CN106220706B - 一种α-常春藤皂苷元衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体是一类结构新颖的α‑常春藤皂苷元衍生物。本发明还公开了这些三萜皂苷衍生物的制备方法，含有它们的药物组合物及其抗肿瘤疾病用途。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体是一类结构新颖的α-常春藤皂苷元衍生物、含其的药物组合物及其制备方法和在抗肿瘤中的应用。
技术背景
恶性肿瘤是目前严重威胁人类健康的主要疾病之一。寻找有效的抗肿瘤药物与方法，彻底攻克癌症，是一项世界性的难题。化学药物虽然对癌症疗效显著，但是目前临床上常用的抗肿瘤药物普遍存在对实体瘤疗效较差、毒副作用大以及容易产生多药耐药性等诸多缺点。因此，提高肿瘤的治疗能力、寻找有效的治疗药物意义重大。
相比之下，天然抗癌药物体现出了疗效好和毒副作用低的优势。五环三萜类化合物(Pentacyclic Triterpenoids)是一类广泛存在于天然植物的三萜类化合物，具有非常广泛的的生物活性和药理作用，包括抗炎、抗病毒、免疫调节、抗菌、调节血糖、抗肿瘤和降血压等方面的功效。其中抗肿瘤活性的研究是个热点，近年来越来越受到国内外学者的关注。
α-常春藤皂苷元(α-Hederagenin，H)来源于加科常春藤属植物中华常春藤，为五环三萜类化合物，是齐墩果酸的衍生物。α-常春藤皂苷元由α-常春藤皂苷降解得到，在预知子、黄褐毛忍冬、威灵仙、藤梨根等植物中均含有。近年来随着研究的深入，已证实α-常春藤皂苷元具有抗炎、溶血、保肝、抑菌等生物活性。本发明涉及了对α-常春藤皂苷元及其类似物的衍生化，获得了一系列具有抗肿瘤活性的化合物。
发明内容
本发明旨在寻找结构新颖、制备方便的α-常春藤皂苷元衍生物作为新型抗肿瘤药物，因而，提供了一类α-常春藤皂苷元衍生物，其具有相比于现有技术更好的抗肿瘤活性以及更优的消炎、抑菌的生物活性，本发明同时提供了该衍生物的制备方法和用途。
本发明要解决的技术问题是寻找新结构类型的具有优良抗肿瘤活性的化合物，并进一步提供一种治疗胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等的药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式(I)所示常春藤皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐，
其中，
R1代表羟基、氧代、乙酰氧基、丙烯酰氧基、NOR5中的任意一种；
R2代表羟基、OR6、OR6NH2、NHR5、R6NR6中的任意一种；
R3代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基中的任意一种；
R4代表NHR6NH2、OC(NR7)＝NR8中的任意一种；
R5代表氢或R6、COR6、SO2R6中的任意一种；
R6代表氢或1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基中的任意一种；
R7代表R6NH、R6NR6中的任意一种；
R8代表R6、R6NH、R6NR6中的任意一种；
其中，所述X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1-10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基中的任意一种。
优选，所述化合物及其医学上可接受的盐，其中，
R1代表羟基、氧代、NOR5中的任意一种；
R2代表羟基、OR6、OR6NH2、NHR5中的任意一种；
R3代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基中的任意一种；
R4代表NHR6NH2、OC(NR7)＝NR8中的任意一种；
R5代表氢或R6、R6CO中的任意一种；
R6代表氢或1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基中的任意一种；
R7代表R6NH、R6NR6中的任意一种；
R8代表R6、R6NH、R6NR6中的任意一种；
其中，所述X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1-10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基中的任意一种。
优选，本发明通式(I)所示三萜皂苷类衍生物，其中，
R1代表羟基、氧代中的任意一种；
R2代表羟基、OR6中的任意一种；
R3代表1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基中的任意一种；
R4代表NHR6NH2、OC(NR7)＝NR8中的任意一种；
R6代表氢或1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基中的任意一种；
R7代表R6NR6；
R8代表R6、R6NR6中的任意一种；
其中，所述X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1-10个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基中的任意一种。
优选，本发明的部分化合物为：
3-羰基-23-羟基-齐墩果-12-烯-28-酸苄酯；
3-肟基-23-羟基-齐墩果-12-烯-28-酸苄酯；
4-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-4-氧代-丁酸；
2-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-羰基-苯甲酸；
