CN1270776C - 治疗粘膜溃疡的药物组合物，其制备和用途 - Google Patents

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CN1270776C CN 200510068316 CN200510068316A CN1270776C CN 1270776 C CN1270776 C CN 1270776C CN 200510068316 CN200510068316 CN 200510068316 CN 200510068316 A CN200510068316 A CN 200510068316A CN 1270776 C CN1270776 C CN 1270776C
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Abstract

一种治疗粘膜溃疡的药物组合物，包括激素，抗生素和维生素B12以及一种或多种药学可受的载体或赋形剂，其中所述抗生素选自一种或多种的土霉素、黄连素和新霉素；可选地包括其他维生素。本发明治疗溃疡的药物组合物的剂型选自水剂，膜剂，软膏，乳剂，糊剂和凝胶剂；并且各剂型的制备方法简单易行。本发明药物组合物主要用于治疗各种粘膜溃疡造成的炎症或病变，例如各种口腔粘膜溃疡，直肠粘膜溃疡，鼻和眼的粘膜溃疡，各种粘膜溃疡造成的炎症和皮肤病，以及治疗老年性阴道炎、阴囊湿疹，食道化学烧伤导致的急性溃疡等，甚至还可用于拔牙和扁桃体术后止痛、止血、加速创面愈合等。

Description

治疗粘膜溃疡的药物组合物，其制备和用途
                         技术领域
本发明涉及一种治疗粘膜溃疡的药物组合物，包括激素，抗生素和维生素B12，以及一种或多种药学可受的载体或赋形剂，其中所述抗生素选自一种或多种的黄连素、土霉素和新霉素维生素，并且可选地含有其他维生素。本发明还涉及该药物组合物的制备方法和用于治疗多种粘膜溃疡或粘膜皮肤交接处(如口唇、肛门)溃疡造成的损伤和病变的用途。
                         技术背景
随着科技现代化的飞速发展，导致城市化速度加快，造成大量人群聚集。其必然结果使得生命体不可避免地要受到各种各样的环境影响，这些影响包括宇宙射线和太阳光紫外线的照射、地表面和建筑物的辐射，以及生存环境中的温度变化等各种物理和/或化学刺激；还包括空气中微量污染物或食物中外来物质的吸收；特别是工业飞速发展带来的环境污染；以及看不见的病毒、细菌、真菌等的生物因子侵入等。由于机体内的复杂和强有力的保护机制，使得活体生物能够克服这些侵害而得以生存下来。然而，当机体保护机制不能抵御这些侵害时，必将导致相应的组织的损伤和病变。例如，许多组织易于发生的各种溃疡，这是一种常见病，难以在短期内根除而又比较顽固的溃疡，特别是粘膜溃疡。例如口腔粘膜溃疡，直肠粘膜溃疡，鼻和食道等的粘膜溃疡，各种粘膜溃疡造成的炎症和皮肤病等等。人类为此进行了长期斗争，研究开发许多药物。其中不少药物将抗生素，激素和维生素给合使用。例如CN1308531，“维生素E及其酯在粘膜疾病的局部治疗中的应用”。其中主要使用维生素E和一元羧酸形成的酯，可选地含有甾类或非甾类消炎剂、抗生素、抗真菌剂和激素。治疗口腔溃疡有的CN1282583，“一种外用软膏”，其中使用了强的松、金霉素、地卡因、维生素A和白凡士林，主要用于治疗口腔溃疡、口唇单纯性疱疹及皮肤深部组织感染引起的溃疡。
使用维生素B的药物组合物有CN1153040，“足癣膏”，主要包括雷米封、四环素、痢特灵、甲硝唑、维生素B1等多种药品，用于治疗足癣。还有CN1185975，“痤疮药水”，主要包括庆大霉素、非那根、地塞米松、维生素B6、维生素C、普鲁卡因、灭滴灵、胰岛素等，用于治疗各型痤疮、脂溢性皮炎、毛囊炎、酒糟鼻、搔痒症等皮肤疾患之苦恼，尤其适用于男女青春期，具有一定美容的功效。CN1241405，“一种治疗皮肤软组织感染及梅毒淋病的广谱抗真菌口服药品”，它的药物成分是由红霉素、四环素、庆大霉素中的一种与强的松、呋喃妥因、朴尔敏、磺胺增效剂、地塞米松、维生素B2原粉按一定配比组成，剂型为胶囊剂或片剂。该淋霉净尤其对治疗梅毒和淋病疗效显著。显然，这三种药物都不是针对粘膜溃疡的，实际上属于抗菌药。还有CN1157137公开一种湿疹霜，治疗湿疹、脓疱疮皮肤病的外用霜剂，由氯霉素250-500份、病毒灵100-200份、甲硝唑400-1000份、扑尔敏10-20份、地塞米松5-10份、维生素B6 50-100份、维生素B12 0.5-1.0份、精制水2000份、乳化剂10000份组成。但是该专利在说明书中清楚指出是将维生素B12作为提供皮肤营养成分使用，而不是作为治疗的药物活性成分使用，而且该药物仅对湿疹有效，绝非治疗粘膜溃疡的药物。
国外也有一些类似药物，例如EP0966972和SU731967，但是其中将维生素作为辅助成分而不是作为活性成分使用，并且也不是针对粘膜溃疡的药物。
