CN111094259A - 止痛化合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和(It)的化合物，合成式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和(It)的化合物的方法，以及式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和(It)的化合物用作止痛药的方法。

Description

止痛化合物
以引用方式并入任何优先权申请
在例如与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何或所有申请均据此以引用方式根据37CFR 1.57以及规则4.18和20.6并入本文，诸如2017年5月15日提交的美国临时专利申请62/506,512全文以引用方式并入本文。
背景技术
技术领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地讲，本文公开了取代的双环[1.1.1]戊基化合物。本文还公开了将取代的双环[1.1.1]戊基化合物用作止痛药的方法。
描述
非甾体抗炎化合物或NSAID是一组极其有用的小分子药物，其以乙酰水杨酸、布洛芬和萘普生为典型。对乙酰氨基酚，也称为扑热息痛或APAP，也是一种有效的止痛药，其通常在柜台上出售(非处方)。阿片类是用于治疗疼痛，诸如短期疼痛的另一类药物。这些类别的药物中的每一种与一种或多种不良副作用相关联。
发明内容
本文所述的一些实施方案一般涉及选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐。本文所述的其他实施方案一般涉及药物组合物，其包括选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的一种或多种化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案一般涉及改善和/或治疗疼痛的方法，所述方法可包括向遭受疼痛的受试者施用有效量的选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的一种或多种化合物、或前述物质中任一种的药学上可接受的盐，或包含选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的一种或多种化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案一般涉及在制造用于改善和/或治疗疼痛的药物时使用选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的一种或多种化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐，或者包含选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的一种或多种化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案一般涉及可用于改善和/或治疗疼痛的选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐，或者包含选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的一种或多种化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐的药物组合物。
附图说明
图1以图形方式示出了对小鼠进行的条件性位置偏爱(CPP)测试的结果，该测试将施用吗啡与本文所述的一些化合物进行比较。
具体实施方式
NSAID通常以非处方形式出售，并且不同地用于治疗疼痛、炎症和发烧。然而，NSAID可具有不良副作用，包括胃部不适和/或胃出血。已知NSAID的这些不良副作用中的一些与COX-1和/或COX-2受体的抑制相关联。(参见，Suleyman等人，“Anti-inflammatory andside effects of cyclo-oxygenase inhibitors.”Pharmacological reports 59.3(2007):247)。此外，已知对乙酰氨基酚和NSAID在治疗神经性疼痛方面仅中等有效。(参见McPherson，“Neuropathic pain:an update on effective management strategies.”American Pharmacists Association 2006Annual Meeting，2006)。
对乙酰氨基酚与NSAID共享止痛和退热特性。然而，APAP仅具有弱抗炎特性，因此不是NSAID。与许多NSAID不同，对乙酰氨基酚在处方剂量下不引起胃部不适或胃出血。因此，APAP对于希望止痛但无不良胃部副作用的患者而言是极其有用的药物。
对乙酰氨基酚具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000031
对乙酰氨基酚通常与其他药物组合用于缓解流行性感冒和普通感冒的症状等等其他适应症。其特别可用于与阿片类止痛药组合，其中其表现出协同止痛特性，并且允许患者用较低剂量的阿片类实现足够的疼痛缓解。美国最广泛的处方药是对乙酰氨基酚和氢可酮的组合，其中2010年超过1.3亿处方。还广泛地开出了其他对乙酰氨基酚-阿片类组合处方，包括与羟考酮的组合。
在西方国家，对乙酰氨基酚中毒是急性肝衰竭的最常见原因，并且在英语国家中对乙酰氨基酚占大多数药物过量的情况。对乙酰氨基酚代谢形成N-乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI)，其在肝脏中耗尽谷胱甘肽，并且如果谷胱甘肽被充分耗尽，如在对乙酰氨基酚过量的情况，则NAPQI代谢物损害肝细胞，从而导致急性肝功能衰竭并且通常导致死亡。出于各种原因，对乙酰氨基酚-阿片类组合药物通常涉及此类毒性。首先，患者可能不认识到处方止痛剂包含对乙酰氨基酚，并且如果疼痛缓解不充分，则可用附加的对乙酰氨基酚补充。其次，阿片类的持续施用可导致耐受性并且需要增加剂量以获得相当的阿片类止痛效应，并且组合药物的使用者或滥用者可因此超过对乙酰氨基酚的安全剂量。
这导致美国FDA在阿片类组合药物中寻求减少量的对乙酰氨基酚，并且还导致FDA顾问小组建议禁止一起使用此类药物。尽管对乙酰氨基酚-阿片类药物仍存在于市场上，但强烈需要不具有相同肝毒性风险的毒性较低的替代品。
通常已知阿片类与许多常见的副作用和长期负面后果相关联。阿片类施用的常见副作用可包括例如镇静、头晕、恶心、呕吐、便秘、身体依赖、耐受性和呼吸抑制；并且阿片类的长期负面后果可包括，例如，心理成瘾和滥用。(参见Benyamin等人，“OpioidComplications and Side Effects”Pain Physician 11(2008):S105-S120)。已知阿片类的这些副作用中的一些与阿片剂受体，诸如阿片剂受体δ1、δ2、κ、和/或μ的活化相关联。
由于与NSAID(对乙酰氨基酚和阿片类)相关联的副作用和危险，医学界期望具有相当的或改善的止痛特性的化合物，其最小化和/或避免与NSAID(对乙酰氨基酚和/或阿片类)相关联的一种或多种不良效应。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其它公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则一个或多个取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果未指明取代基，则意指所指出的“任选取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，该一个或多个基团单独且独立地选自氘(D)、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C3-20环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6卤代烷基、氰基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-20环烯基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、酰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-硫代酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷氧基、氨基、单取代的氨基基团和二取代的氨基基团。
如本文所用，“Ca至Cb”，其中“a”和“b”为指示基团中碳原子数量的整数。所指出的基团可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所述的最宽范围。
如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“合在一起”，则意指它们通过中间原子间接地或者直接地彼此共价键合以形成环，例如：
Figure BDA0002327712690000051
如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和脂族烃基团。烷基部分可以是支链或直链。支链烷基基团的示例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含30个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可以为具有1至12个碳原子的中等烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。芳基基团可以是取代的或未取代的。
本文所用的术语“烯基”是指包含碳双键的具有两个至三十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基基团可以是未取代的或取代的。
本文所用的术语“炔基”是指包含碳三键的具有两个至三十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式结合在一起。如本文所用，术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。例如，在以下结构中，环A和B是稠合的
Figure BDA0002327712690000061
如本文所用，术语“桥连环烷基”是指其中环烷基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。以下结构
Figure BDA0002327712690000062
和
Figure BDA0002327712690000063
是“桥联”环的示例。如本文所用，术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥连接。环烷基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在一个或多个环中含有3至20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。单环烷基基团的示例包括但不绝限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。稠合环烷基基团的示例为十氢化萘基、十二氢-1H-苯并噻吩基和十四氢蒽基；桥连的环烷基基团的示例为双环[1.1.1]戊基、金刚烷基和降坎烷基；并且螺环烷基基团的示例包括螺[3.3]庚烷和螺[4.5]癸烷。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果存在不止一个双键，则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。环烯基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在一个或多个环中含有3至20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式连接在一起。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环炔基”是指在至少一个环中含有一个或多个三键的单环或多环烃环体系；如果存在不止一个三键，则该三键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系。环炔基基团可在一个或多个环中含有8至30个原子，在一个或多个环中含有8至20个原子，或者在一个或多个环中含有8至10个原子。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式结合在一起。环炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C6至C14芳基基团、C6至C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1、2、或3个杂原子)的单环或多环芳环体系(具有完全离域π电子体系的环体系)，该杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的一个或多个环中的原子数可变化。例如，杂芳基基团可在一个或多个环中含有4至14个原子，在一个或多个环中含有5至10个原子，或者在一个或多个环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、双环和三环环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合或螺旋的方式结合在一起。另外，杂脂环中的任何氮可以是季铵化的。杂环基或杂脂环基团可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”或“杂脂环基”基团的示例包括但不限于1,3-二氧杂环己烯、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和/或3,4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、和咪唑基烷基以及它们的苯并稠合类似物。
“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环或杂脂环基团。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
“低级亚烷基基团”是形成键以经由其末端碳原子连接分子片段的直链-CH2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可被替代低级亚烷基基团中的一个或多个氢并且/或者通过用环烷基基团(例如，
Figure BDA0002327712690000081
)取代相同碳上的两个氢来取代。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
如本文所用，“烷氧基”是指式–OR，其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)和杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。
“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝O)N(RARB)”基团。O-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝O)N(RA)-”基团。N-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝S)-N(RARB)”基团。O-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝S)N(RA)-”基团。N-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(＝O)N(RARB)”基团。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)N(RA)-”基团。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“C-硫代酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(＝S)N(RARB)”基团。C-硫代酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝S)N(RA)-”基团。N-硫代酰氨基可以是取代的或未取代的。
“S-磺酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SO2N(RARB)”基团。S-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO2N(RA)-”基团。N-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”基团是指其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)O-”基团。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基团。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“亚氧硫基”基团是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SR”基团。亚氧硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷氧基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。
“单取代的胺”基团是指其中R可为本文所定义的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-NHR”基团。单取代的氨基可以是取代的或未取代的。单取代的氨基基团的示例包括但不限于-NH(甲基)、-NH(苯基)等。
“二取代胺”基团是指其中RA和RB可独立地为本文所定义的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-NRARB”基团。二取代的氨基可以是取代的或未取代的。二取代的氨基基团的示例包括但不限于-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)等。
如本文所用，术语“氨基酸”是指α-氨基酸。合适的α-氨基酸的示例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。适宜的氨基酸的附加示例包括但不限于鸟氨酸，草氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、瓜氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。
当未指定取代基的数量(例如，卤代烷基)时，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包含相同或不同的卤素中的一个或多个。又如，“C1至C3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
如本文所用，自由基指具有单个未成对电子的物质，使得含有自由基的物质可共价键合到另一种物质。因此，在该上下文中，自由基不一定是游离的自由基。相反，自由基指较大分子的特定部分。术语“自由基”可与术语“基团”互换使用。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸(诸如，2,3-二羟丙基二氢磷酸盐))反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、2-氧代戊二酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，诸如铵盐、碱金属盐(诸如，钠、钾或锂盐)、碱土金属盐(诸如，钙或镁盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱(诸如，二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。对于式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物而言，本领域技术人员理解，当盐由基于氮的基团(例如，NH2)的质子化形成时，基于氮的基团可与正电荷缔合(例如，NH2可变成NH3 +)并且该正电荷可由带负电的抗衡离子(诸如，Cl-)平衡。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为R构型或S构型或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。
在一些实施方案中，在所述任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。例如，不受限制，对化合物
Figure BDA0002327712690000131
的提及可解释为包括互变
Figure BDA0002327712690000132
异构体。
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
应当理解，本文所述的方法和组合包括晶体形式(也称为多晶型体，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)以溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可在与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)的结晶过程期间形成。溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文所提供的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。一般来讲，溶剂化形式被认为等同于用于本文所提供的化合物和方法的目的的非溶剂化形式。
对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语“包括”与“包含”、“含有”或“被表征为”同义且是包容性的或开放式的，并且不排除另外的未列出的元素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表；以及术语如“优选地”、“优选”、“期望”和“期望的”和类似语义的词语的使用不应被理解为暗指某些特征对于结构或功能是关键性的、必需的或甚至是重要的，而是仅旨在突出可用于或不可用于特定实施方案中的替代或另外的特征。此外，术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于方法的上下文中时，术语“包括”意指该方法至少包括所述的步骤，但可包括另外的步骤。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时，术语“包括”意指化合物、组合物或装置至少包括所述的特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。在相互不同的从属权利要求中提及某些措施的这一事实并不指示这些措施的组合不能被用于使得优点更加突出。权利要求中的任何参考标记不应被理解为限制其范围。
化合物
本文所述的一些实施方案一般涉及化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure BDA0002327712690000151
其中：每个X1、每个X2、每个X3、每个X4、每个X5、每个X6、每个X7、每个X11、每个X12、每个X13和每个X14可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X1中的至少两个为氟或氯，前提条件是X2中的至少两个为氟或氯，前提条件是X3中的至少两个为氟或氯，前提条件是X4中的至少两个为氟或氯，前提条件是X5中的至少两个为氟或氯，前提条件是X6中的至少两个为氟或氯，前提条件是X7中的至少两个为氟或氯，前提条件是X11中的至少两个为氟或氯，前提条件是X12中的至少两个为氟或氯，前提条件是X13中的至少两个为氟或氯，并且前提条件是X14中的至少两个为氟或氯；每个X8、每个X9和X10可独立地为氘、氟或氯；R1可以为未取代的α-氨基酸；R2和R3可独立地为未取代的C1-4烷基；R9a和R9b可独立地为未取代的C1-4烷基；R5A、R5B、R5D、R5E、R5F、R5G、R5H、R5J、R5K和R5L可独立地为氢、氘或未取代的C1-4烷基；R5C可选自氢、氘、未取代的C1-4烷基和C(＝O)R12；R4a和R4b可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或-C(X16)3，前提条件是R4a和R4b中的至少一个为-C(X16)3；R6、R7和R8可独立地为-(CH2)m-；R10可选自氢、氘、卤素、羟基、未取代的C1-8烷基、未取代的C3-20环烷基和未取代的C1-8卤代烷基；R11可选自氢、氘、卤素、未取代的C1-30烷基、未取代的C2-30烯基和未取代的C1-8卤代烷基；R12可选自氢、氘、未取代的C1-30烷基和未取代的C2-30烯基；每个X16可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X16中的至少两个为氟或氯；Z1、Z2和Z3可独立地为氮、氧或硫；m可以为1、2、3或4；每个XA、每个XB、每个XC、每个XD、每个XE、每个XF、每个XG、每个XH、每个XJ、每个XK、每个XL、每个XM、每个XN、每个XP、每个XQ、每个XR和每个XS可独立地为氘、氯或氟；p1、p2、p3、p4、p5、p6、p7、p8、p9、p10、p11、p12、p13、p14、p15和p16可独立地为0、1、2、3、4、5或6；并且p17可以为1、2、3、4、5或6。
式(Ia)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000161
在式(Ia)的一些实施方案中，每个X1可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X1中的至少两个为氟或氯；R1可以为未取代的α-氨基酸；每个XA可独立地为氘、氯或氟；并且p1可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ia)的一些实施方案中，每个X1可以为氟。在一些实施方案中，每个X1可以为氯。在一些实施方案中，X1中的两个可以为氟，并且X1中的一个可以为氯。在一些实施方案中，X1中的两个可以为氯，并且X1中的一个可以为氟。在一些实施方案中，X1中的两个可以为氟，并且X1中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X1中的两个可以为氟，并且X1中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X1中的两个可以为氟，并且X1中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，X1中的两个可以为氯，并且X1中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X1中的两个可以为氯，并且X1中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X1中的两个可以为氯，并且X1中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Ia)的一些实施方案中，R1可为未取代的α-氨基酸。本文提供了未取代的α-氨基酸的示例。在一些实施方案中，R1可选自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。当R1为未取代的α-氨基酸时，未取代的α-氨基酸的羧酸部分可转化成-NH基团，使得未取代的α-氨基酸经由-NH基团附接到双环[1.1.1]戊环上。例如，当R1为缬氨酸时，R1具有结构
Figure BDA0002327712690000171
其中未取代的α-氨基酸的羧酸部分转化为-NH基团的未取代的α-氨基酸的其他示例包括但不限于以下物质：
Figure BDA0002327712690000172
Figure BDA0002327712690000181
在一些实施方案中，R1可以为H2N-CH(R”)-C(＝O)-NH-，其中R”为α-氨基酸的侧链。α-氨基酸是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、硒半胱氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、羟丁赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、瓜氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。
在式(Ia)的一些实施方案中，p1可以为0。在其他实施方案中，每个XA可以为氘，并且p1可以为6。在仍其他实施方案中，每个XA可以为氘，并且p1可以为5。在还仍其他实施方案中，每个XA可以为氘，并且p1可以为4。在一些实施方案中，每个XA可以为氘，并且p1可以为3。在其他实施方案中，每个XA可以为氘，并且p1可以为2。在仍其他实施方案中，每个XA可以为氘，并且p1可以为1。在一些实施方案中，每个XA可以为氯，并且p1可以为6。在其他实施方案中，每个XA可以为氯，并且p1可以为5。在仍其他实施方案中，每个XA可以为氯，并且p1可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XA可以为氯，并且p1可以为3。在一些实施方案中，每个XA可以为氯，并且p1可以为2。在其他实施方案中，每个XA可以为氯，并且p1可以为1。在一些实施方案中，每个XA可以为氟，并且p1可以为6。在其他实施方案中，每个XA可以为氟，并且p1可以为5。在仍其他实施方案中，每个XA可以为氟，并且p1可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XA可以为氟，并且p1可以为3。在一些实施方案中，每个XA可以为氟，并且p1可以为2。在其他实施方案中，每个XA可以为氟，并且p1可以为1。
式(Ib)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000191
在式(Ib)的一些实施方案中，每个X2可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X2中的至少两个为氟或氯；R2可以为未取代的C1-4烷基；每个XB可独立地为氘、氯或氟；并且p2可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ib)的一些实施方案中，每个X2可以为氟。在一些实施方案中，每个X2可以为氯。在一些实施方案中，X2中的两个可以为氟，并且X2中的一个可以为氯。在一些实施方案中，X2中的两个可以为氯，并且X2中的一个可以为氟。在一些实施方案中，X2中的两个可以为氟，并且X2中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X2中的两个可以为氟，并且X2中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X2中的两个可以为氟，并且X2中的一个可以为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，X2中的两个可以为氯，并且X2中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X2中的两个可以为氯，并且X2中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X2中的两个可以为氯，并且X2中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Ib)的一些实施方案中，R2可以为甲基。在其他实施方案中，R2可以为乙基。在仍其他实施方案中，R2可以为丙基，诸如正丙基或异丙基。在还仍其他实施方案中，R2可以为丁基，例如正丁基、异丁基或叔丁基。