4-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-4-氧代-丁酰对氨基苯胺；
4-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-4-氧代-丁酰间氨基苯胺；
2-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-羰基-苯甲酰间氨基苯胺；
4-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-4-氧代-丁酸[1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)]碳亚胺酯；
4-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-羰基-苯甲酸[1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)]碳亚胺酯。
所述α-常春藤皂苷元衍生物及其上述化合物的光学异构体及其医学上可接受的溶剂合物。
本发明包括一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病和病症的药物组合物，其包括治疗胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等疾病或病症的有效量的通式(I)的化合物或其盐和可药用载体。
通式(I)的化合物按如下方法合成制备，
当R1为羟基，R2为羟基时，制备步骤包括：
a.以(3β,4α)-3,23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护羧基；
b.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应；
c.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺、多胺反应；
d.将产物在H2和Pd/C条件下进行还原；
当R1为氧代，R2为羟基时，制备步骤包括：
a.以(3β,4α)-3,23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护羧基；
b.叔丁基二甲基氯硅烷保护23位羟基；
c.经TBS保护的中间产物用新制的氯铬酸吡啶氧化3位羟基；
d.在酸性条件下，脱除保护基；
e.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应；
f.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺、多胺反应；
g.将产物在H2和Pd/C条件下进行还原；
当R1为羟基，R2为OR6时，制备步骤包括：
a.以(3β,4α)-3,23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸为原料，在催化剂、缩合剂存在下，与醇反应；
b.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应；
c.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺、多胺反应；
当R1为氧代，R2为OR6时，制备步骤包括：
a.以(3β,4α)-3,23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸为原料，在催化剂、缩合剂存在下，与醇反应；
b.叔丁基二甲基氯硅烷保护23位羟基；
c.经TBS保护的中间产物用新制的氯铬酸吡啶氧化3位羟基；
d.在酸性条件下，脱除保护基；
e.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应；
f.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺、多胺反应；
最终，得到通式(I)的化合物。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
3-肟基-23-羟基-齐墩果-12-烯-28-酸苄酯
取50mL茄型瓶，将3β,23-二羟基-齐墩果-12-烯-28-酸(472mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸钾(300mg，2.1mmol)，溴苄(0.15mL，1.25mmol)，50℃搅拌8-10小时。反应液用乙酸乙酯(25mL)稀释，水洗三遍，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝15:1～8:1)，得白色固体X1(470mg，83％)。m.p 220～223℃。
取50mL茄型瓶，将化合物X1(460mg，0.81mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(122mg，1mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(36omg，2.4mmol)，室温下搅拌6-8小时。蒸除二氯甲烷，乙酸乙酯(20mL)稀释，5％盐酸洗至酸性，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝40:1～20:1)，得白色固体(383mg，70％)。
取50mL茄型瓶，将上述产品(380mg，0.56mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入新制的氯铬酸吡啶(300mg，1.3mmol)，室温搅拌8-10小时。蒸除二氯甲烷，乙酸乙酯(20mL)稀释，水洗，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝50:1～25:1)，得白色固体(319mg，84％)。m.p 110～112℃。
