RU2357964C2 - Бицикло-3.1.1-гептан-замещенные бензимидазолон- и хиназолинон-производные агонисты orl1 рецепторов человека - Google Patents

Бицикло-3.1.1-гептан-замещенные бензимидазолон- и хиназолинон-производные агонисты orl1 рецепторов человека Download PDF

Info

Publication number
RU2357964C2
RU2357964C2 RU2006110519/04A RU2006110519A RU2357964C2 RU 2357964 C2 RU2357964 C2 RU 2357964C2 RU 2006110519/04 A RU2006110519/04 A RU 2006110519/04A RU 2006110519 A RU2006110519 A RU 2006110519A RU 2357964 C2 RU2357964 C2 RU 2357964C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
disorders
hydrogen
orl1
receptors
Prior art date
Application number
RU2006110519/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006110519A (ru
Inventor
ХАРТОГ Якобус А. Й. ДЕН (NL)
ХАРТОГ Якобус А. Й. ДЕН
Самуэль ДАВИД (NL)
Самуэль Давид
Даниэль ЖАССЕРАН (NL)
Даниэль Жассеран
СХАРРЕНБУРГ Гюстаф Й. М. ВАН (NL)
СХАРРЕНБУРГ Гюстаф Й. М. ВАН
СТЕЙВЕНБЕРГ Херман Х. ВАН (NL)
СТЕЙВЕНБЕРГ Херман Х. ВАН
Тинка ТЕЙНСТРА (NL)
Тинка ТЕЙНСТРА
Original Assignee
Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Солвей Фармасьютикалс Б.В. filed Critical Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Publication of RU2006110519A publication Critical patent/RU2006110519A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2357964C2 publication Critical patent/RU2357964C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к группе гидронопол-замещенных бензимидазолон- и хиназолинон-производных, которые являются агонистами ORL1 рецепторов (ноцирецепторов) человека. Изобретение относится также к получению указанных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного из указанных новых бензимидазолон- и хиназолинон-производных в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных фармацевтических композиций для лечения расстройств, в которые вовлечены ORL1 рецепторы. Изобретение относится к соединениям общей формулы (1), где символы принимают значения, указанные в описании. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к группе гидронопол-замещенных бензимидазолон- и хиназолинон-производных, которые являются агонистами ORL1 рецепторов (ноцирецепторов) человека. Изобретение относится также к способу получения данных соединений, к фармацевтических композициям, содержащим фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного из указанных новых бензимидазолон- и хиназолинон-производных в качестве активного ингредиента, а также к способу применения указанных фармацевтических композиций для лечения расстройств, в которые вовлечены ORL1 рецепторы.
Рецептор, подобный опиоидному рецептору 1 (Opioid Receptor-like 1 (ORL1)), идентифицирован из библиотеки комплементарных ДНК человека. Было установлено, что гомология данного «орфан-рецептора» близка к гомологии µ-, κ- и δ-опиоидных рецепторов (Mollereau et al., FEBS Lett., 341, 33-38, 1994; Bunzow et al., FEBS Lett., 347, 284-288, 1994). Несмотря на близкое последовательное и структурное сходство с опиоидными рецепторами, лиганды классических опиоидных рецепторов не взаимодействуют с ORL1 рецепторами. В 1995 году из экстрактов головного мозга был получен чистый нейропептид, образованный 17 аминокислотами, и затем было показано, что он является природным лигандом G-белок-связанного ORL1 рецептора (Reinscheid et al., Science, 270, 792-794, 1995; Meunier et al., Nature, 377, 532-535, 1995). Этот пептид был назван орфанином FQ или ноцицептином, и он не связывается с тремя традиционными опиоидными рецепторами. Полученные результаты послужили импульсом для серьезных исследований функциональной роли и изыскания новых лигандов ORL1 рецептора. Результатом этих исследований стали несколько сотен публикаций, включая несколько обзоров (см., например, Grond et al., Anaesthesist, 51, 996-1005, 2002) и несколько дюжин заявок на патенты, в которых описываются как пептидные, так и непептидные лиганды, отличающиеся по силе и селективности (в отношении ORL1 по сравнению с µ-опиатными). Поскольку µ-опиатные рецепторы широко распространены по всему организму, отсутствие селективности могло бы приводить к ряду нежелательных опиат-подобных побочных эффектов, например седативному эффекту, угнетению дыхания, толерантности и зависимости (Drug News Perspect, 14, 335, 2001). Шесть из заявок на патенты, касающихся ORL1, относятся к производным бензимидазолона: WO 98/54168, WO 99/36421, WO 00/006545, WO 00/08013, WO 01/39775 и заявка на патент США 20020128288.
