CN110494141A - 含有被取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药的药物组合物 - Google Patents

含有被取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供药物组合物，其含有具有抗病毒作用的以下化合物。P为氢原子或形成前药的基团；A1为CR1AR1B、S或O；A2为CR2AR2B、S或O；A3为CR3AR3B、S或O；A4各自独立地为CR4AR4B、S或O；其中，由A1、A2、A3、A4、与A1相邻的氮原子、及与A4相邻的碳原子形成的环的成环原子的杂原子的数量为1个或2个；R1A及R1B各自独立地为氢、卤素、或烷基等；R2A及R2B各自独立地为氢、卤素、或烷基等；R3A及R3B各自独立地为氢、卤素、或烷基等；R4A及R4B各自独立地为氢、卤素、或烷基等；R3A及R3B任选共同形成非芳香族碳环或非芳香族杂环；R1为氟原子；m为1～2的整数，n为1～2的整数。

Description

含有被取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药的药物组合物
技术领域
本发明涉及显示出帽依赖性核酸内切酶抑制活性的被取代的多环性吡啶酮衍生物、其前药、及含有它们的药物组合物。
背景技术
流感为由流感病毒感染所引起的急性呼吸器官传染病。在日本，每年冬天有高达几百万人的流感样患者的报道，流感伴随着高罹患率和死亡率。在婴幼儿、老年人等高风险群体中，流感是特别重要的疾病，在老年人中合并肺炎率较高，由于流感而死亡的人中老年人占多数。
作为抗流感剂，公知的有阻碍病毒的出核过程的金刚烷胺(Amantadine；商品名：Symmetrel)、金刚乙胺(Rimantadine；商品名：Flumadine)、作为抑制病毒从细胞的出芽/释放的神经氨酸酶抑制剂的奥司他韦(Oseltamivir；商品名：Tamiflu)、扎那米韦(Zanamivir；商品名：瑞乐沙(Relenza))。但是，由于担心耐药株的出现、副作用的问题、以及致病性、致死性高的新型流感病毒的世界性的大流行等，因此希望新型机理的抗流感药的开发。
作为源自流感病毒的酶的帽依赖性核酸内切酶，对于病毒增殖而言是必须的，且为宿主不具有的病毒特异性酶活性，因此，被认为其适用于抗流感药的靶标。流感病毒的帽依赖性核酸内切酶，为以宿主mRNA前体为底物，生成包含帽结构的9～13个碱基(数量中不包括帽结构的碱基)的片段的核酸内切酶活性。该片段作为病毒RNA聚合酶的引物发挥功能，被用于编码病毒蛋白质的mRNA的合成。即，可认为抑制帽依赖性核酸内切酶的物质通过抑制病毒mRNA的合成而抑制病毒蛋白质的合成，其结果抑制病毒增殖。
作为抑制帽依赖性核酸内切酶的化合物，已报道了Flutimide(flutimide；专利文献1及非专利文献1及2)、4-取代2,4-二氧代丁酸(专利文献2及非专利文献3及4)及近几年的专利文献3～12中记载的化合物等，但还未到达在临床作为抗流感药使用的程度。专利文献9及12记载了具有与本发明使用的化合物类似的结构的化合物，但并没有记载本发明使用的化合物。另外，专利文献13～15中作为具有HIV整合酶抑制活性的化合物而记载了具有与本发明使用的化合物类似的结构的化合物，但没有关于帽依赖性核酸内切酶的记载。需要说明的是，在专利文献16及17中，虽记载了由申请人提出申请的、具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性并具有与本发明使用的化合物类似的结构的化合物及其前药，但并没有记载本发明使用的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：GB第2280435号说明书
专利文献2：US第5475109号说明书
专利文献3：US第20130090300号说明书
专利文献4：国际公开第2013/057251号公报
专利文献5：国际公开第2013/174930号公报
专利文献6：国际公开第2014/023691号公报
专利文献7：国际公开第2014/043252号公报
专利文献8：国际公开第2014/074926号公报
专利文献9：国际公开第2014/108406号公报
专利文献10：国际公开第2014/108407号公报
专利文献11：国际公开第2014/108408号公报
专利文献12：国际公开第2015/038655号公报
专利文献13：国际公开第2005/016927号公报
专利文献14：国际公开第2006/066414号公报
专利文献15：国际公开第2007/049675号公报
专利文献16：国际公开第2010/147068号公报
专利文献17：国际公开第2012/039414号公报
非专利文献
非专利文献1：Tetrahedron Lett 1995，36(12)，2005
非专利文献2：etrahedron Lett 1995，36(12)，2009
非专利文献3：Antimicrobial Agents And Chemotherapy，Dec.1994，p.2827-2837
非专利文献4：Antimicrobial Agents And Chemotherapy，May 1996，p.1304-1307
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供药物组合物，其含有具有抗病毒作用、尤其是流感病毒的增殖抑制活性的化合物。本发明的另外的目的在于提供药物组合物，其含有通过将用于对活体给药(例如：口服给药)的化合物进行前药化，从而可在给药后有效地被吸收至体内、显示高药理效果的化合物。进一步提供缩短流感患病期间的药物组合物。
解决问题的方法
本发明提供以下所示的发明。
(1)药物组合物，其含有以下的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
(式中，P为氢原子或形成前药的基团；
A1为CR1AR1B、S或O；
A2为CR2AR2B、S或O；
A3为CR3AR3B、S或O；
A4各自独立地为CR4AR4B、S或O；
其中，由A1、A2、A3、A4、与A1相邻的氮原子、及与A4相邻的碳原子构成的环的成环原子的杂原子的数量为1或2个；
R1A及R1B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、或苯基；
R2A及R2B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、或苯基；
R3A及R3B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、或苯基；
R4A及R4B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、或苯基；
R3A及R3B任选与相邻的碳原子共同形成碳环或杂环；
R1为氟原子；
m为1～2的整数；
n为1～2的整数。)
(2)上述(1)所述的药物组合物，其含有
[化学式2]
(式中，各符号与上述(1)同义)
所示的基团为
[化学式3]
的化合物或其药学上可接受的盐。
(式中，R2、R3、R4及R5各自独立地为氢原子或氟原子，R2、R3、R4及R5的氟原子的数量为1或2)
(3)上述(1)所述的药物组合物，其含有
[化学式4]
(式中，各符号与上述(1)同义)
所示的基团为
[化学式5]
的化合物、或其药学上可接受的盐。
(4)上述(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其含有
[化学式6]
(式中，各符号与上述(1)同义)
所示的基团为
[化学式7]
(式中，各符号与上述(1)同义)
的化合物或其药学上可接受的盐。
(5)上述(1)所述的药物组合物，其含有以下的任意式所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式8]
[化学式9]
(式中的符号与上述(1)同义)
(6)上述(1)所述的药物组合物，其含有下式所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式10]
(式中的符号与上述(1)同义)
(7)上述(1)所述的药物组合物，其含有下式所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式11]
(式中的符号与上述(1)同义)
(8)上述(1)所述的药物组合物，其含有下式所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式12]
(式中的符号与上述(1)同义)
(9)上述(1)所述的药物组合物，其含有下式所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式13]
(式中的符号与上述(1)同义)
(10)上述(1)所述的药物组合物，其含有下式所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式14]
(式中的各符号与上述(1)同义)
(11)药物组合物，其含有下式所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式15]
(式中的各符号与上述(1)同义)
(12)上述(1)～(11)中任一项所述的药物组合物，其含有形成前药的基团为选自下式a)～ac)中的基团的化合物或其药学上可接受的盐。
a)-C(＝O)-PR0、
b)-C(＝O)-PR1、
c)-C(＝O)-L-PR1、
d)-C(＝O)-L-O-PR1、
e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1、
f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1、
g)-C(＝O)-O-PR2、
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)、
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
j)-C(PR3)2-O-PR4、
k)-C(PR3)2-O-L-O-PR4、
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4、
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4、
n)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-PR4、
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4、
p)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(PR4)2、
q)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR4、
r)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR4)2、
s)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR4、
t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4、
u)-C(PR3)2-O-P(＝O)(-PR5)2、
v)-C(PR3)2-PR6、
w)-C(＝N+(PR7) 2)(-N(PR7)2)、
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2、
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2、
z)-P(＝O)(-PR8)(-PR9)、
aa)-S(＝O)2-PR10、
ab)-PR11、及
ac)-C(PR3)2-C(PR3)2-O-PR2
(式中，L为直链状或支链状的亚烷基、或直链状或支链状的亚烯基，
K为氢原子或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基，或任选被取代基组A取代的烯基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、或任选被取代基组A取代的烷基磺酰基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR3各自独立地为氢原子，烷基，
PR4各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR5各自独立地为羟基或OBn，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR7各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基，
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
PR10为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基，或任选被取代基组A取代的杂环烷基，以及，
PR11为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的烯基，任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基。
取代基组A：氧代、烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、碳环基、杂环基、碳环烷基、烷基羰基、卤素、羟基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、烷基氨基烷基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基、及磷酰基)
(13)上述(12)所述的药物组合物，其含有形成前药的基团为选自下式中的基团的化合物或其药学上可接受的盐。
a)-C(＝O)-PR0、
b)-C(＝O)-PR1、
g)-C(＝O)-O-PR2、
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)、
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4、
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4、
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4、
v)-C(PR3)2-PR6、
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2、
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2、及
z)-P(＝O)(-PR8)(-PR9)，
(式中，L为直链状或支链状的亚烷基，
K为氢原子或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基，或任选被取代基组A取代的杂环烷基，
PR3各自独立地为氢原子或烷基，
PR4为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基，以及
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
取代基组A：氧代、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、卤素、羟基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、及三烷基甲硅烷基)
(13-1)上述(12)所述的药物组合物，其含有形成前药的基团为选自下式中的基团的化合物或其药学上可接受的盐。
a)-C(＝O)-PR0、
b)-C(＝O)-PR1、
g)-C(＝O)-O-PR2、
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)、
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4、
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4、
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4、
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2、
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2、及
z)-P(＝O)(-PR8)(-PR9)，
(式中，L为直链状或支链状的亚烷基，
K为氢原子或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基，或任选被取代基组A取代的杂环烷基，
PR3各自独立地为氢原子或烷基，
PR4为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基、以及
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
取代基组A：氧代、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、卤素、羟基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、及三烷基甲硅烷基)
(14)上述(12)所述的药物组合物，其含有形成前药的基团为下式的化合物或其药学上可接受的盐。
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4
(式中，
PR3各自独立地为氢原子或烷基，以及
PR4为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
取代基组A：氧代、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、卤素、羟基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、及三烷基甲硅烷基)
(15)药物组合物，其含有以下的任意式所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式16]
(16)药物组合物，其含有以下的任意式所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式17]
(17)药物组合物，其含有以下的任意式所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式18]
(18)药物组合物，其含有以下的任意式所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式19]
(19)药物组合物，其含有以下的任意式所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式20]
(20)药物组合物，其含有以下的任意式所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式21]
(21)药物组合物，其含有以下的任意式所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式22]
(22)上述(1)～(21)中任一项所述的药物组合物，其为抗病毒剂。
(23)上述(1)～(21)中任一项所述的药物组合物，其为帽依赖性核酸内切酶抑制剂。
(24)上述(1)～(21)中任一项所述的药物组合物，其用于缩短流感患病期间。
(24-1)缩短流感患病期间的方法，其包括给药上述(1)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(24-2)缩短流感患病期间、治疗和/或预防流感病毒传染病的方法，其包括给药上述(1)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(24-3)上述(1)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于缩短流感患病期间。
(24-4)上述(1)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于缩短流感患病期间、治疗和/或预防流感病毒传染病。
(25)上述(1)～(21)中任一项所述的药物组合物，其用于使流感病毒减少。
(25-1)使流感病毒减少的方法，其包括给药上述(1)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(25-2)使流感病毒减少、治疗和/或预防流感病毒传染病的方法，其包括给药上述(1)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(25-3)上述(1)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于使流感病毒减少。
(25-4)上述(1)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于使流感病毒减少、治疗和/或预防流感病毒传染病。
(26)下式所示的化合物的晶体。
[化学式23]
(27)上述(26)所述的晶体，其粉末X射线衍射的2θ的值具有选自8.6±0.2°、14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.0±0.2°、24.0±0.2°、26.3±0.2°、29.6±0.2°及35.4±0.2°中的2个以上2θ。
(28)上述(26)所述的晶体，其粉末X射线衍射的2θ的值为8.6±0.2°、14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.0±0.2°、24.0±0.2°、26.3±0.2°、29.6±0.2°及35.4±0.2°。
(29)上述(26)所述的晶体，其特征粉末X射线衍射光谱与图3实质上一致。
(30)药物组合物，其含有上述(26)～(29)中任一项所述的晶体。
(31)上述(30)所述的药物组合物，其为抗病毒剂。
(32)上述(30)所述的药物组合物，其为帽依赖性核酸内切酶抑制剂。
(33)含有上述(26)～(29)中任一项所述的晶体的药物组合物，其用于缩短流感患病期间。
(33-1)缩短流感患病期间的方法，其包括给药上述(26)～(29)中任一项所述的晶体。
(33-2)缩短流感患病期间、治疗和/或预防流感病毒传染病的方法，其包括给药上述(26)～(29)中任一项所述的晶体。
(33-3)上述(26)～(29)中任一项所述的晶体，其用于缩短流感患病期间。
(33-4)上述(26)～(29)中任一项所述的晶体，其用于缩短流感患病期间、治疗和/或预防流感病毒传染病。
(34)含有上述(26)～(29)中任一项所述的晶体的药物组合物，其用于使流感病毒减少。
(34-1)使流感病毒减少的方法，其包括给药上述(26)～(29)中任一项所述的晶体。
(34-2)使流感病毒减少、治疗和/或预防流感病毒传染病的方法，其包括给药上述(26)～(29)中任一项所述的晶体。
(34-3)上述(1)～(21)中任一项所述的晶体，其用于使流感病毒减少。
(35)上述(1)～(21)及(30)～(34)中任一项所述的药物组合物，其用于口服给药。
(36)上述(35)所述的药物组合物，其为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬剂，醑剂、芳香水剂、提取剂、煎剂或酊剂。
(37)上述(35)所述的药物组合物，其为糖衣片、膜衣片、肠溶性包衣片、缓释片、含片、舌下片、颊含片、咀嚼片、口腔崩解片、干糖浆、软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。
(38)上述(1)～(21)及(30)～(34)中任一项所述的药物组合物，其用于非口服给药。
(39)上述(38)所述的药物组合物，其用于经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、经黏膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳或阴道内给药。
(40)上述(38)或(39)所述的药物组合物，其为注射剂、点滴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含漱剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、霜剂、贴剂、糊剂、外用散剂或栓剂。
(41)上述(1)～(21)及(30)～(34)中任一项所述药物组合物，其为儿童用或老年人用的药物组合物。
(42)药物组合物，其包含上述(1)～(21)及(30)～(34)中任一项所述的药物组合物与下述药剂的组合：神经氨酸酶抑制剂、RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、M2蛋白抑制剂、PB2帽结合抑制剂、抗HA抗体、或免疫作用药。
(43)药物组合物，其包含上述(1)～(21)及(30)～(34)中任一项所述的药物组合物，并用于与神经氨酸酶抑制剂、RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、M2蛋白抑制剂、PB2帽结合抑制剂、抗HA抗体、或免疫作用药的组合疗法。
需要说明的是，上述(13)包含(13-1)。
本发明提供使用了本发明使用的化合物(母体化合物和/或前药化合物)的流感病毒传染病的治疗法或预防法、以及用于上述方法的药物组合物。母体化合物作为抗流感剂、或该前药化合物的中间体而有用。
发明的效果
本发明使用的化合物(母体化合物和/或前药)具有相对于帽依赖性核酸内切酶的抑制活性。更优选的化合物为前药，由于在给药后会在体内成为具有相对于帽依赖性核酸内切酶的抑制活性的母体化合物，因此作为流感病毒传染病的治疗剂和/或预防剂而有用。
附图说明
[图1]是针对化合物II-6，测定在非禁食下对大鼠口服给药后化合物III-2在血浆中的浓度变化的结果，所述化合物II-6是将作为母体化合物的化合物III-2进行前药化而成的。
[图2]是针对化合物II-6，测定在非禁食下对大鼠口服给药后化合物II-6在血浆中的浓度变化的结果，所述化合物II-6是将作为母体化合物的化合物III-2进行前药化而成的。
[图3]为化合物II-6的I型结晶的粉末X射线衍射数据。横轴表示2θ、纵轴表示强度。
[图4]为化合物II-6的II型结晶的粉末X射线衍射数据。
[图5]为化合物II-6的III型结晶的粉末X射线衍射数据。
具体实施方式
以下对本说明书中使用的各术语的含义进行说明。对各术语而言，只要没有特殊定义，无论在单独使用的情况下还是在与其它术语组合使用的情况下均用作同一含义。
所述“由……构成”的术语，是指仅具有构成要素。
所述“包含”的术语，表示不限定于构成要素，不排除未记载的要素。
“任选被取代基组A取代”是指，任选被选自取代基组A中的1个或2个以上的相同或不同取代基在任意位置取代。
本说明书中的“前药”是指以下反应式中的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，表示会通过在活体内的生理条件下由药物代谢酶、水解酶、胃酸、肠内细菌等引起的分解反应而转换为式(III)所示的化合物，并由此显示出帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制活性、和/或CPE抑制效果的化合物。
[化学式24]
(式中，各符号与上述同义)
更优选地，该前药表示：与式(III)所示的化合物相比，进行活体内给药时的生物利用度和/或AUC(血中浓度曲线下面积)提高了的化合物。
因此，由于该前药在对活体给药(例如口服给药)后，会通过胃和/或肠等而被有效地吸收至体内、之后转换为式(III)表示的化合物，因此优选显示出比式(III)表示的化合物更高的流感治疗和/或预防效果。
作为
“[化学式25]
(式中，各符号与上述(1)同义)
所示的基团”的一个实施方式，可列举下式所示的基团。
[化学式26]
(式中，R2、R3、R4及R5各自独立地为氢原子或氟原子，R2、R3、R4及R5的氟原子的数量为1或2)
作为另外的实施方式，可列举式：
[化学式27]
所示的基团，优选为下式
[化学式28]
所示的基团，特别优选为下式
[化学式29]
所示的基团。
本说明书中的“形成前药的基团”是指以下反应式的式(II)中的“PR”基，
[化学式30]
(式中，各符号与上述同义)
表示-OPR基的部分会通过在活体内的生理条件下由药物代谢酶、水解酶、胃酸、肠内细菌等引起的分解反应而转换为式(III)中的-OH基的基团。
更优选地，该“形成前药的基团”表示：通过与下式(III)所示的化合物加成而使式(III)所示的化合物的生物利用度和/或AUC(血中浓度曲线下面积)提高的基团。
作为形成前药的基团，可列举例如在Prog.Med.5:2157-2161(1985)、及Suppliedby The British Library-“The world's Knowledge”中记载的基团。
式(I)或式(II)的“形成前药的基团”只要是在活体内使-OPR基转换为OH基的基团即可，优选包含例如选自下式a)～ac)中的基团。
a)-C(＝O)-PR0、
b)-C(＝O)-PR1、
c)-C(＝O)-L-PR1、
d)-C(＝O)-L-O-PR1、
e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1、
f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1、
