KR20010040646A - 위장관의 만성 염증성 질환의 치료방법 - Google Patents

위장관의 만성 염증성 질환의 치료방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010040646A
KR20010040646A KR1020007008518A KR20007008518A KR20010040646A KR 20010040646 A KR20010040646 A KR 20010040646A KR 1020007008518 A KR1020007008518 A KR 1020007008518A KR 20007008518 A KR20007008518 A KR 20007008518A KR 20010040646 A KR20010040646 A KR 20010040646A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
budesonide
formulation
treatment
oil
oral administration
Prior art date
Application number
KR1020007008518A
Other languages
English (en)
Inventor
조엘 볼로닉
알랜 스티와트
Original Assignee
블로닉, 조엘
스티와트, 알랜
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 블로닉, 조엘, 스티와트, 알랜 filed Critical 블로닉, 조엘
Publication of KR20010040646A publication Critical patent/KR20010040646A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 식용성 오일, 전형적으로 식물성 오일내에 현탁된 부데소니드의 유효량을 포함하는 위장관 염증의 치료용 경구용 제형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물에서의 위장관 염증의 치료방법에 관한 것으로서, 상기 본 발명의 제형을 포유동물에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 초기 투여량은 약 2 주 내지 약 4 주 동안 투여되고, 증상을 조절할 수 있는 최소 투여량이 이루어질 때까지 증상의 감소에 따라 일반적으로 약 2 주 간격으로 연속적으로 투여량이 감소된다.

Description

위장관의 만성 염증성 질환의 치료방법{Treatment of Chronic Inflammatory Disorders of the Gastrointestinal Tract}
위장관의 만성 염증성 질환은 식도로부터 대장까지의 위장관의 어떠한 부분에도 영향을 미칠 수 있지만, 상기 질환은 일반적으로 염증성 장 질환이라는 표제로 분류된다. 염증성 장 질환에 대한 생리학적, 면역학적 및 유전적 근원이 가능한 병인으로서 토의가 되고 있으나, 병인은 미지이다. 염증성 장 질환과 연관된 위장관 염증은 증가되는 증상 정도 그리고 다양한 장내 및 장외 발현을 유발시킨다.
만성 염증성 장 질환의 발현은 마일드에서부터 매우 극심까지의 범위가 있고, 더욱 극심한 것은 대장 결장 점막에서의 주 염증 반응으로 특징지워지는 대장염 그리고, 위장관에 걸친 염증으로 특징지워지는 크론병을 포함한다. 궤양성의 대장염 및 크론병의 임상적 특성은 유사하다. 특징적 증상은 혈, 피로, 열 및 체중 감소가 수반되는 또는 수반되지 않는 복통, 복압, 설사를 포함한다. 상기 증상의 가장 마일드한 경우에도 명백한 감정적 및 생리학적 부담이 발생한다. 환자의 삶의 질은 상당하게 감소된다.
염증성 장 질환의 치료방법은 일반적으로 위장관 염증을 억제하는 약물 치료를 포함한다. 항염증 의약 가운데, 프레드니손 및 프레드니솔론과 같은 부신 코르티코스테로이드류는 크론병 및 궤양성 대장염의 가장 효과적인 의약으로 확인되었다. 그러나, 위장관 염증의 증상을 경감하는 데 있어서 코르티코스테로이드류의 효과는 탈모, 증가된 물과 음식 섭취, 체중 증가 및 면역 억제를 포함하는 스테로이드 부작용이 종종 수반된다. 상기 전신적 부작용은 단기간 처치 후에도 발생할 수 있다. 따라서, 위장관 염증의 증상을 조절하는 데 효과적이고, 최소의 전식적 효과를 갖는 치료가 모색되고 있다.
최근의 연구는 염증성 장 질환의 치료를 위하여, 코르티코스테로이드 유사체이고 낮은 전신 생적합성을 갖는 부데소니드 (budesonide)의 효과에 대하여 행해지고 있다. 부데소니드는 대장염 치료에 있어서 관장제로서 이용되는 경우에 효과적이라는 사실이 확인되었다 (Lofberg et al., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 8(6):623-629(1994)). 또한, 상기 의약은 크론병의 치료제로서 임상적으로 이용되고 있다. 프레드니손 및 프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드를 대신하여 투여되는 경우, 부데소니드는 코르티코스테로이드 치료와 연관된 전신 부작용을 최소화한다.