取50mL茄型瓶，将上述化合物(310mg，0.46mmol)溶于15mL丙酮中，加入10％盐酸(1.6mL)，室温搅拌4-6小时，乙酸乙酯(20mL)稀释，水洗至中性，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝12:1～6:1)，得白色固体X2(188mg，74％)。m.p178～182℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：0.66(3H，s，-CH3)，0.90(3H，s，-CH3)，0.92(3H，s，-CH3)，1.01(3H，s，-CH3)，1.10(3H，s，-CH3)，1.13(3H，s，-CH3)，2.28(1H，m，H-2A)，2.36(1H，br s，HO-23)，2.61(1H，m，H-2B)，2.94(1H，dd，J＝3.9，13.9Hz，H-18)，3.42(1H，d，J＝11.3Hz，H-23A)，3.64(1H，d，J＝11.2Hz，H-23B)，5.07(1H，d，CH2Ar)，5.08(1H，d，CH2Ar)，5.30(1H，t，H-12)，7.30-7.35(5H，m，H-Ar)。
取50mL茄型瓶，将化合物X2(56mg，0.1mmol)溶于吡啶(6mL)中，加入盐酸羟胺(57mg，0.8mmol)，80oC反应5-7小时，乙酸乙酯(20mL)稀释，10％盐酸洗至酸性，水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝12:1～6:1)，得白色固体(46mg，81％)。m.p 228～232℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：0.70(3H，s，-CH3)，0.90(3H，s，-CH3)，0.91(3H，s，-CH3)，1.03(3H，s，-CH3)，1.05(3H，s，-CH3)，1.11(3H，s，-CH3)，2.91(1H，dd，J＝3.92，14.24Hz，H-18)，3.10-3.13(1H，m，H-2B)，3.51(1H，d，J＝11.28Hz，H-23A)，3.62(1H，d，J＝11.36Hz，H-23B)，5.05(1H，d，CH2Ar)，5.10(1H，d，CH2Ar)，5.29(1H，t，H-12)，7.30-7.37(5H，m，H-Ar)。
实施例2
2-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-羰基-苯甲酸
25mL茄型瓶，将化合物X2(56mg，0.1mmol)溶解于无水二氯甲烷(8mL)中，加入催化剂DMAP(10mg,，0.08mmol)和邻苯二甲酸酐(15mg，0.15mmol)，室温下反应8-15小时，反应结束后，加入10mL二氯甲烷进行稀释，有机层依次用5％HCl溶液洗一次、去离子水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(V氯仿：V甲醇＝50:1～30:1)，得白色固体，产率56％。m.p 280～283℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：0.64(3H，s，-CH3)，0.88(3H，s，-CH3)，0.91(3H，s，-CH3)，1.03(3H，s，-CH3)，1.06(3H，s，-CH3)，1.07(3H，s，-CH3)，2.44-2.52(2H，m)，2.89(1H，dd，J＝3.9，13.6Hz，H-18)，4.30(1H，d，J＝10.72Hz，H-23A)，4.32(1H，d，J＝11.30Hz，H-23B)，5.07(1H，d，CH2Ar)，5.10(1H，d，CH2Ar)，5.29(1H，t，H-12)，7.32-7.33(5H，m，H-Ar)，7.53-7.56(2H，m)，7.68(1H，t，J＝3.52Hz)，7.84(1H，t，J＝5Hz)。
实施例3
4-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-4-氧代-丁酰对氨基苯胺
以化合物X2和丁二酸酐为原料，实施参照2-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧
基)-羰基-苯甲酸的制备方法，硅胶柱层析(V氯仿：V甲醇＝50:1～30:1)，得白色固体X3(45mg，70％)。m.p 310～313℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：0.65(3H，s，-CH3)，0.90(3H，s，-CH3)，0.92(3H，s，-CH3)，1.01(3H，s，-CH3)，1.03(3H，s，-CH3)，1.13(3H，s，-CH3)，2.33-2.39(1H，m，H-2A)，2.47-2.51(1H，m，H-2B)，2.59-2.67(4H，m)，2.92(1H，dd，J＝3.9，13.9Hz，H-18)，4.13(2H，s，H-23)，5.08(1H，d，CH2Ar)，5.10(1H，d，CH2Ar)，5.31(1H，t，H-12)，7.31-7.36(5H，m，H-Ar)。