g)-C(＝O)-O-PR2、
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)、
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
j)-C(PR3)2-O-PR4、
k)-C(PR3)2-O-L-O-PR4、
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4、
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4、
n)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-PR4、
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4、
p)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(PR4)2、
q)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR4、
r)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR4)2、
s)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR4、
t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4、
u)-C(PR3)2-O-P(＝O)(-PR5)2、
v)-C(PR3)2-PR6、
w)-C(＝N+(PR7)2)(-N(PR7)2)、
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2、
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2、
z)-P(＝O)(-PR8)(-PR9)、
aa)-S(＝O)2-PR10、
ab)-PR11、及
ac)-C(PR3)2-C(PR3)2-O-PR2
(式中，L为直链状或支链状的亚烷基、或直链状或支链状的亚烯基，
K为氢原子或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基，或任选被取代基组A取代的烯基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、或任选被取代基组A取代的烷基磺酰基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR3各自独立地为氢原子或烷基，
PR4各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR5各自独立地为羟基或OBn，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR7各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基，
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
PR10为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基，或任选被取代基组A取代的杂环烷基，以及
PR11为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的烯基，任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基。
取代基组A：氧代、烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、碳环基、杂环基、碳环烷基、烷基羰基、卤素、羟基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基、及磷酰基)。
本说明书中的“前药化”是指如以下反应式所示那样，将式(III)或其药学上可接受的盐的羟基转换为-OPR基。
[化学式31]
(式中，各符号与上述同义)
本说明书中的“母体化合物”，是指成为合成所述“前药”之前的原料的化合物、和/或在活体内的生理条件下通过基于酶、胃酸等的反应而释放出的化合物，具体是指上述式(III)所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
所述“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。特别优选氟原子、及氯原子。
“烷基”包含碳原子数1～15、优选为碳原子数1～10、更优选为碳原子数1～6、进一步优选为碳原子数1～4的直链或支链状的烃基。可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。
作为“烷基”的优选实施方式，可列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。作为进一步优选的实施方式，可列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
“烯基”包含在任意位置具有1个以上的双键的碳原子数2～15、优选为碳原子数2～10、更优选为碳原子数2～6、进一步优选为碳原子数2～4的直链或支链状的烃基。可列举例如：乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基等。
作为“烯基”的优选实施方式，可列举：乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。
“亚烷基”包含碳原子数1～15、优选为碳原子数1～10、更优选为碳原子数1～6、进一步优选为碳原子数1～4的直链或支链状的2价烃基。可列举例如：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
“亚烯基”包含在任意位置具有1个以上双键的碳原子数2～15、优选为碳原子数2～10、更优选为碳原子数2～6、进一步优选为碳原子数2～4的直链或支链状的2价烃基。可列举例如：亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
“羟基烷基”是指由1个以上的羟基替换与所述“烷基”的碳原子结合的氢原子而成的基团。可列举例如：羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、1,2-羟基乙基等。
作为“羟基烷基”的优选实施方式，可列举：羟基甲基。
“烷氧基”是指上述“烷基”与氧原子结合而成的基团。可列举例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基等。
作为“烷氧基”的优选实施方式，可列举：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。
“卤代烷基”包含由1个以上的所述“卤素”替换与所述“烷基”的碳原子结合的氢原子而成的基团。可列举例如：单氟甲基、单氟乙基、单氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、单氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二溴乙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基等。
作为“卤代烷基”的一个实施方式，可列举：三氟甲基、三氯甲基。
“烷基羰基”是指上述“烷基”与羰基结合而成的基团。可列举例如：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、己基羰基等。
作为“烷基羰基”的优选实施方式，可列举：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基。
“烷基氨基”是指由所述“烷基”替换与氨基的氮原子结合的1个或2个氢原子而成的基团。2个烷基可以相同也可以不同。可列举例如：甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N,N-二异丙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-异丙基-N-乙基氨基等。
作为“烷基氨基”的优选实施方式，可列举：甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基。
“烷基氨基烷基”是指所述“烷基氨基”与所述“烷基”结合而成的基团。
“烷基氨基羰基”是指所述“烷基氨基”与羰基结合而成的基团。
“烷基氨基羰氧基”是指所述“烷基氨基羰基”与氧原子结合而成的基团。
“烷基羰基氨基”是指由所述“烷基羰基”替换与氨基的氮原子结合的1个氢原子而成的基团。可列举例如：甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基等。
作为“烷基羰基氨基”的优选实施方式，可列举：甲基羰基氨基、乙基羰基氨基。
“烷基羰氧基”是指所述“烷基羰基”与氧原子结合而成的基团。可列举例如：甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、异丙基羰氧基、叔丁基羰氧基、异丁基羰氧基、仲丁基羰氧基等。
作为“烷基羰氧基”的优选实施方式，可列举：甲基羰氧基、乙基羰氧基。
“烷基羰基氨基烷基”是指所述“烷基羰基氨基”与所述“烷基”结合而成的基团。
“烷氧基羰基”是指所述“烷氧基”与羰基结合而成的基团。可列举例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、己氧基羰基等。
作为“烷氧基羰基”的优选实施方式，可列举：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。
“烷氧基羰基烷基”是指所述“烷氧基羰基”与所述“烷基”结合而成的基团。
“烷氧基羰氧基”是指所述“烷氧基羰基”与氧原子结合而成的基团。
“烷基硫基(alkylsulfanyl)”是指由所述“烷基”替换与硫烷基(sulfanyl)的硫原子结合的氢原子而成的基团。可列举例如：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基等。
“烷基磺酰基”包含所述“烷基”与磺酰基结合而成的基团。可列举例如：甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基等。
作为“烷基磺酰基”的一个实施方式，可列举：甲基磺酰基、乙基磺酰基。
“三烷基甲硅烷基”是指三个所述“烷基”与硅原子结合而成的基团。三个烷基可以相同也可以不同。可列举例如：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
“碳环基”表示碳原子数3～20、优选为碳原子数3～16、更优选为碳原子数4～12的碳环基，包括芳香族碳环基及非芳香族碳环基。
“芳香族碳环基”包括单环或双环以上的环状芳香族烃基。可列举例如：苯基、萘基、蒽基、菲基等。
作为“芳香族碳环基”的一个实施方式，可列举：苯基、1-萘基、2-萘基。作为另外的实施方式，可列举苯基。
“非芳香族碳环基”包括单环或双环以上的环状饱和烃基或环状非芳香族不饱和烃基。在双环以上的“非芳香族碳环基”中，也包含单环或双环以上的非芳香族碳环基与上述“芳香族碳环基”中的环发生稠合而成的那些。
进一步，“非芳香族碳环基”也包含下述那样发生了桥连的环式基团、或形成螺环的环式基团。
[化学式32]
作为单环的非芳香族碳环基，优选为碳原子数3～16、更优选为碳原子数3～12、进一步优选为碳原子数3～8。可列举例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己二烯基等。
作为双环以上的非芳香族碳环基，可列举例如：二氢化茚基、茚基、苊基、四氢萘基、芴基等。
作为“碳环”，表示碳原子数3～20、优选为碳原子数3～16、更优选为碳原子数4～12的碳环，包括芳香族碳环及非芳香族碳环。
“芳香族碳环”包含单环或双环以上的环状芳香族烃。可列举例如：苯环、萘环、蒽环、菲环等。
作为“芳香族碳环”的一个实施方式，可列举苯环、萘环。作为另外的实施方式，可列举苯环。
“非芳香族碳环”包括单环或双环以上的环状饱和烃或环状非芳香族不饱和烃。在双环以上的“非芳香族碳环”中，也包括单环或双环以上的非芳香族碳环与上述“芳香族碳环”中的环发生稠合而成的那些。
进一步，“非芳香族碳环”也包含下述那样发生了桥连的环、或形成螺环的环。
[化学式33]
作为单环的非芳香族碳环，优选为碳原子数3～16、更优选为碳原子数3～12、进一步优选为碳原子数3～8。可列举例如：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环己二烯等。
作为双环以上的非芳香族碳环，可列举例如：二氢化茚、茚、苊、四氢化萘、芴等。
作为“杂环基”，包含环内具有一个以上从O、S及N中任意选择的相同或不同杂原子的芳香族杂环基及非芳香族杂环基。
作为“芳香族杂环基”，包含环内具有一个以上从O、S及N中任意选择的相同或不同杂原子的单环或双环以上的芳香族环式基团。
在双环以上的“芳香族杂环基”中，也包括单环或双环以上的芳香族杂环基与上述“芳香族碳环基”中的环发生稠合而成的那些。
作为单环的芳香族杂环基，优选为5～8元、更优选为5元或6元。可列举例如：吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、唑基、二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。
作为双环的芳香族杂环基，可列举例如：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。
作为三环以上的芳香族杂环基，可列举例如：咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、二苯并呋喃基等。
“非芳香族杂环基”包含环内具有一个以上从O、S及N中任意选择的相同或不同杂原子的单环或双环以上的环状非芳香族环式基团。
在双环以上的“非芳香族杂环基”中，也包含单环或双环以上的非芳香族杂环基与上述“芳香族碳环基”、“非芳香族碳环基”、和/或“芳香族杂环基”中的各自的环发生稠合而成的那些。
进一步，“非芳香族杂环基”也包含如下述那样发生了桥连的基团、或形成螺环的基团。
[化学式34]
作为单环的非芳香族杂环基，优选为3～8元、更优选为5元或6元。可列举例如：二烷基、硫杂环丙基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氧硫杂环戊基、氮杂环丁基、噻烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代(morpholino)、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢嗪基、六氢氮杂环庚烯基、四氢二氮杂环庚烯基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二氧杂环戊基、二嗪基、氮丙啶基、二氧杂环戊烯基、氧杂环庚基、硫杂环戊基、噻吩基、噻嗪基等。
作为双环以上的非芳香族杂环基，可列举例如：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基等。
作为“杂环”，包括环内具有一个以上从O、S及N中任意选择的相同或不同杂原子的芳香族杂环及非芳香族杂环。
所述“芳香族杂环”包括环内具有一个以上从O、S及N中任意选择的相同或不同杂原子的单环或双环以上的芳香族环。
在双环以上的“芳香族杂环”中，也包括单环或双环以上的芳香族杂环与上述“芳香族碳环”中的环发生稠合而成的那些。
作为单环的芳香族杂环，优选为5～8元、更优选为5元或6元。可列举例如：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三唑、三嗪、四唑、呋喃、噻吩、异唑、唑、二唑、异噻唑、噻唑、噻二唑等。
作为双环的芳香族杂环，可列举例如：二氢吲哚、异二氢吲哚、吲唑、吲哚嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、萘啶、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、苯并咪唑、苯并异唑、苯并唑、苯并二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、唑并吡啶、噻唑并吡啶等。
作为三环以上的芳香族杂环，可列举例如：咔唑、吖啶、呫吨、吩噻嗪、吩噻、吩嗪、二苯并呋喃等。
“非芳香族杂环”包括环内具有一个以上从氧原子、硫原子及氮原子中任意选择的相同或不同杂原子的、单环或双环以上的环状非芳香族环。
在双环以上的“非芳香族杂环”中，也包含单环或双环以上的非芳香族杂环与上述“芳香族碳环”、“非芳香族碳环”、和/或“芳香族杂环”中的各自的环发生稠合而成的那些。
进一步，“非芳香族杂环”也包含下述那样发生了桥连的环、或形成螺环的环。
[化学式35]
作为单环的非芳香族杂环，优选为3～8元、更优选为5元或6元。可列举例如：二烷、硫杂环丙烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、氧硫环戊烷、氮杂环丁烷、噻烷、噻唑烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫基吗啉、二氢吡啶、四氢吡啶、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢噻唑、四氢噻唑、四氢异噻唑二氢嗪、六氢氮杂环庚烯、四氢二氮杂环庚烯、四氢哒嗪、六氢嘧啶、二氧杂环戊烷、二嗪、氮丙啶、二氧杂环戊烯、氧杂环庚烷、噻吩、噻嗪等。
作为双环以上的非芳香族杂环，可列举例如：二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃等。
“碳环烷基”、“碳环氧基”、及“碳环氨基”的碳环部分也与上述“碳环”相同。
“杂环烷基”、“杂环氧基”、及“杂环氨基”的杂环部分也上述“杂环”与相同。
本发明使用的化合物的特征在于，通过将2个三环的稠环结合而成的化合物进行光学拆分，从而提高了帽依赖性核酸内切酶抑制活性的这点。
本发明使用的化合物的其它特征在于，通过导入形成前药的基团，使得在对活体给药之后(例如：口服给药)有效地吸收至体内、显示高药效的这点。
本发明使用的化合物的一个以上的氢、碳和/或其它原子，可以分别被氢、碳和/或其它原子的同位素取代。作为这样的同位素的例子，分别包括2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I及36Cl那样的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。在本发明使用的化合物中，也包含被这样的同位素取代而成的化合物。该被同位素取代而成的化合物，作为药物也有用，包含本发明使用的化合物的全部的放射性标记体。另外，用于制造该“放射性标记体”的“放射性标记的方法”也包括在本发明中，该“放射性标记体”作为代谢药物动力学研究、结合分析中的研究和/或诊断的工具有用。
本发明使用的化合物的放射性标记体可采用该技术领域中众所周知的方法制备。例如：本发明使用的化合物的氚标记化合物，可以通过利用使用了氚的催化性脱卤反应而向本发明使用的特定的化合物导入氚而制备。在该方法中，也包括在适当的催化剂、例如Pd/C的存在下，在碱的存在下或非存在下，使本发明使用的化合物适当地被卤素取代而成的前体与氚气发生反应。用于制备氚标记化合物的其它适当的方法，可以参考“Isotopesin the Physical and Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6(1987年)”。14C-标记化合物可以通过使用具有14C碳的原料来制备。
作为本发明使用的化合物的药学上可接受的盐，可列举例如：本发明使用的化合物与碱金属(例如：锂、钠、钾等)、碱土金属(例如：钙、钡等)、镁、过渡金属(例如：锌、铁等)、氨、有机碱(例如：三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及氨基酸的盐，或与无机酸(例如：盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)、及有机酸(例如：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、乙二酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的盐。特别可列举与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的盐等。这些盐可以通过通常进行的方法来形成。
本发明使用的化合物或其药学上可接受的盐包括形成溶剂合物(例如水合物等)和/或多晶型的情况，在本发明中也包含这样的各种溶剂合物及多晶型。“溶剂合物”可以是任意数量的溶剂分子(例如水分子等)相对于本发明使用的化合物进行配位。通过将本发明使用的化合物或其药学上可接受的盐放置在大气中，存在吸收水分而附着吸附水的情况、形成水合物的情况。另外，存在通过将本发明使用的化合物或其药学上可接受的盐进行重结晶而形成多晶型的情况。
形成前药的基团优选为在对活体给药(例如口服给药)后会通过药物代谢酶、水解酶、胃酸、和/或肠内细菌等作用而转换为OH基的基团。
作为形成前药的基团的更优选的实施方式，可列举选自下式a)～ac)中的基团。
a)-C(＝O)-PR0、
b)-C(＝O)-PR1、
c)-C(＝O)-L-PR1、
d)-C(＝O)-L-O-PR1、
e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1、
f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1、
g)-C(＝O)-O-PR2、
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)、
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
j)-C(PR3)2-O-PR4、
k)-C(PR3)2-O-L-O-PR4、
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4、
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4、
n)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-PR4、
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4、
p)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(PR4)2、
q)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR4、
r)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR4)2、
s)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR4、
t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4、
u)-C(PR3)2-O-P(＝O)(-PR5)2、
v)-C(PR3)2-PR6、
w)-C(＝N+(PR7)2)(-N(PR7)2)、
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2、
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2、
z)-P(＝O)(-PR8)(-PR9)、
aa)-S(＝O)2-PR10、
ab)-PR11、及
ac)-C(PR3)2-C(PR3)2-O-PR2
(式中，L为直链状或支链状的亚烷基、或直链状或支链状的亚烯基，K为氢原子或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基，或任选被取代基组A取代的烯基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、或任选被取代基组A取代的烷基磺酰基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR3各自独立地为氢原子或烷基，
PR4各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR5各自独立地为羟基或苄氧基，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR7各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基，
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
PR10为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基，或任选被取代基组A取代的杂环烷基，以及
PR11为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的烯基，任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基。
取代基组A：氧代、烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、碳环基、杂环基、碳环烷基、烷基羰基、卤素、羟基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基、及磷酰基)。
作为形成前药的基团的进一步优选的实施方式，可列举以下基团。
a)-C(＝O)-PR0、
b)-C(＝O)-PR1、
g)-C(＝O)-O-PR2、
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)、
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4、
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4、
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4、
v)-C(PR3)2-PR6、
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2、
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2、及
z)-P(＝O)(-PR8)(-PR9)
(式中，L为直链状或支链状的亚烷基，
K为氢原子或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基，或任选被取代基组A取代的杂环烷基，
PR3各自独立地为氢原子或烷基，
PR4为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基，以及
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环。
取代基组A：氧代、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、卤素、羟基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、及三烷基甲硅烷基)
在上述形成前药的基团中，更优选a)-C(＝O)-PR0、b)-C(＝O)-PR1、g)-C(＝O)-O-PR2、h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)、i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4、m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4、o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4、x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2、y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2。
作为形成前药的基团的特别优选的实施方式，可列举以下基团。
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4
式中，
PR3各自独立地为氢原子或烷基，以及
PR4为任选被取代基组A取代的烷基，任选被取代基组A取代的碳环基，或任选被取代基组A取代的杂环基。
取代基组A：氧代、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、卤素、羟基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、及三烷基甲硅烷基)。
作为PR3的实施方式，可列举各自独立地为氢原子或烷基、优选可列举氢。
作为PR4的实施方式，可列举：任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，优选可列举：甲基、乙基等。
