RU2782320C2 - Анальгетические соединения - Google Patents
Анальгетические соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2782320C2 RU2782320C2 RU2019136806A RU2019136806A RU2782320C2 RU 2782320 C2 RU2782320 C2 RU 2782320C2 RU 2019136806 A RU2019136806 A RU 2019136806A RU 2019136806 A RU2019136806 A RU 2019136806A RU 2782320 C2 RU2782320 C2 RU 2782320C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fluorine
- compound
- alkyl
- chlorine
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 385
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 title abstract description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 285
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 280
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 280
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 260
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 260
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 260
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 235
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 233
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 155
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 150
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 135
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 135
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 91
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 78
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 125000000739 C2-C30 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 11
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000001603 reducing Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 259
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 102100000129 CHURC1 Human genes 0.000 claims description 83
- 101710014631 CHURC1 Proteins 0.000 claims description 83
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 56
- 208000004296 Neuralgia Diseases 0.000 claims description 10
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005298 Acute Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000399 Procedural Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 206010058019 Cancer pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009935 Visceral Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 abstract description 30
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 28
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 202
- -1 bicyclo[1.1.1]pentyl compounds Chemical class 0.000 description 153
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 151
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 109
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 105
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 101
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 68
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 58
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 48
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 46
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 46
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 45
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 45
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 45
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 45
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 44
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 44
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 43
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 42
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 42
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 42
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 35
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 35
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- 229940022659 Acetaminophen Drugs 0.000 description 34
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 27
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940005483 OPIOID ANALGESICS Drugs 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 230000003364 opioid Effects 0.000 description 21
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 16
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 16
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 13
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- UJZHYIMESNWEQA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylbicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C2(C(O)=O)CC1(C(=O)OC)C2 UJZHYIMESNWEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- URNSECGXFRDEDC-UHFFFAOYSA-N NAPQI Chemical compound CC(=O)N=C1C=CC(=O)C=C1 URNSECGXFRDEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 8
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N Linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 125000006651 (C3-C20) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- SZJRBVKLWBBKBK-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2(C(F)(F)F)CC1(N)C2 SZJRBVKLWBBKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 150000003153 propellanes Chemical class 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N Arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 5
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N Glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 229960003180 Glutathione Drugs 0.000 description 5
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- HZYVHMHCFPJPKT-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbicyclo[1.1.1]pentan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N)(C2)CC12C1=CC=CC=C1 HZYVHMHCFPJPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053552 Allodynia Diseases 0.000 description 4
- 229940114079 Arachidonic Acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N Behenic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N Codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N Erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- MJXGZVICBLUSGW-UHFFFAOYSA-N FC(C12CC(C1)(C2)NC(OC(C)(C)C)=O)(F)F Chemical compound FC(C12CC(C1)(C2)NC(OC(C)(C)C)=O)(F)F MJXGZVICBLUSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 4
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N Hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N Lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycontin Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 4
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L Sodium persulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N α-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-N-(2-methoxyethyl)-N-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKXLBAVWWJDBHS-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C2(C(O)=O)CC1(NC(=O)OC(C)(C)C)C2 CKXLBAVWWJDBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 3
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 3
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 3
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N Ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N Ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000001428 Peripheral Nervous System Anatomy 0.000 description 3
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940055619 Selenocysteine Drugs 0.000 description 3
- ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N Selenocysteine Chemical compound [SeH]C[C@H](N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 3
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 201000008125 pain agnosia Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrrolidone Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 2-aminoprop-2-enoic acid Chemical compound NC(=C)C(O)=O UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCALSPDXYQHUHA-FNORWQNLSA-N 8-Methyl-6-nonenoic acid Chemical compound CC(C)\C=C\CCCCC(O)=O OCALSPDXYQHUHA-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- 206010000059 Abdominal discomfort Diseases 0.000 description 2
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 2
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 2
- BMMKFPFZMIQRNI-UHFFFAOYSA-N C(N)(=S)C12CC(C1)(C2)C(=O)OC Chemical compound C(N)(=S)C12CC(C1)(C2)C(=O)OC BMMKFPFZMIQRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N Cerotic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXYVUNXRKOACAN-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)C12CC(C1)(C2)C(=O)OC Chemical compound ClC(=O)C12CC(C1)(C2)C(=O)OC IXYVUNXRKOACAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001636 Diabetic Neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010012680 Diabetic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N Dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N Docosahexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- 229960005135 Eicosapentaenoic Acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N Eicosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N Elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 102100018264 FAAH Human genes 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-2-aminohexanoic acid zwitterion Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline zwitterion Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004488 Linolenic Acid Drugs 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N Myristoleic acid Chemical compound CCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N Myristoleic acid Natural products CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N Nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N Norvaline Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 208000001908 Opioid-Related Disorders Diseases 0.000 description 2
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 206010036376 Post herpetic neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- 206010072736 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N Vaccenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 235000021322 Vaccenic acid Nutrition 0.000 description 2
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M Vaccenic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC([O-])=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 101700069666 acn-1 Proteins 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 2
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 101710026821 agnogene Proteins 0.000 description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 2
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- REWLCYPYZCHYSS-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C REWLCYPYZCHYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004363 doconexent Drugs 0.000 description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229950008690 docosanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108010046094 fatty-acid amide hydrolase Proteins 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZUIJMCJNWUGKQ-BDAKNGLRSA-N hypusine Chemical compound NCC[C@@H](O)CNCCCC[C@H](N)C(O)=O BZUIJMCJNWUGKQ-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 239000006206 intraperitoneal dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEHZTKPGXHXRJL-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound [CH2]CCCCN OEHZTKPGXHXRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N sapienic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C/CCCCC(O)=O NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 230000001256 tonic Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N α-Aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N α-aminoisobutanoic acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2S)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane Chemical compound C1NCNCN1 LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiole Chemical compound C1SC=CS1 IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRVXMQHLPTWLY-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiine Chemical compound O1C=CSC=C1 CPRVXMQHLPTWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJZUQSKSVMXON-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane-2,3-dione Chemical compound CC(=O)C(=O)CBr HOJZUQSKSVMXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- CUCJJMLDIUSNPU-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopiperidin-1-ium Chemical compound [O-][NH+]1CCCCC1 CUCJJMLDIUSNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVSLMXUOSHYKID-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbicyclo[1.1.1]pentane-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)(C2)CC12C1=CC=CC=C1 MVSLMXUOSHYKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NITMACBPVVUGOJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanimidamide Chemical compound NC(=N)C(F)(F)F NITMACBPVVUGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRQECRSCHYSNP-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=N1 ATRQECRSCHYSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 2-Imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQLILHPGWSURBT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OCC(O)=O HQLILHPGWSURBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHTKIYIEMXRHGL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1O BHTKIYIEMXRHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1O SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCBr JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2H-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKLVOWNBKJRJE-UHFFFAOYSA-N 3-bicyclo[1.1.1]pentanylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1C2CC1(N)C2 LQKLVOWNBKJRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CBr ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKDUWMJFLCNPKP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=N1 BKDUWMJFLCNPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1N KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-N-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWKPKONEIZGROQ-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SWKPKONEIZGROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 4H-1,3-dioxine Chemical compound C1OCC=CO1 UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037085 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091019276 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 229960001391 Alfentanil Drugs 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N Ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011249 Ampiroxicam Drugs 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N Anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003284 Arthropathy Diseases 0.000 description 1
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N Azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N Barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N Benzisoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N Benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N Benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N Benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000000003 Breakthrough Pain Diseases 0.000 description 1
- UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N Butalbital Chemical compound CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N Butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 Butorphanol Drugs 0.000 description 1
- YVVDXELRZSUICI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C12CC(C1)(C2)C(F)(F)F Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C12CC(C1)(C2)C(F)(F)F YVVDXELRZSUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACQJDUYIUBGAFJ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)C12CC(C1)(C2)C(=O)O)C Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C12CC(C1)(C2)C(=O)O)C ACQJDUYIUBGAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUDMOCXQMLEZNL-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C12CC(C1)(C2)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C12CC(C1)(C2)NC(OC(C)(C)C)=O HUDMOCXQMLEZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SJFNZDNTKFCWMP-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C12CC(C1)(C2)NC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC(=O)C12CC(C1)(C2)NC(=O)OC(C)(C)C SJFNZDNTKFCWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFODSJKTDGDWBD-UHFFFAOYSA-N CC(F)(F)C12CC(C1)(C2)C(O)=O Chemical compound CC(F)(F)C12CC(C1)(C2)C(O)=O WFODSJKTDGDWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEXKLKLCCYSAMH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)C12CC(C1)(C2)C(C)(F)F Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C12CC(C1)(C2)C(C)(F)F WEXKLKLCCYSAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700050822 CKX1 Proteins 0.000 description 1
- BGVSMHPGEBKTBK-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C12CC(C1)(C2)C(=O)C(C)C Chemical compound COC(=O)C12CC(C1)(C2)C(=O)C(C)C BGVSMHPGEBKTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFUBTYPOHSLRNP-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1)C12CC(C1)(C2)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)C12CC(C1)(C2)NC(OC(C)(C)C)=O VFUBTYPOHSLRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N Cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000008313 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 229960002500 DIPIPANONE Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N Dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 Diclofenac Sodium Drugs 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N Dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N Dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 Dizziness Diseases 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N Droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N Ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N Ethyl iodide Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229960005293 Etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N Etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKWPAEYXLATIRQ-UHFFFAOYSA-N FC(=C(C)C)C12CC(C1)(C2)C(=O)O Chemical compound FC(=C(C)C)C12CC(C1)(C2)C(=O)O PKWPAEYXLATIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMXKQLVXOAVHFF-UHFFFAOYSA-N FC(C)(F)C=1N=C(SC=1)C12CC(C1)(C2)C(=O)O Chemical compound FC(C)(F)C=1N=C(SC=1)C12CC(C1)(C2)C(=O)O CMXKQLVXOAVHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQIUGFFJQTUEE-UHFFFAOYSA-N FC(C1=CC=C(C=C1)C12CC(C1)(C2)C(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)C12CC(C1)(C2)C(=O)O)(F)F AZQIUGFFJQTUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIIYRYXSKLNJKP-UHFFFAOYSA-N FC(C1=NC(=NC=C1)C12CC(C1)(C2)NC(OC(C)(C)C)=O)(F)F Chemical compound FC(C1=NC(=NC=C1)C12CC(C1)(C2)NC(OC(C)(C)C)=O)(F)F OIIYRYXSKLNJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZKKPFWJLFEFJ-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C=C(C=CC=1)C12CC(C1)(C2)C(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC=1)C12CC(C1)(C2)C(=O)O)(F)F LCZKKPFWJLFEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKHFRYZWDUXGA-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C=C(C=CC=1)C12CC(C1)(C2)NC(OC(C)(C)C)=O)(F)F Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC=1)C12CC(C1)(C2)NC(OC(C)(C)C)=O)(F)F UJKHFRYZWDUXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 Fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N Fenoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N Fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 Fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 Flufenamic Acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N Flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N Flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000609 Ganglia Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N Glycerol 3-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N Hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002764 Hydrocodone Bitartrate Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N Hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 206010020741 Hyperpyrexia Diseases 0.000 description 1
- 101700049319 INS Proteins 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Ilacox Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N Isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009883 Joint Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 229960003406 Levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N Lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 Lower Extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940041334 Meclofenamate Sodium Drugs 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N Mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 230000036650 Metabolic stability Effects 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N Methadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 206010048592 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N Nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 Nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003940 Naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N Oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 101710040931 PTGS1 Proteins 0.000 description 1
- 102100006335 PTGS1 Human genes 0.000 description 1
- 101710040930 PTGS2 Proteins 0.000 description 1
- 102100015381 PTGS2 Human genes 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048745 Periarticular disease Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Petidina Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N Phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N Piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000048284 Potato virus P Species 0.000 description 1
- 229940069956 Propoxyphene Drugs 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N Pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N Pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N Pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N Quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N Quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007865 Relapsing Fever Diseases 0.000 description 1
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003394 Remifentanil Drugs 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229950005175 SUDOXICAM Drugs 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 description 1
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N Spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N Succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 Sufentanil Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N Sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 Sulindac Drugs 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100001147 TRPA1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 1
- 108060008565 TRPV1 Proteins 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-UHFFFAOYSA-N Talwin Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2C2(C)C(C)C1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N Tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N Thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N Thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N Thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N Tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 Toothache Diseases 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N Tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 229960004380 Tramadol Drugs 0.000 description 1
- 206010044652 Trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- GPUVGQIASQNZET-CCEZHUSRSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] (E)-3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 GPUVGQIASQNZET-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- FIAGYDIJZOWVAB-UHFFFAOYSA-N [2-sulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S FIAGYDIJZOWVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRJNGFJIBZKXTP-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Br-].CC1=CC=C([Mg+])C=C1 ZRJNGFJIBZKXTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002892 amber Polymers 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic Effects 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound C1C2CC1C2 MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCXPYPDHLVQFP-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2CC1(C(=O)O)C2 ORCXPYPDHLVQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-CTAPUXPBSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-CTAPUXPBSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002546 butalbital Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003520 cannabinoid receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950001983 cinnoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940000425 combination drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 201000009230 common cold Diseases 0.000 description 1
- 201000009541 complex regional pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000006009 dihaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N dioxolane Chemical compound C1COOC1 SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRUNUXIEAQAMR-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1=[CH]=NON=1 TYRUNUXIEAQAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- JMBRWJAVUIITGV-LNNMZZBZSA-N hydrocodone bitartrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].O.O.O.O.O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC JMBRWJAVUIITGV-LNNMZZBZSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KDOXMPLTEPMVQD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate Chemical compound C1C2(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(=O)OC)C2 KDOXMPLTEPMVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial Effects 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000474 nursing Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052904 quartz Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching Effects 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic Effects 0.000 description 1
- 239000002965 rope Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M sodium meclofenamate monohydrate Chemical compound O.[Na+].CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGDSCTQQXMDDCV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-iodoacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CI AGDSCTQQXMDDCV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical group C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2H-thiopyran Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient Effects 0.000 description 1
- BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1.C1=CN=NN=C1 BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000004952 trihaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KQBSGRWMSNFIPG-UHFFFAOYSA-N trioxane Chemical compound C1COOOC1 KQBSGRWMSNFIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N α-Ketoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к соединениям, выбранным из соединений формул (Ie), (In), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is), или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для уменьшения или по меньшей мере частичного предотвращения боли или лихорадки. В указанных формулах каждый X11, каждый X12, каждый X13 и каждый X14 независимо представляет собой незамещенный C1–4 алкил или фтор при условии, что по меньшей мере два из X11 представляют собой фтор, при условии, что по меньшей мере два из X12 представляют собой фтор, при условии, что по меньшей мере два из X13 представляют собой фтор, и при условии, что по меньшей мере два из X14 представляют собой фтор; каждый X9 независимо представляет собой дейтерий, фтор или хлор; R5F, R5H, R5J, R5K и R5L независимо представляют собой водород или незамещенный С1–4 алкил; R5C выбран из группы, состоящей из водорода и C(=O)R12; R4a и R4b независимо представляют собой водород, незамещенный С1–4 алкил или –C(X16)3 при условии, что по меньшей мере один из R4a и R4b представляет собой –C(X16)3; R12 представляет собой незамещенный C2–30 алкенил; каждый X16 независимо представляет собой водород или фтор при условии, что по меньшей мере два из X16 представляют собой фтор; Z1, Z2 и Z3 независимо представляют собой NH, кислород или серу; p5, p11, p13, p14, p15 и p16 составляют 0. Изобретение относится также к применению указанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для уменьшения или по меньшей мере частичного предотвращения боли или лихорадки. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 табл., 28 пр.
Description
ВКЛЮЧЕНИЕ ПУТЕМ ССЫЛКИ НА ЛЮБЫЕ ПРИОРИТЕТНЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Все без исключения заявки, для которых определен иностранный или национальный приоритет, например в перечне данных о заявке или запросе, которые поданы с настоящей заявкой, включены в настоящий документ путем ссылки согласно статье 37 Свода федеральных правил, параграф 1.57, и правилам 4.18 и 20.6., например предварительная заявка №62/506,512, поданная 15 мая 2017 г., полностью включена в настоящим документ путем ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область техники
[0002] Настоящая заявка относится к областям химии, биохимии и медицины. Более конкретно, в настоящем документе описаны замещенные бицикло[1.1.1]пентиловые соединения. В настоящем документе также описаны способы использования замещенных бицикло[1.1.1]пентиловых соединений в качестве анальгетика.
Описание
[0003] Нестероидные противовоспалительные соединения, или НПВП, представляют собой чрезвычайно полезную группу низкомолекулярных лекарственных средств, типичными представителями которой являются ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и напроксен. Ацетаминофен, также известный как парацетамол или АРАР, также представляет собой эффективное обезболивающее средство, которое часто продают без рецепта. Другим классом лекарственных средств, используемых для лечения боли, такой как кратковременная боль, являются опиоиды. Каждый из этих классов лекарственных средств связан с одним или более нежелательными побочными эффектами.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к соединению, выбранному из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемым солям любого из вышеупомянутых соединений. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к фармацевтической композиции, которая включает в себя одно или более соединений, выбранных из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемым солям любого из вышеупомянутых соединений.
[0005] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к способу облегчения и/или лечения боли, который может включать введение субъекту, страдающему от боли, эффективного количества одного или более соединений, выбранных из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений, или фармацевтической композиции, которая включает в себя одно или более соединений, выбранных из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к использованию одного или более соединений, выбранных из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений, или фармацевтической композиции, которая включает в себя одно или более соединений, выбранных из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений, в производстве лекарственного средства для облегчения и/или лечения боли. Еще одни варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к соединению, выбранному из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемым солям любого из вышеупомянутых соединений, или фармацевтической композиции, которая включает в себя одно или более соединений, выбранных из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений, которые можно использовать для облегчения и/или лечения боли.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0006] На ФИГ. 1 графически представлены результаты теста на предпочтение мест введения препарата (СРР), проведенного у мышей, в котором сравнили введение морфина с некоторыми соединениями, описанными в настоящем документе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0007] НПВП часто продают без рецепта и широко используют для лечения боли, воспаления и лихорадки. Однако НПВП могут иметь нежелательные побочные эффекты, включая расстройство желудка и/или желудочное кровотечение. Известно, что некоторые из этих нежелательных побочных эффектов НПВП связаны с ингибированием рецепторов ЦОГ-1 и/или ЦОГ-2. (См. Suleyman et al. "Anti-inflammatory and side effects of cyclo-oxygenase inhibitors." Pharmacological reports 59.3 (2007): 247). Кроме того, известно, что и ацетаминофен, и НПВП имеют лишь незначительную эффективность при лечении нейропатической боли. (См. McPherson, "Neuropathic pain: an update on effective management strategies." American Pharmacists Association 2006 Annual Meeting, 2006).
[0008] Так же как НПВП, ацетаминофен обладает анальгетическими и жаропонижающими свойствами. Однако АРАР имеет только слабые противовоспалительные свойства и, таким образом, не является НПВП. В отличие от многих НПВП ацетаминофен не приводит к расстройству желудка или кровотечению в предписанных дозах. Таким образом, АРАР представляет собой чрезвычайно полезное лекарственное средство для нуждающихся в обезболивании без неблагоприятных желудочных побочных эффектов.
[0009] Ацетаминофен имеет следующую структуру:
[0010] Ацетаминофен часто комбинируют с другими лекарственными средствами для облегчения симптомов гриппа и обычной простуды, а также при других состояниях. Он особенно полезен в комбинации с опиоидными анальгетиками, в которой он демонстрирует синергические анальгетические свойства и позволяет пациентам добиваться адекватного обезболивающего эффекта при более низких дозах опиоидов. Наиболее широко распространенным лекарственным средством в США является комбинация ацетаминофена и гидрокодона, которая в 2010 г. была назначена 130 миллионов раз. Кроме того, широко применяют другие комбинации ацетаминофена с опиоидами, включая комбинации с оксикодоном.
[0011] Отравление ацетаминофен ом является наиболее распространенной на Западе причиной острой печеночной недостаточности, а ацетаминофен ответственен за большинство случаев передозировки в англоязычных странах. Ацетаминофен метаболизируется с образованием N-ацетил-р-бензохинонимина (NAPQI), из-за которого происходит истощение запасов глутатиона в печени и при сильном снижении глутатиона, которое имеет место при передозировке ацетаминофена, метаболит NAPQI повреждает гепатоциты, приводя к острой печеночной недостаточности и часто к смерти. Лекарственные средства, содержащие комбинацию ацетаминофена с опиоидами, чаще всего обладают такой токсичностью по различным причинам. Во-первых, пациенты могут не понять, что назначенные обезболивающие средства содержат ацетаминофен и могут дополнительно принимать ацетаминофен при недостаточном уменьшении боли. Во-вторых, продолжительное применение опиоидов может приводить к развитию устойчивости и необходимости увеличения дозы для получения сопоставимого опиоидного анальгетического эффекта, и в результате лица, использующие комбинированные лекарственные средства или злоупотребляющие ими, могут превышать безопасные дозы ацетаминофена.
[0012] Это привело к тому, что Управление по контролю лекарственных средств и продуктов питания (FDA) США добилось сокращения количества ацетаминофена в комбинированных препаратах с опиоидными средствами, а также дало основание для консультативной группы FDA рекомендовать запрет на совместное использование таких лекарственных средств. Хотя лекарственные средства, содержащие ацетаминофен и опиоиды, по-прежнему присутствуют на рынке, существует острая потребность в замене на менее токсичные варианты с несхожими рисками возникновения гепатотоксичности.
[0013] В целом известно, что опиоиды связаны с рядом типичных побочных эффектов и долгосрочных негативных последствий. Типичные побочные эффекты приема опиоидов могут включать в себя, например, седацию, головокружение, тошноту, рвоту, запор, физическую зависимость, устойчивость и угнетение дыхания; а долгосрочные негативные последствия опиоидов могут включать в себя, например, психологическую зависимость и злоупотребление. (См. Benyamin, et al. "Opioid Complications and Side Effects" Pain Physician 11 (2008): S105-S120). Известно, что некоторые из таких побочных эффектов опиоидов связаны с активацией опиоидных рецепторов, например опиоидных рецепторов δ1, δ2, κ и/или μ.
[0014] Учитывая побочные эффекты и опасности, связанные с НПВП, ацетаминофеном и опиоидами, в отношении соединений со схожими или улучшенными анальгетическими свойствами в медицинском сообществе существует потребность в сведении к минимуму и/или предотвращении одного или более нежелательных эффектов, связанных с НПВП, ацетаминофеном и/или опиоидами.
Определения
[0015] Если не определено иное, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют общепринятое значение, понятное среднему специалисту в данной области. Если не указано иное, все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, на которые даны ссылки в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки. Если не указано иное, при наличии множества определений для термина, представленного в настоящем документе, превалирующими являются определения, приведенные в данном разделе.
[0016] Если указано, что группа является «необязательно замещенной», эта группа может быть незамещенной или замещенной одним или более из указанных заместителей. Аналогичным образом, если указано, что группа является «незамещенной или замещенной», если она замещена, заместитель (-и) может (могут) быть выбран (-ы) из одного или более указанных заместителей. Если заместители не указаны, это означает, что указанная «необязательно замещенная» или «замещенная» группа может быть замещена одной или более группой (-ами), по отдельности и независимо выбранными из дейтерия (D), галогена, гидрокси, C1-4 алкокси, C1-8 алкила, С3-20 циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, C1-6 галогеналкила, циано, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-20 циклоалкенила, арил(алкила), гетероарил(алкила), гетероциклил(алкила), ацила, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, С-тиоамидо, N-тиоамидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкокси, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы.
[0017] Используемые в настоящем документе термины «Са-Cb», в которых «а» и «b» представляют собой целые числа, означают число атомов углерода в группе. Указанная группа может содержать от «а» до «b» атомов углерода включительно. Таким образом, например, группа «С1-С4 алкил» относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, т.е. СН3- СН3СН2-, СН3СН2СН2-, (СН3)2СН-, СН3СН2СН2СН2-, СН3СН2СН(СН3)- и (СН3)3С-. Если обозначения «а» и «b» отсутствуют, предполагается самый широкий диапазон, описанный в данных определениях.
[0018] Если две группы «R» описаны как «взятые вместе», группы R с атомами, к которым они присоединены, могут формировать циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, без ограничений, если указано, что Ra и Rb из группы NRaRb «взяты вместе», это означает, что они связаны ковалентно либо опосредованно посредством промежуточных атомов, либо напрямую друг с другом с образованием кольца, например:
[0019] Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильный фрагмент может быть разветвленным или может иметь линейную цепь. К примерам разветвленных алкильных групп относятся, без ограничений, изопропил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. К примерам алкильных групп с линейной цепью относятся, без ограничений, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и т.п. Алкильная группа может иметь от 1 до 30 атомов углерода (при упоминании в настоящем документе числовой диапазон, такой как «от 1 до 30», относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например «от 1 до 30 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.п., до 30 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает упоминание термина «алкил», в котором не задан числовой диапазон). Алкильная группа может также быть средним алкилом, имеющим от 1 до 12 атомов углерода. Алкильная группа может также быть низшим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0020] Используемый в настоящем документе термин «алкенил» относится к одновалентному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до тридцати атомов углерода, который содержит двойную (-ые) углеродную (-ые) связь (-и), включая, без ограничений, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0021] Используемый в настоящем документе термин «алкинил» относится к одновалентному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до тридцати атомов углерода, который содержит тройную (-ые) углеродную (-ые) связь (-и), включая, без ограничений, 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.п. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0022] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. В настоящем документе термин «конденсированный» относится к двум кольцам, у которых два атома и одна связь являются общими. Например, в следующей структуре кольца А и В конденсированы В настоящем документе термин «мостиковый циклоалкил» относится к соединениям, в которых циклоалкил содержит связь между одним или более атомами, соединяющую несмежные атомы. Следующие структуры являются примерами «мостиковых» колец. В настоящем документе термин «спиро» относится к двум кольцам, имеющим один общий атом, и эти два кольца не соединены мостиком. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце (-ах), от 3 до 20 атомов в кольце (-ах), от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры моноциклоалкильных групп включают в себя, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. К примерам конденсированных циклоалкильных групп относятся декагидронафталенил, додекагидро-1H-феналенил и тетрадекагидроантраценил; примеры мостиковых циклоалкильных групп представляют собой бицикло[1.1.1]пентил, адамантанил и норборнанил; к примерам спироциклоалкильных групп относятся спиро[3.3]гептан и спиро [4.5] декан.