取25mL茄型瓶，对苯二胺(10mg，0.092mmol)溶于无水二氯甲烷中，室温下搅拌。将化合物X3(20mg，0.030mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，搅拌依次加入EDCI(10mg，0.05mmol)，DMAP(8mg，0.06mmol)，溶解后缓慢滴入对苯二胺溶液中，室温反应3小时，依次用5％盐酸，去离子水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(V氯仿：V甲醇＝300:1～200:1)得白色固体(16mg，70％)。m.p 340～343℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：0.65(3H，s，-CH3)，0.90(3H，s，-CH3)，0.92(3H，s，-CH3)，1.01(3H，s，-CH3)，1.12(3H，s，-CH3)，1.25(3H，s，-CH3)，2.34-2.37(1H，m，H-2A)，2.49-2.51(1H，m，H-2B)，2.62-2.71(4H，m)，2.93(1H，dd，J＝3.9，13.9Hz，H-18)，4.09(2H，s，H-23)，5.08(1H，d，CH2Ar)，5.10(1H，d，CH2Ar)，5.31(1H，t，H-12)，6.61(2H，d，J＝8.6)，7.28(2H，d)，7.31-7.37(5H，m，H-Ar)，7.53(1H，s)。
实施例4
4-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-4-氧代-丁酰间氨基苯胺
以化合物X3和间苯二胺为原料，实施参照4-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-4-氧代-丁酰对氨基苯胺的制备方法，硅胶柱层析(V氯仿：V甲醇＝200:1～100:1)，得白色固体，产率68％。m.p 340～343℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：0.65(3H，s，-CH3)，0.90(3H，s，-CH3)，0.92(3H，s，-CH3)，1.00(3H，s，-CH3)，1.12(3H，s，-CH3)，1.25(3H，s，-CH3)，2.31-2.32(1H，m，H-2A)，2.48-2.52(1H，m，H-2B)，2.55-2.60(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，2.93(1H，dd，J＝4.2，14.0Hz，H-18)，4.10(2H，s，H-23)，5.07(1H，d，CH2Ar)，5.10(1H，d，CH2Ar)，5.30(1H，t，H-12)，6.40-6.42(1H，d，J＝7.6Hz)，6.71-6.73(1H，d，J＝7.76Hz)，7.02-7.06(1H，t，J＝8Hz)，7.14(1H，s)，7.31-7.37(5H，m，H-Ar)，7.66(1H，s)。
实施例5
2-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-羰基-苯甲酰间氨基苯胺；
以2-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-羰基-苯甲酸和间苯二胺为原料，参照4-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-4-氧代-丁酰对氨基苯胺的制备方法，硅胶柱层析(V氯仿：V甲醇＝250:1～100:1)，得白色固体，产率65％。m.p 340～343℃。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：0.65(3H，s，-CH3)，0.90(3H，s，-CH3)，0.93(3H，s，-CH3)，1.02(3H，s，-CH3)，1.03(3H，s，-CH3)，1.14(3H，s，-CH3)，2.45-2.48(2H，m)，2.89(1H，dd，J＝3.9，13.6Hz，H-18)，4.24(1H，d，J＝10.95Hz，H-23A)，4.32(1H，d，J＝10.95Hz，H-23B)，5.07(1H，d，J＝12.57Hz，CH2Ar)，5.10(1H，d，J＝12.57Hz，CH2Ar)，5.31(1H，t，H-12)，6.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.08(1H，d，J＝7.76Hz)，7.10(1H，t，J＝8Hz)，7.14(1H，s)，7.31-7.37(5H，m，H-Ar)，7.43-7.46(1H，m)，7.49-7.51(2H，m)，7.77-7.79(1H，m)。
实施例6
4-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-羰基-苯甲酸[1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)]碳亚胺酯
取25mL茄型瓶，室温下将2-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-羰基-苯甲酸(20mg，0.030mmol)溶于无水二氯甲烷中，搅拌依次加入EDCI(10mg，0.05mmol)，DMAP(8mg，0.06mmol)，室温反应5-8小时，依次用5％盐酸，去离子水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(V氯仿：V甲醇＝80:1～50：1)得白色固体(17mg，61％)。m.p 100～103℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：0.66(3H，s，-CH3)，0.89(3H，s，-CH3)，0.92(3H，s，-CH3)，1.06(3H，s，-CH3)，1.09(3H，s，-CH3)，1.25(3H，s，-CH3)，2.50-2.53(2H，m)，2.92(1H，dd，J＝3.9，13.6Hz，H-18)，4.30(1H，d，J＝10.72Hz，H-23A)，4.32(1H，d，J＝11.30Hz，H-23B)，5.06(1H，d，J＝12.76Hz，CH2Ar)，5.10(1H，d，J＝12.76Hz，CH2Ar)，5.30(1H，t，H-12)，7.31-7.36(5H，m，H-Ar)，7.48(1H，t，J＝7.32Hz)，7.61-7.63(2H，m)，7.89-7.91(1H，m)，9.12(1H，m，NH)。
