JPH0374328A - 薬学的活性を有する中枢コレシストキニン拮抗剤 - Google Patents

薬学的活性を有する中枢コレシストキニン拮抗剤

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JPH0374328A
JPH0374328A JP2205335A JP20533590A JPH0374328A JP H0374328 A JPH0374328 A JP H0374328A JP 2205335 A JP2205335 A JP 2205335A JP 20533590 A JP20533590 A JP 20533590A JP H0374328 A JPH0374328 A JP H0374328A
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デイビツド・クリストフアー・ホーウエル
John Hughes
ジヨン・ヒユーズ
Geoff N Woodruff
ジエフ・ニール・ウツドラフ
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Warner Lambert Co LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 中枢コレシストキニン（ＣＣＫ）受容体で作用する薬剤
は満腹感を誘発する（Ｓｃｈｉｃｋ、　Ｙａｋｓｂおよ
びＧｏ、　Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”
　１４°２７７−２９Ｌ１９８６）。これらはまた、鎮
痛剤（Ｈｉｌｌ、　ＨｕｇｈｅｓおよびＰｉｔｔａｗａ
ｙ、　”Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”２６：
２８９−３００、１９８７）および抗痙重列（ＭａｃＶ
ｉｃａｒ　　ＫｅｒｒｉｎおよびＤａｖｉｓｏｎ、“Ｂ
ｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ”４０６　：　１３０−１
３５、１９８７）として作用することも予想されている
。
対照群と比較して分裂症患者の脳のＣＣＫペフチドは低
濃度であることが知られている（Ｒｏｂｅ１５ ｒｔｓ、　　Ｆａｒｒｉｅｒ、　　Ｌｅｅ、　　Ｃｒｏ
ｗ、　　Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ、　　ＯｗｅｎｓＢａｃａ
ｒｅｓｅ−Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＭｃＧｒｅｇｏｒ、Ｏ’
Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｅｙ。
Ｐｏ１ａｋおよびＢｌｏｏｍ、　”Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ”２８８．１９９〜２１１．１９８３）。側
坐核に突出したＣＣＫニューロンの活性の変化は、ドー
パミン作用性機能に影響して、分裂症過程においである
作用を果たしていることが推論されている（　Ｔｏｔｔ
ｅｒｄｅｌ　ＩおよびＳｍ１ｔｈ、　”Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉｅｎｃｅ”１９．１８１−１９２．１９８６）。
これはＣＣＫペプチドが脳幹神経節および特に側坐核に
おいてドーパミン作用性機能を調節するという多くの報
告と合致している（Ｗｅｉｓｓ。
ＴａｎｚｅｒおよびＥｔＬｅｎｂｅｒｇ、“Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ、　Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｓＬｒｙ　　ａ
ｎｄ　　Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ”　３０．　３０９−３１
７．。
１９８８；　５ｃｈｎｅｉｄｅｒ、　Ａ１１ｐｅｒｔお
よびＩｖｅｒｓｅｎ。
”Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”４．７４９−７５３．１９８３）
　、従って、ＣＣＫ受容体活性を調節する薬剤が分裂症
やパーキンソン病のような中枢ドーパミン作用性機能の
機能障害に関わる症状に対して治療上の価値を有６ することが期待される。
ＣＣＫペプチドおよびガストリンペプチドは共通のカル
ボキシ末端ペンタペプチド配列を有しており、Ｃ，ＣＫ
ペプチドは胃粘膜のガストリン受容体に結合でき、ヒト
を含む多くの種において酸分泌を誘発する（Ｋｏｎｔｕ
ｒｅｋ、　”Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｈｏ
ｒｍｏｎｅｓ”　２３章、　ｐｐ５２９−５６４．　１
９８０．　Ｇ、Ｂ。
Ｌ、　Ｇｌａｓｓ編、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ刊、　
ＮＹ）　。ＣＣＫ−８受容体の拮抗物質は胃ガストリン
受容体においても拮抗物質であるため、酸過剰分泌に関
わる症状に対しても価値あることが予想されている。
ＣＣＫペプチドおよびガストリンペプチドは膵臓および
胃腸管の種々の器官に対し、促進作用（Ｊｏｈｎｓｏｎ
　、同書、　ｐｐ５０７−５２７）、即ち増強されたＤ
ＮＡおよびＲＮＡ合戒に関わる作用を有する。更にガス
トリン分泌細胞はＺｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ
症候群にみられるような特定の胃腸腫瘍に関与しており
（Ｓｔａｄｉｌ、同書、　ｐｐ２７９−７３９）、ある
結腸直腸腫瘍はやはりガストリン／ＣＣＫ依存性テする
（Ｓｉｎｇｈ、　Ｗａｌｋｅｒ、　Ｔｏｗｎｓｅｎｄお
よびＴｈｏｍｐｓｏｎ　。
”Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ”　４６．　１６１
２　（１９８６）およびＳｍ１ｔｈ、　Ｊ、Ｐ、、　”
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ”　９５：１５４１
（１９８８））。従ってＣＣＫ／ガストリン受容体の拮
抗物質は抗腫瘍剤として治療効果を有する。
コレシストキニンペプチドは胃腸管、内分泌腺、および
末梢神経系および中枢神経系の神経を包含する生体の種
々の臓器に広範囲に分布している。３３−アミノ酸ホル
モンおよびこのペプチドの種々のカルボキシ末端断片を
含む種々の生物学的活性形態が同定されている（例えば
オクタペプチドのＣＣＫ２６−３３およびテトラペプチ
ドのＣＣＫ３０−３３）（Ｇ、Ｊ、　Ｄｏｃｋｒａｙ、
　”Ｂｒ、Ｍｅｄ、Ｂｕｌｌ、”。
３８（Ｎｏ、３）　：　２５３−２５８．１９８２）。
種々のＣＣＫペプチドが、平滑筋の収縮、外分泌腺およ
び内分泌腺の分泌、知覚神経伝達、および多くの脳機能
の制御に関与していると考えられている。天然のペプチ
ドの投与は胆のうの収縮、アミラーゼ分泌、中枢神経の
興奮、食餌抑制、抗痙縁作用および他の挙動作用を誘発
する（“Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ：　ｌ５ｏｌ
ａｔｉｏｎ、　５Ｌｒｕｔｕｒｅａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎｓ　、　Ｇ、Ｂ、Ｊ、Ｇｌａｓｓ編、　Ｒａｖｅｎ
　Ｒｒｅｓｓ刊、　ＮＹ、　１９８０．　ｐｐ１６９〜
２２１　；Ｊ、Ｅ、　Ｍｏｒｌｅｙ。
“ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ”　２７　：　３５５−３
６８．１９８０　；“Ｃｈｏｌｅ−ｃｙｓｔｏｋｉｎｉ
ｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ”　
Ｊ、　ｄｅＢｅ　ｌ　ＩｅｒｏｃｈｅおよびＧ、Ｊ、　
Ｄｏｃｋｒａｙ編、　Ｅｌｌｉｓ　Ｈｏｒｗｏｏｄ発行
Ｃｈ　１ｃｈｅｓ　Ｌｅｒ　、　　英国、　１９８４．
　　ｐｐＨＯ−１２７）。
多くの脳の領域においてＣＣＫペプチドが高濃度である
こともまた、これらのペプチドに関する主要な脳機能を
示している（Ｇ、Ｊ、　　Ｄｏｃｋｒａｙ。
”Ｂｒ、　Ｍｅｄ、　Ｂｕｌｌ、”　３８（Ｎｏ、３）
　＋　２５３−２５８．１９８２）。
少量のＣＣＫ３０−３３も存在するが、脳Ｃ（、にで最
も多く見られる形態はＣＣＫ２６−３３である（Ｒｅｈ
ｆｅｌｄおよびｃｏｔｔｅｒｍａｎ、“Ｊ、Ｎｅｕｒｏ
ｃｈｅｍ、”　３２　：　１３３９−１３４９ １、１９７９）。中枢神経系ＣＣＫの作用は明確には判
明していないが、食餌摂取の調節であると考えられてい
る（Ｄｅｌｌａ−ＦｅｒａおよびＢａ　ｉ　Ｉｓ　、　
Ｓｃ　ｉ　ｅｎｃｅ２０６　＋　４７１〜４７３．１９
７９）。
ＣＣＫはγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含有する幾つか
の皮質性介在ニューロン内に存在することが知られてい
る（Ｈ，Ｄｅｍｅｕｌａｍｅｅｓｔｅｒ等、”Ｊ、　Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｏｅｎｃｅ”　８　：　９８８−１０００
．１９８８）。ＧＡＢＡ作用を調節する薬剤は不安緩解
剤または催眠剤としての用途を有すると考えられる（Ｓ
、Ｃ，Ｈａｒｖｅｙ。
“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ
　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”（第７版）　１９８５．
　ｐｐ３３９−３７１．　Ｍａｃｍｉ、ｌ１ａｎ）　。
即ち、ＣＣＫ作用を調節する薬剤は不安緩解活性または
催眠活性を同時に有すると考えられる。
ＣＣＫ−ＢＩＪガントが抗精神病剤および抗不安剤とし
て有用であることが今回判明した。これは全てのＣＣＫ
−Ｅリガンドを包含する。今や、ＣＣＫ＝Ｂ拮抗物質が
薬物およびアルコールの禁断症状の０ 治療に有用な薬剤であることが分った。幾つかのリガン
ドはＣＣＫ−Ａ選択性であるが、これらもまたいくらか
のＣＣＫ−Ｂ活性を有するため、やはり包含される。混
合ＣＣＫ　Ａ／Ｂリガンドもまた含まれる。
本発明は、薬学的組成物、および、ＣＣＫ−リガンドお
よび薬学的に許容されるその塩を用いた、精神病および
／または不安症、および、薬物またはアルコールの長期
投与または乱用の後の使用停止により誘発される禁断応
答の治療方法に関する。化合物およびその調製方法は米
国特許４，７９１，２１５号および４，８２０，８３４
号および欧州特許出願１６７．９１９号に記載されてい
る。これらの文献は参考のため本明細書に組み込まれる
。
開示されている使用の例は胃酸分泌障害、胃腸自動運動
性、膵臓の分泌、ドーパミン作用性機能、鎮痛、精神障
害、食欲不振、畜産動物の肥育、および腫瘍のような病
理学的細胞成育に関するものである。
本発明は精神病および／または不安症の治療に有用な薬
学的組成物に関する。更に本発明は、薬物またはアルコ
ールの使用中止による禁断症状の治療に有用な薬学的組
成物に関する。ｉ酸物は後記するＣＣＫ−拮抗物質また
は薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体
と組合せたもの、即ち： 下記式： ％式％） 〔式中ｎは１または２であり： Ｒ１は同じかまたは異なっていてよい直鎖または分枝鎖
のＣ，−Ｃ，アルキル基によるか　／％ロゲンによるか
、またはシアン基によるか、またはｉ−リフルオロメヂ
ル基によりモノ−ジまたは］・り置換されたフェニル基
であり：そして、 Ｒ２は、同じかまたは異なっていてもよい炭素原子１〜
８個を含む直鎖、分枝鎖または環状のアルキル置換基１