Среди патентных публикаций предшествующего уровня наиболее близкой к настоящему изобретению является WO 01/39775. Однако оказалось, что производные бензимидазолона, описанные в указанной публикации, не удовлетворяют критериям, которые, как общеизвестно, важны для применения в качестве терапевтических средств, связанных с воздействием на ORL1. Они характеризуются следующим:
(1) умеренная активность (сродство в отношении ORL1 рецепторов в интервале от 166 до 1252 нМ);
(2) отсутствие селективности в отношении µ-опиатных рецепторов (сродство в интервале от 19 до 457 нМ);
(3) отсутствие доказательства биологической доступности при пероральном введении,
(4) отсутствие доказательства биологической доступности для ЦНС.
В настоящее время было неожиданно установлено, что в ряду гидронопил-замещенных производных бензимидазолона и хиназолинона группа соединений показывает очень высокое сродство в отношении ORL1 рецепторов человека. Кроме того, указанные соединения показали прекрасную селективность в отношении ORL1 рецепторов по сравнению с µ-опиатными рецепторами, они легко доступны при пероральном введении и проникают через гематоэнцефалический барьер.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1)
Figure 00000001
где
R1 представляет собой Н, алкил(1-6С), алкил(1-3С)циклоалкил(3-6С), карбалкокси(2-7С) или ацил(2-7С),
[]m означает -(СН2)m-, где m равно 0 или 1,
R2 представляет собой галоген, CF3, алкил(1-6С), алкил(1-3С)циклоалкил(3-6С), фенил, амино, аминоалкил(1-3С), алкил(1-3С)амино, диалкил(1-3С)амино, циано, цианоалкил(1-3C), гидрокси, гидроксиалкил(1-3С), (1-3С)алкокси, OCF3, ацил(2-7С), трифторацетил, аминокарбоксил, (1-3С)алкилсульфонил или трифторметилсульфонил, и n представляет собой целое число от 0 до 4, при условии, что когда n равно 2, 3 или 4, R2 заместители могут быть одинаковыми или разными,
А представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный цикл,
[]o и []p представляют собой -(СН2)o- и -(СН2)р соответственно, при условии, что возможно также значение -СН-, когда А представляет собой частично ненасыщенный цикл, и о и р независимо представляют собой 0, 1 или 2,
R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, алкил(1-3С), алкил(1-3С)циклоалкил(3-6С), СН2ОН, или (R3 и R5), или (R3 и R6), или (R4 и R5), или (R4 и R6) вместе могут образовывать алкиленовый мостик, включающий от 1 до 3 атомов углерода, при условии, что когда o равно 2, R3 представляет собой водород, и, когда р равно 2, R5 представляет собой водород,
[]q означает -(СН2)q-, где q представляет собой целое число от 0 до 2,
и их фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам.
К изобретению относятся все соединения формулы (1), рацематы, смеси диастереомеров и отдельные стереоизомеры. Таким образом, соединения, в которых заместители на потенциально асимметричных атомах углерода имеют R- или S-конфигурацию, также относятся к настоящему изобретению. Кроме того, к изобретению относятся пролекарства, т.е. соединения, которые при введении людям любым известным способом в ходе обмена веществ превращаются в соединения формулы (1). В частности, изобретение относится к соединениям с первичными или вторичными амино- или гидроксильными группами. Такие соединения могут подвергаться взаимодействию с органическими кислотами с получением соединений формулы (1), в которых присутствует дополнительная группа, легко удаляемая после введения, например, но без ограничения, амидина, енамина, основания Манниха, гидроксиметилен-производного, О-(ацилоксиметиленкарбамат)-производного, карбамата, сложного эфира, амида или енаминона. Пролекарство представляет собой неактивное соединение, которое при абсорбции подвергается превращению в активную форму (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.D. King, p. 216).
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (1), где:
А представляет собой насыщенный цикл,
R1 представляет собой водород, алкил(1-3С) или ацил(2-4С),
R3, R4, R5 и R8 независимо представляют собой водород или алкил(1-3С), или (R3 и R5), или (R3 и R6), или (R4 и R5), или (R4 и R6) вместе могут образовывать алкиленовый мостик, включающий от 1 до 3 атомов углерода, при условии, что когда о равно 2, R3 представляет собой водород, когда р равно 2, R5 представляет собой водород, и R2, m, n, o, p и q принимают значения, указанные выше.
Точнее, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1), где:
А представляет собой насыщенный цикл, m=0, n=0 или 1, о=1, р=1, q=0, R1=H или ацетил, R2 представляет собой галоген, CF3, алкил(1-3С), амино, гидрокси, циано, ОСН3 или OCF3, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород или алкил(1-2С), или (R4 и R5) вместе могут образовывать алкиленовый мостик, включающий от 1 до 2 атомов углерода.
Более предпочтительным является соединение формулы (2) и все его стереоизомеры.
Figure 00000002
Соединения настоящего изобретения и их соли могут быть получены согласно общему способу, представленному ниже.
Figure 00000003
Исходные соединения для данного общего способа получены следующим образом.
