CN101574343B - 一种治疗糖尿病的药物组合物 - Google Patents
一种治疗糖尿病的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101574343B CN101574343B CN200810050679XA CN200810050679A CN101574343B CN 101574343 B CN101574343 B CN 101574343B CN 200810050679X A CN200810050679X A CN 200810050679XA CN 200810050679 A CN200810050679 A CN 200810050679A CN 101574343 B CN101574343 B CN 101574343B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- berberine hydrochloride
- group
- intestinal
- berberine
- acid sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物,属于医药领域。是由盐酸小檗碱和肠吸收促进剂按重量份数比1∶(0.1~10)组成,优选盐酸小檗碱与癸酸钠的重量份数比为1∶(0.5~2)。促吸收剂与小檗碱联用能够显著改善后者在肠道的吸收,提高血药浓度,改善盐酸小檗碱的生物利用度,增强其药效,并且对肠道黏膜无明显损伤作用,为盐酸小檗碱广泛应用于临床治疗提供了一种安全、有效的途径。本发明可广泛应用于片剂、胶囊剂、颗粒剂等多种剂型药物的生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种通过肠道促吸收剂提高口服盐酸小檗碱生物利用度的药物组合物及其用在治疗糖尿病的应用。
背景技术
糖尿病是常见病,多发病,其患病率正随着人们生活水平的提高,人口老化、生活方式的改变而迅速增加。估计我国现有糖尿病患者约3千万,其中2型糖尿病(T2DM)患者占95%左右,T2DM的发病正趋向低龄化。糖尿病已成为居心血管病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病,对社会和经济带来沉重的负担。因此找到安全有效的降血糖及防治糖尿病并发症的药物具有重要意义。
小檗碱(Berberine,Ber)又名黄连素,作为一种广谱抗菌药治疗肠道细菌感染性疾病已有较长的历史,近年来发现小檗碱具有广泛药理作用,对心律失常、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病、高血脂等多种疾病有很好的治疗作用。其中小檗碱对2型糖尿病患者有显著的降血糖作用,近年来,大量临床及实验研究表明,小檗碱在治疗2型糖尿病患者中不仅具有降血糖,改善糖耐量受损的作用,而且对糖尿病并发症如糖尿病肾病、高血压、高血脂、血栓形成、糖尿病神经病变、糖尿病合并心脑血管疾病等疾病均有较好的防治作用。
小檗碱治疗糖尿病作用肯定,对其机制的研究也在不断深入。目前的实验表明小檗碱治疗糖尿病的机制可能有以下几方面:①增加胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗;②促进胰岛β细胞的再生和功能修复,即导致胰岛素释放增加;③提高机体抗氧化能力;④降血脂、抗血小板凝集作用;⑤抑制醛糖还原酶活性。
与其他大多数临床常用药相比,盐酸小檗碱具有以下优势:疗效确切;作用广泛,能起到一药多用的作用;应用范围广;副作用少;价格低廉等,因此越来越受到广大临床医生的关注,有较大发展空间,具有巨大的市场潜力。
盐酸小檗碱具有如此显著的优势,但临床上除用于肠道感染之外,其他重要的药理作用并未得到广泛应用。限制盐酸小檗碱临床应用的最根本问题是其生物利用度很低,在10%左右,口服用药难以达到有效血药浓度,且用量过大造成病人用药次数频繁,耐受性差,药效差,胃肠道副作用明显,大大限制了其临床应用。如何改善盐酸小檗碱在肠道的吸收,提高其生物利用度,降低其临床服用量,避免其副作用成为目前亟待解决的问题。