上述现有技术的药物组合物中，针对粘膜溃疡的药物没有一个结合使用抗生素、激素和维生素B12的，即使是使用了也不是针对粘膜溃疡。完全可以说，在结合使用抗生素、维生素和激素的现有技术中，没有一个药物组合物是针对粘膜溃疡的，并且没有一个这种药物组合物中使用维生素B12作为活性成分，也没有结合使用土霉素、黄连素或新霉素的。
                         发明内容
因此，本发明一个目的是提供一种用于治疗粘膜溃疡的药物组合物，包括激素，抗生素和维生素B12，以及一种或多种药学可受的载体或赋形剂，其中所述抗生素选自一种或多种的黄连素、土霉素和新霉素；并且该药物组合物进一步包括其他维生素。
本发明另一个目的是提供一种治疗粘膜溃疡的药物组合物，其中所述其他维生素包括维生素A、B1、B6、B2、C、D、P或E的一种或多种；抗生素包括新霉素、土霉素，和黄连素的一种或多种；激素包括氢化可的松，地塞米松，强的松的一种或多种；并且组合物的剂型包括水剂，膜剂，粉剂，乳剂和膏剂。此外，本发明溃疡药物组合物的一大优点是即可外敷又可内服。
本发明还提供一种药物组合物，进一步包括其他维生素。另一个优选实施方案中的抗生素是土霉素，所述激素是地塞米松。再一个优选实施方案中，所述激素是地塞米松，所述其他维生素是维生素B6和B2。还有的优选实施方案中，所述激素是氢化可的松，所述其他维生素是维生素E、B2和B61；以及所述抗生素是黄连素和土霉素，所述维生素是维生素C、D和B12。
本发明再一个目的是提供该组合物的制备方法，包括步骤如下：制备粉剂时将各组分粉末混合均匀；制备水剂时首先用生理盐水或纯净水溶解维生素B12，然后加入抗生素和激素，成为混悬液，也可将抗生素和激素加入维生素B12的水溶液，或者将粉剂直接加入生理盐水或药用纯净水制成混悬液；制备膏剂时可将配制的组合物浸入少量生理盐水，或者不使用生理盐水，然后用常规膏剂的载体或赋形剂调节成膏剂。此外，如果要求使用膜剂或其他剂型时，显然，本领域技术人员完全可以将本发明组合物的粉剂结合该剂型的常规载体或赋形剂等辅料，按照本领域常规工艺制备方法来得到。
本发明还有一个目的是提供一种制备该药物组合物的用途，用于治疗粘膜溃疡及其引起的炎症或病变，例如各种原因或类型的口腔粘膜溃疡，直肠粘膜溃疡，鼻和食道的粘膜溃疡，各种粘膜溃疡造成的炎症和某些皮肤病，以及治疗老年性阴道炎、阴囊湿疹，食道化学烧伤导致的急性溃疡等，甚至还可用于拨牙和扁桃体术后止痛、止血、加速创面愈合等。
本发明人在从事放射性损伤治疗、防治工作的长期实践中，通过大量实验研究发现，利用维生素B12(又称为氰钴VB12)可预防和治疗皮肤损伤。另外还发现利用啤酒花制备的药物组合物在治疗皮肤损伤时另有奇效，有关情况已在本发明人的专利CN03127032.8和申请号为CN200410029549X的专利中详述，本文结合引用。然而在治疗皮肤损伤的实践中发现，各种皮肤病常常伴随粘膜溃疡。有些并发症中如果不将粘膜溃疡的顽症狠下功夫，就不能很好地治疗皮肤损伤。因此在治疗皮肤病的同时，对粘膜溃疡也进行研究；在针对粘膜溃疡的治疗中，通过不断摸索试验，终于完成本发明。在进一步的开发应用试验时，发现本发明药物组合物不但对皮肤病变的溃疡有效，而且对其他器官粘膜溃疡的病变同样有效。特别是对粘膜溃疡造成的口腔粘膜溃疡、食道溃疡、结肠炎、肠道溃疡或阴道炎等类疾病，即使是由于急性意外损伤造成的粘膜溃疡类疾病，同样可以使用本发明的药物组合物。总之，本发明药物组合物适合各种粘膜溃疡。因此，本发明另一大优点是本发明药物组合物不但可以外用或局部给药，而且还可以内服给药。在多年的探索试验中，对药物组成和用量进行各种试验，然后将试验得到的药物组合物进行动物试验，最后才将被批准的药物对病人治疗，并取得优异的疗效。
在制备组合药物时，我们的发明构思主要根据维生素B12的奇特疗效，将实验优选的抗生素以及对组织愈合有促进作用的激素互相结合，在这种思想的指导下进行一系列的试验。我们试验过许多维生素及其组合，发现维生素B12最为有效，特别是对放射性损伤具有特效。
根据动物模型复制采用射线照射，引起放射损伤进行实验治疗，取得的疗效在国内外为首创，同时于2003年1和8月分别获得两个新药证书，前者国药证字H20030054；后者国药证字H20030659。为了节省篇幅，这两个新药的动物实验结果在此省略。
(一)本发明组合物对常见的口腔、食道、直肠(结肠)、阴道等粘膜溃疡的动物实验治疗研究如下：
1.首先采用该组合物对豚鼠舌面溃疡模型的复制和治疗研究如：
(1)受试验豚鼠由白求恩医大动物部(现为吉林大学白求恩医学部动物部)提供。观察该组合物对口腔溃疡的作用，豚鼠体重540±20g，雌雄各半，随机分组，每组10只。
(2)试验方法：
用带软胶管套的镊子将豚鼠口撬开，用另一只镊子将舌头轻轻拉出，将浸有100％醋酸溶液直径6mm的圆滤纸片平放到舌面上25秒钟，准时取下纸片，此时舌面发白，之后发生红肿。热痛急性炎症反应一天后，出现溃疡，豚鼠随机分成不同试验组，结果见下表。
2.经动物实验研究确定最佳剂量
为确定该组合物的剂量，曾用豚鼠复制口腔溃疡模型，实验观察了不同剂量(小剂量、中剂量、大剂量)本发明组合物对溃疡愈合时间的影响。