作为取代基组A的实施方式，可列举：氧代、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、卤素、羟基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、及三烷基甲硅烷基，优选可列举氟原子、氯原子、羟基、甲基、乙基等。
作为形成前药的基团的优选取代基的另外的实施方式，可列举以下基团。
[化学式36]
作为形成前药的基团的优选取代基的另外的实施方式，可列举以下基团。
[化学式37]
作为形成前药的基团的特别优选的取代基的实施方式，可列举以下基团。
[化学式38]
(本发明的化合物的制造法)
将本发明使用的化合物的通常的制造法示例如下。另外，就萃取、纯化等而言，进行在通常的有机化学的实验中进行的处理即可。
本发明使用的化合物的合成，可以参照该领域中公知的方法而实施。
原料化合物可以利用：市售的化合物、在本说明书中记载的那些、在本说明书中引用的文献中记载的那些、及其它公知化合物。
在希望获得本发明的化合物的盐时，在本发明使用的化合物以盐的形式得到的情况下，直接纯化即可，另外，在以游离的形式得到的情况下，可以通过使其溶解或悬浮在适当的有机溶剂中，加入酸或碱而通过普通的方法使其形成盐。
另外，本发明使用的化合物及其药学上可接受的盐，也有以与水或各种溶剂的加成物(水合物或溶剂合物)的形式存在的情况，这些加成物也在本发明中使用。
在通常的合成法、实施例、及中间体合成例中，各缩略语的含义如下所述。
Boc：叔丁氧基羰基
DBU：二氮杂双环十一碳烯
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
NMP：N-甲基吡咯烷酮
OBn：苄氧基
THF：四氢呋喃
T3P：丙基磷酸酐
WSC·HCl：N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
需要说明的是，“楔形”及“虚线”表示绝对构型。
(制法1)
[化学式39]
(式中，P1为OH的保护基团；RP为缩醛的保护基团；L为离去基团；其它各符号与上述同义。)
第1步骤
在DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等溶剂中或它们的混合溶剂中，在二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并三唑、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5,-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲、WSC·HCl、HATU等脱水缩合剂的存在下，向化合物A1加入化合物A2，于-20℃～60℃、优选为-10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选为1小时～12小时，由此可以得到化合物A3。
或者，可以通过使化合物A1在THF、二烷、二氯甲烷、DMF等溶剂的存在下，在吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、1-甲基咪唑等碱的存在下或非存在下，加入氯代磷酸二苯酯、亚硫酰氯、草酰氯等酰化试剂而生成酰氯，加入化合物A2，并于-20℃～60℃、优选为-10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选为0.5小时～12小时，从而得到化合物A3。
第2步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物A3加入碳酸钾、碳酸钠、O-(2,4-二硝基苯基)羟胺，于10℃～60℃、优选为20℃～40℃反应0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此可以得到化合物A4。
第3步骤
化合物A4的缩醛保护基团的脱保护反应可以利用Protective Groups inOrganic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中记载的常规方法进行。之后，可以通过使生成的醛基发生分子内反应而得到化合物A5。
例如，可以在DMF、甲苯、THF等溶剂的存在下，向化合物A4加入乙酸和/或对甲苯磺酸、甲磺酸等，于10℃～80℃、优选为30℃～60℃反应0.5小时～12小时、优选为1小时～6小时，由此得到化合物A5的外消旋体。可以通过将化合物A5的外消旋体利用SFC或HPLC系统(手性柱)进行光学拆分而得到化合物A5。
第4步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物A5加入化合物A6及碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱，于0℃～60℃、优选为10℃～40℃反应0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此可以得到化合物A7。
另外，在DMF、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1,4-二烷等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物A5加入化合物A6及T3P、甲磺酸或对甲苯磺酸，于40℃～150℃、优选为60℃～120℃反应0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此可以得到化合物A7。
第5步骤
化合物A7的羟基的保护基团的脱保护反应可以利用Protective Groups inOrganic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中记载的常规方法进行。
第6步骤
可以通过将化合物(II)的羟基转换为酯基或醚基的常见方法得到化合物(III)。
例如，可以利用Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley&Sons)，Prog.Med.5:2157-2161(1985)、及Supplied by The BritishLibrary-“The world's Knowledge”等中记载的方法。
(制法2)
[化学式40]
(式中，P2为NH的保护基团；L1及L2为离去基团；其它各符号与上述同义。)
第1步骤
将化合物B1在DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等溶剂中或它们的混合溶剂中，将碘甲烷等卤代烷在二氮杂双环十一碳烯等碱的存在下，加入化合物A2，于-20℃～60℃、优选为-10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选为1小时～12小时，由此可以得到化合物B2。
或者，可以通过使化合物B1在THF、二烷、二氯甲烷、DMF等溶剂中或它们的混合溶剂中，加入氯代磷酸二苯酯、亚硫酰氯、草酰氯等酰化试剂而生成酰氯，在吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、1-甲基咪唑等碱的存在下或非存在下加入醇，于-20℃～60℃、优选为-10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选为0.5小时～12小时，由此得到化合物B2。
第2步骤
在THF、二烷、二氯甲烷、DMF等溶剂中或它们的混合溶剂中使化合物B2与被对甲苯磺酸吡啶演和Boc肼等保护的肼发生作用，于10℃～150℃、优选为40℃～100℃反应1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此可以得到化合物B3。
第3步骤
化合物B3的氨基的保护基团的脱保护反应可以利用Protective Groups inOrganic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中记载的常规方法进行。
第4步骤
在THF、二烷、二氯甲烷、DMF等溶剂中或它们的混合溶剂中，使化合物B5于-100℃～0℃与正丁基锂等强碱发生作用后，与卤代甲酸烷基酯反应0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此可以得到化合物B6。
第5步骤
在THF、二烷、二氯甲烷、DMF等溶剂中或它们的混合溶剂中，使化合物B6于-100℃～0℃与二异丁基氢化锂铝等还原剂反应0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此可以得到化合物B7。
第6步骤
将化合物B7溶解于醇，与对甲苯磺酸或甲磺酸于0℃～100℃反应0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此可以得到化合物B8。
第7步骤
在THF、二烷、二氯甲烷、DMF等溶剂中或它们的混合溶剂中，于-40℃～40℃在吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、1-甲基咪唑等碱的存在下或非存在下，使化合物B9与卤甲酸烷基反应0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时，由此可以得到化合物B10。
第8步骤
使化合物B10在醇中，将碳电极(阳极)和铂电极(阴极)浸入碳酸钾等碱和四乙基高氯酸铵，进行0.1小时～48小时、优选为1小时～24小时搅拌的同时通入0.1～1.0A的恒定电流，由此可以得到化合物B8。
第9～10步骤
使用化合物B4和化合物B8，实施制法1的第3～6步骤，由此可以得到化合物(I)。
本发明使用的化合物具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用。因此，本发明使用的化合物作为流感的治疗剂和/或预防剂有用。
本发明使用的化合物(母体化合物和/或前药)对由流感病毒引起的症状和/或疾病有用。例如：对发热、发冷、头痛、肌肉痛、伴有全身疲倦感等的感冒样症状、喉咙痛、流涕、鼻塞、咳嗽、痰等气管炎症状、腹痛、呕吐、腹泻这样的胃肠症状、以及急性脑病、肺炎等伴随二次感染的并发症的治疗和/或预防、和/或症状改善有效。即，本发明使用的化合物对流感病毒传染病的治疗和/或预防有用。
另外，本发明使用的化合物对流感患病期间的缩短有效。例如，可以缩短流感患病期间约20～40小时、优选为约25～30小时。具体而言可以缩短直到“咳嗽”、“喉咙痛”、“头痛”、“鼻塞”、“发烧或发冷”、“肌肉或关节疼痛”、“疲劳感”得以改善为止的时间。特别是，对缩短直到“鼻塞”、“肌肉或关节疼痛”、“疲劳感”、“发烧或发冷”、“头痛”得以改善为止的时间有用。进一步，对缩短直到“鼻塞”和“肌肉或关节疼痛”得以改善为止的时间有用。
进一步，本发明使用的化合物(母体化合物和/或前药)由于以短时间使体内的流感病毒减少，因此，可成为对流感病毒传染病的治疗和/或预防有用的优异的药物。在本发明使用的化合物的给药后，在72小时以内、优选为48小时以内、更优选为24小时以内确认到体内的流感病毒量的减少效果，与其他药相比，可以期待更早期的治疗效果。
另外，本发明使用的化合物具备作为药物的有用性。
例如，本发明使用的化合物(前药)具有口服吸收性高、显示良好的生物利用度、显示良好的清除、肺转移性高等优点，因此，可成为优异的药物。
本发明使用的化合物(母体化合物)是相对于帽结构依赖性核酸内切酶的抑制活性高的、病毒特异性的酶，因此具有选择性高等效果，因此，可成为副作用减轻了的药物。
进一步，本发明使用的化合物(母体化合物和/或前药)还具有下述优点：代谢稳定性高、溶解度高、口服吸收性高、显示良好的生物利用度、显示良好的清除、肺转移性高、半衰期长、非蛋白结合率高、hERG通道抑制低、CYP抑制低、可确认到CPE(CytoPathic Effect，细胞病变效应)抑制效果、和/或在光毒性试验、Ames试验、遗传毒性试验中显示阴性、或不具有肝障碍等毒性等。因此，本发明的药物组合物可成为优异的药物。
本发明使用的化合物(母体化合物和/或前药)可以口服或非口服给药。在基于口服给药的情况下，本发明使用的化合物也可以以通常的制剂，例如：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等固态剂；水剂；油性悬浮剂；或糖浆剂或者酏剂等液剂中的任一种剂型的形式使用。在基于非口服给药的情况下，本发明使用的化合物可以以水性或油性悬浮注射剂、滴鼻液的形式使用。在其制备时，可以任意地使用常用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、悬浮化剂、保存剂、稳定剂等。本发明的药物组合物，通过将治疗和/或预防上的有效量的本发明使用的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂共同组合(例如混合)而制造。本发明使用的化合物由于口服吸收性高，因此，可优选以口服制剂形式使用。
本发明使用的化合物的给药量因给药方法、患者的年龄、体重、状态及疾病的种类而异，但通常在在口服给药的情况下，以成人每1天约0.05mg～3000mg、优选为约0.1mg～1000mg，进一步优选为约10mg～80mg、特别优选为约10mg～40mg，根据需要而分次给药即可。作为另外的实施方式，在成人的情况下为单次给药约40mg或80mg即可。另外，在儿童的情况下，根据体重单次给药约5～40mg即可。另外，在非口服给药的情况下，成人每1天给药约0.01mg～1000mg、优选为约0.05mg～500mg、约1mg～80mg。将其分为1天1次～数次给药即可。
本发明使用的化合物可以出于增强该化合物的作用或减少该化合物的给药量等目的，而与其它药品等(以下，简称组合药剂)组合使用。例如，在流感的疾病中，可与神经氨酸酶抑制剂(例如：奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦及拉尼米韦等)、RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂(例如：法匹拉韦)、M2蛋白抑制剂(例如金刚烷胺)、PB2帽结合抑制剂(例如：VX-787)、抗HA抗体(例如：MHAA4549A)、或免疫作用药(例如：硝唑尼特)组合使用。此时，对本发明使用的化合物与组合药剂的给药时期没有限定，它们可以相对于给药对象同时给药，也可以隔开时间差给药。进一步，本发明使用的化合物与组合药剂，可以以包含各自活性成分的2种以上的制剂的形式给药，也可以以包含全部活性成分的单一制剂的形式给药。
组合药剂的给药量，可以以临床上使用的用量为基准而适当选择。另外，本发明使用的化合物与组合药剂的配合比可以根据给药对象、给药路线、对象疾病、症状、组合等适当选择。例如，在给药对象为人的情况下，相对于本发明使用的化合物1重量份，使用组合药剂0.01～100重量份即可。
以下举出本发明的实施例及中间体合成例以及试验例对于本发明进行更加详细的说明，但本发明不受这些的限制。
实施例中所得的NMR分析以300MHz进行，使用DMSO-d6、CDCl3进行了测定。
写有RT的情况，表示在LC/MS：液相色谱/质谱中的保留时间，利用以下条件进行了测定。
(测定条件)
(1)色谱柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分钟；UV检测波长：254nm；
流动相：[A]含有0.1％甲酸的水溶液，[B]含有0.1％甲酸的乙腈溶液
以3.5分钟进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，保持100％溶剂[B]0.5分钟。
(2)色谱柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm，i.d.50x 3.0mm)(Shimadzu)
流速：1.6mL/分钟；UV检测波长：254nm；
流动相：[A]含有0.1％甲酸的水溶液，[B]含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：以3分钟进行10％-100％溶剂[B]的线性梯度，并保持100％溶剂[B]0.5分钟。
粉末X射线衍射图谱的测定
按照在日本药局方的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定方法，进行了各实施例中所得的晶体的粉末X射线衍射测定。将测定条件示于以下。
(装置)
Rigaku公司制MinFlex600RINT-TTRIII
(操作方法)
检测器：高速一维探测器(D/TecUltra2)及可变刀口(knife edge)
测定方法：反射法
光源的种类：Cu灯泡
使用波长：CuKα射线
管电流：10mA或15mA
管电压：30Kv或40Kv
试样板：铝或玻璃
X射线的入射角(θ)：3-40°、取样宽度：0.01°、或
X射线的入射角(θ)：4-40°、取样宽度：0.02°
通常，粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)会在±0.2°的范围内产生误差，所以在衍射角度的值中，也包含±0.2°左右的范围内的数值。因此，在本发明中不仅包含粉末X射线衍射的峰的衍射角度完全一致的晶体、也包含峰的衍射角度以±0.2°左右的误差而一致的晶体。
实施例1-1化合物i1的制备方法
[化学式41]
第1步骤
在氮气氛围中，在以干冰-丙酮冷却至-78℃下，向化合物1(5.0g，49.5mmol)的THF(100mL)溶液滴加1.62mol/L正丁基锂-己烷溶液(30.5mL，49.5mmol)，于-78℃搅拌2小时。向反应液滴加氯甲酸烯丙酯(5.96g，49.5mmol)的THF(20mL)溶液，于-78℃搅拌2小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬火，升温至室温后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到了化合物2(5.66g，产率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(t,J＝8.0Hz,2H),3.92(t,J＝8.0Hz,2H),4.26(s,2H),4.78(d,J＝8.0Hz,2H),5.30(d,J＝12.0Hz,1H),5.44(d,J＝16.0Hz,1H),5.93-6.03(m,1H),
第2步骤
在氮气氛围中，在以干冰-丙酮冷却至-78℃下，向化合物2(6.6g，35.6mmol)的THF(66mL)溶液滴加1.03mol/L DIBAL-H己烷溶液(45.0mL，46.3mmol)，于-78℃搅拌1小时。将反应液用丙酮淬火之后，添加罗谢尔(Rochelle盐)水溶液并进行搅拌，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到了化合物3(6.21g，产率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.44(br,1H),3.50-3.64(m,2H),3.71(br,1H),3.95(d,J＝8.0Hz,2H),4.64(d,J＝8.0Hz,2H),5.24(d,J＝12.0Hz,1H),5.40(d,J＝16.0Hz,1H),5.47(d,J＝4Hz,1H),5.87-6.00(m,1H)
第3步骤
向化合物3(6.2g，33.1mmol)的甲醇(65mL)溶液，添加对甲苯磺酸一水合物(0.63g，3.31mmol)，于室温搅拌过夜。将反应液用碳酸氢钠水溶液淬火之后，进行浓缩，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到了化合物4(5.77g，产率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.34(s,3H),3.55(br,2H),3.73-3.99(m,3H),4.64(d,J＝8.0Hz,2H),5.10-5.20(m,1H),5.25(d,J＝8.0Hz,1H),5.33(d,J＝16Hz,1H),5.88-6.05(m,1H)
第4步骤
向化合物5(20.0g，81mmol)的DMF(100mL)溶液，添加碘乙烷(22.8g，146mmol)和二氮杂双环十一碳烯(18.4mL，122mmol)，于室温搅拌过夜。将反应液注入10％的氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到了化合物6(22.3g，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(t,J＝8.0Hz,3H),4.28(q,J＝8.0Hz,2H),5.16(s,2H),6.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.28-7.48(m,5H),8.21(d,J＝4.0Hz,1H).
第5步骤
向化合物6(500mg，1.82mmol)的DMA(5.0mL)溶液添加对甲苯磺酸吡啶盐(1.37g，5.47mmol)和Boc肼(361mg，2.74mmol)，于60℃搅拌14小时。将反应液加至水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化，得到了化合物7(519mg，产率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(t,J＝8.0Hz,3H),1.46(s,9H),4.26(q,J＝8.0Hz,2H),5.28(s,2H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.38(m,4H),7.40-7.45(m,2H).
第6步骤
将化合物7(500mg，1.29mmol)溶解于4mol/L盐酸乙酸乙酯溶液(5mL)，于室温搅拌1小时。减压蒸馏除去反应液的溶剂，向所得的残渣加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到了化合物8(369mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(t,J＝8.0Hz,3H),4.31(q,J＝8.0Hz,2H),5.24(s,2H),6.47(d,J＝8.0,1H),7.28-7.44(m,5H),7.64(d,J＝8.0,1H).
第7步骤
在氮气氛围中，在以干冰-四氯化碳冷却至-25℃下，向化合物8(365mg，1.27mmol)和化合物4(306mg，1.52mmol)的乙腈(8mL)溶液滴加四氯化锡(0.223mL，1.90mmol)，于-25℃搅拌45分钟。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬火之后，加入二氯甲烷，于室温搅拌，进行硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤所得的有机层，用硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到了化合物9的粗产物。将所得的化合物9溶解于THF(8mL)，加入吗啉(1.10mL，12.7mmol)、四(三苯基膦)钯(146mg，0.127mmol)，于室温搅拌2小时。向反应液加入乙醚(16mL)，滤取析出的固体，将所得的固体干燥而得到了化合物10(418mg，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.90-2.99(m,1H),3.13(t,J＝12.0Hz,1H),3.40-3.46(m,1H),4.00-4.08(m,1H),4.14(d,J＝12.0Hz,1H),5.07(s,2H),6.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.40(m,3H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H)
第8步骤
于室温向(R)-四氢呋喃-2-羧酸(855mg，7.36mmol)、化合物10(2.00g，6.11mmol)的乙酸乙酯(9ml)悬浮液，依次加入吡啶(4.00ml，49.6mmol)及T3P(50％乙酸乙酯溶液，11.0ml，18.5mmol)，搅拌过夜。滤取析出的固体后，依次用乙酸乙酯(4ml)、乙醇(4ml)洗涤。将所得的固体悬浮于乙醇(6ml)，于室温搅拌6.5小时。过滤悬浮液，将所得的固体用乙醇(2ml)洗涤2次，得到了化合物11(1.18g，产率45.4％)。
1H-NMR(DMSO)δ:1.80-1.94(m,2H),1.95-2.14(m,2H),3.21-3.35-(m,2H),3.50-3.60(m,1H),3.70-3.82(m,3H),4.00-4.05(m,1H),4.32-4.38(m,1H),5.14(dd,J＝10.8Hz,21.6Hz,2H),5.76-5.81(m,1H),6.29(d；J＝4.8Hz,1H),7.28-7.39(m,3H),7.48-7.54(m,2H),7.64-7.75(m,1H)
第9步骤
于室温向化合物11(500mg，1.18mmol)的乙醇(3.5ml)悬浮液加入DBU(0.0035ml,0.023mmol)，搅拌30分钟。向所得的悬浮液加入二异丙醚(6.5ml)，于室温搅拌30分钟。滤取析出的固体后，用乙酸乙酯(1.5ml)洗涤2次，得到了化合物i1(346mg，产率89.9％)。
1H-NMR(DMSO)δ:2.80-3.00(m,1H),3.10-3.18(m,1H),3.38-3.50(m,1H),3.98-4.08(m,2H),4.10-4.20(m,1H),4.76-4.84(m,1H),5.04-5.14(m,2H),6.22(m,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.40(m,4H),7.56-7.60(m,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H)
实施例1-2化合物i2的制备方法
[化学式42]
第1步骤
在冰浴下向化合物13(8.0g，50.8mmol)的二氯甲烷(120mL)悬浮液加入三乙胺(17.6mL，127mmol)，滴加氯甲酸烯丙酯(6.44mL，60.9mmol)，于0℃搅拌1小时。向反应液加入水，用二氯甲烷萃取。有机层用5％柠檬酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到了化合物14(10.1g，产率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.96(br,4H),3.62(s,4H),4.60(s,2H),5.22(d,J＝12.0Hz,1H),5.30(d,J＝16.0Hz,1H),5.86-5.99(m,1H)
第2步骤
向化合物14(0.9g，4.39mmol)、碳酸钾(60mg，0.44mmol)、四乙基高氯酸铵(50mg，0.22mmol)的甲醇(30mL)溶液浸入碳电极(阳极)和铂电极(阴极)，于室温搅拌6小时，同时通入0.1A的恒定电流。向反应液加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到了化合物15(992mg，产率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.81-2.15(m,3H),2.39(t,J＝12.0Hz,1H),3.27(s,3H),3.61(s,1H),4.11(br,1H),4.61(br,2H),5.20-5.36(m,2H),5.57(br,1H),5.88-5.99(m,1H)
第3步骤
与实施例1-1的第7、8步骤同样进行了反应，得到了化合物16。
第4步骤
将化合物16(870mg，2.41mmol)利用Waters制SFC30系统(Daicel制CHIRALPAK IB，液化二氧化碳-甲醇)进行手性拆分，得到了化合物i2(270mg，产率31％)。
分析条件
＜Waters制SFC30系统＞
色谱柱：CHIRALPAK IB/SFC(5μm，i.d.250x4.6mm)(DAICEL)
流速：8.0mL/分钟；UV检测波长：254nm
背压：100bar
流动相：[A]液化二氧化碳，[B]甲醇
保持5％溶剂[B]1分钟后，以6分钟进行了5％-40％溶剂[B]的线性梯度。之后保持40％溶剂[B]2分钟，然后保持5％溶剂[B]1分钟。
洗脱时间：7.3分钟
实施例1-3化合物i3的制备方法
[化学式43]
第1步骤
在冰浴冷却下，向化合物17(4.00g，16.3mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液滴加草酰二氯(1.56mL，17.9mmol)及DMF(0.013mL，0.162mmol)，在升高至室温的同时搅拌5小时。减压蒸馏除去反应液，将得到的残渣溶解于二氯甲烷(40mL)，在冰浴冷却下加入2,2,2-三氟乙醇(2.44g，24.4mmol)、三乙胺(4.50mL，32.5mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(99.0mg，0.812mmol)，在升高至室温的同时搅拌1小时。减压蒸馏除去反应液，向所得的残渣加入1mol/L盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用1mol/L盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，得到了化合物18(5.33g，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.64(q,J＝8.2Hz,2H),5.38(s,2H),6.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.30-7.38(m,3H),7.43-7.49(m,2H),7.75(d,J＝5.6Hz,1H).