肠道吸收促进剂与透过性差的药物共同服用时,会增加药物的透过性,进而提高其生物利用度。目前肠道吸收促进剂有很多类型,其中中链脂肪酸及其盐类是常用的一类,其主要包括辛酸钠、癸酸钠、十二碳酸钠、月桂酸钠和油酸钠等。其中癸酸钠是一种低毒而有效的吸收促进剂,并作为栓剂用于临床,是一种被批准在药品中使用的促吸收剂。其促吸收机理主要是与膜结合,使膜的结构产生紊乱,同时与细胞间紧密连接处的各种离子产生螯合作用,导致肌动蛋白微丝收缩而暂时打开上皮紧密连接,调节紧密连接的孔径促进吸收,增加旁细胞转运。癸酸钠的这种螯合作用造成的肠细胞损伤具有可逆性,在停药后可迅速恢复,毒性较小,癸酸钠促进药物在肠道的吸收效果确切。为此,本发明考虑将盐酸小檗碱与肠吸收促进剂合用从而改善盐酸小檗碱的口服生物利用度。
发明内容
本发明提供一种治疗糖尿病的药物组合物,目的在于通过盐酸小檗碱与肠吸收促进剂合用,改善盐酸小檗碱在肠道的吸收,提高其血药浓度,改善生物利用度,降低用量,减轻其副作用,从而能广泛应用于临床。本发明采取的技术方案是:
是由盐酸小檗碱和肠吸收促进剂按重量份数比1∶(0.1~10)组成。
本发明肠吸收促进剂包括下列一种或几种:辛酸钠、癸酸钠、十二碳酸钠、月桂酸钠、山梨酸钠、油酸钠。
本发明盐酸小檗碱与癸酸钠的重量份数比为1∶(0.5~2)。
本发明盐酸小檗碱与癸酸钠优选的重量份数比为1∶1。
本发明盐酸小檗碱的口服给药剂量是50-200mg/kg。
本发明的药物组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
盐酸小檗碱与肠道吸收促进剂混合后加入适当的药用辅料如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素混合均匀,可制成相应的片剂、颗粒剂、胶囊剂等各种口服制剂。
本发明的盐酸小檗碱与肠道吸收促进剂合用,提供了一种提高口服盐酸小檗碱生物利用度的方法,对盐酸小檗碱在肠道的吸收所产生的积极效果是:①可显著提高盐酸小檗碱在各小肠段的通透系数,增加其吸收量。②提高盐酸小檗碱的血药浓度,改善生物利用度。③大量实验及临床研究证实盐酸小檗碱对糖尿病疗效确切,同时改善其并发症,能起到一药多治的作用。本发明可降低盐酸小檗碱的临床用量,降低副作用,对盐酸小檗碱应用于临床提供新思路和新方法。
目前国内外文献尚无盐酸小檗碱与肠道吸收促进剂合用的报道。因此,本发明具有极大的创新性,能够为盐酸小檗碱更广泛、有效地应用提供了新方法。
本发明的盐酸小檗碱与肠道吸收促进剂合用用于治疗糖尿病,其中盐酸小檗碱的口服给药剂量是50-200mg/kg,肠吸收促进剂的给药剂量与盐酸小檗碱剂的量重量比为1∶(0.5~2)。通过实验证明:采用盐酸小檗碱与肠道吸收促进剂合用合用后治疗效果要显著高于单独使用盐酸小檗碱治疗,并且对肠道黏膜无明显损伤作用,证明与肠吸收促进剂合用后相同剂量盐酸小檗碱的药效增强。
附图说明
图1 240min时癸酸钠对盐酸小檗碱累积吸收量的影响(*P<0.05,与同剂量盐酸小檗碱组相比,n=5)
图2 90min时癸酸钠对盐酸小檗碱经各小肠段渗透的影响(*P<0.05,**P<0.01,与同肠段盐酸小檗碱组相比,n=5)
图3盐酸小檗碱口服给药后不同时间点血药浓度(n=6)
图4各时间点大鼠肠黏膜病理切片观察(A:空白对照组;B:盐酸小檗碱组;C:盐酸小檗碱加癸酸钠组)
图5各实验组给药1个月后空腹血糖(###P<0.001,DM vs.con;*P<0.05,**P<0.01,DM与各治疗组相比,△P<0.05,△△P<0.01,Ber50+sc组与Ber50组相比。@P<0.05,Ber100+sc组与Ber100组相比,n=6)