在式(Ib)的一些实施方案中，p2可以为0。在其他实施方案中，每个XB可以为氘，并且p2可以为6。在仍其他实施方案中，每个XB可以为氘，并且p2可以为5。在还仍其他实施方案中，每个XB可以为氘，并且p2可以为4。在一些实施方案中，每个XB可以为氘，并且p2可以为3。在其他实施方案中，每个XB可以为氘，并且p2可以为2。在仍其他实施方案中，每个XB可以为氘，并且p2可以为1。在一些实施方案中，每个XB可以为氯，并且p2可以为6。在其他实施方案中，每个XB可以为氯，并且p2可以为5。在仍其他实施方案中，每个XB可以为氯，并且p2可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XB可以为氯，并且p2可以为3。在一些实施方案中，每个XB可以为氯，并且p2可以为2。在其他实施方案中，每个XB可以为氯，并且p2可以为1。在一些实施方案中，每个XB可以为氟，并且p2可以为6。在其他实施方案中，每个XB可以为氟，并且p2可以为5。在仍其他实施方案中，每个XB可以为氟，并且p2可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XB可以为氟，并且p2可以为3。在一些实施方案中，每个XB可以为氟，并且p2可以为2。在其他实施方案中，每个XB可以为氟，并且p2可以为1。
在式(Ib)的一些实施方案中，当X2中的至少两个为卤素，诸如氟和氯时，则R2不能为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，当X2中的至少两个为卤素，诸如氟和氯，并且p2为0时，则R2不能为未取代的C1-4烷基。在仍其他实施方案中，当X2中的至少两个为氟并且p2为0时，则R2不能为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，当X2中的一个为未取代的C1-4烷基时，则R2不能为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，当X2中的一个为未取代的C1-4烷基且p2为0时，则R2不能为未取代的C1-4烷基。在仍其他实施方案中，当X2中的一个为甲基且p2为0时，则R2不能为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，当p2为0时，则X2中的每一个不能为卤素，诸如氟和氯。在仍其他实施方案中，当p2为0时，则X2中的两个不能为氟。在还仍其他实施方案中，当p2为0时，则-C(X2)3不能为-CF3。在一些实施方案中，当p2为0时，则R2不能为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，当p2为0时，则R2不能为未取代的C4烷基。在一些实施方案中，当X2中的两个为氟，X2中的一个为甲基并且p2为0时，则R2不能为未取代的C4烷基。在其他实施方案中，当X2中的三个为氟并且p2为0时，则R2不能为未取代的C4烷基。在一些实施方案中，p2不能为0。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。C4烷基基团的示例包括正丁基、异丁基和叔丁基。在仍其他实施方案中，式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐不能为以下化合物中的一种或多种，
Figure BDA0002327712690000214
或者前述中的任一种的药学上可接受的盐。
式(Ic)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000213
在式(Ic)的一些实施方案中，R3可为未取代的C1-4烷基；R5A可独立地为氢、氘或未取代的C1-4烷基；每个XC可独立地为氘、氯或氟；并且p3可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ic)的一些实施方案中，R3可以为甲基。在其他实施方案中，R3可以为乙基。在仍其他实施方案中，R3可以为丙基，诸如正丙基或异丙基。在还仍其他实施方案中，R3可以为丁基，例如正丁基、异丁基或叔丁基。
在式(Ic)的一些实施方案中，R5A可以为氢。在其他实施方案中，R5A可以为氘。在仍其他实施方案中，R5A可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Ic)的一些实施方案中，p3可以为0。在其他实施方案中，每个XC可以为氘，并且p3可以为6。在仍其他实施方案中，每个XC可以为氘，并且p3可以为5。在还仍其他实施方案中，每个XC可以为氘，并且p3可以为4。在一些实施方案中，每个XC可以为氘，并且p3可以为3。在其他实施方案中，每个XC可以为氘，并且p3可以为2。在仍其他实施方案中，每个XC可以为氘，并且p3可以为1。在一些实施方案中，每个XC可以为氯，并且p3可以为6。在其他实施方案中，每个XC可以为氯，并且p3可以为5。在仍其他实施方案中，每个XC可以为氯，并且p3可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XC可以为氯，并且p3可以为3。在一些实施方案中，每个XC可以为氯，并且p3可以为2。在其他实施方案中，每个XC可以为氯，并且p3可以为1。在一些实施方案中，每个XC可以为氟，并且p3可以为6。在其他实施方案中，每个XC可以为氟，并且p3可以为5。在仍其他实施方案中，每个XC可以为氟，并且p3可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XC可以为氟，并且p3可以为3。在一些实施方案中，每个XC可以为氟，并且p3可以为2。在其他实施方案中，每个XC可以为氟，并且p3可以为1。
式(Id)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000221
在式(Id)的一些实施方案中，每个X3可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X3中的至少两个为氟或氯；R5B可独立地为氢、氘或未取代的C1-4烷基；每个XD可独立地为氘、氯或氟；并且p4可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在式(Id)的一些实施方案中，每个X3可以为氟。在一些实施方案中，每个X3可以为氯。在一些实施方案中，X3中的两个可以为氟，并且X3中的一个可以为氯。在一些实施方案中，X3中的两个可以为氯，并且X3中的一个可以为氟。在一些实施方案中，X3中的两个可以为氟，并且X3中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X3中的两个可以为氟，并且X3中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X3中的两个可以为氟，并且X3中的一个可以为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，X3中的两个可以为氯，并且X3中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X3中的两个可以为氯，并且X3中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X3中的两个可以为氯，并且X3中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Id)的一些实施方案中，R5B可以为氢。在其他实施方案中，R5B可以为氘。在仍其他实施方案中，R5B可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Id)的一些实施方案中，p4可以为0。在其他实施方案中，每个XD可以为氘，并且p4可以为6。在一些实施方案中，每个XD可以为氘，并且p4可以为5。在仍其他实施方案中，每个XD可以为氘，并且p4可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XD可以为氘，并且p4可以为3。在一些实施方案中，每个XD可以为氘，并且p4可以为2。在其他实施方案中，每个XD可以为氘，并且p4可以为1。在一些实施方案中，每个XD可以为氯，并且p4可以为6。在其他实施方案中，每个XD可以为氯，并且p4可以为5。在仍其他实施方案中，每个XD可以为氯，并且p4可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XD可以为氯，并且p4可以为3。在一些实施方案中，每个XD可以为氯，并且p4可以为2。在其他实施方案中，每个XD可以为氯，并且p4可以为1。在一些实施方案中，每个XD可以为氟，并且p4可以为6。在其他实施方案中，每个XD可以为氟，并且p4可以为5。在仍其他实施方案中，每个XD可以为氟，并且p4可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XD可以为氟，并且p4可以为3。在一些实施方案中，每个XD可以为氟，并且p4可以为2。在其他实施方案中，每个XD可以为氟，并且p4可以为1。
式(Ie)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000231
在式(Ie)的实施方案中，R4a和R4b可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或-C(X16)3，前提条件是R4a和R4b中的至少一个为-C(X16)3；每个X16可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X16中的至少两个为氟或氯；R5C可选自氢、氘、未取代的C1-4烷基和C(＝O)R12；R12可选自氢、氘、未取代的C1-30烷基和未取代的C2-30烯基；每个XE可独立地为氘、氯或氟；p5可独立地为0、1、2、3、4、5或6；并且Z1可以为氮、氧或硫。
在式(Ie)的一些实施方案中，R4a可以为氢，并且R4b可以为-C(X16)3。在一些实施方案中，R4a可以为氘，并且R4b可以为-C(X16)3。在一些实施方案中，R4a可以为甲基，并且R4b可以为-C(X16)3。在一些实施方案中，R4a可以为乙基，并且R4b可以为-C(X16)3。在一些实施方案中，R4a可以为丙基，诸如正丙基或异丙基，并且R4b可以为-C(X16)3。在一些实施方案中，R4a可以为丁基，例如，正丁基、异丁基或叔丁基，并且R4b可以为-C(X16)3。在其他实施方案中，R4a可以为羟基取代的C1-4烷基(例如，HO-CH2-)，并且R4b可以为-C(X16)3。在本段落的任何实施方案中，每个X16可以为氟。在本段落的任何实施方案中，每个X16可以为氯。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氟，并且X16中的一个可以为氯。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氯，并且X16中的一个可以为氟。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氟，并且X16中的一个可以为氢。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氟，并且X16中的一个可以为氘。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氟，并且X16中的一个可以为未取代的C1-4烷基。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氯，并且X16中的一个可以为氢。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氯，并且X16中的一个可以为氘。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氯，并且X16中的一个可以为未取代的C1-4烷基。
在式(Ie)的一些实施方案中，R4b可以为氢，并且R4a可以为-C(X16)3。在一些实施方案中，R4b可以为氘，并且R4a可以为-C(X16)3。在一些实施方案中，R4b可以为甲基，并且R4a可以为-C(X16)3。在一些实施方案中，R4b可以为乙基，并且R4a可以为-C(X16)3。在一些实施方案中，R4b可以为丙基，诸如正丙基或异丙基，并且R4a可以为-C(X16)3。在一些实施方案中，R4b可以为丁基，例如，正丁基、异丁基或叔丁基，并且R4a可以为-C(X16)3。在其他实施方案中，R4b可以为羟基取代的C1-4烷基(例如，HO-CH2-)，并且R4a可以为-C(X16)3。在本段落的任何实施方案中，每个X16可以为氟。在本段落的任何实施方案中，每个X16可以为氯。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氟，并且X16中的一个可以为氯。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氯，并且X16中的一个可以为氟。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氟，并且X16中的一个可以为氢。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氟，并且X16中的一个可以为氘。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氟，并且X16中的一个可以为未取代的C1-4烷基。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氯，并且X16中的一个可以为氢。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氯，并且X16中的一个可以为氘。在本段落的任何实施方案中，X16中的两个可以为氯，并且X16中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团，例如X16的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Ie)的一些实施方案中，R5C可以为氢。在其他实施方案中，R5C可为氘。在仍其他实施方案中，R5C可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在仍其他实施方案中，R5C可以为C(＝O)R12。
当R5C为C(＝O)R12时，R12可以为各种基团。在一些实施方案中，R12可以为氢。在其他实施方案中，R12可以为氘。当R12为烷基基团时，烷基基团的碳原子数可有所不同。烷基基团可以为具有1至30个碳的长烷基，具有1至12个碳原子的中等烷基或具有1至6个碳原子的低级烷基。在一些实施方案中，R12可以为未取代的C1-6烷基。在其他实施方案中，R12可以为未取代的C1-12烷基。在仍其他实施方案中，R12可以为未取代的C1-30烷基。在还仍其他实施方案中，R12可以为未取代的C7-26烷基。在甚至仍其他实施方案中，R12可以为未取代的C12-26烷基。低级烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链和支链的)和己基(直链和支链的)。未取代的C1-30烷基的示例包括但不限于，–(CH2)6CH3、–(CH2)8CH3、–(CH2)10CH3、–(CH2)12CH3、–(CH2)14CH3、–(CH2)16CH3、–(CH2)18CH3、–(CH2)20CH3、–(CH2)22CH3和–(CH2)24CH3。
与烷基类似，烯基可以为具有2至30个碳的长烯基，具有2至12个碳原子的中等烯基或具有2至6个碳原子的低级烯基。在一些实施方案中，R12可以为未取代的C2-30烯基。在其他实施方案中，R12可以为未取代的C14-22烯基。未取代的C2-30烯基的示例包括但不限于，-(CH2)7CH＝CH(CH2)3CH3、-(CH2)7CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、-(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3、-(CH2)7CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、-(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3、-(CH2)7CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3、-(CH2)9CH＝CH(CH2)5CH3、-(CH2)3CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、-(CH2)11CH＝CH(CH2)7CH3、-(CH2)3CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3、-(CH2)4CH＝CHCH(CH3)2和-(CH2)2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3。
在一些实施方案中，R12可以为饱和或不饱和脂肪酸的脂族尾。例如，R12可以为辛酸(HOOC(CH2)6CH3)的脂族尾。在辛酸的该示例中，脂族尾以粗体和斜体表示。当饱和或不饱和脂肪酸成为式(Ie)的化合物的部分时，饱和或不饱和脂肪酸的羧酸的碳成为C(＝O)R12的碳，所述碳以粗体和带下划线表示。例如，当R12为辛酸的脂族尾时，式(Ie)的化合物可具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000261
合适的饱和或不饱和脂肪酸的非限制性列表为肉豆蔻酸、棕榈油酸、棕榈酸、亚麻油酸、油酸、亚油酸(linoleiaidic acid)、反油酸、α-亚麻酸、异油酸、花生四烯酸、芥酸、二十碳五烯酸、(E)-8-甲基壬-6-烯酸、二十二碳六烯酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸、二十四酸和蜡酸。
在式(Ie)的一些实施方案中，p5可以为0。在其他实施方案中，每个XE可以为氘，并且p5可以为6。在仍其他实施方案中，每个XE可以为氘，并且p5可以是5。在还仍其他实施方案中，每个XE可以为氘，并且p5可以为4。在一些实施方案中，每个XE可以为氘，并且p5可以为3。在其他实施方案中，每个XE可以为氘，并且p5可以为2。在仍其他实施方案中，每个XE可以为氘，并且p5可以为1。在一些实施方案中，每个XE可以为氯，并且p5可以为6。在其他实施方案中，每个XE可以为氯，并且p5可以为5。在仍其他实施方案中，每个XE可以为氯，并且p5可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XE可以为氯，并且p5可以为3。在一些实施方案中，每个XE可以为氯，并且p5可以为2。在其他实施方案中，每个XE可以为氯，并且p5可以为1。在一些实施方案中，每个XE可以为氟，并且p5可以是6。在其他实施方案中，每个XE可以为氟，并且p5可以是5。在仍其他实施方案中，每个XE可以为氟，并且p5可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XE可以为氟，并且p5可以为3。在一些实施方案中，每个XE可以为氟，并且p5可以是2。在其他实施方案中，每个XE可以为氟，并且p5可以是1。
在式(Ie)的一些实施方案中，Z1可以为氮。在其他实施方案中，Z1可以为氧。在仍其他实施方案中，Z1可以为硫。
式(If)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(If)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000271
在式(If)的一些实施方案中，每个X4可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X4中的至少两个为氟或氯；R5D可以为氢、氘或未取代的C1-4烷基；每个XF可独立地为氘、氯或氟；并且p6可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在式(If)的一些实施方案中，每个X4可以为氟。在一些实施方案中，每个X4可以为氯。在一些实施方案中，X4中的两个可以为氟，并且X4中的一个可以为氯。在一些实施方案中，X4中的两个可以为氯，并且X4中的一个可以为氟。在一些实施方案中，X4中的两个可以为氟，并且X4中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X4中的两个可以为氟，并且X4中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X4中的两个可以为氟，并且X4中的一个可以为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，X4中的两个可以为氯，并且X4中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X4中的两个可以为氯，并且X4中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X4中的两个可以为氯，并且X4中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(If)的一些实施方案中，R5D可以为氢。在一些实施方案中，R5D可以为氘。在一些实施方案中，R5D可以为未取代的C1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(If)的一些实施方案中，p6可以为0。在其他实施方案中，每个XF可以为氘，并且p6可以为6。在仍其他实施方案中，每个XF可以为氘，并且p6可以是5。在还仍其他实施方案中，每个XF可以为氘，并且p6可以为4。在一些实施方案中，每个XF可以为氘，并且p6可以为3。在其他实施方案中，每个XF可以为氘，并且p6可以为2。在仍其他实施方案中，每个XF可以为氘，并且p6可以是1。在一些实施方案中，每个XF可以为氯，并且p6可以为6。在其他实施方案中，每个XF可以为氯，并且p6可以为5。在仍其他实施方案中，每个XF可以为氯，并且p6可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XF可以为氯，并且p6可以为3。在一些实施方案中，每个XF可以为氯，并且p6可以为2。在其他实施方案中，每个XF可以为氯，并且p6可以为1。在一些实施方案中，每个XF可以为氟，并且p6可以为6。在其他实施方案中，每个XF可以为氟，并且p6可以为5。在仍其他实施方案中，每个XF可以为氟，并且p6可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XF可以为氟，并且p6可以为3。在一些实施方案中，每个XF可以为氟，并且p6可以为2。在其他实施方案中，每个XF可以为氟，并且p6可以为1。
在式(If)的一些实施方案中，当X4中的至少两个为卤素，诸如氟和氯时，则R5D不能为氢。在其他实施方案中，当X4中的至少两个为卤素，诸如氟和氯，并且p6为0时，则R5D不能为氢。在仍其他实施方案中，当X4中的至少两个为氟并且p6为0时，则R5D不能为氢。在一些实施方案中，当X4中的至少两个为卤素，诸如氟和氯时，则R5D不能为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，当X4中的至少两个为卤素，诸如氟和氯，并且p6为0时，则R5D不能为未取代的C1-4烷基。在仍其他实施方案中，当X4中的至少两个为氟，并且p6为0时，则R5D不能为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，当X4中的一个为未取代的C1-4烷基时，则R5D不能为氢。在其他实施方案中，当X4中的一个为未取代的C1-4烷基且p6为0时，则R5D不能为氢。在仍其他实施方案中，当X4中的一个为甲基并且p6为0时，则R5D不能为氢。在一些实施方案中，当X4中的一个为氢时，则R5D不能为氢。在其他实施方案中，当X4中的一个为氢且p6为0时，则R5D不能为氢。在一些实施方案中，当p6为0时，则R5D不能为氢。在其他实施方案中，当p6为0时，则R5D不能为未取代的C1-4烷基。在仍其他实施方案中，当p6为0时，则-C(X4)3不能为-CF3。在还仍其他实施方案中，当p6为0时，则-C(X4)3不能为-CCl3。在一些实施方案中，当-C(X4)3为-CF3并且p6为0时，则R5D不能为未取代的C4烷基。在一些实施方案中，P6不能为0。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。C4烷基基团的示例包括正丁基、异丁基和叔丁基。在其他实施方案中，式(If)的化合物或其药学上可接受的盐不能为以下化合物中的一种或多种，
Figure BDA0002327712690000291
Figure BDA0002327712690000294
或前述中任一种的药学上可接受的盐。
式(Ig)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000293
在式(Ig)的一些实施方案中，每个X5可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X5中的至少两个为氟或氯；R6可以为–(CH2)m-；m可以为1、2、3或4；每个XG可独立地为氘、氯或氟；并且p7可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ig)的一些实施方案中，每个X5可以为氟。在一些实施方案中，每个X5可以为氯。在一些实施方案中，X5中的两个可以为氟，并且X5中的一个可以为氯。在一些实施方案中，X5中的两个可以为氯，并且X5中的一个可以为氟。在一些实施方案中，X5中的两个可以为氟，并且X5中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X5中的两个可以为氟，并且X5中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X5中的两个可以为氟，并且X5中的一个可以为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，X5中的两个可以为氯，并且X5中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X5中的两个可以为氯，并且X5中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X5中的两个可以为氯，并且X5中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Ig)的一些实施方案中，R6可以为–(CH2)m-，并且m可以为1。在其他实施方案中，R6可以为–(CH2)m-，并且m可以为2。在仍其他实施方案中，R6可以为–(CH2)m-，并且m可以为3。在还仍其他实施方案中，R6可以为–(CH2)m-，并且m可以为4。
在式(Ig)的一些实施方案中，p7可以为0。在其他实施方案中，每个XG可以是氘，并且p7可以为6。在仍其他一些实施方案中，每个XG可以为氘，并且p7可以为5。在还仍其他实施方案中，每个XG可以为氘，并且p7可以为4。在一些实施方案中，每个XG可以是氘，并且p7可以是3。在其他实施方案中，每个XG可以是氘，并且p7可以为2。在仍其他实施方案中，每个XG可以是氘，并且p7可以是1。在一些实施方案中，每个XG可以为氯，并且p7可以为6。在其他实施方案中，每个XG可以为氯，并且p7可以为5。在仍其他实施方案中，每个XG可以为氯，并且p6可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XG可以为氯，并且p7可以为3。在一些实施方案中，每个XG可以为氯，并且p7可以为2。在其他实施方案中，每个XG可以为氯，并且p7可以为1。在一些实施方案中，每个XG可以为氟，并且p7可以为6。在其他实施方案中，每个XG可以为氟，并且p7可以为5。在仍其他实施方案中，每个XG可以为氟，并且p7可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XG可以为氟，并且p7可以为3。在一些实施方案中，每个XG可以为氟，并且p7可以为2。在其他实施方案中，每个XG可以为氟，并且p7可以为1。
式(Ih)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000311
在式(Ih)的一些实施方案中，每个X6可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X6中的至少两个为氟或氯；R7可以为–(CH2)m-；m可以为1、2、3或4；每个XH可独立地为氘、氯或氟；并且p8可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ih)的一些实施方案中，每个X6可以为氟。在一些实施方案中，每个X6可以为氯。在一些实施方案中，X6中的两个可以为氟，并且X6中的一个可以为氯。在一些实施方案中，X6中的两个可以为氯，并且X6中的一个可以为氟。在一些实施方案中，X6中的两个可以为氟，并且X6中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X6中的两个可以为氟，并且X6中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X6中的两个可以为氟，并且X6中的一个可以为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，X6中的两个可以为氯，并且X6中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X6中的两个可以为氯，并且X6中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X6中的两个可以为氯，并且X6中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Ih)的一些实施方案中，R7可以为–(CH2)m-，并且m可以为1。在其他实施方案中，R7可以为–(CH2)m-，并且m可以为2。在仍其他实施方案中，R7可以为–(CH2)m-，并且m可以为3。在还仍其他实施方案中，R7可以为–(CH2)m-，并且m可以为4。
在式(Ih)的一些实施方案中，p8可以为0。在其他实施方案中，每个XH可以为氘，并且p8可以为6。在仍其他实施方案中，每个XH可以为氘，并且p8可以为5。在还仍其他实施方案中，每个XH可以为氘，并且p8可以为4。在一些实施方案中，每个XH可以为氘，并且p8可以为3。在其他实施方案中，每个XH可以为氘，并且p8可以为2。在仍其他实施方案中，每个XH可以为氘，并且p8可以为1。在一些实施方案中，每个XH可以为氯，并且p8可以为6。在其他实施方案中，每个XH可以为氯，并且p8可以为5。在仍其他实施方案中，每个XH可以为氯，并且p8可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XH可以为氯，并且p8可以为3。在一些实施方案中，每个XH可以为氯，并且p8可以为2。在其他实施方案中，每个XH可以为氯，并且p8可以为1。在一些实施方案中，每个XH可以为氟，并且p8可以为6。在其他实施方案中，每个XH可以为氟，并且p8可以为5。在仍其他实施方案中，每个XH可以为氟，并且p8可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XH可以为氟，并且p8可以为3。在一些实施方案中，每个XH可以为氟，并且p8可以为2。在其他实施方案中，每个XH可以为氟，并且p8可以为1。
式(Ik)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(Ik)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000321
在式(Ik)的一些实施方案中，每个X7可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X7中的至少两个为氟或氯；R8可以为–(CH2)m-；m可以为1、2、3或4；每个XJ可独立地为氘、氯或氟；并且p9可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ik)的一些实施方案中，每个X7可以为氟。在一些实施方案中，每个X7可以为氯。在一些实施方案中，X7中的两个可以为氟，并且X7中的一个可以为氯。在一些实施方案中，X7中的两个可以为氯，并且X7中的一个可以为氟。在一些实施方案中，X7中的两个可以为氟，并且X7中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X7中的两个可以为氟，并且X7中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X7中的两个可以为氟，并且X7中的一个可以为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，X7中的两个可以为氯，并且X7中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X7中的两个可以为氯，并且X7中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X7中的两个可以为氯，并且X7中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Ik)的一些实施方案中，R8可以为–(CH2)m-，并且m可以为1。在其他实施方案中，R8可以为–(CH2)m-，并且m可以为2。在仍其他实施方案中，R8可以为–(CH2)m-，并且m可以为3。在还仍其他实施方案中，R8可以为–(CH2)m-，并且m可以为4。