Бензимидазолоны (m=0) могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными в публикациях J.Med. Chem., 30, 814-819, 1987 и WO 99/36421 (Pfizer). Хиназолоны (m=1) могут быть синтезированы в соответствии с методикой публикации Chem. Pharm. Bull., 33, 1116-1128, 1985. Гидронопол-производные, содержащие Х в качестве удаляемой группы (галоген, мезилат, тозилат), могут быть синтезированы из соответствующих спиртов с помощью стандартных методик. Соответствующие спирты могут быть синтезированы следующим образом:
- для цис-аналога с q=0 - из (-)-β-пинена, как описано в публикации J. Amer. Chem. Soc. 68, 638, 1946 и в патентах США №№ 2427343 и 2427345;
- для транс-аналога с q=0 - из транс-миртанола, как описано в публикации Bull. Soc. Chim. Fr., 196, 1958, или в соответствии со слегка измененной методикой (бромирование спирта, замещение циано-группой, превращение в сложный этиловый эфир и восстановление до целевого спирта);
- для цис- и транс-аналогов с q=1 или 2 - посредством одного или двух циклов методики гомологизации аналогов, как описано для синтеза транс-аналога с q=0 из транс-миртанола.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием стандартных методик, хорошо известных в данной области техники, например смешением соединения настоящего изобретения с подходящей кислотой, например неорганической кислотой, такой как соляная кислота, или с органической кислотой.
Соединения настоящего изобретения общей формулы (1), а также их соли обладают ORL1 антагонистической активностью. Они могут применяться для лечения расстройств, в которые вовлечены ORL1 рецепторы или которые могут лечиться посредством воздействия на данные рецепторы. Например, при острой и хронической боли, расстройствах центральной нервной системы, особенно, но без ограничения, для облегчения симптомов расстройств, связанных с состоянием беспокойства и стресса, депрессии, различных форм эпилепсии, удара, расстройств, характеризующихся ухудшением познавательной способности и памяти, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, нейрореабилитация (посттравматические повреждения головного мозга); острое повреждение головного или спинного мозга; расстройства, связанные с некоторыми веществами, включая расстройства, вызванные их неправильным применением (такие как зависимость и злоупотребление), и расстройства, вызванные веществами (такие как абстинентный синдром); расстройства питания, такие как анорексический невроз и булимический невроз, ожирение; при желудочно-кишечных расстройствах, в частности синдроме раздраженной толстой кишки, воспалении толстой кишки (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), воспалении мочевых путей, почечные расстройства, характеризующиеся нарушением равновесия удержания/выделения воды или выделения соли; при сердечно-сосудистых расстройствах, таких как инфаркт миокарда, аритмия, гипертензия, тромбоз, анемия, атеросклероз, стенокардия; при кожных заболеваниях, таких как крапивница, красная волчанка и зуд; при офтальмологических расстройствах, таких как глаукома; при респираторных расстройствах, включая кашель, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхит и муковисцидоз; при заболеваниях иммунной системы и вирусных инфекциях.
Антагонистические свойства соединений данного изобретения в отношении ORL1 рецептора в условиях in vitro и in vivo были изучены с использованием способов, представленных ниже.
Сродство в отношении ORL1 рецепторов человека
Сродство соединений в отношении ORL1 рецепторов человека определяют с использованием метода количественной оценки связывания рецептора in vitro, описанного в публикации Ardati et al., Mol. Pharmacol., 51, 816, 1997. Кратко, мембранные препараты получают из клеток яичника китайского хомячка (Chinese Hamster Ovary (CHO)), в которые был стабильно экспрессирован ORL1 рецептор человека. Мембраны инкубируют с [3Н]-ноцицептином в отсутствие или в присутствии опытных соединений, взятых в различных концентрациях, с разбавлением в подходящем буфере. Неспецифическое связывание определяют как связывание, сохранившееся в присутствии 10-6М ноцицептина. Разделение связанной и свободной радиоактивностей выполняют фильтрованием через фильтры из стекловолокна Packard GF/B и несколькими промывками буфером, охлажденным льдом, с использованием сборщика клеток Packard. Связанную радиоактивность количественно определяют с помощью сцинтилляционного счетчика (Topcount, Packard) с использованием жидкого сцинтилляционного коктейля (Microscint 0, Packard). Результаты количественного определения радиоактивности представляют в виде графика зависимости от концентрации замещающих опытных веществ, и кривые замещения вычисляют с использованием логистической регрессии с четырьмя параметрами, получая значения IC50, т.е. концентрации замещающего соединения, при которой замещается 50% радиолиганда. Значения сродства рК1 вычисляют корректировкой значений IC50 с учетом концентрации радиолиганда и его сродства в отношении ORL1 рецептора человека в соответствии с уравнением Ченга-Прусоффа:
рК1 = -log(IC50/(1+S/Kd)),
в котором IC50 имеет значение, описанное выше, S представляет собой концентрацию [3H]-ноцицептина, используемую в испытании и выраженную в моль/л (обычно 0,2 нМ), и Кd представляет собой константу равновесной диссоциации [3H]-ноцицептина для ORL1 рецепторов человека (0,4 нМ).