第2～3步骤
与实施例1-1的第5、6步骤同样进行了反应，得到了化合物20。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.55(q,J＝8.3Hz,2H),5.18(s,2H),5.29(s,2H),6.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.42(m,6H).
第4、5步骤
与实施例1-1的第7步骤同样进行了反应，得到了化合物23。
LC/MS(ESI):m/z＝342.1[M+H]+,RT＝1.00,1.09min,方法(1)
第6步骤
向化合物23(820mg，2.40mmol)的二氯甲烷(16.5mL)溶液加入Boc2O(0.837mL，3.60mmol)、三乙胺(0.499mL、3.60mmol)及4-(二甲基氨基)吡啶(44.0mg，0.360mmol)，于室温搅拌3.5小时。向反应液加入1mol/L盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用1mol/L盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化，得到了化合物24(593mg，产率56％)及化合物i3(170mg，产率16％)。
化合物24：LC/MS(ESI):m/z＝441.9[M+H]+,RT＝1.67min,方法(1)
第7步骤
将化合物24(547mg，1.24mmol)溶解于乙酸(5.5mL)，于80℃搅拌5小时。减压蒸馏除去反应液的溶剂，将所得的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化，得到了化合物i3(454mg，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.4Hz,3H),3.45(dd,J＝10.5,10.5Hz,1H),3.55(dd,J＝11.7,4.3Hz,1H),3.92(dd,J＝11.7,3.6Hz,1H),3.95-4.01(m,2H),4.76(dq,J＝13.9,4.3Hz,1H),5.19(d,J＝10.2Hz,1H),5.22(d,J＝10.2Hz,1H),5.36(d,J＝12.9Hz,1H),6.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.36(m,3H),7.56-7.61(m,2H).
实施例1-4化合物III-2的制备方法
[化学式44]
第1步骤
将化合物i1(1100g，3360mmol)及7,8-二氟-6,11-二氢二苯硫杂卓-11-醇(977g，3697mmol)悬浮于50wt％T3P的乙酸乙酯溶液(3208g，5041mmol)及乙酸乙酯(1.1L)中。于室温向反应液加入甲磺酸(436ml，6721mmol)，于70℃搅拌5小时30分钟。在冰浴冷却下，向反应液加入水，在室温搅拌1小时之后，添加THF，用乙酸乙酯萃取。用水及8％碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，利用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于THF(5.5L)，加入碳酸钾(790g，5713mmol)，升温至50℃，滴加苄基溴(240ml，2016mmol)，于60℃搅拌8小时30分钟。在冰浴冷却下，向反应液滴加2mol/L盐酸水溶液，在室温搅拌10分钟，利用乙酸乙酯萃取。用水及8％碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。加入活性炭(Norit SX-2，240g)，进行硅藻土过滤，在减压下对滤液进行蒸馏除去。向所得的残渣加入乙酸乙酯及己烷，析出固体后，进行滤取由此得到了化合物25(1019g，1776mmol，产率53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.88(1H,t,J＝11.2Hz),3.28-3.39(2H,m),3.72(1H,d,J＝12.6Hz),3.86(1H,d,J＝9.6Hz),4.03(1H,d,J＝13.9Hz),4.45(1H,d,J＝8.6Hz),4.67(1H,d,J＝13.1Hz),5.19-5.26(2H,m),5.45(1H,d,J＝10.9Hz),5.63(1H,d,J＝10.9Hz),5.77(1H,d,J＝7.6Hz),6.40(1H,d,J＝7.8Hz),6.68(1H,t,J＝6.9Hz),6.94-7.01(2H,m),7.03-7.12(3H,m),7.29-7.38(3H,m),7.61(2H,d,J＝7.1Hz).
第2步骤
在室温向化合物25(1200g，2092mmol)的DMA(3.6L)溶液加入氯化锂(443g，10.5mol)，于80℃搅拌3小时。在冰浴冷却下，向反应液加入丙酮(1.2L)、0.5mol/L盐酸水溶液(6.0L)及水(2.4L)，搅拌1小时。滤取析出的固体。将所得的固体溶解于氯仿，加入异丙醚，析出固体后，进行滤取，由此得到了化合物III-2(950g，1965mmol，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.99(1H,dt,J＝17.5,6.8Hz),3.47(1H,td,J＝11.9,2.5Hz),3.60(1H,t,J＝10.6Hz),3.81(1H,dd,J＝11.9,3.3Hz),3.96(1H,dd,J＝11.0,2.9Hz),4.07(1H,d,J＝13.8Hz),4.58(1H,dd,J＝10.0,2.9Hz),4.67(1H,dd,J＝13.5,1.9Hz),5.26-5.30(2H,m),5.75(1H,d,J＝7.8Hz),6.69(1H,d,J＝7.7Hz),6.83-6.87(1H,m),6.99-7.04(2H,m),7.07-7.15(3H,m).
实施例2化合物III-42的制备方法
[化学式45]
第1步骤
将化合物34(947mg，5.56mmol)溶解于甲苯(8ml)之后，加入三乙胺(0.848ml，6.12mmol)，于室温搅拌30分钟。加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.32ml，6.12mmol)，与80℃搅拌一小时之后，加入(9H-芴-9-基)甲醇(5.46g，27.8mmol)，于120度加热回流一小时。冷却至室温之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液而终止反应。用乙酸乙酯萃取反应液，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化所得的残渣，得到了化合物35(1.5g，产率74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.77(2H,d,J＝7.3Hz),7.60(2H,d,J＝7.3Hz),7.41-7.39(2H,m),7.32-7.30(2H,m),5.10-5.07(1H,m),4.75(1H,brs),4.41(2H,d,J＝6.6Hz),4.22(1H,t,J＝6.6Hz),3.15-3.12(1H,m),3.04-3.01(1H,m),2.04-1.96(2H,m),1.68(3H,s),1.62(3H,s),1.39-1.37(1H,m),1.17-1.15(1H,m),0.90(3H,d,J＝6.6Hz),0.87-0.83(1H,m)
第2步骤
将化合物35(204mg，0.561mmol)溶解于二烷(3ml)及水(1.5ml)的混合液之后，加入锇(VI)酸钾二水合物(10.3mg，0.028mmol)、高碘酸钠360mg，1.68mmol)，于室温进行了过夜搅拌。用10％硫代硫酸钠水溶液终止反应后，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到了粗产物。将粗产物溶解于甲醇(4ml)之后，加入甲苯磺酸一水合物(13.8mg，0.072mmol)，于室温搅拌二小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液而终止反应之后，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化所得的残渣，得到了化合物36(115mg，产率58％)的非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80-7.73(2H,m),7.60-7.54(2H,m),7.45-7.28(4H,m),5.36(0.5H,s),4.95(0.5H,s),4.62-4.55(1H,m),4.48(1H,d,J＝6.6Hz),4.30-4.20(1H,m),3.90-3.82(0.5H,m),3.74-3.65(m,0.5H),3.20(1.5H,s),2.90(1.5H,s),2.57(0.5H,t,J＝11.4Hz),2.47(0.5H,t,J＝11.4Hz),1.90-1.70(1H,m),1.60-1.30(2.5H,m),0.93-0.80(3.5H,m)
第3步骤
将化合物36(115mg，0.33mmol)和1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(50mg，0.182mmol)溶解于乙腈(3ml)之后，冷却至-30度。向其中加入四氯化锡((0.032ml，0.27mmol)，搅拌四小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠之后，使用二氯甲烷进行萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤之后，用硫酸钠进行干燥而过滤之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得的残渣，得到了化合物37(115mg，产率59％)的非对映体混合物。
LC/MS(ESI):m/z＝595[M+H]+,RT＝2.49,2.63min,方法(1)
第4步骤
将化合物37(20.5g，34.5mmol)溶解于THF(400ml)之后，加入哌啶(68.4ml，691mmol)，于室温搅拌二小时。用乙醚(500ml)稀释反应液后，滤取产生的沉淀物，由此得到了粗产物。将粗产物溶解于乙醇(200ml)之后，加入DBU(5.06ml，33.6mmol)，于80度搅拌二小时。浓缩反应液之后，所得的固体利用THF进行重结晶，由此得到化合物38(6.5g，57％)。
LC/MS(ESI):m/z＝340[M+H]+,RT＝1.29min,方法(1)
第5步骤
将化合物38(2.0g，5.89mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩并-11-醇(2.34g，8.84mmol)溶解于T3P乙酸乙酯溶液(18mL)，在封管条件下于110℃搅拌一个半小时。加入水终止反应后，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得的残渣利用氯仿-己烷重结晶，由此得到了化合物39(1.1g，32％)。
LC/MS(ESI):m/z＝586[M+H]+,RT＝2.46min,方法(1)
第6步骤
将化合物39(1.1g，1.89mmol)溶解于二甲基乙酰胺(10ml)之后，加入氯化锂(398mg，9.39mmol)，于120度搅拌。利用乙酸乙酯稀释反应液之后，用2mol/L盐酸洗涤有机层。用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到了化合物III-42(555mg，59.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.15-7.03(4H,m),7.01-6.94(1H,m),6.86-6.82(1H,m),6.68(1H,d,J＝7.8Hz),5.78(1H,d,J＝7.6Hz),5.35(1H,dd,J＝13.8,2.4Hz),5.22(1H,s),4.65-4.57(1H,m),4.25(1H,dd,J＝11.4,2.5Hz),4.05(1H,d,J＝13.9Hz),2.18(1H,t,J＝12.4Hz),1.96(1H,d,J＝13.6Hz),1.87-1.57(5H,m),1.29-1.22(2H,m),0.91(3H,d,J＝6.6Hz).
LC/MS(ESI):m/z＝497[M+H]+,RT＝2.16min,方法(1)
实施例3化合物42的制备方法
[化学式46]
第1步骤
将化合物40(1.00g，13.3mmol)溶解于THF(100mL)，于室温加入60％氢化钠(0.59g，14.7mmol)，于室温在氮气流下搅拌30分钟。加入氯乙酸乙酯(1.4mL，13.3mmol)，于室温在氮气流下搅拌30分钟，于90度搅拌3小时。减压浓缩之后，向残渣加入THF(40mL)，再次加入60％氢化钠(0.59g，14.7mmol)，于室温在氮气流下搅拌30分钟。滴加氯甲酸烯丙酯，于室温搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(150mL)进行萃取。有机层用水(50mL)及饱和食盐水(100mL)洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，所得的残渣利用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而得到了化合物41(0.96g，产率36％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(d,J＝6.5Hz,3H),3.77-3.89(m,2H),4.19(d,J＝17.4Hz,1H),4.27-4.36(m,2H),4.74-4.83(m,2H),5.31(dd,J＝10.4,1.4Hz,1H),5.46(dd,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.98(dddd,J＝17.2,10.4,5.6,5.6Hz,1H).
LC/MS(ESI):m/z＝199.8[M+H]+,方法(1)
第2步骤
在氮气氛围中，将化合物41(2.69g，13.5mmol)溶解于THF(30mL)，用干冰―丙酮冷却至-78℃。滴加1.02mol/L DIBAL-H己烷溶液(17.2mL，17.6mmol)，于-78℃搅拌1小时。加入罗谢尔盐水溶液搅拌，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。使所得的残渣溶解于甲醇(30mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(0.244g，1.28mmol)，于室温搅拌7小时。用碳酸氢钠水溶液进行淬火之后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化残渣而得到了化合物42(2.43g，产率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(d,J＝7.0Hz,3H),3.34(s,3H),3.53(dd,J＝12.0,2.3Hz,1H),3.64(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.76(d,J＝11.4Hz,1H),4.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.65(d,J＝5.4Hz,2H),5.14(br s,1H),5.24(dd,J＝10.4,1.3Hz,2H),5.33(dd,J＝17.3,1.4Hz,2H),5.95(ddd,J＝22.6,10.7,5.5Hz,1H).
实施例4化合物50的制备方法
[化学式47]
第1步骤
使化合物43(4.00g，16.3mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)，在冰浴冷却下，滴加草酰二氯(1.56mL，17.9mmol)及DMF(0.013mL，0.162mmol)，在升高至室温的同时搅拌5小时。减压蒸馏除去溶剂，将所得的残渣溶解于二氯甲烷(40mL)，在冰浴冷却下，加入2,2,2-三氟乙醇(2.44g，24.4mmol)、三乙胺(4.50mL，32.5mmol)及4-(二甲基氨基)吡啶(99.0mg，0.812mmol)，在升高至室温的同时搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，向所得的残渣加入1mol/L盐酸水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取。用1mol/L盐酸水溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤有机层后，用无水硫酸镁进行干燥，得到了化合物44(5.33g，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.64(q,J＝8.2Hz,2H),5.38(s,2H),6.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.30-7.38(m,3H),7.43-7.49(m,2H),7.75(d,J＝5.6Hz,1H).
第2步骤
将化合物44(5.33g，16.2mmol)溶解于DMF(55mL)，加入Boc肼(1.93g，14.6mmol)及PPTS(12.2g，0.162mmol)，于60度搅拌16小时。向反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取。用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得的残渣利用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而得到了化合物45(1.59g，产率22％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(s,9H),4.51(q,J＝8.2Hz,2H),5.29(s,2H),6.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.37(m,4H),7.39-7.43(m,2H),7.68(brs,1H).
第3步骤
将化合物45(1.59g，3.59mmol)溶解于4mol/L盐酸乙酸乙酯溶液(16mL)，于室温搅拌1.5小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，用二氯甲烷(200mL)萃取后，用无水硫酸镁进行干燥，得到了化合物46(1.18g，产率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.55(q,J＝8.3Hz,2H),5.18(s,2H),5.29(s,2H),6.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.42(m,6H).
第4步骤
将化合物46(1.18g，3.45mmol)及化合物42(890mg，4.14mmol)溶解于乙腈(24mL)，于-30度滴加四氯化锡((0.607mL，5.17mmol)，于-30度搅拌1小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)及二氯甲烷(200mL)，滤去不要的物质。用饱和食盐水(100mL)洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得的残渣而得到了化合物47(1.22g，产率67％)。
LC/MS(ESI):m/z＝525.9[M+H]+,RT＝2.02min,方法(1)
第5步骤
将化合物47(1.15g，2.19mmol)溶解于THF(23mL)，在氮气氛围中，加入吗啉(0.953mL，10.9mmol)及四(三苯基膦)钯(126mg，0.109mmol)，于室温搅拌7.5小时。减压蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得的残渣而得到了化合物48(890mg，产率quant.)。
LC/MS(ESI):m/z＝342.1[M+H]+,RT＝1.00,1.09min,方法(1)
第6步骤
将化合物48(820mg，2.40mmol)溶解于二氯甲烷(16.5mL)，加入Boc2O(0.837mL，3.60mmol)、三乙胺(0.499mL，3.60mmol)及4-(二甲基氨基)吡啶(44.0mg，0.360mmol)，于室温搅拌3.5小时。向反应液加入1mol/L盐酸水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(125mL)萃取。用1mol/L盐酸水溶液(50mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得的残渣而得到了化合物49(593mg，产率56％)及化合物50(170mg，产率16％)。
LC/MS(ESI):m/z＝441.9[M+H]+,RT＝1.67min,方法(1)
第7步骤
将化合物49(547mg，1.24mmol)溶解于乙酸(5.5mL)，于80度搅拌5小时。减压蒸馏除去溶剂，所得的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化而得到了化合物50(454mg，产率定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.4Hz,3H),3.45(dd,J＝10.5,10.5Hz,1H),3.55(dd,J＝11.7,4.3Hz,1H),3.92(dd,J＝11.7,3.6Hz,1H),3.95-4.01(m,2H),4.76(dq,J＝13.9,4.3Hz,1H),5.19(d,J＝10.2Hz,1H),5.22(d,J＝10.2Hz,1H),5.36(d,J＝12.9Hz,1H),6.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.36(m,3H),7.56-7.61(m,2H).
实施例5化合物55的制备方法
[化学式48]
第1步骤
向化合物51(19.2g，77.8mmol)及碳酸钾(16.13g，117mmol)的丙酮(190mL)的悬浮液加入硫基苯酚(8.01mL，78mmol)，40℃于，搅拌1小时。将反应液冷却至25℃，加入乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯进行萃取。用水将所得的有机层洗涤2次，减压浓缩，得到了化合物52。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.93(3H,s),4.93(2H,s),7.03-7.07(1H,m),7.18-7.35(6H,m),7.93-8.06(1H,m).
第2步骤
在冰浴下，向化合物52(21.5g，77.8mmol)的甲醇(60mL)及THF(40mL)溶液滴加2mol/L氢氧化钠(97.0mL，195mmol)。将反应液静置过夜。将反应液减压浓缩，添加水。将所得的水层用己烷洗涤2次。用6mol/L盐酸将水层变为酸性，用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸钠使有机层干燥，进行了减压浓缩。利用乙酸乙酯/己烷使其结晶，以晶体(7.7g)形式得到了化合物53。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.40(2H,s),6.81-6.84(1H,m),7.07-7.32(6H,m),7.86-7.90(1H,m).
