CN102675226B - 3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了通式I所示的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测，发现对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌)和真菌(假丝酵母菌、白色念珠菌)都具有一定抑制活性，且部分化合物对部分测试菌株的抑制活性接近甚至优于现有药物硫酸链霉素和多氧霉素D，尤其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌较为敏感，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，且制备方法简单，原料易得，成本较低。

Description

3-取代-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一类新的有机化合物，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。
背景技术
抗感染药物是目前临床应用最广泛的药物之一，在治愈并挽救了许多患者生命的同时，也由于长期、大量、不合理的使用甚至滥用，使细菌耐药性大大增加，治疗效果逐渐降低甚至完全丧失，对患者的康复造成很大影响。因此，需要不断开发新型、高效的抗感染药物。
喹唑啉二酮类化合物随结构的变化可以显示多方面的活性，如抗菌、除草、杀虫等，可作为血清素受体拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血小板ADP受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂等应用，对这类化合物的合成及相关药物的研究一直是药物化学中的一个研究热点。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于设计并合成一类结构新颖的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物，以期得到具有较好抗微生物活性的化合物，并提供这些化合物简便易行的制备方法及其在制药领域中的应用。
经过大量研究，本发明提供如下技术方案：
1.通式I所示的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物：
Figure BDA00001680643100011
式中Ar为
Figure BDA00001680643100012
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷酰氧基；R7为氢或C1-C6烷酰基；X为O或S。
进一步，式中Ar为R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、卤素、硝基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R7为氢；X为O或S。
进一步，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、氟、氯、硝基、甲基或甲氧基。
进一步，R1、R2和R3独立地为氢、氟、氯、硝基、甲基或甲氧基，R4、R5和R6为氢。
进一步，通式I所示的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物为下述化合物中的任一种：
Figure BDA00001680643100021
2.通式I所示的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物1与碘甲烷反应制得中间体2，中间体2水解得到中间体3，中间体3与尿素反应制得中间体4，中间体4与氯乙醇反应制得中间体5，中间体5与N-叔丁氧羰基氨基乙酸反应制得中间体6，中间体6在三氟乙酸作用下脱去叔丁氧羰基保护基，再与KHCO3反应制得中间体7，中间体7与芳香酰氯8反应，即制得通式I所示3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物；化学反应式如下：
Figure BDA00001680643100031
所述芳香酰氯8结构式中Ar的定义与通式I中Ar的定义相同。
进一步，所述方法包括以下步骤：将化合物1与碘甲烷在二甲基甲酰胺中、温度10～50℃反应制得中间体2，中间体2在甲醇-水混合溶剂中、碱催化下、温度70～90℃反应制得中间体3，中间体3与尿素在温度140～160℃反应制得中间体4，中间体4与氯乙醇在二甲基甲酰胺中、碱催化下、温度10～80℃反应制得中间体5，中间体5与N-叔丁氧羰基氨基乙酸在二氯甲烷中、N，N-二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶催化下、温度0～5℃反应制得中间体6，中间体6与三氟乙酸在二氯甲烷中、温度0～30℃反应脱去叔丁氧羰基保护基，再与KHCO3在甲醇中、温度10～30℃反应制得中间体7，中间体7与芳香酰氯8在二氯甲烷中、三乙胺催化下、温度0～30℃反应，即制得通式I所示3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物。
