. Таким чином, може бути, що частина сполук формули (І) має один протиіїіон, а решта сполук формули (І) мають інший протиіїон. Таким чином, може бути, що в частині сполук формули (І) у складі Х- являє собою хлорид, а решта сполук формули (І) Х- являє собою капрат.

Якщо Х: відсутній, то сполука формули (І) може існувати у формі іліду.

У певних переважних варіантах здійснення склад містить: сполуку формули (1):

Її о

Сула у НН й 2 (о;

М

Хо о (), або її співкристал; де Х являє собою фармацевтично прийнятний аніон або Х: відсутній; засіб, що підсилює проникність, та основу; та необов'язково інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. 5 Сполука формули (І) або її співкристал може бути присутня у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 80 95 вага/вага всього складу, переважно у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно 70 95 вага/вага всього складу та найбільш переважно у кількості від приблизно 5 95 до приблизно 50 95 вага/вага всього складу. "Засіб, що підсилює проникність, » або "підсилювач проникності" являє собою сполуку, яка підвищує швидкість переносу лікарських засобів крізь біомембрани. Засіб, що підсилює проникність, згідно з даним винаходом є фармацевтично прийнятним.

Засіб, що підсилює проникність, згідно з даним винаходом може бути вибраний із: 1) поверхнево-активних речовин: приклади включають поліоксиетиленові етери, поліоксиетиленові естери, естери поліоксиетилену та сорбітану, додецилмальтозид тощо; 2) жирних кислот: приклади включають холеву кислоту (СА), гексанову кислоту (НА) і гептанову кислоту (НРА), ліпоєву кислоту, каприлову кислоту, пальмітинову кислоту, лінолеву кислоту, тетрадеканову кислоту (міристинову кислоту) тощо;

З) солей жирних кислот: приклади включають каприлат натрію, капрат натрію, лаурат натрію та олеат натрію (ЗОА) тощо; 4) М-ацильованих а-амінокислот і М-ацильованих амінокислот, що не є а-амінокислотами: приклади включають М-циклогексаноїллейцин, М-(фенілсульфоніл)улейцин тощо; 5) сапонінів: приклади включають гліциризинат; б) солей жовчних кислот: приклади включають хенодезоксихолат, урсодезоксихолат; 7) середньоланцюгових тригліцеридів: приклади включають каприловий/каприновий тригліцерид, гліцерилтрикаприлат/капрат тощо; 8) полімерів: приклади включають алкілові етери поліоксиетилену, полікарбофіл (полімер акрилової кислоти), хітозан, карбопол, піролідин тощо; 9) ацилкарнітинів та алканоїлхолінів: приклади включають хлорид пальмітоїл-ОіІ -карнітину (РОСС);

Зо 10) інгібіторів транспорту секреторних молекул: приклади включають полісорбат 80, алкілові етери поліоксиетилену (наприклад, Сгеторпог ЕІ "М), полоксамери (наприклад, Рішигопіс"М,

Ї шіго! "М) тощо; 11) тіольованих полімерів - тіомерів: приклади включають полікарбофільний полімер із ковалентним приєднанням цистеїну (РСР-Сув), натрій-карбоксиметилцелюлозу-цистин, хітозан- цистеїн, хітозан-4-тіобутиламідин тощо; 12) комплексоутворюючих засобів: приклади включають етилендіаміну тетраацетат, гідроксипропілбетадекс, циклодекстрин тощо, або їх комбінацій.

Може бути, що кожний засіб, який підсилює проникність, вибраний із таких засобів, що підсилюють проникність, які являють собою сіль, що містить катіон металу та органічний аніон.

Може бути, що засіб, який підсилює проникність, являє собою С2-Сгокарбонову кислоту або сіль металу, або сіль амонію, або естер Сг-Сгокарбонової кислоти. Він може являти собою Св-

С:ігкарбонову кислоту або сіль металу, або сіль амонію, або естер Св-Сігкарбонової кислоти. Він може являти собою Сіокарбонову кислоту або сіль металу, або сіль амонію, або естер

Сіокарбонової кислоти. Карбонова кислота може бути насиченою або карбонова кислота може бути ненасиченою. Переважно засіб, що підсилює проникність, являє собою сіль металу та капринової кислоти. Сіль металу та карбонової кислоти може являти собою сіль лужного металу, сіль лужноземельного металу або їх комбінації. Сіль металу може являти собою сіль лужного металу, наприклад, сіль калію або сіль натрію. Переважно це сіль натрію.

Переважно засіб, що підсилює проникність, являє собою капрат натрію.

Може бути, що сполука формули (І) і засіб, що підсилює проникність, (наприклад, капрат натрію) знаходяться у формі кон'югату. У межах обсягу даного винаходу рівною мірою знаходиться те, що вони присутні не у формі кон'югату або зв'язані будь-яким іншим чином, який відрізняється від того, що вони обидва присутні у складі.

Якщо присутній, засіб, що підсилює проникність, може бути присутній у кількості від приблизно 0,02 95 до приблизно 7595 вага/вага всього складу, переважно у кількості від приблизно 2,5 95 до приблизно 60 95 вага/вага усього складу та найбільш переважно у кількості від приблизно 5 95 до приблизно 30 95 вага/вага усього складу.