최근의 임상 실험 (Rutgeersts et al., The New England Journal of Medicine, 331(13):842-845(1994))은 크론병의 치료에 있어서, 프레드니손 및 프레드니솔론의 효과 및 안정성을 비교하고 있다. 입자성 부데소니드는 8 주 동안 9 ㎎/일의 투여량 및 2 주 동안 6 ㎎/일의 투여량으로 회장 방출을 시키기 위하여 서방성 (controlled-release) 캡슐로 투여되었다. 부데소니드로 처리된 경우에는 프레드니솔론으로 처리된 경우와 비교하여 전신 부작용이 감소되었고, 부신-억제가 감소되었다. 그러나, 부데소니드는 크론병의 증상을 경감시키는 데에 있어서는 프레드니솔론보다 효과가 적었다.
크론병 치료에 있어서의 부데소니드의 안정성 및 효과를 조사한 다른 임상시험에 있어서 (Greenberg et al., The New England Journal of Medicine, 331(13):836-841(1994)), 임상 시험자의 그룹은 하루에 3, 9 또는 15 ㎎으로 이틀치의 투여를 받았다. 상기 투여량은 회장-서방성 젤라틴 캡슐내에 함유된 부데소니드의 미소입자 제제로서 투여되었다. Greenberg 등은 9 ㎎이 크론병의 경감을 유도하는 데 가장 낮은 유효량임을 확인하였다. Greenberg 등은 상기한 투여량에서 스테로이드-관련 부작용이 프레드니손보다 덜하지만, 임상 시험자의 상당 비율에서 존재함을 확인하였다.
위장관 염증을 치료하고 코르티코스테로이드와 연관된 전신 부작용을 경감시키는 데 효과적인 치료방법이 여전히 모색되고 있다.
본 발명은 포유동물의 위장관의 만성 염증성 질환의 치료용 조성물 및 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 식용성 오일, 전형적으로 아보카도 오일과 같은 식물성 오일내에 현탁된 유효량의 부데소니드 (budesonide)를 포함하는 위장관 염증의 치료를 위한 경구용 제형을 제공한다. 본 발명의 구현예에서, 부데소니드의 현탁액은 위장관의 특정 부위에서의 방출을 위하여 서방성 (controlled-release) 코팅내에 캡슐화되어 있다.
또한, 본 발명은 포유동물의 위장관 염증의 치료방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 조성물을 포유동물에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 초기 투여량은 약 2 주 내지 4 주 동안 매일 투여되고, 증상의 감소에 따라 투여량이 계속적으로, 일반적으로는 약 2 주 간격으로 감소된다. 상기 투여량 감소는 증상을 조절하는 최소 투여량이 결정될 때까지 초기 투여량의 약 3분의 1 내지 2분의 1까지 가능하다.
본 발명은 위장관 염증의 치료를 위한 부데소니드의 경구용 제형을 제공한다. 상기 제형은 상술한 종래의 제형과 비교하여 보다 낮은 투여량으로 염증성 장 질환의 증상을 효과적으로 조절하고, 이에 코르티코스테로이드 치료와 연관된 부작용을 최소화한다. 또한 본 발명은 치료방법을 제공한다.
위장관 염증의 치료를 위한 본 발명의 경구용 제형은 식용성 오일내에 현탁된 부데소니드의 유효량을 포함한다. 용어 "위장관 염증", "염증성 장 질환" 및 "위장관의 염증"은 본 명세서에서 식도로부터 S상 결장곡 또는 직장의 결장 말단까지의 위장관 부분에서의 염증을 의미하는 것으로 서로 혼용된다. 상기 염증은 급성일 수 있으나, 일반적으로 본 발명의 조성물은 만성 상태를 치료하는 데 이용된다.
부데소니드는 Astra Draco사 (Lund, 스웨덴)에서 제조하는 코르티코스테로이드이다. 부데소니드는 입자성 파우더로서 구입 가능하고, 이는 추가적인 처리 없이도 오일내에 현탁될 수 있다. 그러나, 모든 입자를 현탁액의 제조에 적합하게 작은 크기로 하기 위하여 추가적인 처리를 실시할 수 있다. 상기 처리는 소망하는 크기를 얻기 위한 입자의 체질 또는 보다 큰 크기의 입자 존재를 최소화하기 위하여 추가적인 파우더링 또는 밀링을 포함할 수 있다.