进-步，所述芳香酰氯8是将芳基甲酸与二氯亚砜在三氯甲烷中、温度60～80℃反应制得。
3.通式I所示的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
进一步，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和铜绿假单胞菌中的任一种或多种；所述真菌为假丝酵母菌和/或白色念珠菌。
本发明的有益效果在于：本发明设计合成了一系列结构新颖的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测，发现对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌)和真菌(假丝酵母菌、白色念珠菌)都具有一定抑制活性，且部分化合物对部分测试菌株的抑制活性接近甚至优于现有药物硫酸链霉素和多氧霉素D，尤其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌较为敏感，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗感染治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的细菌耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，这些化合物的制备方法简单，原料易得，成本较低。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的代表性实施例进行详细的描述。
实施例1、通式I所示1-甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮类化合物的制备
1、中间体2(邻甲氨基苯甲酸甲酯)的制备
Figure BDA00001680643100041
在带有干燥管的250ml烧瓶中，加入原料1(邻氨基苯甲酸甲酯)16g和二甲基甲酰胺(DMF)80ml，再滴加碘甲烷15.6g与DMF 20ml的混合液，加毕室温反应1小时，再加热至50℃反应7小时，反应结束后，冷却至室温，加水200ml，用乙酸乙酯萃取(3×60ml)，合并乙酸乙酯萃取液，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液旋蒸除去溶剂，即制得中间体2(黄色液体)11.646g，收率66.7％。
2、中间体3(邻甲氨基苯甲酸)的制备
Figure BDA00001680643100042
在250ml烧瓶中，加入中间体29.242g、水40ml、甲醇30ml和氢氧化钠4.200g，加热至80℃反应1小时，反应结束后，旋蒸除去甲醇，用稀盐酸调节pH至7～8，析出白色固体，抽滤，干燥，即制得中间体3(白色固体)7.538g，收率89.7％。
3、中间体4(3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮)的制备
Figure BDA00001680643100051
在带有干燥管的100ml烧瓶中，加入尿素28g，加热至尿素完全溶解后，再加入中间体37.010g，加热至150℃反应30分钟，反应结束后，冷却至100℃，加水70ml，搅拌，抽滤，干燥，即制得中间体4(白色固体)5.250g，收率64.3％。
4、中间体5(1-甲基-3-(2-羟乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)的制备
Figure BDA00001680643100052
室温下，在250ml烧瓶中，加入中间体45.002g、DMF50ml和氢氧化钠0.126g，再滴加氯乙醇2.64g和DMF 10ml的混合液，加毕加热至80℃反应5小时，反应结束后，冷却至室温，加水100ml，用乙酸乙酯萃取(4×50ml)，合并乙酸乙酯萃取液，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂得粗品，用乙酸乙酯重结晶，即制得中间体5(白色固体)3.366g，收率为54.8％。
5、中间体6((N-叔丁氧羰基氨基)乙酸(2-(1-甲基-2，4-二氧-(1H，3H)喹唑啉基))乙酯)的制备
Figure BDA00001680643100053
在100ml烧瓶中，加入中间体53.200g和二氯甲烷50ml，冰水浴冷却至0℃，加入N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)3.4g和4-二甲胺基吡啶(DMAP)0.11g，再滴加N-叔丁氧羰基氨基乙酸3.025g与二氯甲烷20ml的混合液，加毕冰水浴反应4小时，反应结束后，过滤，滤液依次用饱和NaHCO3溶液(3×50ml)和水(3×50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，即制得中间体6(白色固体)4.301g，收率75％。
6、中间体7(氨基乙酸(2-(1-甲基-2，4-二氧-(1H，3H)喹唑啉基))乙酯)的制备