[0023] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкенил» относится к моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более двойных связей в по меньшей мере одном кольце; хотя при наличии более одной связи двойные связи не могут формировать полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам (в ином случае группа будет «арилом», как определено в настоящем документе). Циклоалкенильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце (-ах), от 3 до 20 атомов в кольце (-ах), от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть соединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. Циклоалкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0024] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкинил» относится к моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более тройных связей в по меньшей мере одном кольце. При наличии более одной тройной связи тройные связи не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему, охватывающую все кольца. Циклоалкинильные группы может содержать от 8 до 30 атомов в кольце (-ах), от 8 до 20 атомов в кольце (-ах) или от 8 до 10 атомов в кольце (-ах). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. Циклоалкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0025] Используемый в настоящем документе термин «арил» относится к карбоциклической (все углероды) моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (включая конденсированные кольцевые системы, причем два карбоциклических кольца имеют общую химическую связь), которая имеет полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам. Число атомов углерода в арильной группе может различаться. Например, арильная группа может представлять собой С6-С14 арильную группу, С6-С10 арильную группу или С6 арильную группу. Примеры арильных групп включают в себя, без ограничений, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0026] В настоящем документе термин «гетероарил» относится к моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), которая содержит один или более гетероатомов (например, 1, 2 или 3 гетероатома), т.е. к элементу, отличному от углерода, включая, без ограничений, азот, кислород и серу. Число атомов в кольце (-ах) с гетероарильной группой может различаться. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце (-ах), от 5 до 10 атомов в кольце (-ах) или от 5 до 6 атомов в кольце (-ах). Более того, термин «гетероарил» включает в себя конденсированные кольцевые системы, в которых два кольца, таких как по меньшей мере одно арильное кольцо и по меньшей мере одно гетероарильное кольцо или по меньшей мере два гетероарильных кольца, имеют по меньшей мере одну общую химическую связь. Примеры гетероарильных колец включают в себя, без ограничений, фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0027] Используемые в настоящем документе термины «гетероциклил» или «гетероалициклил» относятся к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти- и вплоть до 18-членным моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, в которых атомы углерода вместе с 1-5 гетероатомами составляют указанную кольцевую систему. Гетероцикл может необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей, которые однако расположены таким образом, что полностью делокализованная пи-электронная система не распространяется на все кольца. Гетероатом (-ы) представляет (-ют) собой элемент (-ы), отличный (-ые) от углерода, включая, без ограничений, кислород, серу и азот. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильную или тиокарбонильную функциональные группы так, что образование включает в себя оксо-системы и тио-системы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации или спиросоединения. Кроме того, любые азоты в гетероцикле могут быть кватернизированы. Гетероциклильные или гетероалициклические группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры таких «гетероциклильных» или «гетероалициклильных» групп включают в себя, без ограничений, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, пиперидин N-оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4Н-пиран, тетрагидротиопиран, тиоморфолин, сульфоксид тиоморфолина, сульфон тиоморфолина и их бензоконденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин и/или 3,4-метилендиоксифенил).
[0028] Используемые в настоящем документе термины «аралкил» и «арил(алкил)» относятся к арильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и арильная группа аралкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, бензил, 2-фенилалкил, 3-фенилалкил и нафтилалкил.
[0029] Используемые в настоящем документе термины «гетероаралкил» и «гетероарил(алкил)» относятся к гетероарильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и гетероарильная группа гетероалкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, 2-тиенилалкил, 3-тиенилалкил, фурилалкил, тиенилалкил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил, и их бензоконденсированные аналоги.
[0030] «Гетероалициклил(алкил)» и «гетероциклил(алкил)» относятся к гетероциклической или гетероалициклической группе, присоединенной в качестве заместителя посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая группа и гетероциклил (гетероалициклил)алкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают в себя, без ограничений, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил(метил), пиперидин-4-ил(этил), пиперидин-4-ил(пропил), тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил(метил) и 1,3-тиазинан-4-ил(метил).
[0031] «Низшие алкиленовые группы» представляют собой линейные -CH2- прикрепляющие группы, формирующие связи для присоединения молекулярных фрагментов посредством их терминальных атомов углерода. Примеры включают в себя, без ограничений, метилен (-CH2-), этилен (-СН2СН2-), пропилен (-СН2СН2СН2-) и бутилен (-СН2СН2СН2СН2-). Низшая алкиленовая группа может быть замещенной в результате замены одного или более атомов водорода низшей алкиленовой группы и/или замены обоих атомов водорода у одного атома углерода с помощью циклоалкильной группы (например, ).
[0032] Используемый в настоящем документе термин «гидрокси» относится к -ОН группе.
[0033] Используемый в настоящем документе термин «алкокси» относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Не имеющий ограничительного характера перечень алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси и бензокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.
[0034] Используемый в настоящем документе термин «ацил» относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу, арилу, гетероарилу, гетероциклилу, арил(алкилу), гетероарил(алкилу) и гетероциклил(алкилу), соединенным в качестве заместителей посредством карбонильной группы. Примеры включают в себя формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.
[0035] «Циано» группа относится к группе -CN.
[0036] Используемый в настоящем документе термин «атом галогена» или «галоген» означает любой из радиостабильных атомов столбца 7 периодической таблицы элементов, такой как фтор, хлор, бром и йод.
[0037] «Тиокарбонильная» группа относится к группе -C(=S)R, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.
[0038] «О-карбамильная» группа относится к группе «-OC(=O)N(RARB)», в которой RA и RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). О-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
[0039] «N-карбамильная» группа относится к группе «ROC(=O)N(RA)-», в которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
[0040] «О-тиокарбамильная» группа относится к группе «-OC(=S)-N(RARB)», в которой RA и RB могут представлять независимо собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
[0041] «N-тиокарбамильная» группа относится к группе «ROC(=S)N(RA)-», в которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
[0042] «С-амидо» группа относится к группе «-C(=O)N(RARB)», в которой RA и RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). С-амидо может быть замещенным или незамещенным.
[0043] «N-амидо» группа относится к группе «RC(=O)N(RA)-», в которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-амидо может быть замещенным или незамещенным.
[0044] «С-тиоамидо» группа относится к группе «-C(=O)N(RARB)», в которой RA и RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). С-тиоамидо может быть замещенным или незамещенным.
[0045] «N-тиоамидо» группа относится к группе «RC(=S)N(RA)-», в которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-тиоамидо может быть замещенным или незамещенным.
[0046] «S-сульфонамидо» группа относится к группе «-SO2N(RARB)», в которой RA и RB могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). S-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
[0047] «N-сульфонамидо» группа относится к группе «RSO2N(RA)-», в которой R и RA могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
[0048] «О-карбокси» группа относится к группе «RC(=O)O-», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. О-карбокси может быть замещенным или незамещенным.
[0049] Термины «эфир» и «С-карбокси» относятся к группе «-C(=O)OR», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.
[0050] «Сульфенильная» группа относится к группе «-SR», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.
[0051] «Сульфинильная» группа относится к группе «-S(=O)-R», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.
[0052] «Сульфонильная» группа относится к группе «SO2R», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.
[0053] Используемый в настоящем документе термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил и тригалогеналкил). Такие группы включают в себя, без ограничений, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил и 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.
[0054] Используемый в настоящем документе термин «галогеналкокси» относится к алкокси-группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Такие группы включают в себя, без ограничений, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-хлор-2-фторметокси и 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.
[0055] Используемый в настоящем документе термин «амино» относится к группе -NH2.
[0056] «Монозамещенная аминогруппа» означает группу «-NHR», в которой R может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Монозамещенная аминогруппа может быть замещенной или незамещенной. К примерам монозамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, -NH(метил), -NH(фенил) и т.п.
[0057] «Дизамещенная аминогруппа» означает группу «-NRARB», в которой RA и RB могут независимо представлять собой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Дизамещенная аминогруппа может быть замещенной или незамещенной. К примерам дизамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, -NH(метил)2, -N(фенил)(метил), -N(этил)(метил) и т.п.
[0058] В настоящем документе термин «аминокислота» относится к α-аминокислотам. Примеры приемлемых α-аминокислот включают, без ограничений, аланин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, глицин, пролин, серии, селеноцистеин, тирозин, аргинин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан и валин. Дополнительные примеры приемлемых аминокислот включают, без ограничений, орнитин, гипузин, 2-аминоизомасляную кислоту, дегидроаланин, цитруллин, альфа-этилглицин, альфа-пропилглицин и норлейцин.
[0059] Там, где число заместителей не указано (например, галогеналкил), может присутствовать один или более заместителей. Например, «галогеналкил» может включать в себя один или более одинаковых или разных галогенов. В качестве другого примера «C1-С3 алкоксифенил» может включать в себя одну или более одинаковых или разных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома.
[0060] Используемый в настоящем документе термин «радикал» означает соединение с одним неспаренным электроном так, что соединения, содержащие радикал, могут быть ковалентно связаны с другими соединениями. Таким образом, в данном контексте «радикал» не обязательно является свободным радикалом. Вместо этого «радикал» означает конкретную часть более крупной молекулы. Термин «радикал» можно использовать взаимозаменяемо с термином «группа».
[0061] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения, которая не вызывает существенного раздражения в организме, в который ее вводят, и не подавляет биологическое действие и свойства соединения. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой соль присоединения кислоты соединения. Фармацевтические соли можно получить в результате взаимодействия соединения с неорганическими кислотами, такими как галоген-водородные кислоты (например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота (такая как 2,3-дигидроксипропилдигидрофосфат). Фармацевтические соли можно также получить в результате взаимодействия соединения с органической кислотой, такой как алифатические или ароматические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиной, уксусной, янтарной, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, никотиновой, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, трифторуксусной (TFA), бензойной, салициловой, 2-оксопентандиоевой или нафталинсульфоновой кислотой. Фармацевтические соли можно также получить в результате взаимодействия соединения с основанием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, например натриевая соль, калиевая соль или литиевая соль, соль щелочноземельного металла, например кальциевая или магниевая соль, карбонатная соль, бикарбонатная соль, соль органических оснований, такая как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, С1-С7 алкиламин, циклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, и солей аминокислот, таких как аргинин и лизин. Применительно к соединениям формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), специалистам в данной области техники будет понятно, что при образовании соли посредством протонирования азотсодержащей группы (например, NH2) азотсодержащая группа может быть соотнесена с положительным зарядом (например, NH2 может стать NH3 +), и положительный заряд может быть уравновешен отрицательно заряженным противоионом (таким как Cl-).
[0062] Следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем один или более хиральных центров, каждый центр может независимо иметь R-конфигурацию, или S-конфигурацию, или их смесь, если абсолютная стехиометрия не указана явным образом. Следовательно, предложенные в настоящем документе соединения могут быть энантиомерно чистыми, энантиомерно обогащенными, могут представлять собой рацемическую смесь, могут быть диастереоизомерно чистыми, диастереоизомерно обогащенными или могут представлять собой стереоизомерическую смесь. Кроме того, следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем одну или более двойных связей, создающих геометрические изомеры, которые могут быть обозначены как Е или Z, каждая двойная связь может независимо представлять собой Е или Z или их смесь.
[0063] В некоторых вариантах осуществления для любого описанного соединения также предполагается включение всех таутомерных форм. Например, без ограничений, упоминание соединения может быть истолковано как включающее таутомер .
[0064] Следует понимать, что при наличии незаполненных валентностей в описанных в настоящем документе соединениях эти валентности следует заполнять атомами водорода или его изотопами, например водородом-1 (протием) и водородом-2 (дейтерием).
[0065] Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем документе, могут быть изотопно-мечеными. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать определенные преимущества при лечении вследствие большей метаболической стабильности, такие как, например, больший период полужизни in vivo или сниженная необходимая доза. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать в себя любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения может быть явно описан атом водорода или его присутствие в структуре соединения может подразумеваться. В любом месте соединения, где может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, без ограничений, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, в настоящем документе ссылка на соединение охватывает все потенциальные изотопные формы, если из контекста явным образом не следует иное.
[0066] Следует понимать, что способы и комбинации, описанные в настоящем документе, включают в себя кристаллические формы (также известные как полиморфы, к которым относятся различные кристаллические способы упаковки одного и того же элементного состава соединения), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Кроме того, предложенные в настоящем документе соединения могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. В целом, сольватированные формы для целей предложенных соединений и способов считаются эквивалентными несольватированным формам.
[0067] Если предложен диапазон значений, следует понимать, что в варианты осуществления включены верхний и нижний пределы, а также любое промежуточное значение между верхним и нижним пределами.
[0068] Использованные в настоящей заявке термины и фразы, а также их вариации, в особенности в прилагаемой формуле изобретения, если явным образом не указано иное, следует считать не ограничивающими, а не имеющими ограничительного характера. В качестве примеров вышеупомянутого термин «включающий в себя» следует считать «включающим в себя, без ограничений», «включающим в себя, но не ограниченным» или т.п.; используемый в настоящем документе термин «содержащий» является синонимом терминов «включая», «включающий в себя» или «характеризуется» и является включающим или не имеющим ограничительного характера, и не исключает дополнительные неуказанные элементы или стадии способа; термин «имеющий» следует интерпретировать как «имеющий по меньшей мере»; термин «включает в себя» следует интерпретировать как «включает в себя, без ограничений»; термин «пример» используют для предоставления примеров реализации элемента описания, но не исчерпывающего или ограничивающего их перечня; и использование таких терминов, как «предпочтительно», «предпочтительный», «желаемый» или «желательный», а также аналогичных по смыслу слов не следует понимать как предположение о том, что определенные признаки являются критическими, существенными или даже важными для структуры или функции, но предполагается, что они подчеркивают альтернативные или дополнительные признаки, которые могут быть использованы или не использованы в конкретном варианте осуществления. Кроме того, термин «содержащий» следует интерпретировать как синоним фраз «имеющий по меньшей мере» или «включающий в себя по меньшей мере». В контексте способа термин «содержащий» означает, что процесс включает в себя по меньшей мере указанные стадии, но может включать в себя дополнительные стадии. В контексте соединения, композиции или устройства термин «содержащий» означает, что соединение, композиция или устройство включает в себя по меньшей мере указанные признаки или компоненты, но может включать в себя дополнительные признаки или компоненты.
[0069] В отношении использования по существу любых вариантов множественного и/или единственного числа для терминов в настоящем документе специалисты в данной области могут изменять множественное число на единственное и/или единственное число на множественное в соответствии с требованиями контекста и/или сферой применения. В настоящем документе различные комбинации единственного/множественного числа для ясности могут быть указаны явным образом. Употребление единственного числа не исключает множественности. Простой факт указания определенных показателей во взаимно отличающихся зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на невозможность использования при необходимости комбинации этих показателей. Любые ссылочные обозначения в формуле изобретения не должны считаться ограничивающими объем.
Соединения
[0070] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из:
в которой: каждый X1, каждый X2, каждый X3, каждый X4, каждый X5, каждый X6, каждый X7, каждый X11, каждый X12, каждый X13 и каждый X14 может независимо представлять собой водород, дейтерий и незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X1 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X2 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X3 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X4 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X5 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X6 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X7 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X11 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X12 представляют собой фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X13 представляют собой фтор или хлор и при условии, что по меньшей мере два из X14 представляют собой фтор или хлор; каждый X8, каждый X9 и X10 могут независимо представлять собой дейтерий, фтор или хлор; R1 может представлять собой незамещенную α-аминокислоту; R2 и R3 могут независимо представлять собой незамещенный C1-4 алкил; R9a и R9b могут независимо представлять собой незамещенный C1-4 алкил; R5A, R5B, R5D, R5E, R5F, R5G, R5H, R5J, R5K и R5L могут независимо представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C1-4 алкил; R5C может быть выбран из водорода, дейтерия, незамещенного C1-4 алкила и C(=O)R12; R4a и R4b могут независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, гидроксизамещенный C1-4 алкил или -С(Х16)3, при условии, что по меньшей мере один из R4a и R4b представляет собой -С(Х16)3; R6, R7 и R8 может независимо представлять собой -(CH2)m-; R10 может быть выбран из водорода, дейтерия, галогена, гидрокси, незамещенного C1-8 алкила, незамещенного С3-20 циклоалкила и незамещенного C1-8 галогеналкила; R11 может быть выбран из водорода, дейтерия, галогена, незамещенного C1-30 алкила, незамещенного С2-30 алкенила и незамещенного С1-8 галогеналкила; R12 может быть выбран из водорода, дейтерия, незамещенного C1-30 алкила и незамещенного С2-30 алкенила; каждый X16 может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X16 представляют собой фтор или хлор; Z1, Z2 и Z3 могут независимо представлять собой азот, кислород или серу; m может быть равно 1, 2, 3 или 4; каждый ХА, каждый XB, каждый XC, каждый XD, каждый XE, каждый XF, каждый XG, каждый XH, каждый XJ, каждый XK, каждый XL, каждый XM, каждый XN, каждый XP, каждый XQ каждый XR и каждый XS может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; p1, р2, р3, р4, р5, р6, р7, р8, р9, p10, p11, р12, р13, р14, р15 и р16 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; а р17 может быть равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Формула (Ia)
[0071] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0072] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ia) каждый X1 может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X1 представляют собой фтор или хлор; R1 может представлять собой незамещенную α-аминокислоту; каждый ХА может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; a p1 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0073] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ia) каждый X1 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X1 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X1 могут представлять собой фтор, а один из X1 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X1 могут представлять собой хлор, а один из X1 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X1 могут представлять собой фтор, а один из X1 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X1 могут представлять собой фтор, а один из X1 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X1 могут представлять собой фтор, а один из X1 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления два из X1 могут представлять собой хлор, а один из X1 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X1 могут представлять собой хлор, а один из X1 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X1 могут представлять собой хлор, а один из X1 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0074] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ia) R1 может представлять собой незамещенную α-аминокислоту. Примеры незамещенных α-аминокислот представлены в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления R1 может быть выбран из аланина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, пролина, серина, селеноцистеина, тирозина, аргинина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, треонина, триптофана и валина. Если R1 представляет собой незамещенную α-аминокислоту, карбоксильная часть незамещенной α-аминокислоты может быть преобразована в группу -NH с обеспечением присоединения незамещенной α-аминокислоты к бицикло[1.1.1]пентиловому кольцу посредством -NH-группы. Например, если R1 представляет собой валин, R1 имеет структуру . Другие примеры незамещенных α-аминокислот, в которых карбоксильная часть незамещенной α-аминокислоты преобразована в -NH группу, включают, без ограничений, следующие:
В некоторых вариантах осуществления R1 может представлять собой H2N-CH(R'')-C(=O)-NH-, где R'' представляет собой боковую цепь α-аминокислоты. Альфа-аминокислоты известны специалистам в данной области и включают в себя, без ограничений, аланин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, глицин, пролин, серии, селеноцистеин, тирозин, аргинин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин, орнитин, гипузин, 2-аминоизомасляную кислоту, дегидроаланин, цитруллин, альфа-этилглицин, альфа-пропилглицин и норлейцин.
[0075] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ia) p1 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой дейтерий, a p1 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой дейтерий, a p1 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой дейтерий, a p1 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой дейтерий, a p1 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой дейтерий, a p1 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой дейтерий, a p1 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой хлор, а p1 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой хлор, a p1 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой хлор, a p1 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой хлор, a p1 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой хлор, a p1 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой хлор, a p1 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой фтор, a p1 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой фтор, a p1 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой фтор, a p1 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой фтор, a p1 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой фтор, a p1 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый ХА может представлять собой фтор, a p1 может быть равно 1.
Формула (Ib)
[0076] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0077] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ib) каждый X2 может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X2 представляют собой фтор или хлор; R2 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил; каждый XB может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р2 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0078] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ib) каждый X2 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X2 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X2 могут представлять собой фтор, а один из X2 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X2 могут представлять собой хлор, а один из X2 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X2 могут представлять собой фтор, а один из X2 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X2 могут представлять собой фтор, а один из X2 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X2 могут представлять собой фтор, а один из X2 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления два из X2 могут представлять собой хлор, а один из X2 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X2 могут представлять собой хлор, а один из X2 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X2 могут представлять собой хлор, а один из X2 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0079] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ib) R2 может представлять собой метил. В других вариантах осуществления R2 может представлять собой этил. В еще одних вариантах осуществления R2 может представлять собой пропил, такой как н-пропил или изопропил. В дополнительных других вариантах осуществления R2 может представлять собой бутил, например н-бутил, изобутил или трет-бутил.
[0080] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ib) р2 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XB может представлять собой дейтерий, а р2 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XB может представлять собой дейтерий, а р2 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XB может представлять собой дейтерий, а р2 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XB может представлять собой дейтерий, а р2 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XB может представлять собой дейтерий, а р2 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XB может представлять собой дейтерий, а р2 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XB может представлять собой хлор, а р2 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XB может представлять собой хлор, а р2 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XB может представлять собой хлор, а р2 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XB может представлять собой хлор, а р2 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XB может представлять собой хлор, а р2 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XB может представлять собой хлор, а р2 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XB может представлять собой фтор, а р2 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XB может представлять собой фтор, а р2 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XB может представлять собой фтор, а р2 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XB может представлять собой фтор, а р2 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XB может представлять собой фтор, а р2 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XB может представлять собой фтор, а р2 может быть равно 1.
[0081] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ib), если по меньшей мере два из X2 представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, R2 не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X2 представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, а р2 равно 0, R2 не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X2 представляют собой фтор, а р2 равно 0, R2 не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления, если один из X2 представляет собой незамещенный C1-4 алкил, R2 не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В других вариантах осуществления, если один из X2 представляет собой незамещенный C1-4 алкил, а р2 равно 0, R2 не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если один из X2 представляют собой метил, а р2 равно 0, R2 не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления, если р2 равно 0, каждый из X2 не может представлять собой галоген, такой как фтор или хлор. В еще одних вариантах осуществления, если р2 равно 0, два из X2 не могут представлять собой фтор. В дополнительных других вариантах осуществления, если р2 равно 0, -С(Х2)3 не может представлять собой -CF3. В некоторых вариантах осуществления, если р2 равно 0, R2 не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В других вариантах осуществления, если р2 равно 0, R2 не может представлять собой незамещенный С4 алкил. В некоторых вариантах осуществления, если два из X2 представляют собой фтор, один из X2 представляет собой метил, а р2 равно 0, R2 не может представлять собой незамещенный С4 алкил. В других вариантах осуществления, если три из X2 представляют собой фтор, а р2 равно 0, R2 не может представлять собой незамещенный С4 алкил. В некоторых вариантах осуществления р2 не может быть равно 0. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. Примеры С4 алкильных групп включают в себя н-бутил, изобутил и трет-бутил. В еще одних вариантах осуществления соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль не может представлять собой одно или более из следующих соединений, или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.
Формула (Ic)
[0082] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Iс) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0083] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ic) R3 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил; R5A может независимо представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C1-4 алкил; каждый XC может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р3 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0084] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ic) R3 может представлять собой метил. В других вариантах осуществления R3 может представлять собой этил. В еще одних вариантах осуществления R3 может представлять собой пропил, такой как н-пропил или изопропил. В дополнительных других вариантах осуществления R3 может представлять собой бутил, например н-бутил, изобутил или трет-бутил.
[0085] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ic) R5A может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R5A может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R5A может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0086] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ic) р3 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XC может представлять собой дейтерий, а р3 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XC может представлять собой дейтерий, а р3 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XC может представлять собой дейтерий, а р3 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XC может представлять собой дейтерий, а р3 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XC может представлять собой дейтерий, а р3 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XC может представлять собой дейтерий, а р3 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XC может представлять собой хлор, а р3 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XC может представлять собой хлор, а р3 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XC может представлять собой хлор, а р3 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XC может представлять собой хлор, а р3 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XC может представлять собой хлор, а р3 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XC может представлять собой хлор, а р3 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XC может представлять собой фтор, а р3 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XC может представлять собой фтор, а р3 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XC может представлять собой фтор, а р3 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XC может представлять собой фтор, а р3 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XC может представлять собой фтор, а р3 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XC может представлять собой фтор, а р3 может быть равно 1.
Формула (Id)
[0087] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Id) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0088] В некоторых вариантах осуществления формулы (Id) каждый X3 может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X3 представляют собой фтор или хлор; R5B может независимо представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C1-4 алкил; каждый XD может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р4 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0089] В некоторых вариантах осуществления формулы (Id) каждый X3 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X3 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X3 могут представлять собой фтор, а один из X3 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X3 могут представлять собой хлор, а один из X3 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X3 могут представлять собой фтор, а один из X3 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X3 могут представлять собой фтор, а один из X3 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X3 могут представлять собой фтор, а один из X3 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления два из X3 могут представлять собой хлор, а один из X3 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X3 могут представлять собой хлор, а один из X3 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X3 могут представлять собой хлор, а один из X3 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0090] В некоторых вариантах осуществления формулы (Id) R5B может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R5B может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R5B может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0091] В некоторых вариантах осуществления формулы (Id) р4 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XD может представлять собой дейтерий, а р4 может быть равно 6. В некоторых вариантах осуществления каждый XD может представлять собой дейтерий, а р4 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XD может представлять собой дейтерий, а р4 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XD может представлять собой дейтерий, а р4 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XD может представлять собой дейтерий, а р4 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XD может представлять собой дейтерий, а р4 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XD может представлять собой хлор, а р4 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XD может представлять собой хлор, а р4 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XD может представлять собой хлор, а р4 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XD может представлять собой хлор, а р4 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XD может представлять собой хлор, а р4 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XD может представлять собой хлор, а р4 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XD может представлять собой фтор, а р4 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XD может представлять собой фтор, а р4 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XD может представлять собой фтор, а р4 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XD может представлять собой фтор, а р4 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XD может представлять собой фтор, а р4 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XD может представлять собой фтор, а р4 может быть равно 1.
Формула (Ie)
[0092] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ie) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0093] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie) R4a и R4b могут независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, гидроксизамещенный C1-4 алкил или -С(Х16)3, при условии, что по меньшей мере один из R4a и R4b представляет собой -С(Х16)3; каждый X16 может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X16 представляют собой фтор или хлор; R5C может быть выбран из водорода, дейтерия, незамещенного C1-4 алкила и C(=O)R12; R12 может быть выбран из водорода, дейтерия, незамещенного C1-30 алкила и незамещенного С2-30 алкенила; каждый XE может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; р5 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; a Z1 может представлять собой азот, кислород или серу.
[0094] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie) R4a может представлять собой водород, a R4b может представлять собой -С(Х16)3. В некоторых вариантах осуществления R4a может представлять собой дейтерий, a R4b может представлять собой -С(Х16)3. В некоторых вариантах осуществления R4a может представлять собой метил, a R4b может представлять собой -С(Х16)3. В некоторых вариантах осуществления R4a может представлять собой этил, a R4b может представлять собой -С(Х16)3. В некоторых вариантах осуществления R4a может представлять собой пропил, например н-пропил или изопропил, a R4b может представлять собой -С(Х16)3. В некоторых вариантах осуществления R4a может представлять собой бутил, например н-бутил или изобутил, a R4b может представлять собой -С(Х16)3. В других вариантах осуществления R4a может представлять собой гидроксизамещенный C1-4 алкил (например, НО-CH2-), a R4b может представлять собой -С(Х16)3. В любых вариантах осуществления данного абзаца каждый X16 может представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца каждый X16 может представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой фтор, а один из X16 может представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой хлор, а один из X16 может представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой фтор, а один из X16 может представлять собой водород. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой фтор, а один из X16 может представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой фтор, а один из X16 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой хлор, а один из X16 может представлять собой водород. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой хлор, а один из X16 может представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой хлор, а один из X16 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил.