부데소니드는 식용성 오일내에 현탁된다. 본 발명의 제형에는 어떠한 식용성 오일도 적합하다. 일반적으로, 상기 오일은 실온 및 실온보다 다소 낮은 온도에서 액상이다. 편의적으로, 상기 오일은 식물성 오일이다. 그러나, 어 오일 및 다른 동물성도 사용할 수 있다. 적합한 식용성 오일은 식용으로 추천되는, 옥수수, 잇꽃 (safflower), 올리브 및 아보카도 오일 그리고 상기 오일의 혼합물과 같은 식물성 오일이다. 상기 오일은 특정 음식 지침에 부합되도록 선택될 수 있다. 폴리불포화 오일이 바람직하다. 상기 현탁액이 음식물 또는 음식물 용기내에 놓여져서 동물에게 투여되는 경우, 동물에게 미감을 주는 오일, 예컨대 아보카도 오일이 편의적으로 이용된다. 오일의 맛은 상기 현탁액이 캡슐 형태로 투여되는 경우에는 중요하지 않다.
부데소니드는 유효량으로 제형에 존재한다. 효과적인 치료를 위해 필요로 하는 양은 병의 정도 및 만성성, 종, 조직병리학적 유형, 치료하는 동물의 체중, 치료 기간 및 코스, 치료될 위장관의 부위 및 치료 동물의 반응성과 같은 다수의 공지된 요소에 의해 결정된다. 유효 투여량의 결정은 후술한다.
편의적으로, 부데소니드은 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 2 ㎎/㎖의 농도로서 오일내에 현탁된다. 상기 농도는 사람 그리고 개와 고양이와 같은 가금의 치료에 필요로 하는 전형적인 투여량의 투여에 적합하다. 상기 현탁액은 2 ㎎/㎖ 이상의 농도에서는 비교적으로 점성이 크다. 따라서, 각각의 투여에 있어서 2 ㎎/㎖ 또는 그 이하의 농도가 보다 적합하다. 이는 본 발명의 제형이 캡슐화 되는 경우에는 덜 중요하다. 1 ㎎/㎖ 이하의 농도에서는, 큰 개 또는 사람과 같이 큰 동물에게 유효한 투여량을 얻기 위하여 투여되는 현탁액의 부피가 증가된다. 따라서, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 2 ㎎/㎖의 농도가 유효 투여량의 투여 및 제제화를 위하여 편의적이다.
더욱이, 상기 부데소니드의 농도는 안정된 콜로이드성 현탁액으로 제제화될 수 있다. 특히, 1 ㎎/㎖ 부데소니드의 다양한 식물성 오일내에서의 콜로이드성 현탁액은 최소 4 개월 동안 실온에서 안정되어 부데소니드의 침전이 관찰되지 않는다.
위장관의 특정 부위에서 염증이 위치해 있는 상해 기관에서의 편의적 방출을 위하여 상기 현탁액은 서방성 코팅내에서 캡슐화될 수 있다. 위장관의 특정 부위에서의 방출을 위한 서방성 제형은 부데소니드에 대한 국부적 노출을 가능하게 하고, 위장관의 다른 부위가 상기 의약에 불필요하게 노출되는 것을 감소시켜, 부작용을 최소화한다. 목표 기관이 위인 경우에도, 장 코팅의 이용은 입 및 식도가 상기 의약에 노출되는 것을 제거하여 부작용을 최소화하는 장점이 있다. 목적 포유동물에 대한 용이한 투여를 위하여, 서방성 캡슐은 부데소니드의 총량을 함유하도록 편의적으로 제제화할 있다. 예컨대, 사람의 치료에 이용되는 캡슐은 3 ㎎, 6 ㎎ 또는 9 ㎎의 부데소니드 투여량을 포함할 수 있다.
본 발명의 치료방법은 식용성 오일내의 부데소니드 현탁액을 포유동물에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 포유동물은 사람, 개 또는 고양이를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명이 방법은 말, 돼지, 소 및 양과 같은 가금, 그리고 동물원에 있는 동물과 같이 희귀한 외래의 포유동물을 포함하는 상업적으로 가치 있는 포유동물의 치료에 적합하다.
적합한 투여량 및 적합한 투여량 범위는 병의 정도 및 만성성, 종, 조직병리학적 유형, 치료하는 동물의 체중, 치료 기간 및 코스, 치료될 위장관의 부위 및 치료 동물의 코르티코스테로이드 치료에 대한 민감성과 같은 다수의 공지된 요소에 의해 결정된다. 예를 들어, 고양이의 경우에는 위장관 장애가 종종 위 및 십이지장과 관련된다. 개의 경우에는, 위장관 장애는 대체적으로 소장 및 대장에 영향을 미치고, 사람의 경우에는 회장 및 장이 일반적으로 영향을 받는다. 사람의 코르티코스테로이드에 대한 민감성은 개와 유사하므로, 개에서의 위장관 염증의 치료를 위한 투여량으로부터 사람에서의 위장관 염증의 치료를 위한 적합한 투여량 비율이 외삽될 수 있다.
고양이는 개와 같이 코르티코스테로이드에 의한 치료에 대해 민감성을 나타내지만, 부작용은 더욱 없다. 보다 상세하게는, 고양이를 하루에 2회씩 0.2 ㎎/㎏의 초기 투여량으로 투여를 시작하고, 이어 이틀에 한번씩 0.1 ㎎/㎏의 유지 투여량으로 투여량을 감소시켰다. 개를 하루에 2회씩 0.05 ㎎/㎏의 초기 투여량으로 투여를 시작하고, 이어 반응성에 따라 의약의 무투여로 양을 감소시키거나 또는 이틀에 한번씩 0.05 ㎎/㎏의 유지 투여량으로 투여량을 감소시켰다. 매일 투여는 편의적으로 2회로 투여될 수도 있으나, 그 양을 두배 증가시킨 단독의 투여는 이용될 수 있다. 사람에 있어서의 투여량은 개와 유사하다.
다른 포유동물에 대한 초기 투여량을 결정하기 위하여, 다른 코르티코스테로이드의 상대적 투여량 비교가 이용될 수 있다. 특히, 부데소니드의 효과는 프레드니솔론보다 약 10-20배이다. 따라서 오일내 부데소니드의 전형적인 투여량은 일반적으로 특정 동물엑 적합할 것으로 기대되는 프레드니손 또는 프레드니솔론의 투여량의 약 1/10 내지 약 1/20이다. 초기 및 유지 투여량의 결정은 하기에서 상세히 설명된다.
위장관 염증의 치료에서 공지된 바와 같이, 상대적으로 큰 초기 투여량이 병의 정도에 따라 2 주 또는 4 주 또는 그 이상의 기간 동안 일반적으로 주어진다. 특히, 의약의 초기 투여의 일부분은 비조절 설사에 의하여 흡수되지 않는다. 병 증상이 흡수된 의약의 일부에 의해 경감되면, 의약 총 효과가 명확하게 된다. 이어, 투여량은 일반적으로 추가적인 2 주 내지 4 주의 기간 동안 초기 투여량의 약 1/2로 감소된다.
그러나, 보다 적은 감소, 예컨대 1/3 감소가 이용될 수 있고, 이는 투여량의 하나 또는 그 이상의 감소가 구축된 다음에 특히 그러하다. 감소된 투여량이 증상의 회귀를 야기하지 않으면, 투여량은 계속적으로 감소시킬 수 있다. 만일 증상이 회귀되면, 초기 투여량이 반복될 수 있고, 그런 다음 보다 적은 부분으로 감소시킨다. 감소된 투여량이 2 주 내지 4 주 동안 효과적이면, 투여량의 추가적인 감소가 시도될 수 있다. 공지된 바와 같이, 각각의 투여량은 1 주 또는 그 이상의 기간 동안 투여되어야 하며, 높은 투여량은 의약이 회수가 된 다음에도 며칠 동안 증상을 조절할 수 있기 때문이다. 바람직하게는, 초기의 투여에 이은 각각의 투여는 최소 약 2 주 동안 주어진다.
의약 투여량의 효과를 임상적으로 결정하기 위하여, 장을 촉진하여 장이 비후화되었는지 또는 불쾌감이 악화되었는지 여부를 결정한다. 환자에게 질문하거나 또는 동물의 주인에 의해 용이하게 결정될 수 있는 증상의 효과적 치유 여부를 결정하는 두가지 단서는 변동이 적은 변통의 존재 그리고 구토 및 불쾌감의 부재이다.
