KR100439384B1 - 아포지단백질 비 분비/미소체 삼중글리세라이드 전이 단백질 저해제를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

아포지단백질 비 분비/미소체 삼중글리세라이드 전이 단백질 저해제를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아포지단백질 B(아포 B) 분비/미소체 삼중글리세라이드 전이 단백질(MTP; microsomal triglyceride transfer protein) 저해제를 사용하여 동물, 바람직하게는 인간 대상 또는 애완 동물을 포함한 포유동물에서 음식 섭취를 감소시키는데 유용한 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 아포 B 분비/MTP 저해제 및 항비만제를 사용하여 동물, 바람직하게는 인간 대상 또는 애완 동물을 포함한 포유동물에서 음식 섭취를 감소시키는데 유용한 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유효량의 아포지단백질 B 분비/미소체 삼중글리세라이드 전이 단백질 저해제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클(vehicle) 또는 희석제를 포함하는 제 1 단위 투여형; 유효량의 항비만제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제 2 단위 투여형; 및 용기를 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.

Description

아포지단백질 비 분비/미소체 삼중글리세라이드 전이 단백질 저해제를 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING APO B SECRETION/MTP INHIBITORS}
인간 및 애완 동물을 포함한 동물의 비만을 치료하는데 있어, 우선되는 치료상 목표중 하나는 식욕 조절을 통해서 열량 섭취를 저해하는 것이다. 실질적인 식욕 조절을 수행하기 위해서, 양성 구심성 신경 정보계를 둔하게 하거나 저해 구심성 신경 정보계를 강화시키는 약제의 사용을 비롯한 특정 중추 및 말초 생물심리학적 시스템을 목표로 하는 방법의 사용을 포함한 많은 치료상 섭생법이 개발되어 왔다. 이와 같이, 이들 약제는 소화관 내에서 화학적 수용체 활성을 자극할 수 있거나 또는 장총(腸叢) 조직내에 위치한 신경전달물질의 조직망을 통해서 위장 기능을 조절할 수 있다. 다른 약제는 혈액내 식욕-조절 인자를 위한 대리 기능을 모방하거나 또는 수행하도록 돕고, 산화적 간장성 대사를 변경시키고, 대사성 포화 신호를 조정하거나 또는 아미노산 프로파일을 개질시킬 수 있다. 또한, 특정 약제는 에너지 대사를 반영하는 스테로이드 수치에 영향을 미칠 수 있는데, 이는 신경성 기능, 예를 들면 실방핵에서 아드레날린수용체의 코르티코스테로이드성 상향조절에 영향을 미친다.
일반적으로, 소화 또는 지방 흡수에 영향을 미치는 약제가 뇌에 다다르는 영양 정보계의 시간 및 패턴을 변경시킬 것으로 예상될 수 있다. 뇌안에서, 약제는 다양한 특정 부위에서 다수의 신경전달물질 및 신경조절계 시스템을 통해 식욕을 변경시키는 것으로 믿어졌으나, 식욕 발현상의 중추 신경화학적 활성의 영향은 복잡하며 분절된 위치 및 수용체 사이에 다수의 상호작용이 연관되어 음식 공급 양태의 크기, 방향성 및 품질을 바뀌게 한다.
많은 설득력있는 이론이 자료 및 직접적인 관찰에 기초해서 발전되어 왔으나, 음식 섭취 조절의 생리학은 잘 이해되지 않았고, 안전하고도 효과적인 식욕 조절제를 개발하는데 대한 관심도는 여전히 높다. 예를 들면, 키실레브(Kissilev) 등의 문헌[Ann. Rev. Nutr.,2:371-418 (1981)] 및 루섹(Russek) 등의 문헌[Appetite, 2:137-143 (1981)]을 참고할 수 있다.
본 발명은 아포지단백질 B(아포 B) 분비/미소체 삼중글리세라이드 전이 단백질(MTP) 저해제를, 바람직하게는 항비만제와 함께 사용하여 동물, 바람직하게는 인간 대상 또는 애완 동물을 포함한 포유동물에서 음식 섭취를 감소시키는데 유용한 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.
미소체 삼중글리세라이드 전이 단백질은 삼중글리세라이드, 콜레스테롤성 에스테르 및 인지질의 운송을 촉매화하고, 죽상경화증 병변을 형성하는데 기여하는 생물학적 분자인 아포 B-함유 지단백질의 조립에 있어서 매개자로 강하게 인식되어져 왔다. 특히, MTP의 하위세포성 분포(세포질 세망의 강) 및 조직 분포(간 및 소장)는 이들이 혈장 지단백질 조립체의 공지된 부위인 것처럼, 혈장 지단백질의 조립에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 추측되어졌다. 막 사이에서 삼중글리세라이드의 운송을 촉매하는 MTP의 능력은 이 추측과 일치하고 MTP는 세포질 세망 막내의 합성 부위로부터 세포질 세망의 강내의 발생 초기의 지단백질 입자로 삼중글리세라이드를 운송하는 것을 촉매화할 수 있음을 시사한다.
따라서, 아포 B 분비 및/또는 MTP를 저해하는 화합물은 아포 B 분비 및/또는 MTP를 저해함으로써, 혈청 콜레스테롤 및 삼중글리세라이드 수치가 감소될 수 있는 질병 및 증상의 치료에 유용하다. 이러한 증상은 예를 들면, 과콜레스테롤혈증, 고삼중글리세라이드혈증, 췌장염, 죽상경화증, 당뇨병 등을 포함할 수 있다. 보다 상세한 설명을 위해서, 웨테라우(Wetterau) 등의 문헌[Science,258,999-1001 (1992) 및 Biochem. Biophys. Acta.,875,610-617 (1986)]을 참고할 수 있다.
아포 B 분비/MTP 저해제로서의 유용성을 갖는 화합물의 특정한 예가 유럽 특허 출원 제 EP 0 584 446 호 및 제 EP 0 643 057 호에 기술되어 있으며, 이들 중 제 EP 0 643 057 호에는 MTP 저해제로서의 유용성을 갖는 하기 일반식의 특정 화합물이 개시되어 있다:,및.
또한, 특히 각각 미국을 지정하여, 통상적으로 양도된 PCT 국제 특허 공개 제 WO 96/40640 호 및 제 WO 98/23593 호는 아포 B 분비/MTP 저해제로서의 유용성을 갖는 특정 테트라하이드로이소퀴놀린을 기술하고 있다. 본 발명의 실시에 유용한 추가적인 아포 B 분비/MTP 저해제는 공지되어 있거나, 또는 본 개시내용에 의거 당분야의 숙련가에게 자명한 것이다.