在式(Ik)的一些实施方案中，p9可以为0。在其他实施方案中，每个XJ可以为氘，并且p9可以为6。在仍其他实施方案中，每个XJ可以为氘，并且p9可以为5。在还仍其他实施方案中，每个XJ可以为氘，并且p9可以为4。在一些实施方案中，每个XJ可以为氘，并且p9可以为3。在其他实施方案中，每个XJ可以为氘，并且p9可以为2。在仍其他实施方案中，每个XJ可以为氘，并且p9可以为1。在一些实施方案中，每个XJ可以为氯，并且p9可以为6。在其他实施方案中，每个XJ可以为氯，并且p9可以为5。在仍其他实施方案中，每个XJ可以为氯，并且p9可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XJ可以为氯，并且p9可以为3。在一些实施方案中，每个XJ可以为氯，并且p9可以为2。在其他实施方案中，每个XJ可以为氯，并且p9可以为1。在一些实施方案中，每个XJ可以为氟，并且p9可以为6。在其他实施方案中，每个XJ可以为氟，并且p9可以为5。在仍其他实施方案中，每个XJ可以为氟，并且p9可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XJ可以为氟，并且p9可以为3。在一些实施方案中，每个XJ可以为氟，并且p9可以为2。在其他实施方案中，每个XJ可以为氟，并且p9可以为1。
式(Im)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(Im)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000331
在式(Im)的一些实施方案中，每个X8可独立地为氘、氟或氯；R5E可以为氢、氘或未取代的C1-4烷基；每个XK可独立地为氘、氯或氟；并且p10可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在本段落的式(Im)的任何实施方案中，X8中的五个可以为氘。在本段落的任何实施方案中，X8中的四个可以为氘。在本段落的任何实施方案中，X8中的三个可以为氘。在本段落的任何实施方案中，X8中的两个可以为氘。在本段落的任何实施方案中，X8中的一个可以为氘。在本段落的任何实施方案中，X8中的五个可以为氟。在本段落的任何实施方案中，X8中的四个可以为氟。在本段落的任何实施方案中，X8中的三个可以为氟。在本段落的任何实施方案中，X8中的两个可以为氟。在本段落的任何实施方案中，X8中的一个可以为氟。在本段落的任何实施方案中，X8中的五个可以为氯。在本段落的任何实施方案中，X8中的四个可以为氯。在本段落的任何实施方案中，X8中的三个可以为氯。在本段落的任何实施方案中，X8中的两个可以为氯。在本段落的任何实施方案中，X8中的一个可以为氯。
在式(Im)的一些实施方案中，R5E可以为氢。在其他实施方案中，R5E可以为氘。在仍其他实施方案中，R5E可以为未取代的C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Im)的一些实施方案中，p10可以为0。在其他实施方案中，每个XK可以为氘，并且p10可以为6。在仍其他实施方案中，每个XK可以为氘，并且p10可以为5。在还仍其他实施方案中，每个XK可以为氘，并且p10可以为4。在一些实施方案中，每个XK可以为氘，并且p10可以为3。在其他实施方案中，每个XK可以为氘，并且p10可以为2。在仍其他实施方案中，每个XK可以为氘，并且p10可以为1。在一些实施方案中，每个XK可以为氯，并且p10可以为6。在其他实施方案中，每个XK可以为氯，并且p10可以为5。在仍其他实施方案中，每个XK可以为氯，并且p10可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XK可以为氯，并且p10可以为3。在一些实施方案中，每个XK可以为氯，并且p10可以为2。在其他实施方案中，每个XK可以为氯，并且p10可以为1。在一些实施方案中，每个XK可以为氟，并且p10可以为6。在其他实施方案中，每个XK可以为氟，并且p10可以为5。在仍其他实施方案中，每个XK可以为氟，并且p10可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XK可以为氟，并且p10可以为3。在一些实施方案中，每个XK可以为氟，并且p10可以为2。在其他实施方案中，每个XK可以为氟，并且p10可以为1。
在式(Im)的一些实施方案中，当X8中的至少一个为卤素，诸如氟和氯时，则R5E不能为氢。在其他实施方案中，当X8中的至少一个为卤素，诸如氟和氯，并且p10为0时，则R5E不能为氢。在仍其他实施方案中，当X8中的至少一个为氟并且p10为0时，则R5E不能为氢。在一些实施方案中，当X8中的至少两个为卤素，诸如氟和/或氯时，则R5E不能为氢。在其他实施方案中，当X8中的至少两个为卤素，诸如氟和/或氯，并且p10为0时，则R5E不能为氢。在仍其他实施方案中，当X8中的至少两个为氟并且p10为0时，则R5E不能为氢。在一些实施方案中，当X8中的至少三个为卤素，诸如氟和/或氯时，则R5E不能为氢。在其他实施方案中，当X8中的至少三个为卤素，诸如氟和/或氯，并且p10为0时，则R5E不能为氢。在仍其他实施方案中，当X8中的至少三个为氟并且p10为0时，则R5E不能为氢。在一些实施方案中，当X8中的至少一个为氘时，则R5E不能为氢。在其他实施方案中，当X8中的至少一个为氘并且p10为0时，则R5E不能为氢。在一些实施方案中，当X8中的至少两个为氘时，则R5E不能为氢。在其他实施方案中，当X8中的两个为氘并且p10为0时，则R5E不能为氢。在一些实施方案中，当X8中的至少三个为氘时，则R5E不能为氢。在其他实施方案中，当X8中的至少三个为氘并且p10为0时，则R5E不能为氢。在一些实施方案中，当X8中的至少一个为卤素，诸如氟和氯时，则R5E不能为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，当X8中的至少一个为卤素，诸如氟和氯，并且p10为0时，则R5E不能为未取代的C1-4烷基。在仍其他实施方案中，当X8中的至少一个为氟，并且p10为0时，则R5E不能为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，当X8中的至少两个为卤素，诸如氟和氯时，则R5E不能为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，当X8中的至少两个为卤素，诸如氟和氯，并且p10为0时，则R5E不能为未取代的C1-4烷基。在仍其他实施方案中，当X8中的至少两个为氟并且p10为0时，则R5E不能为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，当X8中的至少三个为卤素，诸如氟和氯时，则R5E不能为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，当X8中的至少三个为卤素，诸如氟和氯，并且p10为0时，则R5E不能为未取代的C1-4烷基。在仍其他实施方案中，当X8中的至少三个为氟并且p10为0时，则R5E不能为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，当p10为0时，则R5E不能为氢。在其他实施方案中，当p10为0时，则R5E不能为未取代的C1-4烷基。在仍其他实施方案中，当p10为0时，则R5E不能为氘。在仍其他实施方案中，p10不能为0。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，式(Im)的化合物或其药学上可接受的盐不能为
Figure BDA0002327712690000361
或其药学上可接受的盐。
式(In)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(In)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000362
在式(In)的一些实施方案中，每个X9可独立地为氘、氟或氯；R5F可以为氢、氘或未取代的C1-4烷基；每个XL可独立地为氘、氯或氟；p11可独立地为0、1、2、3、4、5或6；并且Z2可以为氮、氧或硫。
在本段落的式(In)的任何实施方案中，X9中的四个可以为氘。在本段落的任何实施方案中，X9中的三个可以为氘。在本段落的任何实施方案中，X9中的两个可以为氘。在本段落的任何实施方案中，X9中的一个可以为氘。在本段落的任何实施方案中，X9中的四个可以为氟。在本段落的任何实施方案中，X9中的三个可以为氟。在本段落的任何实施方案中，X9中的两个可以为氟。在本段落的任何实施方案中，X9中的一个可以为氟。在本段落的任何实施方案中，X9中的四个可以为氯。在本段落的任何实施方案中，X9中的三个可以为氯。在本段落的任何实施方案中，X9中的两个可以为氯。在本段落的任何实施方案中，X9中的一个可以为氯。
在式(In)的一些实施方案中，R5F可以为氢。在其他实施方案中，R5F可以为氘。在仍其他实施方案中，R5F可以为未取代的C1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(In)的一些实施方案中，p11可以为0。在其他实施方案中，每个XL可以为氘，并且p11可以为6。在仍其他实施方案中，每个XL可以为氘，并且p11可以为5。在还仍其他实施方案中，每个XL可以为氘，并且p11可以为4。在一些实施方案中，每个XL可以为氘，并且p11可以为3。在其他实施方案中，每个XL可以为氘，并且p11可以为2。在仍其他实施方案中，每个XL可以为氘，并且p11可以为1。在一些实施方案中，每个XL可以为氯，并且p11可以为6。在其他实施方案中，每个XL可以为氯，并且p11可以为5。在仍其他实施方案中，每个XL可以为氯，并且p11可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XL可以为氯，并且p11可以为3。在一些实施方案中，每个XL可以为氯，并且p11可以为2。在其他实施方案中，每个XL可以为氯，并且p11可以为1。在一些实施方案中，每个XL可以为氟，并且p11可以为6。在其他实施方案中，每个XL可以为氟，并且p11可以为5。在仍其他实施方案中，每个XL可以为氟，并且p11可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XL可以为氟，并且p11可以为3。在一些实施方案中，每个XL可以为氟，并且p11可以为2。在其他实施方案中，每个XL可以为氟，并且p11可以为1。
在式(In)的一些实施方案中，Z2可以为氮。在其他实施方案中，Z2可以为氧。在仍其他实施方案中，Z2可以为硫。
式(Io)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(Io)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000371
在式(Io)的一些实施方案中，X10可以为氘、氟或氯；R9a和R9b可独立地为未取代的C1-4烷基；R5G可以为氢、氘或未取代的C1-4烷基；每个XM可独立地为氘、氯或氟；并且p12可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在式(Io)的一些实施方案中，R9a可以为甲基。在其他实施方案中，R9a可以为乙基。在仍其他实施方案中，R9a可以为丙基，诸如正丙基或异丙基。在还仍其他实施方案中，R9a可以为丁基，例如正丁基、异丁基或叔丁基。在包括本段落的那些在内的一些实施方案中，R9b可以为甲基。在包括本段落的那些在内的其他实施方案中，R9b可以为乙基。在包括本段落的那些在内的仍其他实施方案中，R9b可以为丙基，诸如正丙基或异丙基。在包括本段落的那些在内的还仍其他实施方案中，R9b可以为丁基，例如正丁基、异丁基或叔丁基。
在式(Io)的一些实施方案中，X10可以为氘。在其他实施方案中，X10可以为氟。在仍其他实施方案中，X10可以为氯。
在式(Io)的一些实施方案中，R5G可以为氢。在其他实施方案中，R5G可以为氘。在仍其他实施方案中，R5G可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Io)的一些实施方案中，p12可以为0。在其他实施方案中，每个XM可以为氘，并且p12可以为6。在仍其他实施方案中，每个XM可以为氘，并且p12可以为5。在还仍其他实施方案中，每个XM可以为氘，并且p12可以为4。在一些实施方案中，每个XM可以为氘，并且p12可以为3。在其他实施方案中，每个XM可以为氘，并且p12可以为2。在仍其他实施方案中，每个XM可以为氘，并且p12可以为1。在一些实施方案中，每个XM可以为氯，并且p12可以为6。在其他实施方案中，每个XM可以为氯，并且p12可以为5。在仍其他实施方案中，每个XM可以为氯，并且p12可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XM可以为氯，并且p12可以为3。在一些实施方案中，每个XM可以为氯，并且p12可以为2。在其他实施方案中，每个XM可以为氯，并且p12可以为1。在一些实施方案中，每个XM可以为氟，并且p12可以为6。在其他实施方案中，每个XM可以为氟，并且p12可以为5。在仍其他实施方案中，每个XM可以为氟，并且p12可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XM可以为氟，并且p12可以为3。在一些实施方案中，每个XM可以为氟，并且p12可以为2。在其他实施方案中，每个XM可以为氟，并且p12可以为1。
式(Ip)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(Ip)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000391
在式(Ip)的一些实施方案中，每个X11可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X11中的至少两个为氟或氯；R5H可以为氢、氘或未取代的C1-4烷基；每个XN可独立地为氘、氯或氟；并且p13可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ip)的一些实施方案中，每个X11可以为氟。在一些实施方案中，每个X11可以为氯。在一些实施方案中，X11中的两个可以为氟，并且X11中的一个可以为氯。在一些实施方案中，X11中的两个可以为氯，并且X11中的一个可以为氟。在一些实施方案中，X11中的两个可以为氟，并且X11中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X11中的两个可以为氟，并且X11中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X11中的两个可以为氟，并且X11中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，X11中的两个可以为氯，并且X11中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X11中的两个可以为氯，并且X11中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X11中的两个可以为氯，并且X11中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Ip)的一些实施方案中，R5H可以为氢。在其他实施方案中，R5H可以为氘。在仍其他实施方案中，R5H可以为未取代的C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Ip)的一些实施方案中，p13可以为0。在其他实施方案中，每个XN可以为氘，并且p13可以为6。在仍其他实施方案中，每个XN可以为氘，并且p13可以为5。在还仍其他实施方案中，每个XN可以为氘，并且p13可以为4。在一些实施方案中，每个XN可以为氘，并且p13可以为3。在其他实施方案中，每个XN可以为氘，并且p13可以为2。在仍其他实施方案中，每个XN可以为氘，并且p13可以为1。在一些实施方案中，每个XN可以为氯，并且p13可以为6。在其他实施方案中，每个XN可以为氯，并且p13可以为5。在仍其他实施方案中，每个XN可以为氯，并且p13可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XN可以为氯，并且p13可以为3。在一些实施方案中，每个XN可以为氯，并且p13可以为2。在其他实施方案中，每个XN可以为氯，并且p13可以为1。在一些实施方案中，每个XN可以为氟，并且p13可以为6。在其他实施方案中，每个XN可以为氟，并且p13可以为5。在仍其他实施方案中，每个XN可以为氟，并且p13可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XN可以为氟，并且p13可以为3。在一些实施方案中，每个XN可以为氟，并且p13可以为2。在其他实施方案中，每个XN可以为氟，并且p13可以为1。
式(Iq)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(Iq)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000401
在式(Iq)的一些实施方案中，每个X12可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X12中的至少两个为氟或氯；R5J可以为氢、氘或未取代的C1-4烷基；每个XP可独立地为氘、氯或氟；并且p14可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在式(Iq)的一些实施方案中，每个X12可以为氟。在一些实施方案中，每个X12可以为氯。在一些实施方案中，X12中的两个可以为氟，并且X12中的一个可以为氯。在一些实施方案中，X12中的两个可以为氯，并且X12中的一个可以为氟。在一些实施方案中，X12中的两个可以为氟，并且X12中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X12中的两个可以为氟，并且X12中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X12中的两个可以为氟，并且X12中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，X12中的两个可以为氯，并且X12中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X12中的两个可以为氯，并且X12中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X12中的两个可以为氯，并且X12中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Iq)的一些实施方案中，R5J可以为氢。在其他实施方案中，R5J可以为氘。在仍其他实施方案中，R5J可以为未取代的C1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Iq)的一些实施方案中，p14可以为0。在其他实施方案中，每个XP可以为氘，并且p14可以为6。在仍其他实施方案中，每个XP可以为氘，并且p14可以为5。在还仍其他实施方案中，每个XP可以为氘，并且p14可以为4。在一些实施方案中，每个XP可以为氘，并且p14可以为3。在其他实施方案中，每个XP可以为氘，并且p14可以为2。在仍其他实施方案中，每个XP可以为氘，并且p14可以为1。在一些实施方案中，每个XP可以为氯，并且p14可以为6。在其他实施方案中，每个XP可以为氯，并且p14可以为5。在仍其他实施方案中，每个XP可以为氯，并且p14可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XP可以为氯，并且p14可以为3。在一些实施方案中，每个XP可以为氯，并且p14可以为2。在其他实施方案中，每个XP可以为氯，并且p14可以为1。在一些实施方案中，每个XP可以为氟，并且p14可以为6。在其他实施方案中，每个XP可以为氟，并且p14可以为5。在仍其他实施方案中，每个XP可以为氟，并且p14可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XP可以为氟，并且p14可以为3。在一些实施方案中，每个XP可以为氟，并且p14可以为2。在其他实施方案中，每个XP可以为氟，并且p14可以为1。
式(Ir)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(Ir)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000411
在式(Ir)的一些实施方案中，每个X13可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X13中的至少两个为氟或氯；R5K可以为氢、氘或未取代的C1-4烷基；每个XQ可独立地为氘、氯或氟；并且p15可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在式(Ir)的一些实施方案中，每个X13可以为氟。在一些实施方案中，每个X13可以为氯。在一些实施方案中，X13中的两个可以为氟，并且X13中的一个可以为氯。在一些实施方案中，X13中的两个可以为氯，并且X13中的一个可以为氟。在一些实施方案中，X13中的两个可以为氟，并且X13中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X13中的两个可以为氟，并且X13中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X13中的两个可以为氟，并且X13中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，X13中的两个可以为氯，并且X13中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X13中的两个可以为氯，并且X13中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X13中的两个可以为氯，并且X13中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Ir)的一些实施方案中，R5K可以为氢。在其他实施方案中，R5K可以为氘。在仍其他实施方案中，R5K可以为未取代的C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Ir)的一些实施方案中，p15可以为0。在其他实施方案中，每个XQ可以为氘，并且p15可以为6。在仍其他实施方案中，每个XQ可以为氘，并且p15可以为5。在还仍其他实施方案中，每个XQ可以为氘，并且p15可以为4。在一些实施方案中，每个XQ可以为氘，并且p15可以为3。在其他实施方案中，每个XQ可以为氘，并且p15可以为2。在仍其他实施方案中，每个XQ可以为氘，并且p15可以为1。在一些实施方案中，每个XQ可以为氯，并且p15可以为6。在其他实施方案中，每个XQ可以为氯，并且p15可以为5。在仍其他实施方案中，每个XQ可以为氯，并且p15可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XQ可以为氯，并且p15可以为3。在一些实施方案中，每个XQ可以为氯，并且p15可以为2。在其他实施方案中，每个XQ可以为氯，并且p15可以为1。在一些实施方案中，每个XQ可以为氟，并且p15可以为6。在其他实施方案中，每个XQ可以为氟，并且p15可以为5。在仍其他实施方案中，每个XQ可以为氟，并且p15可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XQ可以为氟，并且p15可以为3。在一些实施方案中，每个XQ可以为氟，并且p15可以为2。在其他实施方案中，每个XQ可以为氟，并且p15可以为1。
式(Is)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(Is)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000431
在式(Is)的一些实施方案中，每个X14可独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X14中的至少两个为氟或氯；R5L可以为氢、氘或未取代的C1-4烷基；每个XR可独立地为氘、氯或氟；p16可独立地为0、1、2、3、4、5或6；并且Z3可以为氮、氧或硫。
在式(Is)的一些实施方案中，每个X14可以为氟。在一些实施方案中，每个X14可以为氯。在一些实施方案中，X14中的两个可以为氟，并且X14中的一个可以为氯。在一些实施方案中，X14中的两个可以为氯，并且X14中的一个可以为氟。在一些实施方案中，X14中的两个可以为氟，并且X14中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X14中的两个可以为氟，并且X14中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X14中的两个可以为氟，并且X14中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，X14中的两个可以为氯，并且X14中的一个可以为氢。在一些实施方案中，X14中的两个可以为氯，并且X14中的一个可以为氘。在一些实施方案中，X14中的两个可以为氯，并且X14中的一个可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Is)的一些实施方案中，R5L可以为氢。在其他实施方案中，R5L可以为氘。在仍其他实施方案中，R5L可以为未取代的C1-4烷基。C1-4烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Is)的一些实施方案中，p16可以为0。在其他实施方案中，每个XR可以为氘，并且p16可以为6。在仍其他实施方案中，每个XR可以为氘，并且p16可以为5。在还仍其他实施方案中，每个XR可以为氘，并且p16可以为4。在一些实施方案中，每个XR可以为氘，并且p16可以为3。在其他实施方案中，每个XR可以为氘，并且p16可以为2。在仍其他实施方案中，每个XR可以为氘，并且p16可以为1。在一些实施方案中，每个XR可以为氯，并且p16可以为6。在其他实施方案中，每个XR可以为氯，并且p16可以为5。在仍其他实施方案中，每个XR可以为氯，并且p16可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XR可以为氯，并且p16可以为3。在一些实施方案中，每个XR可以为氯，并且p16可以为2。在其他实施方案中，每个XR可以为氯，并且p16可以为1。在一些实施方案中，每个XR可以为氟，并且p16可以为6。在其他实施方案中，每个XR可以为氟，并且p16可以为5。在仍其他实施方案中，每个XR可以为氟，并且p16可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XR可以为氟，并且p16可以为3。在一些实施方案中，每个XR可以为氟，并且p16可以为2。在其他实施方案中，每个XR可以为氟，并且p16可以为1。
在式(Is)的一些实施方案中，Z3可以为氮。在其他实施方案中，Z3可以为氧。在仍其他实施方案中，Z3可以为硫。
式(It)
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以为式(It)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000441
在式(It)的一些实施方案中，R10可选自氢、氘、卤素、羟基、未取代的C1-8烷基、未取代的C3-20环烷基和未取代的C1-8卤代烷基；R11可选自氢、氘、卤素、未取代的C1-30烷基、未取代的C2-30烯基和未取代的C1-8卤代烷基；每个XS可独立地为氘、氯或氟；并且p17可以为0、1、2、3、4、5或6。
在式(It)的一些实施方案中，R10可选自氢、氘、卤素、羟基、未取代的C1-8烷基、未取代的C3-20环烷基和未取代的C1-8卤代烷基；R11可选自氢、氘、卤素、未取代的C1-30烷基、未取代的C2-30烯基和未取代的C1-8卤代烷基；每个XS可独立地为氘、氯或氟；并且p17可以为1、2、3、4、5或6。
在式(It)的一些实施方案中，R10可以为氢。在其他实施方案中，R10可以为氘。在仍其他实施方案中，R10可以为卤素，诸如氟、氯、溴或碘。在还仍其他实施方案中，R10可为羟基。在仍其他实施方案中，R10可以为未取代的C1-8烷基。适宜的C1-8烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链和支链的)、己基(直链和支链的)、庚基(直链和支链的)和辛基(直链和支链的)。在还仍其他实施方案中，R10可以为未取代的C3-20环烷基。在甚至仍其他实施方案中，R10可以为未取代的C3-8环烷基。在一些实施方案中，R10可以为未取代的C1-8卤代烷基。合适的C1-8卤代烷基的示例包括，但不限于CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2和CH2CH2F。
在式(It)的一些实施方案中，R11可以为氢。在其他实施方案中，R11可以为氘。在仍其他实施方案中，R11可以为卤素，诸如氟、氯、溴或碘。在还仍其他实施方案中，R11可以为未取代的C1-8卤代烷基。合适的C1-8卤代烷基的示例包括，但不限于CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2和CH2CH2F。
当R11为烷基基团时，烷基基团的碳原子数可有所不同。烷基基团可以为具有1至30个碳的长烷基，具有1至12个碳原子的中等烷基或具有1至6个碳原子的低级烷基。在一些实施方案中，R11可以为未取代的C1-6烷基。在其他实施方案中，R11可以为未取代的C2-6烷基。在仍其他实施方案中，R11可以为未取代的C1-8烷基。在仍其他实施方案中，R11可以为未取代的C1-12烷基。在还仍其他实施方案中，R11可以为未取代的C1-30烷基。在一些实施方案中，R11可以为未取代的C7-26烷基。在其他实施方案中，R11可以为未取代的C12-26烷基。低级烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链和支链的)和己基(直链和支链的)。适宜的C1-8烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链和支链的)、己基(直链和支链的)、庚基(直链和支链的)和辛基(直链和支链的)。未取代的C1-30烷基的示例包括但不限于，–(CH2)6CH3、–(CH2)8CH3、–(CH2)10CH3、–(CH2)12CH3、–(CH2)14CH3、–(CH2)16CH3、–(CH2)18CH3、–(CH2)20CH3、–(CH2)22CH3和–(CH2)24CH3。
与烷基类似，烯基可以为具有2至30个碳的长烯基，具有2至12个碳原子的中等烯基或具有2至6个碳原子的低级烯基。在一些实施方案中，R11可以为未取代的C2-30烯基。在其他实施方案中，R11可以为未取代的C2-16烯基。在仍其他实施方案中，R11可以为未取代的C18烯基。在还仍其他实施方案中，R11可以为未取代的C20-30烯基。未取代的C2-30烯基的示例包括但不限于，-(CH2)7CH＝CH(CH2)3CH3、-(CH2)7CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、-(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3、-(CH2)7CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、-(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3、-(CH2)7CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3、-(CH2)9CH＝CH(CH2)5CH3、-(CH2)3CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、-(CH2)11CH＝CH(CH2)7CH3、-(CH2)3CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3、-(CH2)4CH＝CHCH(CH3)2和-(CH2)2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3。
在一些实施方案中，R11可以为饱和或不饱和脂肪酸的脂族尾。例如，R11可以为辛酸(HOOC(CH2)6CH3)的脂族尾。在辛酸的该示例中，脂族尾以粗体和斜体表示。当饱和或不饱和脂肪酸成为式(It)的化合物的部分时，饱和或不饱和脂肪酸的羧酸的碳成为C(＝O)R11的碳，所述碳以粗体和带下划线表示。例如，当R11为辛酸的脂族尾时，式(It)的化合物可具有以下结构：
