CN112876510A - 一种磷酸酯类多环化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents

一种磷酸酯类多环化合物及其药物组合物和用途 Download PDF

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CN112876510A CN202110167145.0A CN202110167145A CN112876510A CN 112876510 A CN112876510 A CN 112876510A CN 202110167145 A CN202110167145 A CN 202110167145A CN 112876510 A CN112876510 A CN 112876510A
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张哲峰
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李海德
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    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
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Abstract

本发明公开了一种磷酸酯类多环化合物及其药物组合物和用途，所述磷酸酯类多环化合物如式(I)所示，其中各基团的定义详见说明书；本发明化合物是一类高效低毒、口服吸收、且生物利用度良好的抗病毒分子，可用于抗流感病毒。

Description

一种磷酸酯类多环化合物及其药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种磷酸酯类多环化合物及其药物组合物和用途。
背景技术
巴洛沙韦酯(baloxavir marboxil)，商品名XofluzaTM，是由盐野义制药株式会社研发的首个单剂量口服抗病毒药物，2018年分别在日本和美国被批准上市。
中国专利CN103228653B公开了巴洛沙韦酯化合物，其化学结构为：
Figure BDA0002937924230000011
该药物对病毒帽依赖性核酸内切酶具有抑制作用，并通过抑制流感病毒mRNA的合成而抑制病毒蛋白质的合成，最终抑制病毒增殖。
由于病毒容易产生抗药性，因此，本领域仍渴望开发新型结构的高效的抗病毒药物。
发明内容
本发明人开发了一种磷酸酯类多环化合物，该化合物具有抗病毒作用，且高效低毒、口服吸收、生物利用度良好。可以作为新型抗病毒药物。
本发明一方面提供一种如(I)所示的磷酸酯类多环化合物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：
Figure BDA0002937924230000021
式(I)中，R1和R2各自独立地选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18烷基、C2-C18烯烃基、C2-C18炔烃基、C3-C8环烷基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、C6-C14芳基和5-12元杂芳基；或者，R1和R2中一个为氢而另一个选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18烷基、C2-C18烯烃基、C2-C18炔烃基、C3-C8环烷基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、C6-C14芳基和5-12元杂芳基；
所述基团A为下列基团中一种或多种：烷基、环烷基、烷氧基、烷胺基、烷基羰基、氨基烷基、氨基烷基羰基、卤素、氨基、巯基、羟基、羧基、氰基和硝基；
n1为0、或1；
n2和n3各自独立的为0、或1、或2、或3、或4；
并规定：n1为0时，n2和n3中至少一个不小于2，且n3不为0。
n1和n2为1，n3为0或1时，R1和R2不为乙基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的磷酸酯类多环化合物，如式(II)所示：
Figure BDA0002937924230000031
式(II)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在本申请的实施方案中，所述C1-C18烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、十二烷基、十六烷基、十八烷基、或2,2-二乙基乙基；所述C2-C18烯烃基包括但不限于烯丙基、2-丁烯基(-CH2-CH＝CH-CH3)、2-甲基-2-戊烯基(-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-CH3)、5-己烯基(-CH2CH2CH2CH＝CH2)、或2-丁炔基(-CH2-CC-CH3)；所述C2-C18炔烃基包括但不限于1-丁炔-4-基。
在本申请的实施方案中，所述C3-C8环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；所述非芳香的C3-C8环烯烃基包括但不限于:环戊烯基、环己烯基。
在本申请的实施方案中，所述C6-C14芳香基为苯、萘、蒽、或联苯等。
在本申请的实施方案中，所述3-8元杂环烃基或非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基是指该杂环至少包括一个或多个选自下列原子：氧、氮和硫；所述3-8元杂环烃基或非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基包括但不限于：环氧乙烷基、吖丙啶基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、氧杂氮杂环己烷基、噻嗪烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷酮基、噁唑烷酮基等。
在本申请的实施方案中，所述5-12元杂芳基可以选自噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。