위장관 염증의 치료는 특이하고, 코르티코스테로이드 투여량의 조절은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 종종 상기 질병은 초기 단계의 증가된 증상으로일정한 기간을 갖으면서 주기적으로 발현된다. 종종, 상기 질병은 질병의 단계에서 스트레스의 기간에 의해 악화된다. 초기 단계에서, 증상은 종종은 간헐적이고, 치료 유효 형태를 투여하는 것이 어렵다. 후기 단계에서, 질병의 주기적 발현은 중단되고 증상은 계속적으로 발현된다. 유지 투여량은 종종 질병의 후기 단계에서 매일 투여되어야 한다.
본 발명의 제형은 공지된 방법에 의해 제조된다. 특히, 부데소니드는 소망하는 농도에 필요로 하는 부데소니드의 양을 선택된 오일에 첨가하고, 현탁액을 얻을 수 있을 때까지 쉐이킹 또는 교반함으로써 식용성 오일내서 현탁될 수 있다. 대체적으로, 상기 현탁액은 안정된 콜로이드성 현탁액이다. 특히, 콜로이드성 현탁액은 제조사로부터 구입한 부데소니드의 초기 처리 없이, 오일내의 상기 의약을 손 또는 기계적으로 2 분 동안 쉐이킹하여 1 ㎎/㎖의 농도로 제조될 수 있다. 현탁액은 제조되면 안정하고, 특별한 저장을 요구하지 않는다.
현탁액이 제조되면, 표준 기술에 의해 캡슐화할 수 있다. 캡슐화 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro et al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18권, 1658-1664(1990))에 공지되어 있다. 또한, 부데소니드의 장내 방출을 위한 제형은 Greenberg et al., The New England Journal of Medicine, 331(13):836-841(1994); Rutgeerts et al., The New England Journal of Medicine, 331(13):842-845(1994); 및 Reynolds et al., Digestive Disease, 11:334-342(1993)에 개시되어 있다.
본 발명의 교시 사항을 특정한 문제 또는 상황에 적용하는 것은 본 명세서에 포함되어 있는 교시 사항의 관점에서 당업자의 통상적인 능력의 범위에 속하는 것이다. 본 발명의 생성물, 이의 분리, 이용 및 제조를 위한 대표적인 과정들의 실시예는 하기되며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 과거형으로 기재된 실시예는 실제로 실시되었던 것이다. 현재형으로 기재된 실시예는 구성적으로 실시되는 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참조로서 표현되어 있다.
실시예 1
위장관 염증의 치료를 위한 본 발명 제형의 임상적 시험을 가축병원에서 실시하였다. 본 실시예는 내시경 및 생검을 통해 염증성 장 질환으로 진단된 위장관 염증을 갖는 개 및 고양이에 대하여 실시되었다. 본 실시예는 다음과 같이 실시되었다.
제형
제형은 아보카도 오일 또는 잇꽃 오일내에 1 ㎎/㎖의 농도로 현탁되어 있는 분말화된 부데소니드 (Sigma Chemical사; St. Louis, MO; Catalog No. B-7777)이다. 아보카도 오일은 고양이에 대한 미감성 때문에 선택된 것이다. 그러나, 한 고양이는 아보카도 오일에 대하여 민감성을 나타내었기 때문에 잇꽃 오일로 대체하였다. 소량의 상기 의약의 무게를 측정하고 (대략 40 ㎎), 원심분리 튜브에 첨가한 다음 충분한 오일 (총 부피 40 ㎖)을 첨가하여 1 ㎎/㎖의 소망하는 농도가 되도록 하였다.
이어, 상기 튜브를 모든 물질이 완전히 현탁될 때까지 격렬하게 쉐이킹한하였다. 그런 다음 정치시켜, 총 물질 중 작은 부분이 침전되도록 하였고, 재현탁을 위해 추가적인 쉐이킹을 하였다. 이와 같은 과정은 원료 분말내의 입자 크기에 있어서 변이가 있기 때문이고, 무거운 입자는 진실로 콜로이드상에 들어가지 않는다. 일반적으로, 초기 현탁액이 제조된 다음에 분말 부데소니드의 약 5% 이하가 침전되었다.