图6各实验组葡萄糖耐量曲线下面积(##P<0.01,DM组与正常组相比;*P<0.05,**P<0.01,给药组与模型组相比;△P<0.05,Ber50+sc组与Ber50组相比;@P<0.05,Ber100+sc组与Ber100组相比,n=6)
具体实施方式
下面举例肠道吸收及药效学方面的实施例进一步说明本发明。该实施例仅用于说明本发明而对本发明并没有任何限制。
实施例1在体实验考察癸酸钠对盐酸小檗碱小肠段促吸收作用:
1.1实验动物分组Ber
将30只Wistar大鼠随机分为6组,分别为:盐酸小檗碱低剂量组(50μmol.L-1)、中剂量组(100μmol.L-1)、高剂量组(200μmol.L-1),盐酸小檗碱加癸酸钠低剂量组(50μmol.L-1+0.2%SC)、中剂量组(100μmol.L-1+0.2%SC)、高剂量组(200μmol.L-1+0.2%SC)。每组各5只。
1.2酚红紫外分光光度分析方法的建立
(1)酚红标准曲线的建立
精密配制28、56、84、112、140、168μmol.L-1系列浓度酚红溶液,分别吸取0.5ml,加入0.2mol.L-1NaOH溶液5ml显色,在波长557nm处以0.2mol.L-1NaOH溶液为空白对照,测定吸收度A值为纵坐标,酚红浓度C为横坐标进行线性回归,得标准曲线方程:
A=0.0058C-0.0092(r=0.9999),可见标准曲线线性关系良好。
(2)肠循环液中酚红含量的测定
精密吸取大鼠在体肠循环液0.5mL,加入0.2mol.L-1氢氧化钠溶液5mL。按上述方法测定吸收度,计算出酚红浓度。
1.3盐酸小檗碱高效液相色谱分析方法的建立
(1)色谱分析条件
色谱柱:Zorbax Extend-C18;(4.6mm×250mm,5μm);流动相:10mM醋酸铵(0.1%甲酸):乙腈=72:28;用孔径为0.45μm微孔滤膜过滤器过滤,再超声脱气;流速:1.2mL/min;柱温:室温;检测波长:346nm;进样量:20μl。
分别取空白肠循环液、盐酸小檗碱标准品及样品在上述色谱条件下测定,色谱图显示样品的主峰保留时间与标准品对照液一致,保留时间约为5min,PBS(含Nacl 8.00g/L、Na2HPO4.H2O 1.56g/L、Kcl 0.20g/L、KH2PO4 0.20g/L)缓冲液对盐酸小檗碱的测定无干扰。
(2)标准曲线和线性范围
将盐酸小檗碱标准品用含酚红PBS溶液配制成浓度分别为0.1,0.3,1,5,15,30,60μg/ml系列溶液,在上述色谱条件下测定,以峰面积S对浓度C进行线性回归,绘制标准曲线:S=31.763C-1.4038(r=0.9996)。表明盐酸小檗碱在0.1~60μg/ml的范围内线性关系良好。
(3)方法的精密度与准确度
分别取0.3、5、30μg/ml3个浓度的盐酸小檗碱PBS溶液,每一浓度进行6样本分析,连续测定3天并与标准曲线同时进行,计算样品的浓度与配制浓度对照,求算测定方法的准确度与精密度。测得日内平均RSD分别为0.76%,0.62%,0.85%,日间RSD分别为0.93%,0.87%,1.30%。
(4)肠循环液中盐酸小檗碱浓度的测定
大鼠在体肠循环液样品经0.45μm微孔滤膜过滤后,精确吸取20μL,按上述色谱条件测定,计算盐酸小檗碱浓度。
1.4在体肠循环实验
将大鼠禁食16h后,腹腔注射20%乌拉坦溶液(5ml.kg-1)麻醉、固定。沿腹中线打开腹腔,结扎胆总管,在十二指肠上端和回肠下端各剪开一个小口,用37℃生理盐水将小肠内容物冲洗干净,以空气排出生理盐水。然后在两开口端插管并结扎,插管与恒流泵连接形成回路。先用37℃恒温的PBS液以5ml/min速度循环20min,空气排净循环系统内PBS液;然后用37℃恒温供试药液100ml以5ml/min的速度循环10min,继之以1ml/min的速度循环,计时开始。供试液为含酚红56μmol.L-1和盐酸小檗碱或盐酸小檗碱加癸酸钠的PBS缓冲液。于循环0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0h取回流液1.5ml,同时补充等量56μmol.L-1酚红溶液。分别测定各时间点回流液中酚红和盐酸小檗碱在肠循环液中浓度。