Figure BDA0002327712690000461
合适的饱和或不饱和脂肪酸的非限制性列表为肉豆蔻酸、棕榈油酸、棕榈酸、亚麻油酸、油酸、亚油酸、反油酸、α-亚麻酸、异油酸、花生四烯酸、芥酸、二十碳五烯酸、(E)-8-甲基壬-6-烯酸、二十二碳六烯酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸、二十四酸和蜡酸。
在式(It)的一些实施方案中，p17可以为0。在其他实施方案中，每个XS可以为氘，并且p17可以为6。在仍其他实施方案中，每个XS可以为氘，并且p17可以为5。在还仍其他实施方案中，每个XS可以为氘，并且p17可以为4。在一些实施方案中，每个XS可以为氘，并且p17可以为3。在其他实施方案中，每个XS可以为氘，并且p17可以为2。在仍其他实施方案中，每个XS可以为氘，并且p17可以为1。在一些实施方案中，每个XS可以为氯，并且p17可以为6。在其他实施方案中，每个XS可以为氯，并且p17可以为5。在仍其他实施方案中，每个XS可以为氯，并且p17可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XS可以为氯，并且p17可以为3。在一些实施方案中，每个XS可以为氯，并且p17可以为2。在其他实施方案中，每个XS可以为氯，并且p17可以为1。在一些实施方案中，每个XS可以为氟，并且p17可以为6。在其他实施方案中，每个XS可以为氟，并且p17可以为5。在仍其他实施方案中，每个XS可以为氟，并且p17可以为4。在还仍其他实施方案中，每个XS可以为氟，并且p17可以为3。在一些实施方案中，每个XS可以为氟，并且p17可以为2。在其他实施方案中，每个XS可以为氟，并且p17可以为1。
在式(It)的一些实施方案中，当p17为0时，则R10不能为氢。在其他实施方案中，当p17为0时，则R10不能为氘。在仍其他实施方案中，当p17为0时，则R10不能为卤素。在还仍其他实施方案中，当p17为0时，则R10不能为羟基。在一些实施方案中，当p17为0时，则R10不能为未取代的C1-8烷基。在其他实施方案中，当p17为0时，则R10不能为未取代的C3-20环烷基或未取代的C3-8环烷基。在仍其他实施方案中，当p17为0时，则R10不能为未取代的C1-8卤代烷基。在一些实施方案中，当p17为0时，则R11不能为氢。在其他实施方案中，当p17为0时，则R11不能为氘。在仍其他实施方案中，当p17为0时，则R11不能为卤素。在一些实施方案中，当p17为0时，则R11不能为未取代的C1-30烷基，诸如本段落中描述的那些。在其他实施方案中，当p17为0时，则R11不能为饱和脂肪酸的脂族尾。在一些实施方案中，当p17为0时，则R11不能为未取代的C2-30烯基，诸如本段落中所述的那些。在其他实施方案中，当p17为0时，则R11不能为不饱和脂肪酸的脂族尾。在仍其他实施方案中，当p17为0时，则R11不能为未取代的C1-8卤代烷基。在一些实施方案中，R10不能为氢。在其他实施方案中，R10不能为未取代的C1-6烷基。在仍其他实施方案中，R10不能为未取代的C3-10环烷基。在还仍其他实施方案中，R10不能为卤素。在甚至仍其他实施方案中，R10不能为未取代的C1-8卤代烷基。在一些实施方案中，R11不能为未取代的C1-6烷基。在其他实施方案中，R11不能为未取代的C1-8卤代烷基。在仍其他实施方案中，R11不能为未取代的C17烯基。在还仍其他实施方案中，R11不能为未取代的C19烯基。合适的卤素基团的示例包括氟、氯、溴和碘。未取代的C1-30烷基的示例包括但不限于，–(CH2)6CH3、–(CH2)8CH3、–(CH2)10CH3、–(CH2)12CH3、–(CH2)14CH3、–(CH2)16CH3、–(CH2)18CH3、–(CH2)20CH3、–(CH2)22CH3和–(CH2)24CH3。未取代的C2-30烯基的示例包括但不限于，-(CH2)7CH＝CH(CH2)3CH3、-(CH2)7CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、-(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3、-(CH2)7CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、-(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3、-(CH2)7CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3、-(CH2)9CH＝CH(CH2)5CH3、-(CH2)3CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、-(CH2)11CH＝CH(CH2)7CH3、-(CH2)3CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3、-(CH2)4CH＝CHCH(CH3)2和-(CH2)2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3。适宜的卤代烷基基团的示例包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。适宜的C3-20环烷基基团的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。适宜的C1-8烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链和支链的)、己基(直链和支链的)、庚基(直链和支链的)和辛基(直链和支链的)。适宜的C17烯基基团的示例包括但不限于-(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3。适宜的C19烯基基团的示例包括但不限于-(CH2)3CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3。在一些实施方案中，式(It)的化合物或其药学上可接受的盐不能为以下化合物中的一种或多种，
Figure BDA0002327712690000491
Figure BDA0002327712690000492
或前述中的任一种的药学上可接受的盐。
在式(Ia)、(Ib)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Ip)、(Iq)、(Ir)和(Is)中的一些实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X11、X12、X13和X14中每一个的至少两者分别不能为氟。在式(Ia)、(Ib)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Ip)、(Iq)、(Ir)和(Is)中的其他实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X11、X12、X13和X14中每一个的三者分别不能为氟。在式(Ia)、(Ib)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Ip)、(Iq)、(Ir)和(Is)中的仍其他实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X11、X12、X13和X14中每一个的至少两者分别不能为氯。在式(Ia)、(Ib)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Ip)、(Iq)、(Ir)和(Is)中的还仍其他实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X11、X12、X13和X14中每一个的三者分别不能为氯。在式(Ia)、(Ib)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Ip)、(Iq)、(Ir)和(Is)的一些实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X11、X12、X13和X14中的每一个分别独立地为氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X11、X12、X13和X14中每一个的至少两者分别为氟或氯。在式(Ia)、(Ib)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Ip)、(Iq)、(Ir)和(Is)的其他实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X11、X12、X13和X14中的每一个分别独立地为氢、氘、氟或氯，前提条件是X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X11、X12、X13和X14中每一个的至少两者分别为氟或氯。
在式(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)的一些实施方案中，R5A、R5B、R5C、R5D、R5E、R5F、R5G、R5H、R5J、R5K和R5L中的每一个分别不能为氢。在式(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Is)的其他实施方案中，R5A、R5B、R5C、R5D、R5E、R5F、R5G、R5H、R5J、R5K和R5L中的每一个分别不能为未取代的C1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和(It)中的一些实施方案中，p1、p2、p3、p4、p5、p6、p7、p8、p9、p10、p11、p12、p13、p14、p15、p16和p17中的每一个分别不能为0。
在式(Ie)的一些实施方案中，当R4a为–C(X16)3是，则X16中的至少两个不能为氟。在式(Ie)的其他实施方案中，当R4a为–C(X16)3时，则–C(X16)3不能为–CF3。在仍式(Ie)的其他实施方案中，当R4a为-C(X16)3时，则X16中的至少两个不能为氯。在还仍式(Ie)的其他实施方案中，当R4a为–C(X16)3时，则–C(X16)3不能为–CCl3。在式(Ie)的一些实施方案中，当R4b为–C(X16)3时，则X16中的至少两个不能为氟。在式(Ie)的其他实施方案中，当R4b为–C(X16)3时，则-C(X16)3不能为–CF3。在式(Ie)的仍其他实施方案中，当R4b为-C(X16)3时，则X16中的至少两个不能为氯。在式(Ie)的还仍其他实施方案中，当R4b为–C(X16)3时，则–C(X16)3不能为–CCl3。
在式(Im)、(In)和(Io)的一些实施方案中，每个X8、每个X9和X10可分别为氘或氯。在式(Im)、(In)和(Io)的其他实施方案中，每个X8、每个X9和X10可分别为氘或氟。在仍其他实施方案中，每个X8、每个X9和X10中的多于一个分别为氟。例如，X8、X9和X10中的2个、3个、4个和5个分别为氟。在还仍其他实施方案中，每个X8、每个X9和X10中的多于一个分别为氯(诸如，X8、X9和X10中的2个、3个、4个和5个分别为氯)。在一些实施方案中，X8和X9分别附接到其上的环不能完全氟化。在其他实施方案中，X8和X9分别附接到其上的环不能完全氯化。在一些实施方案中，X10不能为氟。在其他实施方案中，X10不能为氯。
在一些实施方案中，化合物不能选自：
Figure BDA0002327712690000511
Figure BDA0002327712690000521
Figure BDA0002327712690000522
或前述中任一种的药学上可接受的盐。
方法
本文所设想的各种化合物可通过本领域的技术人员已知的多种途径从已知的原料获得。一些合适的途径在实施例和以下参考文献中示出：Radchenko等人，“Journal ofOrganic Chemistry(2010)75:5941-5952；美国专利公布2008/0287468(2007年10月11日提交)；WO 2002/059083(2001年10月23日提交)；Nisato等人，Journal of HeterocyclicChemistry(1985)22:961-963；WO 2005/000810(2004年6月22日提交)；WO 2007/036733(2006年9月29日提交)；Lewin等人，Journal of Medicinal Chemistry(1998)41:988-995；WO 2010/017047(2009年7月27日提交)；WO 2013/033059(2012年8月28日提交)。可使用本领域技术人员已知的和本文所述的方法形成盐，例如使胺与适宜的酸(诸如HCl)反应。在一些实施方案中，本文所述化合物的药学上可接受的盐(例如，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物)可以为HCl盐。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物可包含有效量的本文所述的一种或多种化合物(例如，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或前述中的任一种的药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合。
术语“药物组合物”是指本文所公开的一种或多种化合物与其他化学组分(诸如，稀释剂或载体)的混合物。药物组合物有利于向生物体施用化合物。药物组合物还可通过使化合物与无机酸或有机酸(诸如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸，乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸)反应来获得。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径进行调制。
术语“生理上可接受的”定义不会消除化合物的生物活性和特性且不会引起对该组合物旨在递送到的动物的明显的损伤或伤害的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，“载体”是指有利于将化合物结合到细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是有利于将许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中不具有明显药物活性但在药学上可能是必须的或期望的成分。例如，稀释剂可用于增大其质量太小而无法制造和/或施用的强效药品的体积。它也可为用于待通过注射、摄取或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液，诸如但不限于模仿人类血液的pH和等渗性的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的基本上惰性的物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
本文所述的药物组合物可施用于人类患者本身，或者施用到组合物中，其中该药物组合物与其它活性成分混合(如在组合疗法中)，或者与载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合混合。正确的制剂取决于所选的施用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。
本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的方式。另外，以有效实现其预期用途的量含有活性成分。用于本文所公开的药物组合中的许多化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提供。
本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于口服、直肠、肺部、局部、气溶胶、注射、输注和肠胃外递送(包括肌内、皮下、静脉内注射、髓内注射、鞘内、直接心室内给药、腹腔内注射、鼻内给药和眼内注射)。
也可以局部方式而非系统方式施用化合物，例如，经由以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射或植入到受影响区域中。此外，可将化合物施用于靶向药品递送体系中，例如，施用于涂覆有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体将靶向到器官并且由器官选择性地摄取。例如，可能期望的鼻内给药或肺部递送以靶向呼吸道感染。
组合物可(如果期望)存在于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可包括含有活性成分的一个或多个单位剂量形式。包装可例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可附随施用说明。包装或分配器还可附随调节药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的与容器形式相关联的通知，该通知反映该机构对用于人类或兽医施用的药品的形式的批准。例如，此类通知可为美国食品和药品管理局批准的用于处方药品的标签或经批准的产品插页。可包含本文所述的配制在相容药物载体中的化合物的组合物也可在适当容器中制备和放置，并且被标记为用于治疗所指示的病症。
使用方法
本文提供的一些实施方案涉及治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或前述中的任一种的药学上可接受的盐。本文提供的其他实施方案涉及治疗疾病或病症的方法，所述方法可包括使受试者的中枢神经系统和/或外周神经系统中的细胞与有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或前述中的任一种的药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，受试者可处于形成响应于对乙酰氨基酚和/或NSAID的疾病或病症的风险。在一些实施方案中，疾病或病症可为以下中的一种或多种：疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(诸如心肌和/或脑部损伤)和/或神经性损伤。在一些实施方案中，受试者可以为术后的，并且患有或据信患有或实际上已形成术后疼痛。在一些实施方案中，受试者可需要治疗急性疼痛并且患有、据信患有或实际上已形成急性疼痛。在一些实施方案中，受试者可需要治疗慢性疼痛，并且患有、据信患有或实际上已形成慢性疼痛。在一些实施方案中，受试者可需要治疗神经性疼痛并且患有、据信患有或实际上已形成神经性疼痛。用于确定需要治疗的基础可基于潜在的一种或多种病症、受试者的指示和/或从业者已知的其他基础。在一些实施方案中，可预防性地，例如对于疼痛(诸如术后疼痛)预防性地提供(诸如施用)式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可接触中枢神经系统，例如脑和/或脊髓中的细胞，从而治疗本文所述的疾病或病症。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可接触外周神经系统，例如脑和脊髓外的神经节和/或神经系统中的细胞，从而治疗本文所述的疾病或病症。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可接触TRP(瞬时受体电位)通道调节剂(诸如TRPV1和/或TRPA1)，从而治疗本文所述的疾病或病症。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可接触大麻素受体调节剂(诸如CB1和/或CB2)，从而治疗本文所述的疾病或病症。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可接触5-羟色胺受体(例如，5HT1、5HT2、5HT3、5HT4、5HT5、5HT6和/或5HT7)，并且调节其活性，从而治疗本文所述的疾病或病症。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可用作花生四烯酸乙醇胺再摄取抑制剂，从而治疗本文所述的疾病或病症。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可以为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的底物，从而治疗本文所述的疾病或病症。
本文所述的一些实施方案一般涉及治疗任何病痛的方法，其包括急性疼痛以及慢性疼痛和神经性疼痛，以及其中开出对乙酰氨基酚处方的任何疼痛。疼痛的示例包括外科手术后疼痛；术后疼痛(包括牙痛)；偏头痛；头痛和三叉神经痛；与烧伤、伤口和/或肾结石相关联的疼痛；与创伤(包括创伤性头部损伤)相关联的疼痛；神经性疼痛(例如，中枢性疼痛和外周疼痛)；与肌肉骨骼障碍相关联的疼痛；拉伤；扭伤；挫伤；骨折；肌痛；伤害性疼痛(例如，类风湿性关节炎和骨关节炎疼痛)；膀胱炎；内脏疼痛(诸如，胰腺炎、炎性肠病和内脏器官疼痛)；强直性脊柱炎；血清阴性(非类风湿性)关节病；非关节性风湿病和关节周围障碍；以及混合疼痛。中枢性疼痛包括中风后疼痛、与多发性硬化症相关联的疼痛、脊髓损伤、偏头痛以及与HIV相关的神经性疼痛。外周疼痛包括疱疹后神经痛和糖尿病性神经病变。混合疼痛包括与癌症相关联的疼痛(包括“突破性疼痛”和与晚期癌症相关联的疼痛)、下背部和纤维肌痛。具有炎性成分的疼痛的示例(除了上述那些中的一些之外)包括风湿性疼痛、与粘膜炎相关联的疼痛和与痛经相关联的疼痛。在一些实施方案中，本文所述的方法和/或组合物可用于治疗或预防外科手术后疼痛。在一些实施方案中，本文所述的方法和/或组合物可用于治疗或预防癌症疼痛或与患有癌症的受试者相关联的疼痛。在一些实施方案中，本文所述的方法和/或组合物可用于治疗或预防骨关节炎和/或类风湿性关节炎疼痛。在一些实施方案中，本文所述的方法和/或组合物可用于治疗或预防偏头痛。在一些实施方案中，本文所述的方法和/或组合物可用于治疗或预防下背部疼痛和/或纤维肌痛。在一些实施方案中，本文所述的方法和/或组合物可用于治疗或预防疼痛，所述疼痛选自与下列相关联的疼痛：外科手术、创伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、下背部疼痛、纤维肌痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、HIV相关的神经病变和复杂的局部疼痛综合征。另外，关于疼痛的信息在Melnikova,I.,“Pain market”(2010)9(8):589-590中提供，其全文以引用方式并入本文。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可用于治疗或预防疼痛和/或发烧(例如，成人、儿童和/或婴儿中的，以及在治疗动物诸如猫、狗或马的动物健康时)。如本文所用，“婴儿”是1岁或更小的人，“儿童”是>1岁至17岁的人，并且“成人”是18岁或更大的人。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐可用于治疗多种不同程度的疼痛。在一些实施方案中，疼痛可以为急性疼痛(例如，外科手术后的急性疼痛，诸如成人、儿童和/或婴儿的矫形手术)。在一些实施方案中，疼痛可以为慢性疼痛(例如，持续数天、数周、数月或数年，并且任选地在初始事件，诸如损伤、创伤、外科手术或疾病发作之后的疼痛)。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐可用于治疗和/或预防发烧，诸如内毒素引起的发烧(例如成人、儿童和/或婴儿中的内毒素引起的发烧)。在一些实施方案中，发烧可选自低热、中度发烧、高烧和过高热。在一些实施方案中，发烧可选自佩-埃二氏热(Pel-Ebstein fever)、连续发烧、间歇性发烧和弛张热。
如本文所述，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可用于各种受试者。在一些实施方案中，受试者可为儿童和/或婴儿，例如，发烧的儿童或婴儿。在其他实施方案中，受试者可为成人。在其他实施方案中，受试者可为动物，诸如猫、狗或马。如本文所述，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可由医师和/或兽医视情况施用。
本文所述的一些实施方案涉及一种延缓对其有需要的受试者中的止痛开始的方法，其中所述方法可包括向受试者施用有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐，其将药物作用延迟大于5分钟、或10分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或2小时、或3小时、或4小时、或6小时、或8小时、或10小时、或12小时、或18小时或24小时。本文所述的其他实施方案涉及一种延缓对其有需要的受试者中的止痛开始的方法，其中所述方法可包括使受试者的中枢神经系统和/或外周神经系统中的细胞与有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐接触，其将药物作用延迟大于5分钟、或10分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或2小时、或3小时、或4小时、或6小时、或8小时、或10小时、或12小时、或18小时或24小时。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可在早期/急性期(0-10分钟)提供比对乙酰氨基酚更大的对疼痛的降低或预防。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐在晚期/强直期(10-35分钟)提供比对乙酰氨基酚更大的对疼痛的降低或预防。
如本文所述，使用本文所述的化合物可具有多种优点。此类优点的示例包括但不限于改善的有效性、受试者身体的耐受性、炎性止痛特性、骨关节炎止痛特性、切口止痛性质和神经性止痛特性。当APAP和本文所述的化合物均以相同的途径和浓度施用时，本文所述的化合物可具有较长的代谢半衰期，例如与APAP相比更长的代谢半衰期。附加的优点可包括相当的或改善的特性，诸如本文所述的那些，同时最小化和/或避免与NSAID、APAP和阿片类相关联的一种或多种副作用。例如，本领域的普通技术人员将会知道，本文所述的化合物可避免与COX受体抑制和/或阿片剂受体活化相关联的一种或多种不良副作用，其可具有与阿片类相比，更低的滥用或成瘾可能性，并且可具有与阿片类相比更低的丧失止痛效力的可能性。另外的优点包括与使用已知NSAID、APAP或阿片类获得的相同特性相比，本文所述化合物的更低剂量，其中更低的剂量实现了相当的或改善的特性，诸如炎性止痛特性、骨关节炎止痛特性、切口止痛特性和/或神经性止痛特性。例如，与NSAID(诸如塞来考昔)相比，本文所述的化合物可具有相当的或改善的骨关节炎止痛特性。
此外，本领域普通技术人员将会知道，所述化合物将避免与对乙酰氨基酚的NAPQI代谢物相关联的许多负面副作用。如本文所述，对乙酰氨基酚可形成反应性代谢物，N-乙酰基对苯醌亚胺(NAPQI)，其与肝脏毒性相关。对乙酰氨基酚由细胞色素P450酶代谢活化以形成NAPQI，并且NAPQI消耗内源性谷胱甘肽(GSH)。内源性谷胱甘肽的消耗使细胞容易受到氧化损伤。NAPQI的形成是由于对乙酰氨基酚的苯酚环或苯胺环。与对乙酰氨基酚不同，本专利申请的化合物不包括苯酚环或苯胺环，并且不可能在双环[1.1.1]戊烷的任一端处(即，在1位或3位处)通过双键连接取代基(诸如，羰基或亚胺基基团)。因此，本领域技术人员不期望本文所述的化合物形成反应性代谢物NAPQI。
如本文所述，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐可通过多种方法施用。在本文所述方法中的任一种中，施用可通过注射、输液和/或静脉内注射施用在1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、24小时或更长或者任何中间时间的过程中进行。在一些情况下，此类施用可替代或显著减少对施用阿片剂的需要。本文所述的一些方法可包括在几分钟、几小时或几天内以推注剂量或者输液方式，静脉内注射施用于对其有需要的受试者，例如，施用于受试者，以管理术后疼痛或其他急性疼痛或慢性疼痛。本文所述的其他方法可包括口服、静脉内注射、皮下和/或腹膜内注射施用到对其有需要的受试者，例如，施用到受试者以管理术后疼痛或其他急性疼痛或慢性疼痛。
本文所述的其他实施方案涉及一种用于选择管理或治疗对其有需要的受试者的疼痛的疗法的方法，所述方法可包括评估受试者是否处于来自疼痛疗法的肝毒性风险，并且选择疗法，所述疗法包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐，以减少或消除此类风险。所述方法还可包括向受试者提供所选的疗法，所述疗法包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐可在医院或其他护理机构(例如，疗养院)的疼痛管理方面具有重大意义。
如本文所用，术语“预防”和“预防的”是指受试者不经历和/或形成疼痛和/或发烧。预防形式的示例包括对将要经历手术的受试者的预防性施用。
如本文所用，术语“治疗”(“treat,”“treating,”“treatment,”“therapeutic,”)和“疗法”不一定意指完全治愈或消除疾病或病症。任何程度的疾病或病症的任何不期望的病症或症状的任何减轻均可被认为是治疗和/或疗法，例如，与受试者尚未施用/接受该化合物时的疼痛和/或发烧的严重性相比，疼痛和/或发烧的严重性较小。此外，治疗可包括可使受试者的总体健康感觉或外观恶化的行为。
术语“治疗有效量”和“有效量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量。例如，治疗有效量的化合物可为预防、缓解或改善疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活期所需的量。该响应可在组织、系统、动物或人类中发生，并且包括减轻所治疗的疾病的病症或症状。根据本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本文所公开的化合物的治疗有效量(被要求为剂量)将取决于施用途径、被治疗的动物类型(包括人)以及考虑的特定动物的物理特性。可调制该剂量以实现期望作用，但该剂量将取决于以下因素：如体重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。
用于治疗所需的化合物或其活性盐或衍生物的量将不仅随所选择的具体盐而变化，而且还随给药途径、所治疗的病症的性质以及患者的年龄和病症而变化，并且最终将由巡诊医师或临床医生决定。在施用药学上可接受的盐的情况下，可以游离碱来计算剂量。如本领域技术人员将理解的那样，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至远远超过上文所述的优选剂量范围的量施用本文所公开的化合物，以便有效地且侵袭性地治疗特别具有侵袭性的疾病或病症。
然而，一般来讲，合适的剂量通常在约0.15mg/kg至约100mg/kg的范围内。例如，合适的剂量可在约1mg/kg体重/天至约75mg/kg体重/天的范围内，诸如约0.75mg/kg受体体重/天至约50mg/kg受体体重/天、约1mg/kg受体体重/天至90mg/kg受体体重/天、或约10mg/kg受体体重/天至约60mg/kg受体体重/天。
所述化合物可以单位剂型施用，例如，其包含每单位剂型1mg至2000mg、10mg至1000mg或者5mg至500mg的活性成分。
所需剂量可方便地以单一剂量或以适当间隔施用的分开剂量提供，例如，以每天两次、三次、四次或更多次子剂量的形式施用。子剂量本身还可进一步分成(例如)多次离散的松散地间隔开的施用。
如对本领域技术人员而言将是显而易见的，待施用的可用体内剂量和具体的施用模式将根据年龄、体重、痛苦的严重程度以及接受治疗的哺乳动物的物种、采用的具体化合物以及采用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平的确定(即实现期望结果所必需的剂量水平)可由本领域技术人员使用常规方法来完成，例如，人临床试验，体内研究和体外研究。例如，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或其药学上可接受的盐的可用剂量可通过比较其在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。此类比较可针对已建立的止痛药物诸如对乙酰氨基酚进行。
可单独地调整剂量和间隔时间，以提供活性部分足以维持调节作用或最小有效浓度(MEC)的血浆水平。每种化合物的MEC将有所不同，但可根据体内数据和/或体外数据来估计。实现MEC所必需的剂量将取决于个体特性征和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。还可使用MEC值来确定剂量间隔时间。应使用将血浆水平保持为比MEC高10％至90％的时间、优选地介于30％至90％之间、最优选地介于50％至90％之间的方案来施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药品的有效局部浓度可不与血浆浓度相关。