在本申请的实施方案中，所述基团A中的烷基、烷基羰基、氨基烷基、或氨基烷基羰基中的烷基可以是C1-C18烷基，示例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、十二烷基、十六烷基、十八烷基、或2,2-二乙基乙基。
在本申请的实施方案中，所述基团A中的环烷基可以是C3-C8环烷基，示例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基。
在本申请的实施方案中，所述基团A中的烷氧基可以是C1-C18烷氧基，示例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、十二烷氧基、十六烷氧基、十八烷氧基、或2,2-二乙基乙氧基。
在本申请的实施方案中，所述基团A中的烷胺基可以是单烷基氨基或二烷基氨基，其中的烷基如上所述。
在本申请的实施方案中，所述基团A中的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本申请的实施方案中，所述的药学上可接受的盐，包括但不限于，无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、或磷酸盐等；有机酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、苯甲磺酸盐、枸橼酸盐、或乙酸盐等。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯和萘；或者，R1和R2中一个为氢而另一个选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯和萘；
所述基团A为下列基团中一种或多种：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、卤素、氨基、巯基、羟基、羧基、氰基和硝基。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯、萘、甲氧甲基、2-甲氧乙基和乙氧甲基。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)中，n1为1、或2；
n2为0、或1、或2、或3、或4，n3为0、或1、或2、或3、或4。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)中，n1为1、或2；
n2为1或2，n3为0、或1、或2、或3、或4。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)中，n1为1；
n2为1或2，n3为0、或1、或2。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)中，n1为1；
n2为1或2，n3为1、或2。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)中，n1为0；
n2为2，n3为1、或2、或3、或4。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)中，n1为0；
n2为1，n3为2、或3、或4。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)中，n1为1，n3为0时，R1和R2不为乙基。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)中，n1、n2和n3均为1时，R1和R2不为乙基。
在一些实施方案中，本发明提供的上述磷酸酯类多环化合物，选自下列化合物：
Figure BDA0002937924230000061
或者上述化合物的药学上可接受盐。
另一方面，本发明提供了包含上述磷酸酯类多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其溶剂化物的药物组合物。
本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的化合物、异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
第三方面，本发明还提供式(I)所示的磷酸酯类多环化合物的制备路线，该路线包括如下步骤：
Figure BDA0002937924230000071
在上述路线中涉及的取代基定义如式(I)中相应基团的定义。
在本申请的制备路线中，所述式(III)化合物可以根据现有技术进行合成。
第四方面，本发明提供了上述磷酸酯类多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐可用于抗流感病毒，用于治疗和/或预防流感病毒引起的疾病。
本发明所述磷酸酯类多环化合物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。
在本发明的一些实例中，将本发明磷酸酯类多环化合物、乳糖及硬脂酸钙进行混合，进行粉碎制粒并进行干燥，制成适当尺寸的颗粒剂。接着添加硬脂酸钙，进行压缩成形而制成片剂。
在本发明的一些实例中，将本发明磷酸酯类多环化合物、乳糖及微晶纤维素进行混合，造粒后进行压片而制成口腔崩解片。
在本发明的一些实例中，将本发明磷酸酯类多环化合物以及磷酸盐缓冲液进行混合而制成注射剂。
在本发明的一些实例中，将本发明磷酸酯类多环化合物及乳糖进行混合并进行粉碎，由此制成吸入剂。
在本发明的一些实例中，将本发明磷酸酯类多环化合物及适量表面活性剂和渗透压调节剂共同溶解后，制成吸入用溶液剂。
定义：
构成本发明的一部分是药学上可接受的溶剂化物，可以使结晶水合物或者是与其它溶剂结晶物，如乙醇等。
本发明所述的磷酸酯类多环化合物对病毒具有抑制作用，是一类高效低毒、口服吸收、且生物利用度良好的抗病毒分子，可作为新型结构的抗病毒药物。
具体实施方式
以下实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS或1H-NMR确定。
实施例1
Figure BDA0002937924230000081
步骤1：
Figure BDA0002937924230000082
