CN1149078C - 治疗慢性胃肠道炎症的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗胃肠炎症的口服制剂,该制剂含有悬浮于食用油,一般是植物油中的有效量的布地奈德。本发明还描述了治疗哺乳动物胃肠炎症的方法,该方法包括向哺乳动物口服给药本发明的组合物。在一个实施方案中,每天以起始剂量给药约2-4周,随后根据症状的减轻逐渐减少剂量,通常以大约两周为间隔,直至达到控制症状的最小剂量。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗哺乳动物慢性胃肠道炎症的组合物和方法。
背景技术
慢性胃肠道炎症通常被分在炎性肠疾病一组,尽管该疾病可以影响从食道到大肠的胃肠道的任何部位。炎性肠疾病的病因学尚不清楚,但认为心理学、免疫学以及基因学上的原因是可能的致病因素。与炎性肠疾病有关的胃肠炎症可以引起一系列严重程度递增的症状并且伴有多种肠和肠外的表现。
慢性炎性肠疾病的表现可以从很弱至非常严重,更严重的表现包括结肠炎,其特征是主要涉及结肠粘膜的炎症反应,和节段性回肠炎,其特征是整个胃肠道的炎症。溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的临床特征可以相同。特征性的症状包括腹部疼痛、劳损、出血或不出血性腹泻、疲劳、发烧和体重减轻。这些病症中,即使是最轻的病症也会造成明显的情绪和心理上的负担。患病个体的生活质量会明显下降。
炎性肠疾病的治疗方法通常包括用于抑制胃肠炎症的药物疗法。在抗炎药物中,已发现肾上腺皮质类固醇如泼尼松和氢化泼尼松是治疗节段性回肠炎和溃疡性结肠炎最有效的药物。但是,皮质类固醇在有效缓解胃肠炎症症状的经常还伴有不利的甾体副作用,包括脱发、水和食物的摄取增加、体重增加以及免疫抑制。这些全身性的副作用即使在短期治疗后也可能发生。因此,人们开始寻找能够有效控制胃肠炎症的症状而全身性的影响很小的治疗方法。
最近研究了布地奈德,一种全身性生物利用度较低的皮质类固醇类似物,用于治疗炎性肠疾病的效力。已发现可将布地奈德用作灌肠剂有效地治疗结肠炎[Lofberg等,饮食药理学和疗法(AlimentaryPharmacology and Therapeutics),8(6):623-629(1994)]。该药物还在临床试验中用于治疗节段性回肠炎。用布地奈德代替皮质类固醇如泼尼松或氢化泼尼松进行给药可以使与皮质类固醇治疗有关的全身性副作用减至最少。
最近的临床试验[Rutgeerts等,新英格兰医学杂志(The NewEngland Journal of Medicine),331(13):842-845(1994)]对布地奈德和氢化泼尼松在治疗节段性回肠炎中的效力和安全性进行了比较。将颗粒状的布地奈德以用于在回肠中释放的控释胶囊的形式给药,先以9mg/天的剂量给药8周,然后以6mg/天的剂量给药2周。与用氢化泼尼松治疗的受试者相比,用布地奈德治疗的受试者表现出较少的全身性副作用和较少的肾上腺抑制。但是,发现布地奈德在减轻节段性回肠炎症状的效力上低于氢化泼尼松。
在研究布地奈德在治疗节段性回肠炎中的效力和安全性的其它临床试验[Greenberg等,新英格兰医学杂志(The New England Journal ofMedicine),331(13):836-841(1994)]中,受试者组每天接受总量为3、9或15mg的两次每日剂量。所述剂量以包含在用于在回肠释放的控释明胶胶囊中的布地奈德微颗粒的制剂形式给药。Greenberg等发现9mg是缓解节段性回肠炎的最低有效剂量。Greenberg等还发现,在该剂量下,尽管与甾体有关的副作用的严重程度低于泼尼松,但仍有相当比例的受试者存在这些副作用。
人们仍在寻找能够有效治疗胃肠炎症并且同时能够有效减轻与皮质类固醇治疗有关的全身性副作用的治疗方法。
发明内容
本发明提供了用于治疗胃肠炎症的口服制剂,该制剂含有悬浮于食用油、特别是植物油如鳄梨油中的有效量的布地奈德。在本发明的一个实施方案中,布地奈德的悬浮液被包封在用于在胃肠道的特定部位释放的控释包衣中。
本发明还提供了治疗哺乳动物胃肠炎症的方法。该方法包括向哺乳动物口服给药本发明的组合物。在一个实施方案中,每天以起始剂量给药约2-4周,然后根据症状的减轻逐渐减少剂量,通常以大约两周为间隔。剂量的减少可以从起始剂量的大约1/3至大约1/2,直至确定控制症状的最小剂量。
本发明提供了用于治疗胃肠炎症的布地奈德的口服制剂。该制剂可在比现有技术制剂低的剂量下有效地控制炎性肠疾病的症状,从而使与皮质类固醇治疗有关的副作用减至了最小。本发明还提供了治疗方法。
用于治疗胃肠炎症的本发明的口服制剂含有悬浮于食用油中的有效量的布地奈德。本文所用的术语“胃肠炎症”、“炎性肠疾病”和“胃肠道炎症”可以彼此互换地使用以表示从食道至乙状结肠弯曲或直肠中的结肠末端的胃肠道任何部位的炎症。炎症可以是急性的,但本发明的组合物通常用于治疗慢性病症。
布地奈德是由Astra Draco(Lund,Sweden)生产的皮质类固醇。布地奈德可以以颗粒状粉末的形式购买到,该粉末不用进一步加工即可悬浮于油中。但是,可以进行进一步的加工以确保所有颗粒均具有适于制备悬浮液的小的粒度。所述加工包括将颗粒过筛以获得具有所需粒度的颗粒,或者进一步粉化或研磨以使大颗粒的量减至最少。
将布地奈德悬浮于食用油中。任何食用油均适用于该制剂。通常,所述的油在室温和略低于室温的温度下是液体。优选的油是植物油。但是,鱼油和其它食用动物油也可使用。适宜的食用油包括推荐用于饮食应用的植物油如玉米油、红花油、橄榄油和鳄梨油,以及所述油的混合物。对油的选择可与任何特定的饮食指标相一致。优选多不饱和油。当将悬浮液置于食物上或食物盘碟中向所治疗的动物给药时,最好采用对动物适口的油如鳄梨油。当将悬浮液以包封的形式给药时,无需考虑油的适口性。
布地奈德以有效量存在于制剂中。有效治疗所需的量根据多种公知的因素而改变,例如疾病的严重程度和长期性、种类、病理组织学类型以及所治疗动物的体重、疗程的长度和过程、所要治疗的胃肠道的部位和所治疗动物的反应。以下将详细描述有效剂量的确定。
优选将布地奈德以约1mg/ml至约2mg/ml的浓度悬浮在油中。所述浓度适于治疗人和家畜如狗和猫所需的一般剂量的给药。悬浮液在浓度高于2mg/ml时相对较为粘稠。因此,2mg/ml或更低的浓度易于给药。但当制剂是包封的形式时,较少考虑这一点。当浓度远低于1mg/ml时,则需要给药较大体积的悬浮液以获得对较大动物如大型狗或人的有效剂量。因此,约1mg/ml至约2mg/ml的浓度对于有效剂量的给药和配制是适宜的。
此外,该浓度的布地奈德还可以配制成稳定的胶体悬浮液。具体地讲,布地奈德在各种植物油中的1mg/ml的胶体悬浮液可以在室温下稳定至少4个月而不会析出布地奈德。
当炎症局限在胃肠道的特定区域时,可将该悬浮液包封在用于在感染的器官释放药物的控释包衣中。用于在胃肠道特定部位释放的控释制剂可以局限对布地奈德的接触并减少胃肠道其它部位对药物的不必要的接触,从而进一步减少了副作用。即使当靶器官是胃时,使用肠溶包衣也可以有利地消除口腔和食道与药物的接触,从而使副作用减至最小。控释胶囊可以方便地配制成含有总量的布地奈德以易于向所需哺乳动物给药。例如,常用于人类治疗的胶囊可以含有剂量为3mg、6mg或9mg的布地奈德。
本发明的治疗方法包括向哺乳动物口服给药布地奈德在食用油中的悬浮液。在本申请中,哺乳动物可以是人、狗或猫。此外,该方法还包括适于治疗具有商业价值的动物,包括家畜如马、猪、牛和羊,以及稀有的和外来的哺乳动物例如动物园中的那些。
适宜的剂量和适宜的给药方案根据多种公知的因素而改变,例如疾病的严重程度和长期性、种类、病理组织学类型以及所治疗动物的体重、治疗时间的长度和过程、所要治疗的胃肠道的部位和所治疗动物对皮质类固醇的敏感性。例如,猫的胃肠疾病通常牵涉胃和十二指肠。狗的胃肠疾病主要影响小肠和大肠,而人的回肠和肠最常牵涉。由于人对皮质类固醇的敏感性与狗类似,因此,用于治疗人胃肠炎症的适宜剂量比可以从用于治疗狗胃肠炎症的适宜剂量外推得到。
猫对皮质类固醇治疗的反应与狗相似,但经历的副作用较少。通常,猫的起始剂量大约是狗的4倍。更具体地讲,猫从每天两次0.2mg/kg的起始剂量开始,然后逐渐减少至每两天一次0.1mg/kg的常规维持剂量。狗从每天两次0.05mg/kg的起始剂量开始,然后根据对药物的反应逐渐停止给药或维持在每两天一次0.05mg/kg的剂量。尽管优选将每日剂量分两次给药,但也可以采用两倍量的单次给药。人的剂量与狗相似。
为了确定对其它哺乳动物的起始剂量,可以采用与其它皮质类固醇的相对剂量的比较。具体地讲,布地奈德的效力大约是氢化泼尼松的约10-20倍。因此,布地奈德油悬浮液的一般剂量应为预期适于特定动物的泼尼松或氢化泼尼松的剂量的约1/10至1/20。以下将更全面地描述起始剂量和维持剂量的确定。
正如在治疗胃肠炎症中所公知的,通常根据疾病的严重程度以相对较大的起始剂量给药2至4周或更长的时间。具体地讲,由于未能控制的腹泻导致起始剂量的一部分药物无法被吸收。当疾病的症状被所吸收的那部分药物缓解时,药物的全部效力开始表现出来。然后将剂量减小,通常再用两至四周的时间减少至起始剂量的大约一半。
但是,也可以采用较小的减少量,例如减少1/3,特别是当已经经过了一次或多次减少剂量之后。如果减少的剂量没有导致症状的重现,则可以进一步减少剂量。如果症状重现,则可以重复早期的剂量,然后以较小的比例减少剂量。如果减少的剂量可以有效2-4周,则可以尝试进一步减少剂量。众所周知,每一剂量必需给药一周或更长的时间,因为高剂量可以在撤药后控制症状数天。优选将起始剂量后的每一剂量给药至少约2周。
为了在临床上测定药物剂量的效力,对肠进行触诊以测定肠是否变厚或者触诊是否会引起或加剧不适。可以询问患者或由动物的主人方便地确定的用于证实症状被有效控制的两条线索是有成形的大便以及没有呕吐或不适。
胃肠炎症的治疗是个体特异性的,对皮质类固醇剂量的调节是技术人员熟知的。但是,该疾病通常周期性地出现,在周期的早期有症状加重的时期。通常,在疾病的任何时期,压力均可使疾病加重。在早期,症状通常是间歇性的,因此很难给予有效的治疗。然后,周期趋向于停止,症状持续出现。在疾病的晚期通常必需每天给予维持剂量。
本发明的制剂可以通过公知的方法制备。具体地讲,通过将达到理想浓度所需量的布地奈德加入到选定的油中然后振摇或者混合制剂直至形成悬浮液来将布地奈德悬浮在食用油中。通常,悬浮液是稳定的胶体悬浮液。具体地讲,胶体悬浮液可以通过将药物以1mg/ml的浓度在油中手动或机械振摇2分钟进行制备,事先无需对从生产商处购得的布地奈德进行任何加工。悬浮液一经制得便是稳定的,无需特殊保藏。
在制得悬浮液后,可将其通过常规技术进行包封。包封技术是公知的,并且记载于Remington’s Pharmaceutical Sciences[Gennaro等编,Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,1658-1664(1990)]。此外,用于在肠中释放布地奈德的制剂记载于Greenberg等,新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine)331(13):836-841(1994);Rutgeerts等,新英格兰医学杂志(The New England Journalof Medicine)331(13):842-845(1994);和Reynolds等,消化疾病(Digestive Diseases),11:334-342(1993)。
可以理解,根据本发明的教导,将本发明的技术应用于具体的问题或情况是本领域普通技术人员熟知的。以下将给出本发明产品的例子及其分离、使用和生产的代表性方法,但不应将其看作是对本发明的限定。以过去时给出的实施例实际上已经用于实践。以现在时给出的实施例是建设性地用于实践。本文所引用的所有文献均引入本文中作为参考。
具体实施方式
实施例1
在兽医院对本发明制剂治疗胃肠炎症进行了临床试验。用患有胃肠道炎症的狗和猫进行研究,所述炎症经内窥镜检查和活组织检查诊断为炎症性肠疾病。按照以下描述进行研究。
制剂
制剂为悬浮在鳄梨油或红花油中的浓度为1mg/ml的布地奈德粉末(Sigma Chemical Company;St.Louis,MO;目录号B-7777)。最初选择鳄梨油是因为它对猫的适口性。但是,有一只猫对鳄梨油过敏,于是换成了红花油。称取少量药物(约40mg),加入到离心管中,然后加入足够的油(总体积40ml)以达到所需的1mg/ml的浓度。
然后将离心管剧烈振摇直至所有物质全部悬浮。在静置时,可能会有少量物质沉降下来并需要再次振摇以重新悬浮。这是由于原始粉末中粒度的不同造成的,较重的颗粒不能真正地进入胶体相。通常,在制得最初的悬浮液后,会有不超过约5%的布地奈德粉末沉降下来。
给药
以每天两次0.2mg/kg的起始剂量开始对猫给药。根据反应逐渐减少剂量,通常维持在每两天0.1mg/kg。在2-4周后逐渐减少剂量。以每天两次0.05mg/kg开始对狗给药。同样根据反应逐渐减少剂量,最后停止对动物给药或维持在每两天0.05mg/kg的剂量。将悬浮液通过用注射器直接送到口中或简单地使动物单独或与食物一起食用确定量的药物进行给药。
临床数据
开始时,用一只患有严重的炎性胃肠疾病的猫进行制剂的临床试验。大约7个月后,共有2只狗和8只猫登记进入了研究。所有动物以前均用泼尼松或氢化泼尼松治疗过。泼尼松或氢化泼尼松的平均起始剂量为1mg/kg,每天口服给药两次,然后根据动物的反应逐渐减少剂量。
基于以下一种或多种原因选择动物用于布地奈德油悬浮液的研究:氢化泼尼松不能充分控制症状;氢化泼尼松的副作用;造成不便使用全身性甾族化合物的并发疾病,包括糖尿病、免疫抑制、病毒感染和胰腺炎。
在开始使用布地奈德油悬浮液后,对所有动物均观察至少6个月,只有一只猫由于不相关的原因被其它兽医诊所施行了安乐死。治疗时间最短的为2个月,最长的为6个月。在研究中向所有用药动物的主人发放调查表,持续约4个月。调查表询问与治疗有关的信息。调查表包括客观标准(呕吐的频率和粪便的质量)和更为主观的标准(易于给药、食欲、精力水平和总的舒适性)。要求宠物的主人对布地奈德油悬浮液的治疗与以前用氢化泼尼松治疗的比较以及与未治疗的比较评定等级,并对使用氢化泼尼松与未治疗的比较评定等级,对治疗的分级从非常坏到大大改善。更具体地讲,将治疗分级为非常坏(评分为-3);比较坏(评分为-2);不好(评分为-1);未改变(评分为0);轻微改善(评分为1);中度改善(评分为2)和大大改善(评分为3)。
对各项目的平均评分列表。结果如下表1所示。
表1
氢化泼尼松与 布地奈德与 布地奈德与
项目 不用药物的比较 不用药物的比较 氢化泼尼松比较
易于给药 NA* NA* 2.0
总的舒适性 0.0 2.2 2.1
呕吐频率 1.2 1.9 1.2
粪便质量 0.6 1.8 1.7
精力水平 -0.1 1.6 1.9
食欲 0.0 1.5 1.6
NA*:不适用(未询问该信息)
根据评分可以看出,对于治疗狗和猫的炎性肠疾病,布地奈德制剂比泼尼松和氢化泼尼松有明显改善。该改善归因于制剂的效力更强并且相关副作用较少。
研究证实,布地奈德在食用油中的悬浮液制剂不仅使副作用比氢化泼尼松明显减少,而且控制疾病的效力优于氢化泼尼松以及配制成除油悬浮液之外的其它布地奈德制剂。
实施例2
用其它制剂对一只猫和一只狗进行了试验,但结果比植物油制剂差得多。一种制剂是布地奈德(同样为1mg/ml)在40%甘油、60%水中的悬浮液。另一种载体是10%聚乙二醇(分子量800)和90%水,在其中悬浮有1mg/ml的布地奈德。在两种情况下,布地奈德看上去均可均匀悬浮,形成乳白色的悬浮液。但是,两种制剂的效力比植物油制剂差得多,以致于不再适于继续使用而将动物按照实施例1的描述进行治疗。
Claims (11)
1.一种用于治疗胃肠炎症的口服制剂,该制剂含有浓度为2mg/ml或小于2mg/ml的布地奈德在食用油中的悬浮液。
2.权利要求1的口服制剂,其中布地奈德的浓度为1.0-2.0mg/ml。
3.权利要求1的口服制剂,其中的悬浮液是胶体悬浮液。
4.权利要求1的口服制剂,其中的食用油是多不饱和油。
5.权利要求1的口服制剂,其中的食用油是植物油。
6.权利要求5的口服制剂,其中的植物油选自鳄梨油、橄榄油和红花油。
7.权利要求1的口服制剂,其中的悬浮液被包封在控释包衣中。
8.权利要求7的口服制剂,其中的控释包衣用于在小肠中释放。
9.权利要求7的口服制剂,其中的控释包衣用于在大肠中释放。
10.权利要求7的口服制剂,其中的控释包衣用于在胃中释放。
11.权利要求1-10任一项的口服制剂用于制备治疗哺乳动物胃肠炎症的药物的用途。
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