본 발명은 동물, 바람직하게는 인간 대상 또는 애완 동물을 포함한 포유동물에서 음식 섭취를 감소시키는데 유용한 약학 조성물 및 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 동물에서 음식 섭취를 감소시키는데 유용한 방법 및 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 치료를 필요로 하는 동물, 바람직하게는 인간 대상 또는 애완 동물을 포함한 포유동물에게 음식 섭취 감소량의 아포 B 분비/MTP 저해제를, 바람직하게는 유효량의 항비만제와 조합하여 투여함을 포함한다.
본 발명은 동물, 바람직하게는 인간 대상 또는 애완 동물을 포함한 포유동물에서 음식 섭취를 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 하기 (i) 내지 (iv)로 구성된 군에서 선택된 아포 B 분비/MTP 저해제를 음식 섭취를 감소시킬 필요가 있는 동물에게 투여함을 포함한다:
(i) 화학식 1의 화합물(식중, L은 본원의 하기에 정의된 바와 같다), 이의 입체이성질체 및 수화물, 및 상기 화합물, 입체이성질체 및 수화물의 약학적으로 허용가능한 염:
(ii) 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카복스아미드로 공지된 화합물 BMS-197636, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(iii) 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온으로 공지된 화합물 BMS-200150, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(iv) 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카복스아미드로 공지된 화합물 BMS-201038, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 본 발명은 동물, 바람직하게는 인간 대상 또는 애완 동물을 포함한 포유동물에서 음식 섭취를 감소시키기 위한 약학 조성물 및 이 조성물을 사용하여 음식 섭취를 감소시키는 방법에 관한 것이고, 이때 상기 조성물은 상기에 기술된 아포 B 분비/MTP 저해제, 이의 수화물 또는 입체이성질체, 또는 이들 화합물, 수화물 또는 입체이성질체의 약학적으로 허용가능한 염을 바람직하게는 항비만제와 함께 포함한다.
또한, 본 발명은 유효량의 아포지단백질 B 분비/미소체 삼중글리세라이드 전이 단백질 저해제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제 1 단위 투여형; 유효량의 항비만제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제 2 단위 투여형; 및 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 동물에서 음식 섭취를 감소시키는데 유용한 방법 및 약학 조성물을 제공하는 것으로서, 음식 섭취 감소량의 아포 B 분비/MTP 저해제, 바람직하게는 하기 (i) 내지 (iv)로 구성된 군에서 선택된 화합물을 음식 섭취를 감소시킬 필요가 있는 동물, 바람직하게는 인간 대상 또는 애완 동물을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함한다:
(i) 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체 및 수화물, 및 이들 화합물, 입체이성질체 및 수화물의 약학적으로 허용가능한 염;
(ii) 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카복스아미드로 공지된 화합물 BMS-197636, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(iii) 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온으로 공지된 화합물 BMS-200150, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(iv) 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카복스아미드로 공지된 화합물 BMS-201038, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 1
상기 식에서,
L은 X-Y-Z 또는 G이고, 이때
X는 CH2, CO, CS 및 SO2로 구성된 군에서 선택된 잔기이고;
Y는 직접 결합, 탄소수 20 이하의 지방족 하이드로카빌렌 라디칼(이는 하이드록시, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)아실, (C1-C10)아실옥시 또는 (C6-C10)아릴로 일치환될 수 있다), NH 및 O로 구성된 군에서 선택된 잔기이나, 단 X가 CH2인 경우, Y는 직접 결합이고;
Z는 (1) 수소, 할로겐, 시아노,
(2) 하이드록시, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)아실, 티오페닐카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐,
(3) (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬아미노(단, Y가 O 또는 NH가 아닌 경우),
(4) 비치환된 비닐, (C6-C10)아릴, (C3-C8)사이클로알킬 및 이의 축합 벤즈 유도체, (C7-C10)폴리사이클로알킬, (C4-C8)사이클로알케닐, (C7-C10)폴리사이클로알케닐,
(5) (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴티오, (C6-C10)아릴(C1-C10)알콕시, (C6-C10)아릴(C1-C10)알킬티오, (C3-C8)사이클로알킬옥시, (C4-C8)사이클로알케닐옥시, 및
(6) 모노사이클릭 라디칼 및 축합 폴리사이클릭 라디칼로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴[이때, 상기 라디칼은 총 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하고, 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 총 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 상기 라디칼의 개별적인 고리는 독립적으로 포화되거나, 부분 불포화되거나 또는 방향족일 수 있다]로 구성된 군에서 선택된 잔기이나, 단 X가 CH2인 경우, Z는 H이거나 또는 상기 (4) 및 (6)의 군으로부터 선택되고,
Z가 하나 이상의 고리를 함유하는 경우, 이 고리는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티오옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 할로페닐티오, 벤질, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노(C1-C10)알콕시, (C1-C3)퍼플루오로알킬, (C1-C3)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)아실, (C1-C10)아실옥시, (C1-C10)아실옥시(C1-C10)알킬 및 피롤리디닐로 구성된 군에서 선택된 0 내지 4개의 치환기를 포함할 수 있고;
G는 하기 (a) 내지 (f)로 구성된 군에서 선택된다:
(a) 페닐 및 헤테로사이클릭 고리[이때, 헤테로사이클릭 고리는 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하고, 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 총 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클릭 고리의 개별적인 고리는 독립적으로 포화되거나, 부분 포화되거나 또는 방향족일 수 있고, 상기 페닐 또는 헤테로사이클릭 고리는 각각 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티오옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실옥시, (C1-C6)아실아미노 및 (C1-C6)퍼플루오로아실아미노로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖거나 갖지 않는다],
(b) -CH2CN,
(c),
(d) (C2-C12)알킬 및 (C2-C12)퍼플루오로알킬[이때, (C2-C12)알킬 및 (C2-C12)퍼플루오로알킬은 각각 하기 (1) 내지 (3)으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다:
(1) 페닐, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, -NR1R2, -OCOR3, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)티오알콕시 및 (C1-C4)퍼플루오로티오알콕시(이때, -NR1R2의 정의에서 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 포르밀, 페닐, 벤질, 벤조일, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알케닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C6)아실, (C1-C6)퍼플루오로아실, 아미노카보닐, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, (C1-C4)알킬아미노설포닐, 디(C1-C4)알킬아미노설포닐, (C1-C4)퍼플루오로알킬아미노설포닐, 디(C1-C4)퍼플루오로알킬아미노설포닐, (C1-C4)알킬설포닐 및 (C1-C4)퍼플루오로알킬설포닐로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R1및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화되거나, 부분 포화되거나 또는 방향족인 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 헤테로사이클릭 고리는 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하고, 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 추가적인 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티오옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노 및 (C1-C10)아실옥시로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖거나 갖지 않고,
-OCOR3의 정의에서 R3은 -NR1R2, 페닐, (C1-C10)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)퍼플루오로알콕시로 구성된 군에서 선택된다),
(2) (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알케닐(이때, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알케닐은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티오옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노 및 (C1-C10)아실옥시로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖거나 갖지 않는다),
(3) 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화되거나, 부분 포화되거나 또는 방향족인 헤테로사이클릭 고리(이때, 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티오옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노 및 (C1-C10)아실옥시로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖거나 갖지 않는다)],
(e) (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알케닐[이때, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알케닐은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티오옥소, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤조일, 벤질옥시, (C1-C10)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C10)알콕시카보닐, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬아미노카보닐, 디(C1-C10)알킬아미노카보닐, (C1-C10)아실, (C1-C10)퍼플루오로아실, (C1-C10)아실아미노, (C1-C10)퍼플루오로아실아미노 및 (C1-C10)아실옥시로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖거나 갖지 않는다], 및
(f) -(CH2)nCOR4[이때, R4는 하이드록시, 페닐, -NR1R2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알케닐로 구성된 군에서 선택되고, n은 1 내지 4의 정수이다].