[0095] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie) R4b может представлять собой водород, a R4a может представлять собой -С(Х16)3. В некоторых вариантах осуществления R4b может представлять собой дейтерий, a R4a может представлять собой -С(Х16)3. В некоторых вариантах осуществления R4b может представлять собой метил, a R4a может представлять собой -С(Х16)3. В некоторых вариантах осуществления R4b может представлять собой этил, a R4a может представлять собой -С(Х16)3. В некоторых вариантах осуществления R4b может представлять собой пропил, например н-пропил или изопропил, a R4a может представлять собой -С(Х16)3. В некоторых вариантах осуществления R4b может представлять собой бутил, например н-бутил, изобутил или трет-бутил, a R4a может представлять собой -С(Х16)3. В других вариантах осуществления R4b может представлять собой гидроксизамещенный C1-4 алкил (например, НО-СН2-), a R4a может представлять собой -С(Х16)3. В любых вариантах осуществления данного абзаца каждый X16 может представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца каждый X16 может представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой фтор, а один из X16 может представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой хлор, а один из X16 может представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой фтор, а один из X16 может представлять собой водород. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой фтор, а один из X16 может представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой фтор, а один из X16 может представлять собой незамещенный С1-4 алкил. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой хлор, а один из X16 может представлять собой водород. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой хлор, а один из X16 может представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X16 могут представлять собой хлор, а один из X16 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. Примеры C1-4 алкильных групп включают в себя, например, в отношении X16, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.
[0096] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie) R5C может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R5C может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R5C может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. В других вариантах осуществления R5C может представлять собой C(=O)R12.
[0097] Если R5C представляет собой C(=O)R12, R12 может представлять собой множество групп. В некоторых вариантах осуществления R12 может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R12 может представлять собой дейтерий. Если R12 представляет собой алкильную группу, число атомов углерода в алкильной группе может изменяться. Алкильная группа может представлять собой длинный алкил, имеющий от 1 до 30 атомов углерода, средний алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода, или низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления R12 может представлять собой незамещенный C1-6 алкил. В других вариантах осуществления R12 может представлять собой незамещенный С1-12 алкил. В еще одних вариантах осуществления R12 может представлять собой незамещенный C1-30 алкил. В дополнительных других вариантах осуществления R12 может представлять собой незамещенный С7-26 алкил. В дополнительных других вариантах осуществления R12 может представлять собой незамещенный С12-26 алкил. Примеры низших алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил (прямой и разветвленный) и гексил (прямой и разветвленный). Примеры незамещенных C1-30 алкилов включают в себя, без ограничений, -(СН2)6СН3, -(СН2)8СН3, -(CH2)10CH3, -(СН2)12СН3, -(СН2)14СН3, -(СН2)16СН3, -(СН2)18СН3, -(СН2)20СН3, -(СН2)22СН3 и -(СН2)24СН3.
[0098] Аналогично алкилам алкенилы могут представлять собой длинный алкенил, имеющий от 2 до 30 атомов углерода, средний алкенил, имеющий от 2 до 12 атомов углерода, или низший алкенил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления R12 может представлять собой незамещенный С2-30 алкенил. В других вариантах осуществления R12 может представлять собой незамещенный С14-22 алкенил. Примеры незамещенных С2-30 алкенилов включают в себя, без ограничений, -(СН2)7СН=СН(СН2)3СН3, -(СН2)7СН=СНСН2СН=СН(СН2)4СН3, -(СН2)7СН=СН(СН2)7СН3, -(СН2)7СН=СНСН2СН=СН(СН2)4СН3, -(СН2)7СН=СН(СН2)7СН3, -(СН2)7СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН3, -(СН2)9СН=СН(СН2)5СН3, -(СН2)3СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СН(СН2)4СН3, -(СН2)11СН=СН(СН2)7СН3, -(СН2)3СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН3, -(СН2)4СН=СНСН(СН3)2 и (СН2)2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН3.
[0099] В некоторых вариантах осуществления R12 может представлять собой алифатический хвост насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты. В качестве примера R12 может представлять собой алифатический хвост каприловой кислоты (HOOC(CH2)6CH3). В этом примере каприловой кислоты алифатический хвост выделен жирным шрифтом и курсивом. Если насыщенная или ненасыщенная жирная кислота становится частью соединения формулы (Ie), углерод карбоновой кислоты насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты становится углеродом C(=O)R12, который выделен жирным шрифтом и подчеркнут. Например, если R12 представляет собой алифатический хвост каприловой кислоты, соединение формулы (Ie) может иметь следующую структуру: Не имеющий ограничительного характера перечень подходящих насыщенных или ненасыщенных жирных кислот включает в себя миристолеиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, сапиеновую кислоту, линолевую кислоту, олеиновую кислоту, линолелаидиновую кислоту, элаидиновую кислоту, альфа-линоленовую кислоту, вакценовую кислоту, арахидоновую кислоту, эруковую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, (Е)-8-метилнон-6-еновую кислоту, докозагексаеновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидоновую кислоту, бегеновую кислоту, лигноцериновую кислоту и церотовую кислоту.
[0100] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie) р5 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XE может представлять собой дейтерий, а р5 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XE может представлять собой дейтерий, а р5 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XE может представлять собой дейтерий, а р5 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XE может представлять собой дейтерий, а р5 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XE может представлять собой дейтерий, а р5 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XE может представлять собой дейтерий, а р5 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XE может представлять собой хлор, а р5 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XE может представлять собой хлор, а р5 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XE может представлять собой хлор, а р5 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XE может представлять собой хлор, а р5 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XE может представлять собой хлор, а р5 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XE может представлять собой хлор, а р5 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XE может представлять собой фтор, а р5 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XE может представлять собой фтор, а р5 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XE может представлять собой фтор, а р5 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XE может представлять собой фтор, а р5 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XE может представлять собой фтор, а р5 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XE может представлять собой фтор, а р5 может быть равно 1.
[0101] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie) Z1 может представлять собой азот. В других вариантах осуществления Z1 может представлять собой кислород. В еще одних вариантах осуществления Z1 может представлять собой серу.
Формула (If)
[0102] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (If) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0103] В некоторых вариантах осуществления формулы (If) каждый X4 может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X4 представляют собой фтор или хлор; R5D может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C1-4 алкил; каждый XF может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р6 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0104] В некоторых вариантах осуществления формулы (If) каждый X4 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X4 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X4 могут представлять собой фтор, а один из X4 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X4 могут представлять собой хлор, а один из X4 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X4 могут представлять собой фтор, а один из X4 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X4 могут представлять собой фтор, а один из X4 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X4 могут представлять собой фтор, а один из Х4 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления два из X4 могут представлять собой хлор, а один из X4 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X4 могут представлять собой хлор, а один из X4 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X4 могут представлять собой хлор, а один из X4 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0105] В некоторых вариантах осуществления формулы (If) R5D может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R5D может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления R5D может представлять собой незамещенный C1-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.
[0106] В некоторых вариантах осуществления формулы (If) р6 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XF может представлять собой дейтерий, а р6 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XF может представлять собой дейтерий, а р6 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XF может представлять собой дейтерий, а р6 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XF может представлять собой дейтерий, а р6 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XF может представлять собой дейтерий, а р6 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XF может представлять собой дейтерий, а р6 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XF может представлять собой хлор, а р6 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XF может представлять собой хлор, а р6 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XF может представлять собой хлор, а р6 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XF может представлять собой хлор, а р6 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XF может представлять собой хлор, а р6 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XF может представлять собой хлор, а р6 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XF может представлять собой фтор, а р6 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XF может представлять собой фтор, а р6 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XF может представлять собой фтор, а р6 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XF может представлять собой фтор, а р6 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XF может представлять собой фтор, а р6 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XF может представлять собой фтор, а р6 может быть равно 1.
[0107] В некоторых вариантах осуществления формулы (If), если по меньшей мере два из X4 представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, R5D не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X4 представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, а р6 равно 0, R5D не может представлять собой водород. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X4 представляют собой фтор, а р6 равно 0, R5D не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X4 представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, R5D не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X4 представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, а р6 равно 0, R5D не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X4 представляют собой фтор, а р6 равно 0, R5D не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления, если один из X4 представляет собой незамещенный C1-4 алкил, R5D не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если один из X4 представляет собой незамещенный C1-4 алкил, а р6 равно 0, R5D не может представлять собой водород. В еще одних вариантах осуществления, если один из X4 представляет собой метил, а р6 равно 0, R5D не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если один из X4 представляет собой водород, R5D не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если один из X4 представляет собой водород, а р6 равно 0, R5D не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если р6 равно 0, R5D не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если р6 равно 0, R5D не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если р6 равно 0, -С(Х4)3 не может представлять собой -CF3. В дополнительных других вариантах осуществления, если р6 равно 0, -С(Х4)3 не может представлять собой -CCl3. В некоторых вариантах осуществления, если -С(Х4)3 представляет собой -CF3, а р6 равно 0, R5D не может представлять собой незамещенный С4 алкил. В некоторых вариантах осуществления р6 не может быть равно 0. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. Примеры С4 алкильных групп включают в себя н-бутил, изобутил и трет-бутил. В других вариантах осуществления соединение формулы (If) или его фармацевтически приемлемая соль не может представлять собой одно или более из следующих соединений,
Формула (Ig)
[0108] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ig) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0109] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ig) каждый X5 может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X5 представляют собой фтор или хлор; R6 может представлять собой -(СН2)m-; m может быть равно 1, 2, 3 или 4; каждый XG может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р7 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0110] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ig) каждый X5 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X5 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X5 могут представлять собой фтор, а один из X5 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X5 могут представлять собой хлор, а один из X5 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X5 могут представлять собой фтор, а один из X5 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X5 могут представлять собой фтор, а один из X5 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X5 могут представлять собой фтор, а один из X5 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления два из X5 могут представлять собой хлор, а один из X5 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X5 могут представлять собой хлор, а один из X5 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X5 могут представлять собой хлор, а один из X5 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0111] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ig) R6 может представлять собой -(CH2)m-, а m может быть равно 1. В других вариантах осуществления R6 может представлять собой -(CH2)m-, а m может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления R6 может представлять собой -(CH2)m-, а m может быть равно 3. В дополнительных других вариантах осуществления R6 может представлять собой -(CH2)m-, a m может быть равно 4.
[0112] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ig) р7 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XG может представлять собой дейтерий, а р7 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XG может представлять собой дейтерий, а р7 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XG может представлять собой дейтерий, а р7 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XG может представлять собой дейтерий, а р7 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XG может представлять собой дейтерий, а р7 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XG может представлять собой дейтерий, а р7 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XG может представлять собой хлор, а р7 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XG может представлять собой хлор, а р7 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XG может представлять собой хлор, а р7 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XG может представлять собой хлор, а р7 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XG может представлять собой хлор, а р7 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XG может представлять собой хлор, а р7 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XG может представлять собой фтор, а р7 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XG может представлять собой фтор, а р7 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XG может представлять собой фтор, а р7 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XG может представлять собой фтор, а р7 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XG может представлять собой фтор, а р7 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XG может представлять собой фтор, а р7 может быть равно 1.
Формула (Ih)
[0113] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ih) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0114] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ih) каждый X6 может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X6 представляют собой фтор или хлор; R7 может представлять собой -(СН2)m-; m может быть равно 1, 2, 3 или 4; каждый XH может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р8 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0115] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ih) каждый X6 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X6 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X6 могут представлять собой фтор, а один из X6 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X6 могут представлять собой хлор, а один из X6 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X6 могут представлять собой фтор, а один из X6 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X6 могут представлять собой фтор, а один из X6 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X6 могут представлять собой фтор, а один из X6 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления два из X6 могут представлять собой хлор, а один из X6 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X6 могут представлять собой хлор, а один из X6 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X6 могут представлять собой хлор, а один из X6 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0116] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ih) R7 может представлять собой -(CH2)m-, а m может быть равно 1. В других вариантах осуществления R7 может представлять собой -(CH2)m-, а m может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления R7 может представлять собой -(CH2)m-, а m может быть равно 3. В дополнительных других вариантах осуществления R7 может представлять собой -(CH2)m-, a m может быть равно 4.
[0117] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ih) р8 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XH может представлять собой дейтерий, а р8 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XH может представлять собой дейтерий, а р8 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XH может представлять собой дейтерий, а р8 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XH может представлять собой дейтерий, а р8 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XH может представлять собой дейтерий, а р8 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XH может представлять собой дейтерий, а р8 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XH может представлять собой хлор, а р8 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XH может представлять собой хлор, а р8 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XH может представлять собой хлор, а р8 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XH может представлять собой хлор, а р8 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XH может представлять собой хлор, а р8 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XH может представлять собой хлор, а р8 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XH может представлять собой фтор, а р8 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XH может представлять собой фтор, а р8 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XH может представлять собой фтор, а р8 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XH может представлять собой фтор, а р8 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XH может представлять собой фтор, а р8 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XH может представлять собой фтор, а р8 может быть равно 1.
Формула (Ik)
[0118] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ik) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0119] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ik) каждый X7 может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X7 представляют собой фтор или хлор; R8 может представлять собой -(СН2)m-; m может быть равно 1, 2, 3 или 4; каждый XJ может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р9 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0120] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ik) каждый X7 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X7 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X7 могут представлять собой фтор, а один из X7 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X7 могут представлять собой хлор, а один из X7 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X7 могут представлять собой фтор, а один из X7 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X7 могут представлять собой фтор, а один из X7 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X7 могут представлять собой фтор, а один из X7 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления два из X7 могут представлять собой хлор, а один из X7 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X7 могут представлять собой хлор, а один из X7 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X7 могут представлять собой хлор, а один из X7 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0121] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ik) R8 может представлять собой -(CH2)m-, а m может быть равно 1. В других вариантах осуществления R8 может представлять собой -(CH2)m-, а m может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления R8 может представлять собой -(CH2)m-, а m может быть равно 3. В дополнительных других вариантах осуществления R8 может представлять собой -(CH2)m-, a m может быть равно 4.
[0122] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ik) р9 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой дейтерий, а р9 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой дейтерий, а р9 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой дейтерий, а р9 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой дейтерий, а р9 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой дейтерий, а р9 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой дейтерий, а р9 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой хлор, а р9 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой хлор, а р9 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой хлор, а р9 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой хлор, а р9 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой хлор, а р9 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой хлор, а р9 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой фтор, а р9 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой фтор, а р9 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой фтор, а р9 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой фтор, а р9 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой фтор, а р9 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XJ может представлять собой фтор, а р9 может быть равно 1.
Формула (Im)
[0123] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Im) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0124] В некоторых вариантах осуществления формулы (Im) каждый X8 может независимо представлять собой дейтерий, фтор или хлор; R5E может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C1-4 алкил; каждый XK может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р10 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0125] В любых вариантах осуществления формулы (Im) данного абзаца пять из X8 могут представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца четыре из X8 могут представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца три из X8 могут представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X8 могут представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца один из X8 может представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца пять из X8 могут представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца четыре из X8 могут представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца три из X8 могут представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X8 могут представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца один из X8 может представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца пять из X8 могут представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца четыре из X8 могут представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца три из X8 могут представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X8 могут представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца один из X8 может представлять собой хлор.
[0126] В некоторых вариантах осуществления формулы (Im) R5E может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R5E может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R5E может представлять собой незамещенный C1-4 алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.
[0127] В некоторых вариантах осуществления формулы (Im) р10 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XK может представлять собой дейтерий, а р10 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XK может представлять собой дейтерий, а р10 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XK может представлять собой дейтерий, а р10 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XK может представлять собой дейтерий, а р10 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XK может представлять собой дейтерий, а р10 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XK может представлять собой дейтерий, а р10 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XK может представлять собой хлор, а р10 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XK может представлять собой хлор, а р10 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XK может представлять собой хлор, а р10 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XK может представлять собой хлор, а р10 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XK может представлять собой хлор, а р10 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XK может представлять собой хлор, а р10 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XK может представлять собой фтор, а р10 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XK может представлять собой фтор, а р10 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XK может представлять собой фтор, а р10 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XK может представлять собой фтор, а р10 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XK может представлять собой фтор, а р10 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XK может представлять собой фтор, а р10 может быть равно 1.
[0128] В некоторых вариантах осуществления формулы (Im), если по меньшей мере один из X8 представляет собой галоген, такой как фтор и хлор, R5E не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере один из X8 представляет собой галоген, такой как фтор и хлор, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой водород. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере один из X8 представляет собой фтор, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X8 представляют собой галоген, такой как фтор и/или хлор, R5E не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X8 представляют собой галоген, такой как фтор и/или хлор, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой водород. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X8 представляют собой фтор, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X8 представляют собой галоген, такой как фтор и/или хлор, R5E не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X8 представляют собой галоген, такой как фтор и/или хлор, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой водород. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X8 представляют собой фтор, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере один из X8 представляет собой дейтерий, R5E не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере один из X8 представляет собой дейтерий, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X8 представляют собой дейтерий, R5E не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X8 представляют собой дейтерий, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X8 представляют собой дейтерий, R5E не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X8 представляют собой дейтерий, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере один из X8 представляет собой галоген, такой как фтор и хлор, R5E не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере один из X8 представляет собой галоген, такой как фтор и хлор, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере один из X8 представляет собой фтор, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X8 представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, R5E не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X8 представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере два из X8 представляют собой фтор, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X8 представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, R5E не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В других вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X8 представляют собой галоген, такой как фтор и хлор, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если по меньшей мере три из X8 представляют собой фтор, а р10 равно 0, R5E не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления, если р10 равно 0, R5E не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если р10 равно 0, R5E не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. В еще одних вариантах осуществления, если р10 равно 0, R5E не может представлять собой дейтерий. В других вариантах осуществления р10 не может быть равно 0. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (Im) или его фармацевтически приемлемая соль не может представлять собой
Формула (In)
[0129] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (In) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0130] В некоторых вариантах осуществления формулы (In) каждый X9 может независимо представлять собой дейтерий, фтор или хлор; R5F может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C1-4 алкил; каждый XL может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; p11 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; a Z2 может представлять собой азот, кислород или серу.
[0131] В любых вариантах осуществления формулы (In) данного абзаца четыре из X9 могут представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца три из X9 могут представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X9 могут представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца один из X9 может представлять собой дейтерий. В любых вариантах осуществления данного абзаца четыре из X9 могут представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца три из X9 могут представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X9 могут представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца один из X9 может представлять собой фтор. В любых вариантах осуществления данного абзаца четыре из X9 могут представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца три из X9 могут представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца два из X9 могут представлять собой хлор. В любых вариантах осуществления данного абзаца один из X9 может представлять собой хлор.
[0132] В некоторых вариантах осуществления формулы (In) R5F может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R5F может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R5F может представлять собой незамещенный C1-4 алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.
[0133] В некоторых вариантах осуществления формулы (In) p11 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XL может представлять собой дейтерий, a p11 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XL может представлять собой дейтерий, a p11 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XL может представлять собой дейтерий, a p11 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XL может представлять собой дейтерий, a p11 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XL может представлять собой дейтерий, a p11 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XL может представлять собой дейтерий, a p11 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XL может представлять собой хлор, a p11 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XL может представлять собой хлор, a p11 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XL может представлять собой хлор, а p11 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XL может представлять собой хлор, a p11 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XL может представлять собой хлор, a p11 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XL может представлять собой хлор, a p11 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XL может представлять собой фтор, a p11 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XL может представлять собой фтор, a p11 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XL может представлять собой фтор, a p11 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XL может представлять собой фтор, a p11 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XL может представлять собой фтор, a p11 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XL может представлять собой фтор, a p11 может быть равно 1.
[0134] В некоторых вариантах осуществления формулы (In) Z2 может представлять собой азот. В других вариантах осуществления Z2 может представлять собой кислород. В еще одних вариантах осуществления Z2 может представлять собой серу.
Формула (Io)
[0135] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Io) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0136] В некоторых вариантах осуществления формулы (Io) X10 может представлять собой дейтерий, фтор или хлор; R9a и R9b могут независимо представлять собой незамещенный C1-4 алкил; R5G может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C1-4 алкил; каждый XM может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р12 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0137] В некоторых вариантах осуществления формулы (Io) R9a может представлять собой метил. В других вариантах осуществления R9a может представлять собой этил. В еще одних вариантах осуществления R9a может представлять собой пропил, такой как н-пропил или изопропил. В дополнительных других вариантах осуществления R9a может представлять собой бутил, например н-бутил, изобутил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления, включая описанные в данном абзаце, R9b может представлять собой метил. В других вариантах осуществления, включая описанные в данном абзаце, R9b может представлять собой этил. В еще одних вариантах осуществления, включая описанные в данном абзаце, R9b может представлять собой пропил, такой как н-пропил или изопропил. В дополнительных других вариантах осуществления, включая описанные в данном абзаце, R9b может представлять собой бутил, например н-бутил, изобутил или трет-бутил.
[0138] В некоторых вариантах осуществления формулы (Io) X10 может представлять собой дейтерий. В других вариантах осуществления X10 может представлять собой фтор. В других вариантах осуществления X10 может представлять собой хлор.
[0139] В некоторых вариантах осуществления формулы (Io) R5G может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R5G может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R5G может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0140] В некоторых вариантах осуществления формулы (Io) р12 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XM может представлять собой дейтерий, а р12 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XM может представлять собой дейтерий, а р12 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XM может представлять собой дейтерий, а р12 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XM может представлять собой дейтерий, а р12 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XM может представлять собой дейтерий, а р12 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XM может представлять собой дейтерий, а р12 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XM может представлять собой хлор, а р12 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XM может представлять собой хлор, а р12 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XM может представлять собой хлор, а р12 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XM может представлять собой хлор, а р12 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XM может представлять собой хлор, а р12 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XM может представлять собой хлор, а р12 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XM может представлять собой фтор, а р12 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XM может представлять собой фтор, а р12 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XM может представлять собой фтор, а р12 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XM может представлять собой фтор, а р12 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XM может представлять собой фтор, а р12 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XM может представлять собой фтор, а р12 может быть равно 1.
Формула (Ip)
[0141] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ip) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0142] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ip) каждый X11 может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X11 представляют собой фтор или хлор; R5H может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C1-4 алкил; каждый XN может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р13 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0143] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ip) каждый X11 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X11 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X11 могут представлять собой фтор, а один из X11 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X11 могут представлять собой хлор, а один из X11 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X11 могут представлять собой фтор, а один из X11 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X11 могут представлять собой фтор, а один из X11 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X11 могут представлять собой фтор, а один из X11 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления два из X11 могут представлять собой хлор, а один из X11 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X11 могут представлять собой хлор, а один из X11 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X11 могут представлять собой хлор, а один из X11 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0144] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ip) R5H может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R5H может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R5H может представлять собой незамещенный C1-4 алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.
[0145] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ip) р13 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XN может представлять собой дейтерий, а р13 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XN может представлять собой дейтерий, а р13 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XN может представлять собой дейтерий, а р13 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XN может представлять собой дейтерий, а р13 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XN может представлять собой дейтерий, а р13 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XN может представлять собой дейтерий, а р13 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XN может представлять собой хлор, а р13 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XN может представлять собой хлор, а р13 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XN может представлять собой хлор, а р13 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XN может представлять собой хлор, а р13 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XN может представлять собой хлор, а р13 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XN может представлять собой хлор, а р13 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XN может представлять собой фтор, а р13 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XN может представлять собой фтор, а р13 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XN может представлять собой фтор, а р13 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XN может представлять собой фтор, а р13 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XN может представлять собой фтор, а р13 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XN может представлять собой фтор, а р13 может быть равно 1.
Формула (Ig)
[0146] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ig) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0147] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ig) каждый X12 может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X12 представляют собой фтор или хлор; R5J может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C1-4 алкил; каждый XP может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р14 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0148] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ig) каждый X12 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X12 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X12 могут представлять собой фтор, а один из X12 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X12 могут представлять собой хлор, а один из X12 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X12 могут представлять собой фтор, а один из X12 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X12 могут представлять собой фтор, а один из X12 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X12 могут представлять собой фтор, а один из X12 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления два из X12 могут представлять собой хлор, а один из X12 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X12 могут представлять собой хлор, а один из X12 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X12 могут представлять собой хлор, а один из X12 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0149] В некоторых вариантах осуществления формулы (Iq) R5J может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R5J может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R5J может представлять собой незамещенный C1-4 алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.
[0150] В некоторых вариантах осуществления формулы (Iq) р14 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XP может представлять собой дейтерий, а р14 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XP может представлять собой дейтерий, а р14 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XP может представлять собой дейтерий, а р14 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XP может представлять собой дейтерий, а р14 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XP может представлять собой дейтерий, а р14 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XP может представлять собой дейтерий, а р14 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XP может представлять собой хлор, а р14 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XP может представлять собой хлор, а р14 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XP может представлять собой хлор, а р14 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XP может представлять собой хлор, а р14 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XP может представлять собой хлор, а р14 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XP может представлять собой хлор, а р14 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XP может представлять собой фтор, а р14 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XP может представлять собой фтор, а р14 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XP может представлять собой фтор, а р14 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XP может представлять собой фтор, а р14 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XP может представлять собой фтор, а р14 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XP может представлять собой фтор, а р14 может быть равно 1.
Формула (Ir)
[0151] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Ir) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0152] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ir) каждый X13 может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X13 представляют собой фтор или хлор; R5K может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C1-4 алкил; каждый XQ может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; a p15 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0153] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ir) каждый X13 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X13 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X13 могут представлять собой фтор, а один из X13 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X13 могут представлять собой хлор, а один из X13 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X13 могут представлять собой фтор, а один из X13 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X13 могут представлять собой фтор, а один из X13 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X13 могут представлять собой фтор, а один из X13 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления два из X13 могут представлять собой хлор, а один из X13 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X13 могут представлять собой хлор, а один из X13 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X13 могут представлять собой хлор, а один из X13 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0154] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ir) R5K может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R5K может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R5K может представлять собой незамещенный C1-4 алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.
[0155] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ir) р15 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой дейтерий, а р15 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой дейтерий, а р15 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой дейтерий, а р15 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой дейтерий, а р15 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой дейтерий, а р15 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой дейтерий, а р15 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой хлор, а р15 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой хлор, а р15 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой хлор, а р15 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой хлор, а р15 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой хлор, а р15 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой хлор, а р15 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой фтор, а р15 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой фтор, а р15 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой фтор, а р15 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый может представлять собой фтор, а р15 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой фтор, а р15 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XQ может представлять собой фтор, а р15 может быть равно 1.
Формула (Is)
[0156] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (Is) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0157] В некоторых вариантах осуществления формулы (Is) каждый X14 может независимо представлять собой водород, дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из X14 представляют собой фтор или хлор; R5L может представлять собой водород, дейтерий или незамещенный C1-4 алкил; каждый XR может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; р16 может независимо быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; a Z3 может представлять собой азот, кислород или серу.