Основа або буфер згідно з даним винаходом є взаємозамінними та можуть являти собою будь-який засіб, який підвищує рН будь-якого водного середовища, до якого його додають, до вище 2. Згідно з даним винаходом основа або буфер є фармацевтично прийнятними.

Основа може являти собою органічну основу. Органічна основа зазвичай являє собою органічну сполуку, що містить щонайменше один атом азоту з вільною неподіленою парою.

Поширені основні функціональні групи включають аміни (включаючи первинні аміни, вторинні аміни та третинні аміни), гуанідини, піридини, імідазоли тощо. Органічні основи, прийнятні для використання у фармацевтичних складах для перорального застосування, часто являють собою основні амінокислоти та вуглеводи. Приклади основних амінокислот включають аргінін, лізин і гістидин. Приклади основних вуглеводів включають меглюмін і глюкозамін.

Основа може являти собою сіль карбонової кислоти, наприклад, сіль металу або сіль амонію та карбонової кислоти. Карбонова кислота може містити одну карбоксилатну групу або дві карбоксилатні групи. Карбонова кислота (має вона одну чи дві карбоксилатні групи) може містити менше 5 атомів вуглецю. Приклади солей амонію включають ацетат амонію і форміат амонію. Основа може являти собою ацетат металу. Метал може являти собою лужний метал або лужноземельний метал. Метал може бути вибраний із натрію, кальцію, магнію і калію.

Приклади солей металів і карбонових кислот включають ацетат натрію і пропаноат калію. Якщо карбонова кислота містить дві карбоксилатні групи, може бути, що обидві карбоксилатні групи знаходяться у формі солі металу, або може бути, що одна карбоксилатна група знаходиться у формі солі металу, а інша - у формі карбонової кислоти.

Якщо основа являє собою сіль карбонової кислоти, то карбонова кислота може також бути присутня у складі.

Як альтернатива, основа може являти собою неорганічну основу. Придатні неорганічні

Ко) основи включають солі амонію, гідроксиди, карбонати та бікарбонати металів. Приклади солей амонію включають гідроксид амонію. Метал може являти собою лужний метал або лужноземельний метал. Таким чином, основа може бути карбонатом або бікарбонатом лужного металу або лужноземельного металу. Метал може бути вибраний із натрію, кальцію, магнію і калію. Основа може являти собою карбонат або бікарбонат лужноземельного металу. Вона може являти собою карбонат лужноземельного металу. Приклади неорганічних основ включають карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат калію, карбонат кальцію, карбонат магнію, бікарбонат магнію. У певних переважних варіантах здійснення основа являє собою карбонат магнію.

Основа може являти собою фосфатний буфер.

Якщо присутня, основа може бути присутня у кількості від приблизно 0,002 95 до приблизно 60 95 вага/вага всього складу та переважно у кількості від приблизно 0,2 95 до приблизно 25 95 вага/вага всього складу, більш переважно від приблизно 0,5 95 до приблизно 15,0 95 вага/вага всього складу та найбільш переважно від приблизно 0,5 95 до приблизно 5,0 95 вага/вага всього складу.

У певних переважних варіантах здійснення склад містить: сполуку формули Іа або Іа": (о; о Ге! о

ІЙ П й: м-м-5-СН, Ех М-М-5- СН сире сю - Ге) що (в)

М М сі || ЩЕ 5 5 о Іа; о Іа", або її співкристал, сіль лужного металу та Св-Сігкарбонової кислоти (наприклад, капрат натрію), або основу, або їх суміш і необов'язково інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини.

Передбачається, що рівні дозування, частота дозування і тривалість лікування складом за даним винаходом відрізняються у залежності від складу та клінічних показань, віку та супутніх захворювань пацієнта. Однак переважно склад призначений для введення один раз на добу або двічі на добу, переважно двічі на добу. Кожний склад або склади згідно з даним винаходом можуть містити від 100 до 2000 мг сполуки формули (І) (наприклад, сполуки Іа або Іа" або її співкристалу). Кожний склад може містити від 150 до 1500 мг сполуки формули (І) (наприклад, сполук Іа або Іа" або їх співкристалів). Переважно кожний склад містить від 250 до 750 мг сполуки формули (І) (наприклад, сполук Іа або Іа" або їх співкристалів).

Склад може бути призначений для застосування у лікуванні, попередженні або контролі захворювання, вибраного з діабету та пов'язаних із старінням макросудинних і мікросудинних ускладнень, включаючи серцеву недостатність, ниркове порушення, невропатію, атеросклероз та порушення сітківки; порушення шкіри; порушення функції ендотелію або іншого органа та уповільнення росту.

У даному винаході також передбачений спосіб лікування, контролю або попередження ускладнення, пов'язаного зі старінням, і діабету; причому спосіб включає введення суб'єкту, який потребує цього, фармацевтичного складу для перорального застосування, який містить сполуку формули (І), Іа або Іа" або її співкристали, як описано вище, у терапевтично ефективній кількості.

