KR20010051558A - 아포 ｂ분비/ｍｔｐ억제제의 용도 - Google Patents

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찰스 에드워드 챈들러
마리 앤. 히크맨
크리스틴 마리에 룬디
브래들리 폴 모르간
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데이비드 존 우드
화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 동물, 바람직하게는 인간, 애완 동물 또는 가축을 포함한 포유 동물의 장내 지방 흡수를 감소시키는 데에 유용한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 지방 감소가 요구되는 동물에게, 바람직하게는 항비만제와 함께, 일정량의 아포지단백질 B(아포 B) 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질(MTP) 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 일정량의 아포 B/MTP 억제제 및 항비만제를 포함하는 의약 조성물, 및 이 조성물을 장내 지방 감소가 요구되는 동물, 바람직하게는 인간, 애완 동물 또는 가축을 포함한 포유 동물에게 사용하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 제1 단위 투여 형태에 일정량의 아포 B/MTP 억제제 및 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제; 제2 단위 투여 형태에 일정량의 항비만제 및 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제; 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다.

Description

아포 Ｂ 분비/ＭＴＰ 억제제의 용도{Use of Apo B Secretion/MTP Inhibitors}
본 발명은 동물의 장내 지방 흡수를 감소시키는 방법 및 그러한 제약 조성물에 관한 것이다.
인간 및 가축을 포함한 동물의 비만증을 치료하기 위한 종래의 치료학적 접근은 주로 에너지의 흡수 조절에 초점을 맞추어 왔다. 그러나, 최근에는 칼로리의 흡수 조절이 초기에는 체중 감소에 효과적이지만 장기간에 걸쳐서는 그렇게 효과적이지 못하다는 것이 알려지고 있다. 이에 위장관의 식이성 지방 흡수에 변화를 일으키는 의약 제제를 사용하는 것을 포함하여, 칼로리 소비의 정확한 관찰이 덜 요구되는 대체 방법이 개발되고 있다.
위장 소화와 소화된 지질의 흡수는 몇가지 단계로 이루어진다. 위장 내에서 벌크 지방은 미세하게 에멀젼화된 작은 방울로 분산된 후, 그 지방산 에스테르는 효소에 의해 가수분해된다. 지방의 일부는 위장 내에서 위장 리파아제의 작용에 의해 가수분해되지만 대부분은 소장 상부에서 췌장 리파아제의 작용에 의해 가수분해된다. 최근, 췌장 리파아제의 억제제에 관한 연구 결과에 따르면 췌장 리파아제의 억제제로 비만증을 치료할 수 있을 것으로 전망되었다. 그러나, 비만증에 관한 유전적 요소 및 라이프스타일을 유지하는 데에 관련된 여러 가지 정신적인 요소가 복잡하게 얽혀있다는 점에 비추어 볼 때, 체중을 조절하고 비만증과 관련된 병상을 줄이기 위한 의약들의 장기간에 걸친 효능은 아직 알려져 있지 않다. 따라서, 이에 대한 대체 치료 방법을 모색하는 것이 요구된다.
본 발명은 아포지단백질 B(apo B) 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질(Microsomal Triglyceride Transfer Protein; MTP) 억제제를, 바람직하게는 항비만제와 함께, 사용하여 동물(바람직하게는 인간, 애완 동물 또는 가축을 포함한 포유 동물)의 장내 지방 흡수를 감소시키는 데에 유용한 방법 및 그러한 제약 조성물을 제공한다.
미소체 트리글리세라이드 전이 단백질은 트리글리세라이트, 콜레스테릴 에스테르 및 인지질의 수송 과정에 촉매 작용을 하고, 죽상 경화 병변의 원인이 되는 생물 분자인 아포 B 함유 지단백질의 합성 과정에 깊이 관여한다. 구체적으로, MTP는 세포하부 (소포체의 루멘) 및 조직(간 및 장)에 분포되어 있는데, 이 곳은 혈장 지단백질의 합성 장소이므로 MTP가 혈장 지단백질의 합성에 중요한 역할을 할 것이라 추측된다. MTP가 생체막간의 트리글리세라이드 수송에 촉매 작용할 수 있다는 것은 MTP가 소포체 내의 트리글리세라이드 합성 장소로부터 소포체의 루멘 내의 초기 지단백질 입자로 트리글리세라이드를 수송하게 할 수 있다는 것을 나타낸다.
아포 B 분비/MTP를 억제함으로써 혈청 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 양을 저하시킬 수 있는 화합물은 이에 관련된 질환 및 증상을 치료하는 데에 유용하다. 그러한 증상으로는 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 췌장염, 동맥경화증, 당뇨병 등을 들 수 있다. 이에 관한 더 자세한 사항은 다음의 문헌을 참고하면 될 것이다: 웨터라우 등, Science, 258, 999-1001면(1992); 웨터라우 등, Biochem. Biophys. Acta., 875, 610-617면(1986).
아포 B 분비/MTP 억제제로서 유용한 화합물의 구체적인 예는 유럽특허 공개공보 제0 584 446 A2호 및 제0 643 057 A1호에 개시되어 있다. 이 중 유럽특허 공개공보 제0 643 057 A1호에는 하기 일반식의 화합물들이 MTP 억제제로서 유용하다고 개시되어 있다.
또한, 특히 미국이 지정국에 포함된 PCT 국제공개공보 WO 96/40640 및 WO 98/23593에는 특정 테트라하이드로퀴놀린류가 아포 B 분비/MTP 억제제로서 유용하다고 개시되어 있다. 본 발명의 실시에 유용한 추가적인 아포 B/MTP 억제제는 공지되어 있거나 이 문헌의 개시된 내용으로부터 당업자에게 자명할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 동물, 바람직하게는 인간, 애완 동물 또는 가축을 포함한 포유 동물의 장내 지방 흡수를 감소시키기 위한 방법 및 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 지방 감소가 요구되는 동물에게, 바람직하게는 항비만제와 함께, 장내 지방 흡수를 감소시키는 양의 아포지단백질 B(아포 B) 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질(MTP) 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 지방 감소가 요구되는 동물에게 하기 (i) 내지 (iv)로 이루어진 군으로부터 선택된 아포지단백질 B(아포 B) 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질(MTP) 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
(i) 하기 일반식 (I)의 화합물, 이 화합물의 입체 이성질체 및 수화물; 및 일반식 (I) 화합물, 입체 이성질체, 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염.
〈화학식 I〉
(여기서 L은 본 명세서의 다른 부분에서 정의된 것과 같다)
(ii) BMS-197636, 일명 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
(iii) BMS-200150, 일명 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
(iv) BMS-201038, 일명 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]-피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
또한 본 발명은 지방 감소가 요구되는 동물, 바람직하게는 인간, 애완 동물 또는 가축을 포함한 포유 동물의 장내 지방 흡수를 감소시키는 의약 조성물 및 이러한 의약 조성물을 동물에게 사용하는 방법에 관한것이다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 상기한 바와 같은 아포 B 분비/MTP 억제제, 이 억제제의 입체 이성질체 또는 수화물, 또는 이들 억제제, 입체 이성질체, 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염과 항비만제를 포함한다.
또한 본 발명은 제1 단위 투여 형태에 일정량의 아포 B 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질 억제제 및 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제; 제2 단위 투여 형태에 일정량의 항비만제 및 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제; 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 동물, 바람직하게는 인간, 애완 동물 또는 가축을 포함한 포유 동물의 장내 지방 흡수를 감소시키는 데에 유용한 방법 및 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 장내 지방 흡수의 감소가 요구되는 동물에게 장내 지방 흡수를 감소시키는 양의 아포 B 분비/MTP 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 상기 아포 B 분비/MTP 억제제로서 바람직한 것은 하기 (i) 내지 (iv)의 군으로부터 선택된 화합물이다.
(i) 하기 일반식 (I)의 화합물, 이 화합물의 입체 이성질체 및 수화물; 및 일반식 (I) 화합물, 입체 이성질체, 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염.
〈화학식 I〉
[상기 식에서, L은 X-Y-Z를 나타낸다.
여기서, X, Y, Z는 다음과 같은 의미를 가진다.
X는 CH2, CO, CS 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고;
Y는 직접 결합, 탄소 원자 수가 최대 20개인 지방족 하이드로카르빌렌 라디칼{이 라디칼은 하이드록시기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)아실옥시기 또는 (C6-C10)아릴기로 단일 치환될 수 있음}, NH 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 기이며(단, X가 CH2이면 Y는 직접 결합임);
Z는 하기 (1) 내지 (6)으로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
(1) 수소, 할로겐기, 시아노기;
(2) 하이드록시기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)아실기, 티오페닐카르보닐기, (C1-C10)알콕시카르보닐기;
(3) (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬아미노기(단, 이때 Y는 O나 NH가 아님);
(4) 비치환된 비닐기, (C6-C10)아릴기, (C3-C8)사이클로알킬기 및 이의 융합 벤즈 유도체, (C7-C10)폴리사이클로알킬기, (C4-C8)사이클로알케닐기, (C7-C10)폴리사이클로알케닐기;
(5) (C6-C10)아릴옥시기, (C6-C10)아릴티오기, (C6-C10)아릴(C1-C10)알콕시기, (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬티오기, (C3-C8)사이클로알킬옥시기, (C4-C8)사이클로알케닐옥시기; 및
(6) 모노사이클 라디칼과 융합 폴리사이클 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클 라디칼{상기 라디칼들은 모두 5 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 모두 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 가지며, 상기 라디칼들의 고리 각각은 독립적으로 포화된 고리, 부분 불포화된 고리 또는 방향족 고리일 수 있다(단, X가 CH2이면 Z는 수소이거나 상기 (4) 및 (6)으로부터 선택된다)}.