氮气保护下，反应瓶中加入8克化合物1和40毫升无水四氢呋喃，体系降温至0℃，分批加入1克氢化钠(60％)，体系室温反应30分钟，滴入3.26克溴乙醇，体系加热至70℃反应。反应结束后加水淬灭反应，浓缩至干，用乙酸乙酯和水萃取，分出有机相，浓缩至干，用乙酸乙酯和石油醚结晶、过滤得到6.15克化合物4，收率68％，MS:m/z382.16[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002937924230000091
反应瓶中依次加入5克化合物4，30毫升DMF，6.92克N,N-二异丙基氨基亚磷酸酰胺二叔丁酯，4.13克1-氢四唑，体系在室温下反应1小时后，降温至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(2.83克)的二氯甲烷(25毫升)溶液，体系在0℃下反应1小时后，加入10％的硫代硫酸钠溶液和乙酸乙酯萃取，分出有机相，继续依次用10％的硫代硫酸钠溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤。有机相浓缩至干，用乙酸乙酯和正庚烷结晶得到6.17克化合物5，收率82％，MS:m/z574.35[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002937924230000092
反应瓶中加入3克化合物5和15毫升二氯甲烷，体系室温搅拌下滴入6毫升三氟乙酸，温度不高于30℃。室温下反应3小时后，体系浓缩至干，用乙酸乙酯和石油醚结晶得到2.1克化合物6，收率85％，MS:m/z474.28[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002937924230000101
氮气保护下，反应瓶中加入1.5克化合物6，0.84克化合物INT和0.91克三苯基磷，体系加入15毫升二氯甲烷，体系降温至5℃以下，加入0.68克DIAD,缓慢升至室温搅拌12小时，体系浓缩至干，用乙醇水溶液(乙醇：水＝1：2，体积比)约10毫升打浆过滤得到粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚结晶得到1.73克化合物DSC1103，收率76％，MS:m/z720.25[M+H]+，718.11[M-H]-，1H-NMR(D2O)δ:1.45(18H,s),2.98-3.23(1H,t),3.34(2H,s),3.46-3.50(1H,t),3.56-3.62(1H,t),3.63-3.73(1H,d),3.84-3.89(1H,d),4.02-4.09(1H,d),4.20-4.42(3H,m),4.46-4.61(3H,m),5.42-5.48(1H,d),5.55(1H,s),5.83-5.86(1H,d),6.78-6.89(2H,m),7.04-7.34(4H,m),7.44-7.48(1H,s)；
按照与上述实施例同样的方法，使市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
Figure BDA0002937924230000102
Figure BDA0002937924230000111
实施例2：体外抗流感病毒活性筛选
测试原理：以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE)。
病毒株：流感病毒A/汉防/359/95(H3N2)，-80℃保存。
样品处理：样品用DMSO配成母液,再用培养液作3倍稀释，各8个稀释度。
测试方法：MDCK细胞接种96孔培养板,置5％CO2，37℃培养。24小时后感染流感病毒1/210-5，吸附2小时，弃病毒液，加入含有不同稀释度样品的维持液，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，5％CO2，37℃培养。待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对细胞的半数有毒浓度(TC50)和对病毒的半数抑制浓度(IC50)。
表1抗流感病毒活性筛选
Figure BDA0002937924230000112
结论：本发明化合物具有优良的抗流感病毒活性及较低的细胞毒性；
实施例3：SD大鼠注射给药的代谢试验
雄性SD大鼠进行颈静脉插管，适应三天后开始实验，根据给药前当天测定的动物体重，分为3组，每组3只。分别注射给药三个化合物(DSC1103、DSC1106和巴洛沙韦酯，以巴洛沙韦酯计1.88mg/kg)，分别用5.443mL5％DMSO:30％PEG400:65％H2O的溶媒进行溶解，涡匀，制得澄清溶液，用0.22μm滤膜过滤。在给药前和给药后0.033、0.083、0.17、0.25、0.5、1、2、4、8、24hr，颈静脉取约0.25mL全血于K2EDTA抗凝管中。待所有时间点取完，大鼠CO2窒息后脱颈处死。血样采集后1小时内于4℃条件下3000rpm离心5分钟。离心收集的血浆转移至新的贴好标签的离心管，暂存-20℃冰箱，待所有样品采集结束，交于生物样品管理员保存于-80℃冰箱。50μL血浆样品，加入5μL的稀释液，加入200μL含内标卡马西平(100ng/mL)的沉淀剂，涡旋5min，4500rpm离心15min，取上清50μL加入到100μL纯水中，10.0μL进样。采用Microsoft EXCEL对实验数据采用均值(mean)、标准差(SD)进行统计描述。
结果显示：巴洛沙韦酯在注射给药后迅速转化为巴洛沙韦，但化合物DSC1103和DSC1106注射给药后24小时内很少或基本无巴洛沙韦检出，表明化合物DSC1103和DSC1106并不会代谢为巴洛沙韦；进一步的代谢产物研究表明，化合物DSC1103在血浆中并不会以原型存在，会快速代谢为活性产物而发挥抗病毒作用。
实施例4：DSC1103生物利用度研究
雄性SD大鼠进行颈静脉插管，适应性饲养三天后开始实验，根据给药前当天测定的动物体重，分组。分别口服和静脉给药DSC1103。口服给药为灌胃给予DSC1103的悬浮液；静脉给药为DSC1103的溶液。给药前后分别按时采血，检测活性代谢物浓度。使用非线性最小二乘法程式winnonlin计算，根据口服给药组与静脉给药组的AUC计算得到本品的生物利用度为23.6％。
综上可以看出，本发明化合物是一类与巴洛沙韦酯完全不同的高效低毒、口服吸收、且生物利用度良好的抗病毒分子。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。