Соединения настоящего изобретения демонстрируют высокое сродство в отношении ORL1 рецепторов в биологическом испытании, описанном выше. Это свойство делает их применимыми для лечения расстройств, в которые вовлечены ORL1 рецепторы или которые могут лечиться воздействием на эти рецепторы.
Сродство в отношении µ-опиатных рецепторов
Сродство соединений в отношении µ-опиатных рецепторов определяют с использованием биологического испытания связывания рецептора in vitro, описанного в публикации Childers et al., Eur. J. Pharm., 55, 11, 1979. Кратко, мембранные препараты получают из СНО клеток, в которые был стабильно экспрессирован µ-опиатный рецептор, и инкубируют с [3Н]-налоксоном в отсутствие или в присутствии опытных соединений при разбавлении до концентраций в интервале от 10 мкМ до 0,1 нМ подходящим буфером. Неспецифическое связывание определяют как связывание, сохранившееся в присутствии 10-7 М леваллорфан-тартрата. Разделение связанной и свободной радиоактивностей осуществляют, как описано выше, и сродство соединений вычисляют аналогичным образом, используя концентрацию (S) 1 нМ [3H]-налоксона и значение Kd, равное 1,3 нМ.
Большинство соединений настоящего изобретения проявляют низкое сродство в отношении µ-опиатных рецепторов в биологическом испытании связывания, описанном выше: обычно фактор 100 ниже их сродства в отношении ORL1 рецепторов. Следовательно, маловероятно, что они вызывают нежелательные побочные эффекты, которые, как известно, имеют место с опиатами, подобными морфину.
Агонизм в отношении ORL1 рецептора in vitro
Активация G-белок-связанного ORL1 рецептора ингибирует активность аденилатциклазы и снижает внутриклеточную концентрацию второго информационного АМФ. Количественное определение активности соединений в отношении ORL1 рецепторов проводят в соответствии с методикой, описанной в публикации Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 4938-4943, 2000. Полученные результаты показывают, что соединения являются сильными агонистами со значениями рЕС50, соответствующими их значениям рКi.
Агонизм в отношении ORL1 рецептора in vivo
Соединения настоящего изобретения при испытании в соответствии с методикой кондиционированной ультразвуковой дистресс-вокализации, описанной в публикации Molewijk et al., Psychopharmacology, 117, 32-40, 1995, при интраперитонеальном и/или пероральном введении проявляют высокую активность. Это показывает не только то, что соединения обладают хорошей биодоступностью после перорального введения, но также и то, что они преодолевают гематоэнцефалический барьер. Пептид ноцицептин также активен в данном биологическом опыте, но для демонстрации его эффекта необходимо вводить его прямо в мозг (посредством интрацеребро-вентикулярной инъекции).
КОНКРЕТНЫЕ ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА
Пример синтеза 1 (см. таблицу, представленную ниже)
Стадия 1. Раствор (-)-цис-гидронопола (20 г, 0,12 моль) и триэтиламина (41,6 мл, 0,30 моль) в дихлорметане (150 мл) охлаждают до 0°C и при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют раствор мезилхлорида (11,2 мл, 0,15 моль) в дихлорметане (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего добавляют раствор HCl (1N, 100 мл). Водный слой промывают дважды 70 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Мезилат получают в виде масла желтовато-оранжевого цвета (27,7 г, 11 моль, выход 92%).
Стадия 2. Раствор 4-(1-бензимидазолон)пиперидина (ACROS, 6,51 г, 30 ммоль), мезилата, полученного на предыдущей стадии (8,9 г, 36 ммоль), карбоната калия (16,8 г, 120 ммоль) и йодида натрия (5,4 г, 36 ммоль) в метилэтилкетоне (800 мл) при перемешивании нагревают в атмосфере N2 до 80°C и выдерживают при данной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем добавляют дихлорметан (500 мл) и водный NaHCO3 (5%, 300 мл). Водный слой промывают дихлорметаном (2 раза, 80 мл) и объединенные органические слои сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель), используя смесь дихлорметан:метанол:аммиак (94,5:5:0,5) в качестве элюента. Раствор чистого продукта, полученный после концентрирования в вакууме (7,5 г, 20 ммоль, выход 68%), растворяют в растворе HCl в абсолютированном этаноле (60 мл). Концентрирование в вакууме полученного раствора при 30°C приводит к получению HCl соли соединения примера 1 (8,25 г, 20 ммоль, количественный выход) в виде твердого белого аморфного вещества с M+ 368 m/z и температурой плавления 167-174°C.
