CN105920120B - 用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药领域，涉及一种用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物，其原料包含：当归5～30重量份；生大黄5～20重量份；红花5～30重量份；紫草5～30重量份；以及白芷5～30重量份。本发明的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物，可以有效治疗放疗、化疗及靶向治疗过程中发生的口腔黏膜炎，可以提高唾液中EGF的含量而加速OM愈合，口腔黏膜愈合总有效率96.67％，黏膜愈合达到"有效"标准的起效时间为2.15±0.58天，疼痛缓解程度达到"部分缓解"标准的起效时间为1.58±0.61。

Description

用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药领域，更具体而言，涉及用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物及其制备方法，特别是用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的含漱液药物组合物及其制备方法。

背景技术

肿瘤治疗所致口腔黏膜炎(oral mucositis，OM)是肿瘤患者在接受放疗、化疗、靶向治疗过程中出现的以红斑(充血)、糜烂和溃疡为主要特征的临床损害。典型的肿瘤治疗所致口腔黏膜炎表现为一种进行性加重的口腔黏膜病变，首发症状多为口腔、咽喉部不适或出现红肿、咽干及灼热感，继而出现口腔溃疡伴水肿或假膜形成，严重者可导致吞咽困难并危及患者生命。肿瘤治疗所致OM具有以下特点：

(1)发病率高：细胞毒性药物化疗的实体肿瘤患者OM发生率为15％～ 40％，常规放疗或同步放化疗的头颈部肿瘤患者OM发生率为85％～100％；接受清髓治疗和自体造血干细胞移植的恶性血液病患者OM发生率达90％～ 100％；接受厄洛替尼、吉非替尼、舒尼替尼等靶向药物治疗，各级口腔炎发生率也较高。

(2)降低患者生活质量：a.严重疼痛：常需系统使用阿片类止痛药物； b.吞咽困难：影响营养摄入，常需鼻饲或静脉营养，头颈部肿瘤放疗后有16％的患者因OM需住院治疗；c.继发感染：口腔溃疡性病损可能成为全身系统性继发感染的入口途径，可造成危及生命的菌血症，中重度OM与血液感染和病死率呈正相关。

(3)影响治疗进行：11％的患者会因OM而中断放射治疗；而化疗患者如出现OM则需在下一个化疗周期中减少25％剂量，进而影响患者临床疗效与生存获益；靶向药物厄洛替尼、吉非替尼、舒尼替尼等相关口腔炎发生率也较高，可能导致药物中断或剂量调整，并且是影响治疗依从性。

(4)加重经济负担：OM可能造成住院时间延长，需要额外的阿片类镇痛药物、肠外营养支持、液体替代疗法、继发感染的预防和治疗等，均可显著加重经济负担。有研究估算显示，合并OM的化疗住院费用是不合并OM 者的1.6倍。

对于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎，中医学认为：外感火热毒邪是致病主因，脏腑内伤亦是本病的病因；火热毒邪侵袭人体，致经络不通、气血瘀滞；治肿瘤药物损伤机体正气，引起脏腑内伤，机体平衡被打破。因此，在中医治疗肿瘤治疗所致口腔黏膜炎上主要以清热解毒、活血化瘀、养阴生肌为法。

近年来，国内学者应用中医药治疗肿瘤治疗所致OM的研究报道较多，主要包括以下几种方式：①单方中药外用(康复新液、五倍子、穿心草、鲜芦荟汁、紫草油、黄芩水提物、珍珠粉、龙血竭粉)；②复方中药含漱(加味养阴清肺汤、凉血解毒汤、银翘散加减方等)；③复方中药外涂(双柏散、复方山茶油、柿霜吡哌酸粉、复方蛋黄乳、修复膏、复方芩E涂膜剂、五黄油)；④雾化吸入或穴位敷贴(中药复方)。但对其进行综合分析，所涉及的中药品种繁杂(包括多种不同功效的中药单方或复方)、给药方式多样(含漱、外涂、吸入或敷贴)，且多为小样本临床研究，少数有相关机理探讨。

例如，中国专利ZL201210224095.6公开了一种预防化疗所致口腔黏膜炎的口腔护理液，由白马骨6～10份、女贞子8～15份、雀榕叶8～15份、生地6～10份、玄参6～10份、麦冬8～15、沙参6～10份、知母8～15、肿节风3～6份加水煎煮两次，合并滤液而制备得到。根据其说明书公开内容，这种口腔护理液只是在预防化疗所致口腔黏膜炎上有效果，而不涉及化疗所致口腔黏膜炎的治疗。

发明内容

技术问题

因此，为了解决上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种疗效好且使用方便的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物，特别是用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的含漱液药物组合物。