第3步骤
于60℃向多聚磷酸(200g，29.4mmol)加入化合物53(7.70g，29.4mmol)，升温至140℃，搅拌1小时。将反应液冷却至40℃，在冰浴冷却下，加入水。过滤浆料，用水洗涤滤液。向滤液加入乙酸乙酯，用水及饱和氯化钠洗涤有机层。用硫酸钠使有机层干燥，进行了减压浓缩。利用乙酸乙酯/己烷使其结晶，以晶体(3.6g)形式得到了化合物54。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.03(2H,s),6.92-7.06(2H,m),7.26-7.40(4H,m),7.67(1H,dd,J＝5.5Hz,J＝8.0Hz),8.25(1H,d,J＝8.0Hz).
第4步骤
在冰浴冷却下，向化合物54(3.60g，14.7mmol)的甲醇(14mL)及THF(28mL)的溶液添加硼氢化钠(613mg，16.2mmol)。在室温下搅拌反应液30分钟。加入水，将反应液静置过夜。将反应液减压浓缩，向浓缩液加入乙酸乙酯及水，进行了萃取。用饱和氯化钠洗涤有机层，用硫酸钠干燥，将有机层减压浓缩。利用硅胶柱色谱(二氯甲烷)纯化所得的残渣，以晶体形式得到了化合物55(1.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.15(1H,d,J＝14.0Hz),4.57(1H,d,J＝14.0Hz),6.09(1H,s),6.91-6.93(2H,m),7.10-7.17(3H,m),7.39(1H,dd,J＝5.5Hz,J＝8.0Hz),7.48(1H,d,J＝8.0Hz).
实施例6化合物III-30的制备方法
[化学式49]
第1步骤
将化合物50(154.0mg，0.451mmol)和化合物55(117mg，0.474mmol)溶解于T3P乙酸乙酯溶液(1.5mL)，在封管条件下于100℃搅拌4小时。加入水终止反应后，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。用氯仿-己烷重结晶所得的残渣，由此得到了化合物56(70.2mg，27％)。
LC/MS(ESI):m/z＝570[M+H]+,RT＝2.18min,方法(1)
第2步骤
将化合物56(70.2mg，0.123mmol)溶解于DMA(1mL)之后，加入氯化锂(52.2mg，1.23mmol)，于100度搅拌4小时。冷却至室温，加入1mol/L盐酸水溶液而终止反应。用乙酸乙酯萃取反应液，用1mol/L盐酸、饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。利用乙酸乙酯洗涤所得的固体，得到了化合物III-30(28.6mg，48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.78(d,J＝7.2Hz,3H),3.26-3.32(m,1H),3.44-3.60(m,3H),3.72(dd,J＝11.7,2.6Hz,1H),3.94(dd,J＝11.2,2.9Hz,1H),4.42(dd,J＝9.9,2.8Hz,1H),5.29(s,1H),5.54(d,J＝13.6Hz,1H),5.76(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝7.7Hz,1H),6.81-6.86(m,1H),6.96-7.04(m,2H),7.07-7.11(m,3H),7.23-7.25(m,1H).
LC/MS(ESI):m/z＝480[M+H]+,RT＝1.87min,方法(1)
实施例7化合物III-54的制备方法
[化学式50]
第1步骤
将化合物57(60.6g，0.162mol)溶解于THF(122ml)，加入化合物58(Journal ofOrganic Chemistry,80(20),9868-9880；2015)(50g，0.34mol)及DBU(2.6g，17mmol)，于60℃搅拌48小时。浓缩反应液后，利用硅胶柱色谱(二氯甲烷-甲醇)纯化，得到了化合物59(73.2g，产率93.3％)。
第2步骤
将化合物59(73.2g，0.15mol)溶解于乙腈(580ml)及水(145ml)的混合溶剂，加入甲磺酸(43.1g，0.45mol)，于60℃搅拌20小时。减压蒸馏除去溶剂，直至残渣变为约300ml为止。加入乙酸乙酯(250ml)及碳酸钠水溶液(500ml)，将pH调整至8后，搅拌30分钟。过滤沉淀物，分别用乙酸乙酯-己烷混合溶剂及水洗涤沉淀物，将其干燥，由此得到了化合物60(33g，产率68％)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ:7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.1Hz,2H),7.40-7.22(m,4H),6.21(d,J＝7.6Hz,1H),5.05(s,2H),4.59(d,J＝3.6Hz,1H),4.39-4.27(m,1H),2.80-2.65(m,1H),1.99-1.87(m,1H),1.78(s,2H),1.51-1.15(m,3H).
第3步骤
采用Waters制SFC30系统(Daicel制CHIRALPAK IB，液化碳酸-甲醇)将化合物60(4.0g，12.3mmol)进行手性拆分，得到了化合物61(1.79g，产率45％)。
分析条件
＜Waters制SFC30系统＞
色谱柱：CHIRALPAK IB/SFC(5μm，i.d.250x4.6mm)(DAICEL)
流速：8.0mL/分钟；UV检测波长：254nm
背压：100bar
流动相：[A]液化二氧化碳，[B]甲醇
梯度：保持5％溶剂[B]1分钟后，以6分钟进行了5％-40％溶剂[B]的线性梯度。之后保持40％溶剂[B]2分钟，然后保持5％溶剂[B]1分钟。
洗脱时间：7.9分钟
第4步骤
将化合物61(1.76g，5.41mmol)、8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩并-11-醇(1.99g，8.11mmol)溶解于T3P(50％，乙酸乙酯溶液，16ml)，于100℃封管下搅拌3小时。加入乙酸乙酯及水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和之后，用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得的残渣溶解于THF(15ml)，加入碳酸钾(1.49g，10.8mmol)及苄基溴(0.321ml)，加热回流6小时。进一步加入1-甲基哌嗪(0.30ml)，加热回流1小时。用乙酸乙酯萃取反应液，用2mol/L盐酸及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(氯仿-丙酮)纯化所得的残渣，得到了化合物62(1.15g，产率38.4％)。
LC/MS(ESI):m/z＝554[M+H]+,RT＝2.24min,方法(1)
第5步骤
将化合物62(1.0g，1.81mol)及氯化锂(383mg，9.03mmol)溶解于DMA，于100℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，追加丙酮(5ml)之后，滴加至1mol/L盐酸水溶液(40ml)中并于室温搅拌15分钟。过滤生成的白色固体，用50％丙酮水溶液洗涤之后，将其干燥，得到了化合物III-54(760mg，产率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47-2.05(m,6H),2.50-2.58(m,1H),3.51(d,J＝12.0Hz,1H),4.26-4.31(m,1H),4.68-4.74(m,1H),5.22(s,1H),5.62(d,J＝13.6Hz,1H),5.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),6.80-6.82(m,1H),6.88-7.02(m,1H),7.03-7.15(m,5H)
LC/MS(ESI):m/z＝464.2[M+H]+,RT＝1.92min,方法(1)
实施例8化合物III-20的制备方法
[化学式51]
第1步骤
将化合物i1(500mg，1.53mmol)、10-氯-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩并-11-醇(602mg，2.29mmol)溶解于T3P(50％，乙酸乙酯溶液，5ml)，于105℃封管中搅拌1小时半。用乙酸乙酯萃取反应液，用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(氯仿-乙酸乙酯-甲醇)纯化所得的残渣，得到了化合物63(210mg，产率24％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.96(t,J＝12.0Hz,1H),3.30-3.43(m,2H),3.53(d,J＝13.2Hz,1H),3.73(d,J＝11.6Hz,1H),3.86(d,J＝10.8Hz,1H),4.42(d,J＝7.2Hz,1H),4.71(d,J＝13.6Hz,1H),5.42(d,J＝10.8Hz,1H),5.57-5.65(m,2H),5.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.18(s,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(t,J＝6.8Hz,1H),7.00-7.14(m,3H),7.22-7.40(m,6H),7.64(d,J＝7.2Hz,2H).
第2步骤
将化合物63(210mg，0.368mmol)溶解于DMA(3ml)，加入氯化锂(78mg，1.84mmol)，于100℃搅拌4小时。用乙酸乙酯萃取反应液，用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用二氯甲烷-乙醚来重结晶所得的残渣，得到了化合物III-20(124mg，产率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.09(t,J＝12.8Hz,1H),3.48(t,J＝11.6Hz,1H),3.55-3.62(m,2H),3.81(d,J＝11.6Hz,1H),3.93(d,J＝10.8Hz,1H),4.53(d,J＝9.6Hz,1H),4.69(d,J＝13.2Hz,1H),5.68(d,J＝12.8Hz,1H),5.76(d,J＝6.8Hz,1H),6.26(s,1H),6.80-6.88(m,2H),7.05-7.15(m,3H),7.24-7.28(m,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H).
实施例9化合物III-33的制备方法
[化学式52]
第1步骤
将化合物64(3.54g，14.9mmol)溶解于二氯甲烷(70ml)，于-78℃滴加了DIBAL-H(1mol/L，16.4ml，16.4mmol)。于-78℃搅拌1小时之后，用甲醇将反应淬火，向室温升温。用二氯甲烷萃取反应液，用2mol/L盐酸和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。将所得的残渣溶解于甲醇(35ml)，加入氯化铵(80mg，1.49mmol)而加热回流1小时。用乙醚萃取反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂，得到了化合物65(2.73g，产率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(s,6H),1.53(d,J＝5.2Hz,2H),1.85-1.90(m,2H),3.31(s,6H),3.38-3.43(m,2H),4.44(t,J＝5.2Hz,1H)
第2步骤
将化合物65(2.7g，11.3mmol)溶解于丙酮(50ml)，加入碳酸钾(5.46g，)、异二氢吲哚-1,3-二酮(2.49g，16.9mmol)、四丁基溴化铵(1.09g，3.39mmol)，加热回流6小时。将反应液进行过滤，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化所得的残渣，得到了化合物66(1.1g，产率32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(s,6H),1.58-1.65(m,4H),3.32(s,6H),3.65-3.75(m,2H),4.52(t,J＝5.2Hz,1H),7.65-7.75(m,2H),7.80-7.90(m,2H)
第3步骤
将化合物66(1.14g，3.73mmol)溶解于乙醇-水(1:1，4ml)，加入肼一水合物(374mg，7.47mmol)，于60℃搅拌5小时。用二氯甲烷萃取反应液，用1mol/L氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂，得到了化合物67(750mg，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(s,6H),1.38-1.45(m,2H),1.52(d,J＝5.2Hz,2H),2.65-2.75(m,2H),3.30(s,6H),4.46(t,J＝5.2Hz,1H),5.30(s,2H)
第4步骤
将化合物57(300mg，0.80mmol)溶解于THF(0.6ml)，加入化合物67(351mg，2.00mmol)和DBU(12μl，0.08mmol)，于60℃搅拌18小时。将反应液利用减压浓缩，利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得的残渣，得到了化合物68(440mg，产率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(s,6H),1.20-1.32(m,2H),1.44(s,9H),1.47(d,J＝5.2Hz,2H),3.11-3.25(m,2H),3.26(s,6H),4.41(t,J＝5.2Hz,1H),5.28(s,2H),6.38(d,J＝8.0,1H),6.87(br,1H),7.29-7.40(m,6H),8.49(br,1H)
第5步骤
将化合物68(210mg，0.41mmol)溶解于乙腈(1.8ml)与水(310μl)的混合溶剂，加入甲磺酸(79μl，1.22mmol)，于60℃搅拌6小时。冷却至室温后，用2mol/L氢氧化钠水溶液中将pH调整至7，用二氯甲烷萃取反应液。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得的残渣，得到了化合物69(55mg，产率49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.95(s,3H),0.98(s,3H),1.40-1.45(m,2H),1.53-1.65(m,2H),2.80-2.89(m,1H),4.05-4.15(m,1H),4.40-4.48(m,1H),5.14-5.31(m,2H),5.48(d,J＝12.4Hz,1H),6.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.40(m,4H),7.59(d,J＝6.8Hz,2H)
第6步骤
采用Waters制SFC30系统(Daicel制CHIRALPAK IB，液化碳酸-甲醇)将化合物69(6.69g，18.9mmol)进行手性拆分，得到了化合物70(3.40g，产率50％)。
分析条件
＜Waters制SFC30系统＞
色谱柱：CHIRALPAK IB/SFC(5μm，i.d.250x4.6mm)(DAICEL)
流速：8.0mL/分钟；UV检测波长：254nm
背压：100bar
流动相：[A]液化二氧化碳，[B]甲醇
梯度：保持5％溶剂[B]1分钟后，以6分钟进行了5％-40％溶剂[B]的线性梯度。之后保持40％溶剂[B]2分钟，然后保持5％溶剂[B]1分钟。
洗脱时间：7.67分钟
第7步骤
将化合物70(2.0g，5.66mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻吩并-11-醇(1.94g，7.36mmol)溶解于T3P(50％乙酸乙酯，20ml)，于105℃封管中搅拌2.5小时。用乙酸乙酯萃取反应液，用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。所得的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿-丙酮)纯化，得到了非对映体混合物(2.84g)。利用乙酸乙酯将其重结晶，得到了化合物71(1.26g，产率37％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.80(s,3H),0.91(s,3H),1.20-1.45(m,4H),2.49-2.58(m,1H),4.02(d,J＝13.6Hz,1H),4.25-4.33(m,1H),4.55-4.65(m,1H),5.19(s,1H),5.24-5.30(m,1H),5.47-5.59(m,2H),5.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.65-6.71(m,1H),6.95-7.12(m,5H),7.27-7.39(m,3H),7.61(d,J＝6.8Hz,2H)
第8步骤
将化合物71(980mg，1.63mmol)溶解于DMA(8ml)，加入氯化锂(346mg，8.17mmol)，于100℃搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取反应液，用2mol/L盐酸和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得的残渣利用乙酸乙酯形成晶体，得到了化合物III-33(780mg，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.85(s,3H),0.97(s,3H),1.34-2.00(m,4H),2.62-2.66(m,1H),4.05(d,J＝13.6Hz,1H),4.40-4.48(m,1H),4.56-4.63(m,1H),5.24(s,1H),5.30-5.35(m,1H),5.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),6.78-6.90(m,1H),6.95-7.15(m,4H),7.16-7.22(m,1H)
LC/MS(ESI):m/z＝510.2[M+H]+,RT＝2.25min,方法(1)
按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了以下的实施例化合物。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
实施例10化合物II-6的制备方法
[化学式53]
向化合物III-2(4.0g，8.3mmol)加入碳酸钾(1483.4mg，10.7mmol)和碘化钾(549.5mg，3.3mmol)、四氢呋喃(33.1g)、N,N-二甲基乙酰胺(3.8g)及水(80.3mg)，进行搅拌。升温至60℃为止，加入氯甲基甲基碳酸酯(1758.9mg，14.2mmol)。于60℃搅拌9小时，冷却至20℃为止。加入乙酸(822.0mg)、2-丙醇(3.1g)及水(20.0g)，用四氢呋喃(1.8g，8.9g)萃取2次。通过减压浓缩，蒸馏除去溶剂至液体重量为约32g为止。升温至45℃后，加入2-丙醇(1.6g)，冷却至20℃为止。加入利用乙酸钠339.0mg)与水(46.0g)制备而成的乙酸钠水溶液之后，冷却至5℃为止。于5℃搅拌3小时后，滤取产生的淡黄白色沉淀。用2-丙醇(4.7g)与水(6.0g)的混合液洗涤所得的固体后，用2-丙醇(6.3g)再次洗涤固体。向所得的淡黄白色固体加入二甲亚砜(30.9g)，搅拌。升温至60℃为止，添加二甲亚砜(2.2g)与水(4.8g)的混合液。进一步加入二甲亚砜(19.9g)与水(28.4g)的混合液，冷却至20℃为止。于20℃搅拌3小时后，滤取产生的白色沉淀。用二甲亚砜(8.0g)与水(4.8g)的混合液洗涤所得的固体后，用水(12.0g)再次洗涤固体。将所得的固体干燥，由此得到了白色晶体(I型)的化合物II-6(4.21g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:2.91-2.98(1H,m),3.24-3.31(1H,m),3.44(1H,t,J＝10.4Hz),3.69(1H,dd,J＝11.5,2.8Hz),3.73(3H,s),4.00(1H,dd,J＝10.8,2.9Hz),4.06(1H,d,J＝14.3Hz),4.40(1H,d,J＝11.8Hz),4.45(1H,dd,J＝9.9,2.9Hz),5.42(1H,dd,J＝14.4,1.8Hz),5.67(1H,d,J＝6.5Hz),5.72-5.75(3H,m),6.83-6.87(1H,m),7.01(1H,d,J＝6.9Hz),7.09(1H,dd,J＝8.0,1.1Hz),7.14-7.18(1H,m),7.23(1H,d,J＝7.8Hz),7.37-7.44(2H,m).
粉末X射线衍射2θ(°)：8.6±0.2°、14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.0±0.2°、24.0±0.2°、26.3±0.2°、29.6±0.2°及35.4±0.2°
化合物II-6的I型结晶的粉末X射线衍射结果示于图3。
实施例11化合物II-61的制备方法
[化学式54]
第1步骤
在氮气氛围中，于0℃向氯甲酸氯甲酯(300mg，2.33mmol)和化合物73(330mg，2.79mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液加入吡啶(207μL，2.56mmol)，于0℃搅拌30分钟，升温至室温，进一步搅拌1小时。向反应液添加2mol/L盐酸，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到了化合物74(440mg，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65(s,6H),3.77(s,3H),5.71(s,2H).
第2步骤
将化合物III-2(300mg，0.62mmol)、碳酸钾(172mg，1.24mmol)、碘化钾(103mg，0.62mmol)和化合物74(261mg，1.24mmol)溶解于DMA(3.0mL)，于80℃搅拌3小时。向反应液添加2mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-61(350mg，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63(s,3H),1.67(s,3H),2.86-2.93(m,1H),3.38-3.61(m,2H),3.68-3.78(m,4H),3.90-3.96(m,1H),4.06(d,J＝14.0Hz,1H),4.51(dd,J＝2.0Hz,9.6Hz,1H),4.65(d,J＝12.4Hz,1H),5.21(d,J＝14.4Hz,1H),5.36(s,1H),5.80-5.95(m,3H),6.85-6.92(m,2H),7.03-7.22(m,5H).