维生素B族对豚鼠口腔溃疡愈合时间的影响，从小剂量开始，实验结果如下：
                表1小剂量组：维生素、激素组合物
  组别   剂量(克)   动物数(只)   愈合时间(天)   存活数(只)
  VB1(粉末)   0.05   10   13.88   1/10
  VB2(粉末)   0.05   10   11.20   2/10
  VB6(粉末)   0.05   10   11.78   2/10
  VB12(粉末)   0.01   10   9.10   4/10
  氢化可的松   0.05   10   14.88   1/10
  地塞米松   0.005   10   14.00   2/10
  生理盐水   0.9％1ml   10   18.00   1/10
                  表2中剂量组：维生素、激素组合物
  组别   剂量(克)   动物数(只)   愈合时间(天)   存活数(只)
  VB1(粉末)   0.1   10   11.30   2/10
  VB2(粉末)   0.1   10   9.71   3/10
  VB6(粉末)   0.1   10   9.23   3/10
  VB12(粉末)   0.04   10   7.21   5/10
  氢化可的松   0.1   10   13.48   2/10
  地塞米松   0.01   10   12.26   3/10
  生理盐水   0.9％5ml   10   17.80   1/10
                      表3大剂量组：维生素、激素组合物
  组别   剂量(克)   动物数(只)   愈合时间(天)   存活数(只)
  VB1(粉末)   0.2   10   12.84   2/10
  VB2(粉末)   0.2   10   10.12   3/10
  VB6(粉末)   0.2   10   10.80   3/10
  VB12(粉末)   0.1   10   9.22   5/10
  氢化可的松   0.2   10   14.20   2/10
  地塞米松   0.02   10   13.26   3/10
  生理盐水   0.9％10ml   10   18.94   1/10
注：根据上述各实验结果，以中等剂量为最佳剂量
各种抗生素对豚鼠口腔粘膜溃疡愈合时间的影响，从小剂量开始，实验结果如下：
                             表1小剂量组：抗生素组合物
  组别   剂量(克)   动物数(只)   愈合时间(天)   存活数(只)
  新霉素   0.05   10   14.20   1/10
  庆大霉素   0.08   10   14.68   1/10
  土霉素   1.0   10   12.10   2/10
  金霉素   0.1   10   14.32   1/10
  黄连素   0.05   10   12.50   2/10
                      表2中剂量组：抗生素组合物
  组别   剂量(克)   动物数(只)   愈合时间(天)   存活数(只)
  新霉素   0.1   10   9.82   3/10
  庆大霉素   0.1   10   10.21   1/10
  土霉素   1.8   10   8.90   4/10
  金霉素   0.5   10   12.03   2/10
  黄连素   0.1   10   9.12   4/10
                   表3大剂量组：抗生素组合物
  组别   剂量(克)   动物数(只)   愈合时间(天)   存活数(只)
  新霉素   0.5   10   13.12   3/10
  庆大霉素   0.16   10   14.10   2/10
  土霉素   3.0   10   11.88   3/10
  金霉素   1.0   10   15.40   2/10
  黄连素   0.5   10   13.00   3/10
注：根据上述各实验结果，以中等剂量为最佳剂量
                        药物小、中、大三种剂量如表：
Figure C20051006831600091
注：1.上表动物试验采用混悬液，混悬液制备以中等剂量为标准，再加入生理盐水100ml制成。每次1-2ml外涂或喷洒口腔溃疡处。
2.动物试验由于只数少，不便观察有效率，观察愈合天数一般是15-18天，观察15天之内愈合者为治愈，大于15天者为无效。
值得指出的是：本发明药物组合物中的VB12在整个实验治疗中起主导作用，其他如维生素B族、激素、抗生素等起辅助和协同作用。
1.根据：口腔粘膜组织的RNA(核糖核酸)含量的侧定：其正常值5.18±0.05，采用醋酸粘膜烧伤后其RNA含量明显降低3.18±0.32。
(1)采用VB12治疗后，其粘膜RNA含量明显增高，5.36±0.44。