本发明的另一目的在于提供上述药物组合物的制备方法。

技术方案

根据本发明的一个方面，本发明提供的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物，其原料包含：

根据本发明的另一个方面，本发明提供上述用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

取当归5～30重量份、生大黄5～20重量份、红花5～30重量份、紫草5～ 30重量份和白芷5～30重量份，加水煎煮一次或多次，所得到的煎煮液浓缩至原料药材总重量的1～3倍，而后冷藏静置，再过滤除去沉淀，得到本发明的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物。

附图说明

图1示出了造模及干预7天后空白对照组、模型对照组、中药复方组和康复新液组各组小鼠EGF检测情况。

具体实施方式

下面，更详细地说明本发明的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物及其制备方法。

本发明的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物，可以为含漱液药物组合物，为包含当归5～30重量份、生大黄5～20重量份、红花5～30重量份、紫草5～30重量份和白芷5～30重量份的原料药的水煎煮提取物。

其中，当归，为伞形科植物当归(Angelica sinensis)的干燥根。【性味】甘、辛，温；【归经】归肝、心、脾经；【功能主治】补血活血，调经止痛等功效。

大黄，为蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatum L.)、唐古特大黄(Rheumtanguticum Mzxim.ex Balf.)或药用大黄(Rheum official Baill.)的干燥根和根茎。【性味】味苦，性寒；【归经】归脾、胃、大肠、肝、心包经；【功能主治】泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿退黄。

红花，为菊科植物红花的干燥花。【性味】辛，温；【归经】归心、肝经；【功能主治】活血通经，散瘀止痛。

紫草，为紫草科植物新疆紫草(Arnebia euchroma(Royle)Johnst.)、紫草(Lithos-permum erythrorhizon Sieb.et Zucc.)或内蒙紫草(Arnebia guttata Bunge)的干燥根。【性味】甘、咸、寒；【归经】归心、肝经；【功能主治】清热凉血，活血解毒，透疹消斑。

白芷为伞形科植物白芷或杭白芷的干燥根。【性味】辛，温；【归经】胃、大肠、肺经；【功能主治】解表散寒，祛风止痛，宣通鼻窍，燥湿止带，消肿排脓。

在本发明优选的实施方案中，所述含漱液药物组合物为包含当归5～20 重量份、生大黄5～20重量份、红花5～15重量份、紫草5～15重量份和白芷5～15重量份的原料药的水煎煮提取物；更优选为包含当归6～12重量份、生大黄5～10重量份生、红花5～10重量份、紫草5～10重量份和白芷5～10 重量份的原料药的水煎煮提取物；例如，可以为包含当归10重量份、生大黄 10重量份、红花5重量份、紫草5重量份和白芷5重量份的原料药的水煎煮提取物。

本发明提供用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

取当归5～30重量份、生大黄5～20重量份、红花5～30重量份、紫草5～ 30重量份和白芷5～30重量份，加水煎煮一次或多次，所得到的煎煮液浓缩至原料药材总重量的1～3倍，而后冷藏静置，再过滤除去沉淀，得到本发明的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物。

更具体地，取当归5～30重量份、生大黄5～20重量份、红花5～30重量份、紫草5～30重量份和白芷5～30重量份，加入原料药总重量5～10倍的去离子水或纯净水进行煎煮，煎煮进行1～1.5小时，而后过滤，得到煎煮液；过滤后的原料药加入原料药总重量5～10倍的去离子水或纯净水重复煎煮1-3次；合并煎煮液，进行常压浓缩，浓缩至原料药总重量的1～3倍，优选为原料药总重量的1.5倍，得到药液浓缩液；将该药液浓缩液置于例如4℃条件下冷藏静置约24小时，而后过滤除去沉淀，得本发明的含漱液药物组合物。

根据需要，上述得到的含漱液药物组合物可以进一步浓缩，得到膏剂；或者与卡波姆凝胶液混合，制成凝胶制剂。

有益效果

本发明的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物，可以有效治疗放疗、化疗及靶向治疗过程中的口腔黏膜炎，可以提高唾液中EGF的含量而加速OM愈合，口腔黏膜愈合总有效率96.67％，黏膜愈合达到"有效"标准的起效时间为2.15±0.58天，疼痛缓解程度达到"部分缓解"标准的起效时间为1.58 ±0.61天 。

