CN1682973A

CN1682973A - 一种千金藤素口腔崩解片及其制备方法

Info

Publication number: CN1682973A
Application number: CN 200510055345
Authority: CN
Inventors: 蒋海松; 王锦刚
Original assignee: Beijing Kexin Bicheng Medicine Technology Development Co Ltd
Current assignee: Cosci Med Tech Co Ltd
Priority date: 2005-03-18
Filing date: 2005-03-18
Publication date: 2005-10-19
Anticipated expiration: 2025-03-18
Also published as: CN100387226C

Abstract

本发明涉及一种具有促进网状内皮系统，抗变态反应等作用，用于因放射或化学治疗引起的白细胞减少症的预防和治疗的千金藤素口腔崩解片及其制备工艺。本品以千金藤素为原料，填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料，根据不同情况可使用粘合剂或包衣材料，也可酌情加入适量泡腾剂，采用压片机压片即得。本发明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，无砂砾感，具有生产成本低，携带、储藏、运输和服用方便。

Description

一种千金藤素口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有促进网状内皮系统，抗变态反应等作用，用于因放射或化学治疗引起的白细胞减少症的预防和治疗的千金藤素口腔崩解片及其制备工艺。

背景技术

千金藤素(cepharanthine)是一种双苄基异喹啉类生物碱，是从防己科千金藤属药用植物中提取分理处来的，千金藤素具有消炎、抑菌、调节免疫功能等作用。近年来不少学者认为它还具有刺激网状内皮系统、活化造血组织、促进骨髓组织增生的功能，在临床上用于治疗白细胞减少症，已收到一定效果，因此，千金藤素被认为是一种低毒有效的升白细胞药物。

目前，有关千金藤素的化学、药理、临床的研究已日益广泛，并取得了不少进展。现对千金藤素的药理作用的研究概况作一简要介绍。

1、升白细胞作用

自从日本人山口发现结核病患者在服用千金藤素后，其外周血相有白细胞升高现象以来，对千金藤素防治白细胞减少症的研究已取得了很大进展。目前普遍认为其作用机理是通过刺激网状内皮系统、活化造血组织、促进骨髓组织增生，从而使白细胞升高。在临床上，千金藤素对于肿瘤化疗、放疗以及其它原因引起的白细胞减少症，均有很好的防治作用。在上海、南通、杭州、无锡等地区的11家医院进行肿瘤的化疗和放疗的同时，使用千金藤素预防和治疗白细胞减少症的临床研究中，观察到了肯定的疗效。其中166例肿瘤放疗病人，12例肿瘤化疗病人，41例原因不明白细胞减少病人，服用该药后，其白细胞均有不同程度的升高。此外，千金藤素亦能预防大鼠由于辐射损伤引起的白细胞减少；并能提高小鼠急性放射病的存活率；对于苯引起的白细胞减少症，在动物实验中亦证实有防治作用。

2、抗肿瘤作用

千金藤素在升高白细胞的同时，有一定的抗肿瘤作用。千金藤素5.0mg/kg口服给药或腹腔注射给药，可以抗Lewis肺癌即阻止Lewis肺癌的转移，对Ehrich肿瘤的增长也能起一定的抑制作用。同时服用千金藤素及抗癌药物。不但能预防白细胞的减少也能降低抗癌药的用量，减轻抗癌药物的毒副作用，提高疗效。如：千金藤素5.0mg/kg与5-Fu 30mg/kg合用能更好地抗Lewis肺癌和阻止Lewis肺癌的转移，它是一个很好的抗癌增效剂，能降低5-Fu的用药剂量，减轻5-Fu的毒性，增强5-Fu的抗癌作用。千金藤素5.0mg/kg与FT-207 10mg/kg可以抗Sarcoma-180肿瘤，联合用药后，在千金藤素的作用下，FT-207的体内降解物5-Fu在肿瘤组织中的浓度；即在千金藤素的存在下，FT-207在体内降解成5-Fu后5-Fu能有选择的蓄积在肿瘤组织中，而不是其它组织或血液中，从而产生抗肿瘤的作用，同时也降低了用药剂量，减轻了毒副作用。因此，在临床上千金藤素被用来作为一种化学疗法抗癌的增效剂而使用。