(2)含有VB12的本发明组合物治疗后，其粘膜RNA含量也明显增高，6.12±0.78。
(3)采用不含有VB12的该组合物治疗后，其粘膜RNA含量明显降低4.32±0.43，于上两组相比差异显著。
(4)说明醋酸损伤后，粘膜RNA含量明显低于正常值。经过含有VB12或者含有VB12的本发明组合物治疗后，可使粘膜RNA含量明显回升，显著高于对照组。
(5)据实验结果表明：凡是含有VB12的本发明组合物(包括单一VB12)，不仅有促进合成RNA的作用，而且具有加速创面愈合的作用。
Z.根据唾液生化检查，如唾液中免疫球蛋白(IgA)及溶菌酶含量测定发现本发明组合物具有促进恢复自身免疫功能，以及促进溶菌酶含量增加。
3.具有突出的镇痛作用，任何麻醉剂均有不同程度的毒性或副作用，但本发明组合物不含任何麻醉剂，却可镇痛，其镇痛作用可与地卡因、普鲁卡因以及吗啡相比，其镇痛相当于1/5剂量的吗啡(详见已发表的论文，见本文18页)。
4.本发明组合物有一定的抗感染作用；这是因为其中的维生素B12有抗感染作用。因为细菌代谢时需要维生素B12参加，正常细胞代谢也需要维生素B12参加；一旦粘膜损伤，维生素B12的需要量超过常规数量，因此采用添加维生素B12治疗时不加抗生素也能控制感染。其用量0.01-0.1克。
5.具有一定的抑制霉菌感染作用；正常口腔内都有葡萄球菌和白色念珠菌(简称霉菌)同时存在，互相有拮抗作用，所以不发病。由于滥用抗生素的结果使菌株失调。因为广谱抗生素对口腔内的葡萄球菌、链球菌和乳酸杆菌都有抑制作用，从而使白色念珠菌(霉菌)诱发的感染加重，常见到口腔内小白点增多说明霉菌感染，其治疗比较困难，但本发明组合物对霉菌确有较好的疗效。
抗生素试验过许多种，如新霉素，土霉素，庆大霉素，四环素，红霉素，金霉素，头苞霉素及黄连素等，最后优选新霉素、黄连素和土霉素的一种或多种。我们通过动物试验知道，对抗生素的用量没有严格限制，主要根据病人感染的菌株不同和病情严重程度来选择一种或多种抗生素及其用量。一般来说，根据选择不同的抗生素来决定其用量。例如使用新霉素、土霉素或金霉素时，用量为在0.1-2.0克之间；使用庆大霉素或黄连素时，用量是0.05-0.5克。如果使用两种或两种以上的抗生素时，其总量同样在上述范围。激素同样试验过许多种，最后优选使用地塞米松、氢化可的松、强的松，使用地塞米松时用量为0.005-0.02克，使用氢化可的松用量是0.02-0.1克，使用强的松用量是0.02-0.08克。上述说明，在维生素用量决定后，抗生素和激素的用量没有严格限制，因为本领域技术人员完全可以根据病人病情来决定用量。当然，使用抗生素时必须慎重，应当避免抗药性；同样，使用激素也须慎重，这些都是本领域医务人员所熟知的。上述用量是按照粉剂制作的，制备水剂时，取本发明药物组合物溶于生理盐水即可，其剂量为50-100毫升之间。制备膏剂时用生理盐水将该组合物粉剂调成混悬液，再用吐温和/或司盘以及羊毛脂类调节成膏剂即可；显然，本发明组合物制备简单，完全可以根据不同病人不同病情来配制；并且还能按照治疗需要随时调整各组分的品种和/或用量。
                       具体实施方式
下面结合实施例进一步详述本发明，显然，实施例仅供参考绝非限制。例如具体剂量按照具体病人和病情的情况决定，所以绝非限制本发明。
实施例1制备本发明药物组合物粉剂
取0.01-0.1g维生素B12，VB10.05-0.2g，VB20.05-0.2g，VP0.08-1.2g，黄连素0.05-0.5g，土霉素1-3g，地塞米松0.005-0.02g，氢化可的松0.02-0.1g，制成复方粉剂，每次用量0.5g，用棉签或喷洒口腔溃疡面上止痛、止血、消炎愈合快。本制剂对新患口腔溃疡的疗效观察，见实施例1。
实施例1 该组合物粉剂对新患口腔溃疡的疗效观察
  组别  药物 数量(例)          痊愈 好转(例) 无效(例) 有效率(％)
  愈合(例)   愈合(天)
  治疗组  该组合物粉剂   123   75   2.82±0.65   48   0   100.00
  对照组  维生素B组合物   56   12   6.85±0.98   21   23   58.92
  对照组  激素   56   8   9.16±1.26   13   35   37.50
  对照组  抗生素   56   7   11.27±1.87   13   36   35.71
注：1.不难看出本发明组合物的突出效果，而且还有速效止痛、愈合快、复发率低的特点。
2.上表的结果：该组合物治愈天数与其它组相比明显缩短，其有效率明显高于其它各组。
3.激素(对照组)其中地塞米松、氢化可的松、强的松等。
4.抗生素分别使用黄连素，土霉素，新霉素。
5.口腔溃疡，每天局部涂药4次，每次于饭前30-40分钟创面涂药(每次用少量)，涂药后口含10-20分钟，含不住咽下(不准吐出)。最后一次是睡前，涂药后含不住咽下，1小时内不准再进食。
实施例2 本发明组合物膜剂对口腔溃疡的疗效观察