应注意，在出现起因于毒性或器官功能障碍的情况下，主治医师将会知道如何和何时终止、中断或调整施用。相反地，在临床响应不够充分的情况下(排除毒性)，主治医师也将知道将治疗调整到更高水平。在感兴趣的障碍的管理中施用剂量的量值将根据待治疗病症的严重程度和施用途径而变化。例如，病症的严重程度可部分地通过标准预后评估方法来评估。此外，剂量和可能的剂量频率也将根据年龄、体重和个体患者的响应而变化。与上文所讨论的程序相当的程序可用于动物健康和兽医医学。
可使用已知方法来评估本文所公开的化合物的功效和毒性。例如，特定化合物或该化合物的子集(共享某些化学部分)的毒理学可通过确定其对细胞系(诸如，哺乳动物并且优选地人类细胞系)的体外毒性来建立。此类研究的结果通常预测在动物(诸如，哺乳动物或更特别地人类)中的毒性。另选地，可使用已知方法来确定特定化合物在动物模型(诸如小鼠、大鼠、兔子、狗或猴子)中的毒性。可使用几种公认的方法(诸如体外方法、动物模型或人临床试验)来建立特定化合物的功效。在选择模型来确定功效时，技术人员可遵循现有技术来选择适当的模型、剂量、施用途径和/或方案。
组合药物
可单独的或与一种或多种其他药物组合来提供式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的一种或多种化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，一种或多种其他药物可以为阿片类止痛药。已知的阿片类止痛药中的任一种可与式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐组合。作为非限制性示例，此类阿片类止痛剂包括吗啡、可待因、氢可酮、羟考酮、芬太尼、哌替啶、美沙酮、喷他佐辛、舒芬太尼、左啡诺、二氢可待因、纳布啡、布托啡诺、曲马多、美普他酚、丁丙诺啡、二苯哌庚酮、阿芬太尼、瑞芬太尼、羟吗啡酮、他喷他多、丙氧芬和氢吗啡酮。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可以与以下示例性阿片类中的一种组合的剂型(例如，口服剂型、静脉注射剂型和/或腹膜内注射剂型)来提供：1-20mg氢可酮(诸如重酒石酸氢可酮)，优选地2.5mg、5mg、7.5mg或10mg的氢可酮或其盐；或1-20mg羟考酮，优选地2.5mg、5mg、7.5mg或10mg的氢可酮或其盐(诸如盐酸盐)。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐的量可在约20mg至约2000mg的范围内，例如20±0.5mg至2000±5mg。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可与一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)组合。作为非限制性示例，此类NSAID包括塞来考昔、酮咯酸、酮洛芬、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、甲氧胺苯酸钠、氟芬那酸、托美丁、双氯芬酸、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、萘普生钠、非诺洛芬、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、德罗昔康、氯诺昔康、辛诺昔康、舒多昔康、和替诺昔康、以及前述物质的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NSAID可以为COX-2抑制剂。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可以与以下示例性NSAID中的一种的组合的剂型(例如，口服剂型、静脉注射剂型和/或腹膜内注射剂型)来提供：10-1000mg布洛芬，例如100mg、250mg、500mg或750mg布洛芬或其盐；100-1000mg萘普生，例如100mg、250mg、500mg或750mg萘普生或其盐(诸如钠盐)；100-1000mg酮咯酸，例如100mg、250mg、500mg或750mg酮咯酸或其盐；100-1000mg酮洛芬，例如100mg、250mg、500mg或750mg酮洛芬或其盐；或10-1000mg塞来昔布，例如100mg、250mg、500mg或750mg的塞来昔布或其盐。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐的量可在约20mg至约2000mg的范围内，例如20±0.5mg至2000±5mg。
其他组合包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐与布他比妥、可待因、二氢可待因和/或阿司匹林的组合。可使用本领域技术人员已知的和/或本文所述的途径来提供一种或多种其他药物。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐，以及另一种药物(一种或多种)可以相同的剂型提供。在其他实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐，以及另一种药物(一种或多种)可以单独的剂型提供。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐，以及另一种药物(一种或多种)可通过相同的途径(例如，两者均静脉内注射)或通过不同的途径(例如，一者口服并且另一者腹膜内注射)。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可在另一种药物(一种或多种)(诸如，阿片剂)之前提供。在其他实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可与另一种药物(一种或多种)(诸如，阿片剂)同时提供。在仍其他实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐可在另一种药物(一种或多种)(诸如，阿片剂)之后提供。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐和阿片类止痛剂的组合可协同减轻疼痛。在一些实施方案中，疼痛的协同缓解可减少阿片类使用。本文所公开的一些实施方案涉及一种管理、治疗和/或减轻疼痛的方法，所述方法可包括向受试者施用有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐，以及阿片类止痛药的组合。本文所公开的一些实施方案涉及一种在疼痛管理中减少阿片类使用的方法，所述方法可包括施用一定量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐，与一定量的阿片类止痛药的组合，其中组合中的阿片类止痛药的量小于当单独施用阿片类止痛药时实现大约相同水平的疼痛管理所需的阿片类止痛药的量。已知用于评估疼痛管理的方法是本领域技术人员已知的，例如疼痛评估工具。本文所公开的一些实施方案涉及一种减少阿片类依赖性风险的方法，所述方法可包括施用一定量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐，与一定量的阿片类止痛药的组合，其中组合中的阿片类止痛药的量小于当单独施用阿片类止痛药时实现大约相同水平的疼痛管理所需的阿片类止痛药的量。本文所公开的一些实施方案涉及一种用于治疗疼痛和/或发烧连同治疗阿片类依赖性的方法，所述方法可包括施用一定量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐与一定量的阿片类止痛药的组合。
实施例
在以下实施例中更详细地公开了另外的实施方案，其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
化合物
表1中所示提供的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物以及前述中任一种的药学上可接受的盐可以各种方式制备，包括本文所述和/或本领域技术人员已知的那些技术，如由本文提供的细节所指导的。例如，表1中所示的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和(It)的化合物以及前述中任一种的药学上可接受的盐可如下文实施例中所述制备。本领域的技术人员将理解，表1中所示的许多结构不是立体特异性的和/或被描述为具有未填充的化合价，因此对于同位素和/或立体化学变体(包括外消旋体、非对映体、对映体和/或氘代型式)是通用的，其可根据本文提供的指南来制备。
表1
Figure BDA0002327712690000651
Figure BDA0002327712690000661
实施例1
(3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(1)
Figure BDA0002327712690000671
在N2下将3-(甲氧基羰基)双环-[1.1.1]戊烷-1-羧酸(70.0g，411mmol)加入无水1L RBF中并且溶于400mL DCM中。添加草酰氯(34.8mL，411mmol)，之后添加1滴无水DMF。将反应在室温(rt)下搅拌过夜，其中通过NMR确定反应完成。真空移除溶剂。添加100mL无水甲苯并真空移除。将3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(78.0g，411mmol)溶于总计400mL DCM中，并且经由套管转移到加液漏斗中。在N2下将200mL DCM加入无水2L RBF中。将DCM冷却至0℃，并且将NH3鼓泡通过该溶液并持续10分钟。将3-(氯羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯的DCM溶液缓慢加入DCM NH3溶液中。在添加期间将NH3鼓泡通过悬浮液，并且在添加完成后持续30分钟。移除冰浴，并且将反应搅拌2h，其中通过NMR确定反应完成。移除溶剂，并且将固体在600mL Et2O中搅拌1h，并且然后过滤。将固体干燥以获得60.9g(88％)的3-氨基甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯1-1，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(s,1H),7.03(s,1H),3.60(s,3H),2.12(s,6H)。
将化合物1-1(35.0g，207mmol)悬浮于400mL THF中。添加五硫化二磷(22.9g，103mmol)，并将反应搅拌12h，其中通过粗NMR确定反应完成。通过过滤移除固体。将沉淀重新悬浮于THF中并再次过滤。浓缩滤液并将残余物吸附到
Figure BDA0002327712690000672
上，并且通过快速层析(SiO2，EtOAc:己烷)纯化，以得到灰白色固体。在搅拌下将固体悬浮于Et2O中、过滤并且在高真空下干燥，以得到19g(49％)的氨基甲酰基硫代双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯1-2，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 186.0[C8H11NO2S+H]+。
将化合物1-2(5.11g，27.6mmol)和NaHCO3(6.95g，83mmol)悬浮于20mL EtOH中。添加3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(7.90g，41.4mmol)的20mL EtOH溶液，并且将反应在80℃下搅拌2h，其中通过LCMS来确定反应完成。移除溶剂，并且残余物在75mL水和75mL EtOAc之间分配。分离层，并且水层用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到3-(亚氨基((3,3,3-三氟-2-氧丙基)硫代)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯1-3，其为灰白色固体。
在N2下，将化合物1-3(8.15g，27.6mmol)溶于40mL DCM中，并且添加Et3N(7.69mL，55.2mmol)。将烧瓶冷却至0℃，并且滴加TFAA(4.99mL，35.9mmol)。移除浴，并且将反应在室温下搅拌2h，其中通过LCMS确定该反应完成。将反应浓缩并溶于150mL EtOAc中。用饱和NaHCO3(1×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤有机层，并且干燥(Na2SO4)。移除溶剂，以得到8g橙色固体。将化合物从50mL庚烷中重结晶，以得到6.12g(80％)的3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯1-4，其为灰白色固体。LC/MS(APCI)m/z 278.0[C11H10F3NO2S+H]+。
将化合物1-4(6.10g，22.0mmol)溶于22mL THF中，之后溶于22mL 2M NaOH中。将反应搅拌2h，其中通过LCMS确定该反应完成。移除THF，并且将溶液冷却至0℃，并且用2M HCl将pH调节至～3。使混合物在冰箱中静置过夜，并且然后过滤。将灰白色固体溶于EtOAc中，干燥(Na2SO4)，并且移除溶剂。将化合物在高真空下干燥过夜，以获得5.19g(90％)3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸1-5，其为灰白色固体。LC/MS(APCI)m/z264.0[C10H8F3NO2S+H]+。
将化合物1-5(5.19g，19.7mmol)溶于66mL的1:1比率的甲苯:t-BuOH中。在N2下添加Et3N(5.50mL，39.4mmol)和DPPA(4.67mL，21.7mmol)。将反应搅拌1h，并且添加8g的
Figure BDA0002327712690000681
分子筛。将反应在室温下搅拌3h，并且然后在100℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，并通过用EtOAc冲洗通过硅藻土过滤。移除溶剂，直至化合物为灰白色固体。将化合物溶于80mLEtOAc中，并用饱和NH4Cl(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)、盐水(50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。移除溶剂，以得到6.6g的米黄色固体，将其悬浮在90mL庚烷中并温和地加热直至所有固体溶解。小心地使溶液沸腾以减少溶剂体积。冷却后，通过过滤移除固体。将化合物在高真空下干燥过夜，以得到5.89g(89％)(3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯1-6，其为灰白色固体。LC/MS(APCI)m/z 335.1[C14H17F3N2O2S+H]+。
将化合物1-6(5.52g，16.5mmol)溶于25mL DCM中。经由注射器添加TFA(12.6mL，165mmo)，并且将反应搅拌1.5h，其中通过LCMS确定该反应完成。将反应浓缩，并且添加12mL2M HCl的Et2O溶液。将混合物搅拌5分钟，并且然后移除溶剂。HCl添加重复两次。添加HCl(Et2O中2N，12mL)，之后添加20mL Et2O。将混合物剧烈搅拌并过滤。将固体在高真空烘箱中干燥过夜，以得到4g灰白色固体。将化合物溶于10mL EtOH中，并且沸腾除去大约5mL EtOH。将混合物冷却至室温，将所得的晶体过滤并用MTBE冲洗。将化合物在高真空下干燥过夜，以得到3.41g(76％)的化合物1，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,3H),8.49-8.48(s,1H)2.46(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 235.0[C9H9F3N2S+H]+。
实施例2
3-(5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(2)
Figure BDA0002327712690000691
用3-溴-1,1,1-三丁-2-酮(16.7mL，137mmol)处理3-氨基甲酰基硫代双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(8.45g，45.6mmol)和NaHCO3(5.75g，68.4mmol)在无水EtOH(45.6mL)中的悬浮液。将所得的悬浮液加热至80℃直至完成(～2h)。将混合物冷却至室温并浓缩以得到粗中间体，其为半固体。将粗制3-(亚氨基((4,4,4-三氟-3-氧代丁-2-基)硫代)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯溶于无水DCM(76mL)中，冷却至0℃并用Et3N(12.7mL，91.0mmol)和TFAA(8.38mL，59.3mmol)处理。所得的溶液在室温下搅拌。在搅拌过夜后，添加附加的Et3N(6.36mL，45.6mmol)和TFAA(6.44mL，45.6mmol)，并且继续搅拌2.5h。添加1N HCl(100mL)，并且用DCM(4×100mL)萃取所述混合物。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到粗产物，其通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)进一步纯化，以得到13.3g(97％)的3-(5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯2-1，其为黄色油。LC/MS(APCI)m/z 292.0[C12H12F3NO2S+H]+。
用LiOH〃H2O(4.21g，100mmol)处理化合物2-1(13.3g，45.6mmol)的THF(73.0mL)和水(18.2mL)溶液，并使其在室温搅拌直至完成(1h)。将溶液浓缩至原始体积的1/3，用水(50mL)稀释并用Et2O(50mL)洗涤。用1N HCl酸化水层，然后用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，以提供11.7g(92％)的3-(5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸2-2，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 278.0[C11H10F3NO2S+H]+。
将化合物2-2(11.6g，41.8mmol)的无水甲苯(105mL)和叔-BuOH(105mL)溶液用活化的
Figure BDA0002327712690000701
mol分子筛处理，之后用Et3N(11.7mL，84.0mmol)和DPPA(10.8mL，50.2mmol)处理。将混合物在室温下搅拌4h，之后加热至90℃过夜。将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。该垫用EtOAc洗涤并且将滤液浓缩以提供粗产物，其为粘稠的琥珀色油，所述粗产物通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)进一步纯化，以得到12.7g(87％)的3-(5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯2-3，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z349.1[C15H19F3N2O2S+H]+。
将化合物2-3(12.7g，36.5mmol)的无水DCM(91mL)溶液冷却至0℃，并用TFA(91mL)处理。将所得溶液在室温下搅拌直至完成(1h)。将溶液浓缩以提供浅黄色油，将其重新溶于无水Et2O(50mL)中，并在搅拌的同时用2N HCl的Et2O(20mL)溶液处理。立即形成白色沉淀，并且搅拌变得困难。用Et2O进一步稀释混合物，以允许有效搅拌，然后将混合物浓缩至原始体积的1/4。重复盐交换过程。过滤Et2O中的白色悬浮液，并且收集产物并用大量的Et2O洗涤以提供9.97g(96％)的化合物2，其为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(br s,NH,3H),2.57-2.52(m,3H),2.41(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 249.1[C10H11F3N2S+H]+。
实施例3
(3-(4-(三氟甲基)苯基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(3)
Figure BDA0002327712690000702
用1,2-二溴乙烷(0.046mL，0.533mmol)处理经研磨的Mg屑(0.475g，19.6mmol)在Et2O(35.6mL)中的悬浮液，然后逐滴添加1-溴-4-(三氟甲基)苯(2.49mL，17.8mmol)。一旦形成完成(～1h)，如由Mg金属的消耗所确定的，就在室温下将格氏试剂分到三个单独的小瓶中，该小瓶各自包含推进剂(18.0mL，5.90mmol)的溶液。将所得混合物密封并且加热至50℃并持续3天，此后将悬浮液冷却至0℃。将CO2(在无水CaSO4上干燥)鼓泡通过混合物并持续5分钟。将混合物升温至室温并搅拌另外10分钟，然后用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释。混合物用1N HCl(20mL)酸化并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以提供粗产物，该粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)纯化以提供0.217g(5％)的3-(4-(三氟甲基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸3-1，其为半纯黄色固体，其包含残余的4-(三氟甲基)苯甲酸。产物无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),2.41(s,6H)。
将化合物3-1(0.216g，0.843mmol)溶于无水甲苯(2.11mL)和t-BuOH(2.11mL)中。用粉末状
Figure BDA0002327712690000711
分子筛、Et3N(0.235mL，1.69mmol)和DPPA(0.218mL，1.01mmol)处理混合物。将所得混合物在室温下搅拌4h，然后加热至90℃，并使其搅拌过夜。将混合物冷却并通过硅藻土过滤。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用10％柠檬酸(20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)进一步纯化以提供0.091g(33％)(3-(4-(三氟甲基)苯基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯3-2，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 228.0[C17H20F3NO2–C5H8O2+H]+。
化合物3-2(0.090g，0.275mmol)的EtOAc(1.375mL)溶液用2N HCl(1.38mL，2.75mmol)的Et2O溶液处理。将所得溶液在室温下搅拌直至完全。将所得悬浮液浓缩至干燥，并将所得固体打浆并用Et2O洗涤，以提供48mg(67％)的化合物3，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(br s,3H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),2.31(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 228.0[C12H12F3N+H]+。
实施例4
(3-(4-甲氧基苯基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(4)
Figure BDA0002327712690000712
用(4-氯苯基)溴化镁(6.95mL，6.95mmol)的1M溶液处理推进剂(20.4mL，6.95mmol)的Et2O(0.34M)溶液。将所得混合物在密封小瓶中加热至50℃，并使其搅拌4天。将混合物冷却至0℃，并将CO2(在无水CaSO4上干燥)鼓泡通过混合物并持续5分钟。将混合物升温至室温并搅拌另外10分钟，用EtOAc(50mL)稀释并用1N HCl酸化。将混合物用H2O(50mL)进一步稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩以提供粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)纯化，以提供0.626g(41％)的3-(4-氯苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸4-1，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝7.4Hz,2H),7.14(d,J＝7.4Hz,2H),2.35(s,6H)。
将化合物4-1(413mg，1.86mmol)溶于t-BuOH(9.27mL)中。添加活化的
Figure BDA0002327712690000721
MS(500mg)，之后添加Et3N(517μl，3.71mmol)和DPPA(480μl，2.23mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌4h，并且然后加热至回流过夜。将溶液冷却至室温，并且然后减压浓缩。残余油用EtOAc(50mL)和H2O(50mL)稀释，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)纯化，之后通过RPLC(RediSep Rf
Figure BDA0002327712690000722
C18Aq，H2O:ACN)纯化，以提供(3-(4-氯苯基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯4-2(300mg，55％)，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 194.0[C16H20ClNO2–C5H9O+H]+。
向经烘箱干燥的小瓶中添加无水Cs2CO3(0.250g，0.766mmol)，t-BuBrettPhos(4.95mg，10.2μmol)和化合物4-2(0.150g，0.511mmol)用N2吹扫小瓶，然后添加无水MeOH(0.103mL，2.55mmol)。在独立的经烘箱干燥的小瓶中，添加t-BuBrettPhos Pd G3(8.72mg，10.2μmol)，之后添加二氧杂环己烷(1.02mL)。将悬浮液搅拌～1分钟以获得均匀溶液。然后将包含Pd催化剂的溶液转移到包含芳基氯化物的小瓶中，并且将所得的悬浮液在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温、浓缩并通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)直接纯化，以提供0.102g(69％)的(3-(4-甲氧基苯基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯，其为固体4-3。LC/MS(APCI)m/z188.0[C17H23NO3-C5H8O2+H]+。
化合物4-3(0.138g，0.477mmol)的EtOAc(2.38mL)溶液用2N HCl的Et2O(2.38mL，4.77mmol)溶液处理。将所得溶液在室温下搅拌直至完成。一旦完成，就将所得悬浮液浓缩至干燥，并将所得固体打浆并用Et2O洗涤，以提供99mg(92％)的化合物4，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.59(br s,NH,3H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),3.73(s,3H),2.21(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 173.1[C12H15NO–NH3+H]+。
实施例5
(3-(3-(三氟甲基)苯基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(5)
Figure BDA0002327712690000731
用1,2-二溴乙烷(0.017mL，0.200mmol)处理经研磨的Mg屑(0.178g，7.33mmol)在Et2O(6.67mL)中的悬浮液，然后逐滴添加1-溴-3-(三氟甲基)苯(0.932mL，6.67mmol)的5mL无水Et2O溶液。一旦形成完成(～1h)，如由Mg金属的消耗所确定的，就在室温下将格氏试剂添加到推进剂(18.2mL，6.00mmol)的溶液中。将所得混合物密封并且加热至50℃并持续4天，之后将悬浮液冷却至0℃。将CO2(在无水CaSO4上干燥)鼓泡通过混合物并持续5分钟。将混合物升温至室温并搅拌另外10分钟，然后用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释。混合物用1NHCl(20mL)酸化并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以提供粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)纯化，以提供0.272g(16％)的3-(3-(三氟甲基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸5-1，其为米黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.51(m,1H),7.47-7.35(m,3H),2.40(s,6H)。
将化合物5-1(0.272g，1.06mmol)在甲苯(2.66mL)和t-BuOH(2.66mL)混合物中的溶液用粉末状
Figure BDA0002327712690000732
分子筛、Et3N(0.296mL，2.13mmol)和DPPA(0.275mL，1.28mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌4h，然后加热至90℃，并使其搅拌过夜。将混合物冷却并通过硅藻土过滤。将混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)进一步纯化以提供0.173g(50％)(3-(3-(三氟甲基)苯基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯5-2，其为软黄色固体。LC/MS(APCI)m/z 128.1[C17H20F3NO-C5H8O2+H]+。
将化合物5-2(0.173g，0.529mmol)的EtOAc(2.64mL)溶液用2N HCl的Et2O(2.64mL，5.29mmol)溶液处理并使其在室温下搅拌直至完成。一旦完成，就将所得悬浮液浓缩至干燥，并将所得固体打浆并用Et2O洗涤，以提供0.110g(79％)的化合物5，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(br s,NH,3H),7.66-7.59(m,4H),2.34(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 128.1[C12H12F3N+H]+。
实施例6
(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甘氨酸盐酸盐(6)
Figure BDA0002327712690000741
将(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(7.00g，27.9mmol)的无水DMF(55.7mL)溶液冷却至0℃并且添加NaH(1.67g，41.8mmol)。将所得溶液搅拌10分钟，然后添加溴乙酸叔丁酯(4.97mL，33.4mmol)。在搅拌的同时，将所得悬浮液升温至室温。一旦完成(2h)，就用10％柠檬酸(～50mL)小心地淬灭混合物并用H2O(～50mL)稀释。反应用EtOAc(3×150mL)萃取，并且将组合的有机物干燥(Na2SO4)、浓缩，并且粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)纯化以提供9.44g(93％)的N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甘氨酸叔丁酯6-1，其为粘稠无色油，所述粘稠无色油在静置时固化成白色固体。LC/MS(APCI)m/z 266.1[C17H26F3NO3-C5H8O+H]+。