つまたは２つを有するモルホリノ、ピペリジノおよびア
ミノよりなる群から選択される〕 のＤＬ−グルタミン酸およびり、Ｌ−アスパラギン酸の
薬学的に活性のある誘導体、または、下記式： 〔式中、Ｒ１はＨ，Ｃ，〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｘ１２ＣＯＯＲ
’　　−Ｘ”シクロ低級アルキル、Ｘ１２ＮＲ４Ｒ６、
Ｘ１２ＣＯＮＲ’Ｒ５−ＸＩ２ＣＮ：）ｆｌ；ｔ−ｘ”
ｃｘ３”であり； Ｒ２はＨ１低級アルキル、置換または未置換のフェニル
（ただし置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ低級
アルキル、二１・口、−ＣＦ３またはヒドロキシのｌ゛
つまたは２つであっでもよい）、２−　３−　４−ピリ
ジχ”　５Ｏ２ＣＨ３または−Ｘ１２ＧＯＯＲ’であり
：ＯＨＯＮ Ｒ３は−ｘｉ　ｌＲ７、−Ｘ”ＣＨＲ’、−ｘｌ　１−
Ｃ−Ｒ７、Ｒａ′ ７ （ＣＨ２）Ｑ Ｘ”ＮＲ１８（Ｃ１１２）ｑＲ’、　−Ｘ”ＮＲ１８Ｃ
ＨＣＯＯＲ’、鼎 ＸｌＩＣＲ７、 Ｏ０ ＮＨ（ＣＨ２）、＋−３ＮＨＲ’、−ＮＨ（ＣＨ２）２
−３ＮＨＣＯＲ’、Ｘ”Ｘ９ＣＣＨＣＨ２Ｒ’、−Ｘ”
Ｘ’ＣＸａ９（Ｘ”）Ｒ’、ＮＨＣＯＯＲ” ＯＮＨ２ 自 Ｘ”Ｘ９Ｃ−ＣＩ−ＣＨ２Ｒ７、 Ｘ”　ＮＲ”　５ｏ２（ＣＨ２）９Ｒ’　マタハ＝Ｃ−
Ｒ’テアルカ、式中、 Ｒ４およびＲ５は独立してＲ６であるか、またはＮＲ”
Ｒ’基のＮと一緒になって、未置換、モノ置換またはジ
置換の、飽和または不飽和の４〜７員のヘテロ環または
ベンゼン融合４〜７員のへテロ環であるかまた（ＪＯお
よびＮＣＨ３より選択される第２のへテロ原子をさらに
有する上記ヘテロ環または上記ベンゼン融合へテロ環で
あり、置換基は独立してＣ１〜４アルキルがら選択され
； Ｒ６はＨ１低級アルキル、シクロ低級アルキル、置換ま
たは未置換のフェニルまたは置換または未置換のフェニ
ル低級アルキル、ただしフェニルまたはフェニル低級ア
ルキルの置換基がハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロまたはＣＦ３の１つまたは２つであってよ
いものであり： Ｒ７およびＲａ７は独立してａ−またはβ−ナフチル、
置換または未置換のフェニル（ただし置換基ハハロゲン
、−ＮＯ２、−０Ｈ１−Ｘ”　ＮＲ４Ｒ５、低級アルキ
ル、ＣＦ３、ＣＮ５ＳＣＦ１、Ｃ＝ＣＨ，ＣＮ５ＳＣＦ
１、璽 ０ＣＣＨ、，０ＣＨＦ２、ＳＨ，ＳＰｈ、　ＰＯ３Ｈ−
低級アルコキシ、または低級アルキルチオ、Ｃ０ＯＨの
１つまたは２つであってよい）、２−　３−　４Ｒ８は
Ｈ１低級アルキル、シクロ低級アルキル、７ ８ −Ｃ，０ＣＨＮＨＣＯＯＲ”またはＣ０ＣＨＮＨであり
；ＣＨ２Ｒ’　２　　　　　　　　　ＣＨ２Ｒ’　２Ｒ
９およびＲｅａは独立し−ｒＨ，−ＯＨまたは＝ＣＨ，
テあり： Ｒ１＋およびＲ１２は独立して低級アルキルまたはシク
ロ低級アルキルであり； Ｒ１３はＨ１低級アルキル、アシル、０またはシクロ低
級アルキルであり； ＲＩ４は低級アルキルまたはフェニル低級アルキルであ
り； −ＮＨ，であり； ＲＩＭはＨ１低級アルキルまたはアシルであり；ｐは隣
接する＝−が不飽和の場合は０であり、隣接する＝＝が
飽和の場合はｌであるが、ただし例外としてＲ１３がＯ
である場合はｐ＝１であり＝＝は不飽和であり； ｑは０〜４であり； ｒは１または２であり； ＸＩはＨ，−Ｎｏ２、ＣＦ５、ＣＮ１０Ｈ，低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、−
Ｘ”　ＧＯＯＲ’または−ＸｌｌＮＲ４Ｒ５−テあり；
ｘ２およびＸ３は独立しテＨ，−ＯＨ，−ＮＯ２、ハロ
ゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり； ｘ４はＳｌ　０ＳＣＨ２、またはＨＲｌａまたはＮＲ’
−？’あり：ｘ５はＨＳＣＦ３、ＣＮ、　−ＧＯＯＲ’
、　ＮＯｘ、またはハＣｌゲンであり； Ｘ６は○またはＨＨであり： Ｘ’はＯｌ　５１ＨＨまタハＮＲ”テｔ’）　？）　；
ｘ８はＨ１低級アルキルであり： Ｘ９およびＸａ９は独立してＮＲ”またはＯであり：Ｘ
１°はＦ、ＣＱまたはＢｒであり； ｘｌ＋は存在しないか、または０１〜４の直鎖または分
枝鎖のアルキリデンであり： Ｘ１２はＣ１〜４の直鎖または分枝鎖アルキリデンであ
り；そして、 は飽和または不飽和の結合〕 の化合物、または、 下記式： 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ
ｌｏ、Ｒ１１ＲＩ２、Ｒ１３、Ｒ１１、””’　　　ｐ
ｓ　　ｑＸ　ｒ、Ｘ’、ｘ２、χ３、Ｘ５、ｘ６、Ｘ７
、χＢ、　ｘ９、ｘｌｏ、Ｘ１１およびＸ１２は前記し
たものであり： 留 Ｒ３ハＸ”ＮＲ”（Ｃｔ（２）ｑＲ”、ｘ１１ＮＲ１８
ｃｘｌｌＩ？７、１ ＮＨ（ＣＨ２）２−３ＮＨＲ’、−ＮＨ（ＣＨ２）２−
３ＮＨＣＯＲ’、−ＸＩ　１ｃＸ９ＸｌｌＲ７、−Ｘ”
Ｘ９ＣＣＨＣＨ２Ｒ’、ＮＨＣＯＯＲ” 口 Ｘ”　ＮＲ”　５Ｑ２（ＣＨ２）９Ｒ’またはｘ１１Ｃ
Ｒ７テあり・Ｒ７はαまたはβ−ナフチル、置換または
未置換のフェニル（ただし置換基はハロゲン、−Ｎｏ２
、−ＯＨ，−Ｘ”　ＮＲ’Ｒ５、低級アルキル、ＣＦ３
、ＣＮ。
５ＣＦ３、Ｃ＝ＣＨＸ　ＣＨ２５ＣＦ３．０ＣＣＨ３，
０ＣＨＦ２、ＳＨ。
Ｓ　Ｐ　ｈ　、Ｐ　Ｏ３Ｈ、低級アルコキシ、低級アル
キルチオまたはＣ０ＯＨの１つないし２つであってよい
）、２−１３−４−ピリジル、 ２− であり； Ｒ１６はα−またはβ−ナフチルまたは２−インドリル
であり： ＲＩＭはＨまたは低級アルキルであり：そして、−は飽
和または不飽和の結合である〕 の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を薬学
的に許容される担体と組み合わせたもの、 の少なくとも１つの治療上有効量を含有する。
本発明の薬学的組成物中に用いる好ましい化合物は、ロ