Claims (12)

1.一种如(I)所示的磷酸酯类多环化合物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：
Figure FDA0002937924220000011
式(I)中，R1和R2各自独立地选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18烷基、C2-C18烯烃基、C2-C18炔烃基、C3-C8环烷基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、C6-C14芳基和5-12元杂芳基；或者，R1和R2中一个为氢而另一个选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18烷基、C2-C18烯烃基、C2-C18炔烃基、C3-C8环烷基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、C6-C14芳基和5-12元杂芳基；
所述基团A为下列基团中一种或多种：烷基、环烷基、烷氧基、烷胺基、烷基羰基、氨基烷基、氨基烷基羰基、卤素、氨基、巯基、羟基、羧基、氰基和硝基；
n1为0、或1；
n2和n3各自独立的为0、或1、或2、或3、或4；
并规定：n1为0时，n2和n3中至少一个不小于2，且n3不为0。
n1和n2均为1，n3为0或1时，R1和R2不为乙基。
2.如权利要求1所述化合物，如式(II)所示：
Figure FDA0002937924220000021
式(II)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，n1为1、或2；
n2为1或2，n3为0、或1、或2、或3、或4。
4.如权利要求4所述的化合物，其中，n1为1；
n2为1或2，n3为0、或1、或2。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，n1为1；
n2为1或2，n3为1、或2。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中，n1为0；
n2为2，n3为1、或2、或3、或4。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中，n1为0；
n2为1，n3为2、或3、或4。
8.如权利要求1-7中所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯和萘；或者，R1和R2中一个为氢而另一个选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯和萘；
所述基团A为下列基团中一种或多种：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、卤素、氨基、巯基、羟基、羧基、氰基和硝基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯、萘、甲氧甲基、2-甲氧乙基和乙氧甲基。
10.如权利要求1或2所述的化合物，选自下列化合物：
Figure FDA0002937924220000031
或者上述化合物的药学上可接受盐。
11.包含如权利要求1～10中任一项所述的磷酸酯类多环化合物互变异构体、立体异构体、及其溶剂化物的药物组合物。
12.权利要求1～10中任一项所述的磷酸酯类多环化合物互变异构体、立体异构体、及其溶剂化物，或者权利要求11所述的药物组合物在制备用于抗流感病毒药物中的应用。
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