상기에서, Z는 1 이상의 고리를 가질 수 있고, 상기 고리들 각각은 독립적으로 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 할로페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알콕시기, (C1-C3)퍼플루오로알킬기, (C1-C3)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)아실옥시기, (C1-C10)아실옥시(C1-C10)알킬기 및 피롤리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기를 가지거나, G일 수 있다.
상기 G는 하기 (A) 내지 (F)로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
(A) 페닐기 또는 헤테로사이클 고리{이 헤테로사이클 고리는 모두 3 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 모두 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 가지며, 각 고리는 독립적으로 포화 또는 부분 포화 고리 또는 방향족 고리일 수 있고, 임의적으로 상기 페닐기 또는 헤테로사이클 고리 각각은 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실옥시기, (C1-C6)아실아미노기 및 (C1-C6)퍼플루오로아실아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다};
(B) -CH2CN;
(C)
; 및
(D) (C2-C12)알킬기 또는 (C2-C12)퍼플루오로알킬기{임의적으로 이 (C2-C12)알킬기 및 (C2-C12)퍼플루오로알킬기 각각은 하기 (a) 내지 (c)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다:
(a) 페닐기, 할로겐기, 니트로기, 시아노기, 하이드록시기, -NR1R2, -OCOR3, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C4)티오알콕시기 또는 (C1-C4)퍼플루오로티오알콕시기{여기서, -NR1R2의 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 포밀기, 페닐기, 벤질기, 벤조일기, (C3-C8)사이클로알킬기, (C3-C8)사이클로알케닐기, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C6)아실기, (C1-C6)퍼플루오로아실기, 아미노카르보닐기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 아미노술포닐기, (C1-C4)알킬아미노술포닐기, 디(C1-C4)알킬아미노술포닐기, (C1-C4)퍼플루오로알킬아미노술포닐기, 디(C1-C4)퍼플루오로알킬아미노술포닐기, (C1-C4)알킬술포닐기, 또는 (C1-C4)퍼플루오로알킬술포닐기로부터 선택된 기이거나, 또는 R1및 R2는 그들에 부착된 질소 원자와 함께 포화 또는 부분 포화된 헤테로사이클, 또는 방향족 헤테로사이클 고리(이 헤테로사이클 고리는 모두 3 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 임의적으로는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 추가적으로 가지며, 또한 임의적으로 이 고리는 각각 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다)를 형성할 수 있고; -OCOR3의 R3는 -NR1R2, 페닐기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C6)알콕시기 및 (C1-C6)퍼플루오로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다},
(b) (C3-C8)사이클로알킬기 또는 (C3-C8)사이클로알케닐기{임의적으로 이 (C3-C8)사이클로알킬기 및 (C3-C8)사이클로알케닐기 각각은 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노기 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다}, 및
(c) 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로사이클 고리{이 헤테로사이클 고리는 모두 3 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 가지며, 또한 임의적으로 이 고리는 각각 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노기, 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다};
(E) (C3-C8)사이클로알킬기 또는 (C3-C8)사이클로알케닐기{임의적으로 이 (C3-C8)사이클로알킬기 및 (C3-C8)사이클로알케닐기 각각은 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노기 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다}; 및
(F) -(CH2)nCOR4{여기서, R4는 하이드록시기, 페닐기, -NR1R2, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C3-C8)사이클로알킬기 또는 (C3-C8)사이클로알케닐기이고, n은 1 내지 4의 정수이다}]
(ii) 화합물 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
(iii) 화합물 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
(iv) 화합물 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]-피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
일반식 (I)의 화합물로 바람직한 것은 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산-(2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산-[2-(2-아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 아미드, 상기 화합물들의 수화물, 및 상기 화합물들과 수화물들의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
그 밖에도 아포 B 분비/MTP 억제제로서 바람직한 것은 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카르복사미드, 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온, 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]-피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드, 상기 화합물들의 제약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
또한 본 발명은 지방 감소가 요구되는 동물, 바람직하게는 인간, 애완 동물 또는 가축을 포함한 포유 동물에게 장내 지방 흡수를 감소시키는 양의 (바람직하게는 상기한 바와 같은) 아포 B 분비/MTP 억제제를, 바람직하게는 일정량의 항비만제와 함께, 투여하는 것을 포함하는, 동물의 장내 지방 흡수 감소에 유용한 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 아포 B 분비/MTP 억제제(바람직하게는 상기한 바와 같은 아포 B 분비/MTP 억제제), 항비만제, 바람직하게는 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 이와 아울러 지방 감소가 요구되는 동물, 바람직하게는 인간, 애완 동물 또는 가축을 포함한 포유 동물에게 장내 지방 흡수를 감소시키는 양의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 장내 지방 흡수 감소에 유용한 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 제1 단위 투여 형태에 일정량의 아포 B/MTP 억제제 및 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제; 제2 단위 투여 형태에 일정량의 항비만제 및 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제; 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명에서 "동물"이라는 용어는 생리적으로 항상성 메카니즘을 갖는 동물계 중 온혈 동물을 포함하는 의미로서, 이러한 동물의 예로는 포유류, 조류, 바람직하게는 인간, 개, 고양이, 말 등과 같은 애완 동물 및 소, 돼지 등과 같은 가축을 들 수 있다.
본 발명에서 "장내 지방 흡수의 감소"라는 표현은 생체 내에서의 지방 흡수가 감소되는 것을 의미하는 것으로, 배설물의 지방 함량 증가에 의해 파악된다.
다음에서는 작용기들에 대한 정의와 대표적인 예들이 설명될 것이다. 그러나, 이러한 설명은 어디까지나 본 발명을 예시하기 위한 것에 불과하고, 결코 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
Z의 정의에 사용된 "헤테로사이클"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 이종 고리 원자를 함유하는 단일 고리 또는 융합 고리를 포함하는 의미를 가진다. 즉, 1 이상의 카르보사이클 융합 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리(통상적으로 벤젠 고리)를 함유하는 다중 융합 고리는, 상기의 이종 고리 원자들 중 1 이상을 함유하는 융합 고리를 1 이상 함유하는 한, 위에서 정의된 헤테로사이클의 범위에 속한다. 상기 헤테로사이클은, 치환체의 하나로서, 카르보사이클(예: 벤젠) 고리 또는 헤테로사이클 고리에 있는 나머지 분자에 부착될 수도 있다.
Z의 정의에 사용된 "1 이상의 고리"라는 표현은 Z에 포함된 단일 또는 융합 고리의 잔기 또는 잔기들을 의미한다. 고리는 카르보사이클 또는 헤테로사이클일 수 있고, 포화 또는 부분 불포화성일 수 있으며 방향족 또는 비방향족일 수 있다.
융합 다중 고리 시스템 또는 라디칼이라 함은 이 시스템 내의 모든 고리가 융합되어 있는 것을 의미한다.
치환기의 설명에 사용된 "아릴" {예: (C6-C10)아릴}은 고리 또는 치환체가 카르보사이클인 것을 의미한다. 1 이상의 이종 원자를 함유하는 방향족 기는 상기의 "헤테로사이클"의 하위 개념에 속한다.
본 발명에서 "할로겐"이라는 용어는 달리 표시하지 않는 한 불소, 염소, 브롬, 요오드를 포함한다.
"퍼플루오로"라는 용어는, 특정 탄화수소 라디칼과 함께 사용될 경우, 각 수소 원자가 1 이상, 바람직하게는 1 내지 9개의 불소 원자로 치환된 치환체를 포함한다. 이러한 라디칼의 예로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등을 들 수 있다.
치환체의 설명에 사용된 "아실"이라는 용어는 카르보닐 기(카르보닐기를 통해 치환체가 결합될 수 있음)에 지방족 또는 탄화수소 기가 결합되어 있는 것을 말한다.
"알킬" 및 "알콕시"라는 용어는 직쇄 라디칼은 물론 분지쇄 라디칼도 포함한다. 그러나, 예를 들어 "프로필" 또는 "프로폭시"는 직쇄 라디칼만을 의미하고 "이소프로필" 또는 "이소프로폭시"와 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 특정될 것이다.