ルグルミド即ちＤＬ−４−（３，４−ジクロロベンゾイ
ルアミノ）−５−（ジフェニルアミノ）−５−オキソベ
ンクン酸、ロキシグルミド即ち、（±）−４−ＣＣ３，
４−ジクロロベンゾイル）−アミノ）−５−［：（３−
メトキシプロキシル）ペンチルアミノコ−５−オキソ−
ペンクン酸、Ｌ−３６４７１８即ち３（Ｓ）−（−）−
Ｎ　−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−
イル）＝ＩＨ−インドールー２−カルポキザミドおよび
■。
３６５２６０即ち（Ｒ）−Ｎ　−（２，３−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソ−５−７エニルー１Ｈ−１，４
ベンゾジアゼピン−３−イル）　−Ｎ’−（３−メチル
フェニル）尿素である。
本発明はまた、前記した化合物が組成物中に少なくとも
０．０５ｒｎｇ／　ｈｇ〜約５ｏｒＡｇ／ｋｇ存在する
ことも包含する。
本発明はまた、経口投与形態の組成物に関する。
本発明はまた、哺乳類に単位投与形態の本発明の薬学的
組成物を投与することを包含する、精神病、特に分裂症
の治療の必要な哺乳類における精神病、特に分裂症を治
療する方法に関する。
本発明はまた、哺乳類に単位投与形態の本発明の薬学的
組成物を投与することを包含する、不安症の治療の必要
な哺乳類における不安症を治療するための方法に関する
。
本発明はまた、ジアゼパム、ニコチン、アルコールまた
はコカインの長期投与後の投与中止により生じた禁断応
答を治療するための方法に関する。
本発明で使用する化合物は不斉炭素を含む場合がある。
本発明はジアステレオマー　ジアステレオマーの混合物
の使用、または混合された、または単独の光学エナンチ
オマーの使用を包含する。本発明は化合物のこのような
形態の全てを包含する。
本発明で使用する化合物は、溶媒和物、水和物および薬
学的に許容されるこれらの塩を包含する。
本発明で使用する化合物の薬学的に許容される塩は、従
来の非毒性の塩または第４アンモニウム塩を包含する。
本発明の化合物の精神病および／または不安症または禁
断症状の治療薬としての有用性を、以下の薬理試験方法
により示す。
本発明の化合物は上記したように不安緩解剤として有用
であり、これについて以下に述べ５ る。
第１図は経口投与された化合物Ｌ−３６５２６０の有効
性を示すものである。不安緩解活性はマウスにおける明
／暗探査試験において評価したＣＢ。
Ｊ、　Ｊｏｎｅｓ等、　”Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、”　９３　：　９８５−９９３、１９８８）。
一般的に使用したマウスは５匹であり、予備投与期間は
約４０分とした。化合物は１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ
／ｋｇの投与量で経口投与した。
装置は、長さ４５ｃｍ、幅２７ｃｍ、高さ２７ｃｍの上
部を開放した箱であり、これを壁の２０ｃｍ上まで達す
る隔壁により小部屋（２１５）および大部屋（３１５）
に分けた。隔壁の床の高さに７．５Ｘ　７．５ｃｍの開
口部を設けた。小部屋は黒色に塗装し、大部屋は白色に
塗装した。各部屋の床には９ｃｍ平方の表示を設けた。
白色部屋は組上１７ｃｍの１００ワツトタングステン電
球により照明し、黒色部屋は、６０ワツトの赤色電球を
同様に配置した。実験室６− は赤色光で照明した。
全試験は、１３００時間Ｏ時間上び１８００時間０分の
間に行った。各マウスを白色領域の中心に置き、５分間
新しい環境を探査させることにより試験を行った。その
挙動はビデオテープに録画し、挙動分析は後で録画から
行った。
暗室へ入るまでの潜伏時間、各部屋での経過時間、部屋
間の移動回数、各部屋における境界線の横断回数、各部
屋における立上り回数の５項目を測定した。
この試験では、白色領域に滞在した時間の増加が、幾つ
かの標準不安緩解剤の不安緩解作用の感度の良い尺度で
ある。薬品は水または生理食塩水に溶解し、皮下、腹腔
内または胃用管状針を介した経口投与（ＰＯ）の何れか
により投与しｌこ。
アルコール、コカイン、ジアゼパムおよびニコチンのよ
うな薬物もまた、マウス明／暗探査試験で使用できる。
例えば、１４日間、８％Ｗ／Ｖ溶液として飲料水中アル
コールを与える。２４時間の停止期間の後、本発明の組
成物を１日２回１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与することによ
り禁断症状をブロックできる。
Ｌ−３６５２６０を用いて得られた結果を第１図に示す
。Ｌ　−３６５２６０を投与せずに嫌忌刺激を与えた対
照群マウスは、白色部屋に比較して黒色部屋において高
水準の立上り活動および境界線横断活動を示した。Ｌ−
３６５２６０をｌｏｍｇ／ｋｇ経口投与することにより
、この応答は逆転し、マウス１寸黒色部屋よりも白色部
屋においてより高水準の立上り活動および境界線横断活
動を示した。第１図はまた、Ｌ−３６５２６０がマウス
の黒色部屋における総滞在時間を減少させ、白色側から
黒色側へマウスが移動するだめの潜伏時間を増大させた
ことを示している。これらの結果はＬ−３６５２６０か
本試験において不安緩解活性を有することを示している
。
本発明の組成物は抗精神病剤としても有用である。本発
明の組成物の化合物のラットにおける側坐内アンフェタ
ミン作用低下能を後述のとおり試験した。
Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ）Ｂｒａｄｆｏｒ
ｄ系統の雄うットを使用した。０７時間ＯＯ分および２
０時間ＯＯ分の間、１２時間の明暗周期で、２１±２°
Ｃの温度で５つのグループに分けて飼育した。ラットに
はＣＲＭ食餌Ｑ、ａｂｓｕｒｅ）を与え水を自由に摂取
させた。
ラットを抱水クロラールで麻酔しく４００ｍｇ／ｋｇ−
’ＳＣ）　Ｌ、Ｋｏｐｆの定位枠内に入れた。長期挿入
用カイトカニユーレ（Ｐａｒｓｐｅｘホルダー内に左右