实施例12化合物II-4的制备方法
[化学式55]
向化合物III-2(90mg，0.186mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入乙酸酐(0.053mL，0.558mmol)、三乙胺(0.077mL，0.558mmol)、催化量的DMAP，于室温搅拌2小时。减压蒸馏除去反应液的溶剂，利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得的残渣。向所得的溶液加入醚，使固体析出后，进行滤取，由此得到了化合物II-4(71mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.46(s,3H),2.88-2.99(m,1H),3.35-3.50(m,1H),3.60-3.65(m,1H),3.75-3.83(m,1H),3.90-4.00(m,1H),4.05(d,J＝14.0Hz,1H),4.52-4.57(m,1H),4.60-4.70(m,1H),5.24-5.34(m,1H),5.35(s,1H),5.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.85-6.82(m,1H),6.90-7.05(m,2H),7.06-7.20(m,4H)
LC/MS(ESI):m/z＝526.2[M+H]+,RT＝1.87min,方法(1)
实施例13化合物II-65的制备方法
[化学式56]
第1步骤
在氮气氛围中，于0℃向三光气(300mg，2.54mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液加入吡啶(257μL，3.17mmol)，搅拌15分钟。之后，向反应液加入化合物73(377mg，1.27mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，于0℃搅拌15分钟后，升温至室温，进一步搅拌15分钟。将反应液减压浓缩之后，添加乙酸乙酯(4.0mL)进行过滤。减压蒸馏除去滤液，得到了化合物75(380mg)。
第2步骤
于0℃向化合物III-2(350mg，0.724mmol)的二氯甲烷(3.5mL)溶液加入化合物75(196mg，1.09mmol)、三乙胺(301μL，2.17mmol)，于0℃搅拌30分钟。向反应液加入2mol/L盐酸，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得的残渣利用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-65(380mg，产率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(s,3H),1.77(s,3H),2.90-2.99(m,1H),3.37-3.43(m,1H),3.57(t,J＝8.8Hz,1H),3.76(dd,J＝2.8Hz,12.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.94(dd,J＝2.8Hz,10.8Hz,1H),4.05(d,J＝14.0Hz,1H),4.55(dd,J＝2.8Hz,9.6Hz,1H),4.65(d,J＝12.0Hz,1H),5.28(d,J＝12.0Hz,1H),5.34(s,1H),5.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.86-6.95(m,2H),7.03-7.15(m,5H).
实施例14化合物II-129的制备方法
[化学式57]
在冰浴冷却下，向化合物76(276mg，0.402mmol)的THF(1mL)溶液加入乙酸(121mg，2.01mmol)、1mol/L TBAF THF溶液(1.21mL，1.21mmol)，于室温搅拌4小时。减压蒸馏除去反应液的溶剂，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化所得的残渣，得到了化合物II-129(179mg，产率78％)。
LC/MS(ESI):m/z＝572.0[M+H]+,RT＝1.74min,方法(2)
实施例15化合物II-115的制备方法
[化学式58]
室温下向化合物III-2(300mg，0.62mmol)的DMF(4mL)溶液加入碳酸钾(258mg，1.87mmol)、4-(氯甲基)苯基乙酸酯(344mg，1.87mmol)、碘化钠(139mg，1.87mmol)，于65℃搅拌1小时。向反应溶液加入水，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化所得的残渣，得到了化合物II-115(120mg，产率31％)。
LC/MS(ESI):m/z＝631.95[M+H]+,RT＝2.07min,方法(2)
实施例16化合物II-143的制备方法
[化学式59]
室温下，向化合物III-2(150mg，0.31mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入负载有聚合物的三苯基膦3mmol/g(310mg，0.93mmol)、吡啶-4-基甲醇(68mg，0.62mmol)、DEAD 40％甲苯溶液(270mg，0.62mmol)，于室温搅拌30分钟。利用氨基柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化反应溶液，得到了化合物II-143(63mg，产率35％)。
LC/MS(ESI):m/z＝575.00[M+H]+,RT＝1.43min,方法(2)
实施例17化合物II-27的制备方法
[化学式60]
向化合物III-2(65mg，0.134mmol)的吡啶(0.8mL)溶液加入二甲基氨基甲酰氯(21.7mg，0.202mmol)，于80℃搅拌过夜。向反应液加入1mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。利用乙酸乙酯-己烷使所得的残渣发生固体化，得到了化合物II-27(65mg，产率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.89(t,J＝11.2Hz,1H),2.99(s,1H),3.01(s,3H),3.18-3.26(m,4H),3.45(t,J＝10.8Hz,1H),3.59(t,J＝10.8Hz,1H),3.70-3.80(m,1H),3.90-3.98(m,1H),4.03(d,J＝13.6Hz,1H),4.50-4.70(m,2H),5.21-5.35(m,2H),5.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(t,J＝7.6Hz,1H),7.00-7.20(m,6H).
实施例18化合物II-55的制备方法
[化学式61]
向二氯磷酸乙酯(135mg，0.829mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液加入L-缬氨酸甲基盐酸盐(139mg，0.829mmol)，于-78℃滴加三乙胺(168mg，1.66mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。于室温搅拌反应液1小时之后，加入化合物III-2(200mg，0.414mmol)和三乙胺(126mg，1.25mmol)，于相同温度下搅拌6小时。浓缩反应液，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-55(112mg，产率38％)。
LC/MS(ESI):m/z＝705.05[M+H]+,RT＝2.18min,方法(2)
实施例19化合物II-57的制备方法
[化学式62]
于-78℃向二氯磷酸乙酯(202mg，1.24mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液滴加三乙胺(126mg，1.24mmol)和乙醇酸甲酯(112mg，1.24mmol)的二氯甲烷(2mL)混合溶液。于室温搅拌反应液2小时之后，加入化合物III-2(200mg，0.414mmol)和三乙胺(126mg，1.25mmol)，于相同温度下搅拌1小时。浓缩反应液，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-57(143mg，产率52％)。
LC/MS(ESI):m/z＝664.00[M+H]+,RT＝1.93min,方法(2)
实施例20化合物II-58的制备方法
[化学式63]
于-78℃向氯氧磷(1.53g，10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加三乙胺(2.12g，20.95mmol)和乙醇酸甲酯(1.89mg，21mmol)的二氯甲烷(5mL)混合溶液。于室温搅拌反应液2小时。室温下，向反应液(2mL)加入化合物III-2(200mg，0.414mmol)和三乙胺(126mg，1.25mmol)，于相同温度下搅拌1小时。浓缩反应液，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)进行纯化，得到了化合物II-58(166mg，产率57％)。
LC/MS(ESI):m/z＝707.90[M+H]+,RT＝1.93min,方法(2)
按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了以下实施例化合物。
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
根据上述方法，也可以同样地合成下列化合物。
[化学式64]
实施例21化合物II-6的II型结晶的制备方法
向化合物II-6(10.00g)加入乙腈(50mL)及水(5mL)使其加温溶解之后，注入水(95mL)。将溶液室温搅拌10分钟，过滤析出晶体。将所得的晶体进行通气干燥，得到了化合物II-6的II型结晶(9.04g)。
化合物II-6的II型结晶的粉末X射线衍射结果示于图4。
实施例22化合物II-6的III型结晶的制备方法
向化合物II-6(10.00g)加入乙酸甲酯(400mL)，使其加温溶解。将溶液的乙酸甲酯(约230mL)减压浓缩之后，室温搅拌70分钟，过滤析出晶体。将所得的晶体进行通气干燥，得到了化合物II-6的III型结晶(7.87g)。
化合物II-6的III型结晶的粉末X射线衍射结果示于图5。
以下记载了本发明使用的化合物的生物试验例。
试验例1：帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制活性的测定
1)基质的制备
购入将5'末端的G进行2磷酸化修饰、并且将2'位的羟基进行甲氧基化修饰、将从5'末端第6位的U进行Cy3标记、将3'末端进行BHQ2标记而成的30merRNA(5'-pp-[m2'-O]GAAUAU(-Cy3)GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3'：Jbios公司制)，使用EPICENTRE公司制的ScriptCap系统而添加了帽结构(产物为m7G[5']-ppp-[5'][m2'-O]GAA UAU(-Cy3)GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3')。将其利用改性聚丙烯酰胺凝胶电泳法进行分离、纯化，作为基质使用。
2)酶的制备
按照通用方法从病毒粒子制备了RNP(参考文献：VIROLOGY(1976)73,p327-338OLGA M.ROCHOVANSKY)。具体而言，将A/WSN/33病毒1×103PFU/mL 200μL接种至发育10天龄的鸡蛋，于37℃培养2天之后，回收鸡蛋的绒毛尿囊液。利用使用20％蔗糖的超速离心分离纯化了病毒粒子，使用TritonX-100和溶血卵磷脂使病毒粒子可溶化之后，利用使用30-70％丙三醇密度梯度的超速离心分离来收集RNP级分(50～70％丙三醇级分)，作为酶液(包含约1nM的PB1/PB2/PA复合体)使用。
3)酶反应
将酶反应液(组成：53mM Tris-盐酸盐(pH 7.8)、1mM MgCl2，1.25mM二硫苏糖醇、80mM NaCl、12.5％丙三醇、酶液0.15μL)2.5μL分注至聚丙烯制的384孔板。接着向利用二甲亚砜(DMSO)逐步稀释而成的被检化合物溶液0.5μL、阳性对照(PC)及阴性对照(NC)中加入DMSO 0.5μL，充分混合。接着，添加基质溶液(1.4nM基质RNA、0.05％Tween20)2μL而引发反应，于室温培养60分钟后，将反应液1μL加至10μL的Hi-Di Formamide溶液(作为尺寸大小标记，包含了GeneScan 120Liz Size Standard：Applied Biosystems(ABI)公司制)来终止反应。NC为在反应开始前通过加入EDTA(4.5mM)而预先终止了反应(标记浓度全部为终浓度)。
4)抑制率(IC50值)的测定
将反应终止后的溶液于85℃加热5分钟，在冰上骤冷2分钟之后，利用ABI PRIZM3730遗传分析仪(Genetic analyzer)进行分析。通过分析软件ABI Genemapper将帽依赖性核酸内切酶产物的峰进行定量，将PC、NC的荧光强度分别作为0％抑制、100％抑制而求出被检化合物的CEN反应抑制率(％)后，使用曲线拟合软件(XLfit 2.0：Model 205(IDBS公司制)等)而求出IC50值。
试验例2：CPE抑制效果确认试验
<材料>
·2％FCS E-MEM(在MEM(Minimum Essential Medium，最低必须培养基)(Invitrogen)中添加卡那霉素及FCS并进行调整)
·0.5％BSA E-MEM(在MEM(Minimum Essential Medium，最低必须培养基)(Invitrogen)中添加卡那霉素及BSA并进行调整)
·HBSS(hanks'Balanced Salt Solution)
·MDBK细胞
利用2％FCS E-MEM调整为适当细胞数量(3×105/mL)。
·MDCK细胞
利用HBSS洗涤2次后，利用0.5％BSA E-MEM调整为适当细胞数量(5×105/mL)。
·胰蛋白酶(Trypsin)溶液
将来自猪胰腺的胰蛋白酶(Trypsin from porcine pancreas)(SIGMA)溶解于PBS(-)，并利用0.45um的过滤器进行过滤。
·EnVision(PerkinElmer)
·WST-8Kit(Kishida化学)
·10％SDS溶液
<操作顺序>
·被测试样的稀释、分注
作为培养液，在使用MDBK细胞时使用2％FCS E-MEM，在使用MDCK细胞时使用0.5％BSA E-MEM。以下，对于病毒、细胞、被测试样的稀释，使用了同样的培养液。
预先将被测试样用培养液稀释至适度的浓度，在96孔板中制作2～5倍阶梯稀释系列(50μL/孔)。制作了抗Flu活性测定用、细胞毒性测定用的2块。对各药品实施3次重复测定。
在使用MDCK细胞时，仅在抗Flu活性测定用中向细胞添加胰蛋白酶使得最终浓度为3μg/mL。
·流感病毒的稀释、分注
预先将流感病毒用培养液稀释至适当的浓度，向已放入被测试样的96孔板分注50μL/每孔。在细胞毒性测定用的板中，以50μL/每孔分注培养液。
·细胞的稀释、分注
将调整至适当细胞数量的细胞，向已放入被测试样的96孔板分注100μL/每孔。
用板混合机(plate mixer)进行混合，利用CO2培养箱培养。将抗Flu活性测定用、细胞毒性测定用共同培养3天。
·WST-8的分注
将培养了3天的96孔板利用肉眼、在显微镜下进行观察，确认细胞的形态、结晶的有无等。以不会吸到细胞的方式从板中除去上清。
利用培养液将WST-8Kit稀释10倍，将该WST-8溶液向各孔中各分注100μL。利用板混合机混合之后，利用CO2培养箱培养1～3小时。
对于抗Flu活性测定用板，培养后，向各孔中各分注10％SDS溶液10μL以灭活病毒。
·吸光度的测定
对于经混合后的96孔板，利用EnVision、在450nm/620nm两种波长下测定了吸光度。
<各测定项目值的计算>
基于如下所示的计算式，使用Microsoft Excel或具有同样计算处理能力的程序进行了计算。
·50％流感感染细胞死亡抑制浓度(EC50)计算
EC50＝10Z
Z＝(50％-High％)/(High％-Low％)x{log(High conc.)-log(Low conc.)}+log(High conc.)
对于本发明使用的母体化合物，将试验例1及试验例2的测定结果示于以下。
[表36]
[表37]
由以上的结果可知，本发明使用的母体化合物显示出高帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制活性、和/或高CPE抑制效果，因此，可以成为作为由感染流感病毒引起的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂而有效的药物。
试验例3：CYP抑制试验
使用市售的混合人肝微粒体，以作为人主要CYP5分子种(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型基质代谢反应的7-乙氧基异构烯烃的邻脱乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲的甲基-羟基化(CYP2C9)、美芬妥英的4’-羟基化(CYP2C19)、右美沙芬的O脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的羟基化(CYP3A4)为指标，对各自的代谢物生成量受到本发明使用的化合物抑制的程度进行了评价。
反应条件如下所述：基质为0.5μmol/L乙氧基异构烯烃(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特非那定(CYP3A4)；反应时间为15分钟；反应温度为37℃；酶为混合人肝微粒体0.2mg蛋白质/mL；本发明使用的化合物的浓度为1、5、10、20μmol/L(4个点)。
在96孔板中，作为反应溶液而向50mmol/L Hepes缓冲液中以上述组成加入各5种基质、人肝微粒体、本发明使用的化合物，添加作为辅酶的NADPH，引发作为指标的代谢反应。于37℃反应15分钟后，通过添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而终止了反应。在3000rpm、15分钟的离心之后，将离心上清中的异构烯烃(CYP1A2代谢物)使用荧光多标记计数器进行了定量，甲苯磺丁脲羟基化物(CYP2C9代谢物)、美芬妥英4’羟基化物(CYP2C19代谢物)、右美沙芬(CYP2D6代谢物)、特非那定醇体(CYP3A4代谢物)使用LC/MS/MS进行了定量。
将仅在反应体系中添加了作为溶解本发明使用的化合物的溶剂的DMSO的情况作为对照(100％)，计算将本发明使用的化合物以各浓度添加至溶媒中时的残存活性(％)，使用浓度与抑制率、通过基于logistic模型的反推来计算出IC50。
(结果)
化合物No.III-2：5种＞20μmol/L
试验例4：BA试验
口服吸收性的研究实验材料和方法
(1)使用动物：使用了小鼠或SD大鼠。
(2)饲养条件：允许小鼠或SD大鼠自由摄取固态饲料及灭菌自来水。
(3)给药量、分组的设定：以给定的给药量进行了口服给药、静脉内给药。如下所述地设定了组。(每种化合物的给药量有所改变)
口服给药1～30mg/kg(n＝2～3)
静脉内给药0.5～10mg/kg(n＝2～3)
(4)给药液的制备：对于口服给药而言，制成了溶液或悬浮液进行给药。对于静脉内给药而言，进行可溶化而给药。
(5)给药方法：口服给药为利用灌胃针强制给药至胃内。静脉内给药为利用安装有注射针的进样针从尾静脉进行给药。
(6)评价项目：经时地采血，使用LC/MS/MS测定了血浆中的本发明使用的化合物的浓度。
(7)统计分析：对于血浆中本发明使用的化合物的浓度变化，使用非线形最小二乘法程序WinNonlin(注册商标)来计算血浆中的浓度-时间曲线下面积(AUC)，由口服给药组和静脉内给药组的AUC来计算本发明使用的化合物的生物利用度(BA)。
(结果)
化合物No.II-6：14.9％
化合物No.III-2：4.2％
由以上的结果可知，前药比母体化合物的生物利用度更高。
因此，本发明使用的化合物可作为口服吸收性优异、对由感染流感病毒引起的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂而有用的药物。
试验例5：代谢稳定性试验
使用市售的混合人肝微粒体与本发明使用的化合物反应了恒定时间，通过反应样品与未反应样品的比较而计算残存率，对本发明使用的化合物在肝中代谢的程度进行了评价。
在包含人肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL的缓冲液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4，150mmol/L氯化钾，10mmol/L氯化镁)中，在1mmol/L NADPH存在下、于37℃反应0分钟或者30分钟(氧化性反应)。反应后，向甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液100μL添加了反应液50μL并进行混合，于3000rpm离心15分钟。通过LC/MS/MS定量了该离心上清中的本发明使用的化合物，将反应后的本发明使用的化合物的残存量作为0，将反应0分钟时的化合物量作为100％进行计算。需要说明的是，水解反应在NADPH的非存在下进行反应，葡萄糖醛酸化反应中，代替NADPH而在5mmol/L UDP-葡萄糖醛酸的存在下进行反应，其后实施了相同的操作。
(结果)示出了在化合物浓度2μmol/L下的氧化性代谢中的残存率。
化合物No.III-2：90.1％
试验例6：CYP3A4荧光MBI试验
CYP3A4荧光MBI试验为，检查根据由代谢反应引起的本发明使用的化合物的CYP3A4抑制的增强的试验。通过CYP3A4酶(大肠杆菌表达酶)使7-苄氧基三氟甲基香豆素(7-BFC)脱苄基化，产生发荧光的代谢物7-羟基氧基三氟甲基香豆素(7-HFC)。以7-HFC生成反应作为指标对CYP3A4抑制进行了评价。
反应条件如下所述：基质为5.6μmol/L 7-BFC；预反应时间为0或30分钟；反应时间为15分钟；反应温度为25℃(室温)；CYP3A4含量(大肠杆菌表达酶)在预反应时为62.5pmol/mL，反应时为6.25pmol/mL(稀释10倍时)；本发明使用的化合物的浓度为0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6个点)。