화학식 1의 화합물의 바람직한 아군은 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-(2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-[2-(2-아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 이의 수화물, 및 이들 화합물 및 수화물의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
아포 B 분비/MTP 저해제의 추가적인 바람직한 아군은 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카복스아미드 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카복스아미드 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 동물, 바람직하게는 인간 대상 또는 애완 동물을 포함한 포유동물에서 음식 섭취를 감소시키는데 유용한 방법을 제공하는데, 이 방법은 음식 섭취를 감소시킬 필요가 있는 동물에게 음식 섭취 감소량의 아포 B 분비/MTP 저해제, 바람직하게는 상기에 제시되고 기술된 아포 B 분비/MTP 저해제를 유효량의 항비만제와 함께 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 유효량의 아포 B 분비/MTP 저해제, 바람직하게는 상기 제시되고 기술된 아포 B 분비/MTP 저해제, 항비만제, 및 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물, 및 음식 섭취 감소를 필요로 하는 동물, 바람직하게는 인간 대상 또는 애완 동물을 포함하는 포유동물에게 음식 섭취 감소량의 상기 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 조성물을 사용하여 동물에서 음식 섭취를 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 아포지단백질 B 분비/미소체 삼중글리세라이드 전이 단백질 저해제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제 1 단위 투여형; 유효량의 항비만제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제 2 단위 투여형; 및 용기를 포함하는 키트를 추가로 제공한다.
본 발명의 목적에서, "동물"은 지혈 기작을 포함하는 동물계의 온혈동물을 포함하고 포유동물 및 새, 바람직하게는 인간, 및 개, 고양이 및 말과 같은 애완 동물을 포함한다.
"음식 섭취 감소"란 용어는 본 설명 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 어떠한 처리도 하지 않았거나 위약 처리한 경우의 음식 섭취와 비교하여 음식 섭취가 감소됨을 의미한다.
Z의 정의에서 사용된 "헤테로사이클릴"이란 용어는 독립적으로 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 임의의 단일 고리 또는 축합 고리 시스템을 포함함을 의미한다. 그러므로, 하나 이상의 카보사이클릭 축합 포화되거나, 부분 불포화되거나 또는 방향족인 고리(일반적으로 벤즈 고리)를 함유하는 폴리사이클릭 축합 고리 시스템은 시스템이 또한 상기 언급된 헤테로원자중 하나 이상을 함유하는 축합 고리를 하나 이상 함유하는 한 헤테로사이클릴의 정의내에 속한다. 치환기로서의 상기 헤테로사이클릴은 카보사이클릭(예를 들면, 벤즈) 고리 또는 헤테로사이클릭 고리중 하나로부터 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
"하나 이상의 고리"란 문구는 Z의 정의에서 사용되는 경우, Z에 함유된 임의의 (단일 또는 축합) 사이클릭 잔기를 의미하도록 의도된다. 고리는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있고, 포화되거나 또는 부분 불포화될 수 있고 또한 방향족이거나 또는 비방향족일 수 있다.
축합 폴리사이클릭 고리 시스템 또는 라디칼은 시스템내의 모든 고리가 축합됨을 의미한다.
"아실"이란 용어는 치환기의 설명에서 사용되는 경우, 치환기 결합을 통해서 카보닐 기에 부착된 지방족 또는 탄화수소 잔기를 지칭한다. 이러한 아실 잔기의 대표적인 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등이다.
"알킬" 및 "알콕시"란 용어는 직쇄 및 분지쇄 라디칼 둘 모두를 포함하나, 예를 들면 개별적으로 구체적으로 "프로필" 또는 "프로폭시"라고 하면 직쇄 라디칼만을 포함하는 것이고 "이소프로필" 또는 "이소프로폭시"라고 하면 분지쇄 이성질체를 지칭하는 것임은 물론이다.
"지방족 하이드로카빌렌 라디칼"이란 용어는 탄소 및 수소만을 함유하는 이원자가, 개방쇄 유기 라디칼을 의미한다. 라디칼은 연결기로 사용되고, 본원의 상기에서 Y와 같이 나타내진다. 라디칼은 직쇄이거나 또는 분지쇄이고/이거나 포화되거나 또는 불포화되고, 3개 이하의 불포화 결합, 즉 이중 결합, 삼중 결합 또는 이중 결합 및 삼중 결합을 동시에 포함한다. 두 개의 원자가는 상이한 탄소 원자 또는 동일한 탄소 원자상에 있을 수 있고, 그러므로 용어 "알킬리덴"은 이 정의내에 포함된다. 라디칼은 전형적으로 (C1-C20)알킬렌 라디칼, (C2-C20)알케닐렌 라디칼 또는 (C2-C20)알키닐렌 라디칼로 분류될 것이다. 전형적으로, 라디칼은 탄소수가 1 내지 10일 것이나, 이보다 더 장쇄도 본 발명의 범위내에서 실행될 수 있다.
"아릴"이란 용어는, 예를 들면 (C6-C10)아릴은 치환기의 설명에서 사용되는 경우, 고리 또는 치환기가 카보사이클릭임을 의미한다. 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 잔기는 전술된 바의 "헤테로사이클릴"이란 용어의 부분 집합으로서 포함된다.