实施例

下面通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围并不局限于以下实施例。

实施例1

取100g当归、100g生大黄、50g红花、50g紫草和50g白芷混合后，加入10倍量(即3500g)的纯净水，煎煮1小时，而后过滤，得到煎煮液1；过滤后的原料药再次加入2800g的纯净水，煎煮1小时，而后过滤，得到煎煮液2；合并煎煮液1、煎煮液2，进行常压浓缩，浓缩得到525g药液浓缩液；将该药液浓缩液置于4摄氏度环境下静置24小时，而后滤去沉淀，得到本发明的用于预防和治疗放疗、化疗及靶向治疗所致口腔黏膜炎的含漱液药物组合物。

实施例2

取200g当归、150g生大黄、100g红花、100g紫草和100g白芷混合后，加入8倍量(即5200g)的纯净水，煎煮1.5小时，而后过滤，得到煎煮液1；过滤后的原料药再次加入4000g的纯净水，煎煮1小时，而后过滤，得到煎煮液2；合并煎煮液1、煎煮液2，进行常压浓缩，浓缩得到1300g药液浓缩液；

将卡波姆26g和丙二醇104g，与纯净水780ml充分混合，使卡波姆充分溶胀，再向其中加入月桂氮酮40g，混合均匀后得凝胶相；

将上述制备的药液浓缩液与凝胶相混合，用三乙醇胺调节pH值到7，得到本发明的用于预防和治疗放疗、化疗及靶向治疗所致口腔黏膜炎的凝胶药物组合物。

实施例3

取150g当归、150g生大黄、100g红花、100g紫草和100g白芷混合后，加入8倍量的纯净水，煎煮1.5小时，而后过滤，得到煎煮液1；过滤后的原料药再次加入6倍量的纯净水，煎煮1小时，而后过滤，得到煎煮液2；合并煎煮液1、煎煮液2，进行常压浓缩，浓缩得到1300g药液浓缩液；将该药液浓缩液置于4摄氏度环境下静置24小时，而后滤去沉淀，得到本发明的用于预防和治疗放疗、化疗及靶向治疗所致口腔黏膜炎的含漱液药物组合物。

试验性实施例

一.放化疗性OM动物模型建立

按照Seung-Hee RYU等的方法采用BALB/c染色雄性小鼠，通过单次大剂量放疗联合化疗(顺铂)建立放化疗性OM模型。前期进行了预实验，30 只/批次*2批，死亡率10％～30％，造模成功。具体操作如下：

1.采用BALB/c染色雄性小鼠，放疗前4小时，按照11mg/kg剂量，腹腔注射顺铂；

2.配置0.6％戊巴比妥钠，放疗前10分钟以60mg/kg剂量麻醉小鼠；

3.麻醉成功后，用纸板将小鼠固定于塑料盒中；

4.将固定后的小鼠盒放置于放疗机器上；

5.调整放疗机光栅至小鼠头部范围内；

6.在治疗盒上盖上1.5cm的bolus，放射源中心距口腔100cm；

7.用6MV治疗直线加速器对小鼠头颈部放射，放射剂量为20Gy，剂量率为3Gy/min。

二.前期预实验-实施例1的含漱液药物组合物对放化疗性口腔黏膜炎的干预研究

前期预实验动物造模成功后，随机分为3组，每组10只，分别为模型对照组(生理盐水外用)、中药复方组(本发明实施例1的含漱液药物组合物外用)和康复新液组(康复新液(主要成分为美洲大蠊提取物，四川好医生攀西药业有限公司生产)外用)。另设空白对照组10只正常小鼠。

从造模第一天起，参照临床给药方式，将生理盐水、实施例1的含漱液和康复新液分别用棉签涂在相应组小鼠的口腔黏膜炎病损部位，给药剂量为 0.3ml/cm²，每天2次，给药后1小时内禁食并禁水，连续应用7天为1个周期。

采用Sonis评分标准进行评分。

表1 Sonis评分标准

1.口腔黏膜炎分级

表2示出了各组小鼠口腔黏膜炎用药7天后Sonis评分分级，结果显示实施例1的含漱液外用可明显抑制口腔黏膜炎严重程度，明显降低小鼠口腔黏膜炎分级，效果明显优于康复新液。实验研究结果提示，实施例1的含漱液可明显降低小鼠口腔黏膜炎分级。

表2 各组口腔黏膜炎分级评分

*采用秩和检验，相对于模型对照组P<0.05

2.唾液EGF检测

EGF是一种皮肤类细胞生长因子，具有促进鱗状上皮和血管内皮生长的作用，从而加快溃瘍的愈合速度。下面表3示出了造模及干预7天后各组小鼠存活及唾液EGF检测情况，图1示出了干预7天后各组小鼠EGF检测情况。由表3和图1可以看出，实施例1的含漱液在增加唾液EGF含量方面优于康复新液，即实施例1的含漱液可通过提高唾液中EGF的含量加速放化疗性OM 愈合，在小鼠存活方面与康复新液相当。