向96孔板中的作为预反应液的K-Pi缓冲液(pH 7.4)中，以上述预反应的组成加入酶、本发明使用的化合物的溶液，将其一部分转移至另外的96孔板中并以1/10稀释基质和K-Pi缓冲液，添加作为辅酶的NADPH-而引发作为指标的反应(无预反应)，在反应了给定的时间后，通过加入乙腈/0.5mol/L Tris(三羟基氨基甲烷)＝4/1(V/V)而终止了反应。另外，也向其余的预反应液添加NADPH而引发预反应(有预反应)，在预反应了给定时间后，将一部分转移至另外的板并使得基质与K-Pi缓冲液以1/10稀释，引发作为指标的反应。反应了给定的时间之后，通过加入乙腈/0.5mol/L Tris(三羟基氨基甲烷)＝4/1(V/V)而终止了反应。利用荧光读板器对进行了各自的指标的板测定了作为代谢物的7-HFC的荧光值。(Ex＝420nm，Em＝535nm)
将仅在反应体系中添加了作为溶解本发明使用的化合物的溶剂的DMSO的情况作为对照(100％)，计算以各自的浓度添加本发明使用的化合物时的残存活性(％)，使用浓度和抑制率而通过基于logistic模型的反推来计算出IC50。将IC50值的差为5μmol/L以上的情况作为(+)，将为3μmol/L以下的情况作为(-)。
(结果)
化合物No.III-2：(-)
试验例7：Ames波动试验
对本发明使用的化合物的致突变性进行了评价。
将冻存中的鼠伤寒杆菌细菌(Salmonella typhimurium TA98株，TA100株)20μL接种至10mL液体营养培养基(2.5％Oxoid nutrient broth No.2)中，于37℃进行了振荡前培养10小时。对于TA98株，将9mL的细菌液进行离心(2000×g，10分钟)而除去培养液。将细菌悬浮于9mL的Micro F缓冲液(K2HPO4：3.5g/L、KH2PO4：1g/L、(NH4)2SO4：1g/L、柠檬酸三钠二水合物：0.25g/L、MgSO4·7H2O：0.1g/L)中，加入110mL的暴露培养基(包含生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL的MicroF缓冲液)中。TA100株相对于3.16mL细菌液加入Exposure培养基120mL中，制备了试验细菌液。将本发明使用的化合物DMSO溶液(从最高用量50mg/mL起，以2～3倍的公比稀释了数个梯度)，作为阴性对照的DMSO、阳性对照分别12μL与试验细菌液588μL(在代谢活化条件下为试验细菌液498μL与S9mix 90μL的混合液)混合，于37℃振荡培养90分钟，作为所述阳性对照，在非代谢活化条件下，对于TA98株为50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液，对于TA100株为0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺DMSO溶液，在代谢活化条件下，对于TA98株为40μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液，对于TA100株为20μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液。将暴露于本发明使用的化合物的细菌液460μL，与指示培养基(包含生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的MicroF缓冲液)2300μL混合，每50μL分注至微孔板48孔/用量，于37℃静置培养3天。由于包含基于氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得增殖能力的细菌的孔由于pH变化而从紫色变色为黄色，计数每1用量的48孔中变色为黄色的细菌增殖孔，与阴性对照组相比而进行了评价。将致突变性为阴性的表示为(-)，将阳性表示为(+)。
(结果)
化合物No.III-2：(-)
试验例8：hERG试验
以评价本发明使用的化合物的心电图QT间隔延长风险为目的，使用表达了humanether-a-go-go related gene(hERG)通路的HEK293细胞而研究了本发明使用的化合物对在心室复极化过程中担任重要的功能的延迟整流K+电流(IKr)的作用。
使用全自动膜片钳系统(PatchXpress 7000A，AxonInstruments Inc.)，通过全细胞膜片钳法将细胞保持于-80mV的膜电位后，记录了给与2秒的+40mV的去极化刺激，再给予2秒的-50mV的再极化刺激时引起的IKr。产生的电流稳定后，将以目标的浓度溶解有本发明使用的化合物的细胞外液(NaCl：135mmol/L、KCl：5.4mmol/L、NaH2PO4：0.3mmol/L、CaCl2·2H2O：1.8mmol/L、MgCl2·6H2O：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)：10mmol/L，pH＝7.4)于室温适用于细胞10分钟。使用分析软件(DataXpress ver.1，Molecular Devices Corporation)，以在保持膜电位的电流值为基准，根据得到的IKr测量了最大尾电流(tail peak current)的绝对值。进一步，算出对本发明使用的化合物应用前的最大尾电流的抑制率，与介质应用组(0.1％二甲亚砜溶液)进行比较，对本发明使用的化合物对IKr的影响进行了评价。
(结果)示出了在化合物浓度0.3～10μmol/L下的抑制率。
化合物No.III-2：7.9％
试验例9：溶解性试验
本发明使用的化合物的溶解度在1％DMSO添加条件下确定。利用DMSO制备10mmol/L化合物溶液，将本发明使用的化合物的溶液2μL分别添加至JP-1液(向氯化钠2.0g、盐酸7.0mL加入水至1000mL)、JP-2液(向将磷酸二氢钾3.40g及无水磷酸氢二钠3.55g溶解于水定容至1000mL而成的1容量中，加入水1容量)198μL中。于室温振荡1小时后，过滤混合液。利用甲醇/水＝1/1(V/V)将各滤液稀释10倍，通过绝对校准曲线法使用LC/MS测定了滤液中浓度。
(结果)
化合物No.III-2：42.2μmol/L
试验例10：粉末溶解度试验
将本发明使用的化合物适量添加至适当的容器中，向各容器各添加JP-1液(向氯化钠2.0g、盐酸7.0mL添加水定容至1000mL)、JP-2液(向pH 6.8的磷酸盐缓冲液500mL添加了水500mL)、20mmol/L牛磺胆酸钠(TCA)/JP-2液(向TCA1.08g添加JP-2液定容至100mL)200μL。在添加试验液后进行全量溶解的情况下，适宜追加了本发明使用的化合物。密闭，于37℃振荡1小时后过滤，向各滤液100μL添加甲醇100μL而进行了2倍稀释。稀释倍率根据需要而变更。确认没有气泡及析出物，密闭并进行振荡。使用HPLC，通过绝对校准曲线法定量了使用的化合物。
(结果)
化合物No.III-2：JP-1液；7.1μg/mL、JP-2液4.4μg/mL、20mmol/L TCA/JP-2液16.1μg/mL
试验例11Ames试验
使用沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA98、TA100、TA1535、TA1537及大肠杆菌(Escherichia coli)WP2uvrA作为试验菌株，在基于预培养法的非代谢活化条件下及代谢活化条件下实施Ames试验，检查了本发明使用的化合物有无基因突变引起性。
(结果)
化合物No.III-2：(-)
试验例12光溶血试验
以目的浓度溶解本发明使用的化合物，在微孔板上与从绵羊脱纤维血制备的0.1～0.0008％浓度的红细胞悬浮液(2.5v/v％)混合，使用紫外线荧光灯(GL20SE灯、三共电气及FL20S―BLB灯、Panasonic)进行了在UVA及UVB区域的光照射(10J/cm2，290～400nm)。收集光照射结束后的混合液，进行离心。收集离心后的上清，移至微孔板之后，测定上清的吸光度(540或630nm)，进行了基于吸光度的判定。将在540及630nm下的吸光度分别作为活体膜损伤(光溶血率％)及脂质膜过氧化(产生高铁血红蛋白)的指标。将光溶血率低于10％、在630nm下的吸光度的变化量低于0.05的情况作为(-)，将光溶血率为10％以上、在630nm下的吸光度的变化量为0.05以上的情况下作为(+)。
(结果)
化合物No.III-2：(-)
试验例13在血浆中的浓度变化
对于将作为母体化合物的化合物III-2前药化而成的化合物II-6，测定了在非禁食下对大鼠口服给药后的化合物III-2及II-6在血浆中的浓度变化。其结果示于图1及2。
由于化合物II-6在全血浆样品中的浓度为定量下限以下，因此可知将作为母体化合物的化合物III-2前药化而成的化合物II-6在给药之后在活体内迅速地变为化合物III-2(参考图2)。
从上述试验结果可明确：被前药化的化合物在口服给药后吸收至体内，在血中迅速地转换为母体化合物。因此，本发明使用的化合物(母体化合物和/或前药)为可作为由感染流感病毒而引起的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂而有用的药物。
试验例14静脉内给药试验
静脉内给药试验的研究实验材料的方法
(1)使用动物：使用了SD大鼠。
(2)饲养条件：允许SD大鼠自由摄取固态饲料及灭菌自来水。
(3)给药量、分组的设定：以给定的给药量给药至静脉内。如下设定了组。(依化合物不同，给药量存在改变)
静脉内给药0.5～1mg/kg(n＝2～3)
(4)给药液的制备：对静脉内给药而言，使其可溶化后进行给药。
(5)给药的方法：静脉内给药为利用带有针头的注射器根从尾静脉给药。
(6)评价项目：经时地采血，使用LC/MS/MS测定了血浆中的本发明使用的化合物的浓度。
(7)统计分析：对于血浆中本发明使用的化合物的浓度变化，使用非线性最小二乘法程序WinNonlin(注册商标)计算了总清除率(CLtot)及消除半衰期(t1/2，z)。
(结果)
化合物No.III-2：
CLtot：16.4mL/min/kg
t1/2，z：3.4小时
由以上结果可明确：化合物III-2为总清除率低、半衰期长的化合物。
因此，本发明使用的化合物可成为作为持续性优异、对由感染流感病毒引起的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂而有用的药物。
试验例15临床试验
面向感染流感病毒患者的研究药物(有效成分(化合物II-6)：10mg、20mg、40mg)的单次口服给药的有效性及安全性的评价，通过基于以安慰剂作为比较对象的随机分配的双盲对照试验根而实施。作为主要评价项目，对于流感患病期间(从研究药物给药开始到7个流感症状(“咳嗽”、“喉咙痛”、“头痛”、“鼻塞”、“发烧或发冷”、“肌肉或关节疼痛”、“疲劳感”)得到改善为止的时间)，通过受试者本人以4个分级[0：无、1：症状轻、2：中度、3：症状重]进行了评价，由此对研究药物相对于安慰剂的有效性进行了评价。
作为对象，选择了符合下述全部的基准的患者。
(a)20岁以上且低于65岁的男性或女性患者。
(b)符合以下所有项，并被诊断为流感病毒传染病的患者。
·基于鼻腔或咽拭子的流感快速诊断[Rapid antigen test(RAT)]为阳性
·存在38℃以上的发热(腋下温度)
·在由流感病毒传染病引起的以下全身症状及呼吸器官症状中，分别具有一个项目以上的中等程度以上的症状
·全身症状(头痛、发烧或发冷、肌肉或关节疼痛、疲劳感)
·呼吸器官症状(咳嗽、喉咙痛、鼻塞)
(c)从发病起48小时为止的患者(登记时)。其中，发病的定义为以下中任一个。
·体温最初升高的时刻(从健康时的体温至少升高1℃以上)
·具有全身症状及呼吸器官症状中的任一项目以上的症状的时刻
研究药物的给药的方法
(i)被测药
化合物II-6的10mg片：包含化合物II-6 10mg的从白色至淡黄白色的圆形的膜衣片。
化合物II-6的20mg片：包含化合物II-6 20mg的从白色至淡黄白色的椭圆形的膜衣片。
(ii)安慰剂或对照药
化合物II-6的10mg片的安慰剂：无法与化合物II-6的10mg片辨别的片剂。
化合物II-6的20mg片的安慰剂：无法与化合物II-6的20mg片辨别的片剂。
给药量及给药的方法
对被判断为合格的受试者，以1：1：1：1的比率随机分配至化合物II-6的10mg组、20mg组、40mg组、或安慰剂组中的任一组。以由化合物II-6片和/或安慰剂片组成的下表所示的组合，于第1天分别对受试者单次口服给药，计3片。
每个给药组的研究药物
[表38]
有效性的主要评价项目
有效性的主要评价项目为到流感症状消失为止的时间(流感患病期间)。
其为从给药开始时刻至流感症状消失为止的时间。所述“流感症状的消失”，指受试者记录的患者日记中，流感7个症状(咳嗽、喉咙痛、头痛、鼻塞、发烧或发冷、肌肉或关节疼痛、疲劳感)全部达到“0：无”或“1：症状轻”的时刻，该状态至少持续21.5小时(24小时-10％)。
有效性的二级评价项目
有效性的二级评价项目如下所述。
(1)到流感各症状消失为止的时间
其为从给药开始时刻至流感各症状消失为止的时间。“症状的消失”，指作为对象的项目达到“0：无”或“1：症状轻”的时刻，该状态持续至少21.5小时(24小时-10％)。
主要评价项目的分析
对于作为主要评价项目的流感患病期间，记载了主要分析和二次分析。除了ITTI群体以外，为了灵敏度分析也在PPS群体中实施了主要分析。除此以外的分析仅通过ITTI群体实施。
(1)主要分析
以ITTI群体作为对象，计算了在Cox比例危险模型中，各给药组相对于安慰剂组的危险比、其95％置信区间、P值，所述Cox比例危险模型以流感患病期间为应答、给药组为参数效果、作为分配因素的目前是否吸烟、以及在给药前的基线时刻下的流感7个症状的总分作为协变量。为了防止由实施多次检验引起的第一种错误概率的膨胀，利用Hommel法调整了P值。
(2)二次分析
以流感患病期间为应答、给药组为解释变量、作为分配因素的给药前的流感7个症状的总分的分类(11点以下、12点以上)、以及是否吸烟作为分层因素的分层广义Wilcoxon检验来比较安慰剂组与研究药物的各给药组。
另外，对各组画Kaplan-Meier生存曲线，计算流感患病期间的中位数和其95％置信区间。在置信区间的计算中使用了Greenwood法。
二级评价项目的分析
(1)到流感各症状消失为止的时间
对于每个流感症状，以到各症状消失为止的时间作为应答而实施了与主要评价项目相同的分析。此时，将给药前的症状为“0：无”或“1：症状轻”的病例从分析对象中除去。
(1)关于主要评价项目的结果(流感的患病期间)
在随机选择的400名患者中，有389人(10mg给药组98人(98％)、20mg给药组95人(95％)、40mg给药组99人(99％)及安慰剂组97人(97％))完成了试验。ITTl人群(给药研究药物，且确认了流感病毒的感染的病例)，对于主要评价项目，由400名患者构成。
遵循研究方案集(Per-Protocol set)病例由368人(10mg给药组89人(89％)、20mg给药组92人(92％)、40mg给药组96人(96％)及安慰剂组91人(91％))构成。对于各个组的ITTl人群，由快速抗原检测试验可知有75％～79％的患者感染A型流感病毒，有21％～25％的患者感染B型流感病毒。
分析结果示于下表。
[表39]
被测药10mg给药组 被测药20mg给药组 被测荮40mg给药组 安慰剂给药组
N数(人) 100 100 100 100
中位数(小时) 54.2 51 49.5 77.7
95％置信区间(小时) 47.7，66.8 44.5，62.4 44.5，64.4 67.6，88.7
与安慰剂的差(小时) -23.4 -26.6 -28.2 ---
广义Wilcoxon检验
P值 0.0085 0.0182 0.0046 ---
相对于安慰剂的Cox比例危险模型
危险比 0.758 0.81 0.817 ---
95％置信区间 0.571，1.007 0.608，1.078 0.614，1.087 ---
P值 0.0561 0.1488 0.165 ---
本试验的主要评价项目，即，到症状的减轻为止的时间的中位数为：10mg给药组为54.2小时(95％CI：47.7，66.8)、20mg给药组为51.0小时(95％CI：47.7，66.8)、40mg给药组为49.5小时(95％CI：44.5，64.4)，与此相对，安慰剂组为77.7小时(95％CI：67.6，88.7)。
(2)到各7个症状减轻为止的时间
示出了直到下述表中的7个分别的流感症状(“咳嗽”、“喉咙痛”、“头痛”、“鼻塞”、“发烧或发冷”、“肌肉或关节疼痛”、“疲劳感”)得到改善为止的时间的分析结果。
(i)到“鼻塞”的症状缓和为止的时间
[表40]
(ii)到“肌肉或关节疼痛”的症状缓和为止的时间
[表41]
(iii)到“疲劳感”的症状缓和为止的时间
[表42]
(iv)到“发烧或发冷”的症状缓和为止的时间
[表43]
(v)到“头痛”的症状缓和为止的时间
[表44]
(vi)到“咳嗽”的症状缓和为止的时间
[表45]
(vii)到“喉咙痛”的症状缓和为止的时间
[表46]
a相对于安慰剂的分层广义Wilcoxon检验。分层因素：吸烟习惯、基线处的复合症状的打分。
b相对于安慰剂的Cox比例危险模型。协变量：吸烟习惯、基线处的复合症状的打分。
基线处的症状的打分为“中度”或“症状重”的患者的子集
CI:置信区间
40mg给药组在使用Cox比例危险模型分析时，与安慰剂组相比，对于以下5个症状：“鼻塞”、“肌肉或关节疼痛”、“疲劳感”、“发烧或发冷”、“头痛”而言到症状得到改善为止的时间，观察到了显著的减少。例如，对于“鼻塞”和“肌肉或关节疼痛”的2个症状，40mg给药组与安慰剂组相比，症状得到改善为止的时间的中位数分别缩短了21.0小时、16.4小时。
在10mg给药组、20mg给药组中，在后续表现出的症状：“肌肉或关节疼痛”、“鼻塞”、“发烧或发冷”中也观察到统计学上显著的差异。
试验例16临床试验(Ph3：成人及青少年)
对流感病毒传染病患者的研究药物(有效成分(化合物II-6)：40mg、80mg)的单次口服给药的有效性及安全性的评价，通过以奥司他韦75mg的1日2次、5天给药或以安慰剂作为比较对象的基于随机分配的双盲对照试验而实施。作为主要评价项目，对于流感患病期间(从研究药物给药开始到7个流感症状(“咳嗽”、“喉咙痛”、“头痛”、“鼻塞”、“发烧或发冷”、“肌肉或关节疼痛”、“疲劳感”)得到改善为止的时间)，通过受试者本人以4个分级[0：无、1：症状轻、2：中度、3：症状重]进行了评价，由此对研究药物相对于安慰剂的有效性进行了评价。
另外，作为有效性的二级评价项目，对基于使用了鼻腔或咽拭子流感病毒滴度的研究药物的有效性、副作用也进行了评价。
作为对象，选择了符合下述全部的基准的患者。
(a)12岁以上且低于65岁的男性或女性患者。
(b)符合以下所有项，并被诊断为流感病毒传染病的患者。
·存在38℃以上的发热(腋下温度)
·在由流感病毒传染病引起的以下全身症状及呼吸器官症状中，分别具有一个项目以上的中等程度以上的症状
·全身症状(头痛、发烧或发冷、肌肉或关节疼痛、疲劳感)
·呼吸器官症状(咳嗽、喉咙痛、鼻塞)
(c)从发病起48小时为止的患者(登记时)。其中，发病的定义为以下中任一个。
·体温最初升高的时刻(从健康时的体温至少升高1℃以上)
·具有全身症状及呼吸器官症状中的任一项目以上的症状的时刻
研究药物的给药的方法
(i)被测药
化合物II-6的20mg片。
(ii)安慰剂或对照药
化合物II-6的20mg片的安慰剂。
奥司他韦75mg胶囊
奥司他韦75mg胶囊的安慰剂：无法与奥司他韦75mg胶囊辨别的胶囊。
给药量及给药的方法
对被判断为合格的20～64岁的患者，以2：2：1的比率随机分配至化合物II-6的单次给药(根据体重不同而为40或80mg)组、奥司他韦75mg的1日2次，5天给药组、或安慰剂组中的任一组。
对被判断为合格的12～19岁的患者，以2：1的比率随机分配至化合物II-6的单次给药(根据体重不同而为40或80mg)组或安慰剂给药组中的任一组。
对化合物II-6的给药量而言，对体重低于80kg的受试者为40mg，80kg以上的受试者为80mg。
每个给药组的研究药物
[化合物II-6组]
第1天：
口服给药化合物II-6的20mg片(根据体重不同，为2片或4片)。口服给药奥司他韦的安慰剂胶囊，1日2次(早晨、晚间)，1次1个胶囊。
第2天～第5天：
口服给药奥司他韦的安慰剂胶囊，1日2次(早晨、晚间)，1次1个胶囊。
[奥司他韦组]
第1天：
口服给药化合物II-6的安慰剂片(根据体重不同，为2片或4片)。1日2次(早晨、晚间)奥司他韦的75mg胶囊，1次口服给药1个胶囊。
第2天～第5天：
口服给药奥司他韦的75mg胶囊，1日2次(早晨、晚间)，1次1个胶囊。
[安慰剂组]
第1天：
口服给药化合物II-6的安慰剂片(根据体重不同，为2片或4片)。口服给药奥司他韦的安慰剂胶囊，1日2次(早晨、晚间)，1次1个胶囊。
第2天～第5天：
口服给药奥司他韦的安慰剂胶囊，1日2次(早晨、晚间)，1次1个胶囊。
需要说明的是，表示“第1天”表示给药初日、“第2天～第5天”表示从给药初日起数的第2天～第5天。
有效性的主要评价项目
有效性的主要评价项目为到流感症状消失为止的时间(流感患病期间)。
其为从给药开始时刻至流感症状消失为止的时间。所述“流感症状的消失”，指受试者记录的患者日记中，流感7个症状(咳嗽、喉咙痛、头痛、鼻塞、发烧或发冷、肌肉或关节疼痛、疲劳感)全部达到“0：无”或“1：症状轻”的时刻，该状态至少持续21.5小时(24小时-10％)。
有效性的二级评价项目
有效性的二级评价项目为如下所述。
(1)各点的流感病毒滴度阳性患者的比例
(2)各点的病毒滴度的从基线的变化量
(3)基于病毒滴度的到病毒排出终止为止的时间
(4)副作用的出现频率
病毒的滴度按照以下顺序测定。
(1)将接种在平底96孔微孔板中的MDCK-SIAT1细胞，在37±1℃，5％CO2培养箱内培养1天。
(2)标准株(流感病毒AH3N2，A/Victoria/361/2011，保存条件：-80℃，源自：National Institute of Infectious Diseases)、被检物(在化合物II-6的第三期临床试验中从患者收集的，于超低温冷库中保管)，及用于细胞对照的培养基，采用10倍连续稀释法稀释至101-107倍为止。
(3)在倒置显微镜下确认以片状存在的细胞后，除去培养基，以100μL/孔加入了新培养基。
(4)除去培养基。
(5)将在上述(2)中调整而成的各个被检物(100-107)，以1种被检物使用4个孔，以100μL/孔进行了接种。
(6)于室温、1000rpm使其离心吸附30分钟。
(7)离心后，除去培养基，用新培养基将细胞洗涤一次。
(8)以100μL/孔添加了新培养基。
(9)在5％CO2培养箱内，于33±1℃进行培养3天。
(10)培养后，在倒置显微镜下对细胞病变效应(CPE)进行了评价。
病毒滴度阳性的判定的方法
通过基于上述病毒滴度的测定的方法的测定，将超出检测极限的情况判断为阳性。
主要评价项目的分析
对于作为主要评价项目的流感患病期间，记载了主要分析和二次分析。主要分析通过ITTI群体实施。
(1)主要分析
以12～64岁的患者作为对象、给药前的流感7个症状的总分(11点以下、12点以上)和地区(日本/亚洲，其他地区)作为分层因素的分层广义Wilcoxon检验来比较安慰剂组与研究药物的给药组。
另外，对各组画Kaplan-Meier生存曲线，计算流感患病期间的中位数和其95％置信区间、流感患病期间的组间差和其95％置信区间。
(2)二次分析