설명 및 첨부된 청구항에 걸쳐 사용된 "할로겐"이란 용어는 달리 언급되지않으면, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 포함한다.
"퍼플루오로"란 용어는, 특정한 탄화수소 라디칼과 연관되어 사용되는 경우, 이의 개별적인 수소 원자가 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 9개의 불소 원자로 치환될 수 있는 치환기를 포함함을 의미한다. 이러한 라디칼의 예로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등이 있다.
화학식 1의 중심 벤즈-헤테로사이클릭 고리 시스템, 즉 단일 고리 질소를 통해서 L에 부착된 축합 비사이클릭 고리 시스템이 명명에 있어서의 간편함을 위해서 본원에서 "1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린"으로 지칭되고, 이는 통상적으로 본 발명에 따라서 화합물을 명명하는 경우, 2-치환된-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 아미드로 통상 가장 널리 사용된다. 드물게 화합물내의 치환기로 명명되는 경우, 상기 중심 고리 시스템이 또한 6-치환된 "3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일" 잔기로 나타내짐을 주목해야 한다.
당분야의 숙련가에 의해서 화학식 1의 특정 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하고, 따라서 광학적으로 활성이고 라세미성인 형태 둘 모두로 존재하고, 또한 단리될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 일부 화합물은 다형성을 보일 수 있다. 본 발명은 화학식 1의 임의의 라세미성, 광학 활성, 다형성, 입체이성질체성 형태, 또는 이들의 혼합물 형태를 포함하며, 이때 이들 형태는 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 유용한 특성을 포함한다. 이러한 광학 활성인 형태를 제조하는 방법(예를 들면, 재결정화 기술에 의한 라세미성 형태 분리, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 크로마토그래피 기술) 및 본원의 하기에 기술된 표준 방법에 의해서 본 발명의 목적을 수행하면서 이들 형태의 효능을 측정하는 방법은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있거나, 또는 본 개시내용으로부터 자명할 것이다.
또한, 당분야의 숙련가는 본 발명에서 나열된 치환기 또는 잔기의 특정 조합물이 생리학적 조건하에서 덜 안정해질 화합물(예를 들면, 아미날 또는 아세탈 연결을 함유하는 화합물)을 정의함을 알 수 있을 것이다. 따라서, 이러한 화합물은 덜 바람직하다.
알킬렌 라디칼은 상응하는 포화된 비환상 탄화수소로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 포화된 탄화수소 기를 포함한다. 탄소수 1 내지 10을 갖는 대표적인 예로는 일반식 (CH2)n(식중, n은 1 내지 10이다)을 갖는 직쇄 라디칼이 포함되며, 예를 들면 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌 등이다. 또한, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴 및 2급-부틸리덴과 같은 알킬리덴이 포함된다. 또한, 1,1-디메틸디메틸렌, 1,1-디메틸테트라메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌 및 3,3-디메틸펜타메틸렌과 같은 분지된 이성질체가 포함된다.
알케닐렌 라디칼은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 상응하는 비환상 탄화수소 기로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된, 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다. 하나 이상의 이중 결합을 갖는 알케닐렌 라디칼에 대한 대표적인 예로는 에틸렌(비닐렌), 프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌 및 이소부테닐렌이 포함된다. 2개의 이중 결합을 포함하는 알케닐렌 라디칼(당분야에서 종종 알카디에닐렌 라디칼로 지칭된다)로는 3-메틸-2,6-헵타디에닐렌, 2-메틸-2,4-헵타디에닐렌, 2,8-노나디에닐렌, 3-메틸-2,6-옥타디에닐렌 및 2,6-데카디에닐렌이 포함된다. 3개의 이중 결합을 포함하는 알킬렌 라디칼(알카트리에닐렌 라디칼)에 대한 대표적인 예로는 9,11,13-헵타데카트리에닐렌이 포함된다.
알키닐렌 라디칼은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 상응하는 비환상 탄화수소 기로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된, 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄가 포함된다. 대표적인 예로는 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-부티닐렌, 1-펜티닐렌, 1-헥시닐렌, 2-부티닐렌, 2-펜티닐렌, 3,3-디메틸-1-부티닐렌 등이 포함된다.
하기는 본원의 상기에서 명명된 다른 잔기 및 치환기에 대한 대표적인 예이며, 어떠한 측면에서도 제한적인 것으로 해석되지 않아야 한다. 설명 및 첨부된 특허청구범위를 통해서, 고리 원자를 차이나게 하여 결합할 수 있는 사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼이 특정한 부착점을 지시하지 않고, 탄소 원자 또는 삼원자가 질소 원자를 통해서 모든 점이 가능한 것으로 언급된다. 예를 들면, (비치환된)"나프틸"을 지칭하면 나프트-1-일 및 나프트-2-일을 의미하고; "피리딜"을 지칭하면 2-,3- 또는 4-피리딜을 의미하고, "인돌릴"을 지칭하면 1-위치, 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치 또는 7-위치중 하나를 통해서 부착되거나 또는 결합됨을 의미한다.
(C1-C10)알콕시에 대한 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 헥소시, 헵토시 등이 포함된다.
(C1-C10)알킬티오에 대한 대표적인 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오 등을 포함한 전술한 (C1-C10)알콕시의 상응하는 황-함유 화합물이 포함된다.
(C1-C10)아실에 대한 대표적인 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부틸릴 및 이소부틸릴과 같은 (C1-C10)알카노일에 대한 예가 포함된다. 또한, 벤조일과 같은 다른 통상적인 사이클-포함 라디칼이 포함된다.
(C1-C10)아실옥시에 대한 대표적인 예로는 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피닐옥시, 부티릴옥시 및 이소부티릴옥시와 같은 (C1-C10)알카노일옥시에 대한 예가 포함된다. 또한, 벤조일옥시와 같은 다른 사이클-포함 라디칼이 포함된다.
(C1-C10)알콕시카보닐에 대한 대표적인 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐 및 이소부톡시카보닐이 포함된다.
(C1-C10)알킬아미노에 대한 대표적인 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 및 이소부틸아미노가 포함된다.
디-(C1-C10)알킬아미노에 대한 대표적인 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노,디프로필아미노, 디부틸아미노 및 디이소부틸아미노가 포함된다.
(C6-C10)아릴(C1-C10)알킬아미노에 대한 대표적인 예로는 벤질아미노, (1-페닐에틸)아미노 및 (2-페닐에틸)아미노가 포함된다.
(C6-C10)아릴에 대한 대표적인 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
(C3-C8)사이클로알킬에 대한 대표적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.
