CN1593439A - 三七总皂苷口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗心脑血管系统疾病的药物制剂，尤其是一种治疗脑路瘀阻、中风偏瘫、心脉瘀阴、胸痹心痛、脑血管病后遗症、冠心病和心绞痛等疾病的三七总皂苷口腔崩解片。以三七总皂苷为原料，填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料，根据不同情况可使用粘合剂、囊材或包衣材料，也可酌情加入适量泡腾剂，再经过特定的制备方法制备而得。该制剂的特点是：制备工艺简单，服用时无需服用水片子在口腔中直接崩解，无明显的砂砾感，借助于吞咽动作将药物服下，尤其适合部分吞咽困难或特殊环境下的急症病患者如老人、儿童、昏迷病人等患者；崩解时间短，一般在60秒内可以崩解完全，有利于药物溶出吸收，起效快。

Description

三七总皂苷口腔崩解片及其制备方法

[技术领域]本发明涉及一种具有活血祛瘀、通脉活络，抑制血小板聚集和增加脑血流量等功效，并用于治疗脑路瘀阻，中风偏瘫，心脉瘀阴，胸痹心痛；脑血管病后遗症，冠心病心绞痛等疾病的一种口腔崩解片。

[背景技术]三七为五加科人参属植物，是中国特有的名贵中药材。三七起源于2500万年前第三纪古亚热带山区，由于其对生长的环境条件有特殊要求，现仅存于中国西南山区。据有关文献记载，三七使用历史近600年，栽培历史近500年。三七因其自古以来就被公认为具有显著的活血化瘀、消肿定痛功效而被誉为“金不换”、“南国神草”。近年来大多以三七总皂苷作为原料，采用现代制剂技术制成各种各样的不同剂型，以方便广大患者和医务工作者使用。

一、主药活性成分及药理药效

三七总皂苷的化学成分种类较多，主要分为四环三萜达玛烷型原人参二醇组皂苷和四环三萜达玛烷型原人参三醇组皂苷两大类。其主药成分及其相对应的主要药理药效如下。

四环三萜达玛烷型原人参二醇组皂苷有：

人参皂甙Rb1 促进神经纤维的形成并维持其功能，防止性功能减退，抑制中枢神经系统，镇静，安眠，解热，促进血清蛋白合成，促进胆甾醇的合成与分解，抑制中性脂肪分解，抗溶血；

人参皂甙Rb2 抑制中枢神经，促进DNA，RNA合成，抗溶血，抗糖尿病；

人参皂甙Rc  抑制中枢神经，促进DNA，RNA合成，促进血清蛋白合成；

人参皂甙Rd  增强免疫功能，抑制癌细胞成长；

人参皂甙Rh2  促进癌细胞转化为非癌细胞。

四环三萜达玛烷型原人参三醇组皂苷有：

人参皂甙Re  抑制中枢神经，促进DNA，RNA合成；

人参皂甙Rg1  兴奋中枢神经，防止性功能减退，增强记忆，恢复疲劳，促进DNA，RNA合成，抗血小板凝集；

人参皂甙Rg2  抗血小板凝集；

人参皂甙Rh1  促进癌细胞转化为非癌细胞；

三七皂甙R1   诱导白血病细胞分化。

二、临床应用

1.对血液和造血系统的作用

① 三七具有良好的止血功效，能明显缩短出血和凝血时间。

利用三七治疗各种外伤出血、各种内血症在临床上已得到广泛应用。

② 三七能促进各类血细胞分裂生长、增加数目，具有显著补血功效。

试验发现，三七能明显提高失血性贫血病理模型(大鼠和家兔)的血红细胞数量，对失血性贫血具有较好的治疗。

三七总皂苷除提高白鼠外周血中白细胞总数外，还能显著提高巨噬细胞吞噬率，提高血液中淋巴细胞的百分比。

③ 三七具有活血化瘀、去瘀生新的明显疗效。

实验显示，三七总皂苷能显著抑制实验性动脉粥样硬化家兔的主动脉内膜斑块形成。

2.对心血管系统的作用

实验表明，三七在明显扩张血管，减低冠脉阻力，增加冠脉流量，加强和改善冠脉微循环，增加营养性心肌血流量的同时，能够降低动脉压，略减心率，使心脏工作量减低，从而明显减少心肌的耗氧量，可用于治疗心肌缺血、心绞痛及休克。