Пример синтеза 43
Стадия 1. Трифенилфосфин (116 г, 0,44 моль) растворяют в ацетонитриле (1 литр) и охлаждают на ледяной бане в атмосфере N2. К полученному раствору по каплям добавляют бром (22,5 мл, 0,44 моль). Температуру экзотермической реакции поддерживают ниже 10°C. После завершения добавления ледяную баню удаляют и медленно добавляют (-)-транс-миртанол (68,8 г, 0,44 моль, Aldrich), растворенный в 250 мл ацетонитрила. После завершения добавления раствор светло-желтого цвета кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов при использовании насадки Дина-Старка с удалением из водоотделителя 200 мл растворителя. Полученную реакционную смесь концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель) с использованием смеси дихлорметан-диэтиловый эфир (1:1 об./об.) в качестве элюента. Чистый продукт получают в виде масла светло-желтого цвета (87,8 г, 41 ммоль, выход 93%).
Стадия 2. Полученный миртанилбромид (87,8 г, 0,41 моль) растворяют в 1 литре диметилформамида. В полученный раствор добавляют цианид натрия (40 г, 0,81 моль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 часов. После охлаждения смесь разбавляют водой (3 литра) и экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (3 раза, 1,5 литра). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (300 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель) с использованием смеси дихлорметан-гептан (1:1 об./об.) в качестве элюента. Чистый продукт получают в виде бесцветной жидкости (52,4 г, 0,32 моль, выход 78%).
Стадия 3. Серную кислоту (190 мл) по каплям добавляют к 500 мл этанола, охлажденного на ледяной бане. К раствору добавляют раствор полученного выше миртанилцианида (52,4 г, 0,32 моль) в этаноле (100 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 часов. После охлаждения и добавления 1,5 литра воды смесь экстрагируют три раза 1,5 литрами метил-трет-бутилового эфира. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (1 литр), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Сырой сложный эфир (54,2 г, 0,26 моль, выход 81%) получают в виде почти бесцветной жидкости.
Стадия 4. Сложный эфир, полученный на предыдущей стадии (54,2 г, 0,26 моль), добавляют к суспензии алюмогидрида лития (20 г, 0,52 моль) в тетрагидрофуране (1 литр). После завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, затем осторожно добавляют 1 литр водной HCl (1N). После завершения добавления смесь разбавляют 1 литром воды и три раза экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (1,5 л). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (250 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Сырую смесь очищают перегонкой Kugelrohr (т.кип. 85°C при 3,10-2 мбар), получая 35 г (0,17 моль, 65%) (-)-транс-гидронопола в виде бесцветного масла.
Стадия 5. Раствор полученного (-)-транс-гидронопола (5 г, 28 ммоль) и триэтиламина (9,4 мл, 68 ммоль) в дихлорметане (50 мл) охлаждают до 0°C. К полученному раствору при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют раствор мезилхлорида (2,7 мл, 35 ммоль) в дихлорметане (13 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего добавляют раствор HCl (1N, 50 мл). Водный слой промывают дихлорметаном (2 раза, 30 мл), объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный мезилат очищают колоночной хроматографией (силикагель) с использованием смеси дихлорметан-метанол (90:10) в качестве элюента. Чистый продукт получают в виде бесцветной жидкости (5,6 г, 23 ммоль, выход 81%).
Стадия 6. Раствор 4-(1-бензимидазолон)пиперидина (ACROS, 1,8 г, 8,3 ммоль), мезилата, полученного на предыдущей стадии синтеза (2,5 г, 10 ммоль), карбоната калия (4,7 г, 34 ммоль) и йодида натрия (1,5 г, 10 ммоль) в метилэтилкетоне (300 мл) нагревают в атмосфере N2 до 80°C и выдерживают при данной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем добавляют диизопропиловый эфир (300 мл). Образующийся осадок светло-желтого цвета отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (100 мл) и сушат в вакууме. Осадок снова растворяют в кипящем эфире (300 мл) и фильтруют для удаления исходного вещества. Осадок, полученный после охлаждения, собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая 1,85 г (5 ммоль, выход 61%) чистого продукта в виде твердого белого аморфного вещества с M+ 368 m/z и температурным интервалом плавления 220-239°C.
Пример синтеза 17
Стадия 1. Раствор 3-фтор-4-нитротолуола (Aldrich, 4,65 г, 30 ммоль), 4-амино-1-бензилпиперидина (Aldrich, 6,1 мл, 30 ммоль) и K2CO3 (6,63 г, 48 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) перемешивают при 65°C в атмосфере N2 в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в смесь воды (200 мл) и дихлорметана (350 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (два раза, 70 мл), объединенные органические слои промывают водой (два раза, 50 мл), сушат над
MgSO4 и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель) с использованием смеси дихлорметан-метанол (97:3) в качестве элюента. После концентрирования в вакууме чистый продукт получают в виде маслянистого вещества желтого цвета (9,1 г, 28 ммоль, выход 93%).
Стадия 2. Порцию никеля Ренея (Aldrich R 2800 [7440-02-0], приблизительно 600 мг) промывают 96% этанолом (дважды, 10 мл) и затем в атмосфере N2 добавляют к раствору продукта, полученному на предыдущей стадии синтеза (9,1 г, 28 ммоль), в 96% этаноле (200 мл). Раствор гидрируют при комнатной температуре и давлении 1 атмосфера в течение 18 часов. Смесь фильтруют через Hyflo, промывают 96% этанолом (3 раза, 100 мл), фильтрат концентрируют в вакууме и дважды подвергают совместному выпариванию с этилацетатом с получением восстановленного продукта в виде маслянистого вещества пурпурного цвета (8,3 г, 28 ммоль, выход 100%).