化合物6-1(9.43g，25.8mmol)的DCM(34.4mL)溶液用TFA(17.2mL)处理并使其在室温下搅拌36小时，此时添加附加的TFA(10mL)。恢复搅拌另外24h。将溶液浓缩，并且粗残余物通过RP-HPLC(C18 SiO2，用0.1％甲酸缓冲的H2O/ACN)纯化以提供期望的产物，其为白色半固体。将材料悬浮于Et2O中并用2N HCl的醚溶液处理以生成HCl盐，浓缩，用2N HCl的Et2O溶液再次处理，并且然后再次浓缩。所得固体用Et2O洗涤并干燥，以得到5.07g(80％)化合物6，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(br s,2H),3.84(s,2H),2.27(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 210.1[C8H10F3NO+H]+。
实施例7
2-羟基-N-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(7)
Figure BDA0002327712690000751
用2-叔丁氧基乙酸(8.23mL，64.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(22.3mL，128mmol)处理0℃下的3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(12.0g，64.0mmol)的DMF(128mL)溶液。添加HATU(26.8g，70.4mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至初始体积的大约1/3，用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机物用10％柠檬酸(100mL)、水(100mL)、然后用盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)进一步纯化以提供14.0g(82％)的2-(叔丁氧基)-N-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺7-1，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 210.1[C12H18F3NO2-C4H8+H]+。
化合物7-1(14.0g，52.6mmol)的无水DCM(70.2mL)溶液用TFA(35.1mL)处理并使其在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以获得粗产物，该粗产品物通过快速层析(C18 SiO2，用0.1％甲酸缓冲的H2O/ACN)进一步纯化以提供9.67g(88％)的化合物7，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(br s,NH,1H),5.46(br s,OH,1H),3.76(s,2H),2.23(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 210.1[C8H10F3NO2+H]+。
实施例8
N-乙基-3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(8)
Figure BDA0002327712690000752
将(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.796mmol)的无水DMF(3.98mL)溶液冷却至0℃并且以60％的矿物油中的悬浮液形式添加NaH(0.048g，1.194mmol)。将所得溶液搅拌10分钟，然后加入碘乙烷(0.077mL，0.955mmol)。使所得悬浮液升温至室温，并持续搅拌1.5h。将混合物用10％柠檬酸小心地淬灭，用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(4×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)进一步纯化以提供0.125g(56％)乙基(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯8-1，其为软膏形式的期望产物。LC/MS(APCI)m/z180.1[C13H20F3NO2-C5H8O2+H]+。
化合物8-1(0.125g，0.448mmol)的EtOAc(2.24mL)溶液用Et2O(2.24mL，4.48mmol)中的2N HCl溶液处理并使其在室温下搅拌直至完成。将混合物浓缩，并且所得白色固体用Et2O打浆以提供84.6mg(88％)的化合物8，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(br s,NH,2H),2.92(q,J＝7.3Hz,2H),2.31(s,6H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(APCI)m/z 180.1[C8H12F3N+H]+。
实施例9
2-((3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基)乙-1-醇盐酸盐(9)
Figure BDA0002327712690000761
将(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.796mmol)的无水DMF(3.98mL)溶液冷却至0℃并且以60％的矿物油中的悬浮液形式添加NaH(0.0480g，1.19mmol)。将所得溶液搅拌10分钟，然后加入2-溴乙氧基-叔丁基二甲基硅烷(0.205mL，0.955mmol)。使所得的悬浮液升温至室温并搅拌另外1h。将混合物用10％柠檬酸小心地淬灭，用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(4×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)进一步纯化以提供0.196g(60％)的N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧乙基)-3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺9-1，其为澄清的无色油。LC/MS(APCI)m/z 310.2[C19H34F3NO3-C5H8O2+H]+。
化合物9-1(0.196g，0.479mmol)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理并使其在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，并且将所得残余物溶于Et2O(～1mL)中。加入在Et2O(1mL)中的2N的HCl溶液以产生白色沉淀，该白色沉淀用Et2O打浆以提供104mg(94％)化合物9，其为白色固体。1H NMR(400MHz，D2O，其中DDS Na盐作为内标)δ3.85-3.81(m,2H),3.21-3.17(m,2H),2.42(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 196.1[C8H12F3NO+H]+。
实施例10
(3-(4-氯苯基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(10)
Figure BDA0002327712690000771
向(3-(4-氯苯基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.02mmol)的EtOAc(5.10mL)溶液中添加HCl(Et2O中2N，5.11mL，10.2mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2天。将悬浮液浓缩，并且用Et2O(2×20mL)打浆残余的固体。通过过滤收集沉淀，并且用Et2O(30mL)洗涤滤饼。在真空下干燥白色固体以得到化合物10(227mg，97％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(br s,3H),7.41-7.37(m,2H),7.31-7.27(m,2H),2.26(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 194.0[C11H12ClN+H]+。
实施例11
(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(11)
Figure BDA0002327712690000772
将3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(5.00g，29.4mmol)在甲苯(73.5mL)和t-BuOH(73.5mL)混合物中的溶液用粉末状
Figure BDA0002327712690000773
分子筛、Et3N(8.19mL，58.8mmol)和DPPA(7.61mL，35.3mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌4h，然后加热至90℃，并使其搅拌过夜。将混合物冷却并通过硅藻土垫过滤。将混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)进一步纯化以得到4.56g(64％)的3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯11-1，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 142.1[C12H19NO4-C5H8O2+H]+。
在0℃下，向化合物11-1(3.05g，12.6mmol)的THF(21.1mL)、MeOH(21.1mL)和H2O(21.1mL)溶液添加LiOH〃H2O(1.59g，37.9mmol)。将反应升温至室温并且搅拌过夜。将反应真空浓缩以移除THF和MeOH，并且然后用水稀释至50mL。用Et2O洗涤水层，并且然后用1NHCl酸化至pH 3。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩，以提供3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸11-2(2.56g，89％)，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 128.0[C11H17NO4-C5H9O2+H]+。
将化合物11-2(1.01g，4.44mmol)的Et2O(22.2mL)溶液冷却至–5℃，并用MeMgBr(Et2O中3.0M，4.90mL，14.6mmol)处理。30分钟之后，将反应升温至室温。16h之后，将反应冷却至0℃，并且用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭。在升温至室温时，反应用DCM和H2O稀释。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，以得到(3-乙酰基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯11-3(522mg，52％)，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 126.1[C12H19NO3-C5H9O2+H]+。
化合物11-3(376mg，1.67mmol)的DMF(3.33mL)溶液用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(266μL，2.00mmol)处理并加热至100℃。在2h之后，添加附加的1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(266μL，2.00mmol)，并且将反应再次加热至100℃。在2h之后，将反应真空浓缩，并且然后溶于EtOH(8.3mL)中并用2,2,2-三氟乙酰胺(319μl，3.51mmol)和NaOEt(EtOH中20％，1.37mL，3.51mmol)处理。使用Biotage Initiator微波反应器将反应混合物加热至110℃并持续3h，冷却至室温，并且然后真空浓缩。将粗反应混合物在DCM和H2O之间分配，并且然后用DCM(3×30mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱层析纯化粗产物以提供黄色油，其通过反相柱层析进一步纯化，以提供(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)二环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯11-4(168mg，31％)，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 230.0[C15H18N3O2-C5H9O2+H]+。
向化合物11-4(161mg，0.490mmol)的EtOAc(2.4mL)溶液中添加HCl(Et2O中2N，2.93mL，5.87mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2天。将悬浮液浓缩，并且用Et2O(2×20mL)打浆残余的固体。通过过滤收集沉淀，并且用Et2O(30mL)洗涤滤饼。将白色固体溶于1:1ACN:H2O中并冻干以获得化合物11(116mg，89％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝5.1Hz,1H),8.82(s,3H),7.85(d,J＝5.1Hz,1H),2.41(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6,未参考)δ-69.06；LC/MS(APCI)m/z 230.0[C10H10F3N3+H]+。
实施例12
(3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(12)
Figure BDA0002327712690000791
代表性程序(反应使用总计1.99g，12.69mmol，3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸以3个平行批次进行)：将3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(727mg，4.27mmol)、4-(三氟甲基)嘧啶(561μL，5.12mmol)、H2SO4(273μL，5.12mmol)、AgNO3(218mg，1.28mmol)在1:1H2O/ACN(14.2mL)混合物中的溶液用过硫酸钠(712mg，2.99mmol)处理，并且加热至80℃。2h之后，将反应冷却至室温，并且将合并反应混合物真空浓缩。添加MeOH(50mL)，然后添加3滴浓H2SO4。将溶液加热至70℃并持续1h，并且然后冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至～5mL，并且将溶液缓慢加入冷却的饱和NaHCO3水溶液中(100mL)。然后用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过正常柱层析，之后通过反相柱层析纯化粗产物，以提供3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯12-1(181mg，4％)，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 273.0[C12H11F3N2O2+H]+。
化合物12-1(261mg，0.959mmol)的1:1ACN:H2O(4.8mL)溶液用HCl(H2O中3N，640μL，1.92mmol)处理并加热至75℃。90分钟后，将反应冷却至室温，并且然后冻干以提供3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸12-2(239mg，97％)，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z259.0[C11H9F3N2O2+H]+。
将化合物12-2(239mg，0.925mmol)溶于t-BuOH(4.63mL)中。添加活化的
Figure BDA0002327712690000801
MS(400mg)，之后添加Et3N(387μL，2.78mmol)和DPPA(259μL，1.20mmol)。在35℃下将所得溶液搅拌4h，并且然后加热到80℃过夜。将溶液冷却至室温，并且然后减压浓缩。残余油用EtOAc(50mL)和H2O(50mL)稀释，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)纯化以提供(3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯12-3(119mg，39％)，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 230.0[C15H18 F3N3O2-C5H9O2+H]+。
将化合物12-3(119mg，0.360mmol)的无水DCM(1.81mL)溶液冷却至0℃，并在室温下用TFA(278μL，3.61mmol)处理。1h之后，添加附加的TFA。在另外30分钟之后，将反应真空浓缩，并且添加Et2O(8mL)，使得白色固体从溶液中析出。用HCl(Et2O中2N，3.0mL，6.00mmol)处理非均相溶液，并将反应混合物搅拌2分钟。将反应混合物真空浓缩，并将该过程重复另外2次。将悬浮液浓缩，并且用Et2O打浆残余固体。通过过滤收集沉淀，并用Et2O洗涤滤饼。将白色固体溶于1:1ACN:H2O中并冻干以获得化合物12(90.1mg，94％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,60℃)δ9.15(d,J＝5.1Hz,1H),8.86(s,3H),7.91(d,J＝5.1Hz,1H),2.44(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6,60℃,未参考)δ-68.65；LC/MS(APCI)m/z 230.0[C10H10F3N3+H]+。
实施例13
(3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(13)
Figure BDA0002327712690000802
代表性程序(反应使用总计8.00g，47.0mmol，3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸以8个平行批次进行)：将3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(1.00g，5.88mmol)、2-(三氟甲基)吡啶(0.900mL，7.80mmol)、H2SO4(0.430mL，7.80mmol)、以及AgNO3(200mg，1.18mmol)在1:1H2O/ACN(19.8mL)混合物中的溶液加热至80℃，并用过硫酸钠(1.40g，5.88mmol)的水(5mL)溶液逐滴处理。1h之后，将反应冷却至室温，并且将合并反应混合物真空浓缩。添加MeOH(50mL)，然后添加5滴浓H2SO4。将溶液加热至70℃并持续1h，并且然后冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至～5mL，并且将溶液缓慢加入冷却的饱和NaHCO3水溶液(100mL)中。然后用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层在Na2SO4上方干燥，过滤并真空浓缩。通过正常柱层析，之后通过反相柱层析纯化粗产物，以提供3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯13-1(600mg，5％)，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 272.0[C13H12F3NO2+H]+。
甲基化合物13-1(600mg，2.12mmol)的1:1ACN:H2O(11mL)溶液用HCl(H2O中2N，3.38mL，6.64mmol)处理并加热至80℃。在1h之后，将反应冷却至室温，并且然后冻干以提供3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸13-2(500mg，88％)，其为灰白色固体。LC/MS(APCI)m/z 258.0[C12H10F3NO2+H]+。
将化合物13-2(500mg，1.94mmol)的溶液溶于1:1甲苯:tBuOH(9.8mL)中并用活化的
Figure BDA0002327712690000811
MS(400mg)处理，之后用Et3N(699μL，5.02mmol)和DPPA(503μL，2.33mmol)处理。在35℃下将所得溶液搅拌4h，并且然后加热到80℃过夜。将溶液冷却至室温并浓缩以得到粗产物，然后所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)纯化以提供(3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯13-3(338mg，53％)，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 329.0[C16H19F3N2O2+H]+。
将化合物13-3(132mg，0.402mmol)的无水DCM(3.00mL)溶液冷却至0℃，并在室温下用TFA(310μL，4.02mmol)处理。1h之后，添加附加的TFA。在另外30分钟之后，将反应真空浓缩，并且添加Et2O(8mL)，使得白色固体从溶液中析出。用HCl(Et2O中2N，2.0mL，4.00mmol)处理非均相溶液，并将反应混合物搅拌2分钟。将反应混合物真空浓缩，并将该过程再重复一次。将悬浮液浓缩，并且用Et2O打浆残余固体。通过过滤收集沉淀，并用Et2O洗涤滤饼。将白色固体溶于1:1ACN:H2O中并冻干以获得化合物13(87.9mg，83％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,3H),8.08(t,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),2.37(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6,未参考)δ-66.43；LC/MS(APCI)m/z229.0[C11H11F3N2+H]+。
实施例14
(3-(5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(14)
Figure BDA0002327712690000821
将2-氨基-4-(三氟甲基)苯硫酚盐酸盐(0.707g，3.08mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.700g，3.08mmol)在1N含水HCl(15.4mL)中的溶液在160℃下微波并持续60分钟。将混合物浓缩并用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释。该混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)中和并用EtOAc(4×30mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以得到黄色残余物，其通过快速层析(SiO2，包含7N NH3的DCM/0-10％MeOH)进一步纯化以提供浅黄色油，所述浅黄色油在静置时固化。将材料重新溶于EtOAc/Et2O中，并且用2N HCl的Et2 O溶液处理以形成HCl盐。经由过滤收集所得的沉淀并用Et2O洗涤，以提供100mg(10％)的化合物14，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(br s,NH,3H),8.39-8.35(m,3H),7.79(dd,J＝1.7,8.5Hz,1H),2.52(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 285.0[C13H11F3N2S+H]+。
实施例15
(3-(5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(15)
Figure BDA0002327712690000822
将3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.650g，3.82mmol)的DCM(19.1mL)溶液冷却至0℃，并且用2滴DMF处理，之后用草酰氯(0.401mL，4.58mmol)处理。在室温下将混合物搅拌1h，然后浓缩。残余物吸收在DCM(19.1mL)中，冷却至0℃并用
Figure BDA0002327712690000831
碱(2.00mL，11.5mmol)处理，之后用2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚(0.677g，3.82mmol)处理。将混合物在室温下搅拌1.5h，然后浓缩，以提供粗残余物，其通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)进一步纯化，以得到0.819g(65％)的3-((2-羟基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯15-1，其为灰白色固体。LC/MS(APCI)m/z 330.0[C15H14F3NO4+H]+。
将化合物15-1(0.800g，2.430mmol)的TFA(12.2mL)和AcOH(12.2mL)溶液在100℃下在密封的微波小瓶中加热过夜。将混合物冷却至室温并浓缩，以提供粗3-(5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯15-2，其还包含3-(5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸15-3。使用该混合物但不进一步纯化。LC/MS(APCI)m/z 312.0[C15H12F3NO3+H]+。
将化合物15-2和化合物15-3(0.756g，2.43mmol)的粗混合物溶于THF(12.1mL)中并用1M LiOH水溶液(5.34mL，5.34mmol)处理，并使其搅拌过夜。混合物用1N HCl酸化并浓缩。粗料用己烷打浆以提供0.541g(75％)的化合物15-3，其为灰白色固体，所述灰白色固体无需进一步纯化即可使用。LC/MS(APCI)m/z 298.0[C14H10F3NO3+H]+。
将化合物15-3(0.540g，1.82mmol)在甲苯(4.54mL)和叔-BuOH(4.54mL)混合物中的溶液用粉末状
Figure BDA0002327712690000832
分子筛、Et3N(0.506mL，3.63mmol)和DPPA(0.471mL，2.18mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌4h，然后加热至90℃，并使其搅拌过夜。将混合物冷却并通过硅藻土垫过滤。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用10％柠檬酸(20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)进一步纯化以提供0.299g(45％)(3-(5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯15-4，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 282.1[C18H19F3N2O3-C4H8+H]+。
化合物15-4(0.299g，0.812mmol)的EtOAc(4.06mL)溶液用2N HCl的Et2O(4.06mL，8.12mmol)溶液处理。将所得溶液在室温下搅拌直至完成。将混合物浓缩，并且所得固体用Et2O打浆，并且经由过滤收集以提供0.215g(87％)的化合物15，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(br s,NH,3H),8.16(s,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(dd,J＝1.7,8.6Hz,1H),2.54(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 269.0[C13H11F3N2O+H]+。
实施例16
3-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(16)
Figure BDA0002327712690000841
将3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.650g，3.82mmol)的DCM(19.1mL)溶液冷却至0℃，并且用2滴DMF处理，之后用草酰氯(0.401mL，4.58mmol)处理。在室温下将混合物搅拌1h，然后浓缩。残余物吸收在DCM(19.1mL)中，冷却至0℃并用
Figure BDA0002327712690000842
碱(2.00mL，11.5mmol)处理，之后用2-氨基-4-氯酚(0.548g，3.82mmol)处理。将混合物在室温下搅拌1.5h，然后浓缩，以提供粗残余物，其通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)进一步纯化，以得到0.604g(54％)的3-((5-氯-2-羟苯基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯16-1，其为棕色固体。LC/MS(APCI)m/z 296.0[C14H14ClN2O4+H]+。
将化合物16-1(0.600g，2.03mmol)的TFA(10.1mL)和AcOH(10.1mL)溶液在100℃下在密封的微波小瓶中加热过夜。将混合物冷却至室温并浓缩，以提供粗3-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯，将其重新溶于THF(10.1mL)中并用1M LiOH水溶液(4.46mL，4.46mmol)处理。使所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并且用己烷打浆所得残余物，以提供0.450g(84％)的半纯的3-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸16-2，其为浅褐红色粉末。LC/MS(APCI)m/z 263.9[C13H10ClNO3+H]+。
将化合物16-2(0.450g，1.71mmol)在甲苯(4.27mL)和t-BuOH(4.27mL)混合物中的溶液用粉末状
Figure BDA0002327712690000843
分子筛、Et3N(0.476mL，3.41mmol)和DPPA(0.442mL，2.05mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌4h，然后加热至90℃，并使其搅拌过夜。将混合物冷却并通过硅藻土垫过滤。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用10％柠檬酸(20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)进一步纯化以提供0.356g(62％)(3-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯16-3，其为浅橙色固体。LC/MS(APCI)m/z 335.0[C17H19ClN2O3+H]+。
化合物16-3(0.356g，1.06mmol)的EtOAc(5.32mL)溶液用2N HCl的Et2O(5.32mL，10.6mmol)溶液处理。将所得溶液在室温下搅拌2天。将所得悬浮液浓缩，重新悬浮于Et2O中并过滤。收集的固体用Et2O洗涤并干燥，以提供0.230g(80％)的化合物16，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(br s,NH,3H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),2.52(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z235.0[C12H11ClN2O+H]+。
实施例17
3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(17)
Figure BDA0002327712690000851
将2-氨基-4-氟苯胺(0.278g，2.20mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.500g，2.20mmol)在1N含水HCl(11.0mL)中的溶液在160℃下微波并持续50分钟。深色混合物通过C18硅胶塞过滤并用ACN洗涤。浓缩滤液以提供粗产物，所述粗产物通过快速层析(C18 SiO2，用0.1％甲酸缓冲的H2O/ACN)进一步纯化以得到期望产物。将材料重新溶于EtOAc/Et2O中，并且用2N HCl的醚溶液处理以形成HCl盐。经由过滤收集所得的沉淀并用Et2O洗涤，以提供0.250g(45％)的化合物17，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(br s,NH,3H),7.76(dd,J＝4.5,8.9Hz,1H),7.60(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),7.36(dt,J＝2.3,9.4Hz,1H),2.60(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 218.1[C12H12FN3+H]+。
实施例18
(3-(3-甲氧基苯基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(18)
Figure BDA0002327712690000861
将Mg屑(0.260g，10.7mmol)加入配备有隔膜和N2气球的经烘箱干燥的密封管中。添加无水Et2O(20mL)，然后添加1-溴-3-甲氧基苯(1.35mL，10.7mmol)和46μL的1,2-二溴乙烷。将烧瓶密封并在回流下搅拌3h。冷却至室温后，用隔膜和N2气球装配烧瓶。向烧瓶中装入推进剂溶液(31.3mL，10.7mmol)，密封，并且在60℃下搅拌3天。将烧瓶在N2下冷却至0℃，并且将CO2鼓泡通过该溶液并持续10分钟。添加Et2O(40mL)和10mL 2N NaOH。将混合物过滤通过硅藻土。将层分离，并且用2M NaOH(20mL)洗涤有机层。合并的水层用2N HCl酸化至pH1。水层用EtOAc(3×75mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO44)，以得到950mg粗残余物。将材料吸收到硅藻土上，并通过反相色谱法纯化，以得到350mg(15％)的3-(3-甲氧基苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸18-1，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),7.24-7.21(m,1H),6.82-6.78(m,2H),6.76-6.75(m,1H),3.74(s,3H),2.20(s,6H)。
将化合物18-1(0.688g，3.15mmol)加入100mL RBF中并在N2下密封。添加Et3N(0.879mL，6.30mmol)和DPPA(0.800mL，3.71mmol)。将反应搅拌1h。添加
Figure BDA0002327712690000862
分子筛，并且将反应搅拌3h。然后将反应回流过夜。蒸发溶剂并将残余物吸收到Florisil上，并且通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，以得到437mg(48％)(3-(3-甲氧基苯基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯18-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,1H),7.22-7.18(m,1H),6.79-6.71(m,2H),6.74-6.73(m,1H),3.73(s,3H),2.13(s,6H),1.39(s,9H)。
将化合物18-2(0.535g，1.85mmol)溶于2mL DCM中，并添加1mL TFA。将反应在室温下搅拌3h，其中通过LCMS确定该反应完成。将反应浓缩，并且在搅拌下添加5mL 1N HCl的Et2O溶液。将混合物浓缩，并且将循环重复三次。在搅拌下添加1N HCl在Et2O(5mL)中的溶液和10mL Et2O。将白色沉淀过滤并用Et2O冲洗。将固体在高真空下干燥过夜，以得到340mg(81％)的化合物18，其为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(br s,NH,3H),7.25-7.22(m,1H),6.84-6.70(m,3H),3.74(s,3H),2.25(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 190.1[C12H15NO+H]+。
实施例19
3-(1,1-二氟乙基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(19)
Figure BDA0002327712690000871
在经烘箱干燥的配有隔膜的圆底烧瓶中，注入0.305M的推进剂(62.0mL，18.9mmol)溶液，然后注入0.5M的对甲苯基溴化镁(37.8mL，18.9mmol)溶液。用包裹有Teflon带材的玻璃塞替换隔膜，并且将所得的浑浊混合物在室温下搅拌4天。然后将混合物冷却至0℃，并且将无水(CaSO4)CO2气体鼓泡通过混合物并持续10分钟。然后混合物用1NHCl酸化，用H2O(40mL)稀释并用EtOAc(4×30mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)进一步纯化以得到1.96g(51％)的3-(对甲苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸19-1，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.4(br s,COOH,1H),7.11(s,4H),2.27(s,3H),2.18(s,6H)。
将化合物19-1(4.74g，23.4mmol)加入配备有隔膜和N2气球的经烘箱干燥的500mL烧瓶中。将固体悬浮于70mL干燥Et2O中，并且将悬浮液冷却至0℃。滴加MeLi(32.2mL，51.6mmol)，并且将反应从0℃至室温搅拌过夜。通过TLC确定反应完成。将反应冷却至0℃，并且用1N HCl酸化至pH 1。用EtOAc(3×50mL)萃取该混合物。合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。化合物通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，以提供2.74g(58％)的1-(3-(对甲苯基)双环)[1.1.1]戊-1-基)乙-1-酮19-2，其为无色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12(s,4H),2.27(s,3H),2.19(s,6H),2.13(s,3H)。
将化合物19-2(2.50g，12.5mmol)溶于2.7M DeoxoFluor(13.9mL，37.4mmol)的甲苯溶液中。将反应搅拌两天，其中通过TLC确定该反应完成。将反应缓慢加入100mL的0℃饱和NaHCO3水溶液中。用EtOAc(3×50mL)萃取该混合物。有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。移除溶剂，并且残余物通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，以得到1.45g(52％)的1-(1,1-二氟乙基)-3-(对甲苯基)双环[1.1.1]戊烷19-3，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12(s,4H),2.27(s,3H),2.04(s,6H),1.61(t,J＝18.6Hz,3H)。
将化合物19-3(1.44g，6.48mmol)溶于30mL ACN和30mL水中。添加NaIO4(13.9g，64.8mmol)，之后添加RuCl3〃xH2O(0.134g，0.648mmol)。添加DCM(10mL)，之后然后添加10mL水和10mL ACN以有利于搅拌。将反应搅拌过夜，其中通过TLC确定该反应完成。真空移除溶剂。添加300mL 10％iPrOH/EtOAc。在剧烈搅拌下添加MgSO4。将混合物滤过硅藻土，并且移除溶剂以得到深橙色油。将残余物吸收到
Figure BDA0002327712690000884
上，并且通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)纯化以得到755mg(60％)的3-(1,1-二氟乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸19-4，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),2.02(s,6H),1.56(t,J＝18.7Hz,3H)。
将化合物19-4(0.735g，4.17mmol)溶于12mL t-BuOH中。通过DPPA(0.989mL，4.59mmol)添加Et3N(1.16mL，8.34mmol)。将反应搅拌1h，并且添加
Figure BDA0002327712690000881
分子筛。在室温下将反应搅拌3h。然后将反应装配回流冷凝器，所述回流冷凝器回流过夜。经由过滤移除
Figure BDA0002327712690000882
分子筛，并且将反应浓缩。将化合物吸收到
Figure BDA0002327712690000883
上，并通过快速层析(SiO2，EtOAc：己烷)纯化以得到175mg(17％)(3-(1,1-二氟乙基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯19-5，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,1H),1.95(s,6H),1.56(t,J＝18.6Hz,3H),1.37(s,9H)。
将化合物19-5(0.161g，0.651mmol)溶于2mL DCM中，并添加1mL TFA。通过LCMS确定该反应在2h中完成。将反应浓缩，并且在搅拌下添加1N HCl的Et2O(5mL)溶液。将混合物浓缩，并且将循环重复三次。在搅拌下添加1N HCl在Et2O(5mL)中的溶液和10mL Et2O。将白色沉淀过滤并用Et2O冲洗。将固体在高真空下干燥过夜，以得到96mg(80％)的化合物19，其为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,3H),2.07(s,6H),1.61(t,J＝18.8Hz,3H)；LC/MS(APCI)m/z 148.1[C7H11F2N+H]+。
实施例20和21
3-(1,1-二氟-2-甲基丙基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(20)和3-(1-氟-2-甲基 丙-1-烯-1-基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(21)
Figure BDA0002327712690000891
在N2下将3-(甲氧基羰基)双环-[1.1.1]戊烷-1-羧酸(5.00g，29.4mmol)溶于30mLDCM中。加入草酰氯，并将反应搅拌过夜。移除溶剂，并且通过1H NMR监测反应。将材料溶于30mL THF中，并且在N2下冷却至-78℃。添加2.0M iPrMgBr的Et2O(14.7mL，29.4mmol)溶液，并且将反应搅拌3h，并且用饱和NH4Cl水溶液在-78℃下淬灭。混合物用EtOAc(3×75mL)萃取，并用盐水(100mL)洗涤合并的有机层。将溶液干燥(Na2SO4)并浓缩。粗混合物通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，以得到3.91g(68％)3-异丁基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯20-1，其为无色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.62(s,3H),2.88(sep,J＝6.9Hz,1H),2.25(s,6H),0.97(d,J＝6.8Hz,6H)。
将化合物20-1(1.00g，5.10mmol)溶于纯
Figure BDA0002327712690000892
(3.76mL，20.4mmol)中，并且将反应在室温下搅拌过夜。反应用15mL EtOAc稀释，并且在搅拌下在0℃下将该混合物缓慢加入75mL的饱和NaHCO3水溶液中。用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。移除溶剂并且残余物通过快速层析(SiO2，EtOAc:己烷)纯化以提供850mg无色油，所述无色油为3-(1,1-二氟-2-甲基丙基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯20-2和3-(1-氟-2-甲基丙-1-烯-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯21-2的不可分离的混合物。化合物20-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),2.17–1.08(m,1H),2.14(s,6H),0.97(d,J＝7.2Hz,6H)；化合物21-2：2.13(s,3H),2.25(s,6H),1.61-1.57(m,6H)。
将化合物20-2和化合物21-2的混合物(0.800g，3.67mmol)溶于15mL的4:1THF/水中。添加LiOH(0.769g，18.3mmol)，并且将反应在室温下搅拌3h，其中通过TLC确定反应完成。移除THF，并且用1N HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 1。用EtOAc(3×30mL)萃取该混合物。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。将混合物在高真空下干燥，以提供572mg的3-(1,1-二氟-2-甲基丙基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸20-3和3-(1-氟-2-甲基丙-1-烯-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸21-3的混合物。化合物20-3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),2.15–2.08(m,1H),2.09(s,6H),0.973(d,J＝6.8Hz,6H)；化合物21-3：12.51(s，1H)，2.19(s，6H)，1.61-1.57(mm，6H)。
将化合物20-3和化合物21-3(1.00g，4.90mmol)的混合物溶于14mL无水t-BuOH中。添加Et3N(1.36mL，9.79mmol)，然后添加DPPA(1.05mL，4.90mmol)。将反应在室温下搅拌1h，并且添加
Figure BDA0002327712690000901
分子筛。将反应搅拌3h，并且然后回流过夜。将混合物过滤，并且真空除去溶剂。将反应溶于50mL EtOAc中并且用盐水(50mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。将残余物吸附在
Figure BDA0002327712690000902
上并通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，以提供430mg为白色固体的(3-(1,1-二氟-2-甲基丙基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯20-4和302mg为白色固体的(3-(1-氟-2-甲基丙-1-烯-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯21-4。化合物20-4：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),2.19-2.07(m,1H),2.02(s,6H),1.37(s,9H),0.96(d,J＝6.8Hz,6H)。化合物21-4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,1H),2.11(s,6H),1.59–1.56(m,6H),1.37(s,9H)。
将化合物20-4(0.400g，1.45mmol)溶于2mL DCM中，并添加1mL TFA。通过LCMS确定该反应在2h中完成。将反应浓缩，并且在搅拌下添加1N HCl的Et2O(5mL)溶液。将混合物浓缩，并且将循环重复三次。在搅拌下添加1N HCl在Et2O(5mL)中的溶液和10mL Et2O。将白色沉淀过滤，用Et2O冲洗，并且将固体在高真空下干燥过夜，以得到210mg(68％)的化合物20，其为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,3H),2.21–2.09(m,1H),2.13(s,6H),0.97(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(APCI)m/z 176.1[C9H15F2N+H]+。
将化合物21-4(0.250g，0.979mmol)溶于2mL DCM中，并添加1mL TFA。将混合物在室温下搅拌2h，此时通过LCMS确定该反应完成。将反应浓缩，并且在搅拌下添加5mL 1N HCl的Et2O溶液。将混合物浓缩，并且将循环重复三次。在搅拌下添加1N HCl在Et2O(5mL)中的溶液和10mL Et2O。将白色沉淀过滤，用Et2O冲洗，并且将固体在高真空下干燥过夜，以得到121mg(64％)的化合物21，其为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,3H),2.22(s,6H),1.60-1.59(m,6H)；LC/MS(APCI)m/z 156.1[C9H14FN+H]+。
实施例22
3-苯基双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(22)
Figure BDA0002327712690000911
向推进剂(0.34M的Et2O溶液，50.0mL，17.0mmol)溶液中，添加PhMgBr(3M的Et2O溶液，5.67mL，17.0mmol)。将反应烧瓶密封并在室温下搅拌。4天后，将混合物冷却至-78℃，并且将干燥(CaSO4)CO2气体鼓泡通过混合物并持续10分钟。将混合物升温至0℃并持续10分钟，并且然后用2N HCl酸化，用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，以提供粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)进一步纯化，以提供3-苯基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸22-1(900mg，28％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.20(m,5H),2.37(s,6H)。
将化合物22-1(366mg，1.95mmol)溶于t-BuOH(9.73mL)中。添加活化的
Figure BDA0002327712690000912
MS(500mg)，之后添加Et3N(543μL，3.89mmol)和DPPA(503μL，2.34mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌4h，并且然后加热至回流过夜。将溶液冷却至室温，并且然后减压浓缩。残余油用EtOAc(50mL)和H2O(50mL)稀释，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)进一步纯化，以提供(3-苯基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯22(310mg，61％)，其为澄清无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.27(m,2H),7.24-7.19(m,3H),2.28(s,6H),1.47(s,9H)。LC/MS(APCI)m/z 160.1[C16H21NO2-C5H9O2+H]+。
实施例23
(S)-2-氨基-3-甲基-N-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)丁酰胺盐酸盐(23)
Figure BDA0002327712690000921
用4N HCl的二氧杂环己烷(2mL)溶液处理(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.500g，0.198mmol)。将混合物在室温下搅拌4h，然后在减压下浓缩。所得的3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐23-1无需进一步纯化即可使用。
用Et3N(0.413mL，2.96mmol)、(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(0.330g，1.50mmol)和HATU(0.760g，2.00mmol)处理化合物23-1(0.190g，1.01mmol)在DCM中的悬浮液，然后使其在室温下搅拌2h。混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将有机层干燥((Na2SO4)并减压浓缩以提供粗产物，所述粗产物通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)进一步纯化以提供220mg(63％)的(S)-(3-甲基-1-氧代-1-((3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁基酯23-2，将其立即用于下一步骤。
化合物23-2(0.200g，0.571mmol)用4N HCl的二氧杂环己烷(2mL)溶液处理并使其在室温下搅拌4h。将混合物减压浓缩，并将所得残余物从H2O/ACN的混合物冻干，以得到150mg(91％)化合物23，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.03(s,3H),3.50-3.51(m,1H),2.26(s,6H),2.08-2.13(m,1H),0.94-0.97(m,6H)；LC/MS(ESI+)m/z251.2[C11H17F3N2O+H]+。
实施例24
(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸乙酯(24)
Figure BDA0002327712690000922
将3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(0.190g，1.01mmol)在DCM(1mL)中的悬浮液冷却至0℃，然后用Et3N(0.441mL，3.16mmol)处理，之后用氯甲酸乙酯(0.106mL，1.11mmol)处理。在搅拌的同时使所得溶液升温至室温。一旦溶液达到室温后，就将溶剂减压移除，并且通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)纯化所得的残余物，以提供100mg(45％)的化合物24，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.10(s,1H),4.11-4.13(m,2H),2.24(s,6H),1.23-1.27(m,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 246.1[C9H12F3NO2+Na]+。
实施例25
(3-(4-(1,1-二氟乙基)噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(25)
Figure BDA0002327712690000931
代表性程序(反应使用总计17.77g起始硫代酰胺，以5个平行批次进行)。将3-氨基甲酰基硫代双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(3.00g，16.2mmol)加入20mL MW管中。将1-溴丁烷-2,3-二酮(1.74mL，17.0mmol)溶于16mL MeOH中并将其加入小瓶中。反应在100℃下使用Biotage Initiator微波反应器加热30分钟，然后与其他批合并，并真空浓缩。将粗制反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，并且然后用EtOAc(3×150mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物吸附到
Figure BDA0002327712690000932
上，并且然后通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)纯化以提供黄色固体。通过用己烷打浆黄色固体(2x)进一步纯化产物，以提供19.4g(80％)的3-(4-乙酰基噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯25-1，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 252.0[C12H13NO3S+H]+。
代表性程序(反应使用总计18.1g化合物25-1，以4个平行批次进行)。将化合物25-1(4.10g，16.3mmol)悬浮于9mL Deoxo-Fluor中并加热至60℃。混合物在10分钟内变成澄清溶液。将反应搅拌过夜，并且然后冷却至室温。在0℃下，通过移液管将粗制反应小心地加入到800mL饱和NaHCO3水溶液和100mL EtOAc中。(注意：在不存在EtOAc的情况下，在反应淬灭期间观察到剧烈的气体逸出)。分离有机层，并且用EtOAc(3×150mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。将粗产物吸附到
Figure BDA0002327712690000933
上，并且然后通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，以提供15.2g(77％)的3-(4-(1,1-二氟乙基)噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-羧酸甲酯25-2，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 274.0[C12H13F2NO2S+H]+。
在0℃下，向化合物25-2(13.5g，49.4mmol)的THF(99mL)和水(24.7mL)溶液中添加LiOH〃H2O(4.15g，99mmol)。将反应升温至室温并搅拌2h。真空移除THF，并且将反应用水稀释至～100mL。用Et2O洗涤水层，并且然后用1N HCl酸化至pH 3。然后用EtOAc(3×150mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，以提供12.1g(95％)的3-(4-(1,1-二氟乙基)噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸25-3，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 260.0[C11H11F2NO2S+H]+。
将化合物25-3(13.6g，52.5mmol)溶于t-BuOH(131mL)和无水甲苯(131mL)中。添加活化的
Figure BDA0002327712690000941
MS(13.0g)，之后添加Et3N(14.6mL，105mmol)和DPPA(13.6mL，62.9mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌4h，并且然后加热至回流过夜。将溶液冷却至室温，并且然后通过
Figure BDA0002327712690000942
的垫过滤。然后用EtOAc(50mL)洗涤垫并将合并的滤液真空浓缩。将粗产物吸附到
Figure BDA0002327712690000943
上，并且然后通过快速层析(SiO2，EtOAc/己烷)纯化以提供13.1g(75％)的(3-(4-(1,1-二氟乙基)噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯25-4，其为白色固体。LC/MS(APCI)m/z 331.1[C15H20F2N2O2S+H]+。
将化合物25-4(13.0g，39.3mmol)的无水DCM(98mL)溶液冷却至0℃，并在室温下用TFA(98mL)处理。在90分钟之后，将反应真空浓缩，并且添加Et2O(50mL)，使得白色固体从溶液中析出。用HCl(4N的Et2O溶液，20mL，80.0mmol)处理非均相溶液，并将反应混合物搅拌2分钟。将反应混合物真空浓缩，并且分别使用20mL 4N HCl和10mL 4N HCl的二氧杂环己烷溶液将该过程重复另外2X。将悬浮液浓缩，并且用Et2O打浆残余固体。通过过滤收集沉淀，并用Et2O洗涤滤饼。在真空下干燥白色固体以得到10.2g(97％)的化合物25，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,60C)δ8.92(s,3H),7.96(t,J＝1.1Hz,1H),2.45(s,6H),1.99(t,J＝18.8Hz,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6,60℃,未参考)δ-84.32；LC/MS(APCI)m/z231.0[C10H12F2N2S+H]+。
实施例26
(5Z,8Z,11Z,14Z)-N-(3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-基)二十 碳-5,8,11,14-四烯酰胺(26)
Figure BDA0002327712690000951
以最小化暴露于光的方式执行以下操作。将(5Z,8Z,11Z,14Z)-二十碳-5,8,11,14-四烯酸(40mg，0.131mmol)的DCM(0.9mL)和DM(10μL)溶液冷却至0℃，并滴加草酰氯(23μl，0.263mmol)。将反应混合物搅拌另外的1h，然后添加化合物1(107mg，0.394mmol)的吡啶溶液(32μl，0.394mmol)。将混合物升温至室温并搅拌另外的30分钟。用DCM(5mL)稀释混合物并用10％HCl水溶液和水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)纯化以提供62mg(91％)的化合物26，其为粘稠的淡黄色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),5.86(br s,1H),5.43-5.30(m,8H),2.86-2.79(m,6H),2.56(s,6H),2.18-2.03(m,6H),1.72(quin,J＝7.4Hz,2H),1.39-1.24(m,6H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例27
(5Z,8Z,11Z,14Z)-N-(3-(5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1- 基)二十碳-5,8,11,14-四烯酰胺(27)
Figure BDA0002327712690000952
以最小化暴露于光的方式执行以下操作。将(5Z,8Z,11Z,14Z)-二十碳-5,8,11,14-四烯酸(40mg，0.131mmol)的DCM(0.9mL)和DM(10μL)溶液冷却至0℃，并滴加草酰氯(23μl，0.263mmol)。将反应混合物搅拌另外的1h，然后添加化合物2(112mg，0.394mmol)的吡啶溶液(32μL，0.394mmol)。将混合物升温至室温并搅拌另外的30分钟。用DCM(5mL)稀释混合物并用10％HCl水溶液和水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并通过快速层析(SiO2，己烷/EtOAc)纯化以提供71mg(>99％)的化合物27，其为粘稠的淡黄色油：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.84(br s,1H),5.43-5.30(m,8H),2.85-2.79(m,6H),2.54(q,J＝1.8Hz,3H),2.50(s,6H),2.17-2.03(m,6H),1.71(五重峰，J＝7.4Hz,2H),1.40-1.24(m,6H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例28