일반식 (I)의 중추가 되는 벤젠-헤테로사이클 고리 시스템, 즉 고리 내의 질소 원자에 L이 결합되어 있는 융합 이중 고리 시스템을 편의상 "1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린"이라 한다. 그리고 본 발명의 화합물을 명명함에 있어 가장 통상적으로는 2-치환-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일 아미드라고 한다. 자주는 아니지만, 상기 중추의 고리 시스템을 6-치환 "3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일"이라고 하기도 한다.
당업자라면 일반식 (I)의 화합물 내에는 비대칭 치환 탄소 원자가 포함되어 있어서 일반식 (I) 화합물이 광학 활성체 형태와 라세미체 형태 모두로 존재할 수 있고 분리도 된다는 것을 이해할 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 성질을 갖는 것이라면 일반식 (I) 화합물의 어떠한 형태, 즉 라세미체, 광학활성체, 다형체, 입체이성질체 또는 이들의 혼합물도 무방하다. 본 발명의 목적을 달성함에 있어서, 광학 활성체를 제조하는 방법(예를 들어, 라세미체를 재결정화법에 의해 분리하거나, 광학 활성 출발 물질로부터 합성하거나, 카이랄 합성하거나, 크로마토그래피법을 사용하는 방법 등) 및 이러한 형태들의 효능을 측정하는 방법은 본 명세서에 기재된 사항으로 비추어 볼 때 당업자가 잘 알고 있거나 당업자에게 자명할 것이다.
또한, 당업자라면 본 명세서에 개시된 치환체 또는 기들을 조합하다 보면 어떤 경우에는 생리적 조건에서 덜 안정한 화합물(즉, 아민 또는 아세트 결합을 함유)이 될 수 있음을 알 것이다. 따라서, 이러한 화합물은 덜 바람직스럽다.
"지방족 탄화수소 라디칼"은 2가, 탄소와 수소만을 함유하는 개방-사슬 유기 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼은 연결기로 작용한다(상기에서 Y로 표시됨). 이는 직쇄 또는 분지쇄이고/이거나 포화 또는 불포화일 수 있으며, 최대 3개의 불포화 결합(이중 결합, 삼중 결합, 또는 이들의 혼합 형태)을 가진다. 서로 다른 두 탄소 원자 상에 또는 같은 탄소 원자 상에 2 원자가가 있을 수 있고 따라서 "알킬리덴"은 이러한 정의에 포함된다. 이 라디칼은 통상적으로 (C1-C20)알킬렌 라디칼, (C2-C20)알케닐렌 라디칼, 또는 (C2-C10)알키닐렌 라디칼로 분류된다. 이 라디칼은 통상적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지지만, 더 긴 사슬도 가능하며 이 또한 본 발명의 범위에 속한다.
알킬렌 라디칼에는 비고리 포화 탄화 수소군으로부터 수소 원자 2개를 제거함으로써 얻어지는, 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 군이 포함된다. 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 라디칼의 예로는 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥사메틸렌, 노나메틸렌 등과 같이 일반식 (CH2)n(단, n은 1 내지 10)를 갖는 직쇄상 라디칼이 포한된다. 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴 및 sec-부틸리덴과 같은 알킬리덴 라디칼도 포함된다. 또한 1,1-디메틸디메틸렌, 1,1-디메틸테트라메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌 및 3,3-디메틸펜타메틸렌과 같은 분지 이성질체도 포함된다.
알케닐렌 라디칼에는 1 이상의 이중 결합을 갖는 비고리 포화 탄화수소군으로부터 수소 원자 2개를 제거함으로써 얻어지는, 1 내지 22 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼이 포함된다. 이중 결합을 1개 함유하는 알케닐렌 라디칼의 예로는 에테닐렌(비닐렌), 프로필렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌 및 이소부테닐렌이 포함된다. 이중 결합을 2개 함유하는 알케닐렌 라디칼(일명, 알카디에닐렌 라디칼)에는 3-메틸-2,6-헵타디에틸렌, 2-메틸-2,4-헵타디에틸렌, 2,8-노나디에닐렌, 3-메틸-2,6-옥타디에틸렌 및 2,6-데카디에틸렌이 포함된다. 이중 결합을 3개 함유하는 라디칼(일명, 알카트리에틸렌 라디칼)에는 9,11,13-헵타데카트리에닐렌이 포함된다.
알키닐렌 라디칼에는 1 이상의 삼중 결합을 갖는 비고리 탄화수소 군으로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 얻어지는, 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼이 포함된다. 이러한 라디칼의 예로는 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-부티닐렌, 1-펜티닐렌, 1-헥시닐렌, 2-부티닐렌, 2-펜티닐렌, 3,3-디메틸-1-부티닐렌 등이 포함된다.
다음에서는 상기 언급된 기타의 기들과 치환체들이 설명된다. 그러나, 이는 하나의 예시에 불과한 것으로서 이에 의해 한정된다는 의미는 아니다. 탄소 원자를 통해 결합되거나 3가의 질소 원자를 통해 결합되는 것에 관계없이, 다른 고리 원자를 통해 결합될 수 있는 고리 또는 다중 고리 라디칼은 특정 결합 지점을 나타내는 것이 아니라 모든 가능한 결합 지점을 나타낸다. 예를 들어, (비치환) "나프틸"이라 함은 나프트-1-일, 나프트-2-일을; "피리딜"이라 함은 2-, 3- 및 4--피리딜을 말한다. 마찬가지로, "인돌일"이라 함은 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-위치 중 어느 한 곳에서 결합이 일어나는 것을 말한다.
(C1-C10)알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시 등이 포함된다.
(C1-C10)알킬티오의 예에는 황을 함유하는 상기 (C1-C10)알콕시 화합물, 즉 에틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오 등이 포함된다.
상기 (C1-C10)아실의 예에는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴과 같은 상기 (C1-C10)알카노일이 포함된다. 또한 벤조일과 같은 기타 통상의 고리 함유 라디칼도 포함된다.
상기 (C1-C10)아실옥시의 예에는 포밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 및 이소부티릴옥시와 같은 상기 (C1-C10)알카노일옥시가 포함된다. 또한 벤조일옥시와 같은 기타 통상의 고리 함유 라디칼도 포함된다.
(C1-C10)알콕시카르보닐의 예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐이 포함된다.
(C1-C10)알킬아미노의 예에는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 및 이소부틸아미노가 포함된다.
디(C1-C10)알킬아미노의 예에는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 및 디이소부틸아미노가 포함된다.
(C6-C10)아릴(C1-C10)알킬아미노의 예에는 벤질아미노, (1-페닐에틸)아미노 및 (2-페닐에틸)아미노기 포함된다.
(C6-C10)아릴의 예에는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
(C3-C8)시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다.
(C3-C8)시클로알킬의 융합 벤즈 유도체의 예에는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 인단일 및 풀루오레닐이 포함된다.
(C4-C8)시클로알케닐의 예에는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐이 포함된다.
폴리시클로알케닐의 예에는 비시클로[3.1.1]헵트-2-에틸이 포함된다.
(C6-C10)아릴옥시의 예에는 페녹시 및 나프틸옥시가 포함된다.
(C6-C10)아릴티오의 예에는 페닐티오 및 나프틸티오가 포함된다.
(C6-C10)아릴(C1-C10)알콕시의 예에는 벤질옥시 및 페닐에톡시가 포함된다.
(C6-C10)아릴(C1-C10)알킬티오의 예에는 벤질티오 및 페닐에틸티오가 포함된다.
(C3-C8)시클로알킬옥시의 예에는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시가 포함된다.
(C3-C8)시클로알케닐옥시의 예에는 시클로부테닐옥시, 시클로펜테닐옥시, 시클로헥세닐옥시 및 시클로펜테닐옥시가 포함된다.
5원 단일고리 라디칼인 헤테로사이클 치환체의 예에는 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 등이 포함된다.
6원 단일 고리 라디칼인 헤테로사이클 치환체의 예에는 2H- 및 4H-피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 1,3,5-트리아지닐 등이 포함된다.
5원 헤테로사이클 라디칼의 융합 벤즈 유도체인 헤테로사이클 치환체의 예에는 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴 및 카르바졸릴이 포함된다.
6원 헤테로사이클 라디칼의 융합 벤즈 유도체인 헤테로사이클 치환체의 예에는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 페노티아지닐, 아크리디닐 및 페녹사지닐이 포함된다.
상기의 것 이외의 헤테로사이클의 예에는 퓨리닐 및 프테리디닐이 포함된다.
(C1-C10)알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
(C1-C3)퍼플루오로알킬의 예에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 헵타플루오로프로필이 포함된다.
(C1-C3)퍼플루오로알콕시의 예에는 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시가 포함된다.
일반식 (I) 화합물; 그 입체 이성질체 및 수화물; 및 상기 화합물, 이성질체 및 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염은 국제공개공보 WO 96/40640 및 WO 98/23593에 개시된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
BMS-197636, 일명 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 국제공개공보 WO 96/26205에 개시된 방법으로 제조할 수 있다.
BMS-200150, 일명 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 유럽특허출원 제643,057호에 개시된 방법으로 제조할 수 있다.