  组别   例数          痊愈   好转(例)   无效(例)   有效率(％)
  愈合(例)   愈合(天)
  该组合物膜剂维生素B族膜剂(对照)   4632   218   3.78±0.768.42±1.32   187   717   84.7846.87
注：1.本发明组合物粉剂与膜剂之间虽有一定差异，但其效果也较好。
2.膜剂制备：本膜剂系由例1粉剂主要成分，采用白芨胶浆为成膜材料而制得的。制备方法：将药物研细、加成膜材料搅均后、过筛，倒于涂有少量液状石腊的玻璃板上，铺展制膜。控制膜厚约为0.15-0.2mm，自然干燥或于60℃以下，烘干后脱膜，切成适宜大小，置紫外灯下，灭菌30分钟，包装即可。
按照实施例1的方法用新霉素代替黄连素0.05-0.5g，用法用量同实施例1。
实施例3 组合物粉剂对复发口腔溃疡的疗效观察
  组别   药物   数量(例)             痊愈   好转(例)   无效(例)   有效率(％)
  愈合(例)   愈合(天)
  治疗组   该组合物粉剂   308   263   4.24±0.97   27   18   94.15
  对照组   维生素B组合物   69   12   10.19±1.41   21   36   47.82
  对照组   激素   62   8   14.37±1.63   14   40   35.48
  对照组   抗生素   65   7   16.28±1.94   13   45   30.76
注：1.本发明组合物粉剂治疗复发性口腔溃疡其疗效也明显高于其他组。
2.值得指出的是新霉素虽有一定的副作用，但口服胃肠道很少吸收，所以在临床应用中未发现毒副作用。
实施例3的病例来源，来自协作单位长春空军医院口腔科用于临床，治疗各种类型的口腔溃疡170例，其中对照组43例，结果如下：
实施例4 口疡宁粉剂(原名为速效口疡宁)疗效观察结果
病种           治疗组           对照组
  例数   治愈天数   例数   治愈天数
  复发性口腔溃疡   74   3.04±0.26***   26   6.69±0.84
  口炎型口腔溃疡   16   4.75±0.45**   9   9.67±2.24
  创伤性口腔溃疡   11   3.18±0.40**   2   7.00±0.00
  拔牙创口及感染   16   4.94±0.68   -   -
  糜烂型扁平苔癣   5   3.60±0.55△   1   10.0±0.00△
  慢性唇炎   3   7.33±2.52△   1   10.0±0.00△
  白塞病   2   3.50±0.71△   -
  坏死性肉芽肿   1   7.00±0.00△   4   -
  过敏性口腔溃疡   1   5.00±0.00   -   -
  坏死性粘膜腺周围炎   2   7.50±0.71   -   -
注：上表所示：与对照组比较：**p＜0.01；***p＜0.001。△者表示好转。
1.本发明组合物的临床观察结论：
(1)对口腔溃疡、口腔炎所引起的疼痛有迅速止痛作用；涂于局部后即可见效。
(2)加快疮面的愈合，较对照组缩短疗程1/2。
(3)该药无刺激性，无明显的异味，尤其对小儿比较适用。
(4)对其他口腔粘膜疾病有辅助治疗，如：糜烂型扁平苔癣、唇炎、粘膜层创伤等。
(5)对拔牙后的创面有良好的止痒，止血、加快创面愈合的效果。
2.其他病种包括白塞病(男2)坏死性的肉芽肿(男1)过敏性口腔溃疡(男1)及坏死性粘膜周围炎(男1女1)。
3.治疗糜烂型溃疡时，有2例添加过100mg维生素U。治疗复发性溃疡时还使用过喷剂，将该实施例的混悬液借用西瓜霜的包装瓶来喷雾；顺便说明，该瓶也可喷粉剂。
为了更好地治疗小儿病毒感染导致的口腔溃疡将口疡宁组方适当增减，增加具有止痛作用的维生素B12用量，用添加维生素B6、VP、小剂量地塞米松以及土霉素和小剂量新霉素等。
实施例5本发明组合物粉剂对小儿病毒感染致口腔溃疡疗效观察
  组别   例数   痊愈   好转(例)   无效(例)   有效率(％)   备注
  愈合(例)   愈合(天)
 该组合物粉剂维生素B组合物(对照)   4736   3112   1.30±0.865.71±0.91   1621   03   100.0091.66
注：维生素B族组合物：VB1、VB2、VB6、VP剂量同上。
实施例6本发明组合物粉剂对拔牙止痛、止血、消炎疗效观察
  组别   例数   痊愈   好转(例)   无效(例)   有效率(％)
  愈合(例)   愈合(天)
  组合物粉剂对照组合物   2619   189   4.32±0.9810.36±1.76   83   07   100.0063.15
实施例7该粉剂对扁桃体切除术后的止痛和加速愈合作用的疗效观察
组别   例数(数) 止痛 平均愈合天数   有效率(％) 年龄
组合物粉剂 36   术后疼痛时，用该粉剂1-3分钟疼痛消失 2.82±0.89 100.00 15-30