实验证明，三七总皂苷对多种实验性心律失常模型均有一定程度的对抗作用。

据报道，以生三七片治疗冠心病患，总有效率达97％，其中显效率42.5％。

3.对神经系统的作用

研究表明，三七中既含有原人参二醇型皂苷，也含有原人参三醇型皂苷，其中：原人参二醇型皂苷具有中枢神经抑制作用；原人参三醇型皂苷具有中枢神经兴奋作用。

临床应用证明，三七地上部份对中枢神经有抑制作用，表现为镇静、安定与改善睡眠等功用；三七地下部分能兴奋中枢神经，提高脑力和体力，表现出抗疲劳性；三七的各个部分均有利于增强学习和记忆能力，并且还具有明显的镇痛作用。

4.抗炎症作用

药理实验表明，三七对多种原因引起的血管通透性增加有明显的抑制作用，具有较强的抗炎功效。例如：三七对于大鼠背部皮下植棉球引起的结缔组织增生性炎症及棉球引起的肉芽肿有非常明显的抑制作用；三七总皂苷对角叉菜胶、透明质酶引起的小鼠关节肿胀以及巴豆油、二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀具有明显的抑制作用。

临床应用表明：三七治疗开放性骨折，消肿止痛效果甚佳；麝香正骨水改进为田七正骨水后，功效明显提高。

5.三七对免疫系统的功用

药理实验发现，三七总皂苷可显著提高小鼠的巨噬细胞的吞噬率和吞噬指数，提高外围血中白细胞总数，减少白细胞的移动指数；三七水煎剂或三七多糖对小鼠体内抗原结合细胞的生成具有明显的促进作用；三七皂苷在体外对人体淋巴细胞的有丝分裂有促进作用。

综上所述，三七具有一定的免疫调节作用。

6.三七的抗肿瘤作用

近年来，国内外学者对三七的抗肿瘤(癌)作用研究取得了可喜的进展。

研究表明，三七中含有三七皂苷、β-榄香烯、微量元素硒等抗癌活性物质；三七皂苷120ug/ml浓度的Rb1能使培养的肿瘤细胞92％受到抑制，三七皂苷Rd的抑制率则为79％；三七皂苷Rh1对培养的肝癌细胞有明显的抑制作用；三七皂苷Rh2具有较强的抗肿瘤活性，并能诱导癌细胞逆转成非癌细胞。

此外，三七皂苷和三七多糖能增强机体免疫功能，对治疗癌症有一定的辅助作用。

7.抗氧化，延缓抗衰老作用

机体内脂质过氧化物(LPO)的异常积累是人体衰老的主要原因之一。

实验证明，三七能明显提高大鼠脑组织及血液中的SOD的活性，显著降低脑组织和血液中Lpo的含量，具有抗衰老作用。

三、存在的问题

现有的三七总皂苷制剂的剂型有：滴丸、硬胶囊、软胶囊、注射液、分散片和普通片。

由于剂型的原因，使大多数口服制剂服用时需要大量的水送下，这使得许多老年人、婴幼儿或者吞咽困难、取水不便的患者难以服用。注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时注射液还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。因此，有必要制备服用更加方便的剂型以满足临床治疗和家庭使用的多种需要。

[发明内容]本发明的目的在于弥补现有三七总皂苷剂型的不足，向广大患者和医务工作者提供一种吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应，且不必饮水，在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解或溶解，随唾液下咽即可完成服药的三七总皂苷口腔崩解片及其制备方法。

一、处方

本发明所述及的三七总皂苷口腔崩解片，包括原料药物三七总皂苷，共需要以下9类原、辅材料，其中：包衣处理时，则不使包衣材料，泡腾剂为酌情可选用辅料，也可不用。

1.三七总皂苷(10～50)％，    2.粘合剂    (0.5～5)％，

3.填充剂    (10～80)％，    4.包衣材料  (0～50)％，

5.崩解剂    (2～30)％，     6.矫味剂    (1～40)％，

7.助流剂    (0.01～5)％，   8.润滑剂    (0.3～3)％，

9.泡腾剂    (0～30)％。

其中：

粘合剂——包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

包衣材料——明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit^系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物。

填充剂——甘露醇、微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉、麦芽糖糊精和预胶化淀粉等任意一种或两种以上的混合物；

崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)等任意一种或两种以上的混合物；

矫味剂——甘露醇、乳糖、甜菊甙、明胶、阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等任意一种或两种以上的混合物；

泡腾剂——柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。

助流剂——微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等任意一种或两种以上的混合物；

润滑剂——硬脂酸镁、单硬脂酸甘油脂、十二烷基硫酸镁、滑石粉等任意一种或两种以上的混合物。

二、制备方法

本发明所述及的三七总皂苷口腔崩解片，其制备方法是采用普通的压制设备及直接压片法工艺，具有制备常规片剂的生产厂家均可采用。采用该法制备的口腔崩解片具有足够的硬度(强度)，可满足生产、包装、储运的要求，同时又具有良好的口感和较短的崩解时间。

鉴于三七总皂苷味微苦，本发明可采用两种不同方法进行矫味或掩味：1.采用矫味剂直接矫味；2.预先将三七总皂苷进行粉末包衣以掩味，具体制备方法如下：

第一步  三七总皂苷的预处理方法：

1.直接矫味法——本法对三七总皂苷不作处理，直接进入第二步；

2.预制微囊掩味——取选定的囊材，用蒸馏水溶解并稀释至适当浓度，加入助流剂并混合均匀，再与三七总皂苷一起采用垂直气流悬浮后进行空气悬浮法制备微囊，所得三七总皂苷粉末包衣颗粒，干燥后备用；

3.粉末包衣掩味——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶酶溶解并稀释至适当浓度备用，再取三七总皂苷置于沸腾床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得三七总皂苷粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；

第二步  将矫味剂与三七总皂苷或经第一步掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；

第三步  将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；

第四步  所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

[有益效果] 片剂是一种传统剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢、生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。

口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服药。尤其为老人、小儿、吞咽困难或取水不便者服药提供了方便，如果在制备时采用一定的方法改善其口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。口腔崩解片的特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应等，因此，口腔崩解片适用于需急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片。另外一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口腔崩解片则可克服此问题，产生良好的治疗效果。

据03148531.6号专利《复方丹参口腔崩解片及制备方法》所公开的说明书介绍，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本质的飞跃，口腔崩解片的崩解一般在30秒以内，最多不超过1分钟。而滴丸剂中国药典规定的溶散时限为30分钟内，普通片剂中国药典规定的崩解时限为5分钟左右全部溶散。

三七总皂苷的主要适应症是治疗治疗脑路瘀阻，中风偏瘫，心脉瘀阴，胸痹心痛；脑血管病后遗症，冠心病心绞痛等疾病，大多数患者为老年群体，其中有相当一部分患者吞咽食物尚且不很方便，而其它大多数口服制剂还存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，再加注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点，因此本发明所述及的三七总皂苷口腔崩解剂，其优势就显得更加突出。

[具体实施例]为了更好的说明本发明所述三七总皂苷口腔崩解片的制备方法，结合直接矫味法及粉末包衣掩味法分别举一个实施例如下：

实施例1  直接矫味法

一、处方

1.原料——三七总皂苷              250.0g；

2.粘合剂——PVP-K30               5.0g；

3.填充剂——乳糖                  150.0g；

            甘露醇                922.0g；

4.助流剂——微粉硅胶              15.0g；

5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮    40.0g；

            L-HPC                 80.0g；

6.矫味剂——阿斯巴甜              8.0g；

            人参香精    15.0g；

7.润滑剂——硬脂酸镁    15.0g；

总重1500.0g，共制成10000片，150mg/片。

二、制备方法

第一步  取三七总皂苷，用PVP-K30做粘合剂，湿法制粒，过20目筛整粒，烘干，过30目筛整粒，制得三七总皂苷颗粒，备用；

第二步  取除硬脂酸镁以外的剩余辅料混合均匀，再将已制得的三七总皂苷颗粒加入并混合均匀，最后加入硬脂酸镁并混合均匀；

第三步  中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

实施例2  含泡腾剂矫味法

一、处方

1.原料——三七总皂苷              250.0g；

2填充剂——甘露醇                 762.0g；

3.泡腾剂——枸橼酸                160.0g；

            碳酸氢钠              140.0g；

4.助流剂——微粉硅胶              15.0g；

5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮    120.0g；

6.矫味剂——阿斯巴甜              8.0g；

            橘子香精              30.0g；

7.润滑剂——硬脂酸镁              15.0g；

总重1500.0g，共制成10000片，150mg/片。

二、制备方法

第一步 取枸橼酸和碳酸氢钠分别粉碎，筛出20目至60目的颗粒，备用；

第二步 取除硬脂酸镁以外的剩余原辅料混合均匀，再将已制得的枸橼酸和碳酸氢钠颗粒加入并混合均匀，最后加入硬脂酸镁并混合均匀；

第三步 中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

实施例3  粉末包衣掩味法

一、处方

1.原料——三七总皂苷               250.0g；

2填充剂——甘露醇                  1019.5g；

3.包衣材料——Eudragit^E100      40.0g；

              Eudragit^NE30D(干) 10.0g；

4.助流剂——微粉硅胶               22.5g；

5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮     120.0g；

6.矫味剂——阿斯巴甜               8.0g；

            人参香精               15.0g；

7.润滑剂——硬脂酸镁               15.0g；

总重1500.0g，共制成10000片，150mg/片。

二、制备方法

第一步 取EudragitE100和EudragitNE30D用95％以上的药用工业乙醇溶解并稀释至一定浓度备用；

第二步 取三七总皂苷置于沸腾床中沸腾，按一定速度喷入上述溶液进行粉末包衣，制得三七总皂苷粉末包衣颗粒，干燥后过0.6mm筛，备用。

第三步 将甘露醇、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜和人参香精混合均匀，再和过筛后的包衣颗粒混匀，最后加入硬脂酸镁，混匀，

第四步 中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

上述实施例的崩解时限和片子硬度数值如下：

实施例    崩解时限(秒)    片子硬度(牛顿)

1         ＜43秒          17-35

2         ＜50秒          20-33

3         ＜38秒          18-28

Claims (9)

1.一种用于治疗心脑血管系统疾病的药物制剂三七总皂苷口腔崩解片，由三七总皂苷、粘合剂、包衣材料、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等原辅料，以适当的配比，经特定的方法制备而成，其特征在于各原辅料之间的配比如下：三七总皂苷(10～50)％，粘合剂(0.5～5)％，包衣材料(0～50)％，填充剂(10～80)％，崩解剂(2～30)％，矫味剂(1～40)％，.泡腾剂(0～30)％，助流剂(0.01～5)％，润滑剂(0.3～3)％。

2.按照权利要求1所述及的6种辅料，其特征在于各自的选择种类如下：

粘合剂——包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

包衣材料——明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit^系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物。

填充剂——甘露醇、微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉、麦芽糖糊精和预胶化淀粉等任意一种或两种以上的混合物；

崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)等任意一种或两种以上的混合物；

矫味剂——甘露醇、乳糖、甜菊甙、明胶、阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等任意一种或两种以上的混合物；

泡腾剂——柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。

助流剂——微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等任意一种或两种以上的混合物；

润滑剂——硬脂酸镁、单硬脂酸甘油脂、十二烷基硫酸镁、滑石粉等任意一种或两种以上的混合物。

3.一种用于权利要求1所述及的三七总皂苷口腔崩解片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

第一步  三七总皂苷的预处理；

(1)直接矫味——本法对三七总皂苷原料粉碎后用粘合剂制粒，过20筛后进入第二步；

(2)粉末包衣掩味——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶媒溶解并稀释至适当浓度备用，再取三七总皂苷置于流化床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得三七总皂苷粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；

第二步  将矫味剂与三七总皂苷颗粒或经第一步掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；

第三步  将填充剂、崩解剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀，备用；

第四步  所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

4.按照权利要求3所述及的制备方法，其特征在于：第一步中的方法(2)需要预先包衣材料对三七总皂苷进行掩味处理。

5.按照权利要求4所述及的制备方法，其特征在于：用于掩味处理的包衣材料是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit^系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物。

6.按照权利要求3所述及的任何一种制备方法，其特征在于：根据情况还可加入辅料泡腾剂。

7.按照权利要求6所述及的泡腾剂，其特征在于：该辅料是柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。

8.按照权利要求1所述及的口腔崩解片，其特征在于：片子的硬度在15牛顿至35牛顿之间。

9.按照权利要求1所述及的口腔崩解片，其特征在于：片子的崩解时间在1秒至60秒之间。