(C3-C8)사이클로알킬의 축합 벤즈 유도체에 대한 대표적인 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 인다닐 및 플루오레닐이 포함된다.
폴리사이클로알킬에 대한 대표적인 예로는 아다만틸 및 2-비사이클로[2.2.1]헵틸이 포함된다.
(C4-C8)사이클로알케닐에 대한 대표적인 예로는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐이 포함된다.
폴리사이클로알케닐에 대한 대표적인 예로는 비사이클로[3.1.1]헵트-2-에닐이 포함된다.
(C6-C10)아릴옥시에 대한 대표적인 예로는 페녹시 및 나프틸옥시가 포함된다.
(C6-C10)아릴티오에 대한 대표적인 예로는 페닐티오 및 나프틸티오가 포함된다.
(C6-C10)아릴(C1-C10)알콕시에 대한 대표적인 예로는 벤질옥시 및 페닐에톡시가 포함된다.
(C6-C10)아릴(C1-C10)알킬티오에 대한 대표적인 예로는 벤질티오 및 페닐에틸티오가 포함된다.
(C3-C8)사이클로알킬옥시에 대한 대표적인 예로는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 및 사이클로헵틸옥시가 포함된다.
(C4-C8)사이클로알케닐옥시에 대한 대표적인 예로는 사이클로부테닐옥시, 사이클로펜테닐옥시, 사이클로헥세닐옥시 및 사이클로헵테닐옥시가 포함된다.
5원 모노사이클릭 라디칼인 헤테로사이클릴 치환기에 대한 대표적인 예로는 푸라닐, 티에틸, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 등이 포함된다.
6원 모노사이클릭 라디칼인 헤테로사이클릴 치환기에 대한 대표적인 예로는 2H-피라닐 및 4H-피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,3,5-트리아지닐 등이 포함된다.
5원 헤테로사이클릭 라디칼의 축합 벤즈 유도체인 헤테로사이클릭 치환기에 대한 대표적인 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴 및 카바졸릴이 포함된다.
6원 헤테로사이클릭 라디칼의 축합 벤즈 유도체인 헤테로사이클릭 치환기에대한 대표적인 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 페놀티아지닐, 아크리디닐 및 페녹스아지닐이 포함된다.
상기에서 예시된 축합 벤즈 시스템 이외의 축합 폴리사이클릭 라디칼에 대한 대표적인 예로는 푸리닐 및 프테리디닐이 포함된다.
(C1-C10)알킬에 대한 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
(C1-C3)퍼플루오로알킬에 대한 대표적인 예로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 헵타플루오로프로필이 포함된다.
(C1-C3)퍼플루오로알콕시에 대한 대표적인 예로는 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시가 포함된다.
화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체 및 수화물, 및 이들 화합물, 입체이성질체 및 수화물의 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 통상적으로 양도된 PCT 국제 특허 공개 제 WO 96/40640 호 및 제 WO 98/23593 호에 개시된 바대로 제조될 수 있다.
또한, 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카복스아미드로 공지된 화합물 BMS-197636, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 PCT 국제 특허 공개 제 WO 96/26205 호에 개시된 바대로 제조될 수 있고, 이의 개시내용은 참고로 본원에 인용되어 있다.
또한, 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온으로 공지된 화합물 BMS-200150, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유럽 특허 제 EP 0 643 057 호에 개시된 바대로 제조될 수 있고, 이의 개시내용은 또한 참고로 본원에 인용되어 있다.
또한, 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카복스아미드로 공지된 화합물 BMS-201038, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 미국 특허 제 5,739,135 호에 개시된 바대로 제조될 수 있고, 이의 개시내용은 참고로 본원에 인용되어 있다.
임의의 항비만제가 본 발명의 방법 및 약학 조성물에서 사용될 수 있음에도 불구하고, 일반적으로 바람직한 항비만제는 β3-아드레날린성 수용체 작용제, 콜레사이스토키닌-A(이후에 CCK-A로 지칭된다) 작용제, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경 유사작용제, 세로토닌제, 도파민 작용제, 멜라닌세포 자극 호르몬 수용체 작용제 또는 유사 약물, 멜라닌세포 자극 호르몬 수용체 유사물, 칸나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, OB 단백질(이후에 "렙틴"으로 지칭된다), 렙틴 유사물, 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌 길항제 및 리파아제 저해제로 구성된 군에서 선택된다. 다른 항비만제로는 식욕 감퇴제, 예를 들면, 봄베신 작용제, 신경펩티드-Y 길항제, 갑상선 유사제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사물, 글루코코르티코이드 수용체 작용제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 작용제, 섬모 신경향성 인자 및 인간 아고티(agouti)-관련 단백질(이후에 AGRP로 지칭된다) 길항제가 포함된다. 본 발명의 실시에 유용한 다른 항비만제는 당분야의 숙련가에게 공지되어 있거나 또는 본 개시내용으로부터 자명할 것이다.
본 발명의 방법에서 유용한, 특히 바람직한 항비만제로는 β3-아드레날린성 수용체 작용제, 시부트라민, 오리스타트, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 브로모크립틴, 펜테르민, 에페드린, 렙틴, 페닐프로판올아민 및 슈도에페드린이 포함된다.특히 바람직한 β3-아드레날린성 수용체 작용제로는 통상적으로 양도된 PCT 국제 특허 공개 제 WO 96/35671 호에 개시된 치환된 아미노피리딘이 포함되는데, 이의 개시내용이 참고로 본원에 인용되어 있다. 본원에 개시된 특히 바람직한 β3-아드레날린성 수용체 작용제는 [4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐]아세트산, [4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐]벤조산, [4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐]프로피온산 및 [4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페녹시]아세트산으로 구성된 군에서 선택된다. 특히 바람직한 식욕감퇴제 펜테르민은 미국 특허 제 2,408,345 호에 기술된 바대로 제조될 수 있고, 이의 개시내용이 참고로 본원에 인용되어 있다.
특히 바람직한 모노아민 재흡수 저해제 시부트라민은 미국 특허 제 4,929,629 호에 기술된 바대로 제조될 수 있고, 이의 개시내용이 참고로 본원에 인용되어 있다.
특히 바람직한 리파아제 저해제 오리스타트는 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술된 바대로 제조될 수 있고, 이의 개시내용이 참고로 본원에 인용되어 있다.
특히 바람직한 세로토닌제 펜플루라민 및 덱스펜플루라민은 미국 특허 제 3,198,834 호에 기술된 바대로 제조될 수 있고, 이의 개시내용이 참고로 본원에 인용되어 있다.