対称に保持した直径ｏ、６５ｍｍのステンレス鋼製デユ
ープより溝底される）を標準定位法を用いて移植し、側
坐核の中心より上３．５＋＋＋ｍ（Ａｎｉ　９．４Ｖｅ
ｒし、　０．ＯＬａｔ、　１．６）、または、小脳扁桃
中核上５．０ｍｍ（Ａｎｔ、　５．８．　Ｖｅｒｔ、−
１，８，Ｌａｔ±４．５）３９ で止めた（ａｔｌａｓ　ｏｆ　Ｄｅ　Ｇｒｏｏｔ、　１
９５９）。ガイド端部の０，５ｍｍ先まで伸びる直径０
．３ｍｍのステンレス鋼製探針を用いて、１４日間の回
復期間の間、ガイドを開放したままにした。
ラットを手で押さえて、探針を取り外した。
直径０　、３ｍＴＡの大脳内注射カニユーレを挿入し、
注射用ユニットにポリエチレンチューブを介して連結し
たハミルトン注射器から５秒間かけて０．５μａの容量
で薬物を投入した（更に５５秒間か（って定着させた）
。供試動物は１回のみ使用としｌこ。
挙動試験は２２土２°Ｃに維持された閑静な部屋で０７
時間３０分〜２１時間３０分行った。ラット・を維持室
より取出し、１時間、新しい環境に適合させた。移動活
動の評価には、個別網付きＰｅｒｓｐｅｘケージ（２５
Ｘ　１５ｘ　１５ｃｍ（高さ）Ｘ３０のグループに配列
）の各々に１つの光電セル装置を側部か６３．５ｃｍの
長軸に沿って取りつ（づたものを０ 用いた。この位置は、例えは供試動物が静止している場
合の毛づくろいおよび頭部運動に由来する見かけの活動
性計算値を小さくすることが解っている。５分おきに光
線の遮断を記録した。
同時に、動物が、移動活動の記録の障害どなり得るよう
な移動活動における非特異的変化、例えば、鎮静化、平
伏、雷同性運動を示していないかどうかも観察した。
ラットの側坐核へのアンフェタミン注射により誘発され
た活動亢進を抑制する化合物の能力を測定した。
側坐核にアンフェタミン（２０μｇ）を両側から注射し
た後の移動活動の増大：最大活動亢進（５０〜６０回１
５分−１）は注射後２０〜４０分にみとめられｌこ。
化合物（２０Ａ）（２０＋＋＋ｇ／　ｈｇまたは３０ｍ
ｇ／に９）または化合物（２０）　（１０７１１９／　
Ｉ＞９）をクツ１−に腹腔内注則することにより、アン
フェタミンの側坐内注射により生じた活動亢進が低減さ
れた。この試験は抗精神病活性を示唆するものとして知
られている（Ｃｏｓｔａｌｌ、　Ｄｏｍｅｎｅｙ　＆　
Ｎａｙｌｏｒ　＆　Ｔｙｅｒｓ。
”Ｂｒ１Ｌ　５　Ｐｈａｒｍａｃ、”　９２　：　８８
１−８９４）。
化合物から薬学的組成物を調製する際の不活性の薬学的
に許容される担体は固体または液体の何れかであってよ
い。固体形態製剤は、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カ
プセル、カシェ剤および単剤を包含する。
固体担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤
、懸濁剤、バインダー　または錠剤崩壊剤としても作用
してよい１つ以上の物質であることができ、これはまた
、カプセル化剤であってもよい。
粉末においては、担体は細密に分割された活性成分との
混合物中の細密に分割された固体である。錠剤において
は、活性成分は適当な比率で必要な結着特性を有する担
体と混合し、所望の形状および寸法に圧縮成型する。
単剤を調製するには、脂肪酸グリセリドおよびココアバ
ターの混合物のような低融点ワックスを先ず溶融し、活
性成分を、例えば撹拌するなどしてそこに分散させる。
次に溶融した均質な混合物を好都合な寸法の型に流し込
み、冷却固化させる。
粉末および錠剤は好ましくは活性成分５〜約７０％を含
有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、乳糖、砂糖、ペクチン、デキ
ストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス
、ココアバター等である。
「製剤」という用語は、活性成分を（その他の担体は場
合により用いる）担体で包囲することによりカプセルと
なる、担体としてのカプセル材料を伴った活性成分の処
方も包含する。同４３− 様にカシェ剤も包含する。
錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルは経口投与に適
する固体剤型として使用できる。
液体形態製剤は、溶液、懸濁液および乳液を包含する。
活性化合物の滅曹水または水−プロピレングリコール溶
液が非経口投与に適する液体製剤の例として挙げること
ができる。液体製剤はまた、水性ポリエチレングリコー
ル溶液中の溶液として処方することもできる。
経口投与用の水性溶液は、活性成分を水に溶解し適当な
着色料、フレーバー剤、安定剤および濃厚化剤を適宜添
加することにより調製できる。経口使用のための水性懸
濁液は、天然および合皮のガム、樹脂、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび薬学
的製剤分野でよく知られたその他の懸濁剤のような粘稠
な物質とともに水中に細密の分割された活性成分を分散
することにより調製できる。
４４− 好ましくは、薬学的製剤は単位投与形態である。このよ
うな形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含有
する単位用量に分割される。
単位投与形態は包装された製剤であってよく、その包材
には個々の量の製剤が入っており、例えばパック入り錠
剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末で
あってもよい。単位投与形態はまた、カプセル、カシェ
剤、または錠剤そのものであるか、またはこれらの小分
けした形態の任意のものを適切な個数−緒に包装したも
のであってもよい。
式ＩＳ　ＩＡ、ＩＩまたは■の化合物をヒトを対象とし
て本発明で用いる場合には、１日当たり用量は、通常、
個々の患者の年齢、体重、および応答ならびに患者の症