BMS-201038, 일명 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]-피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 미국특허 제5,739,135호에 개시된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 방법 및 제약 조성물에 항비만제를 사용할 수 있지만, 항비만제로서 일반적으로 바람직한 것은 β3-아드레날린성 수용체 촉진제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 촉진제, 모노아민 재흡수 억제제(시부트라민 등), 교감신경유사작용제, 세로토닌성 작용제(덱스펜플루라민 및 펜플루라민 등), 도파민 촉진제(브로모크립틴 등), 멜라닌세포자극 호르몬 수용체 촉진제 또는 유사작용제, 멜라닌세포자극 호르몬 수용체 유사체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, OB 단백질(이하, "렙틴"), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 촉진제, 갈라닌 길항제, 리파아제 억제제(오를리스태르 등)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 그 밖에 바람직한 것으로는 식욕 감퇴제, 예를 들어 봄베신 촉진제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 갑상선유사작용제, 디하이드로에피안드로스테론 또는 그 유사체, 당질 콜티코이드 수용체 촉진제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤양(養) 펩타이드-1 수용체 촉진제, 섬모 신경영양인자 및 인간 어고우티(agouti)-관련 단백질 (이하, "AGRP") 길항제가 포함된다. 본 발명에 유용한 다른 항비만제는 본 발명 명세서의 개시 내용에 비추어 볼 때 당업자에게 알려져 있거나 당업자에게 자명한 것들이다.
특히 바람직한 항비만제로는 β3-아드레날린성 수용체 촉진제, 시부트라민, 오를리스태트, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 브로모크립틴, 펜터민, 에페드린, 렙틴, 페닐프로판올아민 및 가성에페드린을 들 수 있다.
β3-아드레날린성 수용체 촉진제에는 WO 96/35671에 개시된 치환된 아미노피리딘이 포함된다. 특히 바람직한 β3-아드레날린성 수용체 촉진제로는 {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}아세트산, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}벤조산, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}프로피온산 및 {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페녹시}아세트산을 들 수 있다.
바람직한 식욕 감퇴제 펜터민은 미국특허 제3,408,345호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
특히 바람직한 모노아민 재흡수 억제제 시부트라민은 미국특허 제4,929,629호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
특히 바람직한 리파제 억제제 오를리스태트는 미국특허 제4,598,089호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
특히 바람직한 도파민 촉진제 브로모크립틴은 미국특허 제3,752,814호 및 제3,752,888호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
아포 B 분비/MTP 억제제의 투여량은 통상적으로 투여 대상 동물의 건강 상태, 장내 지방 흡수의 감소 목적치, 함께 사용되는 치료법의 성질 및 종류 및 치료 빈도 및 목적 효과의 성질 등에 의해 좌우된다. 일반적으로, 아포 B 분비/MTP 억제제의 투여량은 약 0.01 내지 약 15.0mg/kg/일 범위에 있는 것으로 보고되어 왔다. 일반적으로 바람직한 투여량 범위는 약 0.1 내지 약 1.0mg/kg/일이다. 그러나, 이러한 투여량은 투여 대상의 나이, 체중, 종류, 투여 경로 및 장내 지방 흡수 감소 목적치 등에 따라 달라질 수 있다.
항비만제의 투여량은 일반적으로 약 0.001 내지 약 50mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg/kg/일의 범위에 있고, 이는 한번 또는 여러번에 나누어서 투여된다.
항비만제가 펜터민인 경우, 그 투여량은 약 0.01 내지 약 10mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg/kg/일이다.
항비만제가 시부트라민인 경우, 그 투여량은 약 0.01 내지 약 30mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg/kg/일이다.
항비만제가 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민인 경우, 그 투여량은 약 0.01 내지 약 30mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg/kg/일이다.
항비만제가 브로모크립틴인 경우, 그 투여량은 약 0.01 내지 약 10mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg/kg/일이다.
본 발명의 방법에 따르면, 아포 B 분비/MTP 억제제; 그 수화물 또는 입체 이성질체; 및 상기 억제제, 수화물, 이성질체의 제약학적으로 허용가능한 염과 항비만제를 동시에 투여하는 경우, 시간 간격을 두면서 순차 투여하거나 동시 투여할 수 있으나, 동시 투여 방법이 일반적으로 바람직하다. 순차 투여의 경우, 아포 B 분비/MTP 억제제, 그 수화물 또는 입체 이성질체 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염과 항비만제를 어떤 순서로 투여하여도 상관없다. 일반적으로 투여 경로로는 경구 투여를 택한다. 특히, 경구 투여로 동시 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 투여 대상 동물이 이를 삼킬 수 없거나, 경구 흡수가 가능하지 않다거나 바람직스럽지 못한 경우에는 비경구 투여 또는 경피 투여가 적절하다. 아포 B 분비/MTP 억제제, 그 수화물 또는 이성질체, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염과 항비만제를 순차 투여하는 경우, 이들 각각의 투여 형태는 같을 수도 있고 다를 수도 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 아포 B 분비/MTP 억제제, 그 수화물 또는 이성질체, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염은 단독으로 투여하거나 항비만제와 함께 투여할 수 있는데, 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 아포 B 분비/MTP 억제제, 그 수화물 또는 이성질체, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염은 단독으로 또는 항비만제와 함께, 통상적으로 투여할 수 있다. 즉, 경구, 비경구 또는 경피 투여할 수 있다.
제약학적으로 허용가능한 담체로서 적합한 것에는 불활성 고체 충진제 또는 희석제, 멸균된 수용액 또는 유기 용액이 포함된다. 본 발명의 방법에 따르면, 아포 B 분비/MTP 억제제, 그 수화물 또는 이성질체, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염(이는 단독으로 사용되거나 항비만제와 함께 사용됨)은 상기 범위의 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 제약 조성물 내에 존재할 것이다. 즉, 경구 투여의 경우, 화합물을 적당한 고상 또는 액상 담체, 비히클 또는 희석제와 조합하여 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등으로 만들 수 있다. 본 발명의 제약 조성물에는 필요에 따라 풍미제, 감미제, 부형제 등을 첨가할 수 있다.
정제, 알약, 캡슐 등은 검 트라가칸쓰, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감사 전분, 알긴산과 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 슈크로스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제를 포함시킬 수 있다. 투여 형태가 캡슐인 경우, 상기 형태의 물질 이외에도 지방유와 같은 액상 담체를 포함시킬 수 있다.
이 밖에 여러 가지 물질들이 피복물로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변경시키는 물질로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제를 쉘락, 당 또는 이들 모두로 피복시킬 수 있다. 시럽이나 약액은 활성 성분 이외에도 슈크로스와 같은 감미제, 메틸 및 프로필파라벤류와 같은 저장제, 염료, 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 제약 조성물은 멸균 수용액 또는 유기 용액과 조합하여 주사가능한 용액 또는 현탁액으로 만들 수 있다. 물을 사용하여 이들 조성물의 용액 또는 현탁액을 만들 수 있지만, 바람직하게는 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 계면 활성제와 혼합된 물을 사용할 수도 있다. 참깨유 또는 땅콩유, 에탄올, 물, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 또는 이들의 혼합물, 식물유, N-메틸 글라카민, 폴리비닐피롤리돈 및 이들을 오일 중에 혼합한 혼합물을 사용하여 분산액을 만들 수도 있다. 물론 본 발명 화합물의 제약학적으로 허용가능한 수용성 염으로 수용액을 만들 수도 있다. 저장 및 사용시의 통상의 조건에서, 이들 제제에 미생물 성장을 예방하는 저장제를 포함시킬 수 있다. 상기와 같은 방식으로 제조된 주사가능한 용액은 정맥내, 복강내, 근육내로 투여될 수 있다. 인간에게 바람직한 비경구 투여 방식은 근육내 투여 방식이다. 정맥내 투여를 위해 제조된 용액은 사용하기 전에 등장액이 되도록 하는 것이 바람직하다.
주사 용도에 적합한 제약학적 형태에는 멸균 주사가능 용액 또는 분산액의 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에 있어서, 상기 제약 형태는 멸균 상태이어야 하고 쉽게 주사될 수 있을 만큼 유동적이어야 한다. 제조 및 저장 상태에서 안정하여야 하며 박테리아 및 진균류를 포함한 미생물에 의해 오염되지 않아야 한다.
제약 조성물은 경피적으로 투여될 수도 있다. 경피 투여에 적합한 제제는 장내 지방 흡수를 감소시키는 데에 유효한 양의 아포 B 분비/MTP 억제제, 그 수화물 또는 이성질체, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염(이들은 단독으로 또는 함께 사용될 수 있음), 또는 이들로부터 만들어진 제약 조성물과 경피 투여용 담체를 포함한다. 바람직한 경피 투여용 담체는 투여 약물의 피부 통과를 촉진하거나 보조하는 역할을 하는 약리학적으로 허용 가능한 흡수성 용매이다. 경피 기구는 후면 부재, 투여 화합물을 함유하는 저장소, 담체(임의적 요소), 장기간 동안 조절되고 예정된 속도로 투여 대상 동물의 피부에 화합물을 전달하는 속도 조절 장벽(임의적 요소) 및 투여 대상 동물의 피부에 경피 기구를 고착시키는 수단을 포함한다.