[0158] В некоторых вариантах осуществления формулы (Is) каждый X14 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления каждый X14 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X14 могут представлять собой фтор, а один из X14 может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления два из X14 могут представлять собой хлор, а один из X14 может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления два из X14 могут представлять собой фтор, а один из X14 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X14 могут представлять собой фтор, а один из X14 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X14 могут представлять собой фтор, а один из X14 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления два из X14 могут представлять собой хлор, а один из X14 может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления два из X14 могут представлять собой хлор, а один из X14 может представлять собой дейтерий. В некоторых вариантах осуществления два из X14 могут представлять собой хлор, а один из X14 может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0159] В некоторых вариантах осуществления формулы (Is) R5L может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R5L может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R5L может представлять собой незамещенный C1-4 алкил. К примерам C1-4 алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил.
[0160] В некоторых вариантах осуществления формулы (Is) р16 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XR может представлять собой дейтерий, а р16 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XR может представлять собой дейтерий, а р16 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XR может представлять собой дейтерий, а р16 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XR может представлять собой дейтерий, а р16 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XR может представлять собой дейтерий, а р16 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XR может представлять собой дейтерий, а р16 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XR может представлять собой хлор, а р16 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XR может представлять собой хлор, а р16 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XR может представлять собой хлор, а р16 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XR может представлять собой хлор, а р16 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XR может представлять собой хлор, а р16 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XR может представлять собой хлор, а р16 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XR может представлять собой фтор, а р16 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XR может представлять собой фтор, а р16 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XR может представлять собой фтор, a p16 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XR может представлять собой фтор, а р16 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XR может представлять собой фтор, а р16 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XR может представлять собой фтор, а р16 может быть равно 1.
[0161] В некоторых вариантах осуществления формулы (Is) Z3 может представлять собой азот. В других вариантах осуществления Z3 может представлять собой кислород. В еще одних вариантах осуществления Z3 может представлять собой серу.
Формула (It)
[0162] В некоторых вариантах осуществления соединение или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соединение формулы (It) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющую структуру:
[0163] В некоторых вариантах осуществления формулы (It) R10 может быть выбран из водорода, дейтерия, галогена, гидрокси, незамещенного C1-8 алкила, незамещенного С3-20 циклоалкила и незамещенного C1-8 галогеналкила; R11 может быть выбран из водорода, дейтерия, галогена, незамещенного C1-30 алкила, незамещенного С2-30 алкенила и незамещенного C1-8 галогеналкила; каждый XS может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р17 может быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0164] В некоторых вариантах осуществления формулы (It) R10 может быть выбран из водорода, дейтерия, галогена, гидрокси, незамещенного C1-8 алкила, незамещенного С3-20 циклоалкила и незамещенного C1-8 галогеналкила; R11 может быть выбран из водорода, дейтерия, галогена, незамещенного C1-30 алкила, незамещенного С2-30 алкенила и незамещенного C1-8 галогеналкила; каждый XS может независимо представлять собой дейтерий, хлор или фтор; а р17 может быть равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
[0165] В некоторых вариантах осуществления формулы (Is) R10 может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R10 может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R10 может представлять собой галоген, например фтор, хлор, бром или йод. В дополнительных других вариантах осуществления R10 может представлять собой гидрокси. В еще одних вариантах осуществления R10 может представлять собой незамещенный C1-8 алкил. Примеры приемлемых C1-8 алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (прямой и разветвленный), гексил (прямой и разветвленный), гептил (прямой и разветвленный) и октил (прямой и разветвленный). В дополнительных других вариантах осуществления R10 может представлять собой незамещенный С3-20 циклоалкил. В еще одних вариантах осуществления R10 может представлять собой незамещенный С3-8 циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R10 может представлять собой незамещенный С1-8 галогеналкил. Примеры приемлемых С1-8 галогеналкилов включают в себя, без ограничений, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 и CH2CH2F.
[0166] В некоторых вариантах осуществления формулы (It) R11 может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R11 может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления R11 может представлять собой галоген, например фтор, хлор, бром или йод. В дополнительных других вариантах осуществления R11 может представлять собой незамещенный С1-8 галогеналкил. Примеры приемлемых С1-8 галогеналкилов включают в себя, без ограничений, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 и CH2CH2F.
[0167] Если R11 представляет собой алкильную группу, число атомов углерода в алкильной группе может изменяться. Алкильная группа может представлять собой длинный алкил, имеющий от 1 до 30 атомов углерода, средний алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода, или низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления R11 может представлять собой незамещенный С1-6 алкил. В других вариантах осуществления R11 может представлять собой незамещенный С2-6 алкил. В еще одних вариантах осуществления R11 может представлять собой незамещенный С1-8 алкил. В еще одних вариантах осуществления R11 может представлять собой незамещенный С1-12 алкил. В дополнительных других вариантах осуществления R11 может представлять собой незамещенный C1-30 алкил. В некоторых вариантах осуществления R11 может представлять собой незамещенный С7-26 алкил. В других вариантах осуществления R11 может представлять собой незамещенный С12-26 алкил. Примеры низших алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил (прямой и разветвленный) и гексил (прямой и разветвленный). Примеры приемлемых С1-8 алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (прямой и разветвленный), гексил (прямой и разветвленный), гептил (прямой и разветвленный) и октил (прямой и разветвленный). Примеры незамещенных C1-30 алкилов включают в себя, без ограничений, -(СН2)6СН3, -(СН2)8СН3, -(СН2)10СН3, -(СН2)12СН3, -(СН2)14СН3, -(СН2)16СН3, -(СН2)18СН3, -(СН2)20СН3, -(СН2)22СН3 и -(СН2)24СН3.
[0168] Аналогично алкилам алкенилы могут представлять собой длинный алкенил, имеющий от 2 до 30 атомов углерода, средний алкенил, имеющий от 2 до 12 атомов углерода, или низший алкенил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления R11 может представлять собой незамещенный С2-30 алкенил. В других вариантах осуществления R11 может представлять собой незамещенный С2-16 алкенил. В еще одних вариантах осуществления R11 может представлять собой незамещенный C18 алкенил. В дополнительных других вариантах осуществления R11 может представлять собой незамещенный С20-30 алкенил. Примеры незамещенных С2-30 алкенилов включают в себя, без ограничений, -(СН2)7СН=СН(СН2)3СН3, - (СН2)7СН=СНСН2СН=СН(СН2)4СН3, -(СН2)7СН=СН(СН2)7СН3, (СН2)7СН=СНСН2СН=СН(СН2)4СН3, -(СН2)7СН=СН(СН2)7СН3, (CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3, (CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3, - (CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, (СН2)4СН=СНСН(СН3)2 и (CH2)2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3.
[0169] В некоторых вариантах осуществления R11 может представлять собой алифатический хвост насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты. В качестве примера R11 может представлять собой алифатический хвост каприловой кислоты (НООС(СН2)6СН3). В этом примере каприловой кислоты алифатический хвост выделен жирным шрифтом и курсивом. Если насыщенная или ненасыщенная жирная кислота становится частью соединения формулы (It), углерод карбоновой кислоты насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты становится углеродом C(=O)R11, который выделен жирным шрифтом и подчеркнут. Например, если R11 представляет собой алифатический хвост каприловой кислоты, соединение формулы (It) может иметь следующую структуру: . Не имеющий ограничительного характера перечень подходящих насыщенных или ненасыщенных жирных кислот включает в себя миристолеиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, сапиеновую кислоту, линолевую кислоту, олеиновую кислоту, линолелаидиновую кислоту, элаидиновую кислоту, альфа-линоленовую кислоту, вакценовую кислоту, арахидоновую кислоту, эруковую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, (Е)-8-метилнон-6-еновую кислоту, докозагексаеновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидоновую кислоту, бегеновую кислоту, лигноцериновую кислоту и церотовую кислоту.
[0170] В некоторых вариантах осуществления формулы (It) р17 может быть равно 0. В других вариантах осуществления каждый XS может представлять собой дейтерий, а р17 может быть равно 6. В еще одних вариантах осуществления каждый XS может представлять собой дейтерий, а р17 может быть равно 5. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XS может представлять собой дейтерий, а р17 может быть равно 4. В некоторых вариантах осуществления каждый XS может представлять собой дейтерий, а р17 может быть равно 3. В других вариантах осуществления каждый XS может представлять собой дейтерий, а р17 может быть равно 2. В еще одних вариантах осуществления каждый XS может представлять собой дейтерий, а р17 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XS может представлять собой хлор, а р17 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XS может представлять собой хлор, а р17 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XS может представлять собой хлор, а р17 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XS может представлять собой хлор, а р17 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XS может представлять собой хлор, а р17 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XS может представлять собой хлор, а р17 может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления каждый XS может представлять собой фтор, а р17 может быть равно 6. В других вариантах осуществления каждый XS может представлять собой фтор, а р17 может быть равно 5. В еще одних вариантах осуществления каждый XS может представлять собой фтор, а р17 может быть равно 4. В дополнительных других вариантах осуществления каждый XS может представлять собой фтор, а р17 может быть равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый XS может представлять собой фтор, а р17 может быть равно 2. В других вариантах осуществления каждый XS может представлять собой фтор, а р17 может быть равно 1.
[0171] В некоторых вариантах осуществления формулы (It), если р17 равно 0, R10 не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если р17 равно 0, R10 не может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления, если р17 равно 0, R10 не может представлять собой галоген. В дополнительных других вариантах осуществления, если р17 равно 0, R10 не может представлять собой гидрокси. В некоторых вариантах осуществления, если р17 равно 0, R10 не может представлять собой незамещенный C1-8 алкил. В других вариантах осуществления, если р17 равно 0, R10 не может представлять собой незамещенный С3-20 циклоалкил или незамещенный С3-8 циклоалкил. В еще одних вариантах осуществления, если р17 равно 0, R10 не может представлять собой незамещенный C1-8 галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления, если р17 равно 0, R11 не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления, если р17 равно 0, R11 не может представлять собой дейтерий. В еще одних вариантах осуществления, если p17 равно 0, R11 не может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления, если р17 равно 0, R11 не может представлять собой незамещенный C1-30 алкил, например описанный в данном абзаце. В других вариантах осуществления, если p17 равно 0, R11 не может представлять собой алифатический хвост насыщенной жирной кислоты. В некоторых вариантах осуществления, если р17 равно 0, R11 не может представлять собой незамещенный С2-30 алкенил, например описанный в данном абзаце. В других вариантах осуществления, если р17 равно 0, R11 не может представлять собой алифатический хвост ненасыщенной жирной кислоты. В еще одних вариантах осуществления, если р17 равно 0, R11 не может представлять собой незамещенный C1-8 галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления R10 не может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R10 не может представлять собой незамещенный C1-6 алкил. В других вариантах осуществления R10 не может представлять собой незамещенный C3-10 циклоалкил. В дополнительных других вариантах осуществления R10 не может представлять собой галоген. В дополнительных других вариантах осуществления R10 не может представлять собой незамещенный C1-8 галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления R11 не может представлять собой незамещенный C1-6 алкил. В других вариантах осуществления R11 не может представлять собой незамещенный C1-8 галогеналкил. В еще одних вариантах осуществления R11 не может представлять собой незамещенный С17 алкенил. В дополнительных других вариантах осуществления R11 не может представлять собой незамещенный С19 алкенил. Примеры приемлемых галогеновых групп включают в себя фтор, хлор, бром и йод. Примеры незамещенных C1-30 алкилов включают в себя, без ограничений, -(СН2)6СН3, -(СН2)8СН3, -(СН2)10СН3, -(СН2)12СН3, -(СН2)14СН3, -(СН2)16СН3, -(CH2)18CH3, -(СН2)20СН3, -(СН2)22СН3 и -(СН2)24СН3. Примеры незамещенных С2-30 алкенилов включают в себя, без ограничений, -(СН2)7СН=СН(СН2)3СН3, - (СН2)7СН=СНСН2СН=СН(СН2)4СН3, -(СН2)7СН=СН(СН2)7СН3, (CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, (CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3, (CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3, - (CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, (СН2)4СН=СНСН(СН3)2 и (CH2)2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3.
Примеры приемлемых галогеналкильных групп включают в себя, без ограничений, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил и 2-фторизобутил. Примеры приемлемых С3-20 циклоалкильных групп включают в себя, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Примеры приемлемых С1-8 алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (прямой и разветвленный), гексил (прямой и разветвленный), гептил (прямой и разветвленный) и октил (прямой и разветвленный). Примеры приемлемых С17 алкенильных групп включают в себя, без ограничений, -(СН2)7СН=СН(СН2)7СН3. Примеры приемлемых С19 алкенильных групп включают в себя, без ограничений, -(СН2)3СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СН(СН2)4СН3. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (It) или его фармацевтически приемлемая соль не может представлять собой одно или более из следующих соединений,
или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.
[0172] В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is) по меньшей мере два из каждого из X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 и X14 соответственно не могут представлять собой фтор. В других вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is) три из каждого из X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 и X14 соответственно не могут представлять собой фтор. В еще одних вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is) по меньшей мере два из каждого из X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 и X14 соответственно не могут представлять собой хлор. В дополнительных других вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is) три из каждого из X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 и X14 соответственно не могут представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is), каждый из X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 и X14 соответственно независимо представляет собой дейтерий, незамещенный C1-4 алкил, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из каждого из X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 и X14 соответственно представляют собой фтор или хлор. В других вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Id), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is), каждый из X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 и X14 соответственно независимо представляет собой водород, дейтерий, фтор или хлор, при условии, что по меньшей мере два из каждого из X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X11, X12, X13 и X14 соответственно представляют собой фтор или хлор.
[0173] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ic), (Id), (Ie), (If), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is) каждый из R5A, R5B, R5C, R5D, R5E, R5F, R5G, R5H, R5J, R5K и R5L соответственно не может представлять собой водород. В других вариантах осуществления формулы (Ic), (Id), (Ie), (If), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) и (Is), каждый из R5A, R5B, R5C, R5D, R5E, R5F, R5G, R5H, R5J, R5K и R5L соответственно не может представлять собой незамещенный C1-4 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.
[0174] В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и (It) каждый из p1, p2, р3, p4, p5, p6, p7, p8, p9, p10, p11, p12, p13, p14, p15, p16 и p17 соответственно не может быть равно 0.
[0175] В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie), если R4a представляет собой -С(Х16)3, по меньшей мере два из X16 не могут представлять собой фтор. В других вариантах осуществления формулы (Ie), если R4a представляет собой -С(Х16)3, -С(Х16)3 не может представлять собой -CF3. В еще одних вариантах осуществления формулы (Ie), если R4a представляет собой -С(Х16)3, по меньшей мере два из X16 не могут представлять собой хлор. В дополнительных других вариантах осуществления формулы (Ie), если R4a представляет собой -С(Х16)3, -С(Х16)3 не может представлять собой -CCl3. В некоторых вариантах осуществления формулы (Ie), если R4b представляет собой -С(Х16)3, по меньшей мере два из X16 не могут представлять собой фтор. В других вариантах осуществления формулы (Ie), если R4b представляет собой -С(Х16)3, -С(Х16)3 не может представлять собой -CF3. В еще одних вариантах осуществления формулы (Ie), если R4b представляет собой -С(Х16)3, по меньшей мере два из X16 не могут представлять собой хлор. В дополнительных других вариантах осуществления формулы (Ie), если R4b представляет собой -С(Х16)3, -С(Х16)3 не может представлять собой -CCl3.
[0176] В некоторых вариантах осуществления формул (Im), (In) и (Io) каждый X8, каждый X9 и X10 соответственно могут представлять собой дейтерий или хлор. В других вариантах осуществления формул (Im), (In) и (Io) каждый X8, каждый X9 и X10 соответственно могут представлять собой дейтерий или фтор. В еще одних вариантах осуществления более одного из каждого X8, каждого X9 и X10 соответственно представляют собой фтор. Например, 2, 3, 4 или 5 из X8, X9 и X10 соответственно представляют собой фтор. В других вариантах осуществления более одного из каждого X8, каждого X9 и X10 соответственно представляют собой хлор (например 2, 3, 4, или 5 из X8, X9 и X10 соответственно представляют собой хлор). В некоторых вариантах осуществления кольца, к которым соответственно присоединены X8 и X9, не могут быть полностью фторированными. В других вариантах осуществления кольца, к которым соответственно присоединены X8 и X9, не могут быть полностью хлорированными. В некоторых вариантах осуществления X10 не может представлять собой фтор. В других вариантах осуществления X10 не может представлять собой хлор.
[0177] В некоторых вариантах осуществления соединение не может быть выбрано из:
Способы
[0178] Различные соединения, рассматриваемые в настоящем документе, могут быть получены из известных исходных материалов различными способами, известными специалистам в данной области. Некоторые приемлемые способы показаны в примерах и в следующих ссылках: Radchenko et al., Journal of Organic Chemistry (2010) 75:5941-5952; публикация патента США №2008/0287468 (поданная 11 октября 2007 г.); WO 2002/059083 (поданная 23 октября 2001 г.); Nisato et al. Journal of Heterocyclic Chemistry (1985) 22:961-963; WO 2005/000810 (поданная 22 июня 2004 г.); WO 2007/036733 (поданная 29 сентября 2006 г.); Lewin et al., Journal of Medicinal Chemistry (1998) 41:988-995; WO 2010/017047 (поданная 27 июля 2009 г.); WO 2013/033059 (поданная 28 августа 2012 г.). Соли могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области и описанных в настоящем документе, например путем взаимодействия амина с подходящей кислотой (такой как HCl). В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It)) может представлять собой соль HCl.
Фармацевтические композиции
[0179] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к фармацевтической композиции, которая может включать в себя эффективное количество одного или более описанных в настоящем документе соединений (например, соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их комбинацию.
[0180] Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более описанных в настоящем документе соединений с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Фармацевтические композиции можно также получать в результате взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота. Фармацевтические композиции можно по существу оптимизировать для конкретного предназначенного для них способа введения.
[0181] Термин «физиологически приемлемый» означает носитель, разбавитель или эксципиент, который не подавляет биологическое действие или свойства соединения и не наносит существенного ущерба или травмы животному, которому планируется вводить композицию.
[0182] Используемый в настоящем документе термин «носитель» относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничений, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой широко используемый носитель, который облегчает поглощение многих органических соединений клетками или тканями субъекта.
[0183] Используемый в настоящем документе термин «разбавитель» относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, который не имеет значительной фармакологической активности, но может быть фармакологически необходимым или желательным. Например, разбавитель можно использовать для увеличения объема мощного лекарственного средства, масса которого слишком мала для изготовления и/или введения. Кроме того, это может быть жидкость для растворения лекарственного средства для введения посредством инъекции, проглатывания или ингаляции. Общеупотребительной формой разбавителя в данной области является буферизованный водный раствор, такой как, без ограничений, фосфатно-солевой буфер, который имитирует рН и изотоничность человеческой крови.
[0184] Используемый в настоящем документе термин «эксципиент» относится по существу к инертному веществу, которое добавляют к фармацевтической композиции для обеспечения, без ограничений, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, смазывания, дезинтеграционной способности и т.д. композиции. «Разбавитель» представляет собой тип эксципиента.
[0185] Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно вводить пациенту-человеку per se или в фармацевтических композициях, в которых они смешаны с другими активными ингредиентами, как при комбинированной терапии, или носителями, разбавителями, эксципиентами или их комбинациями. Надлежащий состав зависит от выбранного способа введения. Специалисту в данной области известны методики составления и введения описанных в настоящем документе соединений.
[0186] Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно изготавливать таким образом, который сам по себе известен, например посредством общеупотребительных процессов смешивания, растворения, гранулирования, создания драже, растирания, эмульгирования, инкапсуляции, включения или таблетирования. Кроме того, активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения предусмотренного для них назначения. Многие из соединений, используемых в описанных в настоящем документе фармацевтических комбинациях, можно обеспечивать в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами.
[0187] В данной области существует множество методик введения соединения, включая, без ограничений, пероральное, ректальное, ингаляционное, местное, аэрозольное, доставка посредством инъекции, инфузии и парентерального введения, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, интратекальные, прямые интравентикулярные, внутрибрюшинные, интраназальные и интраокулярные инъекции.
[0188] Соединение можно также вводить местным, а не системным способом, например посредством инъекции или имплантации соединения непосредственно в область воздействия, часто в виде депо или составов с замедленным высвобождением. Более того, соединение можно вводить в системе нацеленной доставки лекарственного средства, например в липосоме, покрытой тканеспецифичным антителом. Орган будет целевой мишенью липосом и будет селективно поглощать их. Например, желательным может быть интраназальный или легочный способ введения для целенаправленного воздействия на респираторную инфекцию.
[0189] Композиции могут при необходимости присутствовать в упаковочном или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую фольгу или полимерную пленку, такую как блистерная упаковка. Упаковочное или дозирующее устройство может сопровождаться инструкцией по введению. Упаковочное устройство или диспенсер может также сопровождаться добавленным к контейнеру уведомлением в форме, предписанной правительственным органом, который регулирует производство, использование или продажу фармацевтических препаратов, причем уведомление содержит разрешение органа на применение данной формы лекарственного средства для введения человеку или для ветеринарного применения. Например, такое уведомление может представлять собой маркировку, утвержденную Управлением США по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или утвержденный листок-вкладыш. Композиции, которые могут включать в себя соединение, описанное в настоящем документе, включенное в совместимый фармацевтический носитель, могут также быть получены, помещены в соответствующий контейнер и маркированы как применимые для лечения указанного состояния.
Способы применения
[0190] Некоторые варианты осуществления, предложенные в настоящем документе, относятся к способу лечения заболевания или состояния, который может включать введение субъекту эффективного количества соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений. Другие варианты осуществления, предложенные в настоящем документе, относятся к способу лечения заболевания или состояния, который может включать приведение клетки центральной и/или периферической нервной системы субъекта в контакт с эффективным количеством соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений. В некоторых вариантах осуществления субъект может подвергаться риску развития заболевания или состояния, которое реагирует на ацетаминофен и/или НПВП. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние может представлять собой одно или более из следующих: боль, лихорадка, воспаление, ишемическое повреждение (например, миокарда и/или головного мозга) и/или повреждение нейронов. В некоторых вариантах осуществления у субъекта может быть послеоперационный период, и он может испытывать, предположительно испытывать или фактически испытывать послеоперационную боль. В некоторых вариантах осуществления субъект может нуждаться в лечении острой боли и испытывать, предположительно испытывать или фактически испытывать острую боль. В некоторых вариантах осуществления субъект может нуждаться в лечении хронической боли и испытывать, предположительно испытывать или фактически испытывать хроническую боль. В некоторых вариантах осуществления субъект может нуждаться в лечении нейропатической боли и испытывать, предположительно испытывать или фактически испытывать нейропатическую боль. Основой для определения потребности в лечении может быть причинное заболевание или заболевания, информация о которых получена от субъекта и/или на основании других признаков, известных практикующим врачам. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть предложены (например, введены) профилактически, например для профилактики боли (такой как послеоперационная боль).
[0191] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут контактировать с клеткой в центральной нервной системе, например головном мозге и/или спинном мозге, и таким образом лечить заболевание или состояние, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут контактировать с клеткой в периферической нервной системе, например ганглиях и/или нервной системе за пределами головного и спинного мозга, и таким образом лечить заболевание или состояние, описанное в настоящем документе.
[0192] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут контактировать с модулятором каналов TRP (транзиторного рецепторного потенциала) (таким как TRPV1 и/или TRPA1) и таким образом лечить заболевание или состояние, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут контактировать с модулятором каннабиноидных рецепторов (таким как СВ1 и/или СВ2) и таким образом лечить заболевание или состояние, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут контактировать с серотониновым рецептором (таким как 5НТ1, 5НТ2, 5НТ3, 5НТ4, 5НТ5, 5НТ6 и/или 5НТ7) и модулировать его активность и таким образом лечить заболевание или состояние, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут выступать в качестве ингибитора обратного захвата анандамида и таким образом лечить заболевание или состояние, описанное в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут представлять собой субстрат для гидролазы амидов жирных кислот (FAAH) и таким образом лечить заболевание или состояние, описанное в настоящем документе.
[0193] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, по существу относятся к способу лечения боли любой этиологии, включая острую боль и хроническую и нейропатическую боль, и любую боль, при которой назначают ацетаминофен. Примеры боли включают в себя постхирургическую боль; послеоперационную боль (включая зубную боль); мигрень; головную боль и тригеминальную невралгию; боль, связанную с ожогом, раной и/или почечным камнем; боль, связанную с травмой (включая травму головы); нейропатическую боль (например, центральную и периферическую боль); боль, связанную с мышечно-скелетными расстройствами; растяжения; вывихи; ушибы; переломы; миалгию; ноцицептивную боль (например, боль при ревматоидном артрите и остеоартрите); цистит; висцеральную боль (например, при панкреатите, воспалительном заболевании кишечника и боль во внутренних органах); анкилозирующий спондилоартрит; серонегативные (неревматоидные) артропатии; внесуставной ревматизм и околосуставные расстройства; и смешанную боль. Центральная боль включает в себя боль после инсульта, боль, связанную с рассеянным склерозом или травмой спинного мозга, мигрень и связанную с ВИЧ нейропатическую боль. Периферическая боль включает в себя постгерпетическую невралгию и диабетическую нейропатию. Смешанная боль включает в себя боль, связанную с раком (включая «прорывную боль» и боль, связанную с терминальной стадией рака), боль в пояснице и фибромиалгию. Примеры боли с воспалительным компонентом (в дополнение к некоторым из описанных выше) включают в себя ревматическую боль, боль, связанную с воспалением слизистой оболочки, и боль, связанную с дисменореей. В некоторых вариантах осуществления способ и/или композицию, описанные в настоящем документе, можно применять для лечения или предотвращения постхирургической боли. В некоторых вариантах осуществления способ и/или композицию, описанные в настоящем документе, можно применять для лечения или предотвращения боли при раке или боли, связанной с субъектом, имеющим рак. В некоторых вариантах осуществления способ и/или композицию, описанные в настоящем документе, можно применять для лечения или предотвращения боли при остеоартрите и/или ревматоидном артрите. В некоторых вариантах осуществления способ и/или композицию, описанные в настоящем документе, можно применять для лечения или предотвращения мигрени. В некоторых вариантах осуществления способ и/или композицию, описанные в настоящем документе, можно применять для лечения или предотвращения боли в пояснице и/или боли при фибромиалгии. В некоторых вариантах осуществления способ и/или композицию, описанную в настоящем документе, можно применять для лечения или профилактики боли, которая выбрана из боли, связанной с хирургическим вмешательством, травмой, остеоартритом, ревматоидным артритом, боли в пояснице, фибромиалгией, постгерпетической невралгией, диабетической нейропатией, ВИЧ-ассоциированной нейропатией и комплексным регионарным болевым синдромом. Кроме того, информация, касающаяся боли, приведена в публикации Melnikova, I., "Pain market" (2010) 9(8):589-590, которая полностью включена в настоящий документ путем ссылки.