实施例7
片剂
取上述配方，用常规方法制备成片剂。
药理试验证明，本发明的α-常春藤皂苷元衍生物具有抗肿瘤活性，可以用于制备抗肿瘤药物。
下面是本发明部分化合物的药理实验结果。
1.仪器和设备：
超净台
高压蒸汽灭菌器
CO2培养箱
酶标仪
分析天平
冰箱
微型振荡器
微量移液器
细胞培养板
96孔板
微孔滤器
2.细胞株与试剂：
二甲基亚砜(DMSO)
四甲基偶氮唑蓝(MTT)
DMDM培养基
口腔表皮样癌细胞KB、宫颈癌细胞Hela、肺癌细胞A549、胃癌细胞MKN45、胃癌细胞BGC-823、胃癌细胞AGS、肺癌细胞LLC、人结肠癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞MX-1及人乳腺癌细胞MCF-7
胰酶消化液(0.25％胰蛋白酶+0.02％EDTA)：称取胰蛋白酶粉末0.25g EDTA0.02g，PBS充分溶解，定容至100mL，0.22μm微孔滤器过滤除菌，分装后-20℃保存。
PBS：KCl 0.2g，NaCl 8.0g，Na2HPO41.56g，KH2PO40.2g溶解于1000mL蒸馏水，高压蒸汽灭菌后4℃储存备用。
MTT液：取MTT 250mg加入50mL PBS，磁力搅拌器上避光搅拌1h充分溶解，终浓度为50mg/mL，0.22μm为空滤器过滤除菌，分装后-20℃避光保存。
α-常春藤皂苷元及其衍生物用灭菌水配成10mmol/mL的原药液体，4℃保存备用。
3.实验方法：
实施例3.1：α-常春藤皂苷元及其衍生物对体外培养的不同肿瘤细胞的抑制活性分析
将对数生长期的不同肿瘤细胞，用0.25％胰酶消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液。根据细胞生长速度的差异，按4000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，加入浓度为10μM的化合物和100nM的Paclitaxel及相应溶剂对照的完全培养基。每孔加100μL(DMSO终浓度＜0.1％)，每组设3个平行孔，于37℃继续培养72h后，弃上清。每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的完全培养基，继续培养4h，弃上清后，每孔加入150μL DMSO溶解MTT甲瓒沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算每种化合物作用下的，不同肿瘤细胞的存活率。
细胞存活率(％)＝给药组平均OD值/对照组平均OD值×100％
实施例3.2：α-常春藤皂苷元及实施例6对不同细胞系的半数抑制率的研究
将对数生长期的不同肿瘤细胞，用0.25％胰酶消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液。根据细胞生长速度的差异，按4000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，加入含不同浓度化合物及相应溶剂对照的完全培养基，每孔加100μL(DMSO终浓度＜0.1％)，每种受试化合物设8个剂量组，每组设3个平行孔，于37℃继续培养72h后，弃上清。每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的完全培养基，继续培养4h，弃上清后，每孔加入150μLDMSO溶解MTT甲瓒沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算化合物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50。
IC50＝(对照组平均OD值-给药组平均OD值)/对照组平均OD值×100％
4.实验结果：
通过在胃癌及口腔表皮癌细胞株上得到的结果，所制备的α-常春藤皂苷元衍生物2、6对以上细胞株均表现出了较好的抗肿瘤活性，如Table 1所示。其中，衍生物6效果最优。另外，进行衍生物6对不同细胞系的半数抑制率的研究，结果其对口腔表皮样癌细胞KB、宫颈癌细胞Hela、胃癌细胞AGS及人乳腺癌细胞MX-1细胞株的IC50值达4.75μM、4.22μM、4.40μM、2.87μM。
Table 1.不同α-常春藤皂苷元衍生物对体外培养的不同肿瘤细胞的抑制活性分析
Table 2.α-常春藤皂苷元及实施例6对不同细胞系的半数抑制率(μM)
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (3)
1.一种常春藤皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐，其特征在于所述衍生物为4-(3-羰基-齐墩果-12-烯-28酸苄酯-23-氧基)-羰基-苯甲酸[1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)]碳亚胺酯，结构式如下：
2.权利要求1所述的常春藤皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐用于制备抗肿瘤药物的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述肿瘤包括胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌。
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