Стадия 3. К раствору продукта, полученного на предыдущей стадии синтеза (8,3 г, 28 ммоль), в ацетонитриле (100 мл), перемешивая в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляют порцию 1,1'-карбонилдиимидазола (ACROS, 6,5 г, 40 ммоль). Осадок, который начинает образовываться через 5 минут и образуется в течение 3 часов, собирают фильтрованием, промывают ацетонитрилом (20 мл) и диизопропиловым эфиром (100 мл) и сушат в вакууме. Сырой продукт (5,5 г) очищают колоночной хроматографией (силикагель) с использованием смеси дихлорметан-метанол (95:5) в качестве элюента. После концентрирования в вакууме чистый продукт получают в виде твердого белого вещества (5,0 г, 15 ммоль, выход 55%).
Стадия 4. К раствору 5,0 г (15 ммоль) продукта, полученного на предыдущей стадии синтеза, в 300 мл метанола при перемешивании в атмосфере N2 добавляют 1N спиртовой раствор HCl (полученный из 1,22 г (15 ммоль) ацетилхлорида в 50 мл абсолютированного этанола). После добавления 10% Pd/C (приблизительно 500 мг) смесь гидрируют при комнатной температуре и давлении 1 атмосфера в течение 2,5 часов. Смесь фильтруют через Hyflo, промывают метанолом (2 раза, 100 мл) и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 4,15 г (15 ммоль, выход 100%) продукта в виде твердого белого вещества.
Стадия 5. Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии синтеза (4,15 г, 15 ммоль), мезилата, полученного на стадии 1 примера 1 (8,9 г, 16 ммоль), карбоната калия (10,4 г, 75 ммоль) и йодида натрия (2,4 г, 16 ммоль) в метилэтилкетоне (250 мл) при перемешивании нагревают в атмосфере N2 до 80°C и выдерживают при данной температуре в течение 16 часов. После концентрирования реакционной смеси в вакууме добавляют дихлорметан (500 мл) и водный NaHCO3 (5%, 300 мл). Водный слой промывают дихлорметаном (2 раза, 80 мл), объединенные органические слои сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель) с использованием смеси дихлорметан- метанол-аммиак (92:7,5:0,5) в качестве элюента. Концентрирование в вакууме приводит к получению чистого продукта (5,0 г, 13 ммоль) в виде маслянистого вещества. После добавления к полученному продукту 100 мл диизопропилового эфира и перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут продукт выпадает в осадок в виде твердого белого вещества. Твердый продукт собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая 3,3 г (8,6 ммоль, выход 57%) с M+ 382 m/z и температурой плавления 214-217°C.
С помощью описанных выше и аналогичных способов синтезируют 45 специфических примеров соединений. Они предназначены для более подробного дополнительного пояснения изобретения и поэтому, как подразумевается, никоим образом не ограничивают область настоящего изобретения. Структуры этих соединений общей формулы (1) представлены в таблице, приведенной ниже.
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
ПРИМЕР ПРЕПАРАТА СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМОГО В ИССЛЕДОВАНИИ НА ЖИВОТНЫХ
Препарат соединения примера 1
Для перорального (р.о.) введения: к нужному количеству (0,5-5 мг) твердого соединения примера 1 в стеклянной пробирке добавляют несколько стеклянных шариков и твердое вещество измельчают вихревым перемешиванием в течение 2 минут. После добавления 1 мл раствора 1% метилцеллюлозы в воде и 2% (об./об.) Poloxamer 188 (Lutrol F68) соединение суспендируют вихревым смешением в течение 10 минут. Значение рН доводят до 7 добавлением нескольких капель водного раствора NaOH (0,1N). Частицы, сохранившиеся в суспензии, дополнительно суспендируют с использованием ультразвуковой бани.
Для интраперитонеального (i.p.) введения: к нужному количеству (0,5-15 мг) твердого соединения примера 1 в стеклянной пробирке добавляют несколько стеклянных шариков и твердое вещество измельчают вихревым перемешиванием в течение 2 минут. После добавления 1 мл раствора, содержащего 1% метилцеллюлозы и 5% маннита в воде, соединение суспендируют вихревым смешением в течение 10 минут. И наконец, значение рН доводят до 7.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
  Сродство Антагонизм в опыте in vitro Антагонизм в опыте in vivo
  ORL1 µ-опиатный рецептор Опыт с цАТФ C.U.D.V.*
        i.p. p.o.
Пр. рК1 рК1 рЕС50 ED50 ED50
1 8,4 7,2 8,6 1,4 6,0
2 7,8 7,3 8,5 7,4  
* C.U.D.V.=кондиционированная ультразвуковая дистресс-вокализация;
i.p.=интраперитонеальное введение; p.o.=пероральное введение.