[0194] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть использованы для лечения или профилактики боли и/или лихорадки (например, у взрослых, детей и/или младенцев, и у животных для лечения животных, таких как кошка, собака или лошадь). При использовании в настоящем документе термин «младенец» означает человека в возрасте 1 года или младше, «ребенок» представляет собой человека в возрасте от более 1 года до 17 лет, а «взрослый» представляет собой человека в возрасте 18 лет или старше. Соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть использованы для лечения множества болей различной выраженности. В некоторых вариантах осуществления боль может представлять собой острую боль (например, острую боль после хирургического вмешательства, такого как ортопедическое хирургическое вмешательство у взрослых, детей и/или младенцев). В некоторых вариантах осуществления боль может представлять собой хроническую боль (например, боль, длящуюся несколько дней, недель, месяцев или лет и необязательно возникшую после первичного события, такого как повреждение, травма, хирургическое вмешательство или начало заболевания).
[0195] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть использованы для лечения и/или профилактики лихорадки, такой как индуцированная эндотоксином лихорадка (например, индуцированная эндотоксином лихорадка у взрослых, детей и/или младенцев). В некоторых вариантах осуществления лихорадка может быть выбрана из легкой лихорадки, среднетяжелой лихорадки, тяжелой лихорадки и гиперпирексии. В некоторых вариантах осуществления лихорадка может быть выбрана из лихорадки Пеля-Эбштейна, непрерывной лихорадки, перемежающейся лихорадки и ремиттирующей лихорадки.
[0196] Как описано в настоящем документе, соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть использованы у различных субъектов. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой ребенка и/или младенца, например ребенка или младенца с лихорадкой. В других вариантах осуществления субъект может представлять собой взрослого человека. В других вариантах осуществления субъектом может быть животное, такое как кошка, собака или лошадь. Как описано в настоящем документе, соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут вводить врачи и/или ветеринары в зависимости от обстоятельств.
[0197] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу задержки начала анальгезии у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту эффективного количества формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений, который задерживает действие лекарственного средства более чем на 5 минут, или 10 минут, или 15 минут, или 30 минут, или 1 час, или 2 часа, или 3 часа, или 4 часа, или 6 часов, или 8 часов, или 10 часов, или 12 часов, или 18 часов, или 24 часа. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу задержки начала анальгезии у нуждающегося в этом субъекта, включающему приведение клетки в центральной и/или периферической нервной системе субъекта в контакт с эффективным количеством формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений, который задерживает действие лекарственного средства более чем на 5 минут, или 10 минут, или 15 минут, или 30 минут, или 1 час, или 2 часа, или 3 часа, или 4 часа, или 6 часов, или 8 часов, или 10 часов, или 12 часов, или 18 часов, или 24 часа.
[0198] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут обеспечивать большее уменьшение или предотвращение боли, чем ацетаминофен на ранней/острой стадии (0-10 минут). В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут обеспечивать большее уменьшение или предотвращение боли, чем ацетаминофен на поздней/тонической стадии (10-35 минут).
[0199] Как описано в настоящем документе, применение соединения, описанного в настоящем документе, может иметь множество преимуществ. Примеры таких преимуществ включают в себя, без ограничений, повышенную эффективность, переносимость организмом субъекта, анальгетические свойства при воспалении, анальгетические свойства при остеоартрите, анальгетические свойства при операционных болях и анальгетические свойства при нейропатических болях. Соединения, описанные в настоящем документе, могут иметь более длительный период метаболической полужизни, например более длительный период метаболической полужизни по сравнению с АРАР, при введении АРАР и соединений, описанных в настоящем документе, одним и тем же способом и в одной и той же концентрации. Дополнительное преимущество может включать в себя сопоставимые или улучшенные свойства, такие как описанные в настоящем документе, при одновременном сведении к минимуму и/или предотвращении одного или более побочных эффектов, связанных с НПВП, АРАР и опиоидами. Например, среднему специалисту в данной области будет понятно, что соединения, описанные в настоящем документе, могут предотвращать один или более нежелательных побочных эффектов, связанных с ингибированием рецепторов ЦОГ и/или активацией опиатных рецепторов, могут иметь меньшую вероятность злоупотребления или привыкания по сравнению с опиоидами и могут иметь меньшую вероятность снижения анальгетической активности по сравнению с опиоидами. Дополнительные преимущества включают в себя более низкие дозы соединений, описанных в настоящем документе, причем более низкие дозы обеспечивают сопоставимые или улучшенные свойства, такие как анальгетические свойства при воспалении, анальгетические свойства при остеоартрите, анальгетические свойства при операционных болях и анальгетические свойства при нейропатических болях, по сравнению с теми же свойствами, обеспечиваемыми с помощью известных НПВП, АРАР или опиоидов. Например, соединение, описанное в настоящем документе, может иметь сопоставимые или улучшенные анальгетические свойства при остеоартрите по сравнению с НПВП, таким как целекоксиб.
[0200] Более того, среднему специалисту в данной области будет понятно, что описанные соединения позволяют избежать многих негативных побочных эффектов, связанных с метаболитом ацетаминофена NAPQI. Как описано в настоящем документе, ацетаминофен может образовывать реакционноспособный метаболит N-ацетил-р-бензхинонимин (NAPQI), связанный с печеночной токсичностью. Ацетаминофен метаболически активируют ферменты цитохрома Р450 с образованием NAPQI, а NAPQI приводит к снижению эндогенного глутатиона (GSH). Из-за снижения эндогенного глутатиона клетки приобретают уязвимость к окислительному повреждению. NAPQI формируется при наличии фенольного или анилинового кольца ацетаминофена. В отличие от ацетаминофена соединения настоящего изобретения не включают в себя фенольное или анилиновое кольцо, и невозможно присоединить заместитель через двойную связь (такую как карбонильная или иминная группа) к одному из концов бицикло[1.1.1]пентана (т.е. в положениях 1 или 3). В результате специалист в данной области не будет ожидать, что соединения, описанные в настоящем документе, будут образовывать реакционноспособный метаболит NAPQI.
[0201] Как описано в настоящем документе, соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений можно вводить различными способами. В некоторых способах, описанных в настоящем документе, введение можно осуществлять посредством инъекции, инфузии и/или внутривенного введения в течение периода времени, который равно 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа или более, или в течение любого промежуточного времени. Такое введение способно в некоторых обстоятельствах заменить или существенно снизить потребность в опиатах. Некоторые способы, описанные в настоящем документе, могут включать внутривенное введение нуждающемуся в этом субъекту, например субъекту для лечения послеоперационной или другой острой или хронической боли, либо в виде болюсной дозы, либо путем инфузии в течение нескольких минут, часов или дней. Другие способы, описанные в настоящем документе, могут включать в себя пероральное, внутривенное, подкожное и/или внутрибрюшинное введение нуждающемуся в этом субъекту, например субъекту для лечения послеоперационной или другой острой или хронической боли.
[0202] Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу выбора терапии для лечения боли у нуждающегося в этом субъекта, который может включать оценку возможности развития у субъекта печеночной токсичности в результате лечения боли, и выбор терапии, включающей соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений, для уменьшения или устранения такого риска. Способ может дополнительно включать назначение субъекту выбранной терапии, которая включает в себя соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть очень полезными при лечении боли в больницах или других медицинских учреждениях (например, в доме престарелых).
[0203] При использовании в настоящем документе термины «предотвращать» и «предотвращение» означают, что субъект не испытывает боли или лихорадки и/или они не развиваются у него. Примеры форм предотвращения включают в себя профилактическое введение субъекту, который должен пройти через хирургическое вмешательство.
[0204] Используемые в настоящем документе термины «лечить», «лечащий», «лечение», «терапевтический» и «терапия» не обязательно означают полное излечение или устранение заболевания или состояния. Любое облегчение любых нежелательных признаков или симптомов заболевания или состояния в любой степени можно рассматривать как лечение и/или терапию, например выраженность боли и/или лихорадки меньше по сравнению с выраженностью боли и/или лихорадки без введения соединения субъекту/приема субъектом соединения. Более того, лечение может включать в себя действия, из-за которых общее самочувствие или внешний вид субъекта могут стать хуже.
[0205] Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» используют для указания количества активного соединения или фармацевтического агента, вызывающего указанный биологический или медицинский ответ. Например, терапевтически эффективное количество соединения может представлять собой количество, необходимое для предотвращения, ослабления или облегчения симптомов заболевания или продления жизни субъекта, получающего лечение. Такая реакция может происходить в ткани, системе, животном или человеке и включает в себя ослабление признаков или симптомов подлежащего лечению заболевания. Определение эффективного количества хорошо известно специалистам в данной области в свете представленного в настоящем документе описания. Терапевтически эффективное количество соединений, описанных в настоящем документе, которое требуется в качестве дозы, будет зависеть от способа введения, вида подвергающегося лечению животного, включая человека, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозу можно оптимизировать для достижения желательного эффекта, но эта процедура будет зависеть от таких факторов, как вес тела, режим питания, одновременно принимаемые лекарственные препараты и другие факторы, которые будут очевидны специалистам в данной области.
[0206] Количество соединения или его активной соли или производного, необходимое для использования при лечении, будет зависеть не только от конкретной выбранной соли, но также от способа введения, характера подлежащего лечению заболевания и возраста и состояния пациента и в конечном счете будет выбрано по усмотрению лечащего врача или медицинского специалиста. При введении фармацевтически приемлемой соли дозы можно рассчитывать по свободному основанию. Специалистам в данной области будет понятно, что в некоторых ситуациях может потребоваться введение соединения, описанные в настоящем документе, в количествах, которые превышают или даже значительно превышают вышеупомянутый предпочтительный диапазон доз, для эффективного и агрессивного лечения определенных заболеваний или состояний.
[0207] Однако в целом подходящая доза часто будет находиться в диапазоне от около 0,15 мг/кг до около 100 мг/кг. Например, подходящая доза может находиться в диапазоне от около 1 мг/кг до около 75 мг/кг массы тела в сутки, например от около 0,75 мг/кг до около 50 мг/кг массы тела реципиента в сутки, от около 1 мг/кг до 90 мг/кг массы тела реципиента в сутки, или от около 10 мг/кг до около 60 мг/кг массы тела реципиента в сутки.
[0208] Соединение можно вводить в виде единичной лекарственной формы; например содержащий от 1 до 2000 мг, от 10 до 1000 мг или от 5 до 500 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
[0209] Желательную дозу может быть удобно представлять в виде однократной дозы или разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более частей дозы в сутки. Часть дозы саму по себе можно дополнительно разделять, например, на несколько дискретных введений со свободно определяемыми интервалами.
[0210] Специалисту в данной области будет очевидно, что используемая in vivo доза, которую следует вводить, и конкретный способ введения будут различаться в зависимости от возраста, веса, тяжести поражения и вида подвергаемого лечению млекопитающего, конкретных используемых соединений и конкретного варианта применения, в соответствии с которым используют эти соединения. Определение эффективных уровней дозы, т.е. уровней дозы, необходимых для достижения желаемого результата, может быть выполнено специалистом в данной области с использованием стандартных способов, например клинических испытаний на людях, in vivo и in vitro исследований. Например, подходящие дозы соединений формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или их фармацевтически приемлемых солей можно определять путем сравнения их активности in vitro и in vivo в животных моделях. Такое сравнение может быть выполнено в отношении известного анальгетического лекарственного средства, такого как ацетаминофен.
[0211] Количество и интервал дозы можно корректировать индивидуально для получения уровней активного функционального фрагмента в плазме, которых достаточно для поддержания модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК будет варьироваться для каждого соединения, но ее можно оценить по данным in vivo и/или in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЭК, будут зависеть от индивидуальных характеристик и способа введения. Однако для определения концентраций в плазме можно использовать анализы ВЭЖХ или биоанализы. Интервалы доз можно также определять с использованием значения МЭК. Композиции следует вводить с использованием режима, при котором уровни в плазме поддерживают выше МЭК в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90%, а наиболее предпочтительно 50-90%. При местном введении или селективном поглощении эффективная местная концентрация лекарственного средства может не быть связана с концентрацией в плазме.
[0212] Следует отметить, что лечащий врач будет понимать, каким образом и когда следует завершить, прервать или скорректировать введение из-за токсичности или функциональной недостаточности органов. Лечащий врач также будет понимать, каким образом скорректировать лечение в обратном порядке, до более высоких уровней при несоответствующем клиническом ответе (предотвращение токсичности). Амплитуда дозы введения для контроля интересующего расстройства будет различаться в зависимости от степени тяжести подлежащего лечению состояния и способа введения. Тяжесть состояния можно, например, частично оценивать посредством стандартных прогностических способов оценки. Дополнительно доза и, возможно, частота введения дозы будут также различаться в зависимости от возраста, веса тела и ответа у отдельного пациента. В ветеринарной медицине можно использовать программу, сравнимую с описанной выше.
[0213] Эффективность и токсичность описанных в настоящем документе соединений можно оценивать с использованием известных способов. Например, токсикологию конкретного соединения или подмножества соединений, имеющих определенные химические фрагменты, можно устанавливать посредством определения токсичности in vitro по отношению к клеточной линии, такой как клеточная линия млекопитающего, и предпочтительно человеческой клеточной линии. Результаты таких исследований зачастую позволяют спрогнозировать токсичность у животных, например млекопитающих, или более конкретно у человека. В альтернативном варианте осуществления токсичность отдельных соединений на животной модели, например мышах, крысах, кроликах, собаках или обезьянах, можно определять с помощью известных способов. Эффективность конкретного соединения можно устанавливать с использованием нескольких общепризнанных способов, например способов in vitro, животных моделей или клинических исследований с участием человека. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области будет руководствоваться последними достижениями в данной области для выбора соответствующей модели, дозы, способа введения и/или режима.
Комбинированные лекарственные средства
[0214] Одно или более соединений формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений могут быть обеспечены по отдельности или в комбинации в другими лекарственный средствами. В некоторых вариантах осуществления другой(-ие) лекарственный(-е) препарат(ы) может (могут) представлять собой опиоидный анальгетик. Любой из известных опиоидных анальгетиков может быть объединен с соединением формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It), или фармацевтически приемлемыми солями любого из вышеупомянутых соединений. В качестве не имеющих ограничительного характера примеров такие опиоидные анальгетики включают в себя морфин, кодеин, гидрокодон, оксикодон, фентанил, петидин, метадон, пентазоцин, суфентанил, леворфанол, дигидрокодеин, налбуфин, буторфанол, трамадол, мептазинол, бупренорфин, дипипанон, алфентанил, ремифентанил, оксиморфон, тапентадол, пропоксифен и гидроморфон.
[0215] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть обеспечены в лекарственной форме (например, пероральной лекарственной форме, внутривенной лекарственной форме и/или внутрибрюшинной лекарственной форме) в комбинации с одним из следующих примеров опиоидов: 1-20 мг гидрокодона (например, битартрата гидрокодона), предпочтительно 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг или 10 мг гидрокодона или его соли; или 1-20 мг оксикодона, предпочтительно 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг или 10 мг оксикодона или его соли (например, гидрохлорида). В некоторых вариантах осуществления количество соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений может находиться в диапазоне от около 20 до около 2000 мг, например от 20±0,5 до 2000±5 мг.
[0216] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть объединены с одним или более нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В качестве не имеющих ограничительного характера примеров такие НПВП включают в себя целекоксиб, кеторолак, кетопрофен, индометацин, сулиндак, этодолак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, меклофенамат натрия, флуфенамовую кислоту, толметин, диклофенак, диклофенак натрия, ибупрофен, напроксен, напроксен натрия, фенопрофен, флурбипрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, лорноксикам, цинноксикам, судоксикам и теноксикам и фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутых соединений. В некоторых вариантах осуществления НПВП может представлять собой ингибитор ЦОГ-2.
[0217] В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений могут быть предложены в лекарственной форме (например, пероральной лекарственной форме, внутривенной лекарственной форме и/или внутрибрюшинной лекарственной форме) в комбинации с одним из следующих примеров НПВП: 10-1000 мг ибупрофена, например 100 мг, 250 мг, 500 мг или 750 мг ибупрофена или его соли; 100-1000 мг напроксена, например 100 мг, 250 мг, 500 мг или 750 мг напроксена или его соли (например, натриевой соли); 100-1000 мг кеторолака, например 100 мг, 250 мг, 500 мг или 750 мг кеторолака или его соли; 100-1000 мг кетопрофена, например 100 мг, 250 мг, 500 мг или 750 мг кетопрофена или его соли; или 10-1000 мг целекоксиба, например 100 мг, 250 мг, 500 мг или 750 мг целекоксиба или его соли. В некоторых вариантах осуществления количество соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений может находиться в диапазоне от около 20 до около 2000 мг, например от 20±0,5 до 2000±5 мг.
[0218] Другие комбинации включают в себя комбинацию соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений с буталбиталом, кодеином, дигидрокодеином и/или аспирином. Другое(-ие) лекарственное(-ые) средство(-а) может (могут) быть получено(-ы) с использованием способов, известных специалистам в данной области и/или описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений и другое(-ие) лекарственное(-ые) средство(-а) могут быть предложены в одной и той же лекарственной форме. В других вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений и другое(-ие) лекарственное(-ые) средство(-а) могут быть предложены в отдельных лекарственных формах. В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений и другое(-ие) лекарственное(-ые) средство(-а) можно вводить одним и тем же способом (например, оба внутривенно) или различными способами (например, одно перорально, а другое внутрибрюшинно). В некоторых вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений можно вводить до другого(-их) лекарственного(-ых) средства (средств) (например, опиата). В других вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений можно вводить одновременно с другим(-и) лекарственным(-и) средством(-ами) (например, опиатом). В еще одних вариантах осуществления соединение формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений можно вводить после другого(-их) лекарственного(-ых) средства (средств) (например, опиата).
[0219] В некоторых вариантах осуществления комбинация соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений и опиоидного анальгетика может синергически ослаблять боль. В некоторых вариантах осуществления синергическое ослабление боли может уменьшать использование опиоидов. Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу лечения и/или уменьшения боли, который может включать введение субъекту эффективного количества комбинации соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений и опиоидного анальгетика. Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу уменьшения использования опиоидов для лечения боли, который может включать введение некоторого количества соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений в комбинации с некоторым количеством опиоидного анальгетика, причем количество опиоидного анальгетика в комбинации меньше количества опиоидного анальгетика, необходимого для достижения приблизительно такого же уровня ослабления боли при введении только опиоидного анальгетика. Способы, используемые для оценивания степени обезболивания, известны специалистам в данной области, например инструменты оценки боли. Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу снижения риска опиоидной зависимости, который может включать введение некоторого количества соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеупомянутых соединений в комбинации с некоторым количеством опиоидного анальгетика, причем количество опиоидного анальгетика в комбинации меньше количества опиоидного анальгетика, необходимого для достижения приблизительно такого же уровня ослабления боли при введении только опиоидного анальгетика. Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу лечения боли и/или лихорадки, а также лечения опиоидной зависимости, который может включать введение некоторого количества соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и/или (It) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеперечисленных соединений в комбинации с некоторым количеством опиоидного анальгетика.
ПРИМЕРЫ
[0220] В следующих примерах более подробно описаны дополнительные варианты осуществления, причем примеры не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.
СОЕДИНЕНИЯ
[0221] Соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и (It) и или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений, показанные в таблице 1, могут быть получены различными способами, включая методики, описанные в настоящем документе и/или известные специалистам в данной области, которые подробно изложены в настоящем документе. Например, соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) и (It) и или фармацевтически приемлемые соли любого из вышеупомянутых соединений, показанные в таблице 1, могут быть получены, как описано в примерах ниже. Специалистам в данной области будет очевидно, что ряд структур, показанных в таблице 1, не являются стереоспецифичными и/или изображены с незаполненными валентностями и, следовательно, являются обобщениями изотопических и/или стереохимических вариантов, включая рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры и/или дейтерированные энантиомеры, которые могут быть получены в соответствии с представленными в настоящем документе инструкциями.
ПРИМЕР 1
Гидрохлорид 3-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (1)
[0222] 3-(Метоксикарбонил)бицикло-[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (70,0 г, 411 ммоль) добавляли в сухую круглодонную колбу объемом 1 л и растворяли в 400 мл ДХМ в атмосфере N2. Добавляли хлорид оксалила (34,8 мл, 411 ммоль) с последующим добавлением 1 капли сухого DMF. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (кт), после чего определяли завершение реакции посредством ЯМР. Растворитель удаляли под вакуумом. Добавляли 100 мл сухого толуола и удаляли в вакууме. Метил-3-(хлоркарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (78,0 г, 411 ммоль) растворяли в общей сложности в 400 мл ДХМ и переносили в капельную воронку через канюлю. 200 мл ДХМ добавляли в атмосфере N2 в сухую круглодонную колбу объемом 2 л. ДХМ охлаждали до 0°С и посредством раствора барботировали NH3 в течение 10 минут. Раствор метил-3-(хлоркарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата в ДХМ медленно добавляли к раствору ДХМ с NH3. Во время добавления и в течение 30 минут после завершения добавления через суспензию барботировали NH3. Удаляли ледяную баню и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч, после чего определяли завершение реакции посредством ЯМР. Растворитель удаляли и твердое вещество перемешивали в 600 мл Et2O в течение 1 ч, а затем фильтровали. Твердое вещество высушивали с получением 60,9 г (88%) метил-3-карбамоилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 1-1 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,36 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 3,60 (с, 3Н), 2,12 (с, 6Н).
[0223] Соединение 1-1 (35,0 г, 207 ммоль) суспендировали в 400 мл тетрагидрофурана (THF). Добавляли пентасульфид фосфора (22,9 г, 103 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 12 ч, после чего определяли завершение реакции посредством ЯМР. Твердое вещество удаляли фильтрованием. Осадок повторно суспендировали в THF и снова фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток абсорбировали на Florisil® и очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc : гексаны) с получением почти белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в Et2O при перемешивании, фильтровали и высушивали под высоким вакуумом с получением 19 г (49%) карбамотиоилбицикло-[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 1-2 в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 186,0 [C8H11NO2+H]+.
[0224] Соединение 1-2 (5,11 г, 27,6 ммоль) и NaHCO3 (6,95 г, 83 ммоль) суспендировали в 20 мл EtOH. Добавляли 3-бром-1,1,1-трифторпропан-2-он (7,90 г, 41,4 ммоль) в 20 мл EtOH и перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 2 ч, после чего определяли завершение реакции посредством ЖХМС. Растворитель удаляли, а остаток разделяли между 75 мл воды и 75 мл EtOAc. Слои разделяли и экстрагировали водный слой с помощью EtOAc (2×75 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением метил-3-(имино((3,3,3-трифтор-2-оксопропил)тио)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 1-3 в виде почти белого твердого вещества.
[0225] Соединение 1-3 (8,15 г, 27,6 ммоль) растворяли в 40 мл ДХМ и добавляли Et3N (7,69 мл, 55,2 ммоль) в атмосфере N2. Колбу охлаждали до 0°С и по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (TFAA) (4,99 мл, 35,9 ммоль). Удаляли баню и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 2 ч, после чего определяли завершение реакции посредством ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в 150 мл EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 (1×100 мл), солевым раствором (1×100 мл) и высушивали (Na2SO4). Растворитель удаляли с получением 8 г оранжевого твердого вещества. Данное соединение перекристаллизовали из 50 мл гептана с получением 6,12 г (80%) метил-3-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 1-4 в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 278,0 [C11H10F3NO2S+H]+.
[0226] Соединение 1-4 (6,10 г, 22,0 ммоль) растворяли в 22 мл THF с последующим добавлением 22 мл 2 М NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего определяли завершение реакции посредством ЖХМС. THF удаляли и охлаждали раствор до 0°С, а рН доводили до ~3 с помощью 2 М HCl. Смеси давали остыть в холодильнике в течение ночи, а затем фильтровали. Почти белое твердое вещество растворяли в EtOAc, высушивали (Na2SO4), а растворитель удаляли. Данное соединение высушивали в течение ночи под высоким вакуумом с получением 5,19 г (90%) 3-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 1-5 в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 264,0 [C10H8F3NO2S+H]+.
[0227] Соединение 1-5 (5,19 г, 19,7 ммоль) растворяли в 66 мл смеси толуол: t-BuOH в соотношении 1:1. Добавляли Et3N (5,50 мл, 39,4 ммоль) и DPPA (4,67 мл, 21,7 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли 8 г молекулярных сит размером Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при кт, а затем перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до кт и фильтровали через целит, промывая EtOAc. Растворитель удаляли до тех пор, пока соединение не становилось почти белым твердым веществом. Соединение растворяли в 80 мл EtOAc и промывали насыщенным раствором NH4Cl (50 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл), солевым раствором (50 мл) и высушивали (Na2SO4). Растворитель удаляли с получением 6,6 г бежевого твердого вещества, которое суспендировали в 90 мл гептана и осторожно нагревали до полного растворения твердого вещества. Раствор осторожно выпаривали для уменьшения объема растворителя. После охлаждения твердое вещество удаляли фильтрованием. Данное соединение высушивали в течение ночи под высоким вакуумом с получением 5,89 г (89%) трет-бутил-(3-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 1-6 в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 335,1 [C14H17F3N2O2S+H]+.
[0228] Соединение 1-6 (5,52 г, 16,5 ммоль) растворяли в 25 мл ДХМ. TFA (12,6 мл, 165 ммоль) добавляли посредством шприца, а реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, после чего определяли завершение реакции посредством ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и добавляли 12 мл 2 М HCl в Et2O. Смесь перемешивали в течение 5 минут, а затем удаляли растворитель. Добавление HCl повторяли два раза. Добавляли HCl (2 н. в Et2O, 12 мл), а затем 20 мл Et2O. Смесь интенсивно перемешивали и фильтровали. Твердое вещество высушивали в вакуумной печи с высоким вакуумом в течение ночи с получением 4 г почти белого твердого вещества. Соединение растворяли в 10 мл EtOH и приблизительно 5 мл EtOH выпаривали. Смесь охлаждали до кт и образовавшиеся кристаллы отфильтровывали и промывали трет-бутилметиловым эфиром (МТВЕ). Соединение высушивали в течение ночи под высоким вакуумом с получением 3,41 г (76%) соединения 1 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,03 (с, 3Н), 8,49-8,48 (с, 1H), 2,46 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 235,0 [C9H9F3N2S+H]+.
ПРИМЕР 2
Гидрохлорид 3-(5-метил-4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (2)
[0229] Суспензию метил-3-карбамотиоилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (8,45 г, 45,6 ммоль) и NaHCO3 (5,75 г, 68,4 ммоль) в безводном EtOH (45,6 мл) обрабатывали 3-бром-1,1,1-трибутан-2-оном (16,7 мл, 137 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 80°С до полного завершения реакции (~2 ч). Смесь охлаждали до кт и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения в виде полутвердого вещества. Неочищенный метил-3-(имино((4,4,4-трифтор-3-оксобутан-2-ил)тио)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат растворяли в безводном ДХМ (76 мл), охлаждали до температуры 0°С и обрабатывали Et3N (12,7 мл, 91,0 ммоль) и TFAA (8,38 мл, 59,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали при кт. После перемешивания в течение ночи добавляли дополнительное количество Et3N (6,36 мл, 45,6 ммоль) и TFAA (6,44 мл, 45,6 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 2,5 ч. Добавляли 1 н. HCl (100 мл) и экстрагировали смесь с помощью ДХМ (4×100 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с образованием неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с получением 13,3 г (97%) метил-3-(5-метил-4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 2-1 в виде желтого масла. ЖХ/МС (APCI) m/z 292,0 [C12H12F3NO2S+H]+.
[0230] Раствор соединения 2-1 (13,3 г, 45,6 ммоль) в THF (73,0 мл) и воде (18,2 мл) обрабатывали LiOH⋅H2O (4,21 г, 100 ммоль) и оставляли для перемешивания при кт до завершения реакции (1 ч). Раствор концентрировали до 1/3 от исходного объема, разбавляли водой (50 мл) и промывали Et2O (50 мл). Водный слой подкисляли 1 н. HCl, затем экстрагировали с помощью EtOAc (4×100 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с образованием 11,7 г (92%) 3-(5-метил-4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 2-2 в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 278,0 [C11H10F3NO2S+H]+.
[0231] Раствор соединения 2-2 (11,6 г, 41,8 ммоль) в безводном толуоле (105 мл) и трет-BuOH (105 мл) обрабатывали активированными молекулярными ситами размером с последующим добавлением Et3N (11,7 мл, 84,0 ммоль) и DPPA (10,8 мл, 50,2 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 4 ч с последующим нагреванием в течение ночи при 90°С. Смесь охлаждали до кт и фильтровали через слой целита. Слой промывали EtOAc и концентрировали фильтрат с образованием неочищенного продукта в виде вязкого янтарного масла, которое дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с получением 12,7 г (87%) трет-бутил-(3-(5-метил-4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 2-3 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 349,1 [C15H19F3N2O2S+H]+.
[0232] Раствор соединения 2-3 (12,7 г, 36,5 ммоль) в безводном ДХМ (91 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали TFA (91 мл). Полученный раствор перемешивали при кт до завершения реакции (1 ч). Раствор концентрировали с образованием бледно-желтого масла, которое повторно растворяли в безводном Et2O (50 мл) и обрабатывали 2 н. HCl в Et2O (20 мл) при перемешивании. Немедленно образовывался белый осадок, и перемешивание затруднялось. Смесь дополнительно разбавляли Et2O для обеспечения эффективного перемешивания, после чего смесь концентрировали до 1/4 от исходного объема. Процесс замены соли повторяли. Белую суспензию в Et2O фильтровали и продукт собирали и промывали большим количеством Et2O с образованием 9,97 г (96%) соединения 2 в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,93 (уш. с, NH, 3Н), 2,57-2,52 (м, 3Н), 2,41 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 249,1 [C10H11F3N2S+H]+.
ПРИМЕР 3
Гидрохлорид 3-(4-(трифторметил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (3)
[0233] Суспензию измельченной Mg стружки (0,475 г, 19,6 ммоль) в Et2O (35,6 мл) обрабатывали 1,2-дибромэтаном (0,046 мл, 0,533 ммоль) с последующим добавлением по каплям 1-бром-4-(трифторметил)бензола (2,49 мл, 17,8 ммоль). После завершения реакции (~1 ч), определяемого по исчезновению металлического магния, реагент Гриньяра разделяли в трех отдельных виалах, каждый из которых содержал раствор пропеллана (18,0 мл, 5,90 ммоль), при кт. Полученные смеси герметизировали и нагревали до 50°С в течение 3 дней, после чего суспензии охлаждали до 0°С. СО2 (высушенный над CaSO4) барботировали через смеси в течение 5 минут. Смеси нагревали до кт и перемешивали в течение дополнительных 10 минут, затем разбавляли EtOAc (50 мл) и водой (20 мл). Смеси подкисляли 1 н. HCl (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с образованием неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с образованием 0,217 г (5%) 3-(4-(трифторметил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 3-1 в виде получистого желтого твердого вещества, которое содержит остаточную 4-(трифторметил)бензойную кислоту. Продукт использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 2,41 (с, 6Н).
[0234] Соединение 3-1 (0,216 г, 0,843 ммоль) растворяли в безводном толуоле (2,11 мл) и t-BuOH (2,11 мл). Смесь обрабатывали порошковыми молекулярными ситами размером , Et3N (0,235 мл, 1,69 ммоль) и DPPA (0,218 мл, 1,01 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, затем нагревали до 90°С и оставляли для перемешивания в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через целит. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (20 мл), затем солевым раствором (20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с образованием 0,091 г (33%) трет-бутил (3-(4-(трифторметил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 3-2 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 228,0 [C17H20F3NO2-C5H8O2+Н]+.
[0235] Раствор соединения 3-2 (0,090 г, 0,275 ммоль) в EtOAc (1,375 мл) обрабатывали 2 н. HCl (1,38 мл, 2,75 ммоль) в Et2O. Полученный раствор перемешивали при кт до завершения реакции. Полученную суспензию концентрировали досуха и полученное твердое вещество растирали и промывали Et2O с образованием 48 мг (67%) соединения 3 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,74 (уш. с., 3Н), 7,70 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 2,31 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 228,0 [C12H12F3N+H]+.
ПРИМЕР 4
Гидрохлорид 3-(4-метоксифенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (4)
[0236] Раствор пропеллана (20,4 мл, 6,95 ммоль) в Et2O (0,34 М) обрабатывали 1 М раствором бромида (4-хлорфенил)магния (6,95 мл, 6,95 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°С в герметично закрытой виале и оставляли для перемешивания в течение 4 дней. Смесь охлаждали до 0°С и в течение 5 минут через смесь барботировали СО2 (высушенный над безводным CaSO4). Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение дополнительных 10 минут, разбавляли EtOAc (50 мл) и подкисляли с помощью 1 н. HCl. Смесь дополнительно разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с образованием неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с получением 0,626 г (41%) 3-(4-хлорфенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 4-1 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 2,35 (с, 6Н).
[0237] Соединение 4-1 (413 мг, 1,86 ммоль) растворяли в t-BuOH (9,27 мл). Добавляли активированное молекулярное сито размером (500 мг), а затем Et3N (517 мкл, 3,71 ммоль) и DPPA (480 мкл, 2,23 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 30°С в течение 4 ч, а затем нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Смесь охлаждали до кт и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло разбавляли EtOAc (50 мл) и Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc), а затем обращенно-фазной хроматографии (RediSep Rf Gold® C18Aq, H2O:ACN) с образованием трет-бутил-(3-(4-хлорфенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 4-2 (300 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 194,0 [C16H20ClNO2-C5H9O+Н]+.
[0238] В высушенную в печи виалу добавляли безводный Cs2CO3 (0,250 г, 0,766 ммоль), t-BuBrettPhos (4,95 мг, 10,2 мкмоль) и соединение 4-2 (0,150 г, 0,511 ммоль). Виалу продували N2, затем добавляли безводный МеОН (0,103 мл, 2,55 ммоль). В отдельную высушенную в печи виалу добавляли t-BuBrettPhos Pd G3 (8,72 мг, 10,2 мкмоль), а затем диоксан (1,02 мл). Суспензию перемешивали в течение ~1 минуты с получением гомогенного раствора. Раствор, содержащий палладиевый катализатор, затем переносили в виалу, содержащую хлорид арила, и полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт, концентрировали и непосредственно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с образованием 0,102 г (69%) трет-бутил-(3-(4-метоксифенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата в виде твердого вещества 4-3. ЖХ/МС (APCI) m/z 188,0 [C17H23NO3-C5H8O2+Н]+.
[0239] Раствор соединения 4-3 (0,138 г, 0,477 ммоль) в EtOAc (2,38 мл) обрабатывали 2 н. HCl в Et2O (2,38 мл, 4,77 ммоль). Полученный раствор перемешивали при кт до завершения реакции. После завершения реакции полученную суспензию концентрировали досуха и полученное твердое вещество растирали и промывали Et2O с образованием 99 мг (92%) соединения 4 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,74-8,59 (уш. с., NH, 3Н), 7,17 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,21 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 173,1 [C12H15NO-NH3+H]+.
ПРИМЕР 5
Гидрохлорид 3-(3-(трифторметил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (5)
[0240] Суспензию измельченной Mg стружки (0,178 г, 7,33 ммоль) в Et2O (6,67 мл) обрабатывали 1,2-дибромэтаном (0,017 мл, 0,200 ммоль) с последующим добавлением по каплям 1-бром-3-(трифторметил)бензола (0,932 мл, 6,67 ммоль) в 5 мл безводного Et2O. После завершения реакции (~1 ч), определяемого по исчезновению металлического магния, реагент Гриньяра добавляли в раствор пропеллана (18,2 мл, 6,00 ммоль) при кт. Полученную смесь герметизировали и нагревали до 50°С в течение 4 дней, после чего суспензию охлаждали до 0°С. СО2 (высушенный над безводным CaSO4) барботировали через смесь в течение 5 минут. Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение дополнительных 10 минут, затем разбавляли EtOAc (50 мл) и водой (20 мл). Смесь подкисляли 1 н. HCl (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с образованием неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с образованием 0,272 г (16%) 3-(3-(трифторметил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 5-1 в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52-7,51 (м, 1H), 7,47-7,35 (м, 3Н), 2,40 (с, 6Н).
[0241] Раствор соединения 5-1 (0,272 г, 1,06 ммоль) в смеси толуола (2,66 мл) и t-BuOH (2,66 мл) обрабатывали в порошковыми молекулярными ситами размером , добавляли Et3N (0,296 мл, 2,13 ммоль) и DPPA (0,275 мл, 1,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, затем нагревали до 90°С и оставляли для перемешивания в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через целит. Смесь разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с получением 0,173 г (50%) трет-бутил (3-(3-(трифторметил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 5-2 в виде желтоватого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 128,1 [C17H20F3NO-C5H8O2+H]+.
[0242] Раствор соединения 5-2 (0,173 г, 0,529 ммоль) в EtOAc (2,64 мл) обрабатывали 2 н. HCl в Et2O (2,64 мл, 5,29 ммоль) и оставляли для перемешивания при кт до завершения реакции. После завершения реакции полученную суспензию концентрировали досуха и полученное твердое вещество растирали и промывали Et2O с образованием 0,110 г (79%) соединения 5 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,80 (уш. с, NH, 3Н), 7,66-7,59 (м, 4Н), 2,34 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 128,1 [C12H12F3N+H]+.
ПРИМЕР 6
Гидрохлорид (3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)глицина (6)
[0243] Раствор трет-бутил-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (7,00 г, 27,9 ммоль) в безводном DMF (55,7 мл) охлаждали до 0°С и добавляли NaH (1,67 г, 41,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут с последующим добавлением трет-бутилбромацетата (4,97 мл, 33,4 ммоль). Полученную суспензию нагревали до кт при перемешивании. После завершения реакции (2 ч) смесь осторожно гасили 10% лимонной кислотой (~50 мл) и разбавляли Н2О (~50 мл). Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл) и объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), концентрировали, и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с образованием 9,44 г (93%) трет-бутил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)глицината 6-1 в виде вязкого бесцветного масла, затвердевающего с образованием белого твердого вещества при отстаивании. ЖХ/МС (APCI) m/z 266,1 [C17H26F3NO3-C5H8O+H]+.
[0244] Раствор соединения 6-1 (9,43 г, 25,8 ммоль) в ДХМ (34,4 мл) обрабатывали TFA (17,2 мл) и оставляли для перемешивания при кт в течение 36 ч, после чего добавляли дополнительное количество TFA (10 мл). Перемешивание выполняли в течение дополнительных 24 ч. Раствор концентрировали и неочищенный остаток очищали посредством ОФ-ВЭЖХ (C18SiO2, H2O/ACN, буферизованный 0,1% муравьиной кислотой) с получением желаемого продукта в виде белого полутвердого вещества. Материал суспендировали в Et2O и обрабатывали 2 н. HCl в эфире с получением соли HCl, концентрировали, обрабатывали повторно 2 н. HCl в Et2O, а затем концентрировали снова. Полученное твердое вещество промывали Et2O и высушивали с получением 5,07 г (80%) соединения 6 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,39 (уш. с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 2,27 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 210,1 [C8H10F3NO+H]+.
ПРИМЕР 7
2-Гидрокси-N-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамид (7)
[0245] Раствор гидрохлорида 3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (12,0 г, 64,0 ммоль) в DMF (128 мл) обрабатывали при температуре 0°С 2-трет-бутоксиуксусной кислотой (8,23 мл, 64,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (22,3 мл, 128 ммоль). Добавляли HATU (26,8 г, 70,4 ммоль) и перемешивали полученный раствор при кт в течение ночи. Смесь концентрировали до приблизительно 1/3 от исходного объема, разбавляли H2O (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали 10% лимонной кислотой (100 мл), водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл). Органический слой высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с образованием 14,0 г (82%) 2-(трет-бутокси)-N-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамид 7-1 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 210,1 [C12H18F3NO2-С4Н8+Н]+.
[0246] Раствор соединения 7-1 (14,0 г, 52,6 ммоль) в безводном ДХМ (70,2 мл) обрабатывали TFA (35,1 мл) и оставляли для перемешивания при кт в течение ночи. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (C18SiO2, H2O/ACN, буферизованный 0,1% муравьиной кислотой) с образованием 9,67 г (88%) соединения 7 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,52 (уш. с, NH, 1H), 5,46 (уш. с, ОН, 1H), 3,76 (с, 2Н), 2,23 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 210,1 [C8H10F3NO2+H]+.
ПРИМЕР 8
Гидрохлорид N-этил-3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (8)
[0247] Раствор трет-бутил-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (0,200 г, 0,796 ммоль) в безводном DMF (3,98 мл) охлаждали до 0°С и добавляли NaH (0,048 г, 1,194 ммоль) в виде 60% дисперсии в минеральном масле. Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут с последующим добавлением йодэтана (0,077 мл, 0,955 ммоль). Полученной суспензии позволяли прогреться до кт и продолжали перемешивание в течение 1,5 ч. Смесь аккуратно гасили 10% лимонной кислотой, разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с образованием 0,125 г (56%) трет-бутилэтил(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 8-1 в виде мягкого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 180,1 [C13H20F3NO2-C5H8O2+Н]+.
[0248] Раствор соединения 8-1 (0,125 г, 0,448 ммоль) в EtOAc (2,24 мл) обрабатывали 2 н. раствором HCl в Et2O (2,24 мл, 4,48 ммоль) и оставляли для перемешивания при кт до завершения реакции. Смесь концентрировали и растирали полученное белое твердое вещество с Et2O с образованием 84,6 мг (88%) соединения 8 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,84 (уш. с, NH, 2Н), 2,92 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 2,31 (с, 6Н), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 180,1 [C8H12F3N+H]+.
ПРИМЕР 9
Гидрохлорид 2-((3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)амино)этан-1-ола (9)
[0249] Раствор трет-бутил-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (0,200 г, 0,796 ммоль) в безводном DMF (3,98 мл) охлаждали до 0°С и добавляли NaH (0,0480 г, 1,19 ммоль) в виде 60% дисперсии в минеральном масле. Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут с последующим добавлением 2-бромэтокси-t-бутилдиметилсилана (0,205 мл, 0,955 ммоль). Полученной суспензии позволяли прогреться до кт и выполняли перемешивание в течение еще 1 ч. Смесь аккуратно гасили 10% лимонной кислотой, разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с образованием 0,196 г (60%) N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)оксиэтил)-3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина 9-1 в виде прозрачного бесцветного масла. ЖХ/МС (APCI) m/z 310,2 [C19H34F3NO3-C5H8O2+H]+.
[0250] Раствор соединения 9-1 (0,196 г, 0,479 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали TFA (2 мл) и оставляли для перемешивания при кт в течение ночи. Раствор концентрировали и растворяли полученный остаток в Et2O (~1 мл). Добавляли 2 н. раствор HCl в Et2O (1 мл) с образованием белого осадка, который растирали с Et2O с образованием 104 мг (94%) соединения 9 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, D2O с натриевой солью DDS в качестве внутреннего стандарта) δ 3,85-3,81 (м, 2Н), 3,21-3,17 (м, 2Н), 2,42 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 196,1 [C8H12F3NO+H]+.
ПРИМЕР 10
Гидрохлорид 3-(4-хлорфенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (10)
[0251] К раствору трет-бутил-(3-(4-хлорфенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (300 мг, 1,02 ммоль) в EtOAc (5,10 мл) добавляли HCl (2 н. в Et2O, 5,11 мл, 10,2 ммоль). Полученный раствор перемешивали при кт в течение 2 дней. Суспензию концентрировали, а оставшееся твердое вещество растирали с Et2O (2×20 мл). Осадок собирали фильтрованием и промывали Et2O (30 мл). Белое твердое вещество высушивали под вакуумом с получением соединения 10 (227 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,87 (уш. с, 3Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,31-7,27 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н). ЖХ/МС (APCI) m/z 194,0 [C11H12ClN+H]+.
ПРИМЕР 11
Гидрохлорид 3-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (11)
[0252] Раствор 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (5,00 г, 29,4 ммоль) в смеси толуола (73,5 мл) и t-BuOH (73,5 мл) обрабатывали порошковыми молекулярными ситами размером , Et3N (8,19 мл, 58,8 ммоль) и DPPA (7,61 мл, 35,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, затем нагревали до 90°С и оставляли для перемешивания в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через слой целита. Смесь разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с получением 4,56 г (64%) метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 11-1 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 142,1 [C12H19NO4-C5H8O2+H]+.
[0253] К раствору соединения 11-1 (3,05 г, 12,6 ммоль) в THF (21,1 мл), МеОН (21,1 мл) и H2O (21,1 мл) при 0°С добавляли LiOH⋅H2O (1,59 г, 37,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления THF и МеОН, а затем разбавляли водой до 50 мл. Водный слой промывали Et2O, а затем подкисляли до рН 3 с помощью 1 н HCl. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 11-2 (2,56 г, 89%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 128,0 [C11H17NO4-C5H9O2+H]+.
[0254] Раствор соединения 11-2 (1,01 г, 4,44 ммоль) в Et2O (22,2 мл) охлаждали до -5°С и обрабатывали MeMgBr (3,0 М в Et2O, 4,90 мл, 14,6 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь нагревали до кт. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и гасили насыщ. водным раствором NH4Cl (5 мл). После прогрева до кт реакционную смесь разбавляли ДХМ и Н2О. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил(3-ацетилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 11-3 (522 мг, 52%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 126,1 [C12H19NO3-C5H9O2+Н]+.
[0255] Раствор соединения 11-3 (376 мг, 1,67 ммоль) в DMF (3,33 мл) обрабатывали 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамином (266 мкл, 2,00 ммоль) и нагревали до 100°С. Через 2 ч добавляли дополнительное количество 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина (266 мкл, 2,00 ммоль) и реакционную смесь снова нагревали до температуры 100°С. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем растворяли в EtOH (8,3 мл) и обрабатывали 2,2,2-трифторацетамидином (319 мкл, 3,51 ммоль) и NaOEt (20% в EtOH, 1,37 мл, 3,51 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°C с помощью микроволнового реактора Biotage Initiator в течение 3 ч, охлаждали до кт, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь разделяли между ДХМ и H2O, а затем водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3×30 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с образованием желтого масла, которое дополнительно очищали посредством обращенно-фазной колоночной хроматографии с образованием трет-бутил-(3-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 11-4 (168 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 230,0 [C15H18N3O2-C5H9O2+H]+.
[0256] К раствору соединения 11-4 (161 мг, 0,490 ммоль) в EtOAc (2,4 мл) добавляли HCl (2 н. Et2O, 2,93 мл, 5,87 ммоль). Полученный раствор перемешивали при кт в течение 2 дней. Суспензию концентрировали, а оставшееся твердое вещество растирали с Et2O (2×20 мл). Осадок собирали фильтрованием и промывали Et2O (30 мл). Белое твердое вещество растворяли в смеси ACN:H2O в соотношении 1:1 и лиофилизировали с получением соединения 11 (116 мг, 89%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,04 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,82 (с, 3Н), 7,85 (д, J=5,1 Гц, 1H), 2,41 (с, 6Н); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, без внутреннего стандарта) δ -69,06; ЖХ/МС (APCI) m/z 230,0 [C10H10F3N3+H]+.
ПРИМЕР 12
Гидрохлорид 3-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (12)
[0257] Репрезентативная процедура (реакцию проводили в 3 параллельных партиях с использованием общего количества 1,99 г, 12,69 ммоль, 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты). Раствор 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (727 мг, 4,27 ммоль), 4-(трифторметил)пиримидина (561 мкл, 5,12 ммоль), H2SO4 (273 мкл, 5,12 ммоль), AgNO3 (218 мг, 1,28 ммоль) в смеси Н2О/ACN 1:1 (14,2 мл) обрабатывали персульфатом натрия (712 мг, 2,99 ммоль) и нагревали до 80°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до кт и объединенные реакционные смеси концентрировали в вакууме. Добавляли МеОН (50 мл) с последующим добавлением 3 капель конц. H2SO4. Раствор нагревали до 70°С в течение 1 ч, затем охлаждали до кт и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали до ~5 мл, а раствор медленно добавляли в охлажденный насыщ. водн. раствор NaHCO3 (100 мл). Затем водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством обычной, а затем обращенно-фазной колоночной хроматографии с образованием метил-(3-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 12-1 (181 мг, 4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 273,0 [C12H11F3N2O2+H]+.
[0258] Раствор соединения 12-1 (261 мг, 0,959 ммоль) в смеси ACN:Н2О 1:1 (4,8 мл) обрабатывали HCl (3 н. в Н2О, 640 мкл, 1,92 ммоль) и нагревали до 75°С. Через 90 мин реакционную смесь охлаждали до кт, а затем лиофилизировали с образованием 3-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 12-2 (239 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 259,0 [C11H9F3N2O2+H]+.
[0259] Соединение 12-2 (239 мг, 0,925 ммоль) растворяли в t-BuOH (4,63 мл). Добавляли активированное молекулярное сито размером (400 мг), а затем Et3N (387 мкл, 2,78 ммоль) и DPPA (259 мкл, 1,20 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 35°С в течение 4 ч, а затем выдерживали в течение ночи при 80°С. Смесь охлаждали до кт и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло разбавляли EtOAc (50 мл) и Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с образованием трет-бутил (3-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 12-3 (119 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 230,0 [C15H18F3N3O2-C5H9O2+H]+.
[0260] Раствор соединения 12-3 (119 мг, 0,360 ммоль) в безводном ДХМ (1,81 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали TFA (278 мкл, 3,61 ммоль) при кт. Через 1 ч добавляли дополнительное количество TFA. Еще через 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли Et2O (8 мл), что приводило к выделению белого твердого вещества из раствора. Неоднородный раствор обрабатывали HCl (2 н. в Et2O, 3,0 мл, 6,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и процесс повторяли еще 2 раза. Суспензию концентрировали, а оставшееся твердое вещество растирали с Et2O. Осадок собирали фильтрованием и промывали Et2O. Белое твердое вещество растворяли в смеси ACN:H2O в соотношении 1:1 и лиофилизировали с получением соединения 12 (90,1 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 60°С) δ 9,15 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,86 (с, 3Н), 7,91 (д, J=5,1 Гц, 1H), 2,44 (с, 6Н); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 60°С, без внутреннего стандарта) δ -68,65; ЖХ/МС (APCI) m/z 230,0 [C10H10F3N3+H]+.
ПРИМЕР 13
Гидрохлорид 3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (13)
[0261] Репрезентативная процедура (реакцию проводили в 8 параллельных партиях с использованием общего количества 8,00 г, 47,0 ммоль, 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты). Раствор 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (1,00 г, 5,88 ммоль), 2-(трифторметил)пиридина (0,900 мл, 7,80 ммоль), H2SO4 (0,430 мкл, 7,80 ммоль) и AgNO3 (200 мг, 1,18 ммоль) в смеси H2O/ACN 1:1 (19,8 мл) нагревали до 80°С, обрабатывали персульфатом натрия (1,40 г, 5,88 ммоль) в воде (5 мл), добавляя его по каплям. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до кт и объединенные реакционные смеси концентрировали в вакууме. Добавляли МеОН (50 мл) с последующим добавлением 5 капель конц. H2SO4. Раствор нагревали до 70°С в течение 1 ч, затем охлаждали до кт и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали до ~5 мл, а раствор медленно добавляли в охлажденный насыщ. водн. раствор NaHCO3 (100 мл). Затем водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством обычной, а затем обращенно-фазной колоночной хроматографии с образованием метил-(3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 13-1 (600 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 272,0 [C13H12F3NO2+H]+.
[0262] Раствор соединения 13-1 (600 мг, 2,12 ммоль) в смеси ACN:H2O 1:1 (11 мл) обрабатывали HCl (2 н. в H2O, 3,38 мл, 6,64 ммоль) и нагревали до 80°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до кт, а затем лиофилизировали с образованием 3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 13-2 (500 мг, 88%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 258,0 [C12H10F3NO2+H]+.
[0263] Раствор соединения 13-2 (500 мг, 1,94 ммоль) растворяли в смеси 1:1 толуол : tBuOH (9,8 мл) и обрабатывали активированным молекулярным ситом размером (400 мг), затем Et3N (699 мкл, 5,02 ммоль) и DPPA (503 мкл, 2,33 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 35°С в течение 4 ч, а затем выдерживали в течение ночи при 80°С. Раствор охлаждали до кт и концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с образованием трет-бутил (3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 13-3 (338 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 329,0 [C16H19F3N2O2+H]+.
[0264] Раствор соединения 13-3 (132 мг, 0,402 ммоль) в безводном ДХМ (3,00 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали TFA (310 мкл, 4,02 ммоль) при кт. Через 1 ч добавляли дополнительное количество TFA. Еще через 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли Et2O (8 мл), что приводило к выделению белого твердого вещества из раствора. Неоднородный раствор обрабатывали HCl (2 н. в Et2O, 2,0 мл, 4,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и процесс повторяли еще один раз. Суспензию концентрировали, а оставшееся твердое вещество растирали с Et2O. Осадок собирали фильтрованием и промывали Et2O. Белое твердое вещество растворяли в смеси ACN:Н2О в соотношении 1:1 и лиофилизировали с получением соединения 13 (87,9 мг, 83%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,78 (с, 3Н), 8,08 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1H), 2,37 (с, 6Н); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, без внутреннего стандарта) δ -66,43; ЖХ/МС (APCI) m/z 229,0 [C11H11F3N2+H]+.
ПРИМЕР 14
Гидрохлорид 3-(5-(трифторметил)бензо[d]тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (14)
[0265] Раствор гидрохлорида 2-амино-4-(трифторметил)тиофенола (0,707 г, 3,08 ммоль) и 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (0,700 г, 3,08 ммоль) в 1 н. водном растворе HCl (15,4 мл) подвергали микроволновому облучению при 160°С в течение 60 минут. Смесь концентрировали и разбавляли EtOAc (50 мл) и водой (20 мл). Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×30 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с образованием желтого остатка, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, DCM/0-10% МеОН, содержащий 7 н. NH3) с образованием бледно-желтого масла, затвердевающего при хранении. Материал повторно растворяли в EtOAc/Et2O и обрабатывали 2 н. HCl в Et2O с получением соли HCl. Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали Et2O с образованием 100 мг (10%) соединения 14 в виде почти белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,01 (уш. с, NH, 3Н), 8,39-8,35 (м, 3Н), 7,79 (дд, J=1,7, 8,5 Гц, 1H), 2,52 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 285,0 [C13H11F3N2S+H]+.
ПРИМЕР 15
Гидрохлорид 3-(5-(трифторметил)бензо[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (15)
[0266] Раствор 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (0,650 г, 3,82 ммоль) в ДХМ (19,1 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 2 каплями DMF с последующим добавлением хлорида оксалила (0,401 мл, 4,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, а затем концентрировали. Остаток помещали в ДХМ (19,1 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали основанием Хунига (2,00 мл, 11,5 ммоль) с последующим добавлением 2-амино-4-(трифторметил)фенола (0,677 ммоль, 3,82 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч, затем концентрировали с образованием неочищенного остатка, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с образованием 0,819 г (65%) метил-3-((2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 15-1 в виде почти белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 330,0 [C15H14F3NO4+H]+.
[0267] Раствор соединения 15-1 (0,800 г, 2,430 ммоль) в TFA (12,2 мл) и АсОН (12,2 мл) выдерживали при 100°С в герметичной виале для микроволновой обработки в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали с образованием неочищенного метил-3-(5-(трифторметил)бензо[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 15-2, который также содержал 3-(5-(трифторметил)бензо[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту 15-3. Смесь использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС (APCI) m/z 312,0 [C15H12F3NO3+H]+.
[0268] Неочищенную смесь соединения 15-2 и соединения 15-3 (0,756 г, 2,43 ммоль) растворяли в THF (12,1 мл) и обрабатывали 1 М водным раствором LiOH (5,34 мл, 5,34 ммоль) и оставляли для перемешивания в течение ночи. Смесь подкисляли 1 н. HCl и концентрировали. Неочищенный материал растирали с гексанами с образованием 0,541 г (75%) соединения 15-3 в виде почти белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС (APCI) m/z 298,0 [C14H10F3NO3+H]+.
[0269] Раствор соединения 15-3 (0,540 г, 1,82 ммоль) в смеси толуола (4,54 мл) и t-BuOH (4,54 мл) обрабатывали порошковыми молекулярными ситами размером Et3N (0,506 мл, 3,63 ммоль) и DPPA (0,471 мл, 2,18 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, затем нагревали до 90°С и оставляли для перемешивания в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через слой целита. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (20 мл), затем солевым раствором (20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с получением 0,299 г (45%) трет-бутил-(3-(5-(трифторметил)бензо[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 15-4 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 282,1 [C18H19F3N2O3-C4H8+H]+.
[0270] Раствор соединения 15-4 (0,299 г, 0,812 ммоль) в EtOAc (4,06 мл) обрабатывали 2 н. HCl в Et2O (4,06 мл, 8,12 ммоль). Полученный раствор перемешивали при кт до завершения реакции. Смесь концентрировали и полученное твердое вещество растирали с Et2O и собирали фильтрацией с образованием 0,215 г (87%) соединения 15 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,91 (уш. с, NH, 3Н), 8,16 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=1,7, 8,6 Гц, 1H), 2,54 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 269,0 [C13H11F3N2O+H]+.
ПРИМЕР 16
Гидрохлорид 3-(5-(хлорбензол[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (16)
[0271] Раствор 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (0,650 г, 3,82 ммоль) в ДХМ (19,1 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 2 каплями DMF с последующим добавлением хлорида оксалила (0,401 мл, 4,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток помещали в ДХМ (19,1 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали основанием Хунига (2,00 мл, 11,5 ммоль) с последующим добавлением 2-амино-4-хлорфенола (0,548 г, 3,82 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч, затем концентрировали с образованием неочищенного остатка, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с образованием 0,604 г (54%) метил-3-((5-хлор-2-гидроксифенил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 16-1 в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 296,0 [C14H14ClN2O4+H]+.
[0272] Раствор соединения 16-1 (0,600 г, 2,03 ммоль) в TFA (10,1 мл) и АсОН (10,1 мл) выдерживали при 100°С в герметичной виале для микроволновой обработки в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали с образованием неочищенного метил-3-(5-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата, который повторно растворяли в THF (10,1 мл) и обрабатывали 1 М водным LiOH (4,46 мл, 4,46 ммоль). Полученную смесь оставляли для перемешивания при кт в течение ночи. Смесь концентрировали и растирали полученный остаток с гексанами с образованием 0,450 г (84%) получистой 3-(5-хлорбензол[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 16-2 в виде светло-коричневого порошка. ЖХ/МС (APCI) m/z 263,9 [C13H10ClNO3+H]+.
[0273] Раствор соединения 16-2 (0,450 г, 1,71 ммоль) в смеси толуола (4,27 мл) и t-BuOH (4,27 мл) обрабатывали порошковыми молекулярными ситами размером Et3N (0,476 мл, 3,41 ммоль) и DPPA (0,442 мл, 2,05 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, затем нагревали до 90°С и оставляли для перемешивания в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через слой целита. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (20 мл), затем солевым раствором (20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с получением 0,356 г (62%) трет-бутил-(3-(5-(хлорбензо[d]оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 16-3 в виде желто-оранжевого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 335,0 [C17H19ClN2O3+H]+.
[0274] Раствор соединения 16-3 (0,356 г, 1,06 ммоль) в EtOAc (5,32 мл) обрабатывали 2 н. HCl в Et2O (5,32 мл, 10,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при кт в течение 2 дней. Полученную суспензию концентрировали, повторно суспендировали в Et2O и фильтровали. Собранное твердое вещество промывали Et2O и высушивали с образованием 0,230 г (80%) соединения 16 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,97 (уш. с, NH, 3Н), 7,85 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 2,52 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 235,0 [C12H11ClN2O+H]+.
ПРИМЕР 17
Гидрохлорид 3-(5-фтор-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (17)
[0275] Раствор 2-амино-4-фторанилина (0,278 г, 2,20 ммоль) и 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (0,500 г, 2,20 ммоль) в 1 н. водном растворе HCl (11,0 мл) подвергали микроволновому облучению при 160°С в течение 50 минут. Темную смесь фильтровали через пробку из силикагеля C18 и промывали ACN. Фильтрат концентрировали с образованием неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (C18 SiO2, H2O/ACN, буферизованный 0,1% муравьиной кислотой) с получением желаемого продукта. Материал повторно растворяли в EtOAc/Et2O и обрабатывали 2 н. HCl в эфире с получением соли HCl. Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали Et2O с образованием 0,250 г (45%) соединения 17 в виде почти белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,17 (уш. с, NH, 3Н), 7,76 (дд, J=4,5, 8,9 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=2,3, 8,7 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=2,3, 9,4 Гц, 1H), 2,60 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 218,1 [C12H12FN3+H]+.
ПРИМЕР 18
Гидрохлорид 3-(3-метоксифенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (18)
[0276] Магниевую стружку (0,260 г, 10,7 ммоль) добавляли в высушенную в печи герметизированную пробирку, оснащенную перегородкой баллоном с N2. Добавляли безводный Et2O (20 мл) с последующим добавлением 1-бром-3-метоксибензола (1,35 мл, 10,7 ммоль) и 46 мкл 1,2-дибромэтана. Флакон герметизировали и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до кт во флакон устанавливали перегородку и баллон с N2. Во флакон добавляли раствор пропеллана (31,3 мл, 10,7 ммоль), герметизировали и перемешивали при 60°С в течение 3 дней. Флакон охлаждали до 0°С в атмосфере N2 и в течение 10 минут через раствор барботировали СО2. Добавляли Et2O (40 мл) и 10 мл 2 н. NaOH. Смесь фильтровали через целит. Слои разделяли и промывали органические слои 2 М NaOH (20 мл). Объединенные водные слои подкисляли до рН 1 с помощью 2 н. HCl. Водные слои экстрагировали с помощью EtOAc (3×75 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали (MgSO4) с получением 950 мг неочищенного остатка. Материал абсорбировали на целите и очищали посредством обращенно-фазной хроматографии с получением 350 мг (15%) 3-(3-метоксифенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 18-1 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,43 (с, 1H), 7,24-7,21 (м, 1H), 6,82-6,78 (м, 2Н), 6,76-6,75 (м, 1H), 3,74 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н).
[0277] Соединение 18-1 (0,688 г, 3,15 ммоль) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл и герметизировали в атмосфере N2. Добавляли Et3N (0,879 мл, 6,30 ммоль) и DPPA (0,800 мл, 3,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли молекулярные сита размером 4 и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали, а остаток абсорбировали на Florisil и очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с получением 437 мг (48%) трет-бутил(3-(3-метоксифенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 18-2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,57 (с, 1H), 7,22-7,18 (м, 1H), 6,79-6,71 (м, 2Н), 6,74-6,73 (м, 1H), 3,73 (с, 3Н), 2,13 (с, 6Н), 1,39 (с, 9Н).
[0278] Соединение 18-2 (0,535 г, 1,85 ммоль) растворяли в 2 мл ДХМ и добавляли 1 мл TFA. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч, после чего определяли завершение реакции посредством ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и при перемешивании добавляли 5 мл 1 н. раствора HCl в Et2O. Смесь концентрировали и цикл повторяли три раза. При перемешивании добавляли 1 н. HCl в Et2O (5 мл) и 10 мл Et2O. Полученный белый осадок фильтровали и промывали Et2O. Твердое вещество высушивали в течение ночи под высоким вакуумом с получением 340 мг (81%) соединения 18 в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,90 (уш. с, NH, 3Н), 7,25-7,22 (м, 1H), 6,84-6,70 (м, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 2,25 (с, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 190,1 [C12H15NO+H]+.
ПРИМЕР 19
Гидрохлорид 3-(1,1-дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (19)
[0279] В высушенную в печи круглодонную колбу, оснащенную перегородкой, вводили 0,305 М раствора пропеллана (62,0 мл, 18,9 ммоль) с последующим добавлением 0,5 М раствора бромида п-толилмагния (37,8 мл, 18,9 ммоль). Перегородку заменяли стеклянной пробкой, обернутой тефлоновой лентой, и перемешивали полученную мутную смесь при кт в течение 4 дней. Затем смесь охлаждали до 0°С и через смесь барботировали сухой газ (CaSO4) СО2 в течение 10 минут. Затем смесь подкисляли 1 н. HCl, разбавляли Н2О (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×30 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с образованием неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с получением 1,96 г (51%) 3-(р-толил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 19-1 в виде почти белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,4 (уш. с, СООН, 1Н), 7,11 (с, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 2,18 (с, 6Н).
[0280] Соединение 19-1 (4,74 г, 23,4 ммоль) добавляли в высушенный в печи флакон объемом 500 мл, оснащенный перегородкой и баллоном с N2. Твердое вещество суспендировали в 70 мл сухого Et2O и суспензию охлаждали до 0°С. По каплям добавляли MeLi (32,2 мл, 51,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, доводя ее температуру от 0°С до кт. Завершение реакции определяли посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 1 с помощью 1 н. HCl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1×100 мл) и высушивали (Na2SO4). Соединение очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с получением 2,74 г (58%) 1-(3-(п-толил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)этан-1-она 19-2 в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,12 (с, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 2,19 (с, 6Н), 2,13 (с, 3Н).
[0281] Соединение 19-2 (2,50 г, 12,5 ммоль) растворяли в 2,7 М DeoxoFluor (13,9 мл, 37,4 ммоль) в толуоле. Реакционную смесь перемешивали в течение двух дней, после чего определяли завершение реакции посредством ТСХ. Реакционную смесь медленно добавляли к 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 с температурой 0°С. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Органические слои промывали солевым раствором и высушивали (Na2SO4). Растворитель удаляли и очищали остаток посредством флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с получением 1,45 г (52%) 1-(1,1-дифторэтил)-3-(п-толил)бицикло[1.1.1]пентана 19-3 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,12 (с, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 2,04 (с, 6Н), 1,61 (т, J=18,6 Гц, 3Н).
[0282] Соединение 19-3 (1,44 г, 6,48 ммоль) растворяли в 30 мл ACN и 30 мл воды. Добавляли NaIO4 (13,9 г, 64,8 ммоль) с последующим добавлением RuCl3⋅xH2O (0,134 г, 0,648 ммоль). Добавляли ДХМ (10 мл) с последующим добавлением 10 мл воды и 10 мл ACN для облегчения перемешивания. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего определяли завершение реакции посредством ТСХ. Растворители удаляли в вакууме. Добавляли 300 мл 10% iPrOH/EtOAc. При интенсивном перемешивании добавляли MgSO4. Смесь фильтровали через целит и удаляли растворитель с получением темно-оранжевого масла. Остаток абсорбировали на Florisil® и очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с получением 755 мг (60%) 3-(1,1-дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 19-4 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,57 (с, 1H), 2,02 (с, 6Н), 1,56 (т, J=18,7 Гц, 3Н).
[0283] Соединение 19-4 (0,735 г, 4,17 ммоль) растворяли в 12 мл t-BuOH. Et3N (1,16 мл, 8,34 ммоль) добавляли DPPA (0,989 мл, 4,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли молекулярные сита размером 4. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Затем к реакционной смеси добавляли обратный холодильник и нагревали ее с обратным холодильником в течение ночи. Затем молекулярные сита размером 4 удаляли фильтрованием, а реакционную смесь концентрировали. Соединение абсорбировали на Florisil® и очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc : гексаны) с получением 175 мг (17%) трет-бутил-(3-(1,1-дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 19-5 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,61 (с, 1H), 1,95 (с, 6Н), 1,56 (т, J=18,6 Гц, 3Н), 1,37 (с, 9Н).
[0284] Соединение 19-5 (0,161 г, 0,651 ммоль) растворяли в 2 мл ДХМ и добавляли 1 мл TFA. Завершение реакции определяли через 2 ч посредством ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и при перемешивании добавляли 1 н. HCl в Et2O (5 мл). Смесь концентрировали и цикл повторяли три раза. При перемешивании добавляли 1 н. HCl в Et2O (5 мл) и 10 мл Et2O. Полученный белый осадок фильтровали и промывали Et2O. Твердое вещество высушивали в течение ночи под высоким вакуумом с получением 96 мг (80%) соединения 19 в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,03 (с, 3Н), 2,07 (с, 6Н), 1,61 (т, J=18,8 Гц, 3Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 148,1 [C7H11F2N+H]+.
ПРИМЕРЫ 20 И 21
Гидрохлорид 3-(1,1-дифтор-2-метилпропил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (20) и гидрохлорид 3-(1-фтор-2-метилпроп-1-ен-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (21)
[0285] 3-(метоксикарбонил)бицикло-[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (5,00 г, 29,4 ммоль) растворяли в 30 мл ДХМ в атмосфере N2. Добавляли хлорид оксалила и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Растворитель удаляли и отслеживали реакцию с помощью 1Н ЯМР. Материал растворяли в 30 мл THF и охлаждали до -78°С в атмосфере N2. Добавляли 2,0 М iPrMgBr в Et2O (14,7 мл 29,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и гасили при -78°С насыщенным водным NH4Cl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×75 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл). Раствор высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенную смесь очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с получением 3,91 г (68%) метил-3-изобутирилбицикло-[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 20-1 в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,62 (с, 3Н), 2,88 (сеп, J=6,9 Гц, 1H), 2,25 (с, 6Н), 0,97 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
[0286] Соединение 20-1 (1,00 г, 5,10 ммоль) растворяли в чистом Deoxo-Fluor® (3,76 мл, 20,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 15 мл EtOAc и полученную смесь медленно перемешивая добавляли при температуре 0°С в 75 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл) и высушивали (Na2SO4). Растворитель удаляли и очищали остаток посредством колоночной флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc : гексаны) с получением 850 мг бесцветного масла, которое представляет собой неразделимую смесь метил-3-(1,1-дифтор-2-метилпропил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 20-2 и метил-3-(1-фтор-2-метилпроп-1-ен-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 21-2. Соединение 20-2: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,24 (с, 3Н), 2,17-1,08 (м, 1H), 2,14 (с, 6Н), 0,97 (д, J=7,2 Гц, 6Н); Соединение 21-2: 2,13 (с, 3Н), 2,25 (с, 6Н), 1,61-1,57 (м, 6Н).
[0287] Смесь соединения 20-2 и соединения 21-2 (0,800 г, 3,67 ммоль) растворяли в 15 мл смеси 4:1 THF/вода. Добавляли LiOH (0,769 г, 18,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при кт, после чего определяли ее завершение посредством ТСХ. THF удаляли и подкисляли смесь до рН 1 с помощью 1 н. HCl (водн.). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (75 мл) и высушивали (Na2SO4). Смесь высушивали в высоком вакууме с получением 572 мг смеси 3-(1,1-дифтор-2-метилпропил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 20-3 и 3-(1-фтор-2-метилпроп-1-ен-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 21-3. Соединение 20-3: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,51 (с, 1H), 2,15-2,08 (м, 1H), 2,09 (с, 6Н), 0,973 (д, J=6,8 Гц, 6Н); Соединение 21-3: 12,51 (с, 1H), 2,19 (с, 6Н), 1,61-1,57 (м, 6Н).
[0288] Смесь соединения 20-3 и соединения 21-3 (1,00 г, 4,90 ммоль) растворяли в 14 мл сухого t-BuOH. Добавляли Et3N (1,36 мл, 9,79 ммоль) и затем DPPA (1,05 мл, 4,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч и добавляли молекулярные сита размером 4. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали, а растворитель удаляли в вакууме. Реакционную смесь растворяли в 50 мл EtOAc и промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали (Na2SO4). Остаток абсорбировали на Florisil® и очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с образованием 430 мг трет-бутил-(3-(1,1-дифтор-2-метилпропил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 20-4 в виде белого твердого вещества и 302 мг трет-бутил-(3-(1-фтор-2-метилпроп-1-ен-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 21-4 в виде белого твердого вещества. Соединение 20-4: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,60 (с, 1H), 2,19-2,07 (м, 1H), 2,02 (с, 6Н), 1,37 (с, 9Н), 0,96 (д, J=6,8 Гц, 6Н). Соединение 21-4: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,57 (с, 1H), 2,11 (с, 6Н), 1,59-1,56 (м, 6Н), 1,37 (с, 9Н).
[0289] Соединение 20-4 (0,400 г, 1,45 ммоль) растворяли в 2 мл ДХМ и добавляли 1 мл TFA. Завершение реакции определяли через 2 ч посредством ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и при перемешивании добавляли 1 н. HCl в Et2O (5 мл). Смесь концентрировали и цикл повторяли три раза. При перемешивании добавляли 1 н. HCl в Et2O (5 мл) и 10 мл Et2O. Белый осадок фильтровали, промывали Et2O и твердое вещество высушивали в течение ночи под высоким вакуумом с получением 210 мг (68%) соединения 20 в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,03 (с, 3Н), 2,21-2,09 (м, 1H), 2,13 (с, 6Н), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 176,1 [C9H15F2N+H]+.
[0290] Соединение 21-4 (0,250 г, 0,979 ммоль) растворяли в 2 мл ДХМ и добавляли 1 мл TFA. Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, по истечении которых определяли завершение реакции посредством ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и при перемешивании добавляли 5 мл 1 н. раствора HCl в Et2O. Смесь концентрировали и цикл повторяли три раза. При перемешивании добавляли 1 н. HCl в Et2O (5 мл) и 10 мл Et2O. Белый осадок фильтровали, промывали Et2O и твердое вещество высушивали в течение ночи под высоким вакуумом с получением 121 мг (64%) соединения 21 в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,96 (с, 3Н), 2,22 (с, 6Н), 1,60-1,59 (м, 6Н); ЖХ/МС (APCI) m/z 156,1 [C9H14FN+H]+.
ПРИМЕР 22
Гидрохлорид 3-фенилбицикло[1.1.1]пентан-1-амина (22)
[0291] К раствору пропеллана (0,34 М в Et2O, 50,0 мл, 17,0 ммоль) добавляли PhMgBr (3 М в Et2O, 5,67 мл, 17,0 ммоль). Реакционный флакон закрывали и перемешивали при кт. Через 4 дня смесь охлаждали до -78°С и через смесь барботировали сухой газ (CaSO4) СО2 в течение 10 минут. Смесь нагревали до 0°С в течение 10 мин, а затем подкисляли 2 н. HCl, разбавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с образованием неочищенного продукта, который очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с получением 3-фенилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 22-1 (900 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,20 (м, 5Н), 2,37 (с, 6Н).
[0292] Соединение 22-1 (366 мг, 1,95 ммоль) растворяли в t-BuOH (9,73 мл). Добавляли активированное молекулярное сито размером 3 (500 мг), а затем Et3N (543 мкл, 3,89 ммоль) и DPPA (503 мкл, 2,34 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 30°С в течение 4 ч, а затем нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Смесь охлаждали до кт и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло разбавляли EtOAc (50 мл) и H2O (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с образованием трет-бутил-(3-фенилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 22 (310 мг, 61%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32-7,27 (м, 2Н), 7,24-7,19 (м, 3Н), 2,28 (с, 6Н), 1,47 (с, 9Н). ЖХ/МС (APCI) m/z 160,1 [C16H21NO2-C5H9O2+H]+.
ПРИМЕР 23
Гидрохлорид (S)-2-амино-3-метил-N-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)бутанамина (23)
[0293] Трет-бутил-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (0,500 г, 0,198 ммоль) обрабатывали 4 н. HCl в диоксане (2 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный 3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина гидрохлорид 23-1 использовали без дополнительной очистки.
[0294] Суспензию соединения 23-1 (0,190 г, 1,01 ммоль) в ДХМ обрабатывали Et3N (0,413 мл, 2,96 ммоль), (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислотой (0,330 г, 1,50 ммоль) и HATU (0,760 г, 2,00 ммоль), затем оставляли для перемешивания при кт в течение 2 ч. Смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NH4Cl. Органический слой высушивали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с образованием неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с получением 220 мг (63%) трет-бутил-(S)-(3-метил-1-оксо-1-((3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)амино)бутан-2-ил)карбамата 23-2, который использовали сразу же на следующей стадии.
[0295] Соединение 23-2 (0,200 г, 0,571 ммоль) обрабатывали 4 н. HCl в диоксане (2 мл) и оставляли для перемешивания при кт на 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток лиофилизировали из смеси H2O/ACN с получением 150 мг (91%) соединения 23 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,17 (с, 1H), 8,03 (с, 3Н), 3,50-3,51 (м, 1H), 2,26 (с, 6Н), 2,08-2,13 (м, 1H), 0,94-0,97 (м, 6Н); ЖХ/МС (ESI+) m/z 251,2 [C11H17F3N2O+H]+.
ПРИМЕР 24
Этил-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (24)
[0296] Суспензию гидрохлорида 3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (0,190 г, 1,01 ммоль) в ДХМ (1 мл) охлаждали до 0°С, затем обрабатывали Et3N (0,441 мл, 3,16 ммоль) с последующей обработкой этилхлорформиатом (0,106 мл, 1,11 ммоль). Полученному раствору позволяли прогреться до кт при перемешивании. После достижения раствором кт растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали полученный остаток посредством флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с образованием 100 мг (45%) соединения 24 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,10 (с, 1H), 4,11-4,13 (м, 2Н), 2,24 (с, 6Н), 1,23-1,27 (м, 3Н); ЖХ/МС (ESI+) m/z 246,1 [C9H12F3NO2+Na]+.
ПРИМЕР 25
Гидрохлорид 3-(4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (25)
[0297] Репрезентативная процедура (реакция была проведена в 5 параллельных партиях с использованием суммарно 17,77 г исходного тиоамида). Метил-3-карбамотиоилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (3,00 г, 16,2 ммоль) добавляли в пробирку для микроволновой обработки объемом 20 мл. 1-Бромбутан-2,3-дион (1,74 мл, 17,0 ммоль) растворяли в 16 мл МеОН и добавляли в виалу. Реакционную смесь выдерживали при 100°С с использованием микроволнового реактора Biotage Initiator в течение 30 минут, а затем объединяли с другими партиями и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь разделяли между насыщ. водн. раств. NaHCO3 и EtOAc, а затем водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт адсорбировали на Celite®, а затем очищали посредством флэш хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с образованием желтого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали путем растирания желтого твердого вещества (2х) с гексанами с образованием 19,4 г (80%) метил-3-(4-ацетилтиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 25-1 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 252,0 [C12H13NO3S+H]+.
[0298] Репрезентативная процедура (реакция была проведена в 4 параллельных партиях с использованием суммарно 18,1 г соединения 25-1). Соединение 25-1 (4,10 г, 16,3 ммоль) суспендировали в 9 мл Deoxo-Fluor и нагревали до 60°С. Смесь становилась прозрачным раствором через 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем охлаждали до кт. Неочищенную реакционную смесь с помощью пипетки осторожно добавляли к раствору 800 мл насыщ. водн. раств. NaHCO3 и 100 мл EtOAc при 0°С. (Примечание: в процессе гашения реакции в отсутствие EtOAc наблюдалось бурное газообразование). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт адсорбировали на Celite®, а затем очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с образованием 15,2 г (77%) метил-3-(4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата 25-2 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 274,0 [C12H13F2NO2S+H]+.
[0299] К раствору соединения 25-2 (13,5 г, 49,4 ммоль) в THF (99 мл) и воде (24,7 мл) при 0°С добавляли LiOH⋅H2O (4,15 г, 99 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Затем в вакууме удаляли растворитель и разбавляли реакционную смесь водой до ~100 мл. Водный слой промывали Et2O, а затем подкисляли до рН 3 с помощью 1 н HCl. Затем водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием 12,1 г (95%) 3-(4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты 25-3 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 260,0 [C11H11F2NO2S+H]+.
[0300] Соединение 25-3 (13,6 мг, 52,5 ммоль) растворяли в t-BuOH (131 мл) и безводном толуоле (131 мл). Добавляли активированные молекулярные сита размером 3 (13,0 г), а затем Et3N (14,6 мл, 105 ммоль) и DPPA (13,6 мл, 62,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 30°С в течение 4 ч, а затем нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Раствор охлаждали до кт, а затем фильтровали через слой Celite®. Затем слой промывали EtOAc (50 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт адсорбировали на Celite®, а затем очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гексаны) с образованием 13,1 г (75%) трет-бутил-(3-(4-(1,1-дифторэтил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата 25-4 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (APCI) m/z 331,1 [C15H20F2N2O2S+H]+.
[0301] Раствор соединения 25-4 (13,0 мг, 39,3 ммоль) в безводном ДХМ (98 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали TFA (98 мл) при кт. Через 90 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли Et2O (50 мл), что приводило к выделению белого твердого вещества из раствора. Неоднородный раствор обрабатывали HCl (4 н. в Et2O, 20 мл, 80,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и процесс дополнительно повторяли 2 раза, используя 20 мл и 10 мл 4 н. HCl в диоксане соответственно. Суспензию концентрировали, а оставшееся твердое вещество растирали с Et2O. Осадок собирали фильтрованием и промывали Et2O. Белое твердое вещество высушивали в вакууме с получением 10,2 г (97%) соединения 25 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 60 С) δ 8,92 (с, 3Н), 7,96 (т, J=1,1 Гц, 1H), 2,45 (с, 6Н), 1,99 (т, J=18,8 Гц, 3Н); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6, 60°С, без внутреннего стандарта) δ -84,32; ЖХ/МС (APCI) m/z 231,0 [C10H12F2N2S+H]+.