특히 바람직한 도파민 작용제 브로모크립틴은 미국 특허 제 3,752,814 호 및 제 3,752,888 호에 기술된 바대로 제조될 수 있고, 이의 개시내용이 참고로 본원에 인용되어 있다.
아포 B 분비/MTP 저해제의 투여량은 일반적으로 치료될 대상의 건강, 바람직한 음식 섭취 감소의 정도, 동시로 행해지는 치료법의 특성 및 종류에 의존하며, 경우에 따라서는 바람직한 치료의 횟수 및 효과의 특성에 의존하기도 한다. 일반적으로, 아포 B 분비/MTP 저해제가 약 0.01 내지 약 15.0㎎/㎏/일의 대표적인 투여량 범위를 갖는 것으로 보고되어 있다. 일반적으로 바람직한 투여량 범위는 약 0.1 내지 약 1.0㎎/㎏/일이다. 그러나, 환자의 나이, 체중, 인종, 의도된 투여 경로, 및 바람직한 음식 섭취 감소의 정도에 따라 일반적인 투여량 범위에서의 일부 변형이 요구될 수 있다.
항비만제의 투여량은 일반적으로 약 0.001 내지 약 50㎎/대상의 체중㎏/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10㎎/대상의 체중㎏/일이며, 단일 또는 분배된 투여량으로 투여한다.
항비만제가 펜테르민인 경우, 펜테르민의 투여량은 약 0.01 내지 약 10㎎/대상의 체중㎏/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1㎎/대상의 체중㎏/일이다.
항비만제가 시부트라민인 경우, 시부트라민의 투여량은 약 0.01 내지 약 30㎎/대상의 체중㎏/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1㎎/대상의 체중㎏/일이다.
항비만제가 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민인 경우, 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민의 투여량 범위는 약 0.01 내지 약 30㎎/대상의 체중㎏/일 , 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1㎎/대상의 체중㎏/일이다.
항비만제가 브로모크립틴인 경우, 브로모크립틴의 투여량 범위는 약 0.01 내지 약 10㎎/대상의 체중㎏/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10㎎/대상의 체중㎏/일이다.
본 발명의 방법에 따라서, 아포 B 분비/MTP 저해제, 이의 수화물 및 입체이성질체, 및 이들 화합물, 수화물 및 입체이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항비만제가 함께 투여되는 경우, 시간상으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 동시에 투여되는 것이 일반적으로 바람직하다. 순차적인 투여를 위해서, 아포 B 분비/MTP 저해제, 이의 수화물 또는 입체이성질체, 또는 이들 저해제, 수화물 또는 입체이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항비만제가 임의적인 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로 상기 투여는 경구투여가 바람직하다. 투여가 경구이고 동시인 것이 특히 바람직하다. 그러나, 치료될 대상이 삼키지 못할 경우나, 또는 경구 흡수가 손상되었거나 바람직하지 못하다면, 비경구 또는 경피 투여가 적당할 것이다. 아포 B 분비/MTP 저해제, 이의 수화물 또는 입체이성질체, 또는 이들 저해제, 수화물 또는 입체이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항비만제가 순차적으로 투여되고, 동일한 방법 또는 상이한 방법에 의해서 각각이 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라서, 단독으로 또는 항비만제와 함께 사용된 아포 B 분비/MTP 저해제, 이의 수화물 또는 입체이성질체, 또는 이들 저해제, 수화물 또는 입체이성질체의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 아포 B 분비/MTP 저해제, 이의 수화물 또는 입체이성질체, 또는 이들 저해제, 수화물 또는 입체이성질체의 약학적으로 허용가능한 염이 단독으로 또는 항비만제와 함께, 임의의 통상적인 경구, 비경구 또는 경피 투여형태로 투여될 수 있다.
적합한 약학적으로 허용가능한 담체로는 불활성 충진제 또는 희석제, 및 멸균된 수용액 또는 유기 용액이 포함된다. 본 발명의 방법에 따라서, 단독으로 또는 항비만제와 함께 사용된 아포 B 분비/MTP 저해제, 이의 수화물 또는 입체이성질체, 또는 이들 저해제, 수화물 또는 입체이성질체의 약학적으로 허용가능한 염이 상기 기술된 범위에서 바람직한 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 상기 약학 조성물에 존재할 것이다. 그러므로, 경구 투여를 위해서, 화합물을 적합한 고체 또는 액체 담체, 비히클 또는 희석제와 혼합하여 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등을 형성한다. 약학 조성물은 바람직하게는 향신료, 감미제, 부형제 등과 같은 추가적인 성분을 함유할 수 있다.
정제, 알약, 캡슐 등은 트래거캔스 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 아르긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제를 또한 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질에 추가하여 지방질의 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
기타 다양한 물질이 피복물로 존재할 수 있거나 또는 투여 단위의 물리적인 형태를 개질시킬 수 있다. 예를 들면, 정제를 셀렉, 설탕 또는 둘 모두로 피복할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는, 활성 성분에 추가하여 감미제로서 설탕, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향신료를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 약학 조성물을 비경구적으로 투여하기 위해서 멸균 수성 매질 또는 유기 매질과 혼합하여 주사용 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 이들 약학 조성물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적당히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액은 참깨유 또는 땅콩유, 에탄올, 물, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, N-메틸 글루카민, 폴리비닐피롤리돈 및 오일중 이들의 혼합물 뿐만 아니라 수용성인 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 수용액에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 저해하는 방부제를 함유한다. 이런 방식으로 제조된 주사용 용액을 이어서 정맥, 복강, 피하, 또는 근육으로 투여할 수 있는데, 근육내 투여가 인간의 비경구 경로로 바람직하다. 정맥 투여를 위해 제조된 용액을 사용전 등장액으로 되게 하는 것이 바람직하다.
주사용으로 적합한 약학적 형태로는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에서, 상기 형태는 멸균되어야 하고 주입이 용이하도록 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하고 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물에 의한 오염에 대해 보호되어야 한다.
약학 조성물은 또한 경피 투여될 수 있다. 경피 투여용으로 적합한 제형은 효과적인 음식 섭취 감소량의 아포 B 분비/MTP 저해제, 이의 수화물 또는 이성질체, 또는 이들 저해제, 수화물 또는 입체이성질체의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 항비만제와 함께 또는 이의 약학 조성물에 적합한 경피용 담체와 함께 포함한다. 바람직한 경피용 담체로는 치료될 대상의 피부를 통해서 통과를 촉진시키고 돕는 흡수가능하고 약리학적으로 허용가능한 용매가 포함된다. 특징적으로, 경피용 장치는 받침 부재를 갖는 붕대의 형태, 화합물을 임의적으로 담체와 함께, 임의적으로는 속도 조절 차단제와 함께 함유하여 화합물을 치료될 대상의 피부에, 장기간에 걸쳐 조절되고 예정된 속도로 수송하는 용기, 및 치료될 대상의 피부에 장치를 고정시키는 수단을 포함한다.