본 발명 명세서에 기재된 사항에 비추어 볼 때, 유효량의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물을 제조하는 방법들은 당업자에게 알려져 있거나 자명할 것이다. [참고: 레밍톤의 Pharmaceutical Sciences 18판 (1990), 펜실바니아주 이스톤 소재 막크 출판사]
본 발명의 방법과 조성물은 애완 동물(개, 고양이 등)과 가축(소, 돼지 등)의 장내 지방 흡수를 감소시키는 용도로 사용되어질 수 있다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 본 발명 조성물은 상기한 바와 같은 일일 투여량으로 투여된다.
편리하게는, 본 발명의 치료 의약은 음료수로 체내에 운반될 수 있는데, 즉 매일 먹는 물에 치료 투여량이 용해되어지는 것이다. 본 발명의 의약 제제는 음료수에 직접 수용될 수 있다. 바람직하게는, 액상, 수용성 농축액(예: 수용성 염의 수용액)의 형태로 수용될 수 있다.
또는, 활성 성분을 애완 동물의 먹이에 직접 첨가하거나 보조 먹이의 형태로 (즉, 프리믹스 또는 농축액으로서) 첨가할 수도 있다. 먹이에 치료 제제를 포함하는 데에 사용되는 방법으로서 보다 통상적인 것은 담체에 담긴 치료 성분의 프리믹스 또는 농축액을 이용하는 것이다. 담체로서 적합한 것은 고체 또는 액체(바람직하기로는, 물), 자주개자리(alfalfa) 가루(meal), 대두 가루, 면실박, 아마인유 가루, 옥수수 속대 가루, 옥수수 가루, 당밀, 요소, 골분 및 여러 미네랄 혼합물 등이다. 특히 바람직한 담체는 각 동물의 사료 자체(즉, 먹이의 일부)이다. 담체는 상기 프리믹스가 혼합된 최종 먹이 내의 활성 물질들을 골고루 분포하게 한다. 중요한 것은 대상 화합물을 프리믹스에 완전히 혼합하고 나아가 먹이 중에 완전히 혼합하는 것이다. 제제는 예를 들면 대두유, 옥수수유, 면실유 등과 같은 적당한 오일성 비히클 또는 휘발성 유기 용매 내에 분산 또는 용해된 후 담체와 혼합될 수 있다. 바람직한 치료 제제의 양에 이르도록 먹이 중에 적절한 양의 프리믹스를 혼합함에 의해 먹이 중에 존재하는 제제의 양을 조정하기 때문에 농축액 중의 활성 물질의 성분은 크게 변할 수 있음을 알아야 한다. 먹이 제조업체로서는 동물에게 직접 공급하기에 적당한 농축된 보조 먹이를 제공하기 위해 고효능 농축액을 대두유 가루와 상기 다른 가루들과 같은 단백질성 담체와 혼합할 수 있다. 그러한 경우, 동물은 보통의 먹이를 섭취할 수 있다. 또는, 영양학적으로 균형잡히고 본 발명의 화합물을 치료 유효량 함유한 최종 먹이를 제조하기 위해 상기 농축 보조 먹이를 먹이에 직접 첨가할 수 있다. 혼합물은 트윈 쉘 블렌더와 같은 표준 방법으로 완전 혼합하여 균질되게 할 수 있다. 보조 먹이가 공급 먹이 상의 드레싱으로 사용되는 경우, 드레싱된 먹이의 상부에 활성 성물이 골고루 분포하게 될 것이다.
수의학적 용도의 경우, 페이스트 제제는 물론 펠렛 제제 모두 사용가능하다. 페이스트 제제는 낙화생유, 참깨기름, 옥수수유 등과 같은 제약학적으로 허용가능한 오일 내에 활성 화합물을 분산시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물을 유효량 함유한 펠렛은 본 발명의 화합물을 카르보왁스, 카누바 왁스 등과 같은 희석제와 혼합함으로써 제조할 수 있고, 이때 펠렛 제조 공정을 개선시키기 위해 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 사용할 수도 있다.
본 발명은 별도로 투여가능한 활성 성분의 조합으로써 장내 지방 흡수를 감소시키는 것에 관한 것이므로 본 발명은 별도의 제약 조성물들을 조합한 키트 형태를 제공하기도 한다. 본 발명에 따른 키트는 별도의 제약 조성물 2개를 포함한다: 아포 B/MTP 억제제[바람직하게는, (i) 일반식 (I)의 화합물, 이 화합물의 입체 이성질체 또는 수화물, 또는 이 화합물, 이성질체, 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염; (ii) 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염; (iii) 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염; (iv) 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]-피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 화합물], 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함한 제1 단위 투여 형태; 항비만제 및 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함한 제2 단위 투여 형태; 및 용기. 용기는 상기 두 제약 조성물을 담는 데에 사용된다. 용기는 예를 들어 분리된 병 또는 분리된 포일 패킷을 포함한다. 그러나, 상기 두 제약 조성물은 비분리된 단일 용기에 담길 수 있다. 보통, 키트는 각 조성물의 투여 방향도 포함한다. 키트 형태는 각 조성물을 투여 형태를 달리하거나(예를 들면, 경구 및 비경구), 투여량을 달리하여 투여하거나 의약 조제시에 각 성분을 적정하는 경우에 유리하다.
키트는 소위 수포(blister) 팩을 포함한다. 수포 팩은 패키징 산업에서 잘 알려져 있는 것으로서 의약의 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)의 패키징에 널리 사용된다. 수포 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질로 덮혀진 비교적 딱딱한 물질을 포함한다. 패키징 과정 중 플라스틱 포일에 홈이 생긴다. 홈은 일반적으로 여기에 담겨질 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양과 일치한다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 홈에 놓여지고 비교적 딱딱한 물질 시트가 포일 면(포일이 생긴 방향과 반대편)에 대해 봉합된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 포일과 시트 사이의 홈에 봉합된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 정제 또는 캡슐이 손으로 홈에 압력을 가하여(홈 위치에서 시트에 구멍이 생김) 수포 팩으로부터 떨어져 나올 수 있을 정도이다. 정제 또는 캡슐은 이렇게 하여 형성된 구멍으로부터 수거될 수 있다.
또한 팩상에는 그 투여 형태의 처방일에 숫자나 지표와 같은 기억 보조 표시를 해 두는 것이 바람직하다. 팩상에 달력을 인쇄하여 두는 것(예: 첫째주 월요일, 화요일 .... 둘째주, 월요일, 화요일 ....)도 기억 보조 표시의 예가 된다. 기타 기억 보조 표시의 여러 변형 형태가 가능하다. "일일 투여량"은 하루에 섭취되는 단일의 정제 또는 캡슐, 또는 복수의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 항비만제를 포함하는 일일 투여량은 여러 정제 또는 캡슐에 포함될 수 있는 반면, 아포 B 분비/MTP 억제제[바람직하게는, (i) 일반식 (I)의 화합물, 이 화합물의 입체 이성질체 또는 수화물, 또는 이 화합물, 이성질체, 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염; (ii) 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염; (iii) 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염; (iv) 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]-피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 화합물]를 포함하는 일일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐에 포함될 수 있다. 또는 그 반대일 수도 있다. 기억 보조 포시는 이를 반영하고 있어야 한다.
본 발명은 다른 실시 태양으로서, 목적하는 사용 순서에 따라 일회에 일일 투여량을 분배하기 위해 설계된 팩을 제공한다. 바람직하게는, 팩은 투여 처방과 일치되도록 기억 보조 표시가 되어 있다. 기억 보조 표시의 예로는 일일 투여량을 숫자로 표시하는 기계적인 계수기를 들 수 있다. 다른 예로는 액정 판독 장치와 연결된 마이크로 칩 메모리(배터리로 가동됨), 또는 마지막 일일 투여량을 기록하고/하거나 다음 투여가 언제일지를 환자에게 들려주는 시그날을 들 수 있다.
실 시 예
하기 실험은 장내 지방 흡수 감소에 대한 아포 B 분비/MTP 억제제 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산-(2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 아미드 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산-[2-(2-아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 아미드의 유용성을 설명한다.
처치 기간 초기에 체중 11.45 - 12.45kg의 건강하고, 젊은 (생후 1-2년차) 숫컷 비글스 사냥개(미국 14516 뉴욕주 뉴욕 노쓰 로즈 마샬 농장)를 시험 동물로 사용하였다. USDA(미국 농무성 동물 복지에 관한 규칙 9 C.F.R. 1-3장, 1995) 규칙에 적합하거나 그 이상의 요건에 맞는 표준 케이징 내에서 시험 동물을 각각 사육하였다.