在100ml烧瓶中，加入中间体64.002g和二氯甲烷5ml，冰水浴冷却至0℃，加入三氟乙酸(TFA)3.4ml，室温搅拌反应过夜，减压旋蒸除去溶剂，再加入甲醇15ml和KHCO3 1.90g，室温搅拌反应5小时，反应结束后，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得粗品，用乙酸乙酯重结晶，即制得中间体7(白色固体)1.501g，收率为51.7％。
7、原料8a～m的制备
Figure BDA00001680643100062
在带有干燥管的50ml烧瓶中，加入3-氟苯甲酸0.084g、无水三氯甲烷10ml和二氯亚砜0.184g，加热至70℃反应10小时，反应结束后，旋蒸除去溶剂，即制得原料8a(3-氟苯甲酰氯，橙黄色油状物)，用无水二氯甲烷5ml溶解，备用。
参照上述方法，分别将苯甲酸、4-氟苯甲酸、2-氯苯甲酸、2-甲基苯甲酸、4-硝基苯甲酸、2-噻吩甲酸、2-呋喃甲酸、4-甲氧基苯甲酸、4-甲基苯甲酸、3-硝基苯甲酸、4-氯苯甲酸、3-苯基-2-丙烯酸与二氯亚砜在无水三氯甲烷中加热反应，可以分别制得原料8b(苯甲酰氯)、8c(4-氟苯甲酰氯)、8d(2-氯苯甲酰氯)、8e(2-甲基苯甲酰氯)、8f(4-硝基苯甲酰氯)、8g(2-噻吩甲酰氯)、8h(2-呋喃甲酰氯)、8i(4-甲氧基苯甲酰氯)、8j(4-甲基苯甲酰氯)、8k(3-硝基苯甲酰氯)、8l(4-氯苯甲酰氯)、8m(3-苯基-2-丙烯酰氯)。
8、目标化合物9a～m的制备
Figure BDA00001680643100063
冰水浴下，向上述制备好的原料8a中，滴加中间体70.134g与二氯甲烷5ml的混合液，再加入三乙胺0.12ml，冰水浴下搅拌反应1小时，反应结束后，加水20ml，取水层，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液，依次用饱和NaHCO3溶液(2×10ml)和水(3×10ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得黄色油状物，加入乙酸乙酯析出白色固体，再用乙酸乙酯重结晶，即制得目标化合物9a(白色固体)0.06g，收率33.3％。
参照上述方法，分别将原料8b～m与中间体7在二氯甲烷中、三乙胺催化下搅拌反应，可以分别制得目标化合物9b～m，收率分别为：9b 83.3％；9c 57.6％；9d 50.3％；9e 31.6％；9f 31.6％；9g 45.9％；9h 76.6％；9i 34.0％；9j 11.45％；9k 60.1％；9l 29.0％；9m 16.0％。
Figure BDA00001680643100071
所得化合物9b～m分别用X-6精密显微熔点测定仪测定熔点(未校正)、BrukerAv-300型傅立叶变换核磁共振仪测定氢谱1HNMR(300MHz)，HTC液相色谱质谱联用仪测定质谱ESI-MS(m/z)，结果如下：
化合物9a：169.2～170.0℃；1HNMR(300MHz，CDCl3-d1)δ：3.59(s，3H，quinazolone-1-CH3)，4.21～4.23(d，J＝6Hz，2H，CH2)，4.43(t，J＝9Hz，2H，CH2)，4.53(t，J＝12Hz，2H，CH2)，6.85(s，1H，NH)，7.20～7.24(m，3H，benzene-4-H，quinazolone-5，6-H)，7.37～7.44(m，1H，benzene-5-H)，7.58(t，J＝21Hz，2H，benzene-2，6-H)，7.70(t，J＝15Hz，1H，quinazolone-7-H)，8.17(d，J＝6Hz，1H，quinazolone-8-H)ppm；ESI-MS(m/z)：400[M]+.
化合物9b：167.5～167.9℃；1HNMR(300MHz，CDCl3-d1)δ：3.58(s，3H，quinazolone-1-CH3)，4.21～4.23(d，J＝6Hz，2H，CH2)，4.43(t，J＝9Hz，2H，CH2)，4.52(t，J＝6Hz，2H，CH2)，6.83(s，1H，NH)，7.22(t，J＝12Hz，1H，quinazolone-6-H)，7.27(d，J＝6Hz，1H，quinazolone-5-H)，7.40～7.45(t，J＝15Hz，2H，benzene-3，5-H)，7.51(t，J＝9Hz，1H，benzene-4-H)，7.71(t，J＝18Hz，1H，quinazolone-7-H)，7.81～7.83(m，2H，benzene-2，6-H)，8.17(d，J＝6Hz，quinazolone-8-H)ppm；ESI-MS(m/z)：382[M]+.
化合物9c：170.7～171.3℃；1HNMR(300MHz，CDCl3-d1)δ：3.59(s，3H，quinazolone-1-CH3)，4.22(d，J＝3Hz，2H，CH2)，4.44(t，J＝12Hz，2H，CH2)，4.54(t，J＝12Hz，2H，CH2)，6.76(s，1H，NH)，7.11(t，J＝18Hz，2H，benzene-3，5-H)，7.21～7.23(m，2H，quinazolone-5，6-H)，7.71(t，J＝15Hz，1H，quinazolone-7-H)，7.83～7.88(m，2H，benzene-2，6-H)，8.17(d，J＝6Hz，quinazolone-8-H)ppm；ESI-MS(m/z)：400[M]+.
化合物9d：143.5～144.3℃；1HNMR(300MHz，CDCl3-d1)δ：3.57(s，3H，quinazolone-1-CH3)，4.25(d，J＝9Hz，2H，CH2)，4.43(t，J＝12Hz，2H，CH2)，4.54(d，J＝9Hz，2H，CH2)，6.85(s，1H，NH)，7.11(t，J＝12Hz，2H，benzene-5，6-H)，7.21～7.30(m，2H，quinazolone-5，6-H)，7.71(t，1H，quinazolone-7-H)，7.83～7.88(m，2H，benzene-3，4-H)，8.17(d，J＝9Hz，1H，quinazolone-8-H)ppm；ESI-MS(m/z)：416[M]+.
化合物9e：175.8～176.7℃；1HNMR(300MHz，CDCl3-d1)δ：2.42(s，3H，benzene-CH3)，3.64(s，3H，quinazolone-1-CH3)，4.21(d，J＝6Hz，2H，CH2)，4.42(t，J＝9Hz，2H，CH2)，4.53(s，J＝9Hz，2H，CH2)，6.42(s，1H，NH)，7.15～7.23(m，3H，quinazolone-6-H，benzene-3，5-H)，7.27～7.32(m，2H，quinazolone-5-H，benzene-4-H)，7.41(d，J＝6H，1H，benzene-6-H)，7.70(t，J＝15Hz，1H，quinazolone-7-H)，8.14(d，J＝9Hz，1H，quinazolone-8-H)ppm；ESI-MS(m/z)：396[M]+.
化合物9f：233.2～234.1℃；1HNMR(300MHz，CDCl3-d1)δ：3.60(s，3H，quinazolone-1-CH3)，4.25(d，J＝6Hz，2H，CH2)，4.45(t，J＝9Hz，2H，CH2)，4.56(s，J＝9Hz，2H，CH2)，6.95(s，1H，NH)，7.23～7.30(m，2H，quinazolone-5，6-H)，7.72(t，J＝15Hz，1H，quinazolone-7-H)，8.02(d，J＝9Hz，2H，benzene-2，6-H)，8.15(d，J＝9Hz，1H，quinazolone-8-H)ppm；ESI-MS(m/z)：427[M]+.
化合物9g：123.2～124.5℃；1HNMR(300MHz，CDCl3-d1)δ：3.60(s，3H，quinazolone-1-CH3)，4.18(d，J＝6Hz，2H，CH2)，4.43(t，J＝9Hz，2H，CH2)，4.50(t，J＝6Hz，2H，CH2)，6.47～6.49(m，1H，furan-4-H)，6.9(s，1H，NH)，7.12(d，1H，furan-2-H)，7.20～7.30(m，2H，quinazolone-5，6-H)，7.41(s，1H，furan-5-H)，7.70(t，J＝18Hz，1H，quinazolone-7-H)，8.21(d，J＝6Hz，quinazolone-8-H)ppm；ESI-MS(m/z)：372[M]+.
化合物9h：131.5～132.1℃；1HNMR(300MHz，CDCl3-d1)δ：3.60(s，3H，quinazolone-1-CH3)，4.20(d，2H，J＝6Hz，CH2)，4.44(t，J＝9Hz，2H，CH2)，4.53(t，J＝9Hz，2H，CH2)，6.65(s，1H，NH)，7.08(t，1H，thiophene-4-H)，7.021～7.29(m，2H，quinazolone-5，6-H)，7.49(d，J＝6Hz，1H，thiophene-5-H)，7.61(d，J＝6Hz，1H，thiophene-3-H)，7.7(t，15Hz，1H，quinazolone-7-H)，8.19(d，J＝9Hz，1H，quinazolone-8-H)ppm；ESI-MS(m/z)：388[M]+.
化合物9i：157.3～158.0℃；1HNMR(300MHz，CDCl3-d1)δ：3.58(s，3H，quinazolone-1-CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，4.21(d，J＝3Hz，2H，CH2)，4.43(t，J＝9Hz，2H，CH2)，4.52(t，J＝12Hz，2H，CH2)，6.72(s，1H，NH)，6.91(d，2H，benzene-3，5-H)，7.20～7.29(m，2H，quinazolone-5，6-H)，7.70(t，J＝15Hz，1H，quinazolone-7-H)，7.79(d，J＝6Hz，2H，benzene-2，6-H)，8.20(d，1H，quinazolone-8-H)ppm；ESI-MS(m/z)：412[M]+.
化合物9j：127.3～128.1℃；1HNMR(300MHz，CDCl3-d1)δ：2.40(s，3H，benzene-CH3)，3.59(s，3H，quinazolone-1-CH3)，4.22(d，J＝6Hz，2H，CH2)，4.44(t，J＝12Hz，2H，CH2)，4.53(t，J＝12Hz，2H，CH2)，6.75(s，1H，NH)，7.20～7.24(m，3H，benzene-3，5-H，quinazolone-6-H)，7.68(t，6Hz，1H，quinazolone-7-H)，7.71～7.73(m，2H，benzene-2，6-H)，8.23(d，J＝12Hz，1H，quinazolone-8-H)ppm；ESI-MS(m/z)：396[M]+.
化合物9k：183.3～184.9℃；1HNMR(300MHz，CDCl3-d1)δ：3.61(s，3H，quinazolone-1-CH3)，4.25(d，J＝3Hz，2H，CH2)，4.45(t，J＝12Hz，2H，CH2)，4.56(t，J＝9Hz，2H，CH2)，6.99(s，1H，NH)，7.21～7.29(m，2H，quinazolone-5，6-H)，7.64～7.73(m，3H，benzene-5-H，quinazolone-7-H)，8.16(d，J＝9Hz，1H，quinazolone-8-H)，8.21(d，J＝6Hz，1H，benzene-4-H)，8.39(d，J＝9Hz，1H，benzene-6-H)，8.70(s，1H，benzene-2-H)ppm；ESI-MS(m/z)：427[M]+.
化合物9l：166.5～167.2℃；1HNMR(300MHz，CDCl3-d1)δ：3.59(s，3H，quinazolone-1-CH3)，4.22(d，J＝6Hz，2H，CH2)，4.44(t，J＝12Hz，2H，CH2)，4.53(t，J＝6Hz，2H，CH2)，6.80(s，1H，NH)，7.21～7.30(m，2H，quinazolone-5，6-H)，7.41(d，J＝6Hz，benzene-3，5H)，7.69～7.79(m，3H，quinazolone-7-H，benzene-2，6-H)，8.15(d，J＝9Hz，quinazolone-8-H)ppm；ESI-MS(m/z)：416[M]+.
化合物9m：150.1～151.0℃；1HNMR(300MHz，CDCl3-d1)δ：3.61(s，3H，quinazolone-1-CH3)，4.16(d，J＝6Hz，2H，CH2)，4.43(t，J＝9Hz，2H，CH2)，4.52(t，J＝9Hz，2H，CH2)，6.36(s，1H，NH)，6.48(d，J＝18Hz，1H，alkene-H)，7.23(t，J＝15Hz，2H，quinazolone-6-H，benzene-4-H)，7.3～7.38(m3H，benzene-3，5-H，quinazolone-5-H)，7.50(t，J＝9Hz，2H，benzene-2，6-H)，7.60(s，1H，CH＝CH-H)，7.69(t，J＝18Hz，1H，quinazolone-7-H)，8.21(d，J＝9Hz，quinazolone-8-H)ppm；ESI-MS(m/z)：408[M]+.
参照上述实施例所述方法，结合本领域的常规技术手段，本领域技术人员可以制得通式I所示的其它结构的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物。
实施例2、通式I所示1-甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮类化合物的抗微生物活性
将实施例1制得的化合物9a～m分别用少量二甲基亚砜溶解后，用无菌水稀释制成一定浓度的溶液，再分别用水稀释制得浓度成梯度的一系列样品液，同时设置硫酸链霉素和多氧霉素D作为阳性对照；将灭菌后的琼脂固体培养基倒入平板中，待冷却后，将50μl菌液均匀涂抹在琼脂表面，再将经不同浓度样品液浸泡处理的滤纸片贴在琼脂表面，37℃培养24小时(细菌)或25℃培养48小时(真菌)，测定最低抑菌浓度(MIC)。结果见表1
表13-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物9a～m的抗微生物活性(MIC，μg/ml)
Figure BDA00001680643100101
由表1可知，化合物9a～m无论是对细菌还是对真菌都有一定抑制活性，除化合物9b和9l的活性稍差以外，其它化合物对部分测试菌株的抑制活性都接近甚至优于现有的抗细菌药物硫酸链霉素和抗真菌药物多氧霉素D，尤其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌敏感(9a、9c、9e、9f、9h、9k、9m的MIC均在4～32μg/ml之间)，部分化合物对枯草芽孢杆菌、大肠杆菌的MIC也达到4μg/ml。
按照上述检测方法，本发明对通式I所示的其它结构的3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物的抗微生物活性也进行了检测。结果发现，这些化合物与实施例1制得的化合物9a～m一样，对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌)和真菌(假丝酵母菌和白色念珠菌)都显示出或多或少的抑制活性。
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不构成对本发明内容的限制。尽管通过上述实施例已经对本发明做了较为详细的例举，但本领域技术人员仍然可以根据发明内容部分和实施例部分所描述的技术内容，在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (7)

1.通式I所示的3-取代-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮类化合物：
Figure FDA0000412787220000011
式中Ar为
Figure FDA0000412787220000012
R1、R2和R3独立地为氢、氟、氯、硝基、甲基或甲氧基，R4、R5和R6为氢；R7为氢；X为O或S。
2.根据权利要求1所述的3-取代-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮类化合物，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
Figure FDA0000412787220000013
Figure FDA0000412787220000021
3.权利要求1或2所述3-取代-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物1与碘甲烷反应制得中间体2，中间体2水解得到中间体3，中间体3与尿素反应制得中间体4，中间体4与氯乙醇反应制得中间体5，中间体5与N-叔丁氧羰基氨基乙酸反应制得中间体6，中间体6在三氟乙酸作用下脱去叔丁氧羰基保护基，再与KHCO3反应制得中间体7，中间体7与芳香酰氯8反应，即制得通式I所示的3-取代-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮类化合物；化学反应式如下：
Figure FDA0000412787220000022
所述芳香酰氯8结构式中Ar的定义与通式I中Ar的定义相同。
4.根据权利要求3所述3-取代-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物1与碘甲烷在二甲基甲酰胺中、温度10～50℃反应制得中间体2，中间体2在甲醇-水混合溶剂中、碱催化下、温度70～90℃反应制得中间体3，中间体3与尿素在温度140～160℃反应制得中间体4，中间体4与氯乙醇在二甲基甲酰胺中、碱催化下、温度10～80℃反应制得中间体5，中间体5与N-叔丁氧羰基氨基乙酸在二氯甲烷中、N,N-二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶催化下、温度0～5℃反应制得中间体6，中间体6与三氟乙酸在二氯甲烷中、温度0～30℃反应脱去叔丁氧羰基保护基，再与KHCO3在甲醇中、温度10～30℃反应制得中间体7，中间体7与芳香酰氯8在二氯甲烷中、三乙胺催化下、温度0～30℃反应，即制得通式I所示的3-取代-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮类化合物。
5.根据权利要求3或4所述3-取代-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮类化合物的制备方法，其特征在于，芳香酰氯8是将芳基甲酸与二氯亚砜在三氯甲烷中、温度60～80℃反应制得。
6.权利要求1或2所述3-取代-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮类化合物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和铜绿假单胞菌中的任一种或多种；所述真菌为假丝酵母菌和/或白色念珠菌。
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