3、抗炎作用

千金藤素口服对人体内的一些炎症，尤其是耳、鼻、咽喉、口腔内的炎症也都有很好的效果。口服千金藤素能使牙龈炎、口腔粘膜炎症明显好转，对舌及口唇边炎症也有一定的疗效，尤其能使口腔内溃疡状况改善。大剂量口服千金藤素对渗出性中耳炎有效，能使耳鸣、耳内闭塞感减轻或消失，能使鼓膜渗出液减少或消失，使听力改善即其它一些症状好转等。近年来又有报道表明，千金藤素对鼻炎也有一定的治疗作用。

4、其它作用

千金藤素应用在皮肤科上，对皮肤疾病有一定的治疗作用。民间用于治疗毒蛇咬伤，效果较好；在治疗扁平疣、寻常性疣、皮炎、带状疱疹等也有很好的疗效。此外，千金藤素还具有抑制血小板聚集作用；对疼痛刺激又免疫增强效果，显示为一定的镇痛作用。

5、动物毒性

根据动物急性毒性实验表明给药千金藤素后，小鼠的LD₅₀值分别为：口服2100mg/kg，腹腔注射135mg/kg，静脉注射45mg/kg，肌肉注射100mg/kg；大鼠的LD₅₀值分别为：口服2250mg/kg，腹腔注射165mg/kg，静脉注射60mg/kg，肌肉注射100mg/kg；且活杀动物取心、肝、脾、肺、肾等主要脏器，经组织切片镜检均未见明显病变。

有益效果

由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。另外，传统的口服制剂在服用时需要大量的水送下，这使得身体虚弱的癌病患者服用不便，另外癌症患者在进行放疗、化疗时的不良反应是呕吐，普通制剂的服药顺应性差，不利于服用。因此，有必要制备服用更加方便的剂型以满足临床治疗和家庭使用的多种需要。

本发明通过提供一种千金藤素口腔崩解片而满足了现有技术中的这一需求。口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速崩碎，反射性随吞咽动作进入体内，特别是方便了癌症患者放疗、化疗期间的服药，减少因药物对食道的刺激引起的呕吐发生，特别适于放疗、化疗期间有呕吐反应的患者服用，减少了癌症患者的服药痛苦。其特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，服用方便。口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解。本发明的口腔崩解片的崩解时间短，一般在60秒内可以崩解完全，有利于药物溶出和吸收，起效迅速。

发明内容

本发明的目的在于改进现有的千金藤素在口服剂型方面的不足，向广大患者和医务工作者提供一种服用方便、吸收起效快、生物利用度高的千金藤素口腔崩解片制剂。本发明涉及服用时不必饮水、在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解、随唾液下咽即可完成服药。

一、处方

本发明所述及的千金藤素口腔崩解片，包括原料药物千金藤素，共需要以下原、辅材料，其中：不进行包衣处理时，则不使用包衣材料，泡腾剂为酌情可选用辅料，也可不用处方组成为。

千金藤素(5-30)％，粘合剂(0-5)％，填充剂(30-70)％，崩解剂(5-25)％，矫味剂(0.2-10)％，包衣材料(0-10)％，泡腾剂(0-20)％，助流剂(0.1-5)％，润滑剂(0.3-3)％。

其中千金藤素为已有标准的原料药，最早收载于四川省药品标准1988年版，

粘合剂包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。

填充剂包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤藓醇、微晶纤维素、PROSOLV^SMCC、聚合糖、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用。

崩解剂包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(低取代羟丙基纤维素)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY^)等，可单独使用，也可组合使用。

矫味剂包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。

包衣材料包括但不仅限于明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可单独使用，也可组合使用。

助流剂包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。

润滑剂包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。

二、制备方法

本发明所述及的千金藤素口腔崩解片，其中一种制备方法为直接压片法。具体制备方法如下：

取千金藤素与适量填充剂混合制粒、加入其它填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂和润滑剂混合，直接压片即得。

本发明所述及的千金藤素口腔崩解片另一种制备方法为小丸上药包衣掩味法，具体操作如下。

取空白丸芯置包衣锅或离心包衣制粒机或流化床中，将药物溶解于粘合剂中，将粘合剂喷在空白丸芯的表面，制成含药微丸；在含药微丸的外部包上包衣材料，干燥，备用；将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，加入润滑剂混匀，送入压片机压片即得。

本发明所述及的千金藤素口腔崩解片另一种制备方法为搅拌制粒制微丸包衣掩味法，具体操作如下。

将千金藤素与适当填充剂混合，混合物料置高速搅拌制粒机中搅拌，同时加粘合剂制成小颗粒，小颗粒干燥后置离心包衣制粒机或流化床中用所选定的包衣材料包衣，干燥，备用；将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再加入润滑剂混匀，送入压片机压片即得。

具体实施例

为了更好的说明本发明，结合制备工艺列举实例如下，这些实施例只是用于进一步阐述本发明，而不以任何方式限制本发明的内容。

实施例一

一.处方

1.原料——千金藤素 20.0g；

2.粘合剂——聚乙烯吡咯烷酮K-30 3.0g；

3.填充剂——甘露醇 80.0g；

微晶纤维素 10.0g

淀粉 10.0g

4.矫味剂——阿斯巴甜 1.0g；

人参香精 1.0g；

5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮 12.0g；

低取代羟丙基纤维素 16.0g；

6.助流剂——微粉硅胶 1.0g；

7.润滑剂——硬脂酸镁 1.0g。

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共制成1000片

二.制备方法

1)取千金藤素原料与淀粉混合，用含20％聚乙烯吡咯烷酮K-30的70％水溶液制软材，过30目筛制粒，干燥，30目筛整粒备用；

2)取甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，加入微粉硅胶、人参香精、阿斯巴甜混合均匀，再加入已制粒的千金藤素颗粒，混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀；

3)中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

实施例二小丸上药包衣掩味法

一.处方

1.原料——千金藤素 200.0g；

2.空白丸芯(粒经：200微米) 160.0g；

4.粘合剂——PVP_k30乙醇液含PVP_k3020.0g；

5.包衣材料——Eudragit^E100 18.0g；

Eudragit^NE30D(干) 4.0g；

6.填充剂——甘露醇 600.0g；

微晶纤维素 100.0g；

7.矫味剂——阿斯巴甜 5.0g；

香橙香精 5.0g；

8.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮 100.0g；

低取代羟丙基纤维素 75.0g；

9.助流剂——微粉硅胶 10.0g；

10.润滑剂——硬脂富马酸钠 10.0g。

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共制成10000片

二.制备方法

1将PVP-k30制成10％的乙醇液，加入千金藤素溶解、备用；

2空白丸芯置离心制粒机中，喷入上述千金藤素溶液，制成含药微丸，干燥备用；

3取Eudragit^E100溶于200ml的乙醇中，加入Eudragit^NE30D混合，作为包衣液。

3含药微丸置于离心包衣制粒机中，用包衣材液包衣，颗粒取出干燥。

4将包衣颗粒加入其余的辅料混合均匀，送入压片机压片即得。

实施例3搅拌制粒机制微丸包衣掩味法

一.处方

1.原料——千金藤素 200.0g；

2.辅料——淀粉 200.0g

糊精 60.0g

蔗糖粉 40.0g

硬脂酸镁 2.0g

3.粘合剂——70％乙醇液适量

4.包衣材料——Eudragit^E100 60.0g；

Eudragit^NE30D(干) 5.0g；

5.填充剂——甘露醇 400.0g；

微晶纤维素 120.0g；

6.矫味剂——阿斯巴甜 5.0g；

香橙香精 5.0g；

7.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮 120.0g；

低取代羟丙基纤维素 80.0g；

9.润滑剂——硬脂酸镁 10.0g。

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共制成10000片

二.制备方法

1.将千金藤素、淀粉、糊精、蔗糖粉、硬脂酸镁混合，置搅拌制粒机中，搅拌混合，加入70％乙醇，搅拌制备颗粒，颗粒干燥，过30目筛整粒；

2.取Eudragit^E100溶于1300ml的乙醇，加入Eudragit^NE30D混合，作为包衣液。

3.颗粒置流化床中，用包衣材液包衣，干燥。

4.将其余所有的辅料混合均匀，再加入已制好的包衣颗粒，混合均匀，送入压片机压片即得。

实施例4崩解时限的测定

为评价药品在口腔内的崩解效果，进行下述实验。

取50ml的烧杯6只，置37℃的水浴中，各加水2ml，放置10分钟，使温度平衡，取上述实施例1中制备的口腔崩解片制剂6片，每片分别加入一只烧杯中，计时，轻轻摇动烧杯，以能判断出未崩解的片芯为准，测定完全崩解的时间，应在60秒内崩解。计算6个药片的平均崩解时间，定为崩解时限。按照相似的方法，测定实施例2中制备的口腔崩解片的崩解时限，并列在下表1中。

表1：实施例样品的崩解时限测定结果

实施例崩解时限(秒)

实施例1 平均24秒

实施例2 平均17秒

实施例3 平均21秒

Claims

1.一种具有促进网状内皮系统，抗变态反应等作用，用于因放射或化学治疗引起的白细胞减少症的预防和治疗的千金藤素口腔崩解片。由千金藤素、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等原辅料组成，根据情况还可以使用粘合剂、泡腾剂或包衣材料。其特征在于其处方组成如下：千金藤素(5-30)％，粘合剂(0-5)％，填充剂(30-70)％，崩解剂(5-25)％，矫味剂(0.2-10)％，包衣材料(0-10)％，泡腾剂(0-20)％，助流剂(0.1-5)％，润滑剂(0.3-3)％。

2.依据权利要求1所述及的千金藤素口腔崩解片，其中一种制备方法为：取千金藤素与适量填充剂混合制粒、加入其它填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂和润滑剂混合，直接压片即得。

3.依据权利要求1所述及的千金藤素口腔崩解片，其中另一种制备方法为：取空白丸芯置包衣锅或离心包衣制粒机或流化床中，将药物溶解于粘合剂中，将粘合剂喷在空白丸芯的表面，制成含药微丸；在含药微丸的外部包上包衣材料，加入其它填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂和润滑剂混合，直接压片即得。

4.依据权利要求1所述及的千金藤素口腔崩解片，其中又一种制备方法为：

将千金藤素与适当填充剂混合，混合物料置高速搅拌制粒机中搅拌，同时加粘合剂制成小颗粒，小颗粒干燥后置流化床中用所选定的包衣材料包衣，将填充剂、崩解剂、助流剂按量称取并混合均匀，加入润滑剂混匀，送入压片机压片即得。

5依据权利要求1～4所述及的千金藤素口腔崩解片，其填充剂包括但不仅限于甘露醇、微晶纤维素、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤蘚糖、PROSOLV^SMCC、聚合糖(EMDEX^)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用。

6.依据权利要求1～4所述及的千金藤素口腔崩解片，其崩解剂包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(低取代羟丙基纤维素)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY^)等，可单独使用，也可组合使用。

7.依据权利要求1～4所述及的千金藤素口腔崩解片，其矫味剂包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。

8.依据权利要求1～4所述及的千金藤素口腔崩解片，其中包衣材料包括但不仅限于丙烯酸树酯、乙基纤维素、明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等，可单独使用，也可组合使用。