시험 화합물은 수용성 가루의 형태였다. 무수 시트르산(0.4g/mL)과 무수 듐 시트레이트(0.1g/mL)를 사용하여 제조된 0.25M 시트레이트 완충액(pH 약 3)을 사용하여 경구로 투여될 용액을 제조하였다. 체중 1kg에 대하여 1mL가 전달되도록 0.5mg/mL의 활성으로 투여 용액을 제조하였다. 14일 동안(-14일부터 -1일의 기간 동안), 시험 동물에 대하여 체중, 신체 검사 및 초기 대변 수집 등을 포함하여 시험한 후, 16일째에 평가 작업을 하였다.
한 시험군에는 5마리가 배당되었다. 0일째 및 5 내지 12일째, 각 투여 당일에 각 동물에게 공급 튜브를 통해 1회 투여 용액을 투여하였다. 그 후 10mL의 물을 사용하여 투여 용액이 완전히 투여되도록 하였다. 시험 기간 동안에는 시험 동물이 매일 물과 상표명 페디그리 밀타임의 건조 먹이(미국 캘리포니아 버논의 칼 칸 펫 캐어사 제품)에 자유로이 접근할 수 있도록 허용하였다.
대변 샘플을 매일 약 24시간(±1시간)마다 모아 예비 연구하였다. -2일째에 시작하여 16일째에 끝냈다. 이렇게 대변 샘플을 모아 무게를 달고(대변의 전체 무게), 냉동시켜 -26 내지 -20℃에서 저장한 후 대변 중의 지방 함량을 측정하였다.
대변 중의 지방 함량 측정에는 프라이드너 등[Clin. Chem. Acta, 18, 345-349 (1967)]의 방법을 응용하였다. 프라이드너의 방법을 다음과 같이 변형하였다: (1) 샘플을 넣기 전과 넣은 후에 튜브의 무게를 측정하는 것 대신에 50mL 원심분리용 튜브에 5g의 대변 지방 샘플을 달아 넣고, (2) 튜브를 페인트 쉐이커 상의 페인트 캔 내에 곧추 세우는 대신에 플렛베드 쉐이커 상에 수평으로 위치시켰다.
필요한 수(샘플당 3개)의 결정화 접시의 무게를 달았다(0.0001g 단위까지 정확하게). 각 대변 샘플을 실온에서 하루밤새 해동시킨 후 플라스틱 백을 사용하여 균질해질 때까지 완전 혼합하였다. 이어서 샘플을 백 내에서 거의 1cm 두께로 납짝하게 하고 약 2cm × 3cm 크기의 장방형으로 잘랐다. 전체 샘플의 여러 부분으로부터 3 부분(각 부분은 약 5g씩)을 취하여 이들을 각각 50mL 원심 분리용 튜브에 옮겼다. 각 부분의 무게를 잰 후(0.01g 단위까지 정확하게), 유리 구슬 약 10g과 절대 에탄올 내의 0.4% 아밀 알콜 10mL를 각 튜브에 넣고, 튜브를 플렛베드 쉐이커 상에서 12분간 고속으로 수평으로 흔들었다. 샘플을 2N 염산 3mL로 산성화시키고, 석유 에테르 30mL를 가하였다. 튜브를 2분 이상 흔든 후, 5분간 1000rpm으로 원심분리하여 상분리시켰다. 각 튜브로부터 석유 에테르 25mL를 미리 무게를 잰 결정화 접시로 옮겼다. 각 튜브에 25mL의 석유 에테르를 추가로 가한 후 1-2분간 흔든 후 상기와 같이 원심분리하였다. 다시 한번 더, 25mL의 석유 에테르 층을 결정화 접시로 옮겼다. 상기 과정을 반복하였다. 결정화 접시를 티슈로 덮어 후드에 밤새 놓아 증발되도록 하였다. 다음 날 아침, 결정화 접시와 건조 잔류물의 무게를 0.0001g 단위까지 정확히 측정하였다.
대변 중의 지방 함량은 다음과 같이 계산하였다:
샘플 무게 = S
잔류물 무게 (R) = (결정화 접시 + 잔류물) - (빈 결정화 접시)
대변 중의 지방 (F) = R/S (지방 무게/습윤 무게; g/g)
전체 지방 = F × 대변 전체 그람 수
상기 시험 결과, 시험 화합물인 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산-[2-(2-아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 아미드 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산-(2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 아미드 는 장내 지방 흡수를 각각 49%, 26% 감소시켰다.
본 발명의 방법 및 제약 조성물은 동물, 바람직하게는 인간, 애완 동물 또는 가축을 포함한 포유 동물의 장내 지방 흡수를 감소시키는 효과를 제공한다.

Claims (16)

  1. 장내 지방 흡수의 감소가 필요한 동물에게 장내 지방 흡수를 감소시키는 양의 아포지단백질 B 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 동물의 장내 지방 흡수를 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아포지단백질 B 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질 억제제가 하기 (i) 내지 (iv)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 것인 방법.
    (i) 하기 일반식 (I)의 화합물, 이 화합물의 입체 이성질체 및 수화물; 및 일반식 (I) 화합물, 입체 이성질체, 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염.
    〈화학식 I〉
    [상기 식에서, L은 X-Y-Z를 나타낸다. 여기서, X, Y, Z는 다음과 같은 의미를 가진다.
    X는 CH2, CO, CS 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고;
    Y는 직접 결합, 탄소 원자 수가 최대 20개인 지방족 하이드로카르빌렌 라디칼{이 라디칼은 하이드록시기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)아실옥시기 또는 (C6-C10)아릴기로 단일 치환될 수 있음}, NH 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 기이며(단, X가 CH2이면 Y는 직접 결합임);
    Z는 하기 (1) 내지 (6)으로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
    (1) 수소, 할로겐기, 시아노기;
    (2) 하이드록시기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)아실기, 티오페닐카르보닐기, (C1-C10)알콕시카르보닐기;
    (3) (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬아미노기(단, 이때 Y는 O나 NH가 아님);
    (4) 비치환된 비닐기, (C6-C10)아릴기, (C3-C8)사이클로알킬기 및 이의 융합 벤즈 유도체, (C7-C10)폴리사이클로알킬기, (C4-C8)사이클로알케닐기, (C7-C10)폴리사이클로알케닐기;
    (5) (C6-C10)아릴옥시기, (C6-C10)아릴티오기, (C6-C10)아릴(C1-C10)알콕시기, (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬티오기, (C3-C8)사이클로알킬옥시기, (C4-C8)사이클로알케닐옥시기; 및
    (6) 모노사이클 라디칼과 융합 폴리사이클 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클 라디칼{상기 라디칼들은 모두 5 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 모두 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 가지며, 상기 라디칼들의 고리 각각은 독립적으로 포화된 고리, 부분 불포화된 고리 또는 방향족 고리일 수 있다(단, X가 CH2이면 Z는 수소이거나 상기 (4) 및 (6)으로부터 선택된다)}.
    상기에서, Z는 1 이상의 고리를 가질 수 있고, 상기 고리들 각각은 독립적으로 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 할로페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알콕시기, (C1-C3)퍼플루오로알킬기, (C1-C3)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)아실옥시기, (C1-C10)아실옥시(C1-C10)알킬기 및 피롤리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기를 가지거나, G일 수 있다.
    상기 G는 하기 (A) 내지 (F)로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
    (A) 페닐기 또는 헤테로사이클 고리{이 헤테로사이클 고리는 모두 3 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 모두 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 가지며, 각 고리는 독립적으로 포화 또는 부분 포화 고리 또는 방향족 고리일 수 있고, 임의적으로 상기 페닐기 또는 헤테로사이클 고리 각각은 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실옥시기, (C1-C6)아실아미노기 및 (C1-C6)퍼플루오로아실아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다};
    (B) -CH2CN;
    (C)
    ; 및
    (D) (C2-C12)알킬기 또는 (C2-C12)퍼플루오로알킬기{임의적으로 이 (C2-C12)알킬기 및 (C2-C12)퍼플루오로알킬기 각각은 하기 (a) 내지 (c)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다:
    (a) 페닐기, 할로겐기, 니트로기, 시아노기, 하이드록시기, -NR1R2, -OCOR3, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C4)티오알콕시기 또는 (C1-C4)퍼플루오로티오알콕시기{여기서, -NR1R2의 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 포밀기, 페닐기, 벤질기, 벤조일기, (C3-C8)사이클로알킬기, (C3-C8)사이클로알케닐기, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C6)아실기, (C1-C6)퍼플루오로아실기, 아미노카르보닐기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 아미노술포닐기, (C1-C4)알킬아미노술포닐기, 디(C1-C4)알킬아미노술포닐기, (C1-C4)퍼플루오로알킬아미노술포닐기, 디(C1-C4)퍼플루오로알킬아미노술포닐기, (C1-C4)알킬술포닐기, 또는 (C1-C4)퍼플루오로알킬술포닐기로부터 선택된 기이거나, 또는 R1및 R2는 그들에 부착된 질소 원자와 함께 포화 또는 부분 포화된 헤테로사이클, 또는 방향족 헤테로사이클 고리(이 헤테로사이클 고리는 모두 3 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 임의적으로는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 추가적으로 가지며, 또한 임의적으로 이 고리는 각각 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다)를 형성할 수 있고; -OCOR3의 R3는 -NR1R2, 페닐기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C6)알콕시기 및 (C1-C6)퍼플루오로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다},
    (b) (C3-C8)사이클로알킬기 또는 (C3-C8)사이클로알케닐기{임의적으로 이 (C3-C8)사이클로알킬기 및 (C3-C8)사이클로알케닐기 각각은 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노기 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다}, 및
    (c) 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로사이클 고리{이 헤테로사이클 고리는 모두 3 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 가지며, 또한 임의적으로 이 고리는 각각 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노기, 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다};
    (E) (C3-C8)사이클로알킬기 또는 (C3-C8)사이클로알케닐기{임의적으로 이 (C3-C8)사이클로알킬기 및 (C3-C8)사이클로알케닐기 각각은 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노기 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다}; 및
    (F) -(CH2)nCOR4{여기서, R4는 하이드록시기, 페닐기, -NR1R2, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C3-C8)사이클로알킬기 또는 (C3-C8)사이클로알케닐기이고, n은 1 내지 4의 정수이다}]
    (ii) 화합물 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
    (iii) 화합물 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
    (iv) 화합물 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]-피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 아포 B 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질 억제제가 화합물 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산-(2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 아미드, 이 화합물의 수화물, 및 이 화합물과 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염; 화합물 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산-[2-(2-아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 아미드, 이 화합물의 수화물, 및 이 화합물과 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염; 화합물 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염; 화합물 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염; 및 화합물 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]-피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 장내 지방 흡수의 감소가 필요한 동물에게 지방 흡수를 감소시키는 양의 아포지단백질 B 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질 억제제 및 일정량의 항비만제를 투여하는 것을 포함하는, 동물의 장내 지방 흡수를 감소시키는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 아포 B 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질 억제제가 하기 (i) 내지 (iv)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 것인 방법.
