CN110141567B - 黄连素在制备治疗放射性口炎药物中的应用 - Google Patents

黄连素在制备治疗放射性口炎药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了黄连素在制备治疗放射性口炎药物中的应用。本发明还公开了一种治疗放射性口炎药物，所述的治疗放射性口炎的药物其活性成分为黄连素，其中黄连素的重量百分比为7％～20％，优选的重量百分比为12％；进一步通过药理实验发现，本发明所述的药物对大鼠放射性口腔黏膜炎具有明显的效果，可显著降低大鼠放射性口腔黏膜炎的分级及发病率；临床研究表明，本发明所述的药物对放射性口炎的总有效率为88.0％，说明本发明所述的药物对放射性口炎的预防和治疗效果明显。

Description

黄连素在制备治疗放射性口炎药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及黄连素在制备治疗放射性口炎药物中的应用。
背景技术
黄连素，是一种异喹啉衍生化的生物碱，又称盐酸小檗碱可从毛茛科植物黄连、黄柏等提取得到，黄连素具有抗肿瘤、降血糖降血脂、抗心力衰竭、抗血管粥样硬化等药理活性作用。
放射性口炎是因放射线电离辐射引起的口腔黏膜损伤，其放射线包括X线、镭射线、同位素射线、中子射线等高能辐射于机体，引起组织细胞和器官的一系列反应与损害，产生大量具有强氧化能力的超氧自由基，破坏细胞正常代射，引起坏死。损害程度的轻重因射线源、辐射剂量、曝光时间、照射方法以及个体耐受差异不同，临床多见于因口腔肿瘤接受放疗的患者和长期在不良环境中从事放射线相关工作的特殊人群。放射性口炎可发生口腔溃疡和黏膜炎，严重的可导致局部或全身感染。
经过检索发现，目前未见报道关于黄连素应用于放射性口炎方面的专利与期刊文献，本发明提供的一种治疗放射性口炎的药物，其主要活性成分为黄连素，经过药理实验和临床效果验证，该药物能有效的防治放射性口炎。
发明内容
本发明的目在于提供黄连素在制备治疗放射性口炎药物中的应用，发现了黄连素作为药物的一种新用途，也为放射性口炎提供了一种安全有效的新型药物。
本发明所述的黄连素的应用，主要是将黄连素应用在制备治疗放射性口炎药物中；
一种治疗放射性口炎药物，所述的治疗放射性口炎的药物其活性成分为黄连素；
进一步，所述的药物中活性成分黄连素的重量百分比为7％～20％；
进一步，所述的药物中活性成分黄连素的重量百分比为12％；
进一步，所述的药物可加上药学上可接受的辅料或辅助性成分。
进一步，所述的药物的剂型为口服制剂或外用制剂，如片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂或口服液。
有益效果：经过现有技术的检索发现，目前未有公开过关于黄连素在制备治疗放射性口炎药物中的应用，本发明提供了一种治疗放射性口炎药物，该药物活性成分为黄连素，经药理实验发现，本发明所述的药物，特别是黄连素的重量百分比为12％时，对大鼠放射性口腔黏膜炎具有明显的效果，可显著降低大鼠放射性口腔黏膜炎的分级及发病率，进而临床研究表明，本发明所述的药物对放射性口炎的总有效率为88.0％，说明本发明所述的药物对放射性口炎的预防和治疗效果明显。
具体实施方式
实施例1
盐酸小檗碱120g，粉碎过筛，加入淀粉30g，混合均匀，加入硬脂酸镁5g和95％乙醇进行制粒，干燥，整粒，加入滑石粉10g，聚山梨脂80 0.8g，羟甲淀粉钠0.6g，混合均匀，压片，制得1000片，即得。
实施例2
盐酸小檗碱70g，粉碎过筛，加入淀粉30g，混合均匀，加入硬脂酸镁5g和95％乙醇进行制粒，干燥，整粒，加入滑石粉10g，聚山梨脂80 0.8g，羟甲淀粉钠0.6g，混合均匀，压片，制得1000片，即得。
实施例3
盐酸小檗碱100g，粉碎过筛，加入淀粉30g，混合均匀，加入硬脂酸镁5g和95％乙醇进行制粒，干燥，整粒，加入滑石粉10g，聚山梨脂80 0.8g，羟甲淀粉钠0.6g，混合均匀，压片，制得1000片，即得。
实施例4