表3 造模及干预7天后小鼠存活及唾液EGF检测

单因素方差分析，^**与空白对照组比较，P＜0.01；^ΔΔ与模型对照组比较，P＜ 0.01。

临床试验

1.试验设计

采用随机对照的临床试验设计。以90例恶性肿瘤治疗所致口腔黏膜炎者为研究对象，以2:1比例随机分为中药复方组和康复新液组，中药复方组给予实施例1的含漱液，康复新液组给予康复新液，外用7天，观察患者口腔炎愈合和疼痛緩解有效率、起效时间、安全性等。

2.给药方法

取药液适量含漱，或用无菌棉签将剂涂于黏膜病变部位，每天2次，用药后禁食水30分钟，7天为1个疗程，观察1个疗程后评价疗效。

3.观察指标

(1)患者口腔黏膜炎愈合有效率；

(2)患者疼痛缓解率；

(3)起效时间；

(4)药物安全性。

4.疗效评价标准

4.1口腔黏膜炎愈合的疗效标准；

(1)疼痛明显减轻或消除；

(2)红肿明显减轻或消退；

(3)溃面最大直径缩小1/3或上，溃瘍数目减少1/2或以上；

(4)溃疡1周内愈合。

疗效评定:

显效：具备上述标准3-4项；

有效：具备上述标准1-2项；

无效：不具备上述标准。

4.2疼痛缓解率(RR)

采用WHO疼痛疗效标准结合NRS法双重判定:

完全缓解(CR)：完全没有痛感，NRS评分减少到0分；

部分缓解(PR)：疼痛较前明显缓解，睡眠不受影响，NRS评分减少1/2-3/4；

轻度缓解(MR)：疼痛较用药前减轻，但是仍有明显的痛感，NRS评分减少小于1/2；

无变化(NC)：疼痛与用药前相比无缓解，NRS评分无减少。

5.结果

90例患者均经病理学证实为恶化肿瘤，接受放射治疗、全身化学治疗或靶向治疗，并出现了口腔黏膜炎，其卡氏评分均在60分以上。其中男性47 人，女性43人，分别占52.22％、47.78％。患者年龄范围为32-82岁，中位年龄为57岁。

中药复方组口腔黏膜愈合显效21例(35.00％)，有效37例(61.67％)，无效2例(3.33％)，总有效率96.67％；康复新液组分别显效为8例(26.67％)，有效17例(56.67％)，无效5例(16.67％)，总有效率83.33％。两组比较有统计学差异(p<0.05)(参见表4)。

中药复方组疼痛缓解率为96.67％，康复新液组为86.67％(参见表5)。中药复方组黏膜愈合达到"有效"标准的起效时间为2.15±0.58天，疼痛缓解程度达到"部分缓解"标准的起效时间为1.58±0.61天；康复新液组分别为3.78± 0.92天和3.26±0.88天。

两组患者均未出现明显药物相关性不良事件，两组患者治疗前后血常规、肝肾功检查无统计学差异。

表4 黏膜愈合有效率

表5 疼痛缓解率比较

Claims (5)

1.一种按如下方法制备的药物组合物在制备治疗肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物中的应用，所述药物组合物的制备方法包括如下步骤：

取当归5～30重量份、生大黄5～20重量份、红花5～30重量份、紫草5～30重量份和白芷5～30重量份，加水煎煮一次或多次，所得到的煎煮液浓缩至原料药材总重量的1～3倍，而后冷藏静置，再过滤除去沉淀，得到所述用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述药物组合物的制备方法包括如下步骤：取当归5～30重量份、生大黄5～20重量份、红花5～30重量份、紫草5～30重量份和白芷5～30重量份，加入原料药总重量5～10倍的去离子水或纯净水进行煎煮，煎煮进行1～1.5小时，而后过滤，得到煎煮液；过滤后的原料药加入原料药总重量5～10倍的去离子水或纯净水重复煎煮1-3次；合并煎煮液，进行常压浓缩，浓缩至原料药总重量的1～3倍，得到药液浓缩液；将该药液浓缩液置于4℃条件下冷藏静置24小时，而后过滤除去沉淀，得含漱液药物组合物。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是，所述当归为5～20重量份，所述生大黄为5～20重量份，所述红花为5～15重量份，所述紫草为5～15重量份，所述白芷为5～15重量份。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是，所述当归为6～12重量份，所述生大黄为5～10重量份，所述红花为5～10重量份，所述紫草为5～10重量份，所述白芷为5～10重量份。

5.根据权利要求2所述的应用，其特征是，所述含漱液药物组合物进一步浓缩，得到膏剂；或者与卡波姆凝胶液混合，制成凝胶制剂。