1.5实验结果
1.5.1大鼠在体肠循环盐酸小檗碱吸收量
盐酸小檗碱高、中、低3个浓度小肠吸收量见表1。可见在50~200μmol.L-1内Ber吸收呈浓度依赖性和时间依赖性,高、中、低3个浓度4h盐酸小檗碱吸收百分率分别为20.05%,17.59%,24.18%,说明盐酸小檗碱肠道吸收较差。盐酸小檗碱高、中、低三个浓度吸收速率常数ka依次为:0.044、0.061、0.063h-1,Ka值基本保持不变,组间比较无统计学差异(P>0.05),且r值均>0.9(表2),表明盐酸小檗碱浓度对数的下降与循环时间存在线性关系。说明在此浓度范围内,盐酸小檗碱的吸收动力学为一级吸收,吸收方式为被动扩散。
由表1及图1可见,癸酸钠对盐酸小檗碱高、中、低三个剂量组均有明显的促吸收作用。4h盐酸小檗碱吸收百分率分别为28.33%,29.24%,31.37%。其中以低剂量组50μmol.L-1促吸收作用最为明显,两组各时间点的吸收量都有统计学差异(P<0.05或P<0.01)。而中、高剂量组180min后的两个时间点才有统计学差异(P<0.05)。癸酸钠对盐酸小檗碱吸收速率常数ka无显著影响,各组间均无统计学差异(P>0.05)(见表2)。说明癸酸钠对盐酸小檗碱肠道吸收的影响只是增加其吸收程度,对其吸收速度影响很小。
表1癸酸钠对不同剂量盐酸小檗碱在各时间点小肠吸收量的影响(x±S,n=5)
注:*P<0.05,**P<0.01,与对应盐酸小檗碱组相比。
表2各实验组盐酸小檗碱在体肠吸收速率常数Ka.h-1(x±S,n=5)
实施例2.离体实验分肠段考察癸酸钠对盐酸小檗碱的肠道促吸收部位
1.1实验动物分组
将10只Wistar大鼠随机分为2组,分别为:盐酸小檗碱组50μmol.L-1、盐酸小檗碱加癸酸钠组50μmol.L-1+0.2%SC。每组各5只。
1.2分肠段外翻肠囊法
禁食16h的大鼠腹腔注射20%乌拉坦溶液麻醉后,沿腹中线开腹后,在十二指肠上端和回肠下端(盲肠上5cm)处各开一个小口,用50ml注射器抽取37℃生理盐水,自开口处冲洗肠管,取十二指肠(幽门下1cm为起始点)、空肠上段(以幽门下15cm为起始点),回肠(以盲肠上20cm为起始点)各8cm,迅速移入持续通气的冰冷的PBS液中。用滤纸吸干肠段浆膜面水分,一端结扎后用细玻璃棒将肠段轻柔向外翻转,使黏膜面朝外,浆膜面朝内。另一端插管,注入2ml的PBS液体,迅速悬于盛有35ml Ber50μmol.L-1加或不加0.2%SC供试液的大试管中,向试管中持续通入95%O2和5%CO2。整个装置放在37℃恒温水浴中,于15、30、60、90min取肠囊内液体1ml,同时补充相同体积的不含药PBS。HPLC法测定样品中盐酸小檗碱浓度。
1.3数据处理
各肠段盐酸小檗碱表观通透系数(apparent permeability coefficients,Papp)的计算:
Papp=[V/(Area·C0)]·dC/dt。
其中V是肠囊内液体体积,Area是肠囊的表面积,C0是囊外Ber的初始浓度,dC/dt是囊内Ber浓度对时间的变化率,可由囊内Ber的浓度与时间直线回归求得。用增渗比(EnhancementRatio,ER)来比较癸酸钠对不同肠段盐酸小檗碱吸收的促进作用:
ER=P/P0(P和P0分别是加和不加促进剂后盐酸小檗碱在肠囊的表观渗透系数)。1.4实验结果
在肠外翻模型中,盐酸小檗碱从黏膜面向浆膜面吸收的情况如表3所示,随着孵育时间的延长,透过肠壁药物量逐渐增加,其中以十二指肠、空肠段吸收较好,回肠段吸收较差,但各肠段间无统计学差异(P>0.05),表明Ber在各小肠段均有一定量吸收,无特定吸收部位。加入癸酸钠后孵育30分钟时,盐酸小檗碱在回肠段的吸收明显增加(P<0.05);孵育60分钟时,十二指肠盐酸小檗碱吸收增多,与对照组相比有统计学差异(P<0.05);孵育90分钟时,癸酸钠可显著促进各肠断盐酸小檗碱的吸收(P<0.05或P<0.01),其中以回肠段作用效果最为明显(图2)。
按1.3中的公式求出Ber在大鼠各肠段的表观通透系数Papp,结果见表4。盐酸小檗碱在十二指肠、空肠、回肠段Papp以空肠较高,但各组间无统计学差异。加入癸酸钠后,十二指肠、空肠、回肠段盐酸小檗碱的Papp均有不同程度的升高(P<0.05或P<0.01)。增渗比ER分别为2.08、1.49、3.49,可见在回肠段癸酸钠对盐酸小檗碱促吸收作用最为显著,不加促进剂的回肠段的Papp为2.82*10-7cm·s-1,加入癸酸钠后Papp为9.85*10-7cm·s-1,渗透系数提高了3.49倍。
表3癸酸钠对盐酸小檗碱经离体肠段渗透的影响(x±S,n=5)
注:*P<0.05,**P<0.01,与相应盐酸小檗碱组相比。
表4癸酸钠对盐酸小檗碱在大鼠各肠段的表观通透系数Papp(cm·s-1)的影响(x±S,n=5)
注:*P<0.05,**P<0.01,与同肠段盐酸小檗碱组相比。
实施例3.整体实验考察吸收促进剂对口服盐酸小檗碱血药浓度的影响
1.1实验动物
取Wistar大鼠24只,雄性,体重(160-180)g,分为4组,分别为盐酸小檗碱组和盐酸小檗碱+癸酸钠组、盐酸小檗碱+辛酸钠组、盐酸小檗碱+十二碳酸钠组。
1.2血浆中盐酸小檗碱的高效液相色谱分析方法的建立
(1)色谱分析条件
流动相:甲醇-水-三乙胺(75∶25∶0.5v/v),用磷酸调整pH为6.8。然后将流动相用孔径为0.45μm微孔滤膜过滤器过滤,再超声脱气。流速:1.0mL/min;柱温:室温;检测波长:340nm;进样量:20μL。
(2)血浆样品的预处理
空白血浆中加入盐酸小檗碱标准品,取含盐酸小檗碱血浆0.2mL,加入0.5mL色谱级乙腈,超声处理1min后,12000r/m,离心10min,再用油系一次性微孔滤膜过滤器过滤后,取20μL上清液进样。
(3)标准曲线的制备
将空白大鼠血浆中加入盐酸小檗碱标准品溶液,将其配制成含盐酸小檗碱浓度为0、10、50、100、200、400、800、1600ng/mL的溶液。样品的预处理后,分别进样20μL按上述色谱条件测定。以浓度C(横坐标X)对峰面积A(纵坐标Y)进行线性回归,得回归方程A=12.043C-764.97(R=0.9986),线形关系良好。
1.3药物代谢动力学实验方法
实验前禁食24h,按药物按照Ber100mg/kg、Ber100mg/kg+SC 50mg/kg、Ber100mg/kg+C855mg/kg、Ber100mg/kg+C12100mg/kg的浓度灌胃给药,分别于给药后0h、0.5h、1h、2h、4h、6h自尾静脉采血0.5mL,按照血浆样品进行处理的方法进行后,用上述检测方法检测盐酸小檗碱浓度,并计算6h内药时曲线下面积。
1.4血药浓度测定结果
灌胃给药后不同时间内测定盐酸小檗碱血药浓度,以盐酸小檗碱在大鼠体内的血药浓度的平均值为纵坐标,以时间为横坐标绘制成血药浓度随时间变化图,见图3。从图3中可看出,加促吸收剂组盐酸小檗碱血药浓度自1h起高于单纯盐酸小檗碱组,计算药时曲线下面积,加癸酸钠、辛酸钠、十二碳酸钠组曲线下面积与单纯盐酸小檗碱组相比显著增高(P<0.05)。
实施例4.癸酸钠安全性考察
1.1肠循环液中乳酸脱氢酶含量测定
乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase,LDH)是一种存在于上皮细胞内的酶,肠循环液中存在LDH提示有细胞损坏,因此测定肠循环液中LDH的含量可以揭示肠上皮细胞发生的细微变化。
在体肠循环实验取得的标本各20μL,按照乳酸脱氢酶试剂盒步骤进行,测得绝对吸收度OD值,代入标准方程计算其LDH活力。
1.2肠黏膜形态学观察
本实验通过制备大鼠肠黏膜病理切片标本,观察促吸收剂SC对肠黏膜形态学的影响。
肠黏膜毒性最直观的评价方法是用显微镜观察给药后黏膜组织结构的变化及表面纤毛的形态变化。根据吸收促进剂对黏膜的刺激作用,将吸收促进剂对黏膜的刺激作用分别为3个级别:轻度、中度和重度。评判标准如下:①轻度:黏膜上皮细胞完整,黏膜下少量炎细胞浸润,杯状细胞密度增加;②中度:黏膜上皮细胞水肿,黏膜下炎细胞浸润;③重度:黏膜上皮细胞变性坏死或脱落,大量炎细胞浸润。