状の重篤に従って変化する投与量で、担当医により決定
される。しかしながら、多くの例においては、有効な１
日当たり投与量は約０．０５１１１９／　ｋｙ〜約５０
ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０　、５　ｍ　Ｓｔ　／　
ｋ　ａ−約２０　ｍ　ｇ／　ｋ　ｇ体重の範囲であり、
１回投与量または分割投与量で投与する。しかしながら
場合によりこれらの範囲外の投与量を用いる必要がある
。
本発明の化合物またはその塩を用いた製剤の実施例を以
下に示す。
実施例　ｌ 注射可能物質 ロルグルミド＋米国薬局法注射用水所定量化合物の塩酸
塩を水に溶解し０．２ミクロンのフィルターで濾過した
。濾過した溶液をアンプルまたはバイアルに分注し、密
封して滅菌しｌこ　。
実施例　２ シロツプ ２００ｍｇ／　５　ｍＱシロッフ 化合物　　　　　　　　　　　　１２．５ｇ米国薬局法
精製水　　　　　　　２００ＴｎＱチエリーシロツプ　
　　　　１０００ｍ＋２とする量化合物を水に溶解し、
得られた溶液に、シロツプを穏やかに撹拌しながら添加
した。
実施例　３ カプセル ５（３ｍ９．１００ｍｇまたは２００ｍｇ化合物１　　
　　　　　　　　　２５ｈ米国薬局法乳糖、無水物　　
所定量または２５０ｇ５ｔｅｒｏｔｅｘ粉末ＨＭ　　　
　　　　　　　５９化合物および乳糖を合わせて２分間
回転混合し、強化棒を用いて１分間混合し、次にさらに
１分間回転混合した。次に混合物の一部をＳ　Ｌ　ｅ　
ｒｏｔｅｘ粉末と混合し、＃３０スクリーンを通過させ
、混合物の残りに戻した。次に混合された成分を１分間
混合し、３０秒間強化棒を用いて混合し、さらに１分間
回転混合した。適当な大きさのカプセルに混合物１４０
ｍｇ、３５２．５ｍｇまたは７０５ｍｇを充填し、それ
ぞれ、５０ｍｇ、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇ含有カプ
セルとした。
７ 実施例　４ 錠　　剤 ５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍ９ＮＦコーンスタ
ーチ　　　　　　　２０ｈ微結晶セルロース　　　　　
　　４ｈ ＳｔｅｒｏＬｅｘ粉末ＨＭ　　　　　　　　　　　４ｇ
精製水　　　　　　　　　所定量または３００＋＋＋ｆ
ｆコーンスターチ、セルロースおよび化合物１を遊星形
混合機内で合わせ、２分間混合した。
この複合物に水を加え、１分間混合した。得られた混合
物をトレー上に広げ、水分量が１〜２％になるまで５０
°Ｃの熱風炉内で乾燥した。次に乾燥した混合物をＦｉ
ｔｚｍｉｌｌを用いて、＃　ＲＨ２Ｂスクリーンを通し
て粉砕し、全体をドラム回転により５分間混合した。総
混合物１５０ｍｇ、３７５ｍｇおよび７５０＋＋＋９の
圧縮錠剤を適当な大きさの／くンチを用いて成型し、そ
れぞれ、５０ｍｇ、１２５＋＋＋ｇおよび！５００ｍｙ
含有錠剤とした。
８−
【図面の簡単な説明】
第１図（Ａ）〜（Ｄ）は経口投与された化合物Ｌ３６５
２６０９有効性を示すものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）哺乳類において、精神病および／または不安症の治
    療、または、ジアゼパム、ニコチン、アルコールまたは
    コカインの長期投与の後の投与停止により生じる禁断応
    答の治療に用いるための薬学的組成物であって、その組
    成物が、下記に示すＣＣＫ−リガンド、即ち： 下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I または ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ａ 〔式中ｎは１または２であり； Ｒ＾１は同じかまたは異なっていてよい直鎖または分枝
    鎖のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基によるか、ハロゲンによ
    るか、またはシアノ基によるか、またはトリフルオロメ
    チル基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されたフェニ
    ル基であり；そして、 Ｒ＾２は、同じかまたは異なっていてもよい炭素原子１
    〜８個を含む直鎖、分枝鎖または環状のアルキル置換基
    １つまたは２つを有するモルホリノ、ピペリジノおよび
    アミノよりなる群から選択される〕 のＤ，Ｌ−グルタミン酸およびＤ，Ｌ−アスパラギン酸
    の薬学的に活性のある誘導体、または、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６直鎖または分枝鎖
    アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−Ｘ＾１
    ＾２ＣＯＯＲ＾６、−Ｘ＾１＾１シクロ低級アルキル、
    −Ｘ＾１＾２ＮＲ＾４Ｒ＾５、Ｘ＾１＾１ＣＯＮＲ＾４
    Ｒ＾５、−Ｘ＾１＾２ＣＮまたは−Ｘ＾１＾１ＣＸ＿３
    ＾１＾０であり； Ｒ＾２はＨ、低級アルキル、置換または未置換のフェニ
    ル（ただし置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アル
    コキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ低
    級アルキル、ニトロ、−ＣＦ＿３またはヒドロキシの１
    つまたは２つであってよい）、２−、３−、４−ピリジ
    ル、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｘ＾１＾２Ｓ
    ＣＨ＿３、−Ｘ＾１＾２ＳＯＣＨ＿３、−Ｘ＾１＾２Ｓ
    Ｏ＿２ＣＨ＿３または−Ｘ＾１＾２ＣＯＯＲ＾６であり
    ； Ｒ＾３は−Ｘ＾１＾１Ｒ＾７、▲数式、化学式、表等が