바람직한 양의 활성 성분을 갖는 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법이 당분야의 숙련가에게 공지되어 있거나 또는 이 개시내용으로부터 자명할 것이다. 예를 들면, 레밍톤(Remington)의 문헌[Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 18th Edtion(1990)]을 참고할 수 있다.
포유동물에서 음식 섭취를 감소시킬 수 있는 이들의 능력의 결과로, 본 발명의 방법 및 약학 조성물은 애완 동물, 바람직하게는 개 및 고양이에서 음식 섭취를 감소시키는데 유용성을 갖는다. 본 발명의 방법에 따른 약학 조성물의 투여는 경구, 비경구 또는 경피로 수행될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 투여하여 전술한 바와 같이 통상적으로 일일 투여량으로 효과적인 투여량이 수용되도록 한다.
편리하게는, 약품을 음료수에 넣어서 치료상 투여량인 약제를 일일 물 공급물속에 흡수시킬 수 있다. 약제는 음료수에, 바람직하게는 수용성 염의 수용액과 같은 액체, 수용성 농축물의 형태로 직접 계량하여 넣을 수 있다.
편의상 또 다른 방법으로는, 활성 성분을 또한 이와 같이 애완 동물의 먹이에 직접 첨가할 수 있거나 또는 예비혼합물 또는 농축물과 같이 지칭되는 동물 먹이 보충물의 형태로 첨가할 수 있다. 담체내 치료제의 예비혼합물 또는 농축물은 먹이 속에 약제를 포함시키기 위해서 보다 통상적으로 사용된다. 적합한 담체는 경우에 따라서 액체 또는 고체인데, 예를 들면 물, 알팔파 가루와 같은 다양한 가루, 대두 가루, 목화씨유, 아마씨유, 옥수수 속대 가루 및 옥수수 가루, 당밀, 요소, 뼈 가루 및 다양한 미네랄 혼합물이 있다. 특히 효과적인 담체는 개별적인 동물 먹이 그 자체로, 즉 상기 먹이의 일부이다. 담체는 예비혼합물이 블렌딩된 최종 먹이내에 활성 물질이 균질하게 분포되도록 촉진시킨다. 화합물을 예비혼합물과 완전히 블렌딩하고, 순차적으로 먹이와 완전히 블렌딩하는 것이 중요하다. 이 측면에서, 약제는 대두유, 옥수수유, 목화씨유 등과 같은 적합한 유성 비히클 또는 휘발성 유기 용매에 분산시키거나 또는 용해시킨 후, 담체와 블렌딩시킬 수 있다. 적당한 비율의 예비혼합물을 먹이와 블렌딩시켜 치료제의 바람직한 양을 수득함으로써 최종 먹이내의 약제의 양을 조정할 수 있기 때문에, 농축물내의 활성 물질의 비율은 광범위하게 다양할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
먹이 제조자들은 높은 역가를 갖는 농축물을 전술한 바와 같이 대두유 가루 및 다른 가루와 같은 단백질성 담체와 블렌딩시켜 동물에게 직접 공급하기에 적합한 농축된 보충물을 생산할 수 있다. 이러한 경우에, 동물은 통상적인 식이를 소비하도록 한다. 다르게는, 농축된 보충물을 먹이에 직접 첨가하여 영양적으로 균형잡히고, 본 발명에 따른 화합물을 치료 효과량으로 함유하는 최종 먹이를 생산할 수 있다. 혼합물을 표준 방법, 예를 들면 트윈 쉘(twin shell) 블렌더에 의해 완전히 블렌딩시켜 균일성을 확보한다. 이는 또한, 보충물을 먹이를 위한 상부 드레싱으로 사용하는 경우, 드레싱된 먹이의 상부를 가로질러서 활성 성분의 균일한 분포를 확보하는데 도움이 될 것이다.
또한, 수의학적 용도를 위해서는 반죽 및 펠렛 배합물 둘 모두가 간편하게 사용될 수 있다. 반죽 배합물은 땅콩유, 참깨유, 전분유 등과 같은 약학적으로 허용가능한 오일내에 활성 화합물을 분산시켜 용이하게 제조될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물을 카보왁스, 카르누바 왁스 등과 같은 적합한 희석제와 혼합하여 본 발명의 효과량의 화합물을 함유하는 펠렛을 제조할 수 있고, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 펠렛화 공정을 향상시키는데 사용될 수 있다.
본 발명이 별도로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합물로 음식 섭취를 감소시키는 것에 관한 것이므로, 본 발명은 또한 별도의 약학 조성물을 키트 형태로 결합시키는 것에 관한 것이다. 본 발명에 따른 키트는 하기 2개의 분리된 약학 조성물 및 용기를 포함한다: 아포 B 분비/MTP 저해제, 바람직하게는 (i) 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 수화물, 또는 이들 화합물, 입체이성질체 또는 수화물의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카복스아미드 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; (iii) 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (iv) 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카복스아미드 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제 1 단위 투여형; 및 항비만제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제 2 단위 투여형; 및 용기. 용기는 분리된 약학 조성물을 수용하는데 사용되며, 예를 들면 분배된 병 또는 분배된 호일 봉지를 포함할 수 있으나, 분리된 약학 조성물을 또한 단일의 분배되지 않은 용기내에 수용할 수도 있다. 통상적으로, 키트는 또한 분리된 성분을 투여하기 위한 설명서를 포함할 것이다. 바람직하게는 상이한 투여형(예를 들면, 경구 또는 비경구)로 투여되는 분리된 성분이 상이한 투여량으로 투여되는 경우 또는 조합물의 개별적인 성분을 의사의 처방에 의해서 적정화하여야 할 경우 키트 형태가 특히 장점이 된다.
이러한 키트의 한 예로는 소위 블리스터 팩(blister pack)이 포함된다. 블리스터 팩이 포장 산업에 있어서 공지되어 있고 약학적 단위 투여형(정제, 캡슐 등)의 팩을 위해서 광범위하게 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 피복된 비교적 단단한 물질의 시이트를 포함한다. 팩 공정동안, 오목부(recess)가 플라스틱 호일에 형성된다. 오목부는 일반적으로 이 안에 수용될 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양에 일치한다. 그 다음, 정제 또는 캡슐을 오목부에 위치시키고, 비교적 단단한 물질의 시이트를 오목부가 형성된 방향과 대향되는 호일면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일 및 시이트 사이의 오목부에서 밀봉된다. 바람직하게는, 시이트의 강도는 오목부에 손으로 압력을 적용하여 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐을 제거시킬 수 있고 이에 의해 오목부의 위치에서 시이트상에 개구를 형성하는 정도이다. 이어서 정제 또는 캡슐을 형성된 개구로부터 제거할 수 있다.