1.3实验结果
表6显示随着肠道灌流时间的增加,各实验组肠循环液中LDH的含量也在不断增加,盐酸小檗碱组、癸酸钠+盐酸小檗碱组肠循环液中LDH的含量与空白对照组无显著差异(P>0.05),癸酸钠+盐酸小檗碱组与盐酸小檗碱组相比亦无统计学差异(P>0.05),说明盐酸小檗碱、癸酸钠对肠道细胞无明显损伤作用。
肠黏膜形态学图4,可见随着实验时间的延长,空白组、盐酸小檗碱组和盐酸小檗碱加癸酸钠组肠黏膜均有明显的损伤。在实验0分钟时刻肠黏膜完整、绒毛排列整齐;30分钟时可见黏膜下有少量嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润。60分钟时可见少量炎细胞浸润,杯状细胞增多;在90分钟时微绒毛稀疏,排列不整齐,黏膜上皮细胞水肿、炎细胞浸润明显,局部黏膜有缺损、变性坏死和脱落状况,可见肠黏膜呈中度到重度刺激作用。与空白对照组相比,盐酸小檗碱组、盐酸小檗碱加癸酸钠组均无明显加重肠黏膜损伤的表现,说明这种损伤来自于影响肠黏膜活性的其它因素如手术过程中的损伤,供氧、能量不足、温度以及PBS缓冲液等很多因素。
表6大鼠肠循环液中LDH的活力(x±S,n=5)
实施例5.癸酸钠对盐酸小檗碱降血糖作用药效学考察
1.1实验性2型糖尿病大鼠模型的制备
将Wistar大鼠分为正常对照组(10只)与模型组(90只)。正常对照组喂以普通饲料,模型组喂以高脂饲料。高脂高糖饲料由基础饲料加炼猪油、蛋白质、淀粉等混合而成,总热量为44.3kJ/kg。饲养4周后,给予腹腔注射STZ 30mg/kg2次,期间间隔1周。对照组注射等量柠檬酸缓冲液。自第二次给STZ起1月后测定大鼠体重、摄食量(Food intake)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、甘油三脂(TG)、胆固醇(TC)含量。将6.9<FBG<15mmol/l的糖尿病模型大鼠纳入实验。
1.2动物分组
取6只正常大鼠设为正常空白对照组,另取54只2型糖尿病模型大鼠随机分为6组,分别为:
模型组(DM)
盐酸小檗碱低剂量组:Ber 50mg/kg
盐酸小檗碱高剂量组:Ber 100mg/kg
盐酸小檗碱低剂量加癸酸钠低剂量组:Ber50mg/kg+SC25mg/kg
盐酸小檗碱低剂量加癸酸钠中剂量组:Ber 50mg/kg+SC50mg/kg
盐酸小檗碱低剂量加癸酸钠高剂量组:Ber 50mg/kg+SC100mg/kg
盐酸小檗碱高剂量加癸酸钠低剂量组:Ber 100mg/kg+SC25mg/kg
盐酸小檗碱高剂量加癸酸钠中剂量组:Ber 100mg/kg+SC50mg/kg
盐酸小檗碱高剂量加癸酸钠高剂量组:Ber 100mg/kg+SC100mg/kg
每组各6只。
1.3实验操作
动物分组后分别按照上述剂量灌胃给药,正常对照组及模型组给予等剂量生理盐水,每天一次,连续4周。实验结束后测定各组大鼠空腹血糖及葡萄糖耐量。
葡萄糖耐量测定试验:大鼠禁食12小时后,测空腹血糖值,然后给予50%葡萄糖2g/kg腹腔注射,分别于30min、60min、120min尾静脉取血,3000rpm离心后取血清,氧化酶法测定血糖值。
1.4实验结果
1.4.1糖尿病模型大鼠的各项指标
自第二次给STZ起1月后,测定模型组体重、进食量、空腹血糖、空腹胰岛素、胆固醇及甘油三脂,结果见表7。可见与正常对照组相比,模型组大鼠的空腹胰岛素值明显降低(P<0.05),FBG升高极显著(P<0.001),平均值为11.56±0.57。模型组较对照组摄食能量增加,TG、TC值也有明显增高(P<0.05),符合T2DM临床特点,造模成功。
表7造模结束后大鼠的各项指标。
注:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,DM与Control组相比.
1.4.2空腹血糖测量实验结果
将6.9<FBG<15mmol/l的糖尿病模型大鼠纳入实验。灌胃给药1月后,测量其空腹血糖,
结果如图7所示,模型组FBG为10.65mmol/l,与空白对照组相比有极显著的差异(P<0.001)。
给药组与模型组相比,除Ber50组外,其余各组FBG均有显著降低(P<0.05或P<0.01)。与Ber50组相比,Ber50+sc组降血糖效果均显著提高。Ber100+sc组FBG值均低于Ber100组,其中100mg/kg+SC100mg/kg组与Ber100组相比有统计学差异(P<0.05),降血糖效果显著提高。
1.4.3各实验组糖耐量实验结果
腹腔给予葡萄糖后0min、30min、60min、120min分别测定血糖值见表8。结果可见与空白对照组相比,模型组各时间点血糖值均显著增高,120min仍处于较高水平,其葡萄糖耐量曲线下面积显著高于空白对照组[(3765±244)mmol/L·min vs(1234±166)mmol/L-min,P<0.01](图5)。各给药组血糖曲线均处于正常组和模型组之间,说明各给药组都有一定的改善糖尿病模型大鼠糖耐量的作用。与模型组相比,给药组除Ber50组外,其余各组曲线下面积均有显著减少(P<0.05或P<0.01)。另外,Ber 50mg/kg+SC50mg/kg组、Ber 50mg/kg+SC100mg/kg组与单纯Ber50组相比有统计学差异(P<0.05),Ber 100mg/kg+SC100mg/kg组与单纯Ber100组相比有统计学差异(P<0.05),说明加入癸酸钠后显著增强了盐酸小檗碱改善2型糖尿病模型葡萄糖耐量的作用。
表8各给药组葡萄糖耐量实验各时间点血糖值(n=6)
实施例6.片剂
盐酸小檗碱32kg,癸酸钠32kg,将原料盐酸小檗碱和癸酸钠配以制备片剂的常规辅料淀粉、乳糖、糊精、纤维素、硬脂酸镁混合均匀,过16目筛干燥,压制成片剂。
实施例7.胶囊剂
盐酸小檗碱16kg,癸酸钠32kg,将原料盐酸小檗碱和癸酸钠加入适量的辅料,采用常规胶囊剂制备方法即可制成。
实施例8.颗粒剂
盐酸小檗碱32kg,癸酸钠16kg,将原料盐酸小檗碱和癸酸钠加入适量的辅料,采用常规颗粒剂制备方法即可制成。
实施例9.片剂
盐酸小檗碱32kg,辛酸钠3.2kg,将原料盐酸小檗碱和辛酸钠配以制备片剂的常规辅料淀粉、乳糖、糊精、纤维素、硬脂酸镁混合均匀,过16目筛干燥,压制成片剂。
实施例10.颗粒剂
盐酸小檗碱1.6kg,辛酸钠16kg,将原料盐酸小檗碱和辛酸钠加入适量的辅料,采用常规颗粒剂制备方法即可制成。
实施例11.胶囊剂
盐酸小檗碱16kg,辛酸钠16kg,将原料盐酸小檗碱和辛酸钠加入适量的辅料,采用常规胶囊剂制备方法即可制成
实施例12.颗粒剂
盐酸小檗碱1.6kg,十二碳酸钠16kg,将原料盐酸小檗碱和十二碳酸钠加入适量的辅料,采用常规颗粒剂制备方法即可制成。
实施例13.胶囊剂
盐酸小檗碱16kg,十二碳酸钠16kg,将原料盐酸小檗碱和十二碳酸钠加入适量的辅料,采用常规胶囊剂制备方法即可制成
实施例14.颗粒剂
盐酸小檗碱16kg,十二碳酸钠1.6kg,将原料盐酸小檗碱和十二碳酸钠加入适量的辅料,采用常规颗粒剂制备方法即可制成。
实施例15.片剂
盐酸小檗碱16kg,辛酸钠8kg,十二碳酸钠8kg,将原料盐酸小檗碱和辛酸钠、十二碳酸钠加入适量的辅料,采用常规片剂制备方法即可制成。
实施例16.胶囊剂
盐酸小檗碱24kg,癸酸钠8kg、辛酸钠8kg,十二碳酸钠8kg,将原料盐酸小檗碱和癸酸钠、辛酸钠、十二碳酸钠加入适量的辅料,采用常规胶囊剂制备方法即可制成
实施例17.颗粒剂
盐酸小檗碱16kg,癸酸钠4kg、辛酸钠4kg,十二碳酸钠4kg,月桂酸钠4kg、山梨酸钠4kg、油酸钠4kg,将原料盐酸小檗碱和十二碳酸钠加入适量的辅料,采用常规颗粒剂制备方法即可制成。
Claims (4)
1.一种治疗糖尿病的药物组合物,其特征在于是由盐酸小檗碱和癸酸钠按重量份数比1∶(0.1~10)组成。
2.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物组合物,其特征在于,盐酸小檗碱与癸酸钠的重量份数比为1∶(0.5~2)。
3.根据权利要求3所述的治疗糖尿病的药物组合物,其特征在于,盐酸小檗碱与癸酸钠的重量份数比为1∶1。
4.如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810050679XA CN101574343B (zh) | 2008-05-07 | 2008-05-07 | 一种治疗糖尿病的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810050679XA CN101574343B (zh) | 2008-05-07 | 2008-05-07 | 一种治疗糖尿病的药物组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101574343A CN101574343A (zh) | 2009-11-11 |
CN101574343B true CN101574343B (zh) | 2011-06-01 |
Family
ID=41269506
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200810050679XA Expired - Fee Related CN101574343B (zh) | 2008-05-07 | 2008-05-07 | 一种治疗糖尿病的药物组合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101574343B (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104069066B (zh) * | 2013-03-25 | 2017-04-19 | 吉林大学 | 黄癸固体分散体及其在治疗糖尿病及并发症中的应用 |
HUE044889T2 (hu) * | 2015-04-08 | 2019-11-28 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Gyógyászati készítmények |
CN106692976B (zh) * | 2017-01-10 | 2020-01-10 | 西安交通大学 | P-糖蛋白抑制剂Gelucire44/14作为经口服的盐酸小檗碱吸收促进剂的应用 |
CN110141567B (zh) * | 2018-02-12 | 2023-07-07 | 四川好医生攀西药业有限责任公司 | 黄连素在制备治疗放射性口炎药物中的应用 |
EP4122483A4 (en) * | 2020-03-18 | 2024-03-27 | Xizang Haisco Pharmaceutical Co Ltd | ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1939310A (zh) * | 2006-09-29 | 2007-04-04 | 吴林根 | 一种减肥用组合物 |
CN101113149A (zh) * | 2006-07-25 | 2008-01-30 | 复旦大学 | 小檗碱类生物碱的脂肪族有机酸盐及其制备方法和应用 |
-
2008
- 2008-05-07 CN CN200810050679XA patent/CN101574343B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101113149A (zh) * | 2006-07-25 | 2008-01-30 | 复旦大学 | 小檗碱类生物碱的脂肪族有机酸盐及其制备方法和应用 |
CN1939310A (zh) * | 2006-09-29 | 2007-04-04 | 吴林根 | 一种减肥用组合物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
刘辉 等.5种吸收促进剂对胰岛素肠道吸收的影响.《中国药学杂志》.2004,第39卷(第4期),p.276右栏第1、2行,p.277右栏第6、7行,p.278左栏第9-12行. |
刘辉等.5种吸收促进剂对胰岛素肠道吸收的影响.《中国药学杂志》.2004,第39卷(第4期),p.276右栏第1、2行,p.277右栏第6、7行,p.278左栏第9-12行. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101574343A (zh) | 2009-11-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101113149B (zh) | 小檗碱类生物碱的脂肪族有机酸盐及其制备方法和应用 | |
CN101574343B (zh) | 一种治疗糖尿病的药物组合物 | |
CN101032504B (zh) | 甘草苷在制药中的应用 | |
CN107488162A (zh) | 一类双环醇类衍生物及其制备和应用 | |
CN100574768C (zh) | 一种抗癌药物组合物及其制备方法和用途 | |
CN111494328B (zh) | 一种含阿卡波糖和达格列净的渗透泵片及其制备方法 | |
CN1850069A (zh) | 藤茶素分散片的制备方法及用途 | |
CN102716135B (zh) | 羽扇豆酮在制备预防或治疗糖尿病的产品中的应用 | |
CN107550925A (zh) | 桑黄多糖在制备药物及保健食品中的应用 | |
CN101264203B (zh) | 治疗糖尿病的中西药组合物 | |
CN101507747B (zh) | 黄芪总皂苷氯化钠注射液的制备方法 | |
CN105801663A (zh) | 一种熊果酸小檗碱偶合物的制备方法及医药用途 | |
CN104906145B (zh) | 蝙蝠蛾拟青霉诱变菌株ph40在治疗糖尿病中的医用用途 | |
CN1699370A (zh) | 青蒿琥酯盐及其制备方法和应用 | |
CN1223601C (zh) | 黄连总生物碱的提取工艺及其新用途 | |
CN110314160A (zh) | 小檗胺在制备预防和治疗糖尿病肾病药物中的应用 | |
CN105168300A (zh) | 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 | |
CN1973877B (zh) | 一种水菖蒲有效部位提取物及其用途 | |
CN104382956B (zh) | 金耳子实体皂甙提取物及其制备方法和用途 | |
CN109172588A (zh) | 芦丁的碱金属盐在预防和治疗脂肪肝中的应用 | |
CN100363000C (zh) | 含罗格列酮的中西药组合物及其制备方法 | |
CN102824423A (zh) | 一种含白芍苷和牛蒡苷的药物组合物及应用 | |
CN102657626B (zh) | 一种盐酸吡格列酮药物组合片剂 | |
CN1854148A (zh) | 黄芪总苷提取物及其制备方法 | |
CN1709338A (zh) | 来源于植物的胰岛素增敏剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110601 Termination date: 20210507 |