口服抗生素 28   术后疼痛时，需要口服止痛药 6.16±1.26 100.00 15-30
注：1.治疗方法：手术中采用本发明粉剂局部外涂1分钟，止痛、止血、愈合快。
2.病例来源：于1988年10月-1998年10月，10年间以大连市某干部疗养院耳鼻喉科为主及长春市各地耳鼻喉科采用本发明粉剂进行扁桃体切除，发现不仅具有止痛、止血、消炎，而且加速创面愈合效果显著。
3.对照组口服抗生素，因各单位口服抗生素药名不同，在此省略。
实施例8本发明粉剂对白血症化疗致口腔粘膜溃疡及肛门皮肤粘膜溃疡疗效观察
  组别   病种   例数   痊愈   好转(例)   无效(例)   有效率(例)   年龄
例 男 女 愈合 愈合(天)
  治疗组本发明粉剂对照组   口腔粘膜口腔粘  13856   7231   6625   13818   3.20±0.685.64±2_36   014   024   100.0057.14   11-6410-65
  龙胆紫   膜
  治疗组本发明粉剂对照组龙胆紫   肛门粘膜肛门粘膜   5543   3629   1914   5514   4.20±1.356.55±1.78   03   026   100.0039.53   11-6310-64
注：局部治疗：
1.口腔溃疡，每天局部涂药4次，每次于饭前30-40分钟创面涂药(每次用少量，复发同上)，涂药后口含10-20分钟或含不住咽下(不准吐出)。最后一次是睡前，涂药后含不住咽下，不准再进食。连用2-3天治愈。对照组：龙胆紫日3次外涂。
2.肛门周围皮肤粘膜溃疡治疗，先用棉棒(签)沾生理盐水清拭溃疡创面，然后涂搽该制剂，静卧10-20分钟，日3次外用，如肛门内侧粘膜出现溃疡时，可用棉棒(签)沾有该制剂粉末，轻轻插入肛门内1cm左右，持续10-20分钟后，取出棉棒(签)，一般2-3天即愈，重者4-6天也能愈合。对照组：龙胆紫每日3次外涂，其他同治疗组。
3.病例来源：来自协作单位，吉林大学一院血液病科。
此外，为治疗食道化学误服烧伤导致的急性溃疡，采用本发明组合物的混悬液(外敷)，组成和用量，将该组合物粉进行适当增减，如抗生素增加黄连素，维生素增加VP制成混悬液与新霉素和氢化可的松组成的对照组进行治疗，结果如下：
实施例9本发明组合物混悬液(口服)对误服来苏水或硫酸所致食道急性溃疡的治疗结果
组别   例数(例)   痊愈   好转(例)   无效(例)   有效率(％)
  愈合(例)   愈合(天)
  本发明混悬液对照组合物   1521   85   9.56±2.8119.47±3.62   53   213   86.6638.09
注：1.治疗组：15例，采用本发明组合物粉末5.0g，用生理盐水100ml制成混悬液，每次采用20ml混悬液，分4次口含，取仰卧头低，臀抬高，含不住缓慢咽下，每咽一口翻转体位一次，全部咽下后，静卧15-30min。目的：使混悬液与食管壁附着量增加，每天4-6次，每次饭前30-40min含服药一次，其它睡前或者疼痛时含服，随时增加用药次数。
2.含服后很快止痛，愈合快，瘢痕小，狭窄发病率低！
3.对照组：21例，采用新霉素0.5g，氢化可的松0.1g，加生理盐水100ml，制成混悬液。
4.误服病例中包含自杀在内，常见误服药物：如来苏水或清洁厕所使用的硫酸等。
5.本组化学烧伤致急性食道炎。
实施例10本发明混悬液治疗结肠炎(直肠炎)疗效观察
组别   例数(例)   痊愈   好转(例)   无效(例)   有效率(％)   备注
  愈合(例)   愈合(天)
  本发明混悬液对照组合物   5238   449   17.41±28.9±3.96   516   313   94.2365.78
注：1.治疗组：治愈率明显高于对照组，然而对于复发性的，慢性结肠炎(直肠炎)愈合后偶有复发。
2.治疗方法：取本发明组合物粉末5.0g，稀释在0.9％生理盐水中100ml，制成混悬液，均保留灌肠，每次20ml，每天1次，病人取仰卧位、臀部抬高，便后或睡前进行一次，灌注后静卧30分钟。
3.对照组合物：采用新霉素0.5g，氢化可的松0.1g，加生理盐水100ml，制成混悬液，每天1次，每次20ml保留灌肠。其他方法同上。
实施例11 本发明乳膏对小儿烫伤II度外用具有特效
组别   例数(例)            痊愈 止痛、止痒   有效率(％)   备注
  愈合(例)   愈合(天)
本发明乳膏烧烫宁乳膏 4836 4836 5.71±0.989.82±1.16   止痛、止痒快、愈合快、瘢痕小、甚至无瘢痕止痛、止痒效果差，瘢痕出现率高。 100.00100.00
注：1.治疗方法：采用本发明组合物粉末0.5g，加赋型剂、羊毛脂等制成乳膏外敷，创面2.0×2.0cm2，用药1g，其余则根据创面大小，增减药物剂量。每天涂药两次。
2.对照组采用烧烫宁乳膏，天津市津东制药厂生产，方法、剂量同上。
实施例12 本发明乳膏对阴囊湿疹的疗效观察
组别   例数(例)            痊愈   好转(例)   无效(例)   有效率(％)
  愈合(例)   愈合(天)
  本发明乳膏3％硼酸溶液   2825   2820   4.73±1.1410.26±1.97   00   05   100.0080.00
注：不仅止痛止痒效果特别好，且愈合快，无瘢痕。
实施例13 本发明粉剂对老年性阴道炎治疗结果
组别   例数(例)             痊愈   好转(例)   无效(例)   有效率(％)
  愈合(例)   愈合(天)
  本发明粉剂对照组合物   3830   234   9.46±1.2119.87±2.1   109   517   86.8443.33
注：1.治疗组：38例应用本发明粉剂0.5g涂在阴道口内外，每日或隔日一次，迅速止痛、止痒、愈合快，无不良副作用。
2.对照组合物：采用新霉素0.5g，研成粉末，具体方法：将上述粉末涂在四层沙布上，外敷紧密接触阴道口，持续时间越长越好，所以睡前应用为最佳，有条件使用沙布外敷或者棉制品的三角裤衩固定，每日或隔日一次。
3.近几年来老年人阴道炎发病率较高，多为雌激素分泌减少，阴道干燥，局部防御能力低下，易并发细菌感染，常用雌激素治疗，虽然效果较好，但雌激素诱发女性生殖器官癌变以及诱发乳腺癌，为此老年性阴道炎应用本发明组合物效果颇佳，无不良副作用。
(二)由于近年来肿瘤发病率较高，尤其是头、颈部恶性肿瘤发病率明显高于其它部位的肿瘤，当前首选的治疗手段，仍采用放射治疗，因放疗所致口腔、咽喉、食道、直肠和阴道并发损伤日益增多，为此采用本发明组合物治疗放射损伤具有特效。现重点介绍本发明的药物组合物，治疗放射损伤临床病例，其效果见实施例14-18。放射损伤也叫放射烧伤。
实施例14 本发明混悬液对放射性口腔溃疡治疗结果
组别   例数(例)               痊愈   好转(例)   无效(例)   有效率(％)   备注
  愈合(例)   愈合(天)
  本发明混悬液对照组合物   15668   929   5.83±0.9112.8±1.72   5524   935   94.2348.52
注：1.对照组组合物：新霉素0.5g，氢化可的松0.1g等。
2.观察天数：4-8天愈合者为治愈；9-15天为好转；大于18天者无效。
3.本发明组合物治疗放射性口腔溃疡止痛快、愈合快、瘢痕小，因为有减少纤维化疤痕作用所以在国内外为首创。
4.该组合物粉末5.0g，用0.9％的生理盐水100ml，制成混悬液，每次20ml，分4次口含，取仰卧头低、臀抬高，含不住缓慢咽下，每咽一口翻转体位一次，全部咽完后，静卧15-30分钟，每天4次，每次饭前30-40分钟及睡前各服一次。
实施例15 本发明混悬液对放射性食道炎(溃疡)治疗结果
组别   例数(例)            痊愈   好转(例)   无效(例)   有效率(％)
  愈合(例)   愈合(天)
  本发明混悬液对照组合物   6951   418   7.82±0.9515.25±2.16   2219   624   91.3052.94
注：治疗组；
1.采用该粉剂5.0g，用生理盐水100ml，制成混悬液，每次20ml，分4次口含，取仰卧头低、臀抬高，含不住缓慢咽下，每咽一口翻转体位一次，全部咽下后，静卧15-30min，每次饭前30-40min及睡前含服一次，睡前含服后不再进食喝水。
2.放射性食道炎来源于食道癌、喉癌、颈部淋巴瘤、肺癌、纵隔肿瘤等放疗所致放射性食道炎、溃疡，其治疗非常困难，然而采用本制剂，迅速止痛，愈合明显高于对照组。瘢痕小、复发率低，食道狭窄发生率也较低。另外，伴有消化不良的病人在本发明药物组合物内添加干酵母片；胃粘膜损伤较重的病人在药物中添加过维生素U。
对照组：采用新霉素0.5g，氢化可的松0.1g，加生理盐水100ml，含服法同治疗组。
实施例16 本发明混悬液对放射性直肠炎的治疗结果
组别   例数(例)           痊愈   好转(例)   无效(例)   有效率(％)
  愈合(例)   愈合(天)
  本发明混悬液对照组合物   6230   317   28.48±3.1338.52±4.16   249   714   88.7053.33
注：1.治疗组：62例，用本发明组合物粉末5.0g，稀释在0.9％生理盐水100ml混匀，每次20ml，保留灌肠，每天1次，病人取仰卧位，臀部抬高，便后或者睡前进行一次，灌后静卧30min。
2.对照组30例，采用新霉素0.5g，氢化可的松0.1g，加生理盐水100ml，每天1次，每次20ml保留灌肠，其他方法同上。
3.治疗组有效率明显高于对照组，不仅愈合快，且直肠狭窄发病率低，平均愈合天数也明显缩短。其对照组复发率高，常伴有便潜血反应阳性。
实施例17 本发明混悬液对放射性阴道炎治疗结果
组别   例数(例)             痊愈   好转(例)   无效(例)   有效率(％)
  愈合(例)   愈合(天)
  本发明混悬液对照组合物   5745   318   12.93±2.1328.38±3.74   2014   623   89.7448.88
注：1.治疗组：应用本发明组合物粉末5.0g，采用0.9％的生理盐水稀释100ml制成混悬液，用注射器(用小胶管，10公分长，代替针头)每次吸取10ml，缓慢注入阴道内，每日一次，注入后取仰卧位，臀部抬高，静卧30-60min，连注7-21d。
2.对照组合物：采用新霉素0.5g，氢化可的松0.1g，加生理盐水100ml，每天1次，每次10ml，保留阴道灌注。方法同治疗组。
实施例18 本发明乳膏对放射性皮炎(I-II)度的疗效观察
组别   例数(例)            痊愈   好转(例)   无效(例)   有效率(％)
  愈合(例)   愈合(天)
  本发明乳膏对照组合物   5250   5214   7.38±1.2315.23±2.16   016   020   100.0060.00
注：1.治疗方法：采用本发明组合物5.0g，加赋型剂、羊毛脂制成乳膏外敷，创面2.0×2.0cm2，用药1克，其余则根据创面大小增减药物剂量。每天涂药2次。
2.对照组合物：采用烧烫宁乳膏、方法、剂量同上。
另外，早已将本发明药物组合物用于临床并发表文章，只是在文章中没有公开具体药物配方。(1)关于治疗口腔溃疡的文章见“中华放射医学与防护杂志”，1994年6月14卷3期P157和(2)1997年8月17卷4期P268；(3)膜剂的文章见“吉林医药工业”，1985年4期P41，(4)治疗阴道炎(粘膜溃疡所至)的见“白求恩医科大学学报”2000年26卷2期P199等；其内容本文结合引用。
关于溃汤宁其镇痛作用的机理研究见下述论文：
(1)“侧脑室注射维生素B12的镇痛作用”徐林，纪辉，王绍，“生理科学”Vol.9.No.54，1989。
(2)“Analgesic Action of vit B12”，Wang Shao et al.Norman Bethune Univ.of Med Sci，Vol.17，No.107，1991。
(3)“维生素B12软膏对炎症导致痛敏的抑制作用”，夏映红，王绍，“白求恩医科大学学报”，22：597，1996。
总之，迄今为止具有以上多种作用治疗粘膜溃疡的药物尚未有报导，充分说明本发明药物组合物具有创造性，在国内外为首创。
以上公开了本发明，显然，本领域技术人员可作许多改变而并不背离本发明精神范围；例如，维生素等活性成分可使用其相应的衍生物替代等。

Claims (11)

1.一种用于治疗粘膜溃疡的药物组合物，包括激素，抗生素和维生素B12，以及一种或多种药学可受的载体或赋形剂，所述激素选自一种或多种的以下物质：地塞米松，氢化可的松或强的松；其特征在于所述抗生素选自一种或多种的土霉素、黄连素和新霉素。
2.根据权利要求1的药物组合物，进一步包括羊毛脂。
3.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于其中所述药物组合物的剂型选自水剂，膜剂，软膏，乳剂，糊剂和凝胶剂。
4.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于所述抗生素是土霉素，所述激素是地塞米松。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中进一步包括其他维生素。
6.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于所述抗生素是新霉素，所述激素是地塞米松，所述其他维生素是维生素B6和B2。
7.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于所述抗生素是土霉素，所述激素是氢化可的松，所述其他维生素是维生素E、B2和B6。
8.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于所述抗生素是黄连素和土霉素，所述维生素是维生素C、D和B12。
9.一种权利要求1药物组合物的制备方法，包括步骤如下：制备粉剂时将各组分粉末混和均匀；制备水剂时首先用生理盐水或纯净水溶解维生素B12，然后加入抗生素和激素，成为混悬液，也可将抗生素和激素加入维生素B12的水溶液，或者将粉剂直接加入生理盐水或药用纯净水制成混悬液；制备膏剂时可将配制的组合物浸入少量生理盐水，或者不使用生理盐水，然后用常规膏剂的载体或赋形剂调节成膏剂。
10.一种权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗粘膜溃疡及其所造成的病变的药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所述药物用于治疗口腔粘膜溃疡，直肠粘膜溃疡，鼻和眼的粘膜溃疡，各种粘膜溃疡造成的炎症和皮肤病，以及用于老年性阴道炎，阴囊湿疹，食道化学灼伤导致的急性溃疡，拨牙和扁桃体术后止痛、止血、加速创面愈合。
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