    あります▼ −Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾８（ＣＨ＿２）＿ｑＲ＾７、▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＮＨ（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３ＮＨＲ＾７、−ＮＨ（
    ＣＨ＿２）＿２＿−＿３ＮＨＣＯＲ＾７、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾８ＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｑＲ＾
    ７または▲数式、化学式、表等があります▼であるが、
    式中、 Ｒ＾４およびＲ＾５は独立してＲ＾６であるか、または
    ＮＲ＾４Ｒ＾５基のＮと一緒になって、未置換、モノ置
    換またはジ置換の、飽和または不飽和の４〜７員のヘテ
    ロ環またはベンゼン融合４〜７員のヘテロ環であるか、
    またはＯおよびＮＣＨ＿３より選択される第２のヘテロ
    原子をさらに有する上記ヘテロ環または上記ベンゼン融
    合ヘテロ環であり、置換基は独立してＣ＿１〜Ｃ＿４ア
    ルキルから選択され；Ｒ＾６はＨ、低級アルキル、シク
    ロ低級アルキル、置換または未置換のフェニルまたは置
    換または未置換のフェニル低級アルキル、ただしフェニ
    ルまたはフェニル低級アルキルの置換基がハロゲン、低
    級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはＣＦ＿３の
    １つまたは２つであってよいものであり； Ｒ＾７およびＲａ＾７は独立してα−またはβ−ナフチ
    ル、置換または未置換のフェニル（ただし置換基はハロ
    ゲン、−ＮＯ＿２、−ＯＨ、−Ｘ＾１＾１ＮＲ＾４Ｒ＾
    ５、低級アルキル、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＳＣＦ＿３、Ｃ＝
    ＣＨ、ＣＨ＿２ＳＣＦ＿３、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、ＯＣＨＦ＿２、ＳＨ、ＳＰｈ、ＰＯ＿３Ｈ−
    低級アルコキシ、または低級アルキルチオ、ＣＯＯＨの
    １つまたは２つであってよい）、２−、３−、４−ピリ
    ジル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ であり； Ｒ＾８はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、−Ｘ
    ＾１＾２ＣＯＮＨ＿２、−Ｘ＾１＾２ＣＯＯＲ＾６、−
    Ｘ＾１＾２−シクロ低級アルキル、−Ｘ＾１＾２ＮＲ＾
    ４Ｒ＾５、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼であり； Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は独立してＨ、−ＯＨまたは−
    ＣＨ＿３であり； Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は独立して低級アルキルま
    たはシクロ低級アルキルであり；Ｒ＾１＾３はＨ、低級
    アルキル、アシル、Ｏまたはシクロ低級アルキルであり
    ； Ｒ＾１＾４は低級アルキルまたはフェニル低級アルキル
    であり； Ｒ＾１＾５はＨ、低級アルキル、▲数式、化学式、表等
    があります▼、または−ＮＨ＿２であり； Ｒ＾１＾８はＨ、低級アルキルまたはアシルであり；ｐ
    は隣接する＝＝が不飽和の場合は０であり、隣接する＝
    ＝が飽和の場合は１であるが、 ただし例外としてＲ＾１＾３がＯである場合はｐ＝１で
    あり＝＝は不飽和であり； ｑは０〜４であり； ｒは１または２であり； Ｘ＾１はＨ、−ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＯＨ、低級
    アルキル、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルコキ
    シ、−Ｘ＾１＾１ＣＯＯＲ＾５または−Ｘ＾１＾１ＮＲ
    ＾４Ｒ＾５−であり； Ｘ＾２およびＸ＾３は独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＯ＿２
    、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルまたは低
    級アルコキシであり； Ｘ＾４はＳ、Ｏ、ＣＨ＿２、またはＮＲ＾１＾８または
    ＮＲ＾８であり； Ｘ＾５はＨ、ＣＦ＿３、ＣＮ、−ＣＯＯＲ＾６、ＮＯ＿
    ２、またはハロゲンであり； Ｘ＾６はＯまたはＨＨであり； Ｘ＾７はＯ、Ｓ、ＨＨまたはＮＲ＾１＾５であり；Ｘ＾
    ８はＨ、低級アルキルであり； Ｘ＾９およびＸａ＾９は独立してＮＲ＾１＾８またはＯ
    であり； Ｘ＾１＾０はＦ、ＣｌまたはＢｒであり； Ｘ＾１＾１は存在しないか、またはＣ＿１＿〜＿４の直
    鎖または分枝鎖のアルキリデンであり； Ｘ＾１＾２はＣ＿１＿〜＿４の直鎖または分枝鎖アルキ
    リデンであり；そして、 −−は飽和または不飽和の結合〕 の化合物、または、 下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾
    ８、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２、Ｒ
    ＾１＾３、Ｒ＾１＾４、Ｒ＾１＾５、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ＾