以20～64岁的患者作为对象，通过与主要分析同样的方法，在化合物II-6组和奥司他韦组中比较了流感患病期间。
二级评价项目的分析
以下在化合物II-6组和安慰剂组之间、化合物II-6组和奥司他韦组之间(20～64岁的年龄层)，比较了有效性的二级评价项目。
(1)各时刻的流感病毒滴度阳性患者的比例
在访问1的给药开始前时刻，仅将病毒滴度为定量下限以上的患者包括于分析中。对每个访问适用了以给药前的流感7个症状的总分及地区作为分层因素的Mantel-Haenszel检验，在2组间比较了病毒滴度阳性的患者的比例。
(2)各时刻的病毒滴度的从基线的变化量
在访问1的给药开始前时刻，仅将病毒滴度为阳性的患者包括于分析中。对每个访问适用了以给药前的流感7个症状的总分及地区作为分层因素的基线van-Elteren检验，在2组间比较了流感病毒滴度的変化量。
(3)基于病毒滴度的到病毒排出终止为止的时间
在访问1的给药开始前时刻，仅将病毒滴度为定量下限以上的患者包括于分析中。适用了以给药前的流感7个症状的总分及地区作为分层因素的分层广义Wilcoxon检验。
(4)副作用的出现频率
对每个给药组计数副作用的出现件数及例数。
(1)关于主要评价项目的结果(流感的患病期间)
在随机选择的1436名患者中，有1366人(化合物II-6 40mg或80mg给药组578人、奥司他韦给药组498人、及安慰剂组290人)完成了试验。ITTI病例(遵守GCP、给药了研究药物、且确认了流感病毒的感染的病例)，对于主要评价项目，由1064名患者构成。
遵循研究方案集病例由990人(化合物II-6 40mg或80mg给药组427人、奥司他韦给药组351人、及安慰剂组212人)构成。
分析结果示于下表。
[表47]
a对安慰剂或对奥司他韦。
b Bootstrap估计。
c以地区及给药前的流感7个症状的总分作为分层因素，症状没有消失的患者作为在最终评价时刻截止。
对ITTI群体中的流感患病期间(中位数)(95％CI)而言，相对于化合物II-6组53.7小时(95％CI:49.5，58.5)，安慰剂组为80.2小时(95％CI:72.6，87.1)，化合物II-6组与安慰剂组的差为-26.5小时。对流感患病期间而言，在使用了分层广义Wilcoxon检验的主要分析中，与安慰剂组相比，在化合物II-6组中显著地缩短了(p<.0001)。
对20岁以上且低于65岁的部分群体的流感患病期间而言，相对于化合物II-6组53.5小时(95％CI:48.0，58.5)，奥司他韦组为53.8小时(95％CI:50.2，56.4)、化合物II-6组与奥司他韦组的差为-0.3小时。对流感患病期间而言，在分层广义Wilcoxon检验中，在化合物II-6组与奥司他韦组之间没有显著的差异。
二级评价项目的分析
(1)各点的流感病毒滴度阳性患者的比例
分析结果示于下表。
[表48]
第2天表示从给药初日起数24小时之后、第3天为48小时之后、第4天为72小时之后、第5天为96小时之后、第6天为120小时之后、第9天为192小时之后。
a对安慰剂或对奥司他韦。Mantel-Haenszel检验。以地区及给药前的流感7个症状的总分作为分层因素，以投与前病毒滴度为阳性的群体作为对象。
病毒滴度阳性患者的比例为，第2天中，与安慰剂组相比，在化合物II-6组中显著降低(Mantel-Haenszel检验：p<.0001)，第3天也同样地与安慰剂组相比，在化合物II-6组中显著降低了(p<.0001)。在20岁以上低于65岁的部分群体中的病毒滴度阳性患者的比例为：在第2天及第3天中，与奥司他韦组相比，在化合物II-6组中显著降低了(p<.0001)。
(2)各点的病毒滴度的从基线的变化量
分析结果示于下表。
[表49]
单位：log10[TCID50/mL]。
第2天表示从给药初日起数24小时之后、第3天为48小时之后、第4天为72小时之后、第5天为96小时之后、第6天为120小时之后、第9天为192小时之后。
a对安慰剂或对奥司他韦。van Elteren检验。以地区及给药前的流感7个症状的总分作为分层因素。以给药前病毒滴度为阳性的群体作为对象。
病毒滴度为：在第2天中，与安慰剂组相比，在化合物II-6组中显著减少，在第3天也同样地，与安慰剂组相比显著减少了(van Elteren检验：p<.0001)。在20岁以上低于65岁的部分群体中的病毒滴度为：在第2天及第3天中，与奥司他韦组相比，在化合物II-6组中显著减少了(p<.0001)。
(3)基于病毒滴度的到病毒排出终止为止的时间
分析结果示于下表。
[表50]
a对安慰剂或对奥司他韦。
b以地区及给药前的流感7个症状的总分作为分层因素。病毒滴度没有消失的患者作为在最终评价时刻截止。
将在第1天中病毒滴度为阳性，且到病毒排出终止为止的时间不缺少的患者作为分析对象。
基于病毒滴度到病毒排出终止为止的时间(中位数)为：相对于化合物II-6组24.0小时，安慰剂组为96.0小时，与安慰剂组相比，在化合物II-6组中显著缩短了(分层广义Wilcoxon检验：p<.0001)。在20岁以上低于65岁的部分群体中的到病毒排出终止为止的时间为：化合物II-6组为24.0小时，奥司他韦组为72.0小时，与奥司他韦组相比，在化合物II-6组中显著缩短了(p<.0001)。
(4)不良现象的出现频率
没有报告无法否定因果关系的严重的不良现象。无法否定因果关系的不良现象，在化合物II-6组中出现610例中27例(4.4％，37件)，在安慰剂组中为309例中12例(3.9％，19件)，在奥司他韦组中为513例中43例(8.4％，53件)。在化合物II-6组与安慰剂组之间的出现率，没有观察到统计学显著的差异(费舍尔的精确检验，两侧P值：0.8627)。但是，对化合物II-6组的表达率而言，相比于奥司他韦组显著降低了(费舍尔的精确检验，两侧P值：0.0088)。
试验例17临床试验(Ph3：儿童)
实施了面向感染流感病毒患者的研究药物(有效成分(化合物II-6)：5mg、10mg、20mg、40mg)的单次口服给药的有效性及安全性的评价。作为主要评价项目，对于流感患病期间(从研究药物给药开始到流感症状(“咳嗽”、“鼻水/鼻塞”及“发热”)改善为止的时间)，通过保护者或受试者本人进行评价、测定，因此对研究药物的有效性进行了评价。
需要说明的是，对于“咳嗽”及“鼻水/鼻塞”，以4个分级[0：无、1：症状轻、2：中度，3：症状重]进行了评价。
作为对象，选择了符合下述全部的基准的患者。
(a)6个月以上且低于12岁的男性或女性患者。
(b)符合以下所有项，并被诊断为流感病毒传染病的患者。
·基于鼻腔或咽拭子的流感快速诊断[Rapid antigen test(RAT)]为阳性
·存在38℃以上的发热(腋下温度)
·在7岁以上的患者中，在由流感病毒传染病引起的呼吸器官症状(咳嗽、鼻水/鼻塞)中，具有1个项目以上的中度以上的症状
(c)从发病起48小时为止的患者(登记时)。其中，发病的定义为最初确认超过37.5℃的发热的时刻。
(d)体重为5kg以上的患者。
研究药物的给药的方法
(i)被测药
化合物II-6的5mg片：化合物II-6的10mg片的半片。
化合物II-6的10mg片。
化合物II-6的20mg片。
给药量及给药的方法
以基于体重换算的用量，在第1天对患者单次口服给药(参考下述表)。
[表51]
筛选时的患者的体重 化合物II-6的用量 化合物II-6片
5kg以上且低于10kg 5mg 10mg片半片
10kg以上且低于20kg 10mg 10mg片1片
20kg以上且低于40kg 20mg 20mg片1片或10mg片2片
40kg以上 40mg 20mg片2片
有效性的主要评价项目
有效性的主要评价项目为到流感症状消失为止的时间(流感患病期间)。
其为从给药开始时刻至流感症状消失为止的时间。流感症状的消失，指从给药开始时刻起到满足下述a及b的时刻，其临床状态至少持续21.5小时(24小时-10％)。
a.基于患者日记，“咳嗽”及“鼻水/鼻塞”这两者均为“0：无”或“1：症状轻”
b.体温(腋下温度)低于37.5℃
主要评价项目的分析
对于作为主要评价项目的流感患病期间，记载了主要分析。主要分析通过ITTI群体实施。
(1)主要分析
画到流感症状(“咳嗽”、“鼻水/鼻塞”及“发热”)消失为止的时间(流感患病期间)的Kaplan-Meier曲线，计算到流感症状完全消失为止的时间的中位数和其95％置信区间。将在观察期间流感症状没有完全消失的患者作为截止例处理。
(1)关于主要评价项目的结果(流感的患病期间)
对于主要评价项目，由103名患者构成。ITTI群体的流感患病期间(中位数)为44.6小时(95％CI:38.9,62.5)。
制剂例
以下所示的制剂例仅为示例，并不意在对本发明的范围进行任何限定。
制剂例1：片剂
将本发明使用的化合物、乳糖及硬脂酸钙进行混合，进行破碎造粒并进行干燥，制成适当尺寸的颗粒剂。接着，添加硬脂酸钙进行压缩成型，制成片剂。
制剂例2：胶囊剂
本发明使用的化合物，乳糖及硬脂酸钙均匀地进行混合，制成粉末或细粒状制作粉剂。将其填充至胶囊容器而制成胶囊剂。
制剂例3：颗粒剂
将本发明使用的化合物、乳糖及硬脂酸钙均匀混合，压缩成型后，破碎、整粒、过筛而制成适当大小的颗粒剂。
制剂例4：口腔崩解片
将本发明使用的化合物及结晶纤维素进行混合，造粒后进行压片，制成口腔崩解片。
制剂例5：干糖浆
将本发明使用的化合物及乳糖混合，进行破碎、整粒、过筛而制成适当的大小的干糖浆。
制剂例6：注射剂
将本发明使用的化合物及磷酸缓冲液混合，制成注射剂。
制剂例7：点滴剂
将本发明使用的化合物及磷酸缓冲液混合，制成点滴剂。
制剂例8：吸入剂
将本发明使用的化合物及乳糖混合，精细粉碎，由此制成吸入剂。
制剂例9：软膏剂
将本发明使用的化合物及凡士林混合，制成软膏剂。
制剂例10：贴剂
将本发明使用的化合物及橡皮膏等基质混合，制成贴剂。
工业实用性
本发明使用的母体化合物，在被体内吸收后具有帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制活性。本发明使用的化合物(母体化合物和/或前药)为可作为由感染流感病毒而引起的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂而有用的药物。本药物组合物对流感患病期间的缩短有效，在流感病毒传染病的治疗和/或预防中有用。

Claims (24)

1.药物组合物，其含有以下的式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
式(I)中，
P为氢原子或形成前药的基团；
A1为CR1AR1B、S或O；
A2为CR2AR2B、S或O；
A3为CR3AR3B、S或O；
A4各自独立地为CR4AR4B、S或O；
其中，由A1、A2、A3、A4、与A1相邻的氮原子、及与A4相邻的碳原子形成的环的成环原子的杂原子的数量为1个或2个；
R1A及R1B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、或苯基；
R2A及R2B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、或苯基；
R3A及R3B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、或苯基；
R4A及R4B各自独立地为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、或苯基；
R3A及R3B任选与相邻的碳原子共同形成非芳香族碳环或非芳香族杂环；
m为1～2的整数；
n为1～2的整数，
且所示的基团为
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其含有
所示的基团为
的化合物、或其药学上可接受的盐，
其中，式中的符号与权利要求1同义。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其含有以下任意式所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
其中，式中的符号与权利要求1同义。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其含有下式所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
其中，式中的符号与权利要求1同义。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其含有下式所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
其中，式中的符号与权利要求1同义。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其含有形成前药的基团为选自以下的式a)～ac)中的基团的化合物、或其药学上可接受的盐，
a)-C(＝O)-PR0、
b)-C(＝O)-PR1、
c)-C(＝O)-L-PR1、
d)-C(＝O)-L-O-PR1、
e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1、
f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1、
g)-C(＝O)-O-PR2、
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)、
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
j)-C(PR3)2-O-PR4、
k)-C(PR3)2-O-L-O-PR4、
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4、
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4、
n)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-PR4、
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4、
p)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(PR4)2、
q)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR4、
r)-C(PR3)2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR4)2、
s)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR4、
t)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR4、
u)-C(PR3)2-O-P(＝O)(-PR5)2、
v)-C(PR3)2-PR6、
w)-C(＝N+(PR7)2)(-N(PR7)2)、
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2、
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2、
z)-P(＝O)(-PR8)(-PR9)、
aa)-S(＝O)2-PR10、
ab)-PR11、及
ac)-C(PR3)2-C(PR3)2-O-PR2，
式中，
L为直链状或支链状的亚烷基、或直链状或支链状的亚烯基，
K为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基、或任选被取代基组A取代的烯基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、或任选被取代基组A取代的烷基磺酰基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR3各自独立地为氢原子、烷基，
PR4各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、任选被取代基组A取代的杂环烷基、或三烷基甲硅烷基，
PR5各自独立地为羟基或OBn，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR7各自独立地为任选被取代基组A取代的烷基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基，以及，
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
PR10为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、或任选被取代基组A取代的杂环烷基，以及
PR11为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的烯基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
取代基组A：氧代、烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、碳环基、杂环基、碳环烷基、烷基羰基、卤素、羟基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、烷基氨基烷基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基、及磷酰基。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其含有形成前药的基团为选自下式中的基团的化合物、或其药学上可接受的盐，
a)-C(＝O)-PR0、
b)-C(＝O)-PR1、
g)-C(＝O)-O-PR2、
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)、
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4、
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4、
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4、
v)-C(PR3)2-PR6、
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2、
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2、及
z)-P(＝O)(-PR8)(-PR9)，
式中，
L为直链状或支链状的亚烷基，
K为氢原子、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基，
PR1为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基、任选被取代基组A取代的碳环烷基、或任选被取代基组A取代的杂环烷基，
PR3各自独立地为氢原子、或烷基，
PR4为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷基氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基、或任选被取代基组A取代的杂环氨基，以及
PR8及PR9任选与相邻的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
取代基组A：氧代、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、卤素、羟基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰基氧基、烷氧基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、及三烷基甲硅烷基。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其含有形成前药的基团为下式的化合物、或其药学上可接受的盐，
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4
式中，
PR3各自独立地为氢原子或烷基，以及
PR4为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
取代基组A：氧代、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、卤素、羟基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰基氧基、烷氧基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、及三烷基甲硅烷基。
9.药物组合物，其含有以下任意式所示的化合物、或其药学上可接受的盐。
10.药物组合物，其含有以下任意式所示的化合物、或其药学上可接受的盐。
11.药物组合物，其含有以下任意式所示的化合物、或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的药物组合物，其为抗病毒剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其为帽依赖性核酸内切酶抑制剂。
14.根据权利要求1～11中任一项所述的药物组合物，其用于缩短流感患病期间。
15.根据权利要求1～11中任一项所述的药物组合物，其用于使流感病毒减少。
16.下式所示的化合物的晶体。
17.根据权利要求16所述的晶体，其粉末X射线衍射的2θ的值具有选自8.6±0.2°、14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.0±0.2°、24.0±0.2°、26.3±0.2°、29.6±0.2°及35.4±0.2°中的2个以上2θ。
18.根据权利要求16所述的晶体，其粉末X射线衍射的2θ的值为8.6±0.2°、14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.0±0.2°、24.0±0.2°、26.3±0.2°、29.6±0.2°及35.4±0.2°。
19.根据权利要求16所述的晶体，其特征粉末X射线衍射光谱与图3实质上一致。
20.药物组合物，其含有权利要求16～19中任一项所述的晶体。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其为抗病毒剂。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其为帽依赖性核酸内切酶抑制剂。
23.药物组合物，其含有权利要求16～19中任一项所述的晶体，该药物组合物用于缩短流感患病期间。
24.药物组合物，其含有权利要求16～19中任一项所述的晶体，该药物组合物用于使流感病毒减少。
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