또한, 정제 또는 캡슐 옆에 숫자 또는 유사한 표시의 형태와 같은 기억 보조물을 팩에 제공하는 것이 바람직하고, 이때 표시는 특정화된 투여형이 섭취되어야 할 섭생의 날과 상응한다. 이러한 기억 보조물의 추가적인 예로는 팩상에 인쇄된 달력이 있는데, 예를 들면 "제 1 주, 월요일, 화요일....등...제 2 주, 월요일, 화요일...." 등과 같다. 다른 변형물이 용이하게 자명할 것이다. "일일 투여량"은 단일 정제 또는 캡슐 또는 주어진 날에 섭취되어야 할 여러개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 아포 B 분비/MTP 저해제를 포함하는 일일 투여량, 바람직하게는 (i) 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 수화물, 또는 이들 화합물, 입체이성질체 또는 수화물의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카복스아미드 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; (iii) 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (iv) 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카복스아미드 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물을 포함하는 일일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있으며, 동시에 항비만제를 포함하는 일일 투여량은 여러개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있거나, 또는 이와 반대로 이루어질 수 있다. 기억 보조물은 이를 반영하여야 한다.
본 발명의 또다른 특정 양태에서, 이들의 의도된 용도를 위해서 한번에 하나씩 일일 투여량을 분배하도록 고안된 팩이 제공된다. 바람직하게는, 팩에 기억 보조물을 갖추도록 하여, 투여량 섭생법에 따르도록 돕는다. 이러한 기억 보조물의 예로는 분배되는 일일 투여량의 수를 지시하는 기계적 계수기가 있다. 이러한 기억 보조물의 또다른 예로는 액정 판독기, 또는 예를 들면 마지막 일일 투여량이 섭취된 날짜를 판독하고/하거나 다음 투여량을 섭취해야할 때를 환자에게 환기시켜주는, 예를 들면 청각적으로 상기시켜주는 신호기가 결합된 배터리 구동의 마이크로칩 기억물이 있다.
실시예
본 발명의 방법의 실시에 따른 음식 섭취의 감소에 있어서의 아포 B 분비/MTP 저해제 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-[2-(2-아세틸아미노에 틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 아미드 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-(2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미드의 유용성이 하기 방법에 따라서 입증되었다.
치료 기간을 시작할때 11.45 내지 12.45㎏의 무게가 나가는 건강하고, 젊은 성체(1 내지 2살) 수컷 비글(beagle)(미국 뉴욕주 14516 노쓰 로즈 소재의 마쉘 농장)을 시험 대상으로 사용하였다. 동물은 USDA 규약(미국 농무부, 동물 후생 사업, 최종 규칙, 9 C.F.R. 파트 1-3, 1995)을 맞추거나 또는 넘어서는 표준 우리내에서 개별적으로 사육하였다.
시험 화합물을 수용성 분말로 제공하였다. 경구 위관 영양법으로 투여된 투여 용액은 시험 비히클로서 무수 시트르산(0.4g/㎖) 및 무수 나트륨 시트레이트(0.1g/㎖)를 사용하여 제조된 0.025M 시트레이트 완충 용액(대략 pH=3)을 이용하여 제조되었다. 투여 용액을 0.5㎎/㎖ 활성으로 제조하여 1㎖/㎏(체중)으로 전달되도록 하였다. 체중 측정 및 물리적 검사를 비롯한 특정 기준에 대해 시험 동물을 평가하는 14일의 환경 순응 기간(-14 내지 -1일로 나타낸다) 후, 16일동안의 평가 연구를 수행하였다.
연구는 5마리의 개를 포함한 한 군의 동물로 이뤄졌다. 0일 및 5 내지 12일에서, 각각의 개는 각각의 투여일의 0시간에 단일 투여량으로 공급 튜브를 통해서 투여 용액을 투여 받았다. 이후 10㎖의 물로 헹구어 투여 용액의 총 전달량을 확실히 하였다. 각각의 시험 동물은 임의로 물에 접근하는 것이 허용되었으며, 연구동안 페디그리 밀타임(Pedigree Mealtime; 등록상표)[미국 캘리포니아 베논 소재의 칼 칸 펫 케어(Kal Kan Pet Care)제품] 건조 먹이를 공급받았다.
먹이를 주기 전 및 각각의 24시간 소비 기간 끝무렵에 매일의 개별적인 음식 용기의 무게를 재어 음식 섭취 감소량을 측정하였다. 이들 중량 차이가 24시간 소비 시간동안 개에 의해 소비된 음식의 양을 나타낸다. 0일 전에 소비된 양 및 화합물을 투여한 다음 소비된 양 사이의 차이가 시험 화합물 때문에 일어난 음식 섭취의 감소를 나타낸다.
상기 기술된 음식 섭취 감소 결정 방법에 따라서, 화합물 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-[2-(2-아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-(2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드는 개에서 음식 섭취를 각각 58% 및 30%정도 감소시켰다.
본 발명에 따라 동물, 바람직하게는 인간 대상 또는 애완 동물을 포함한 포유동물에서 음식 섭취를 감소시키는데 유용한 약학 조성물 및 방법이 제공되었다.

Claims (12)

  1. 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-(2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드, 이의 수화물, 및 이들 화합물 및 수화물의 약학적으로 허용가능한 염;
    4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-[2-(2-아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-아미드, 이의 수화물, 및 이들 화합물 및 수화물의 약학적으로 허용가능한 염;
    9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카복스아미드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카복스아미드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 아포지단백질 B 분비/미소체 삼중글리세라이드 전이 단백질 저해제, 및
    약학적으로 허용가능한 담체, 비히클(vehicle) 또는 희석제
    를 포함하는, 동물에서 음식 섭취를 감소시키기 위한 약학 조성물.
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  12. 제 1 항에 있어서,
    시부트라민, 오리스타트, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 브로모크립틴, 펜테르민, 에페드린, 렙틴, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, [4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐]아세트산, [4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐]벤조산, [4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐]프로피온산 및 [4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페녹시]아세트산으로 구성된 군에서 선택된 항비만제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
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