    １、Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ｘ＾５、Ｘ＾６、Ｘ＾７、Ｘ＾８
    、Ｘ＾９、Ｘ＾１＾０、Ｘ＾１＾１およびＸ＾１＾２は
    前記したものであり； Ｒ＾３は−Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾８（ＣＨ＿２）＿ｑＲ
    ＾１＾６、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨ
    （ＣＨ＿２）＿２＿−＿３ＮＨＲ＾７、−ＮＨ（ＣＨ＿
    ２）＿２＿−＿３ＮＨＣＯＲ＾７、▲数式、化学式、表
    等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾８ＣＸａ＾９Ｘ＾１＾１Ｒ＾７、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾ＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｑＲ＾７
    またはＸ＾１＾１ＣＲ＾７であり；Ｒ＾７はαまたはβ
    −ナフチル、置換または未置換のフェニル（ただし置換
    基はハロゲン、 −ＮＯ＿２、−ＯＨ、−Ｘ＾１＾１ＮＲ＾４Ｒ＾５、低
    級アルキル、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＳＣＦ＿３、Ｃ＝ＣＨ、
    ＣＨ＿２ＳＣＦ＿３、ＯＣＣＨ＿３、ＯＣＨＦ＿２、Ｓ
    Ｈ、ＳＰｈ、ＰＯ＿３Ｈ、低級アルコキシ、低級アルキ
    ルチオまたはＣＯＯＨの１つないしは２つであってよい
    ）、２−、３−、４− ピリジル、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾６はα−またはβ−ナフチルまたは２−インド
    リルであり； Ｒ＾１＾８はＨまたは低級アルキルであり；そして、＝
    は飽和または不飽和の結合である〕 の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を薬学
    的に許容される担体と組み合わせたもの、 の少なくとも１つの抗精神病有効量または不安緩解有効
    量を含有する上記組成物。 ２）ロルグルミド、ロキシグルミド、Ｌ−３６４７１８
    、Ｌ−３６５２６０または薬学的に許容されるその塩を
    含有する請求項１記載の薬学的組成物。 ３）活性成分として、化合物を約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜
    約５０ｍｇ／ｋｇの量で含有する請求項１記載の薬学的
    組成物。 ４）経口投与形態の請求項１記載の薬学的組成物。 ５）単位投与形態で請求項１記載の薬学的組成物を投与
    することからなる精神病治療の必要な哺乳類の精神病を
    治療する方法。 ６）哺乳類に、薬学的に許容される担体と組合せたロル
    グルミドまたは薬学的に許容されるその塩を投与するこ
    とからなる精神病治療の必要な哺乳類の精神病を治療す
    る方法。 ７）哺乳類に、薬学的に許容される担体と組合せたロキ
    シグルミドまたは薬学的に許容されるその塩を投与する
    ことからなる精神病治療の必要な哺乳類の精神病を治療
    する方法。８）哺乳類に、薬学的に許容される担体と組
    合せたＬ−３６４７１８または薬学的に許容されるその
    塩を投与することからなる精神病治療の必要な哺乳類の
    精神病を治療する方法。 ９）哺乳類に、薬学的に許容される担体と組合せたＬ−
    ３６５２６０または薬学的に許容されるその塩を投与す
    ることからなる精神病治療の必要な哺乳類の精神病を治
    療する方法。 １０）単位投与形態で請求項１記載の薬学的組成物を投
    与することからなる不安症治療の必要な哺乳類の不安症
    を治療する方法。 １１）哺乳類に、薬学的に許容される担体と組合せたロ
    ルグルミドまたは薬学的に許容されるその塩を投与する
    ことからなる不安症治療の必要な哺乳類の不安症を治療
    する方法。１２）哺乳類に、薬学的に許容される担体と
    組合せたＬ−３６４７１８または薬学的に許容されるそ
    の塩を投与することからなる不安症治療の必要な哺乳類
    の不安症を治療する方法。 １３）哺乳類に、薬学的に許容される担体と組合せたＬ
    −３６５２６０または薬学的に許容されるその塩を投与
    することからなる不安症治療の必要な哺乳類の不安症を
    治療する方法。 １４）哺乳類に、薬学的に許容される担体と組合せたロ
    キシグルミドまたは薬学的に許容されるその塩を投与す
    ることからなる不安症治療の必要な哺乳類の不安症を治
    療する方法。 １５）単位投与形態で請求項１記載の薬学的組成物を投
    与することからなる禁断応答治療の必要な哺乳類におけ
    るジアゼパムの長期投与の停止により生じる禁断応答を
    治療または防止する方法。 １６）単位投与形態で請求項１記載の薬学的組成物を投
    与することからなる禁断応答治療の必要な哺乳類におけ
    るコカインの長期使用の停止により生じる禁断応答を治
    療または防止する方法。 １７）単位投与形態で請求項１記載の薬学的組成物を投
    与することからなる禁断応答治療の必要な哺乳類におけ
    るアルコールの長期使用の停止により生じる禁断応答を
    治療または防止する方法。 １８）単位投与形態で請求項１記載の薬学的組成物を投
    与することからなる禁断応答治療の必要な哺乳類におけ
    るニコチンの長期使用の停止により生じる禁断応答を治
    療または防止する方法。
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