    (i) 하기 일반식 (I)의 화합물, 이 화합물의 입체 이성질체 및 수화물; 및 일반식 (I) 화합물, 입체 이성질체, 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염.
    〈화학식 I〉
    [상기 식에서, L은 X-Y-Z를 나타낸다. 여기서, X, Y, Z는 다음과 같은 의미를 가진다.
    X는 CH2, CO, CS 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고;
    Y는 직접 결합, 탄소 원자 수가 최대 20개인 지방족 하이드로카르빌렌 라디칼{이 라디칼은 하이드록시기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)아실옥시기 또는 (C6-C10)아릴기로 단일 치환될 수 있음}, NH 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 기이며(단, X가 CH2이면 Y는 직접 결합임);
    Z는 하기 (1) 내지 (6)으로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
    (1) 수소, 할로겐기, 시아노기;
    (2) 하이드록시기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)아실기, 티오페닐카르보닐기, (C1-C10)알콕시카르보닐기;
    (3) (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬아미노기(단, 이때 Y는 O나 NH가 아님);
    (4) 비치환된 비닐기, (C6-C10)아릴기, (C3-C8)사이클로알킬기 및 이의 융합 벤즈 유도체, (C7-C10)폴리사이클로알킬기, (C4-C8)사이클로알케닐기, (C7-C10)폴리사이클로알케닐기;
    (5) (C6-C10)아릴옥시기, (C6-C10)아릴티오기, (C6-C10)아릴(C1-C10)알콕시기, (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬티오기, (C3-C8)사이클로알킬옥시기, (C4-C8)사이클로알케닐옥시기; 및
    (6) 모노사이클 라디칼과 융합 폴리사이클 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클 라디칼{상기 라디칼들은 모두 5 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 모두 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 가지며, 상기 라디칼들의 고리 각각은 독립적으로 포화된 고리, 부분 불포화된 고리 또는 방향족 고리일 수 있다(단, X가 CH2이면 Z는 수소이거나 상기 (4) 및 (6)으로부터 선택된다)}.
    상기에서, Z는 1 이상의 고리를 가질 수 있고, 상기 고리들 각각은 독립적으로 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 할로페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알콕시기, (C1-C3)퍼플루오로알킬기, (C1-C3)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)아실옥시기, (C1-C10)아실옥시(C1-C10)알킬기 및 피롤리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기를 가지거나, G일 수 있다.
    상기 G는 하기 (A) 내지 (F)로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
    (A) 페닐기 또는 헤테로사이클 고리{이 헤테로사이클 고리는 모두 3 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 모두 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 가지며, 각 고리는 독립적으로 포화 또는 부분 포화 고리 또는 방향족 고리일 수 있고, 임의적으로 상기 페닐기 또는 헤테로사이클 고리 각각은 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실옥시기, (C1-C6)아실아미노기 및 (C1-C6)퍼플루오로아실아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다};
    (B) -CH2CN;
    (C)
    ; 및
    (D) (C2-C12)알킬기 또는 (C2-C12)퍼플루오로알킬기{임의적으로 이 (C2-C12)알킬기 및 (C2-C12)퍼플루오로알킬기 각각은 하기 (a) 내지 (c)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다:
    (a) 페닐기, 할로겐기, 니트로기, 시아노기, 하이드록시기, -NR1R2, -OCOR3, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C4)티오알콕시기 또는 (C1-C4)퍼플루오로티오알콕시기{여기서, -NR1R2의 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 포밀기, 페닐기, 벤질기, 벤조일기, (C3-C8)사이클로알킬기, (C3-C8)사이클로알케닐기, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C6)아실기, (C1-C6)퍼플루오로아실기, 아미노카르보닐기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 아미노술포닐기, (C1-C4)알킬아미노술포닐기, 디(C1-C4)알킬아미노술포닐기, (C1-C4)알킬아미노술포닐기, 디(C1-C4)알킬아미노술포닐기, (C1-C4)퍼플루오로알킬아미노술포닐기, 디(C1-C4)퍼플루오로알킬아미노술포닐기, (C1-C4)알킬술포닐기 또는 (C1-C4)퍼플루오로알킬술포닐기로부터 선택된 기이거나, 또는 R1및 R2는 그들에 부착된 질소 원자와 함께 포화 또는 부분 포화된 헤테로사이클, 또는 방향족 헤테로사이클 고리(이 헤테로사이클 고리는 모두 3 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 임의적으로는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 추가적으로 가지며, 또한 임의적으로 이 고리는 각각 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다)를 형성할 수 있고; -OCOR3의 R3는 -NR1R2, 페닐기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C6)알콕시기 및 (C1-C6)퍼플루오로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다},
    (b) (C3-C8)사이클로알킬기 또는 (C3-C8)사이클로알케닐기{임의적으로 이 (C3-C8)사이클로알킬기 및 (C3-C8)사이클로알케닐기 각각은 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노기 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다}, 및
    (c) 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로사이클 고리{이 헤테로사이클 고리는 모두 3 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 가지며, 또한 임의적으로 이 고리는 각각 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노기, 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다};
    (E) (C3-C8)사이클로알킬기 또는 (C3-C8)사이클로알케닐기{임의적으로 이 (C3-C8)사이클로알킬기 및 (C3-C8)사이클로알케닐기 각각은 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노기 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다}; 및
    (F) -(CH2)nCOR4{여기서, R4는 하이드록시기, 페닐기, -NR1R2, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C3-C8)사이클로알킬기 또는 (C3-C8)사이클로알케닐기이고, n은 1 내지 4의 정수이다}]
    (ii) 화합물 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
    (iii) 화합물 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
    (iv) 화합물 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]-피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, 상기 아포 B 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질 억제제가 화합물 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산-(2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 아미드, 이 화합물의 수화물, 및 이 화합물과 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염; 화합물 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산-[2-(2-아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 아미드, 이 화합물의 수화물, 및 이 화합물과 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염; 화합물 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염; 화합물 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염; 및 화합물 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]-피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 항비만제가 β3-아드레날린성 수용체 촉진제, 콜레시스토키닌-A 촉진제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경유사작용제, 세로토닌성 작용제, 도파민 촉진제, 멜라닌세포자극 호르몬 수용체 촉진제 또는 유사작용제, 멜라닌세포자극 호르몬 수용체 유사체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 촉진제, 갈라닌 길항제, 리파아제 억제제, 봄베신 촉진제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 갑상선유사작용제, 디하이드로에피안드로스테론 또는 그 유사체, 당질 콜티코이드 수용체 촉진제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤양 펩타이드-1 수용체 촉진제, 섬모 신경영양인자 및 인간 어고우티 관련 단백질 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항비만제가 시부트라민, 오를리스태트, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 브로모크립틴, 펜터민, 에페드린, 렙틴, 페닐프로판올아민, 가성에페드린, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}아세트산, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}벤조산, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}프로피온산 및 {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페녹시}아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제4항에 있어서, 상기 아포지단백질 B 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질 억제제는 화합물 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산-(2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 아미드, 이 화합물의 수화물, 및 이 화합물과 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염; 화합물 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산-[2-(2-아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 아미드, 이 화합물의 수화물, 및 이 화합물과 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염; 화합물 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염; 화합물 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염; 및 화합물 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]-피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 항비만제는 β3-아드레날린성 수용체 촉진제, 콜레시스토키닌-A 촉진제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경유사작용제, 세로토닌성 작용제, 도파민 촉진제, 멜라닌세포자극 호르몬 수용체 촉진제 또는 유사작용제, 멜라닌세포자극 호르몬 수용체 유사체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 촉진제, 갈라닌 길항제, 리파아제 억제제, 봄베신 촉진제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 갑상선유사작용제, 디하이드로에피안드로스테론 또는 그 유사체, 당질 콜티코이드 수용체 촉진제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤양 펩타이드-1 수용체 촉진제, 섬모 신경영양인자 및 인간 어고우티 관련 단백질 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항비만제가 시부트라민, 오를리스태트, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 브로모크립틴, 펜터민, 에페드린, 렙틴, 페닐프로판올아민, 가성에페드린, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}아세트산, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}벤조산, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}프로피온산 및 {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페녹시}아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 아포지단백질 B 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질 억제제 및 항비만제를 포함한 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 더 포함하는 제약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 항비만제는 β3-아드레날린성 수용체 촉진제, 콜레시스토키닌-A 촉진제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경유사작용제, 세로토닌성 작용제, 도파민 촉진제, 멜라닌세포자극 호르몬 수용체 촉진제 또는 유사작용제, 멜라닌세포자극 호르몬 수용체 유사체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 촉진제, 갈라닌 길항제, 리파아제 억제제, 봄베신 촉진제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 갑상선유사작용제, 디하이드로에피안드로스테론 또는 그 유사체, 당질 콜티코이드 수용체 촉진제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤양 펩타이드-1 수용체 촉진제, 섬모 신경영양인자 및 인간 어고우티 관련 단백질 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아포지단백질 B 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질 억제제는 하기 (i) 내지 (iv)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
    (i) 하기 일반식 (I)의 화합물, 이 화합물의 입체 이성질체 및 수화물; 및 일반식 (I) 화합물, 입체 이성질체, 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염.
    〈화학식 I〉
    [상기 식에서, L은 X-Y-Z를 나타낸다. 여기서, X, Y, Z는 다음과 같은 의미를 가진다.
    X는 CH2, CO, CS 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고;
    Y는 직접 결합, 탄소 원자 수가 최대 20개인 지방족 하이드로카르빌렌 라디칼{이 라디칼은 하이드록시기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)아실옥시기 또는 (C6-C10)아릴기로 단일 치환될 수 있음}, NH 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 기이며(단, X가 CH2이면 Y는 직접 결합임);
    Z는 하기 (1) 내지 (6)으로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
    (1) 수소, 할로겐기, 시아노기;
    (2) 하이드록시기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)아실기, 티오페닐카르보닐기, (C1-C10)알콕시카르보닐기;
    (3) (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬아미노기(단, 이때 Y는 O나 NH가 아님);
    (4) 비치환된 비닐기, (C6-C10)아릴기, (C3-C8)사이클로알킬기 및 이의 융합 벤즈 유도체, (C7-C10)폴리사이클로알킬기, (C4-C8)사이클로알케닐기, (C7-C10)폴리사이클로알케닐기;
    (5) (C6-C10)아릴옥시기, (C6-C10)아릴티오기, (C6-C10)아릴(C1-C10)알콕시기, (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬티오기, (C3-C8)사이클로알킬옥시기, (C4-C8)사이클로알케닐옥시기; 및
    (6) 모노사이클 라디칼과 융합 폴리사이클 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클 라디칼{상기 라디칼들은 모두 5 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 모두 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 가지며, 상기 라디칼들의 고리 각각은 독립적으로 포화된 고리, 부분 불포화된 고리 또는 방향족 고리일 수 있다(단, X가 CH2이면 Z는 수소이거나 상기 (4) 및 (6)으로부터 선택된다)}.
    상기에서, Z는 1 이상의 고리를 가질 수 있고, 상기 고리들 각각은 독립적으로 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 할로페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알콕시기, (C1-C3)퍼플루오로알킬기, (C1-C3)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)아실옥시기, (C1-C10)아실옥시(C1-C10)알킬기 및 피롤리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기를 가지거나, G일 수 있다.
    상기 G는 하기 (A) 내지 (F)로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
    (A) 페닐기 또는 헤테로사이클 고리{이 헤테로사이클 고리는 모두 3 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 모두 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 가지며, 각 고리는 독립적으로 포화 또는 부분 포화 고리 또는 방향족 고리일 수 있고, 임의적으로 상기 페닐기 또는 헤테로사이클 고리 각각은 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실옥시기, (C1-C6)아실아미노기 및 (C1-C6)퍼플루오로아실아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다};
    (B) -CH2CN;
    (C)
    ; 및
    (D) (C2-C12)알킬기 또는 (C2-C12)퍼플루오로알킬기{임의적으로 이 (C2-C12)알킬기 및 (C2-C12)퍼플루오로알킬기 각각은 하기 (a) 내지 (c)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다:
    (a) 페닐기, 할로겐기, 니트로기, 시아노기, 하이드록시기, -NR1R2, -OCOR3, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C4)티오알콕시기 또는 (C1-C4)퍼플루오로티오알콕시기{여기서, -NR1R2의 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 포밀기, 페닐기, 벤질기, 벤조일기, (C3-C8)사이클로알킬기, (C3-C8)사이클로알케닐기, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C6)아실기, (C1-C6)퍼플루오로아실기, 아미노카르보닐기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 아미노술포닐기, (C1-C4)알킬아미노술포닐기, 디(C1-C4)알킬아미노술포닐기, (C1-C4)퍼플루오로알킬아미노술포닐기, 디(C1-C4)퍼플루오로알킬아미노술포닐기, (C1-C4)알킬술포닐기, 또는 (C1-C4)퍼플루오로알킬술포닐기로부터 선택된 기이거나, 또는 R1및 R2는 그들에 부착된 질소 원자와 함께 포화 또는 부분 포화된 헤테로사이클, 또는 방향족 헤테로사이클 고리(이 헤테로사이클 고리는 모두 3 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 임의적으로는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 추가적으로 가지며, 또한 임의적으로 이 고리는 각각 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다)를 형성할 수 있고; -OCOR3의 R3는 -NR1R2, 페닐기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C6)알콕시기 및 (C1-C6)퍼플루오로알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다},
    (b) (C3-C8)사이클로알킬기 또는 (C3-C8)사이클로알케닐기{임의적으로 이 (C3-C8)사이클로알킬기 및 (C3-C8)사이클로알케닐기 각각은 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노기 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다}, 및
    (c) 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로사이클 고리{이 헤테로사이클 고리는 모두 3 내지 14개의 고리 원자를 가지고, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종 고리 원자를 가지며, 또한 임의적으로 이 고리는 각각 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노기, 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다};
    (E) (C3-C8)사이클로알킬기 또는 (C3-C8)사이클로알케닐기{임의적으로 이 (C3-C8)사이클로알킬기 및 (C3-C8)사이클로알케닐기 각각은 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 티옥소기, 아미노술포닐기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤조일기, 벤질옥시기, (C1-C10)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C10)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C1-C10)알콕시카르보닐기, (C1-C10)알킬티오기, (C1-C10)알킬아미노기, 디(C1-C10)알킬아미노기, (C1-C10)알킬아미노카르보닐기, 디(C1-C10)알킬아미노카르보닐기, (C1-C10)아실기, (C1-C10)퍼플루오로아실기, (C1-C10)아실아미노기, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노기 및 (C1-C10)아실옥시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다}; 및
    (F) -(CH2)nCOR4{여기서, R4는 하이드록시기, 페닐기, -NR1R2, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)퍼플루오로알킬기, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)퍼플루오로알콕시기, (C3-C8)사이클로알킬기 또는 (C3-C8)사이클로알케닐기이고, n은 1 내지 4의 정수이다}]
    (ii) 화합물 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
    (iii) 화합물 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
    (iv) 화합물 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]-피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제13항에 있어서, 상기 아포지단백질 B 분비/미소체 트리글리세라이드 전이 단백질 억제제는 화합물 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산-(2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 아미드, 이 화합물의 수화물, 및 이 화합물과 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염; 화합물 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산-[2-(2-아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일) 아미드, 이 화합물의 수화물, 및 이 화합물과 수화물의 제약학적으로 허용가능한 염; 화합물 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염; 화합물 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염; 및 화합물 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]-피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복사미드 및 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 항비만제는 시부트라민, 오를리스태트, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 브로모크립틴, 펜터민, 에페드린, 렙틴, 페닐프로판올아민, 가성에페드린, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}아세트산, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}벤조산, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}프로피온산 및 {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페녹시}아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  15. 장내 지방 흡수의 감소가 필요한 동물에게 장내 지방 흡수를 감소시키는 양의 제11항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 장내 지방 흡수를 감소시키는 방법.
  16. 제1 단위 투여 형태에 일정량의 아포 B/MTP 억제제 및 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제; 제2 단위 투여 형태에 일정량의 항비만제 및 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제; 및 용기를 포함하는 키트.
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