약물 투여
고양이를 하루에 2회씩 0.2 ㎎/㎏의 초기 투여량으로 투여를 시작하였다. 상기 투여량은 반응에 따라 그 양을 감소시켰고, 대체적으로 이틀에 한번씩 0.1 ㎎/㎏으로 유지 투여를 하였다. 상기 투여량은 2 주 내지 4 주 후에 감소시켰다. 개는 하루에 2회씩 0.05 ㎎/㎏으로 투여를 시작하였다. 상기 투여량은 반응에 따라 그 양을 감소시켰고, 궁극적으로는 이틀에 한번씩 0.05 ㎎/㎏으로 유지 투여를 하거나 또는 투여를 하지 않았다. 상기 현탁액은 동물에게 주사기를 이용하여 구강으로 직접 투여하거나 또는 단순히 동물이 측정된 양의 의약 또는 음식과 함께 섭취하도록 하였다.
임상 데이타
상기 제형의 임상 시험은 심한 염증성 위질환 및 장 질환을 갖는 고양이를 이용하여 시작하였다. 약 7 개월 후, 총 개 2 마리 및 고양이 8 마리를 시험을 위해 기록하였다. 모든 동물은 프레드니손 또는 프레드니솔론으로 이미 약물 처리를 한 것이다. 프레드니손 또는 프레드니솔론에 대한 평균 출발 투여량은 하루에 2회씩 구강으로 1 ㎎/㎏ 이었고, 상기 투여량은 동물의 반응에 따라 감소시켰다.
부데소니드 오일 현탁액 연구를 위하여 다음의 이유 중 하나 또는 그 이상에 기초하여 상기 동물을 선택하였다: 프레드니솔론에 의한 증상 조절의 불충분; 프레드니솔론의 부작용; 및 당뇨병, 면역 억제, 바이러스 감염 및 췌장염을 포함하는 전신 스테로이드의 이용과 관련된 동시 발생 질병.
부데소니드 오일 현탁액 제형으로 투여를 시작한 다음, 모든 동물을 최소 6 개월 동안 관찰하도록 유지하였고, 한 마리 고양이는 다른 수의학적 임상 따른 다른 비관련 이유 때문에 안락사시켰다. 가장 짧은 치료 기간은 2 개월이었고, 가장 긴 치료 기간은 6 개월이었다. 연구 시작 후 약 4 개월이 경과한 다음, 의약을 투여한 동물의 주인들에게 질문지를 보내었다. 상기 질문은 치료에 관한 정보를 요구하였다. 상기 질문은 객관적인 기준 (구토의 회수 및 변통의 질) 및 보다 주관적인 기준 (투여의 용이성, 식욕, 에너지 수준 및 전체적 쾌적감). 고양이 주인에게는 오일내 부데소니드 현탁액 치료와 프레드니소론 전치료 및 무치료와 비교하고, 프레드니솔론의 이용과 무치료를 비교하며, 더욱 악화에서부터 더욱 개선까지 치료의 순위를 정하도록 요청하였다. 더욱 상세하게는, 치료를 큰 악화 (점수 -3); 중간 정도의 악화 (점수 -2); 조금 악화 (점수 -1); 무변화 (점수 0); 조금 개선 (점수 1); 중간 정도의 개선 (점수 2); 및 큰 개선 (점수 3).
각각의 분류에 대한 평균 점수를 표로 작성하였다. 그 결과는 표 1과 같다.
분류 프레드니솔론대의약 비처리 부데소니드대의약 비처리 부데소니드대프레드니솔론
투여의 용이성 *NA *NA 2.0
전체적 쾌적감 0.0 2.2 2.1
구토의 회수 1.2 1.9 1.2
변통의 질 0.6 1.8 1.7
에너지 수준 -0.1 1.6 1.9
식욕 0.0 1.5 1.6
*NA 비적용 (정보가 요청 안됨)
상기한 점수에 기초하여, 본 발명의 부데소니드 제형은 개 및 고양이의 염증성 장 질병의 치료에 있어서, 프레드니손과 프레드니솔론과 비교하여 상당하게 개선되었음이 명확하다. 상기 개선은 본 발명 조성물의 증가된 효력 및 감소된 부작용에 따른 것이다.
본 실시예는 식용성 오일내 부데소니드의 현탁액 제형이 프레드니솔론과 비교하여 현저하게 감소된 부작용을 나타낼 뿐만 아니라, 프레드니솔론 및 오일 현탁액으로 제제화되지 않은 다른 부데소니드과 비교하여 질병의 조절에 탁월한 효과를 나타냄을 확인시켜 주었다.
실시예 2
다른 선택적 제형들을 이용하여 고양이 한마리 그리고 개 한마리를 시험하였고, 식물성 오일 제형과 비교하여 악화된 결과가 나왔다. 하나의 제형은 40% 글리세롤, 60% 물에 현탁된 부데소니드 (1 ㎎/㎖)이다. 다른 부형제는 부데소니드가 1 ㎎/㎖의 농도로 현탁된 10% 폴리에틸렌 글리콜 (분자량 800) 및 90% 물이다. 상기 두 경우에 있어서, 부데소니드는 균일하게 현탁되어 우유성 백색 현탁액을 형성하였다. 그러나, 실시예 1에 기재된 방법과 동일하게 동물을 치료한 경우, 상기 두 제형은 식물성 오일 제형의 효과보다 악화된 효과를 나타내었다.

Claims (17)

  1. 식용성 오일내 유효량의 부데소니드의 현탁액을 포함하는 위장관 염증의 치료를 위한 경구 투여용 제형.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 부데소니드는 약 1.0 내지 2.0 ㎎/㎖의 농도로 존재함을 특징으로 하는 위장관 염증의 치료를 위한 경구 투여용 제형.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 현탁액은 콜로이드성 현탁액임을 특징으로 하는 위장관 염증의 치료를 위한 경구 투여용 제형.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 식용성 오일은 폴리불포화 오일임을 특징으로 하는 위장관 염증의 치료를 위한 경구 투여용 제형.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 식용성 오일은 식물성 오일임을 특징으로 하는 위장관 염증의 치료를 위한 경구 투여용 제형.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 식물성 오일은 아보카도 오일, 올리브 오일 및 잇꽃 오일로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 위장관 염증의 치료를 위한 경구 투여용 제형.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 현탁액은 서방성 코팅내에 캡슐화되어 있음을 특징으로 하는 위장관 염증의 치료를 위한 경구 투여용 제형.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 서방성 코팅은 소장내에서의 방출을 위해 제제화된 것임을 특징으로 하는 위장관 염증의 치료를 위한 경구 투여용 제형.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 서방성 코팅은 대장내에서의 방출을 위해 제제화된 것임을 특징으로 하는 위장관 염증의 치료를 위한 경구 투여용 제형.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 서방성 코팅은 위내에서의 방출을 위해 제제화된 것임을 특징으로 하는 위장관 염증의 치료를 위한 경구 투여용 제형.
  11. 식용성 오일내 유효량의 부데소니드를 함유하는 현탁액을 포유동물에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 위장관 염증의 치료방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 현탁액은 최소 4 주 동안 매일 투여됨을 특징으로 하는 포유동물의 위장관 염증의 치료방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 포유동물은 개이고, 0.1 ㎎/㎏의 부데소니드의 초기 투여량이 매일 투여됨을 특징으로 하는 포유동물의 위장관 염증의 치료방법.
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 포유동물은 고양이이고, 0.4 ㎎/㎏의 부데소니드의 초기 투여량이 매일 투여됨을 특징으로 하는 포유동물의 위장관 염증의 치료방법.
  15. 제 11 항에 있어서, 상기 포유동물은 사람이고, 0.1 ㎎/㎏의 부데소니드의 초기 투여량이 매일 투여됨을 특징으로 하는 포유동물의 위장관 염증의 치료방법.
  16. 제 11 항에 있어서, 초기 투여량은 약 2 주 내지 4 주 동안 하루에 2회씩 투여되고, 증상의 감소에 따라 투여량이 계속적으로 감소됨을 특징으로 하는 포유동물의 위장관 염증의 치료방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 투여량은 초기 투여량의 약 3분의 1 내지 2분의 1로 계속적으로 감소됨을 특징으로 하는 포유동물의 위장관 염증의 치료방법.