盐酸小檗碱150g，粉碎过筛，加入淀粉45g，混合均匀，加入硬脂酸镁5g和95％乙醇进行制粒，干燥，整粒，加入滑石粉10g，聚山梨脂80 0.8g，羟甲淀粉钠0.6g，混合均匀，压片，制得1000片，即得。
实施例5
盐酸小檗碱180g，粉碎过筛，加入淀粉54g，混合均匀，加入硬脂酸镁5g和95％乙醇进行制粒，干燥，整粒，加入滑石粉10g，聚山梨脂80 0.8g，羟甲淀粉钠0.6g，混合均匀，压片，制得1000片，即得。
实施例6
盐酸小檗碱200g，粉碎过筛，加入淀粉60g，0混合均匀，加入硬脂酸镁5g和95％乙醇进行制粒，干燥，整粒，加入滑石粉10g，聚山梨脂80 0.8g，羟甲淀粉钠0.6g，混合均匀，压片，制得1000片，即得。
实施例7
1材料与方法
1.1材料
实验药物：给药组I(按照实施例1所述方法制备所得)、给药组II(按照实施例2所述方法制备所得)、给药组III(按照实施例6所述方法制备所得)、阳性对照组(复方苦参注射液)；
实验动物：SPF级SD大鼠100只(购于成都达硕生物科技有限公司；动物合格证号：SCXK(川)2016-024)，体重220±10g，雌雄各半，鼠龄10-11周。在干燥、空气流通、12h光暗交替的条件下自由进食水和食物。所有动物在进行实验前均环境适应性饲养1周以上，以最大限度降低动物的应激反应，避免对实验产生干扰。
1.2实验分组与造模
将大鼠随机分为6组，每组20只，分别为空白组、模型对照组、阳性对照组、给药组I、给药组II、给药组III，空白组不予特殊处理，模型对照组及其余各组给予等照射野和等源距的γ线照射。
具体方法为：将大鼠腹腔注射10％水合氯醛溶液(3ml/kg)麻醉后，固定在自制的固定夹上，用开口器牵开口腔(口腔以外的部分用5mm厚的自制铅板防护装置防护)，用Co60远距离治疗机的γ射线行颊部左右对穿照射，源皮距为80cm，2Gy/次，1次/d，5次/周，总剂量均为46Gy。照射结束后立即对颊部给予生理盐水湿润，最大化减轻对颊黏膜的影响，并把大鼠置于洁净的保温盒内待其自然苏醒；从造模第一天起，参照临床给药方式，在每次造模后分别用棉签将各组药物涂在相应大鼠的口腔中，给药剂量为1ml/次，3次/d，给药后1小时内禁食并禁水。
1.3动物口腔粘膜的采集
完成照射总剂量l周后将大鼠断颈处死，仔细解剖取下口腔颊部及唇部粘膜，在滤纸上铺平，借助放大镜取典型病变处组织，用福尔马林固定12-24h，石蜡包埋，5-6μm切片，苏木精-伊红染色，在光学显微镜下观察。
1.4粘膜形态观察
肉眼观察：粘膜糜烂、水肿、充血、增厚、溃疡、邻近组织反应及进食量、活动量、体重。光镜观察：粘膜上皮炎性细胞的多少，有无变性、坏死、溃疡形成以及成纤维细胞、新生血管等肉芽组织的增生。
放射性口腔炎分级标准：0级，口腔粘膜无炎性细胞、坏死、溃疡等；I级，口腔粘膜中有少数炎性细胞，无坏死及溃疡；II级，口腔粘膜有中量炎性细胞，无坏死及明显溃疡；Ⅲ级，口腔粘膜上皮固有层有大量炎性细胞浸润，小面积坏死及溃疡；IV级，口腔粘膜大面积溃疡，有坏死组织，其周围有成纤维细胞、新生毛细血管等。通过如下公式计算发病率：
Figure BDA0001578381000000041
1.6统计学方法
采用SPSS 22.0统计分析软件处理，并进行方差分析和χ2检验，p<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1大体观察
所有SD大鼠均能耐受至实验结束，在照射后均未出现抽搐、截瘫、共济失调及提尾时身体旋转反射等异常体征。
空白对照组：大鼠活动良好，进食、水正常，体重呈增加趋势，体毛光亮，舌部黏膜正常。
模型对照组：在照射后第2天，出现舌背黏膜颜色变深，口腔粘膜中有少数炎性细胞(Ⅰ级黏膜炎)，局部黏膜出现点状红斑，出现摄食、饮水量减少；第4天出现片状红斑，见点状分散的溃疡，口腔粘膜有中量炎性细胞(Ⅱ级黏膜炎)；第6天溃疡连续呈片状，部分大鼠舌体覆有片状假膜，口腔粘膜上皮固有层有大量炎性细胞浸润，小面积溃疡(Ⅲ级黏膜炎)，进食、饮水明显减少；第9天时大鼠溃疡超过舌背面积的一半以上，口腔粘膜大面积溃疡，有坏死组织，其周围有成纤维细胞、新生毛细血管等(Ⅳ级黏膜炎)，大鼠进食明显减少，体重下降，活动度减弱。照射后3周，舌部大面积溃疡，出现坏死组织，不能正常进食，体重下降明显。
阳性对照组：在照射后第2天，大鼠摄食、饮水量无明显变化，舌部黏膜未见有明显异常变化(0级黏膜炎)；第3天出现舌背黏膜颜色变深，局部黏膜出现点状红斑，口腔粘膜中有少数炎性细胞(Ⅰ级黏膜炎)，出现摄食、饮水量减少；第4天出现片状红斑，见点状分散的溃疡，口腔粘膜有中量炎性细胞(Ⅱ级黏膜炎)；第6天溃疡连续呈片状，部分大鼠舌体覆有片状假膜，口腔粘膜上皮固有层有大量炎性细胞浸润，小面积溃疡(Ⅲ级黏膜炎)，进食、饮水明显减少，但未出现完全拒食现象。第9天时大鼠溃疡超过舌背面积的一半以上，达Ⅳ级黏膜炎程度，大鼠进食明显减少，体重下降，活动度减弱。照射后3周，舌部溃疡面基本消失，取而代之的是大片的瘢痕组织，大鼠的进食量接近空白对照组大鼠。
用药组：在照射后4天内，大鼠舌部黏膜未见有明显异常变化，呈正常黏膜外观(0级黏膜炎)，摄食、饮水量无明显变化；第5、6天开始局部舌黏膜出现泛红，出现点状红斑，口腔粘膜中有少数炎性细胞(Ⅰ级黏膜炎)，开始出现摄食、饮水量减少；第10天呈红斑样改变，也可见点状溃疡，口腔粘膜有中量炎性细胞(Ⅱ级黏膜炎)，大鼠进食进一步减少，体重下降，但较阳性对照组大鼠减轻程度较轻。从照射后第12天左右，大鼠进食量开始逐渐增加，到照射后14天，大鼠舌部基本愈合，大鼠的进食量接近空白对照组大鼠。
2.2显微镜下粘膜损伤评分
观察对照组与给药组各组大鼠的口腔黏膜损伤情况，结果如表1。
表1口腔粘膜损伤观察结果
Figure BDA0001578381000000051
从表1中可知，给药组各组大鼠口腔黏膜损伤程度明显小于模型对照组和阳性对照组，给药组各组能明显降低大鼠口腔黏膜炎的分级，其中给药组I的发病率为20％，其效果优于给药组II和给药组III。因此，本发明所述的药物，特别是实施例1所述的药物对大鼠放射性口腔黏膜炎具有明显的效果，可显著降低大鼠放射性口腔黏膜炎的分级及发病率，能有效预防与治疗放射性口炎。
实施例8
1材料与方法
1.1病例选择
选择鼻咽癌或口咽恶性肿瘤患者50例，所有患者均采用放疗且放疗前均无口腔疾患及其他全身系统性疾患；两组间年龄、性别匹配，两组间放疗方法、照射面积、照射剂量及射线种类无显著性差异。
1.2药物
治疗组药物：根据本发明实施例1所制备的药物
对照组药物：复方氯已啶含漱液
1.3治疗方法
将病例随机分成两组:均采用常规分割放射治疗方法，每日1次，每周5d，持续为5～7周，剂量50～70Gy。研究组自放疗开始给予实施例1所制备的药物，(取4片实施例1所制备的药物，将其研磨粉碎后溶于100ml水中，加热待完全溶解后备用)，对照组用复方氯已啶含漱液，每次含漱3～5min，每日3次，未作特殊处理。每组各25例病例。两组均自就诊之日起至放疗结束后1周内，每周检查2次患者的口腔黏膜。
1.4观察指标和疗效评价标准
所有研究对象均观察口腔黏膜损伤程度及疼痛程度。分级评估标准：I级：黏膜红斑，轻度疼痛；II级：片状溃疡、假膜或炎性分泌物，重度疼痛，能进流质；III级：融合纤维性黏膜炎、溃疡或假膜，轻微创伤可出血，重度疼痛、吞咽困难；IV：组织坏死，明显自发性出血，有危及生命的后果，重度疼痛，不能进食。
疗效的判定标准为：显效：症状有明显改善，并能顺利进行放疗；有效：口干，黏膜充血，轻度影响进食，经用本方法后，一直能控制在最初阶段，能坚持放疗；无效：出现口咽疼痛，黏膜充血、糜烂或口腔溃疡，影响进食，需要其他药物辅助治疗，勉强可接受放疗。总有效为显效和有效的总和。
1.5统计学方法
采用SPSS 22.0统计分析软件处理。计数资料进行χ2检验，p<0.05为差异有统计学意义。
2结果
观察对照组和治疗组临床疗效，结果如表2。
表2临床疗效比较(n＝25)
Figure BDA0001578381000000071
注：与对照组比较，*表示P<0.05。
通过临床疗效比较可知，治疗组总有效率为88.0％，对照组总有效率为64.0％。经过统计学验证，P<0.005，总有效率有统计学差异。说明本发明所述的药物对发射性口炎的预防和治疗效果明显。

Claims (1)

1.盐酸小檗碱作为唯一活性成分在制备治疗放射性口炎药物中的应用，其特征在于，所述药物的制备方法为：盐酸小檗碱120g，粉碎过筛，加入淀粉30g，混合均匀，加入硬脂酸镁5g和95％乙醇进行制粒，干燥，整粒，加入滑石粉10g，聚山梨脂80 0 .8g，羟甲淀粉钠0.6g，混合均匀，压片，制得1000片，即得。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1771944A (zh) * 2005-01-25 2006-05-17 吴开敏 高溶解度黄连素在制药中的应用
CN101574343A (zh) * 2008-05-07 2009-11-11 吉林大学 一种治疗糖尿病的药物组合物
CN108853035A (zh) * 2018-01-25 2018-11-23 江苏长江药业有限公司 一种盐酸小檗碱片制剂的制备及处方工艺

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6685971B2 (en) * 2001-06-28 2004-02-03 Rongxiang Xu Method and composition for repairing and promoting regeneration of mucosal tissue in the gastrointestinal tract
AU2003282358A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-15 J.P.M.E.D. Ltd. Compositions for treating infected skin and mucous membrane comprising an anti-microbial agent and an essential oil
CN1270776C (zh) * 2005-05-08 2006-08-23 纪辉 治疗粘膜溃疡的药物组合物，其制备和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1771944A (zh) * 2005-01-25 2006-05-17 吴开敏 高溶解度黄连素在制药中的应用
CN101574343A (zh) * 2008-05-07 2009-11-11 吉林大学 一种治疗糖尿病的药物组合物
CN108853035A (zh) * 2018-01-25 2018-11-23 江苏长江药业有限公司 一种盐酸小檗碱片制剂的制备及处方工艺

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L-HPC对提高盐酸小檗碱片溶出度的影响;张尧生,丁科平,任荣生;中国医药工业杂志(第02期);第25-26页 *
口服黄连素片致过敏反应1例;李红梅;中国药业(第11期);第69页 *
小檗碱生物黏附缓释片的制备及体外评价;张丽萍;;安徽医药(第11期);第30-33页 *

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