3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(28)
Figure BDA0002327712690000961
使用美国专利公布2016/0075654中所述的程序获得化合物28，该专利以引用方式并入本文。
实施例A
福尔马林爪试验
将一种测试化合物或载体施用于每个测试组中的每只大鼠或小鼠(每组8只大鼠或小鼠)。使用称重为200-225g的非禁食雄性Sprague-Dawley大鼠或称重为23±3g的非禁食雄性ICR小鼠。以30mg/kg或60mg/kg的浓度施用测试化合物；以5mg/kg的浓度施用吗啡；并且以≥300mg/kg的浓度施用对乙酰氨基酚。对照组接受用于大鼠的载体((9％PEG400/0.5％PVP/0.5％Tween-80/90％的0.5％CMC的水溶液)或用于小鼠的载体(5％DMSO/15％PEG400/10％HPbCD/0.9％盐水)。30分钟后，将2％福尔马林溶液(0.05mL)注入每只大鼠的一个后爪(足底)中。对于小鼠，在10分钟后，将2％福尔吗啉溶液(0.02mL)注入每只小鼠的一个后爪(足底)中。在注射福尔马林35分钟后每5分钟测量反应。表2中的结果为大鼠中的口服给药，并且表3中的结果为小鼠中的腹膜内注射给药。在表2和3中，'A'表示舔足<70秒，“B”表示舔足≥70秒且<165秒，并且'C'表示舔足≥165秒。
结果在表2和3中提供。如表2和3所示，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐在早期/急性阶段(0-10分钟)和晚期/强直阶段(10-35分钟)均显著降低了疼痛反应。结果指示，本文所述的化合物具有显著的止痛特性。
表2
化合物编号 剂量(mg/kg) 早期阶段 晚期阶段
1 30 A B
2 30 A A
3 30 A A
4 30 A A
5 30 A B
6 30 A B
7 30 A B
8 30 A C
9 30 A C
10 30 A A
11 30 A C
12 30 A C
13 30 A A
14 30 A C
15 30 A C
16 30 A C
17 30 A C
18 30 A B
19 30 A B
20 30 A C
21 30 A C
22 30 A B
25 30 A A
表3
化合物编号 剂量(mg/kg) 早期阶段 晚期阶段
23 60 A C
24 60 A B
实施例B
UVB炎性疼痛测试
对后爪表面进行的UVB照射被用于在称重为175-300g的非禁食雄性Sprague-Dawley大鼠中诱发皮肤炎性疼痛。在第-3天，限制动物并使用窄带UVB光源(
Figure BDA0002327712690000981
Bryan，Ohio)，使左后爪的足底表面暴露于350mJ/cm2的UVB照射。在UVB照射后，使动物返回到其家笼中。在第0天，在给药之前以及在给药后大约1小时、2小时和4小时，使用辐射热足底测试设备(IIITC Life
Figure BDA0002327712690000982
Woodland Hills，CA)评估热痛觉过敏。将动物置于升温至30±2℃的玻璃平台上的单个丙烯酸隔室中，并且在测试之前使其适应其周围环境最少15分钟。将刺激呈现给足底表面，并且启动计时器。将刺激强度设定成使得受伤前撤足潜伏期为大约12-18秒。在第一次观察到疼痛反应行为(缩爪、退缩、咬和/或舔)时记录撤足潜伏期值。对于每个时间点的每个后爪，测量三个撤足潜伏期。取3个值的平均值作为该时间点的撤足潜伏期。30秒的最大截止潜伏期用于预防对该动物的伤害。在每个时间点，测定每个处理组的每个爪的平均值和平均值的标准误差(SEM)。测试化合物以3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的浓度口服给药；塞来考昔以30mg/kg的浓度口服给药；并且对乙酰氨基酚以300mg/kg的浓度口服给药。对照组接受载体(无菌水)。在表4中，“A”表示≥8秒的撤足潜伏期，“B”表示≥6秒且<8秒的撤足潜伏期，并且“C”表示<6秒的撤足潜伏期。
表4中提供的结果针对大鼠的口服给药。如表4所示，式(Ie)、(Ih)和(Ik)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐，在1小时、2小时和4小时显著降低疼痛反应。结果指示，相对于对乙酰氨基酚和NSAID诸如塞来考昔的那些，本文所述的化合物具有至少相当的或改善的炎性止痛特性。此外，虽然对乙酰氨基酚以300mg/kg给药，但式(Ie)、(Ih)和(Ik)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐以3mg/kg、10mg/kg和100mg/kg给药。因此，相对于对乙酰氨基酚的剂量，在本文所述化合物的显著较低剂量下(诸如大约100倍，大约30倍和大约3倍)实现相当的或改善的炎性止痛特性。因为需要较低剂量的本文所述化合物来实现相当的或改善的炎性止痛特性，因此与APAP相比，预期本文所述的化合物被受试者的身体更好地耐受。
表4
Figure BDA0002327712690000983
Figure BDA0002327712690000991
实施例C
骨关节炎疼痛测试
通过将2mg碘乙酸单钠(MIA)注入左膝关节中，在称量为150-250g的非禁食雄性Sprague-Dawley大鼠中诱发骨关节炎疼痛。使用数字Randall-Selitto装置(dRS；IITCLife
Figure BDA0002327712690000992
Woodland Hills，CA)评估机械性痛觉过敏。在测试之前，让动物适应测试室最少15分钟。将动物置于使动物悬空的束缚悬带中，使后肢可用于测试。通过钝头向膝关节施加刺激，并且在大约10秒内逐渐施加压力。在第一次观察到疼痛反应行为(发声、挣扎或退缩)时记录关节压缩阈值。在每个时间点采集每个关节的一个读数，并且使用500克的最大刺激截止值以防止对动物的伤害。在MIA注射之前评估机械性痛觉过敏，并且在14天后再次评估。14天后，每天一次施用测试或对照制品并持续7天，在第0天、第3天和第6天，在给药之前，给药后1小时、2小时和4小时，评估机械性痛觉过敏。测试化合物以3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的浓度口服给药，并且塞来考昔以30mg/kg的浓度口服给药。对照组接受载体(无菌水)。在第0天之后，将接受100mg/kg剂量的组减少至3mg/kg的剂量。在表5中，“A”表示≥375克的关节压缩，“B”表示≥325克且<375克的关节压缩，并且“C”表示<325克的关节压缩。
表5中提供的结果针对大鼠中的口服给药。如表5中所示，式(Ie)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐在第0天、第3天和第6天在1小时、2小时和4小时显著降低了疼痛反应。如由表5中的数据所示，相对于NSAID(诸如塞来考昔)的那些，本文所述的化合物具有相当的或改善的骨关节炎止痛特性。此外，相比于塞来考昔，在第3天开始，在对于本文所述的化合物进行评估的所有剂量下，实现了相当的或改善的骨关节炎止痛特性。
表5
Figure BDA0002327712690001001
实施例D
切开后(BRENNAN)疼痛测试
通过在左后爪中形成1-cm的足底切口，在称重为180-300g的非禁食雄性Sprague-Dawley大鼠中诱发切口疼痛，并且将所述切口疼痛设计成模拟与手术后患者报告的疼痛和敏感性类似的疼痛和敏感性。在切开时给药，并且在给药后4小时和24小时使用累积疼痛评分测量自发性疼痛。将不受约束的动物置于金属网平台上并使其适应约15分钟。在1分钟时间段内密切观察每个动物，在1小时内每5分钟重复进行(总计12次)。根据评分期间发现足部的位置，给予0、1或2的评分。如果爪伤口的足底表面上的皮肤变白或由于网变形，则存在足部的全重承载(得分＝0)。如果足部完全脱离网，或者观察到一次或多次添或畏缩的情况，则记录分数为2，并且记录舔或畏缩，但不进行计数。如果爪的足底表面接触网但不变白或变形，则给予1分。计算每个动物在1小时期间观察到的12个分数的总和(最大分数＝24)。在4小时和24小时期间进行观察。测试制品以10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的浓度口服给药，并且酮洛芬以10mg/kg的浓度皮下给药。对照组接受载体(无菌水)。在表6中，“A”表示≤11的累积疼痛分数，“B”表示>11且≤16，并且“C”表示>16。
表6中提供的结果针对大鼠的口服给药。如表6中所示，式(Ie)化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐在4小时和24小时时显著降低疼痛反应。表6中的结果展示，与酮洛芬(NSAID)相比，本文所述的化合物具有至少相当的或改善的切口止痛特性。
表6
Figure BDA0002327712690001011
实施例E
脊髓神经结扎(SNL)神经性疼痛测试
通过外科手术结扎第4和第5腰椎神经(L4和L5)，在称重为75-100g的非禁食雄性Sprague-Dawley大鼠中诱发神经病变，该过程也称为脊髓神经结扎(SNL)。将动物置于金属网表面上的单个丙烯酸隔室中，并且在测试之前使其适应其周围环境最少15分钟。使用8根具有不同刚性((0.4g、0.6g、1.0g、2.0g、4.0g、6.0g、8.0g和15g)的Semmes-Weinstein长丝(
Figure BDA0002327712690001012
Wood Dale，IL，USA)，根据上下方法，评估机械敏感度以测定50％反应阈值。用足够的力垂直于足底表面呈递每根长丝，以导致贴靠爪的轻微扣紧，并保持大约6秒或直至观察到阳性反应(爪急剧撤回)。用2.0g长丝开始测试。在不存在撤足反应的情况下，呈递下一个更强的刺激。在撤足的情况下，使用下一个较弱的刺激。重复该过程，直至在反应的初始变化(无反应到阳性反应或阳性反应到无反应)之后获得4次反应。如果动物在达到最强的长丝后无反应，或者如果动物在到达最弱的长丝后反应，则在该时间点停止测试。使用以下公式计算50％反应阈值：
50％反应阈值(g)＝(10(Xf+kδ))/10,000；
Xf＝使用的最终von Frey长丝的值(以对数单位计)；
K＝阳性/阴性反应模式的表格值(参见，Chaplan等人，“QuantitativeAssessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw”J.Neurosci.Meth.53.1(1994):56-63)；
δ＝刺激之间的平均差值(以对数单位计)。
在每个时间点，测定每个处理组的每个爪的平均值和平均值的标准误差(SEM)。阈值在外科手术之前确定，并且在14天后再次确定。14天后，施用测试化合物或对照化合物，并且在化合物施用1小时、2小时和4小时后再次测定阈值。将经化合物处理的动物中的中值反应阈值与经载体处理的动物中的那些进行比较，以确定测试化合物和对照化合物的抗痛觉超敏功效。测试化合物以10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的浓度口服给药，并且加巴喷丁以100mg/kg的浓度口服给药。对照组接受载体(无菌水)。在表7中，“A”表示≥8克的50％阈值，“B”表示≥6克且<8克的50％阈值，并且“C”表示<6克的50％阈值。
表7中提供的结果针对大鼠的口服给药。如表7中所示，式(Ie)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐在1小时、2小时和4小时显著降低了疼痛反应。表7中的数据指示，与加巴喷丁相比，本文所述的化合物具有至少相当的或改善的神经性止痛特性。
表7
Figure BDA0002327712690001021
Figure BDA0002327712690001031
实施例F
NSAID和阿片类受体测试
化合物以10μm、100μm或200μm的DMSO溶液进行筛选，并且值表示对照-特异性结合的抑制百分比。表8展示出式(Ie)和(Ir)化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐针对一组COX-1/COX-2或阿片剂受体缺乏显著的体外活性。该数据指示，本文所述的化合物具有不同于NSAID和阿片类的作用机制。因为排除了NSAID和阿片类作用机制，因此本领域普通技术人员理解，可由本文所述的化合物避免与NSAID中的COX受体抑制和阿片类中的阿片剂受体活化相关联的不良副作用。此外，已知阿片类在持续给药后丧失其止痛效力。(参见Benyamin等人，“Opioid Complications and Side Effects”Pain Physician 11(2008):S105-S120)。因为数据指示本文所述的化合物与阿片类相比具有不同的作用机制，因此本领域普通技术人员将知道，本文所述的化合物预期将不像阿片类那样在持续给药后丧失其止痛效力。
表8
Figure BDA0002327712690001032
实施例G
条件性位置偏爱(滥用)测试
条件性位置偏爱(CPP)模型用于评估式(Ie)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐在成年雄性C57BL/6小鼠中的奖励特性。CPP模型设备由具有三个(A、B、C)隔室(9cm×9cm×16cm)的
Figure BDA0002327712690001041
测试单元组成，所述隔室被构造成允许进入所有隔室。隔室A和C具有纹理上不同的地板和壁标记。将小鼠置于中间隔室中，使其自由进入其他隔室。在第1天和第2天，通过连续两天将动物一天两次(AM和PM)置于中间隔室中30分钟，来评估“天然隔室偏爱”，其中示出最大停留时间的隔室被称为“偏爱隔室”。在“药物配对日”(第5天、第6天、第7天和第8天)，在偏爱隔室中在AM时用载体(50mM柠檬酸)静脉注射小鼠，并且在非偏爱隔室中在下午用药物/载体静脉注射小鼠，并持续连续四天。在第9天的早晨(最后一次药物配对后的那天)，通过将小鼠(不存在任何注射)置于中间隔室中来评估“药物隔室偏爱”，其中自由进入所有隔室30分钟。这在五天后(第十四天)重复，其中不介入药物治疗。
在药物相关隔室中第9天和第14天(例如，分别为最后一次药物治疗后的第0天和第5天)所花费的时间为测试基准，并且示于图1中。在第9天和第14天(在最后一次药物治疗后的第1天和第5天)，连续4天经历最少偏爱隔室与吗啡配对的小鼠展示出最少偏爱隔室停留时间的显著增加(p<0.0001)。相比之下，在第9天或第14天，或第0天或第5天，当最少偏爱隔室与盐水、APAP或测试化合物2或28配对时，非偏爱隔室停留时间不增加。这些结果指示，相对于阿片类(诸如吗啡)，本文所述的化合物较不容易被滥用或成瘾。
实施例H
生物利用率测试
在体重为200-225g的禁食性雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠中评估了式(Ie)、(Ih)、(Ik)和(Ir)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐的口服生物利用度。化合物以3mg/kg(IV)和30mg/kg(PO)给药。除非另外指明，否则将化合物溶于0.9％盐水中以进行IV给药，并且溶于100％无菌水中用于PO给药。使用Phoenix WinNonlin(v7.0)测定药代动力学参数。
表9中提供的结果指示，式(Ie)、(Ih)、(Ik)和(Ir)的化合物或前述中任一种的药学上可接受的盐示出有利的药代动力学特征，并且本领域普通技术人员将理解，本专利申请的化合物相对于对乙酰氨基酚可具有改善的代谢稳定性。例如，本领域普通技术人员将理解，本文所述的化合物展示出比对乙酰氨基酚更长的代谢半衰期(t1/2)。(参见，Hirate等人，Biopharmaceutics&Drug Disposition(1990)11:245-252)。因此，与已知的NSAID、APAP和/或阿片类相比，所述化合物可较不频繁给药。
表9
Figure BDA0002327712690001051
a IV：DMSO、PEG400、和30％HPβCD(5/20/75)；PO:PEG400、PVP、Tween80、0.5％CMC
水溶液(9/0.5/0.5/90)b AUC24h
尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的精神的情况下，可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文所公开的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还涵盖与本发明的真实精神和范围一致的所有修改和替代方案。

Claims (77)

1.一种化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002327712680000011
其中：
每个X1、每个X2、每个X3、每个X4、每个X5、每个X6、每个X7、每个X11、每个X12、每个X13和每个X14独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X1中的至少两个为氟或氯，前提条件是X2中的至少两个为氟或氯，前提条件是X3中的至少两个为氟或氯，前提条件是X4中的至少两个为氟或氯，前提条件是X5中的至少两个为氟或氯，前提条件是X6中的至少两个为氟或氯，前提条件是X7中的至少两个为氟或氯，前提条件是X11中的至少两个为氟或氯，前提条件是X12中的至少两个为氟或氯，前提条件是X13中的至少两个为氟或氯，并且前提条件是X14中的至少两个为氟或氯；
每个X8、每个X9和X10独立地为氘、氟或氯；
R1为未取代的α氨基酸；
R2和R3独立地为未取代的C1-4烷基；
R9a和R9b独立地为未取代的C1-4烷基；
R5A、R5B、R5D、R5E、R5F、R5G、R5H、R5J、R5K和R5L独立地为氢、氘或未取代的C1-4烷基；
R5C选自氢、氘、未取代的C1-4烷基和C(＝O)R12；
R4a和R4b独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或-C(X16)3，前提条件是R4a和R4b中的至少一个为-C(X16)3；
R6、R7和R8独立地为–(CH2)m-；
R10选自氢、氘、卤素、羟基、未取代的C1-8烷基、未取代的C3-20环烷基和未取代的C1-8卤代烷基；
R11选自氢、氘、卤素、未取代的C1-30烷基、未取代的C2-30烯基和未取代的C1-8卤代烷基；
R12选自氢、氘、未取代的C1-30烷基和未取代的C2-30烯基；
每个X16独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X16中的至少两个为氟或氯；
Z1、Z2和Z3独立地为氮、氧或硫；
m为1、2、3或4；
每个XA、每个XB、每个XC、每个XD、每个XE、每个XF、每个XG、每个XH、每个XJ、每个XK、每个XL、每个XM、每个XN、每个XP、每个XQ、每个XR和每个XS独立地为氘、氯或氟；
p1、p2、p3、p4、p5、p6、p7、p8、p9、p10、p11、p12、p13、p14、p15和p16独立地为0、1、2、3、4、5或6；
p17为1、2、3、4、5或6；
或其药学上可接受的盐；并且
其中所述化合物不选自：
Figure FDA0002327712680000031
Figure FDA0002327712680000032
或前述中任一种的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ia)。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、羟丁赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、瓜氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。
4.根据权利要求1至3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002327712680000041
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ib)。
6.根据权利要求1或5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为乙基。
7.根据权利要求1、5或6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002327712680000042
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ic)。
9.根据权利要求1或8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基。
10.根据权利要求1、8或9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
Figure FDA0002327712680000043
或前述中任一种的药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Id)。
12.根据权利要求1或11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个X3独立地为氟或氯。
13.根据权利要求1、11或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
Figure FDA0002327712680000051
或前述物质的药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ie)。
15.根据权利要求1或14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4a为–C(X16)3。
16.根据权利要求1、14或15所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
Figure FDA0002327712680000052
Figure FDA0002327712680000053
Figure FDA0002327712680000054
或前述中任一种的药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1、14或15所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5C为C(＝O)R12。
18.根据权利要求1、14、15或17所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
Figure FDA0002327712680000055
Figure FDA0002327712680000056
或前述中任一种的药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(If)。
20.根据权利要求1或19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X4中的至少两个为氟。
21.根据权利要求1、19或20所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
Figure FDA0002327712680000061
或前述中任一种的药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ig)。
23.根据权利要求1或22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为–(CH2)m-并且m为2。
24.根据权利要求1、22或23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002327712680000062
或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ih)。
26.根据权利要求1或25所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为–(CH2)m-并且m为1。
27.根据权利要求1、25或26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002327712680000063
或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ik)。
29.根据权利要求1或28所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8为–(CH2)m-并且m为1。
30.根据权利要求1、28或29所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002327712680000064
或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Im)。
32.根据权利要求1或31所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X8中的至少一个为氯。
33.根据权利要求1、31或32所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002327712680000071
或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(In)。
35.根据权利要求1或34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X9中的至少一个为氟或氯。
36.根据权利要求1、34或35所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
Figure FDA0002327712680000072
或前述中任一种的药学上可接受的盐。
37.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Io)。
38.根据权利要求1或37所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9a为甲基。
39.根据权利要求1、37或38所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002327712680000073
或其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ip)。
41.根据权利要求1或40所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个X11独立地为氟或氯。
42.根据权利要求1、40或41所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002327712680000074
或其药学上可接受的盐。
43.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Iq)。
44.根据权利要求1或43所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个X12独立地为氟或氯。
45.根据权利要求1、43或44所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002327712680000081
或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ir)。
47.根据权利要求1或46所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个X13独立地为氟或氯。
48.根据权利要求1、46或47所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
Figure FDA0002327712680000082
或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Is)。
50.根据权利要求1或49所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个X14独立地为氟或氯。
51.根据权利要求1、49或50所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
Figure FDA0002327712680000083
或前述中任一种的药学上可接受的盐。
52.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(It)。
53.一种用于减少或至少部分地预防疼痛或发烧的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)或(It)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐。
54.一种用于减少或至少部分地预防疼痛或发烧的方法，所述方法包括使受试者的中枢神经系统和/或外周神经系统中的细胞与给予对其有需要的受试者的有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)或(It)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐接触。
55.式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)或(It)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐在制备用于减少或至少部分地预防疼痛或发烧的药物中的用途。
56.根据权利要求53-54中任一项所述的方法或根据权利要求55所述的用途，其还包括提供阿片类止痛药。
57.根据权利要求56所述的方法或用途，其中所述阿片类止痛药选自：吗啡、可待因、氢可酮、羟考酮、芬太尼、哌替啶、美沙酮、喷他佐辛、舒芬太尼、左啡诺、二氢可待因、纳布啡、布托啡诺、曲马多、美普他酚、丁丙诺啡、二苯哌庚酮、阿芬太尼、瑞芬太尼、羟吗啡酮、他喷他多、丙氧芬和氢吗啡酮。
58.根据权利要求53-54和56-57中任一项所述的方法或根据权利要求55所述的用途，其还包括提供非甾体抗炎药(NSAID)。
59.根据权利要求58所述的方法或用途，其中所述NSAID选自：塞来考昔、酮咯酸、酮洛芬、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、甲氧胺苯酸钠、氟芬那酸、托美丁、双氯芬酸、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、甲氧萘丙酸钠、非诺洛芬、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈恶昔康、氯诺昔康、辛诺昔康、舒多昔康和替诺昔康。
60.根据权利要求53-59中任一项所述的方法或用途，其中所述化合物或药学上可接受的盐静脉内注射提供。
61.根据权利要求53-59中任一项所述的方法或用途，其中所述化合物或药学上可接受的盐口服提供。
62.根据权利要求53-59中任一项所述的方法或用途，其中所述化合物或药学上可接受的盐腹膜内注射提供。
63.根据权利要求53-59中任一项所述的方法或用途，其中所述化合物或药学上可接受的盐皮下提供。
64.根据权利要求53-59中任一项所述的方法或用途，其中所述化合物或药学上可接受的盐肌内提供。
65.根据权利要求53-64中任一项所述的方法或用途，其中所述疼痛为急性疼痛。
66.根据权利要求53-64中任一项所述的方法或用途，其中所述疼痛为术后疼痛。
67.根据权利要求53-64中任一项所述的方法或用途，其中所述疼痛为慢性疼痛。
68.根据权利要求53-64中任一项所述的方法或用途，其中所述疼痛为伤害性疼痛。
69.根据权利要求53-64中任一项所述的方法或用途，其中所述疼痛为骨关节炎。
70.根据权利要求53-64中任一项所述的方法或用途，其中所述疼痛为类风湿性关节炎。
71.根据权利要求53-64中任一项所述的方法或用途，其中所述疼痛为神经性疼痛。
72.根据权利要求53-64中任一项所述的方法或用途，其中所述疼痛为偏头痛。
73.根据权利要求53-64中任一项所述的方法或用途，其中所述疼痛为内脏疼痛。
74.根据权利要求53-64中任一项所述的方法或用途，其中所述疼痛为混合性疼痛。
75.根据权利要求53-64中任一项所述的方法或用途，其中所述疼痛为下背痛。
76.根据权利要求53-64中任一项所述的方法或用途，其中所述疼痛为癌症疼痛。
77.根据权利要求53-64中任一项所述的方法或用途，其中所述疼痛为纤维肌痛。
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