KR1020007008518A 1998-02-09 1998-02-09 위장관의 만성 염증성 질환의 치료방법 KR20010040646A (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1998/002265 WO1999039699A1 (en) 1998-02-09 1998-02-09 Treatment of chronic inflammatory disorders of the gastrointestinal tract

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010040646A true KR20010040646A (ko) 2001-05-15

Family

ID=22266344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007008518A KR20010040646A (ko) 1998-02-09 1998-02-09 위장관의 만성 염증성 질환의 치료방법

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1052977A4 (ko)
JP (1) JP2002502812A (ko)
KR (1) KR20010040646A (ko)
CN (1) CN1149078C (ko)
AU (1) AU735084B2 (ko)
CA (1) CA2320087C (ko)
IL (1) IL137598A (ko)
SE (1) SE0002831L (ko)
WO (1) WO1999039699A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100333727C (zh) * 2004-11-25 2007-08-29 天津药业研究院有限公司 布地奈德靶向微丸及其制备方法
MD2852C2 (ro) * 2005-03-28 2006-04-30 Георге АНГЕЛИЧ Utilizarea budesonidei pentru tratamentul ascitei rezistente la pacienţii cu ciroză hepatică
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
KR101434706B1 (ko) 2007-02-16 2014-08-26 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 미립자 유성 현탁액을 포함하는 의약 조성물
MX349677B (es) 2007-11-13 2017-08-08 Meritage Pharma Inc Composiciones corticosteroides.
US20090131386A1 (en) 2007-11-13 2009-05-21 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5643602A (en) * 1989-11-22 1997-07-01 Astra Aktiebolag Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease
DE69232462T2 (de) * 1991-12-18 2002-10-10 Astrazeneca Ab Formoterol und budesonide enthaltende zusammensetzung
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
GB9409778D0 (en) * 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
GB9412394D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
EP0919228A4 (en) * 1996-08-02 2001-12-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co CAPSULES FOR ORAL PREPARATIONS AND CAPSULE PREPARATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION
KR100219918B1 (ko) * 1997-07-03 1999-09-01 김윤 대장선택적 약물전달용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CA2320087A1 (en) 1999-08-12
IL137598A0 (en) 2001-07-24
AU735084B2 (en) 2001-06-28
CN1284869A (zh) 2001-02-21
EP1052977A4 (en) 2006-07-12
CA2320087C (en) 2006-12-19
SE0002831D0 (sv) 2000-08-07
EP1052977A1 (en) 2000-11-22
IL137598A (en) 2005-09-25
CN1149078C (zh) 2004-05-12
AU6320098A (en) 1999-08-23
WO1999039699A1 (en) 1999-08-12
JP2002502812A (ja) 2002-01-29
SE0002831L (sv) 2000-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5863910A (en) Treatment of chronic inflammatory disorders of the gastrointestinal tract
EP2376077B1 (en) Composition and method for treatment of diabetes
CN102245176B (zh) 用作药物的脂肪酸
JP4986321B2 (ja) 炎症性状態処置のための方法および組成物
CN1092973C (zh) 乳香或乳香亲脂性提取物在制备用于治疗阿尔茨海默症的药物中的用途
KR20120082003A (ko) 당뇨병 치료용 조성물 및 치료 방법
KR20010040646A (ko) 위장관의 만성 염증성 질환의 치료방법
JP3614427B2 (ja) 消化管吸収を増大する方法
CN108451941A (zh) 治疗糖尿病的组合物和方法
CN111419800B (zh) 用于治疗红斑狼疮的药物制剂及其制备方法
JPS6236004B2 (ko)
RU2485956C2 (ru) Новая композиция для лечения побочных эффектов противораковой терапии
JP2021519330A (ja) ムメフラールを含む認知障害関連疾患の予防又は治療用組成物
JP2021518431A (ja) 重度の便秘を治療するための組成物及び方法
JPH05502669A (ja) 腸粘膜に対する生物学的作用を有する薬剤として、主成分がトリグリセリドである物質の使用並びに該薬剤を含有する調製品
CN114786711A (zh) 预防或治疗肠易激综合征的药物组合
JP7372269B2 (ja) α－ラクトアルブミンに基づく医薬品または食品サプリメントの調製物
KR20010051558A (ko) 아포 ｂ분비/ｍｔｐ억제제의 용도
US3940481A (en) Treatment of hepatic coma with isomaltitol
Grand et al. Therapeutic strategies for pediatric Crohn disease
WO2002024205A1 (en) TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE BY THE ADMINISTRATION OF Δ5-ANDROSTENE-3β-OL-7,17 DIONE AND METABOLIZABLE PRECURSORS THEREOF
WO2017207600A1 (en) New treatment of sma
Ballinger Management of growth retardation in the young patient with Crohn’s disease
JP7293492B2 (ja) 尿酸性疾患を予防又は治療するための組成物
JP2008535897A (ja) ペットの行動障害を制御するためのｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid