CN106749494A - 具有肿瘤耐药逆转活性的α‑常春藤皂苷元衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
具有肿瘤耐药逆转活性的α‑常春藤皂苷元衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类α‑常春藤皂苷元衍生物，结构如通式I。本发明还公开了这些三萜皂苷衍生物的制备方法，含有它们的药物组合物及其肿瘤耐药逆转用途。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类α-常春藤皂苷元衍生物，含有它们的药物组合物及其制备方法和其肿瘤耐药逆转用途。
技术背景
近年来，新型抗肿瘤药物的出现使得癌症治疗有了希望，但随之出现的肿瘤药物耐药性却成为治疗肿瘤中的最大障碍。化学药物诱导出现的肿瘤多药耐药性（MultidrugResistance, MDR）致使肿瘤患者无法获得持续有效的治疗效果，为现代肿瘤治疗及抗肿瘤药物开发提出了严峻的挑战。所以开发具有全新结构、低毒、高效MDR逆转活性的新型化合物是肿瘤治疗学及药物学研究的热点内容。
由于天然产物具有结构类型丰富、毒副作用小等特点，所以从天然产物中寻找肿瘤MDR逆转剂成为科研工作者的热点研究方向。
研究表明，白桦酯酸、坡模酸、野鸭椿酸和甘草酸等五环三萜化合物具有不同程度的MDR逆转活性（参见Wink M, Ashour ML, EI-Readi MZ. Secondary metabolites fromplants inhibiting ABC transporters and reversing resistance of cancer cellsand microbes to cytotoxic and antimicrobial agents[J]. Front Microbiol. 2012,3: 130.）。且在前期研究中，我们发现α-常春藤皂苷元（α-Hederagenin, H）具有抗肿瘤的生物活性，并有文献报道得到活性较好的杂环衍生物（参见Milan Urban, Jan Sarek,Miroslav Kvasnica, et al. Triterpenoid Pyrazines and Benzopyrazines withCytotoxic Activity[J]. J Nat Prod. 2007, 70, 526-532.）。因而我们设想在α-常春藤皂苷元的A环拼接芳香性吡嗪环基础上获得具有良好肿瘤耐药逆转作用的结构新颖的α-常春藤皂苷元衍生物。
发明内容
为解决以上技术问题获得一种具有肿瘤耐药逆转作用的药物，本发明提供了一类α-常春藤皂苷元衍生物、其药学可接受的盐，其具有较好的肿瘤耐药逆转活性，本发明同时提供了该衍生物的制备方法和用途。
本发明要解决的技术问题是寻找新结构类型的具有优良肿瘤耐药逆转活性的化合物，并进一步提供一种与临床常用抗肿瘤药物合用治疗胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等的药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式I所示α-常春藤皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐，
其中，
R1代表羟基、OR3、OR3NH2、NHR3OH、OR3OH、NHR5、NHR3NH2、Cl、N3、N(R3)2、OR3COZ；
R2代表氢、COR3、COR3NH2、COR3COR4、COR3ONO2、COR3NHR3；
R3代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
R4代表羟基、OR3、N3、N(R3)2、OR3COZ、OR3NH2、NHR3OH、OR3OH、NHR5、NHR3NH2、OR3OR3ONO2、OR3ONO2、OC(NHR6)=NR7；
R5代表氢或1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
R6代表R5、NHR5；
R7代表R5、R3NH2、R3N(R3)2；
其中，所述X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1-10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
Z代表OH、OR3、卤素、N3、NH2。
优选，所述化合物及其医学上可接受的盐，其中，
R1代表羟基、OR3、OR3NH2、NHR3OH、NHR5、NHR3NH2、N3、OR3COZ；
R2代表氢、COR3NH2、COR3COR4、COR3ONO2、COR3NHR3；
R3代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
R4代表羟基、OR3、OR3COZ、OR3NH2、NHR3OH、NHR5、NHR3NH2、OC(NHR6)=NR7；
R5代表氢或1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
R6代表R5；
R7代表R3NH2、R3N(R3)2；
其中，所述X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1-10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
Z代表OH、N3、NH2。
优选，本发明通式（I）所示三萜皂苷类衍生物，其中，
R1代表羟基、OR3、OR3NH2、NHR3NH2；
R2代表氢、COR3NH2、COR3COR4、COR3NHR3；
R3代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
R4代表羟基、OR3NH2、NHR3NH2、OC(NHR6)=NR7；
R5代表氢或1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
R6代表R5；
R7代表R3N(R3)2；
其中，所述X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1-10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环。
优选，本发明的部分化合物为：
23-羟基-齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪；
4-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酸；
2-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪) -羰基-苯甲酸；
4-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酰间氨基苯胺；
23-叔丁基二甲基氯硅烷-齐墩果-12-烯-28-酸并[3,2-b]吡嗪；
吡嗪-2-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-羰基-3-甲酸；
2-(齐墩果-12-烯-23-氧基-28-酸并[3,2-b]吡嗪)-羰基-苯甲酸；
2-(齐墩果-12-烯-23-氧基-28-酸并[3,2-b]吡嗪)-羰基-环己烷基-甲酸。
所述α-常春藤皂苷元衍生物及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的溶剂合物。
本发明通式（I）α-常春藤皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐，与α-常春藤皂苷元相比较直接抗肿瘤活性消失，但具有良好的肿瘤耐药逆转作用。如临床常用药物紫杉醇对耐药肿瘤细胞KBV的IC50为377.55 nM，实施例1在耐药肿瘤细胞KBV的IC50也大于100μM，均不显示良好的抗肿瘤活性，而当紫杉醇与10μM实施例1合用时，紫杉醇IC50为2.39 nM，逆转倍数达到158倍，紫杉醇以极低的浓度显示出对耐药肿瘤细胞KBV良好的抗肿瘤活性。
有效量的通式I的化合物或其盐和可药用载体用于与临床常用抗肿瘤药物合用治疗胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等疾病或病症。
本发明通式（I）α-常春藤皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐用途，用于制备肿瘤耐药逆转剂和/或可药用载体用于治疗哺乳动物，优选治疗人类疾病或病症。
通式（I）的化合物按如下方法合成制备，
当R1为羟基时，制备步骤包括：
a.以(3β,4α)-3,23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护羧基；
b.叔丁基二甲基氯硅烷保护23位羟基；
c.经TBS保护的中间产物用新制的氯铬酸吡啶氧化3位羟基；
d.在硫磺催化下，与乙二胺反应；
e.在酸性条件下，脱除保护基；
f.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应；
g.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺反应；
h.将产物在H2和Pd/C条件下进行还原。
当R1为OBn时，制备步骤包括：
a.以(3β,4α)-3,23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护羧基；
b.叔丁基二甲基氯硅烷保护23位羟基；
c.经TBS保护的中间产物用新制的氯铬酸吡啶氧化3位羟基；
d.在硫磺催化下，与乙二胺反应；
e.在酸性条件下，脱除保护基；
f.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应；
g.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺反应。
当R1为OR3时，制备步骤包括：
a.以(3β,4α)-3,23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸为原料，在催化剂、缩合剂存在下，与醇反应；
b.叔丁基二甲基氯硅烷保护23位羟基；
c.经TBS保护的中间产物用新制的氯铬酸吡啶氧化3位羟基；
d.在硫磺催化下，与乙二胺反应；
e.在酸性条件下，脱除保护基；
f.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应；
g.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺反应；
最终，得到通式（I）的化合物。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明作进一步阐述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
23-羟基-齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪
将化合物 (3β，4α)-3，23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸 (472mg，1mmol) 溶于N,N-二甲基甲酰胺 (15mL) 中，加入碳酸钾 (300mg，2.1mmol)，溴苄 (0.15mL，1.25mmol)，50℃搅拌6-10小时。反应液用乙酸乙酯 (25mL) 稀释，水洗三遍，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析 (V石油醚:V乙酸乙酯= 10:1-5:1)，得白色固体 (470mg，83%)。
将上述化合物 (460mg，0.81mmol) 溶于20mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(122mg，1mmol) 和叔丁基二甲基氯硅烷 (36omg，2.4mmol)，室温下搅拌4-8小时。蒸除二氯甲烷，乙酸乙酯(20mL)稀释，5%盐酸洗至酸性，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析 (V石油醚:V乙酸乙酯= 30:1-15:1)，得白色固体 (383mg，70%)。
将上述化合物 (380mg，0.56mmol) 溶于15mL二氯甲烷中，加入新制的氯铬酸吡啶(300mg，1.3mmol)，室温搅拌6-10小时。蒸除二氯甲烷，乙酸乙酯 (20mL) 稀释，水洗，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析 (V石油醚:V乙酸乙酯= 35:1-20:1)，得白色固体(319mg，84%)。
将上述化合物 (500mg，0.74mmol) 溶于吗啉(25mL)中，加入硫磺 (0.32g，10mmol) 和乙二胺 (0.28g， 4.5mmol)，回流反应6-10小时，乙酸乙酯 (30mL) 稀释，水洗三次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析 (V石油醚:V乙酸乙酯＝ 30:1-10:1)，得白色固体 (357mg，68%)。
将上述产品 (300mg，0.42mmol) 溶于丙酮 (20mL) 中，加入10％盐酸 (2mL)，室温搅拌3-5小时，乙酸乙酯稀释，水洗至中性，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析 (V石油醚:V乙酸乙酯＝ 5:1-8:1)，得白色固体 (225mg，89%)。1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ(ppm)：0.70 (3H，s)，0.91 (3H，s)，0.92 (3H，s)，0.94 (3H，s)，1.18 (3H，s)，1.32 (3H，s)，2.52 (1H，d，J = 16.6 Hz)，2.94 (1H，dd，J = 3.3，13.56 Hz)，3.03 (1H，d，J = 16.6Hz)，3.47 (1H，d，J = 10.48 Hz)，3.80 (1H，d，J = 10.56 Hz)，5.07 (1H，d)，5.09 (1H，d)，5.37 (1H，t)，7.30-7.37 (5H，m)，8.35, 8.38 (each 1 H, ds, J = 2.3 Hz)。
实施例2
4-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酸
将化合物23-羟基-齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪 (56 mg，0.1 mmol) 溶解于无水二氯甲烷 (8 mL)中，加入催化剂DMAP (10 mg，0.08 mmol) 和丁二酸酐 (15 mg，0.15 mmol)，室温下反应8-15 小时，反应结束后，加入10mL二氯甲烷进行稀释，有机层依次用5% HCl溶液洗一次、去离子水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析 （V氯仿：V甲醇 = 50:1～20:1），得白色固体，产率75%。1H-NMR (CDCl3，300MHz) δ (ppm)：0.69 (3H，s)，0.87 (3H，s)，0.90 (3H，s)，0.93 (3H，s)，1.18 (3H，s)，1.27(3H，s)，2.34-2.45 (4H，m)，2.54-2.58 (1H，m)，2.91-2.92 (1H，m)，2.94 (1H，dd，J =3.3，13.56 Hz)， 4.30 (1H，d，J = 10.53 Hz)，4.40 (1H，d，J = 10.53 Hz)，5.07 (1H，d)，5.09 (1H，d)，5.37 (1H，t)，7.31-7.37 (5H，m)，8.35, 8.38 (each 1 H, ds, J = 2.3Hz)。HR-MS (ESI) m/z： [M + H]+：697.4208。
实施例3
2-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪) -羰基-苯甲酸
参照4-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酸的合成方法，由23-羟基-齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪及邻苯二甲酸酐为原料合成目标物，硅胶柱层析（V氯仿：V甲醇 = 50:1～20:1），得白色固体，产率55%。1H-NMR (CDCl3，400 MHz)δ (ppm)：0.69 (3H，s)，0.89 (3H，s)，0.92 (3H，s)，0.93 (3H，s)，1.13 (3H，s)，1.30 (3H，s)，2.53-2.57 (1H，m)，2.94 (1H，dd，J = 3.3，13.56 Hz)，2.94-2.98 (1H，m)，4.50-4.56(2H，m)，5.07 (1H，d)，5.09 (1H，d)，5.36 (1H，t)，7.18(1 H，m)，7.31-7.37 (5H，m)，7.35-7.38(2 H，m)，7.68(1 H，m)，8.19(1 H, s)，8.44 (1 H，s)。
实施例4
4-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酰间氨基苯胺
将对苯二胺 (10 mg，0.092 mmol)溶于无水二氯甲烷中，室温下搅拌。将4-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酸 (20 mg，0.030 mmol) 溶于无水二氯甲烷(5 mL)中，搅拌依次加入EDCI (10 mg，0.05 mmol)，DMAP (8 mg，0.06 mmol)，溶解后缓慢滴入间苯二胺溶液中，室温反应2-4小时，依次用5% 盐酸，去离子水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（V氯仿：V甲醇 = 200:1～100:1），得白色固体，产率60%。1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ (ppm)：0.68 (3H，s)，0.86 (3H，s)，0.91 (3H，s)，0.93(3H，s)，1.14 (3H，s)，1.27 (3H，s)，2.41-2.56 (4H，m)，2.42-2.44 (1H，m)，2.89-2.92(1H，m)，2.94 (1H，dd，J = 3.3，13.56 Hz)，4.30 (1H，s )，5.07 (1H，d，J = 12.57 Hz)，5.09 (1H，d，J = 12.57 Hz)，5.35 (1H，t)，6.39-6.41 (1H，d，J = 7.8 Hz )，6.71-6.73(1H，d，J = 7.72 Hz )，7.02-7.06 (2H，m )，7.31-7.37 (5H，m)，8.35, 8.38 (each 1 H,ds, J = 2.3 Hz)。
实施例5
23-叔丁基二甲基氯硅烷-齐墩果-12-烯-28-酸并[3,2-b]吡嗪
室温下将23-叔丁基二甲基氯硅烷-齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪(50mg，0.070mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入10％钯碳(7mg)，常压氢化，TLC跟踪反应至23-叔丁基二甲基氯硅烷-齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪大部分反应但不完全反应，过滤，浓缩，柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯=40:1)，得白色固体(34mg，80%)。1H NMR ( CDCl3，400 MHz) δ(ppm)：-0.28 (3H，s)，-0.05 (3H，s)，0.96 (3H，s)，1.40 (3H，d，J = 30.3 Hz)，1.82 (3H，dd，J = 29.5，11.2 Hz)，2.05 (3H，dd，J = 30.2，11.1 Hz)，2.17 (1H，d，J = 13.9 Hz)，2.52 (1H，d，J = 16.4 Hz)，2.93 (2H，dd，J = 28.8，15.2 Hz)，3.54 (1H，d，J = 9.1 Hz)，3.80 (1H，d，J = 9.1 Hz)，5.39 (1H，t，J = 3.3 Hz)，8.26 (1H，d，J = 2.5 Hz)，8.43(1H，d，J = 2.2 Hz)。
实施例6
吡嗪-2-（齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪）-羰基-3-甲酸
室温下将23-羟基-齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪(100mg，0.17mmol) 溶解于无水二氯甲烷 (10 mL)中，加入催化剂DMAP (62 mg,，0.51 mmol) 和2,3-吡嗪二酸酐(251mg，1.68 mmol)，反应8-15 小时，反应结束后，蒸干，加入乙酸乙酯稀释，有机层依次用5% HCl溶液洗两次、去离子水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析 （V氯仿：V甲醇=15:1），得白色固体(121mg，96.83%)。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ(ppm)：0.72 (3H，s)，0.91 (3H，s)，0.94 (3H，s)，1.20 (3H，s)，1.27 (3H，s)，1.35 (3H，s)，2.95 (2H，s)，4.28 (1H，dt，J = 12.0，6.4 Hz)，4.70 (1H，s)，5.10 (2H，q，J = 12.6Hz)，5.38 (1H，s)，7.34 (6H，dt，J = 10.1，4.4 Hz)，7.55 (1H，dd，J = 5.7，3.3 Hz)，7.73(1H，dd，J = 5.7，3.4 Hz)，8.08 (1H，s)，8.47 (1H，s)，8.67 (1H，s)。
实施例7
2-（齐墩果-12-烯-23-氧基-28-酸并[3,2-b]吡嗪）-羰基-苯甲酸
参照吡嗪-2-（齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪）-羰基-3-甲酸的合成方法，由23-羟基-齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪及邻苯二甲酸酐为原料合成目标物，硅胶柱层析（V氯仿：V甲醇=20:1），得白色固体(70mg，56.7%)。
将上述化合物(50mg，0.067mmol)溶于甲醇(8ml)中，加入10％钯碳(14mg)，室温常压氢化，TLC跟踪反应至上述化合物部分反应但不完全反应，过滤，浓缩，柱层析(V氯仿：V甲醇=25 : 1)，得白色固体(36mg，81.4%)。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ (ppm)：0.88 (3H，s)，0.92 (3H，s)，0.95 (3H，s)，1.17 (3H，s)，1,27 (3H，s)，1.33 (3H，s)，2.58 (1H，d，J =16.3 Hz)，2.89 (1H，d，J = 15.7 Hz)，2.99 (1H，t，J = 8.3 Hz)，4.56 (3H，d，J = 10.7Hz)，5.38 (1H，s)，7.31 (1H，s)，7.53 – 7.38 (2H，m)，7.76 (1H，d，J = 6.9 Hz)，8.28(1H，s)，8.48 (1H，s)。
实施例8
2-（齐墩果-12-烯-23-氧基-28-酸并[3,2-b]吡嗪）-羰基-环己烷基-甲酸
参照吡嗪-2-（齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪）-羰基-3-甲酸的合成方法，由23-羟基-齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪及2,3-环己二甲酸酐为原料合成目标物，硅胶柱层析 （V氯仿：V甲醇=15:1），得白色固体(91mg，83%)。
将上述化合物(50mg，0.067mmol)溶于甲醇(8ml)中，加入10％钯碳(14mg)，室温常压氢化，TLC跟踪反应至上述化合物大部分反应但不完全反应，过滤，浓缩，柱层析(V氯仿：V甲醇=25：1)，得白色固体(35mg，78.9%)。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ (ppm)：0.87 (3H，s)，0.93 (3H，s)，0.95 (3H，s)，1.19 (3H，s)，1.26 (3H，s)，1.27 (3H，s)，2.05 (5H，dd，J =34.0，17.6 Hz)，2.73 (1H，s)，2.88 (2H，d，J = 13.6 Hz)，3.00 (1H，d，J = 16.8 Hz)，4.27 (2H，dd，J = 35.4，15.5 Hz)，4.43 (1H，d，J = 10.5 Hz)，5.38 (1H，s)，8.31 (1H，d，J = 2.5 Hz)，8.47 (1H，s)。
药理试验证明，本发明的α-常春藤皂苷元衍生物具有肿瘤耐药逆转活性，用于制备 MDR逆转剂，与常用抗肿瘤药物合用，发挥良好的抗肿瘤活性。
下面是本发明部分化合物的药理学试验及数据。
仪器和设备：
超净台
高压蒸汽灭菌器
CO2培养箱
酶标仪
分析天平
冰箱
微型振荡器
微量移液器
细胞培养板
96孔板
微孔滤器
移液枪
2.细胞株与试剂：
二甲基亚砜(DMSO)
四甲基偶氮唑蓝(MTT)
完全培养基
口腔表皮样癌细胞KBV、人乳腺癌细胞MCF-7/T及人乳腺癌细胞MCF-7/ADR
胰酶消化液(0.25％胰蛋白酶+0.02％EDTA)：称取胰蛋白酶粉末0.25gEDTA0.02g，PBS充分溶解，定容至100mL，0.22μm微孔滤器过滤除菌，分装后-20℃保存。
PBS：KCl0.2g，NaCl8.0g，Na2HPO41.56g，KH2PO40.2g溶解于1000mL蒸馏水，高压蒸汽灭菌后4℃储存备用。
MTT液：取MTT250mg加入50mLPBS，磁力搅拌器上避光搅拌1h充分溶解，终浓度为50mg/mL，0.22μm为空滤器过滤除菌，分装后-20℃避光保存。
α-常春藤皂苷元及其衍生物用灭菌水配成10mmol/mL的原药液体，4℃保存备用。
实验方法：
实施例：实施例1对抗肿瘤药物紫杉醇在多种耐药肿瘤细胞株的逆转活性分析
将对数生长期的不同肿瘤细胞，用0.25%胰酶消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液。根据细胞生长速度的差异，按4000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，加入不同浓度为实施例1和100nM的Paclitaxel及相应溶剂对照的完全培养基。每孔加100μL(DMSO终浓度＜0.1%)，每组设3个平行孔，于37℃继续培养72h后，弃上清。每孔加入100μL含0.5 mg/mL MTT的完全培养基，继续培养4 h，弃上清后，每孔加入150μL DMSO溶解MTT甲瓒沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值（OD），以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算化合物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50。
IC50 =（对照组平均OD值-给药组平均OD值）/对照组平均OD值×100%
结果显示：在对不同细胞系进行半数抑制率的研究中，衍生物1可逆转肿瘤细胞对紫杉醇的耐药性，详见Table 1 和Table2。
实施例1对及抗肿瘤药物紫杉醇对耐药细胞株的IC50值
| Cell Line | Paclitaxel | 实施例1 | 实施例1 (5 μM) | 实施例1 (10 μM) |
| KBV | 377.55 nM | >100 μM | 9.68 nM | 2.39 nM |
| MCF-7/T | 78.52 nM | >100 μM | 15.04 nM | 4.57 nM |
| MCF-7/ADR | 1623.92 nM | >100 μM | 388.45 nM | 331.31 nM |
Table 2. 实施例1对紫杉醇（浓度为100 nM）在不同耐药细胞株的逆转倍数
| Cell Line | 实施例1 (5 μM) | 实施例1 (10 μM) |
| KBV | 39.0 | 158.0 |
| MCF-7/T | 5.2 | 17.2 |
| MCF-7/ADR | 4.18 | 4.90 |
逆转倍数（RFs）= 耐药株药物的IC50 / 加逆转剂时药物的IC50
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (8)
1.通式（I）所示常春藤皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐，
其中，
R1代表羟基、OR3、OR3NH2、NHR3OH、OR3OH、NHR5、NHR3NH2、Cl、N3、N(R3)2、OR3COZ；
R2代表氢、COR3、COR3NH2、COR3COR4、COR3ONO2、COR3NHR3；
R3代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
R4代表羟基、OR3、N3、N(R3)2、OR3COZ、OR3NH2、NHR3OH、OR3OH、NHR5、NHR3NH2、OR3OR3ONO2、OR3ONO2、OC(NHR6)=NR7；
R5代表氢或1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
R6代表R5、NHR5；
R7代表R5、R3NH2、R3N(R3)2；
其中，所述X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1-10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
Z代表OH、OR3、卤素、N3、NH2。
2.根据权利要求1所述的化合物及其医学上可接受的盐，其特征在于，
R1代表羟基、OR3、OR3NH2、NHR3OH、NHR5、NHR3NH2、N3、OR3COZ；
R2代表氢、COR3NH2、COR3COR4、COR3ONO2、COR3NHR3；
R3代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
R4代表羟基、OR3、OR3COZ、OR3NH2、NHR3OH、NHR5、NHR3NH2、OC(NHR6)=NR7；
R5代表氢或1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
R6代表R5；
R7代表R3NH2、R3N(R3)2；
其中，所述X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1-10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
Z代表OH、N3、NH2。
3.根据权利要求2所述的化合物及其医学上可接受的盐，其特征在于，
R1代表羟基、OR3、OR3NH2、NHR3NH2；
R2代表氢、COR3NH2、COR3COR4、COR3NHR3；
R3代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
R4代表羟基、OR3NH2、NHR3NH2、OC(NHR6)=NR7；
R5代表氢或1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环；
R6代表R5；
R7代表R3N(R3)2；
其中，所述X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1-10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、环己烷、苯基、苄基、萘基、吡嗪环。
4.根据权利要求3所述的化合物及其医学上可接受的盐，其特征在于，
23-羟基-齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪；
4-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酸；
2-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪) -羰基-苯甲酸；
4-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酰间氨基苯胺；
23-叔丁基二甲基氯硅烷-齐墩果-12-烯-28-酸并[3,2-b]吡嗪；
吡嗪-2-(齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-羰基-3-甲酸；
2-(齐墩果-12-烯-23-氧基-28-酸并[3,2-b]吡嗪)-羰基-苯甲酸；
2-(齐墩果-12-烯-23-氧基-28-酸并[3,2-b]吡嗪)-羰基-环己烷基-甲酸。
5.权利要求1的化合物及其医学上可接受的盐的用途，其特征在于用于与临床常用抗肿瘤药物合用治疗胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌的用途。
6.权利要求1的化合物及其医学上可接受的盐的用途，其特征在于用于制备肿瘤耐药逆转剂和/或可药用载体。
7.根据权利要求4所述的化合物及其医学上可接受的盐的用途，其特征在于逆转肿瘤细胞对紫杉醇的耐药性。
8.权利要求1所述的化合物通式（I）及其医学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包含以下步骤，
当R1为羟基时，制备步骤包括：
a.以(3β,4α)-3,23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护羧基；
b.叔丁基二甲基氯硅烷保护23位羟基；
c.经TBS保护的中间产物用新制的氯铬酸吡啶氧化3位羟基；
d.在硫磺催化下，与乙二胺反应；
e.在酸性条件下，脱除保护基；
f.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应；
g.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺、多胺反应；
h.将产物在H2和Pd/C条件下进行还原；
当R1为OBn时，制备步骤包括：
a.以(3β,4α)-3,23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护羧基；
b.叔丁基二甲基氯硅烷保护23位羟基；
c.经TBS保护的中间产物用新制的氯铬酸吡啶氧化3位羟基；
d.在硫磺催化下，与乙二胺反应；
e.在酸性条件下，脱除保护基；
f.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应；
g.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺反应；
当R1为OR3时，制备步骤包括：
a.以(3β,4α)-3,23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸为原料，在催化剂、缩合剂存在下，与醇反应；
b.叔丁基二甲基氯硅烷保护23位羟基；
c.经TBS保护的中间产物用新制的氯铬酸吡啶氧化3位羟基；
d.在硫磺催化下，与乙二胺反应；
e.在酸性条件下，脱除保护基；
f.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应；
g.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺、多胺反应；
最终，得到通式（I）的化合物。
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Application publication date: 20170531 Assignee: Shandong Luye Pharmaceutical Co.,Ltd. Assignor: Yantai University Contract record no.: X2020990000068 Denomination of invention: Alpha-hederagenin derivative with tumor drug-resisting reversion activity as well as preparation method and application thereof Granted publication date: 20190312 License type: Common License Record date: 20200210 |
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Denomination of invention: With tumor drug resistance reversal activity a- Ivy saponin derivative and its preparation method and Application Effective date of registration: 20211214 Granted publication date: 20190312 Pledgee: Yantai financing guarantee Group Co.,Ltd. Pledgor: Yantai University Registration number: Y2021980014850 |
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Date of cancellation: 20220317 Granted publication date: 20190312 Pledgee: Yantai financing guarantee Group Co.,Ltd. Pledgor: Yantai University Registration number: Y2021980014850 |