Claims (7)

1. Соединение общей формулы (1)
Figure 00000007

где R1 представляет собой Н или алкил(1-6С),
[]m означает -(СН2)m-, где m равно 0 или 1,
R2 представляет собой галоген, CF3, алкил(1-6С), амино, циано, цианоалкил(1-3С), гидрокси, (1-3С)алкокси, OCF3, ацил(2-7С), трифторацетил, аминокарбоксил, (1-3С)алкилсульфонил или трифторметилсульфонил, и n представляет собой целое число от 0 до 4, при условии, что когда n равно 2, 3 или 4, R2 заместители могут быть одинаковыми или разными,
А представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный цикл, []о и []р представляют собой -(СН2)o- и -(СН2)p соответственно, при условии, что возможно также значение -СН-, когда А представляет собой частично ненасыщенный цикл, и о и р независимо представляют собой 0, 1 или 2,
R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, алкил(1-3С), или (R3 и R5), или (R3 и R6), или (R4 и R5), или (R4 и R6) вместе могут образовывать алкиленовый мостик, включающий от 1 до 3 атомов углерода, при условии, что когда о равно 2, R3 представляет собой водород, и когда р равно 2, R5 представляет собой водород,
[]q означает -(CH2)q-, где q представляет собой целое число от 0 до 2, все их стереоизомеры, а также фармакологически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1 общей формулы (1), где А представляет собой насыщенный цикл,
R1 представляет собой водород или алкил(1-3С),
R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород или алкил(1-3С), или (R3 и R5), или (R3 и R6), или (R4 и R5), или (R4 и R6) вместе могут образовывать алкиленовый мостик, включающий от 1 до 3 атомов углерода, при условии, что когда о равно 2, R3 представляет собой водород, когда р равно 2, R5 представляет собой водород, и R2, m, n, о, р и q принимают значения, указанные в п.1.
3. Соединения по п.1 общей формулы (1),
где А представляет собой насыщенный цикл, m=0, n=0 или 1, о=1, р=1, q=0, R1=H, R2 представляет собой галоген, CF3, алкил(1-3С), амино, гидрокси, циано, ОСН3 или OCF3, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород или алкил(1-2С), или (R4 и R5) вместе могут образовывать алкиленовый мостик, включающий от 1 до 2 атомов углерода.
4. Соединение по п.1 формулы (2) и его стереоизомеры:
Figure 00000008
5. Фармацевтические композиции, обладающие ORL1 антагонистической активностью, содержащие фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного из соединений по любому из пп.1-4.
6. Соединение по любому из пп.1-4 или его соль для получения фармацевтической композиции, обладающей ORL1 антагонистической активностью для лечения расстройств, в которые вовлечены ORL1 рецепторы или которые могут лечиться посредством воздействия на эти рецепторы.
7. Применение соединения по любому из пп.1-4, для лечения состояния острой или хронической боли, состояния стресса, расстройств, характеризующихся ухудшением памяти, расстройства, связанные с некоторыми веществами, расстройства питания, желудочно-кишечные расстройства, почечные расстройства, сердечно-сосудистые расстройства и заболевания иммунной системы.
RU2006110519/04A 2003-10-03 2004-10-01 Бицикло-3.1.1-гептан-замещенные бензимидазолон- и хиназолинон-производные агонисты orl1 рецепторов человека RU2357964C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50794703P 2003-10-03 2003-10-03
US60/507,947 2003-10-03
EP03103671.8 2003-10-03
EP03103671 2003-10-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006110519A RU2006110519A (ru) 2006-07-27
RU2357964C2 true RU2357964C2 (ru) 2009-06-10

Family

ID=34924113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006110519/04A RU2357964C2 (ru) 2003-10-03 2004-10-01 Бицикло-3.1.1-гептан-замещенные бензимидазолон- и хиназолинон-производные агонисты orl1 рецепторов человека

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7851630B2 (ru)
EP (1) EP1670457A1 (ru)
JP (1) JP2007507470A (ru)
CN (1) CN1838951A (ru)
AR (1) AR045843A1 (ru)
AU (1) AU2004277346B2 (ru)
BR (1) BRPI0414494A (ru)
CA (1) CA2534833A1 (ru)
MX (1) MXPA06002065A (ru)
RU (1) RU2357964C2 (ru)
SA (1) SA04250319B1 (ru)
TW (1) TW200519102A (ru)
UA (1) UA83870C2 (ru)
WO (1) WO2005032547A1 (ru)
ZA (1) ZA200603472B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2782320C2 (ru) * 2017-05-15 2022-10-25 РЕКЬЮРИУМ АйПи ХОЛДИНГС, ЛЛС Анальгетические соединения