ПРИМЕР 26
(5Z,8Z,11Z,14Z)-N-(3-(4-(Трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)икоза-5,8,11,14-тетраенамид (26)
[0302] Следующие операции выполняли с обеспечением сведения к минимуму воздействия света. Раствор (5Z,8Z,11Z,14Z)-икоза-5,8,11,14-тетраеновой кислоты (40 мг, 0,131 ммоль) в ДХМ (0,9 мл) и DMF (10 мкл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли хлорид оксалила (23 мкл, 0,263 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч с последующим добавлением раствора соединения 1 (107 мг, 0,394 ммоль) в пиридине (32 мкл, 0,394 ммоль). Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение еще 30 минут. Смесь разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали 10% водным раствором HCl и водой. Органический слой высушивали (Na2SO4), концентрировали и очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с образованием 62 мг (91%) соединения 26 в виде вязкого бледно-желтого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65 (с, 1H), 5,86 (уш. с, 1H), 5,43-5,30 (м, 8Н), 2,86-2,79 (м, 6Н), 2,56 (с, 6Н), 2,18-2,03 (м, 6Н), 1,72 (квин, J=7,4 Гц, 2Н), 1,39-1,24 (м, 6Н), 0,89 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
ПРИМЕР 27
(5Z,8Z,11Z,14Z)-N-(3-(5-метил-4-(трифторметил)тиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)икоза-5,8,11,14-тетраенамид (27)
[0303] Следующие операции выполняли с обеспечением сведения к минимуму воздействия света. Раствор (5Z,8Z,11Z,14Z)-икоза-5,8,11,14-тетраеноевой кислоты (40 мг, 0,131 ммоль) в ДХМ (0,9 мл) и DMF (10 мкл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли хлорид оксалила (23 мкл, 0,263 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч с последующим добавлением раствора соединения 2 (112 мг, 0,394 ммоль) в пиридине (32 мкл, 0,394 ммоль). Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение еще 30 минут. Смесь разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали 10% водным раствором HCl и водой. Органический слой высушивали (Na2SO4), концентрировали и очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, гексаны/EtOAc) с образованием 71 мг (>99%) соединения 27 в виде вязкого бледно-желтого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,84 (уш. с, 1H), 5,43-5,30 (м, 8Н), 2,85-2,79 (м, 6Н), 2,54 (q, J=1,8 Гц, 3Н), 2,50 (с, 6Н), 2,17-2,03 (м, 6Н), 1,71 (квин, J=7,4 Гц, 2Н), 1,40-1,24 (м, 6Н), 0,89 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
ПРИМЕР 28
Гидрохлорид 3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (28)
[0304] Соединение 28 получали с использованием процедуры, описанной в публикации патента США №2016/0075654, которая включена в настоящий документ путем ссылки.
ПРИМЕР А
ТЕСТ С ВВЕДЕНИЕМ ФОРМАЛИНА В ЛАПУ
[0305] Одно тестируемое соединение или несущую среду вводили каждой крысе или мыши в каждой опытной группе (8 крыс или мышей в группе). Использовали накормленных самцов крыс линии Спрег-Доули весом 200-225 г или накормленных самцов мышей линии ICR весом 23±3 г. Тестируемые соединения вводили в концентрации 30 мг/кг или 60 мг/кг; морфин вводили в концентрации 5 мг/кг; а ацетаминофен вводили в концентрации ≥300 мг/кг. Контрольная группа получала несущую среду (9% PEG400/0,5% PVP/0,5% Tween-80/90% 0,5% CMC в воде для крыс или 5% DMSO/15% PEG400/10% HPbCD/0,9% солевой раствор для мышей). Через 30 минут 2% раствор формалина (0,05 мл) вводили в одну заднюю лапу (под подошву) каждой крысы. В случае мышей через 10 минут 2% раствор формалина (0,02 мл) вводили в одну заднюю лапу (под подошву) каждой мыши. Реакции измеряли каждые 5 минут после инъекции формалина в течение 35 минут. Результаты, представленные 6 таблице 2, относятся к пероральному введению крысам, а результаты, представленные в таблице 3, относятся к внутрибрюшинному введению мышам. В таблицах 2 и 3 значение «А» означает лизание лапы <70 секунд, «В» означает ≥70 и <165 секунд: лизания лапы, а «С» означает ≥165 секунд лизания лапы.
[0306] Результаты показаны в таблицах 2 и 3. Как показано в таблицах 2 и 3 соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq) (Ir), (Is) и (It) или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений существенно уменьшали болевую реакцию как в ранней/острой фазе (0-10 минут), так и в поздней/тонической фазе (10-35 минут). Результаты показывают, что соединения, описанные в настоящем документе, обладают значимыми анальгетическими свойствами.
ПРИМЕР В
ТЕСТ С ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ БОЛЕВОЙ РЕАКЦИЕЙ, ИНДУЦИРУЕМОЙ УФ-ИЗЛУЧЕНИЕМ СПЕКТРА В
[0307] УФ-облучение спектра В поверхности задней лапы использовали для индуцирования кожной воспалительной болевой реакции у накормленных крыс линии Спрег-Доули весом 175-300 г. В день -3 животных привязывали, а на подошвенную поверхность левой задней лапы воздействовали 350 мДж/см2 УФ-излучения спектра В с использованием узкополосного источника УФ-излучения спектра В (Daavlin®, г. Брайан, штат Огайо, США). После УФ-облучения спектра В животных возвращали в свои клетки. Термическую аллодинию оценивали до введения дозы и приблизительно через 1, 2 и 4 часа после введения дозы в день 0 с использованием тестового устройства для теплового облучения подошвы (IITC Life Sciences©; г. Вудленд-Хиллз, штат Калифорния, США). Животных помещали в отдельные акриловые камеры на стеклянной платформе, нагретой до 30±2°С, и оставляли для привыкания к окружающей обстановке в течение минимум 15 минут перед тестом. Воздействовали стимулом на подошвенную поверхность и активировали таймер. Интенсивность стимула устанавливали таким образом, чтобы задержки до отведения лапы из-за повреждения составляли приблизительно 12-18 секунд. Значения задержки до отведения лапы регистрировали при первом появлении защитного поведения (отведение, одергивание, кусание и/или лизание лапы). Для каждой задней лапы измеряли три задержки до отведения лапы в каждой временной отметке. Среднее из 3 значений определяли как задержку до отведения лапы для данной временной отметки. Для предотвращения травмирования животного использовали максимальный период стимуляции, равный 30 секундам. Среднее значение и стандартную ошибку среднего (SEM) определяли для каждой лапы для каждой группы лечения в каждую временную отметку. Тестируемые соединения вводили перорально в концентрациях 3, 10, 30 или 100 мг/кг; целекоксиб вводили перорально в концентрации 30 мг/кг; а ацетаминофен вводили перорально в концентрации 300 мг/кг. Контрольная группа получала несущую среду (стерильную воду). В таблице 4 значение «А» означает задержку до отведения лапы ≥8 секунд, «В» означает задержку до отведения лапы ≥6 и <8 секунд, а «С» означает задержку до отведения лапы <6 секунд.
[0308] Результаты, представленные в таблице 4, относятся к пероральному введению у крыс. Как показано в таблице 4, соединения формул (Ie), (Ih) и (Ik) или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений существенно снижали реакцию на боль через 1, 2 и 4 ч. Результаты показывают, что соединения, описанные в настоящем документе, имеют по меньшей мере сопоставимые или улучшенные анальгетические свойства при воспалении по сравнению с таковыми ацетаминофена и НПВП, например целекоксиба. Кроме того, в то время как ацетаминофен вводили в дозе 300 мг/кг, соединения формул (Ie), (Ih) и (Ik) или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеупомянутых соединений вводили в дозе 3 мг/кг, 10 мг/кг и 100 мг/кг. Таким образом, сопоставимые или улучшенные анальгетические свойства при воспалении были обеспечены при существенно более низких дозах соединений, описанных в настоящем документе (например, приблизительно в 100 раз, приблизительно в 30 раз и приблизительно в 3 раза), по сравнению с дозами ацетаминофена. Поскольку более низкая доза соединений, описанных в настоящем документе, необходима для достижения сопоставимых или улучшенных анальгетический свойств при воспалении, ожидается, что организм субъекта будет лучше переносить соединения, описанные в настоящем документе, по сравнению с АРАР.
ПРИМЕР С
ТЕСТ НА ОСТЕОАРТРИТНУЮ БОЛЬ
[0309] Остеоартритную боль индуцировали у накормленных самцов крыс линии Спрег-Доули весом 150-250 г путем введения 2 мг мононатрия иодоацетета (MIA) в левый коленный сустав. Механическую аллодинию измеряли с помощью цифрового устройства Randall-Selitto (dRS; IITC Life Sciences©; г. Вудленд-Хиллз, штат Калифорния, США). Перед тестом животным позволяли привыкнуть к испытательному помещению в течение минимум 15 минут. Животных привязывали веревкой, чтобы удержать его, но при этом сохранить свободу движения задних конечностей для проведения теста. Коленный сустав стимулировали тупым наконечником и постепенно увеличивали давление в течение приблизительно 10 секунд. Пороговые значения сжатия сустава регистрировали при первом появлении защитного поведения (произведение звуков, борьба или отведение). В каждую временную отметку проводили одну оценку для каждого сустава, и для предотвращения травмирования животного использовали максимальную стимуляцию, равную 500 граммам. Механическую аллодинию оценивали перед инъекцией MIA, а затем через 14 суток. Через 14 дней вводили опытные или контрольные образцы один раз в день в течение 7 дней и оценивали механическую аллодинию до введения дозы, через 1, 2 и 4 часа после введения дозы в дни 0, 3 и 6. Тестируемые соединения вводили перорально в концентрациях 3, 10, 30 или 100 мг/кг, а целекоксиб вводили перорально в концентрации 30 мг/кг. Контрольная группа получала несущую среду (стерильную воду). После дня 0 в группах, получающих дозу 100 мг/кг, уменьшали дозу до 3 мг/кг. В таблице 5 «А» означает сжатие сустава с давлением ≥375 граммов, «В» означает сжатие сустава с давлением ≥325 и <375 граммов, а «С» означает сжатие сустава с давлением <325 граммов.
[0310] Результаты, представленные в таблице 5, относятся к пероральному введению у крыс. Как показано в таблице 5, соединения формулы (Ie) или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений существенно снижали реакцию на боль через 1, 2 и 4 ч в дни 0, 3 и 6. Как показано в данных, приведенных в таблице 5, соединения, описанные в настоящем документе, обладают сопоставимыми или улучшенными анальгетическими свойствами при остеоартрите по сравнению с таковыми у НПВП, например целекоксиба. Кроме того, начиная с 3-го дня, были получены сопоставимые или улучшенные анальгетические свойства при остеоартрите по сравнению со всеми дозами целекоксиба, оцененными для соединений, описанных в настоящем документе.
ПРИМЕР D
ТЕСТ НА БОЛЬ ПОСЛЕ РАЗРЕЗА (БРЕННАНА)
[0311] Связанную с разрезом боль индуцировали у накормленных крыс линии Спрег-Доули весом 180-300 г путем выполнения подошвенного разреза размером 1 см на левой задней лапе и разрез выполняли с обеспечением имитации боли и чувствительности, схожей с описываемой пациентами после хирургического вмешательства. Дозу вводили во время разреза и измеряли спонтанную боль через 4 и 24 часа после введения с использованием совокупного количества баллов по шкале боли. Непривязанных животных помещали на металлическую сетчатую платформу и позволяли им адаптироваться в течение приблизительно 15 мин. За каждым животным тщательно наблюдали в течение 1-минутного периода, повторяющегося каждые 5 мин в течение 1 ч (всего 12 раз). В зависимости от положения, принимаемого ногой в течение периода оценки, присваивали балл 0, 1 или 2. Полную нагрузку на лапу (балл = 0) констатировали при наличии побледнения или деформации сеткой на коже подошвенной поверхности раны на лапе. При полном отведении лапки от сетки или при одном или более случаев лизания или одергивания ставили 2 балла, при этом факты лизания и одергивания фиксировали, но не подсчитывали. При соприкосновении подошвенной поверхности лапы с сеткой без побледнения или деформации ставили 1 балл. Для каждого животного вычисляли сумму 12 оценок, полученных в течение 1-часового сеанса (максимальное количество баллов = 24). Наблюдения проводили в течение 4-го и 24-го часов. Тестируемые соединения вводили перорально в концентрациях 10, 30 или 100 мг/кг, а кетопрофен вводили подкожно в концентрации 10 мг/кг. Контрольная группа получала несущую среду (стерильную воду). В таблице 6 «А» означает, что общее количество баллов по шкале боли составляет ≤11, «В» >11 и ≤16, а «С» >16.
[0312] Результаты, представленные в таблице 6, относятся к пероральному введению у крыс. Как показано в таблице 6, соединения формулы (Ie) или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений существенно снижали реакцию на боль через 4 и 24 ч. Результаты, приведенные в таблице 6, показывают, что соединения, описанные в настоящем документе, имеют по меньшей мере сопоставимые или улучшенные анальгетические свойства при разрезе по сравнению с таковыми кетопрофена (НПВП).
ПРИМЕР Е
ТЕСТ НА НЕЙРОПАТИЧЕСКУЮ БОЛЬ ВСЛЕДСТВИЕ ЛИГИРОВАНИЯ СПИННОМОЗГОВОГО НЕРВА (SNL)
[0313] Нейропатию индуцировали у накормленных самцов крыс линии Спрег-Доули весом 75-100 г путем хирургического лигирования 4-го и 5-го поясничных спинномозговых нервов (L4 и L5), то есть процедуры, также известной как лигирование спинномозгового нерва (SNL). Животных помещали в отдельные акриловые камеры на металлической решетчатой поверхности и позволяли привыкнуть к окружающей обстановке в течение как минимум 15 минут перед тестом. Механическую чувствительность оценивали с помощью 8 волокон Семмес-Вайнштейна (Stoelting©; г. Вуд-Дэйл, штат Иллинойс, США) с различной жесткостью (0,4, 0,6, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 и 15 г) в соответствии со способом «вверх-вниз» для определения 50%-х порогов реакции. Каждое волокно размещали перпендикулярно подошвенной поверхности с силой, достаточной для появления небольшого изгиба из-за упора в лапу, и удерживали в течение приблизительно 6 секунд или до появления положительной реакции (резкое отведение лапы). Тестирование начинали с волокна массой 2,0 г. При отсутствии реакции, выражающейся в отведении лапы, прикладывали следующий более сильный стимул. При отведении лапы использовали следующий более слабый стимул. Этот процесс повторяли до получения 4 реакций после первоначального изменения реакции (от отсутствия реакции до положительной реакции или от положительной реакции до отсутствия реакции). Испытание останавливали при отсутствии реакции животного на использование самого сильного волокна или при возникновении реакции животного на использование самого слабого волокна. 50%-й порог реакции вычисляли по формуле:
50%-й порог реакции (g)=(10(Xf+kδ))/10000;
Xf = значение (в логарифмических единицах) конечного используемого волокна фон Фрея;
k = табличное значение для типа положительных/отрицательных реакций (см. Chaplan, et al. "Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw" J. Neurosci. Meth. 53.1 (1994): 56-63);
δ = среднее различие (в логарифмических единицах) между стимулами.
[0314] Среднее значение и стандартную ошибку среднего (SEM) определяли для каждой лапы для каждой группы лечения в каждую временную отметку. Пороговые значения определяли перед хирургическим вмешательством и еще раз через 14 дней. Через 14 дней вводили тестируемые или контрольные соединения и снова определяли пороговые значения через 1, 2 и 4 часа после введения соединения. Медианные пороги реакции у животных, получавших соединение, сравнивали с таковыми для животных, получавших несущую среду, для определения антиаллодинической эффективности тестируемых и контрольных соединений. Тестируемые соединения вводили перорально в концентрациях, 10, 30 или 100 мг/кг, а габапентин вводили перорально в концентрации 100 мг/кг. Контрольная группа получала несущую среду (стерильную воду). В таблице 7 «А» означает, что 50%-й порог составляет ≥8 граммов, «В» означает, что 50%-й порог составляет ≥6 и <8 граммов, а «С» означает, что 50%-й порог составляет <6 граммов.
[0315] Результаты, представленные в таблице 7, относятся к пероральному введению у крыс. Как показано в таблице 7, соединения формулы (Ie) или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений существенно снижали реакцию на боль через 1, 2 и 4 ч. Данные, приведенные в таблице 7, показывают, что соединения, описанные в настоящем документе, имеют по меньшей мере сопоставимые или улучшенные анальгетические свойства при нейропатической боли по сравнению с габапентином.
ПРИМЕР F
ТЕСТ С НПВП И ОПИОИДНЫМИ РЕЦЕПТОРАМИ
[0316] Соединения подвергали скринингу в виде растворов в ДМСО с концентрацией 10 мкМ, 100 мкМ или 200 мкМ, при этом значения отражают процент ингибирования контроль-специфического связывания. В таблице 8 показано отсутствие значимой in vitro активности соединений формул (Ie) и (Ir) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений, по отношению к группе ЦОГ-1/ЦОГ-2 или опиоидным рецепторам. Эти данные указывают, что соединения, описанные в настоящем документе, имеют механизм действия, отличающийся от механизма действия НПВП и опиоидов. Поскольку отсутствуют аналогичные НПВП и опиоидам механизмы действия, специалисту в данной области будет понятно, что нежелательных побочных эффектов, связанных с ингибированием рецепторов ЦОГ (НПВП) и активацией опиоидных рецепторов (опиоиды), можно избежать с помощью соединений, описанных в настоящем документе. Кроме того, известно, что опиоиды теряют свою анальгетическую эффективность после непрерывного введения. (См. Benyamin, et al. "Opioid Complications and Side Effects" Pain Physician 11 (2008): S105-S120). Поскольку данные показывают, что соединения, описанные в настоящем документе, имеют другой механизм действия по сравнению с опиоидами, среднему специалисту в данной области будет понятно, что соединения, описанные в настоящем документе, предположительно не будут терять свою анальгетическую активность, как опиоиды, после продолжительного введения.
ПРИМЕР G
ТЕСТ НА ПРЕДПОЧТЕНИЕ МЕСТ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА (ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ)
[0317] Для оценки подкрепляющих свойств соединений формулы (Ie) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений у взрослых самцов мышей C57BL/6 использовали модель предпочтения мест введения препарата (СРР). Аппарат для реализации модели СРР состоял из испытательного блока из Plexiglas©, имеющего три отсека (А, В, С) (9 см × 9 см × 16 см), выполненные с возможностью предоставления доступа во все камеры. Отсеки А и С имели пол и стены с различной текстурой. Мышей помещали в средний отсек со свободным доступом в другие отсеки. В 1-й и 2-й дни оценивали «первичное предпочтение камеры», помещая животное в среднюю камеру два раза в день (в первой и во второй половине дня) на 30 мин в течение двух последовательных дней, причем камеру с наибольшей продолжительностью пребывания называли «предпочтительной камерой». В «дни парного введения лекарственного средства» (дни 5, 6, 7 и 8) мышам вводили интраперитонеально несущую среду (50 мМ лимонной кислоты) в первой половине дня в предпочтительной камере и лекарственное средство/несущую среду во второй половине дня в непредпочтительной камере в течение четырех последовательных дней. Утром 9-го дня (на следующий день после последнего парного введения лекарственных средств) оценивали «предпочтение камеры с лекарственным средством» путем помещения мыши (без выполнения инъекции) в среднюю камеру при свободном доступе ко всем камерам на 30 минут. Такую процедуру повторяли через пять дней (четырнадцатый день) без проведения какого-либо лекарственного лечения.
[0318] В качестве результата теста фиксировали время, проведенное в дни 9 и 14 (например, в день 0 и день 5 соответственно после последнего введения лекарственного средства) в камере, связанной с лекарственным средством. Данные представлены на ФИГ. 1. У мышей, которым вводили морфин в наименее предпочтительной камере в течение 4 последовательных дней, наблюдали значительное увеличение времени пребывания в наименее предпочтительной камере (p<0,0001) на 9-й и 14-й день (1-й и 5-й дни после последнего введения лекарственного средства). Напротив, не наблюдали увеличения времени пребывания в непредпочтительной камере, если в наименее предпочтительной камера вводили солевой раствор, АРАР или тестируемые соединения 2 или 28 ни на 9-й или 14-й день, ни на 0-й или 5-й день. Эти результаты показывают, что соединения, описанные в настоящем документе, с меньшей вероятностью приводят к злоупотреблению по сравнению с опиоидами, такими как морфин.
ПРИМЕР Н
ТЕСТ НА БИОДОСТУПНОСТЬ
[0319] Биодоступность при пероральном введении соединений формул (Ie), (Ih), (Ik) и (Ir) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений оценивали у самцов крыс линии Спрег-Доули (SD) весом 200-225 г натощак. Соединения вводили в дозе 3 мг/кг (в/в) и 30 мг/кг (перорально). Если не указано иное, соединения растворяли в 0,9% солевом растворе для внутривенного введения и 100% стерильной воде для перорального введения. Фармакокинетические параметры определяли с использованием ПО Phoenix WinNonlin (версия 7.0).
[0320] Результаты, представленные в таблице 9, показывают, что соединения формул (Ie), (Ih), (Ik) и (Ir) или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеупомянутых соединений демонстрируют благоприятные фармакокинетические профили, и среднему специалисту в данной области будет понятно, что соединения настоящего изобретения могут иметь улучшенную метаболическую стабильность по сравнению с ацетаминофеном. Например, среднему специалисту в данной области будет понятно, что соединения, описанные в настоящем документе, демонстрируют более длительный период метаболической полужизни (t1/2), чем у ацетаминофена. (См. Hirate et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition (1990) 11:245-252). Следовательно, описанные соединения можно вводить реже по сравнению с известными НПВП, АРАР и/или опиоидами.
[0321] Хотя вышеизложенное описано достаточно детально с использованием иллюстраций и примеров для четкости и понятности, специалистам в данной области будет понятно, что возможно внесение многочисленных и разнообразных модификаций без отклонения от сущности настоящего описания. Следовательно, следует четко понимать, что формы, описанные в настоящем документе, являются лишь иллюстративными и предполагается, что они не должны ограничивать объем настоящего описания, а вместо этого охватывать все модификации и альтернативы в рамках истинного объема и сущности изобретения.
Claims (34)
1. Соединение, выбранное из
где каждый X11, каждый X12, каждый X13 и каждый X14 независимо представляет собой незамещенный C1–4 алкил или фтор при условии, что по меньшей мере два из X11 представляют собой фтор, при условии, что по меньшей мере два из X12 представляют собой фтор, при условии, что по меньшей мере два из X13 представляют собой фтор, и при условии, что по меньшей мере два из X14 представляют собой фтор;
каждый X9 независимо представляет собой дейтерий, фтор или хлор;
R5F, R5H, R5J, R5K и R5L независимо представляют собой водород или незамещенный С1–4 алкил;
R5C выбран из группы, состоящей из водорода и C(=O)R12;
R4a и R4b независимо представляют собой водород, незамещенный С1–4 алкил или –C(X16)3 при условии, что по меньшей мере один из R4a и R4b представляет собой –C(X16)3;
R12 представляет собой незамещенный C2–30 алкенил;
каждый X16 независимо представляет собой водород или фтор при условии, что по меньшей мере два из X16 представляют собой фтор;
Z1, Z2 и Z3 независимо представляют собой NH, кислород или серу; и
p5, p11, p13, p14, p15 и p16 составляет 0;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу (Ie).
3. Соединение по п. 2, где Z1 представляет собой серу.
4. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4a представляет собой –C(X16)3 и R4b представляет собой водород или незамещенный C1-4 алкил.
5. Соединение по п. 4, где два из X16 представляют собой фтор.
6. Соединение по п. 4, где три из X16 представляют собой фтор.
7. Соединение по любому из пп. 2-6, где R5C представляет собой водород.
11. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5C представляет собой C(=O)R12.
12. Соединение по п. 11, где R12 представляет собой незамещенный C2-30 алкенил, при этом указанный незамещенный C2-30 алкенил выбран из группы, состоящей из -(CH2)7CH=CH(CH2)3CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3, -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)4CH=CHCH(CH3)2 и -(CH2)2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3.
13. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
16. Соединение формулы (In), формулы (Ip), формулы (Iq), формулы (Ir) или формулы (Is) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п. 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
18. Применение соединения формулы (Ie), (In), (Ip), (Iq), (Ir) или (Is) по любому из пп. 1-17 или фармацевтически приемлемой соли любого из указанных соединений для получения лекарственного средства для уменьшения или по меньшей мере частичного предотвращения боли или лихорадки.
19. Применение по п. 18, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представлены в форме для внутривенного, перорального, внутрибрюшинного, подкожного или внутримышечного введения.
20. Применение по любому из пп. 18, 19, где боль выбрана из группы, состоящей из острой боли, послеоперационной боли, хронической боли, ноцицептивной боли, боли при остеоартрите, ревматоидном артрите, нейропатической боли, мигрени, висцеральной боли, смешанной боли, боли в пояснице, боли при раке и боли при фибромиалгии.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762506512P | 2017-05-15 | 2017-05-15 | |
US62/506,512 | 2017-05-15 | ||
PCT/US2018/032417 WO2018213140A1 (en) | 2017-05-15 | 2018-05-11 | Analgesic compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019136806A RU2019136806A (ru) | 2021-06-16 |
RU2019136806A3 RU2019136806A3 (ru) | 2021-09-13 |
RU2782320C2 true RU2782320C2 (ru) | 2022-10-25 |
RU2782320C9 RU2782320C9 (ru) | 2023-03-14 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2357964C2 (ru) * | 2003-10-03 | 2009-06-10 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Бицикло-3.1.1-гептан-замещенные бензимидазолон- и хиназолинон-производные агонисты orl1 рецепторов человека |
US20140275245A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic analgesic compounds |
WO2016044331A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic compounds |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2357964C2 (ru) * | 2003-10-03 | 2009-06-10 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Бицикло-3.1.1-гептан-замещенные бензимидазолон- и хиназолинон-производные агонисты orl1 рецепторов человека |
US20140275245A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic analgesic compounds |
WO2016044331A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic compounds |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3193855B1 (en) | Bicyclic compounds | |
CN111094238B (zh) | 氨基甲酰基苯丙氨醇类似物及其用途 | |
JP2019515026A (ja) | エストロゲン受容体調節薬 | |
CA2903431C (en) | Bicyclopentane analgesic compounds | |
JP2023508328A (ja) | 組み合わせ | |
CN115038450A (zh) | 组合 | |
JP7157769B2 (ja) | 鎮痛剤化合物 | |
RU2782320C2 (ru) | Анальгетические соединения | |
RU2782320C9 (ru) | Анальгетические соединения | |
WO2017160926A1 (en) | Analgesic compounds | |
JP2023508332A (ja) | 組み合わせ | |
JP2023508331A (ja) | 組み合わせ | |
US10653681B2 (en) | Analgesic compounds | |
WO2017160930A1 (en) | Analgesic compounds | |
JP2023508327A (ja) | 組み合わせ | |
WO2017160925A1 (en) | Analgesic compounds | |
CN115023228A (zh) | 组合 | |
CN116744919A (zh) | Bcl-2抑制剂与化疗药的组合 |