У даному винаході також передбачений спосіб лікування, контролю або попередження захворювання, вибраного з діабету та пов'язаних із старінням макросудинних і мікросудинних ускладнень, включаючи серцеву недостатність, ниркове порушення, атеросклероз і порушення сітківки; порушення шкіри, порушення функції ендотелію або іншого органа та уповільнення росту; причому спосіб включає введення суб'єкту, який потребує цього, фармацевтичного складу для перорального застосування, який містить сполуку формули (І), Іа або Іа" або її співкристали, як описано вище, в терапевтично ефективній кількості.

У другому аспекті передбачений кон'югат сполуки формули (І) та засобу, що підсилює проникність. За необхідності (тобто якщо вони стосуються ознак засобу, що підсилює проникність, і сполуки формули (І)), варіанти здійснення, які описані вище для складів із першого аспекту, рівною мірою є застосовуваними щодо кон'югатів із другого аспекту. Таким чином, кон'юЮгат може являти собою кон'югат сполуки Іа або Іа" і капрату натрію. Переважно склади, що містять кон'югат сполуки формули (І), Іа або Іа" і засобу, що підсилює проникність,

Зо можуть також містити підсилювач проникності, або основу або їх суміш та необов'язково інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини.

Докладний опис винаходу

У своїй найпростішій формі склади за даним винаходом містять лише сполуку формули (І),

Іа або Іа" або її разом із підсилювачем проникності або основою або їх сумішшю. Однак склади за даним винаходом, як правило, будуть також містити щонайменше одну іншу фармацевтично прийнятну допоміжну речовину (наприклад, щонайменше один інший наповнювач, розріджувач або носій). Загальноприйняті процедури вибору та одержання придатних фармацевтичних складів описані, наприклад, в "РпагтасешіісаІ5-ГТе Зсієпсе ої ЮБозаде Ропт Оевідпе", М. Е.

Ацшіоп, СпигепіїЇЇ І іміпдзіопе, 1988, або Напабоок ої рпагтасеціїса! ехсіріепі5 (шосте видання, 2009).

Фармацевтичний склад для перорального застосування, описаний у даному документі, можна одержувати у будь-якій придатній формі без обмеження, як наприклад таблетка, капсула, порошок, гранули, пелети, кульки, рідина, як наприклад розчин, суспензія тощо.

Порошком, гранулами, пелетами або кульками можна заповнювати придатний контейнер, включаючи саше або тверді желатинові капсули. Переважно склад знаходиться у формі гранул, якими може бути заповнене саше, або вони можуть бути спресовані з утворенням таблетки.

Найбільш переважно склад знаходиться у формі гранул, якими заповнене саше. Середній розмір частинок указаних гранул, виміряний за допомогою методу ситового аналізу, переважно становить 75-850 мікрон, більш переважно середній розмір частинок становить 150-425 мікрон.

Переважно розмір гранул становить не більше 1000 мікрон для полегшення розчинення/диспергування гранул із складу. Розмір гранул також має значний вплив на текучість матеріалу під час його складання.

Склад за даним винаходом, у разі одержання у формі гранул, можна вводити ссавцю після змішування його з носієм, як наприклад вода, м'яка їжа, домашній сир, яблучне пюре тощо, переважно його вводять із достатньою кількістю води. Такі гранули можуть додатково містити суспендувальний засіб, переважно повідон.

Фармацевтичний склад згідно з даним винаходом може знаходитись у формі складів зі швидким вивільненням або з контрольованим вивільненням. Склади з контрольованим вивільненням можуть включати склад із відстроченим вивільненням, пролонгованим вивільненням або мукоадгезивний склад. Як альтернатива, склади можуть мати суміш складу зі швидким вивільненням або з контрольованим вивільненням.

Фармацевтичний склад згідно з даним винаходом можна одержувати будь-яким способом, відомим із рівня техніки, наприклад, за допомогою змішування сполуки формули (І), Іа або Іа" з фармацевтично прийнятними допоміжним речовинами. Як альтернатива, для одержання складу згідно з даним винаходом можна застосовувати методики вологої грануляції або сухої грануляції. Вибір способу одержання складу згідно з даним винаходом має вплив на стабільність сполуки формули (І), їа або Іа". Переважно стабільний склад одержують за допомогою способу сухої грануляції пресування або прямого пресування, де не використовують воду або водне середовище. Як альтернатива, склад за даним винаходом можна одержати у вигляді матричних складів, у яких сполука формули (І), Їїа або Іа" диспергирована в матриці. Як альтернатива, частинки, що містять сполуку формули (І), Іа або

Іа", можна покривати придатними фармацевтично прийнятними носіями. Типи частинок включають гранули, пелети, мінітаблетки, мікрочастинки, кульки або таблетки.

Склади за даним винаходом можуть також містити наповнювач, або носій, або допоміжну речовину, наприклад, розріджувач, як наприклад порошкоподібна целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, силікатована мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, прежелатинізований крохмаль, двохосновний фосфат кальцію, двохосновний фосфат натрію, трьеохосновний фосфат натрію, силікат кальцію, осаджений карбонат кальцію; цукри, як наприклад декстроза, лактоза або цукроза; цукрові спирти, як наприклад маніт, сорбіт, ксиліт, ізомальт або еритрит тощо або їх суміш; зв'язувальну речовину, як наприклад полівініловий спирт, полівінілпіролідон, крохмаль, прежелатинізований крохмаль; похідні целюлози, як наприклад порошкоподібна целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, етилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, желатин, зеїн, поліметакрилати, альгінат натрію, камеді, синтетичні смоли або їх суміш; розпушувач, як наприклад кальцій- карбоксиметилцелюлоза та її сіль, включаючи сіль натрію або кальцію, зшита натрій- карбоксиметилцелюлоза (кроскармелоза натрію), зшита кальцій-карбоксиметилцелюлоза, зшитий полівінілліролідон, крохмальгліколят натрію, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілцелюлоза з низьким ступенем заміщення тощо або їх суміш, і/або змащувальну

Зо речовину, наприклад, стеарат магнію, стеарат кальцію, алюмосилікат магнію (МеизійїпФ)), полієтиленгліколь, віск, парафін тощо або їх суміш. Якщо присутній, розріджувач присутній у кількості 20-90 9о вага/вага всього складу; якщо присутній, розпушувач присутній у кількості 0,1- 20 9о вага/вага всього складу; якщо присутня, змащувальна речовина присутня у кількості 0,1- 20 9о вага/вага всього складу; якщо присутня, зв'язувальна речовина присутня у кількості 0,1- 20 95 вага/вага всього складу. Вказаний склад може необов'язково бути покритим придатним функціональним або нефункціональним покриттям.

Склад за даним винаходом згідно з будь-яким варіантом здійснення, де розмір 90 95 частинок сполуки формули (І), Іа або Іа" або їх співкристалів знаходиться у діапазоні від 50 до 1000 мікрон, переважно від 50 до 700 мікрон, найбільш переважно від 350 до 600 мікрон у разі вимірювання за допомогою способу лазерної дифракції, як наприклад за допомогою Маїметп

Маєвхіегсігемк. Більш великі частинки сполуки формули (І), їЇа або Іа" або його співкристалу сприяють поліпшенню текучості та підвищують однорідність складу із допоміжними речовинами.

У випадку складання для контрольованого вивільнення, склади за даним винаходом можуть містити допоміжну речовину, яка придатна для контролю вивільнення сполуки формули (1), їа або Іа". Така допоміжна речовина для контрольованого вивільнення може бути присутня або у формі матриці, або може покривати частинки, гранули, пелети, кульки, таблетки або капсули.

Склади можуть також містити фармацевтично прийнятні добавки, як наприклад речовину, що сприяє ковзанню, інгібітор росту кристалів, плівкоутворюючий полімер, пластифікатор, стабілізатори, солюбілізатори, антиоксиданти, співрозчинники, комплексоутворюючі засоби, барвник, ароматизатор, підсолоджувач, мукоадгезивні засоби і модифікатори тонічності.

Відповідні приклади та їх кількості відомі фахівцю у даній галузі або представлені в Напаросок ої рпаптасеціїса! ехсіріепіз (шосте видання, 2009). Переважно склад містить підсолоджувач, як наприклад сукралозу, та ароматизатор, як наприклад ароматизатор лимон, ароматизатор перцева м'ята, ароматизатор манго або будь-який інший модифікатор гіркоти, для маскування гіркого смаку сполуки формули (1).

Склад згідно з даним винаходом можна вводити у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними засобами, вибраними з а) антигіпертензивного засобу; Б) гіполіпідемічного засобу; с) протидіабетичного засобу; 4) антитромбоцитарного засобу; є) антитромботичного засобу; ї засобу проти ожиріння; 9) засобу для лікування серцевої 60 недостатності та й) лікарського засобу для судинних ускладнень діабету; ії) засобів для зниження ризику серцево-судинних захворювань або їх фармацевтично прийнятних солей, для лікування, попередження або контролю захворювання, вибраного з діабету та пов'язаних із старінням макросудинних і мікросудинних ускладнень, включаючи серцеву недостатність, ниркове порушення, невропатію, атеросклероз та порушення сітківки; порушення шкіри; порушення функції ендотелію або іншого органа та уповільнення росту.

Як альтернатива, фармацевтичний склад згідно з даним винаходом може містити один або більше додаткових терапевтичних засобів, вибраних із а) антигіпертензивного засобу; б) гіполіпідемічного засобу; с) протидіабетичного засобу; 4) антитромбоцитарного засобу; є) антитромботичного засобу; Її) засобу проти ожиріння; 9) засобу для лікування серцевої недостатності та й) лікарського засобу для судинних ускладнень діабету; і) засобів для зниження ризику серцево-судинних захворювань або їх фармацевтично прийнятних солей.

Антигіпертензивний засіб, вказаний у даному документі, включає без обмеження інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), інгібітор реніну, блокатор бета-адренорецепторів, блокатор альфа-адренорецепторів, блокатор кальцієвих каналів, активатор калієвих каналів, інгібітор альдостеронсинтази, інгібітор нейтральної ендопептидази (МЕР), подвійний інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту/нейтральної ендопептидази (АСЕ/МЕР), антагоніст рецепторів ендотеліну, подвійний антагоніст рецепторів ангіотензину та ендотеліну (САВА), діуретик або їх фармацевтично прийнятну сіль; гіполіпідемічний засіб або засіб для зниження рівня ліпідів, вказаний у даному документі, включає без обмеження інгібітор МТР, інгібітор НМО

СоА редуктази, інгібітор скваленсинтетази, похідне фіброєвої кислоти, інгібітор АСАТ, інгібітор ліпоксигенази, інгібітор абсорбції холестерину, інгібітор котранспортеру Маж/жовчної кислоти у кишківнику, речовину, що підвищує активність ІІ -рецептора, інгібітор білка-переносника естерів холестеролу (СЕТР), речовину, що сприяє виведенню жовчної кислоти, та/або нікотинову кислоту та їх похідні або фармацевтично прийнятну сіль; протидіабетичний засіб, вказаний у даному документі, включає без обмеження агоніст РРАКУ, бігуанід, інгібітор протеїн- тирозин-фосфатази-1В (РТР-18), сульфонілсечовину, меглітинід, інгібітор альфа- глюкозидгідролази, агоніст РРАКа, агоніст або антагоніст РРАКб, інгібітор альфа-амілази, інгібітор окислення жирних кислот, антагоніст Аг, інгібітор дипептидилпептидази ІМ (ОРА), інгібітор ар, інгібітор ЗИ 2, інгібітор глікогенфосфорилази, глюкагоноподібний пептид-ї (СІ Р-

Зо 1), інсулін або міметик інсуліну, подвійний агоніст РРАВФВ.альфа./гамма, інгібітор 118-Н5О 1 (11рД- гідроксистероїддегідрогенази 1), інший інсулін-сенсибілізуючий лікарський засіб, активатор глюкокінази, агоніст рецептора МРАС?2 або їх фармацевтично прийнятну «сіль; антитромбоцитарний засіб, вказаний у даному документі, включає без обмеження інгібітори циклооксигенази, інгібітори рецептора аденозиндифосфату (АОР), інгібітори фосфодіестерази, антагоністи активованого протеазою рецептора-ї (РАВ-1), інгібітори глікопротеїну ПІВ/ПА, інгібітори повторного поглинання аденозину, інгібітори тромбоксану; антитромботичний засіб, вказаний у даному документі, включає без обмеження мелагатран і ксимелагатран, варфарин та інгібітори фактора Ха, як наприклад ривароксабан, апіксабан, едоксабан, разаксабан, або у кожному випадку їх фармацевтично прийнятну сіль; засіб, що придатний для судинних ускладнень діабету, в даному винаході включає без обмеження інгібітор альдозоредуктази, інгібітор АСЕ або засіб, який руйнує АСЕ. Інгібітор альдозоредуктази, серед придатних для лікування ускладнень діабету, являє собою такі, що знижують кількість внутрішньоклітинних сорбітів за допомогою інгібування альдозоредуктаз, і причому вказані сорбіти надлишково накопичуються за рахунок збільшення швидкості метаболізму поліолів, що активується тривалою гіперглікемією, як показано в тканинах із розвитком ускладнення діабету; засіб проти ожиріння, вказаний у даному документі, включає без обмеження інгібітор 5НТ-транспортеру (серотоніну), інгібітор транспортеру МЕ (норадреналіну), антагоніст/зворотний агоніст СВ-1 (рецептора канабіноїду-1), антитіло проти греліну, антагоніст рецепторів греліну, антагоніст/зворотний агоніст НЗ (гістаміну НЗ), антагоніст МРМ1 (нейропептиду МУ М1), агоніст

МРУ2 (нейропептиду У У2), антагоніст МРУ5 (нейропептиду МУ У5), лептин або його похідне, антагоніст опіоїдного рецептора, антагоніст рецептора орексину, агоніст ВА5З3 (рецептора бомбезину підтипу 3), агоніст ССК-А (холецистокінін-А), СМТЕ (циліарний нейротрофічний фактор), похідне СМТЕ, агоніст ЯН5 (рецептора стимуляції секреції гормону росту), агоніст 5НТ2с (рецептора серотоніну 2с), агоніст МеоЗг (рецептора мелакортину 3), агоніст Мс4г (рецептора мелакортину 4), інгібітор повторного поглинання моноамінів, агоніст ДВЗ (бета- адренорецепторів 3), інгібітор ЮСАТІ (діацилгліцеринацилтрансферази 1), інгібітор ОСАТ2 (діацилгліцеринацилтрансферази 2), інгібітор РАБ (синтази жирних кислот), інгібітор РОЕ (фосфодіестерази), агоніст тироїдного гормону ВДВ, активатор ОСР-1 (роз'єднувальний білок 1), 2 або 3, ацилестроген, антагоніст глюкокортикоїдів, інгібітор 5С20-1 (стеароїл-СоА-десатураза-1), 60 інгібітор ліпази, інгібітор транспорту жирних кислот, інгібітор транспорту дикарбоксилату; засоби для зниження ризику серцево-судинних захворювань, вказані в даному документі, включають без обмеження сполуки, що розкриті в документі МО 2007100295, який вказаний у вигляді посилання; або їх фармацевтично прийнятні солі.

Переважно вказаний додатковий терапевтичний засіб вибраний із метформіну, глібенкламіду, гліпізиду, гліклазиду, акарбози, адипозину, каміглібози, еміглітату, міглітолу, воглібози, глімепіриду, росиглітазону, піоглітазону, дапагліфлозину, емпагліфлозину, канагліфлозину, алогліптину, саксагліптину, лінагліптину, ситагліптину, вілдагліптину, амлодипіну, фелодипіну, нікардипіну, дилтіазему, лерканідипіну, каптоприлу, беназеприлу, хінаприлу, фозиноприлу, раміприлу, еналаприлу, лізиноприлу, периндоприлу, аліскірену, карведилолу, метопрололу, бісопрололу, аторвастатину, симвастатину, розувастатину, правастатину, флувастатину, церивастатину, фенофібрату, гемфіброзилу, клофібрату, безафібрату, ципрофібрату, клінофібрату, пробуколу, езетимібу, аліскірену, нікорандилу, клопідогрелю, прасугрелю, аспірину, тиклопідину, гідрохлортіазиду, ривароксабану, індапаміду, трихлорметазиду, альтизиду, хлорталідону, фуросеміду, дигітоксину, дигоксину, спіронолектону або їх фармацевтично прийнятних солей.

У всьому описі та у формулі винаходу даної заявки слова "містять", "включають" та "мають" та їх варіанти означають "що містить без обмеження", та вони не призначені для виключення (та не виключають) інших фрагментів, добавок, компонентів, цілих чисел або стадій. У всьому описі та формулі винаходу даної заявки форма однини охоплює форму множини, якщо контекст не вимагає іншого. Зокрема, якщо використовується невизначений артикль, опис слід розуміти як такий, що передбачає форму множини, а також форму однини, якщо контекст не вимагає іншого.

Застосовуваний в описі термін "кон'югат" означає, що сполука формули (І) Їа або Іа" знаходиться поруч щонайменше із одним підсилювачем проникності. Підсилювач проникності може утворювати комплекс із сполукою формули (І) або Іа або Іа" або може знаходиться у тій самій кристалічній решітці з утворенням співкристалів. Кон'югат також містить суміш солі та співкристалу сполуки формули (І) або Іа або Іа" та підсилювача проникності. Вказані кон'югати одержують за допомогою змішування сполуки формули (І), їа або Іа" із підсилювачем проникності, необов'язково у присутності основи, таким чином що підсилювач проникності

Зо залишається поруч зі сполукою формули (І), Іа або Іа". Варіанти здійснення, що стосуються складу зі сполукою формули (І), Іа або Іа" та способу лікування з застосуванням даних сполук, рівною мірою стосуються кон'югатів, одержаних згідно з даним винаходом.

Застосовуваний у даному документі вище термін "співкристали" означає, що сполука формули (І) або Іа або Іа" та щонайменше один підсилювач проникності як складовий елемент знаходяться у одній і тій самій кристалічній решітці.

Фраза "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки у складі за даним винаходом, яка у разі введення пацієнту для лікування, попередження або контролю захворювання є достатньою для здійснення такого лікування, попередження або контролю захворювання.

Ознаки, цілі числа, характеристики, сполуки, хімічні фрагменти або групи, що описані разом із конкретним аспектом, варіантом здійснення або прикладом даного винаходу, слід розуміти як застосовувані для будь-якого іншого аспекту, варіанта здійснення або прикладу, які описані в даному документі, якщо вони не є взаємовиключними. Всі ознаки, що розкриті в даному описі (включаючи будь-які формулу винаходу, реферат або графічні матеріали, що додаються), та/або всі стадії будь-якого способу або процесу, який розкритий таким чином, можна об'єднувати у будь-якій комбінації, за виключення комбінацій, де щонайменше деякі такі ознаки та/або стадії є взаємовиключними. Даний винахід не обмежується деталями будь-яких вказаних вище варіантів здійснення. Даний винахід охоплює будь-який новий або будь-яку нову комбінацію ознак, які розкриті в даному описі (включаючи будь-які формулу винаходу, реферат або графічні матеріали, що додаються), або будь-який новий, або будь-яку нову комбінацію, стадій будь-якого способу або процесу, який розкритий таким чином.

Увага читача спрямована на всі статті та документи, що подані паралельно або раніше ніж даний опис у зв'язку з даною заявкою і які відкриті для контролю громадськістю даного опису, та зміст усіх таких статей та документів включено в даний документ за допомогою посилання.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1. Склади

Таблиця 1 0 бтавлажевааван зрхаават

Хлорид 1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3- (Основнийкарбонатмагнію. /-/-/://7777771111111Ї125 | 25 1-0

Алюмотрисилікат Мо (МеизіпФ Ріг) 77777711 111о 110 1-

Маніт2ойї 77771111 465 1-0 (Мікрокристалічна целюлоза (Амісеї1ї!12). --::/и/// | 1465 | - | р р рюз3974

СЕ ПН ШИНИ ШЕ Я

Метанол м кількість

Склад 1 (1) і 2 (Е2). Хлорид 2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбоніл)упіридинію і капрат натрію змішували у розчині гідроксиду натрію і висушували. Одержану висушену суміш просіювали разом із сумішшю маніту (склад 1) або мікрокристалічної целюлози (склад 2) та основного карбонату магнію і суміш перемішували протягом 5 хвилин. До одержаної суміші додавали Мей? із наступним спільним просіюванням і перемішуванням протягом 5 хвилин. Одержану суміш піддавали сухій грануляції (брикетуванню) і одержані брикети розділяли за розміром крізь сито Ме20 з одержанням гранул.

Гранулами заповнювали саше.

Склад З(ЕЗ3). Хлорид 2-тієн-2-іл-2-оксоетил)-3-(метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію і капрат натрію розчиняли у воді та змішували з утворенням дисперсії. До одержаної дисперсії додавали метанол. Одержаний розчин розпилювали на мікрокристалічну целюлозу за допомогою пристрою Сай. Одержані гранули пресували з одержанням таблеток.

Приклад 2. Оцінювання біодоступності

Біодоступність сполуки 1-(2-тієн-2 -іл-2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбонілупіридинію перевіряли з застосуванням складів, що представлені у таблиці 2.

Таблиця 2 ооженех 0 Некоеденес ес сення

Інгредієнт КількістьКількість |Кількість Кількість Кількість Кількість) Кількість (мг/мл) | (мг/мл) | (мг/мл) | (мг/мл) | (мг/мл) | (мг/мл) | (мг/мл)

Хлорид 1-(2-тієн-2 -іл-2- оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбон 4,0 4,0 4,0 іл)упіридинію

Кон'югат хлориду 1-(2-тієн-2'-іл- 2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбон 7,3 7,3 7,3 7,3 іл)упіридинію і капрату натрію

Капратнатрію д/г 1 40 | 40 ЇЇ 77171111 1111111

Основний карбонат магнію

По еенмеме кН НИ НСС ШССИ НО НОМ ПОС И ННЯ нн 1 11 191011 (бікарбонат натрію) "

Меглюмін.о///////77777711111111111Ї11111Ї11111111111144|Ї 1 сраргінінї 11111111 Г111171Ї111111111С1111171111111ог

Моллееннни |ррою еко, исеІ-ЇЕ

Склад 4 (Р4) одержували за допомогою спільної подачі хлориду 1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбоніл)іупіридинію із капратом натрію. Додавали очищену воду та обробляли ультразвуком із одержанням суспензії. За допомогою очищеної води доводили до кінцевого об'єму. Склад 5 (Е5) одержували аналогічно складу 4.

Склад 6 (Еб) одержували за допомогою розчинення основного карбонату магнію в очищеній воді З наступним диспергуванням хлориду 1-(2-тієн-2-іл-2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію та обробкою ультразвуком.

Склад 7 (7) одержували за допомогою одержання кон'югату хлориду 1-(2-тієн-2'-іл-2- оксоетил)-3-(метансульфонілгідразинкарбоніл)упіридинію і капрату натрію за допомогою розчинення хлориду 1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3-(метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію і капрату натрію із застосуванням розчину гідроксиду натрію і висушуванням розчину з одержанням кон'югату. Вказаний сухий кон'югат додавали до водн. розчину Мансоз і гідроксипропілцелюлози. Склади 8-10 (Е8-Е10) одержували аналогічно складу 7.

Проводили оцінювання фармакокінетики під час перорального застосування. Склади Е4-Е10 вводили перорально щурам МУу/ізїаг із канюльованою яремною веною (п-5). Зразки крові відбирали у заздалегідь визначені моменти часу; до введення дози (0,0 год.) та через 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 8, 12 і 24 годин після введення дози. Плазму, одержану в кожний момент часу, піддавали кількісному визначенню сполуки 1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію.

Застосовували метод І С-М5Б/М5 для кількісного визначення сполуки 1-(2-тієн-2 -іл-2- оксоетил)-3-(метансульфонілгідразинкарбоніл)упіридинію з застосуванням внутрішнього стандарту. Зразки плазми аналізували із застосуванням методик твердофазної екстракції у діапазоні значень від 0,500 до 1000,000 нг/мл.

Фармакокінетичні (РК) параметри, як наприклад Смакс. і АОС, розраховували на основі даних залежності концентрації від часу сполуки 1-(2-тієн-2-іл-2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію з застосуванням некомпартментних РК методів за допомогою програмного забезпечення для аналізу РК Рпоепіх М/іпМопіїп (версія 6.3, Рпагзідні

Согрогайоп, США). Дані були представлені у вигляді середнього значення х 50 (стандартного відхилення) і їх порівнювали з даними РК сполуки 1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію, одержаними після перорального введення розчину хлориду 1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3-(метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію у воді за

Зо аналогічних умов.

Дані представлені у таблицях З і 4.

Таблиця З

МИТ М С ПНЯ ват сто

Хпорид 1-(2-тієн-2 -іл-2- оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинка ІВ) 14252 66,44 рбоніл)піридинію 19 може

Таким чином, застосування засобу, що підсилює проникність, у даному випадку капрату натрію, і основи, у даному випадку МоСОз, із хлоридом 1-(2-тієн-2-іл-2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбоніл)упіридинію підвищує біодоступність. Додатково, комбінація засобу, що підсилює проникність, і основи забезпечує більше збільшення біодоступності сполуки 1-(2-тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3-(метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію, ніж або засіб, що підсилює проникність, або основа самі по собі. Таким чином, склад згідно з даним винаходом підвищує терапевтичну ефективність сполуки формули (1).

Таблиця 4

МИТ М С ПНЯ ват сто

Хпорид 1-(2-тієн-2 -іл-2- (метансульфонілгідразинка ІВ) 14252 66,44 рбоніл)піридинію . хлориду 1 (о-тієн- іл Середнє значення | 138,35 | 39701 з совтил) 3. (метансупьфонілгідраз инкарбоніл)піридинію

У таблиці 4 показано, що все ще спостерігали підвищену біодоступність, коли засіб, що підсилює проникність, і хлорид 1-(2-тієн-2-іл-2-оксоетил)-3- (метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію складають у вигляді кон'югату.

Приклад 3.

Склади

Педан ПІСНІ НЕССІІ ШЕССЙ (метансульфонілгідразинкарбоніл)піридинію і капрату 41,67 41,67 42,37 натрію

Основний карбонат магнію оМангомаракуяд 77777171 042 | 042 (МодифікаторгіркотивідІРЕ 77777711 1111042 1777111 - | 042

Маніт, основний карбонат магнію спільно просіювали крізь сито Ме20. Кон'югат хлориду 1-(2- тієн-2'-іл-2-оксоетил)-3-(метансульфонілгідразинкарбоніл)упіридинію і капрату натрію окремо спільно просіювали із алюмотрисилікатом Ма крізь сито Ме20 та змішували зі спільно просіяним манітом і основним карбонатом магнію. Одержану суміш змішували протягом 10 хвилин у блендері Сопіа, а потім піддавали пресуванню на валках із одержанням гранул із наступним сортуванням по величині, застосовуючи пристрій Оцайдго Мі. Одержані гранули змішували з повідоном, сукралозою, ароматизатором лимон, ароматизатором перцева м'ята, ароматизатором манго-маракуя (в Е12 і Е13) та модифікатором гіркоти (в Е11 і Е13) у блендері

Сопіа та одержаним матеріалом заповнювали саше.

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтичний склад для перорального застосування, який містить: сполуку формули (1):

Її о Сули у НН й 2 (о; М Хо о () або її співкристал; де Х являє собою фармацевтично прийнятний аніон або Х: відсутній; а) засіб, що підсилює проникність, вибраний із каприлату натрію, капрату натрію, лаурату натрію та олеату натрію або 5 Б) основу, вибрану з органічної основи, неорганічної основи, фосфатного буфера та солі карбонової кислоти, що містить менше 5 атомів вуглецю, або с) їх суміш та необов'язково інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини.

2. Склад за п. 1, де Х: вибраний із галогеніду або карбоксилат-іону.

3. Склад за п. 2, де Х являє собою хлорид.

4. Склад за п. 2, де Х: являє собою капрат.

5. Склад за п. 1, де засіб, що підсилює проникність, являє собою капрат натрію.

6. Склад за п. 1 або п. 5, де засіб, що підсилює проникність, присутній у кількості від приблизно 0,02 95 до приблизно 75 95 вага/вага всього складу, переважно у кількості від приблизно 2,5 90 до приблизно 60 95 вага/вага всього складу, найбільш переважно у кількості від приблизно 5 95 до приблизно 30 95 вага/вага всього складу.

7. Склад за п. 1, де неорганічна основа вибрана з карбонату магнію та бікарбонату натрію.

8. Склад за п. 1, де органічна основа вибрана з меглюміну та аргініну.

9. Склад за п. 1, де основа присутня у кількості від приблизно 0,002 95 до приблизно 60 95 вага/вага всього складу, переважно у кількості від приблизно 0,2 95 до приблизно 25 95 вага/вага всього складу, більш переважно у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 15,0 95 вага/вага всього складу, найбільш переважно у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 5 95 вага/вага всього складу.

10. Склад за п. 1, де сполука формули (І) та засіб, що підсилює проникність, знаходяться у формі кон'югата.

11. Склад за п. 1, де сполука формули (І) або її співкристал присутні у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 80 95 вага/вага всього складу, переважно у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно 70 95 вага/вага всього складу, найбільш переважно у кількості від приблизно 5 95 до приблизно 50 95 вага/вага всього складу. Зо

12. Спосіб лікування хворобливого стану, вибраного з діабету та пов'язаних із старінням макросудинних і мікросудинних ускладнень, включаючи серцеву недостатність, ниркове порушення, невропатію, атеросклероз і порушення сітківки; порушення шкіри; порушення функції ендотелію або іншого органа та уповільнення росту, за допомогою введення складу за п. 1 ссавцю, який потребує цього.

13. Застосування складу за п. 1 для лікування хворобливого стану, вибраного з діабету та пов'язаних із старінням макросудинних і мікросудинних ускладнень, включаючи серцеву недостатність, ниркове порушення, невропатію, атеросклероз і порушення сітківки; порушення шкіри; порушення функції ендотелію або іншого органа та уповільнення росту.

14. Склад за п. 1, де склад містить від 150 до 1500 мг сполуки формули (І) або її співкристалу.

15. Склад за п. 14, де склад містить від 250 до 750 мг сполуки формули (І) або її співкристалу.