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101273026A (zh) * 2005-09-30 2008-09-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为mch受体拮抗剂的茚满衍生物
DE102007009235A1 (de) * 2007-02-22 2008-09-18 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
RU2488585C2 (ru) * 2007-08-31 2013-07-27 Пэдью Фарма Л.П. Замещенные пиперидиновые соединения хиноксалинового типа и их применение
CN102675226B (zh) * 2012-05-24 2014-04-23 西南大学 3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物及其制备方法和应用
CN104755465A (zh) * 2012-08-24 2015-07-01 武田药品工业株式会社 杂环化合物
WO2014102589A1 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Quinazolin-4(3h)-one-type piperidine compounds and uses thereof
CN103420944A (zh) * 2013-07-26 2013-12-04 江西农业大学 一种合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法
GB201820165D0 (en) 2018-12-11 2019-01-23 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
CN115124441B (zh) * 2022-06-30 2024-04-02 南京林业大学 一类诺卜酸酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2097031A1 (en) 1970-07-29 1972-03-03 Berri Balzac 2-aminoethoxyethyl-6,6-dimethyl nor pinane derivs - local anaesthetics spasmolytics and anticholinergics
CN1258294A (zh) 1997-05-30 2000-06-28 万有制药株式会社 2－氧代咪唑衍生物
IL137149A0 (en) 1998-01-19 2001-07-24 Pfizer 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl) piperidine compounds as orl1-receptor agonists
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
DE60022226D1 (de) 1999-12-06 2005-09-29 Euro Celtique Sa Benzimidazolverbindungen die nociceptinrezeptoraffinität haben
US8067603B2 (en) * 2003-09-25 2011-11-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors
AR046756A1 (es) * 2003-12-12 2005-12-21 Solvay Pharm Gmbh Derivados de hidronopol como agonistas de receptores orl-1 humanos.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2782320C2 (ru) * 2017-05-15 2022-10-25 РЕКЬЮРИУМ АйПи ХОЛДИНГС, ЛЛС Анальгетические соединения
RU2782320C9 (ru) * 2017-05-15 2023-03-14 РЕКЬЮРИУМ АйПи ХОЛДИНГС, ЛЛС Анальгетические соединения

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004277346B2 (en) 2009-02-19
SA04250319B1 (ar) 2008-07-19
MXPA06002065A (es) 2006-05-19
WO2005032547A1 (en) 2005-04-14
CN1838951A (zh) 2006-09-27
TW200519102A (en) 2005-06-16
RU2006110519A (ru) 2006-07-27
AU2004277346A1 (en) 2005-04-14
UA83870C2 (ru) 2008-08-26
EP1670457A1 (en) 2006-06-21
JP2007507470A (ja) 2007-03-29
US20050075355A1 (en) 2005-04-07
BRPI0414494A (pt) 2006-11-14
US7851630B2 (en) 2010-12-14
AR045843A1 (es) 2005-11-16
CA2534833A1 (en) 2005-04-14
ZA200603472B (en) 2007-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4975745B2 (ja) Ｋｓｐインヒビターとしての置換イミダゾール化合物
US6469007B2 (en) Serotonergic agents
AU3944593A (en) 4-(4'-piperidinyl or 3'-pirrolidinyl) substituted imidazoles as H3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof
CN1201461A (zh) 用作神经递质重摄取抑制剂的稠合莨菪烷衍生物
US8067603B2 (en) Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors
RU2357964C2 (ru) Бицикло-3.1.1-гептан-замещенные бензимидазолон- и хиназолинон-производные агонисты orl1 рецепторов человека
JP2005522468A (ja) 強力なα２−アドレナリン作用性レセプターの拮抗薬としての多環式化合物
JP2010504351A (ja) バソプレッシン拮抗薬として使用されるスピロベンズアゼピン類
KR20150092275A (ko) 히단토인 유도체
WO2004060400A1 (ja) 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
JP2009530352A (ja) 新規なグアニジン誘導体及びその医学的使用
Ilari et al. Diastereoselective synthesis of conformationally restricted KOR agonists
US5639775A (en) 4-[4'-piperodinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
JP2012211086A (ja) 関節リウマチの治療剤又は予防剤
TWI697496B (zh) 咪唑二氮呯化合物
JP2002538154A (ja) セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体
US7816362B2 (en) Serotonergic agents
RU2491284C2 (ru) Адренергические соединения
KR20060134927A (ko) 사람 ｏｒｌ1 수용체에 대한 효능제로서의바이사이클로[3.1.1]헵탄 치환된 벤즈이미다졸론 및퀴나졸리논 유도체
US20090239880A1 (en) Combinations of monoamine reuptake inhibitors and potassium channel activators
KR20060102554A (ko) 사람 ｏｒｌ1 수용체에 대한 효능제로서의 벤즈이미다졸론및 퀴나졸리논 유도체
ZA200602436B (en) Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors
ITMI20092222A1 (it) Composti farmaceutici
AU2016346558A1 (en) Morphinan derivative and medical usage thereof
WO2010040808A1 (en) Novel quinolinylamide derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors