TWI836379B - 化合物的多晶型及其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露一種化合物的多晶型及其製備方法和應用。化合物A的晶型III使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在12.15±0.20°、15.98±0.20°、16.62±0.20°、17.14±0.20°、24.32±0.20°以及26.08±0.20°處具有特徵峰。化合物A的晶型VII使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在12.94±0.20°、14.41±0.20°、15.64±0.20°、17.25±0.20°、21.75±0.20°以及24.23±0.20°處具有特徵峰。本發明製備得到的多晶型穩定性好，在高溫下和低相對濕度的條件下可穩定儲存。

Description

化合物的多晶型及其製備方法和應用
本發明屬於藥物晶型領域，涉及一種化合物的多晶型及其製備方法和應用，具體涉及2-((2-(反式-4-羥基-順式-4-甲基環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)胺甲醯基)-6-甲基吡啶 1-氧化物的多晶型，以及所述多晶型的製備方法和應用。
白細胞介素-1受體相關激酶(IRAK)是存在於細胞內的一類絲/蘇胺酸蛋白激酶家族，有四個成員：IRAK1，IRAK2，IRAK-M和IRAK4，共同特徵是具有典型的N-末端死亡結構域，該結構域介導與MyD88-家族銜接蛋白和位於中心的激酶結構域之間的相互作用，其中IRAK1和IRAK4具有激酶活性。IRAK4是Toll樣受體(TLR)/白介素-1受體(IL-1R)介導的發炎信號轉導通路下游的關鍵因子，TLR細胞外部分識別病原特異性分子（如脂多糖，多肽，病毒DNA等），與配體結合後，細胞內部分招募MyD88等形成複合體，激活IRAK1自磷酸化，進而活化下遊絲胺酸/蘇胺酸激酶TAK1，激活NF-κB及MAPK信號通路，隨後產生促炎細胞因子、趨化因子和破壞性酶，最終導致產生發炎反應，介導先天性免疫。IL-1R參與宿主防禦和造血，是連接先天免疫和獲得性免疫的橋樑。(Flannery, et. al. Biochem. Pharmacol., 2010, 80 (12): 1981-1991)。
研究表明，IRAK4依賴性的TLR/IL-1R信號通路的過度激活與類風濕性關節炎發生發展密切相關，另多項研究也證實，IRAK4酶活化與以下疾病的發生發展密切相關，如腫瘤、痛風、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、代謝症候群、動脈粥狀硬化、心肌梗塞、膿血症、發炎性腸道疾病、哮喘和過敏等疾病(Chaudhary D, et. al., J. Med. Chem. 2015, 58 (1): 96-110)。
目前，申請人已提交的專利申請PCT/CN2020/117093（優先權CN201910906833.7）記載了一種新的能夠有效地用作製備治療上述IRAK介導和/或白細胞介素-1受體相關疾病的藥物的化合物，尤其是用作治療和/或預防上述IRAK介導和/或白細胞介素-1受體相關疾病的藥物，如何開發這些化合物更適於成藥的藥物晶型，特別是使穩定性、吸濕性和/或藥效等得到改善的晶型，從而在製藥及用藥階段取得良好效果，成為亟待解決的技術問題。
本申請要求享有2021年3月19日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202110297078.4，發明名稱為“一種化合物的多晶型及其製備方法和應用”的在先申請的優先權權益。所述在先申請的全文通過引用的方式結合於本申請中。
為了改善現有技術中存在的上述問題，本發明提供下式化合物A的所示的2-((2-(反式-4-羥基-順式-4-甲基環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)胺甲醯基)-6-甲基吡啶 1-氧化物的多晶型物。 化合物A
本發明提供化合物A的晶型I，所述晶型I使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在11.85±0.20°、15.86±0.20°、16.57±0.20°、17.68±0.20°、20.99±0.20°以及23.99±0.20°處具有特徵峰。
根據本發明的實施方案，所述晶型I為化合物A的無水物。
優選地，所述晶型I使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在6.02±0.20°、11.85±0.20°、15.86±0.20°、16.26±0.20°、16.57±0.20°、17.68±0.20°、20.99±0.20°以及23.99±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型I使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在6.02±0.20°、11.85±0.20°、15.86±0.20°、16.26±0.20°、16.57±0.20°、17.40±0.20°、17.68±0.20°、18.33±0.20°、20.99±0.20°、23.99±0.20°以及27.76±0.20°處具有特徵峰。優選地，所述晶型I使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表1所示，誤差範圍±0.20°：
表1 晶型I的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 4.541 0.5 25 24.929 5.2
2 6.02 11.9 26 25.175 4.3
3 6.925 2.2 27 25.597 1.8
4 7.557 0.5 28 26.214 4.7
5 10.471 2.9 29 27.029 0.9
6 10.916 4.4 30 27.765 9.6
7 11.851 32.6 31 28.528 0.4
8 12.126 100 32 29.103 1
9 13.674 3 33 29.602 4.2
10 14.963 2.2 34 30.259 0.6
11 15.237 6.2 35 30.757 1.3
12 15.868 35.1 36 30.98 1.3
13 16.261 13.7 37 31.78 1
14 16.577 36.9 38 32.49 3.3
15 17.404 8 39 32.977 1.9
16 17.68 17.2 40 33.354 0.9
17 18.337 9.9 41 34.172 0.6
18 19.15 3.8 42 34.67 1
19 20.989 13.2 43 35.182 1.6
20 21.593 4.1 44 35.563 0.2
21 22.446 1.3 45 37.046 1
22 22.681 2.2 46 37.874 1.4
23 23.457 17.3 47 38.752 0.8
24 23.996 38.4         
優選地，所述晶型I具有基本如圖1所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型I的差示掃描量熱法（DSC）分析顯示在加熱至峰值溫度190.70 ℃附近出現第一個吸熱峰。
根據本發明的實施方案，所述晶型I的熱重分析（TGA）顯示在140至200 ℃區間內具有約1.2%的失重。
優選地，所述晶型I具有基本如圖3所示的DSC-TGA圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型I為不規則形貌晶體。優選地，所述晶型I的粒徑不超過20 μm。優選地，所述晶型I具有基本如圖2所示的PLM圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型I的純度在95%以上，優選在99%以上。
本發明還提供化合物A的晶型II，所述晶型II使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在13.49±0.20°、17.51±0.20°、17.72±0.20°、20.97±0.20°、23.67±0.20°以及27.32±0.20°處具有特徵峰。
根據本發明的實施方案，所述晶型II為化合物A的甲苯溶劑合物。
優選地，所述晶型II使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在13.49±0.20°、14.03±0.20°、17.16±0.20°、17.51±0.20°、17.72±0.20°、20.97±0.20°、23.67±0.20°以及27.32±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型II使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在13.49±0.20°、14.03±0.20°、17.16±0.20°、17.51±0.20°、17.72±0.20°、19.58±0.20°、19.76±0.20°、20.36±0.20°、20.97±0.20°、23.67±0.20°以及27.32±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型II使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表2所示，誤差範圍±0.20°：
表2 晶型II的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ ° ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] 相對強度%
1 5.205 1.8 28 25.743 3.5
2 9.799 6 29 26.097 2
3 10.537 100 30 26.463 1
4 11.651 8.1 31 26.782 0.7
5 12.178 5.7 32 27.317 30.9
6 13.492 60.8 33 27.845 0.3
7 14.028 19 34 28.315 7.4
8 14.317 0.7 35 28.563 5.8
9 15.055 3.5 36 29.353 5.7
10 15.211 4.6 37 29.654 2.6
11 15.776 5.3 38 30.351 6.3
12 16.287 9.8 39 30.707 1.5
13 17.156 19.1 40 31.022 2
14 17.509 52.1 41 31.374 3.3
15 17.719 53 42 31.545 3.5
16 18.427 3.8 43 32.95 4.8
17 19.584 15.5 44 33.488 1.3
18 19.767 18.3 45 34.198 0.8
19 20.358 17.6 46 34.579 2.3
20 20.976 27.9 47 35.222 0.8
21 21.933 2.1 48 35.63 2.3
22 22.278 1 49 36.469 1.6
23 22.853 3.6 50 36.705 2.8
24 23.065 1.3 51 37.376 2.9
25 23.667 68.6 52 37.929 0.8
26 24.533 3 53 38.567 1.1
27 25.354 0.2 54 39.015 0.6
優選地，所述晶型II具有基本如圖4所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型II的差示掃描量熱法（DSC）分析顯示在加熱至峰值溫度136.92 ℃附近出現第一個吸熱峰，在加熱至峰值溫度189.27 ℃附近出現第二個吸熱峰。
根據本發明的實施方案，所述晶型II的熱重分析（TGA）顯示在100至160 ℃之間具有約9.6%的失重。
優選地，所述晶型II具有基本如圖7所示的DSC-TGA圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型II為不規則形貌晶體。優選地，所述晶型II的粒徑小於10 μm。優選地，所述晶型II具有基本如圖5所示的PLM圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型II的純度在95%以上，優選在99%以上。
本發明還提供化合物A的晶型III，所述晶型III使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在12.15±0.20°、15.98±0.20°、16.62±0.20°、17.14±0.20°、24.32±0.20°以及26.08±0.20°處具有特徵峰。
根據本發明的實施方案，所述晶型III為化合物A的無水物。
優選地，所述晶型III使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在12.15±0.20°、15.04±0.20°、15.98±0.20°、16.62±0.20°、17.14±0.20°、21.09±0.20°、24.32±0.20°以及26.08±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型III使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在12.15±0.20°、15.04±0.20°、15.98±0.20°、16.62±0.20°、17.14±0.20°、18.74±0.20°、21.09±0.20°、23.51±0.20°、24.32±0.20°以及26.08±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型III使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表3所示，誤差範圍±0.20°：
表3 晶型III的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 6.021 5.2 22 26.083 37.3
2 10.879 8.2 23 26.688 1.3
3 12.152 77.4 24 27.106 1
4 12.978 3.6 25 27.83 5.8
5 15.04 20.5 26 28.262 0.2
6 15.986 47.8 27 29.314 9.1
7 16.617 34.2 28 29.824 3.2
8 17.141 27 29 30.429 3.6
9 18.323 1.5 30 30.818 1.5
10 18.742 13.7 31 31.926 4.9
11 20.068 8.7 32 32.373 3.1
12 20.449 3.5 33 32.583 2.3
13 20.765 3.2 34 33.186 1.4
14 21.092 21.8 35 33.777 2.5
15 21.645 2.2 36 34.392 0.6
16 22.262 5.1 37 35.418 2.4
17 22.97 0.4 38 36.023 1.7
18 23.51 19.6 39 36.6 2
19 24.048 100 40 38.138 4
20 24.323 50.8 41 38.806 4.3
21 24.598 8.3 42 39.306 2
優選地，所述晶型III具有基本如圖4所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型III的差示掃描量熱法（DSC）分析顯示在加熱至峰值溫度188.81 ℃附近出現第一個吸熱峰。
根據本發明的實施方案，所述晶型III的熱重分析（TGA）顯示在180 ℃之前幾乎無失重。
優選地，所述晶型III具有基本如圖8所示的DSC-TGA圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型III為不規則形貌晶體。優選地，所述晶型III的粒徑小於5 μm。優選地，所述晶型III具有基本如圖6所示的PLM圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型III的純度在95%以上，優選在99%以上。
本發明還提供化合物A的晶型IV，所述晶型IV使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在5.38±0.20°、6.68±0.20°、9.76±0.20°、19.69±0.20°、27.48±0.20°以及29.65±0.20°處具有特徵峰。
根據本發明的實施方案，所述晶型IV為化合物A的水合物。優選地，所述晶型IV為化合物A的一水合物。優選地，所述晶型IV的含水量為4.2 wt%。
優選地，所述晶型IV使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在5.38±0.20°、6.68±0.20°、9.76±0.20°、19.69±0.20°、20.13±0.20°、25.53±0.20°、27.48±0.20°、27.81±0.20°以及29.65±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型IV使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表4所示，誤差範圍±0.20°：
表4 晶型IV的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 4.584 1.3 24 23.916 4.5
2 5.377 69.2 25 24.677 2.8
3 6.677 28.9 26 25.529 10.8
4 9.762 27.6 27 25.952 8.1
5 10.024 52 28 26.426 0.7
6 10.736 7.8 29 26.959 3
7 12.442 2.7 30 27.163 4.4
8 13.425 3.2 31 27.476 11.6
9 13.753 6.4 32 27.815 10.6
10 14.818 100 33 28.633 2
11 15.355 5.1 34 29.655 12.4
12 16.183 7.9 35 31.032 5.6
13 16.604 9.3 36 31.776 1.2
14 16.881 2.9 37 32.752 1.1
15 17.494 2.9 38 33.988 0.7
16 18.638 7.7 39 35.007 2.8
17 19.689 63.4 40 35.351 2
18 20.134 11 41 36.377 2.2
19 20.519 0.9 42 37.479 3
20 21.414 3 43 38.361 2.2
21 21.672 2.9 44 38.465 2.2
22 22.957 7.2 45 39.566 2.1
23 23.372 3.7         
優選地，所述晶型IV具有基本如圖11所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型IV的差示掃描量熱法（DSC）分析顯示在加熱至峰值溫度77.01 ℃附近出現第一個吸熱峰，在加熱至峰值溫度190.76 ℃附近出現第二個吸熱峰，在加熱至峰值溫度201.77 ℃附近出現第三個吸熱峰，在加熱至峰值溫度215.93 ℃附近出現第四個吸熱峰，在加熱至峰值溫度218.05 ℃附近出現第五個吸熱峰。所述晶型IV在加熱過程中可能發生轉晶。
根據本發明的實施方案，所述晶型IV的熱重分析（TGA）顯示在室溫至150 ℃之間具有約16.9%的失重。
優選地，所述晶型IV具有基本如圖13所示的DSC-TGA圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型IV為不規則形貌晶體。優選地，所述晶型IV的粒徑小於10 μm。優選地，所述晶型IV具有基本如圖12所示的PLM圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型IV的純度在95%以上，優選在99%以上。
本發明還提供化合物A的晶型V，所述晶型V使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在7.11±0.20°、9.62±0.20°、14.07±0.20°、19.23±0.20°、21.59±0.20°以及25.65±0.20°處具有特徵峰。
根據本發明的實施方案，所述晶型V為化合物A的乙腈溶劑合物。
優選地，所述晶型V使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在7.11±0.20°、9.62±0.20°、11.23±0.20°、14.07±0.20°、19.23±0.20°、21.59±0.20°、22.98±0.20°以及25.65±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型V使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在7.11±0.20°、9.62±0.20°、11.23±0.20°、14.07±0.20°、19.23±0.20°、21.59±0.20°、22.05±0.20°、22.98±0.20°以及25.65±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型V使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表5所示，誤差範圍±0.20°：
表5 晶型V的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 5.547 0.6 15 25.649 18.5
2 7.11 98 16 26.371 1.5
3 8.514 4.2 17 27.582 1.6
4 9.617 26.1 18 28.447 2.3
5 11.234 16.2 19 29.246 1.5
6 12.556 0.3 20 30.219 2.6
7 14.069 43.3 21 32.477 4.1
8 16.038 100 22 33.462 0.9
9 17.587 1.1 23 34.307 0.6
10 19.229 16.9 24 36.429 3.7
11 21.592 26 25 37.624 1.2
12 22.051 5.8 26 38.187 0.5
13 22.985 8.1 27 39.331 3.7
14 23.602 2.1 28 39.632 3.4
優選地，所述晶型V具有基本如圖14所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型V的差示掃描量熱法（DSC）分析顯示在加熱至峰值溫度135.05 ℃附近出現第一個吸熱峰，在加熱至峰值溫度192.24 ℃附近出現第二個吸熱峰，在加熱至峰值溫度218.33 ℃附近出現第三個吸熱峰。所述晶型V在加熱過程中可能發生轉晶。
根據本發明的實施方案，所述晶型V的熱重分析（TGA）顯示在70至150 ℃間具有約6.4%的失重。
優選地，所述晶型V具有基本如圖16所示的DSC-TGA圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型V為不規則形貌晶體。優選地，所述晶型V的粒徑小於10 μm。優選地，所述晶型V具有基本如圖15所示的PLM圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型V的純度在95%以上，優選在99%以上。
本發明還提供化合物A的晶型IX，所述晶型IX使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在8.26±0.20°、9.33±0.20°、11.07±0.20°、16.81±0.20°、20.73±0.20°以及21.01±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型IX使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在8.26±0.20°、9.33±0.20°、11.07±0.20°、16.81±0.20°、20.73±0.20°、21.01±0.20°、23.27±0.20°以及26.87±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型IX使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在8.26±0.20°、9.33±0.20°、11.07±0.20°、16.81±0.20°、20.73±0.20°、21.01±0.20°、23.27±0.20°、24.76±0.20°、25.09±0.20°、26.87±0.20°、29.17±0.20°以及29.42±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型IX使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表6所示，誤差範圍±0.20°：
表6 晶型IX的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 5.482 1 19 23.641 11.6
2 8.265 43.8 20 24.757 12.5
3 9.329 35.9 21 25.086 12.2
4 10.524 9.6 22 25.769 0.2
5 11.075 14.4 23 26.097 7.5
6 12.953 100 24 26.871 12.8
7 14.686 3.5 25 27.419 0.3
8 16.814 95.7 26 27.75 1
9 17.666 5.7 27 28.183 3.2
10 18.296 1 28 29.169 10.6
11 18.795 8.7 29 29.417 10.7
12 19.423 1.2 30 30.784 1.1
13 19.834 1 31 31.532 0.3
14 20.726 16.7 32 33.448 2.5
15 21.015 24.7 33 33.711 4.5
16 22.051 2 34 35.81 1.3
17 22.471 7.5 35 37.164 1
18 23.274 13.5 36 38.175 1.4
優選地，所述晶型IX具有基本如圖17所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型IX為化合物A的無水物。
根據本發明的實施方案，所述晶型IX的差示掃描量熱法（DSC）分析顯示在加熱至峰值溫度192.04 ℃附近出現第一個吸熱峰，在加熱至峰值溫度201.20 ℃附近出現第二個吸熱峰，在加熱至峰值溫度217.55 ℃附近出現第三個吸熱峰。所述晶型IX在加熱過程中可能發生轉晶。
根據本發明的實施方案，所述晶型IX的熱重分析（TGA）顯示在180 ℃之前幾乎無失重。
優選地，所述晶型IX具有基本如圖19所示的DSC-TGA圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型IX為不規則形貌晶體。優選地，所述晶型IX的粒徑小於5 μm。優選地，所述晶型IX具有基本如圖18所示的PLM圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型IX的純度在95%以上，優選在99%以上。
本發明還提供化合物A的晶型VI，所述晶型VI使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在5.23±0.20°、5.63±0.20°、6.90±0.20°、13.77±0.20°、18.14±0.20°以及25.85±0.20°處具有特徵峰。優選地，所述晶型VI使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在5.23±0.20°、5.63±0.20°、6.90±0.20°、13.77±0.20°、16.26±0.20°、18.14±0.20°、18.37±0.20°以及25.85±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型VI使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在5.23±0.20°、5.63±0.20°、6.90±0.20°、8.08±0.20°、13.77±0.20°、15.78±0.20°、16.26±0.20°、18.14±0.20°、18.37±0.20°、20.87±0.20°、25.40±0.20°以及25.85±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型VI使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表7所示，誤差範圍±0.20°：
表7 晶型VI的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 3.475 0.9 20 18.375 20.1
2 4.537 3.4 21 18.785 0.8
3 5.232 39.2 22 19.493 0.7
4 5.627 31.6 23 20.247 0.5
5 6.898 44.5 24 20.871 14.2
6 8.081 12.9 25 21.406 0.8
7 9.013 7.1 26 22.186 1.5
8 10.354 100 27 22.458 2.4
9 11.325 2.2 28 22.913 1.3
10 12.43 2.2 29 23.233 2
11 13.164 4.3 30 23.826 0.6
12 13.767 20.6 31 24.546 1.3
13 14.926 0.8 32 25.401 10.1
14 15.775 12.5 33 25.848 20.9
15 16.262 19.2 34 26.306 9.3
16 16.906 0.3 35 28.947 1.1
17 17.273 3 36 29.64 1.2
18 17.746 2.2 37 31.611 1
19 18.139 20.9         
優選地，所述晶型VI具有基本如圖20所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型VI為化合物A的甲醇/水合物。
根據本發明的實施方案，所述晶型VI的差示掃描量熱法（DSC）分析顯示在加熱至峰值溫度201.31 ℃附近出現一個吸熱峰。
根據本發明的實施方案，所述晶型VI的熱重分析（TGA）顯示在室溫至130 ℃之間具有約9.5%的失重。
優選地，所述晶型VI具有基本如圖22所示的DSC-TGA圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型VI為不規則形貌晶體。優選地，所述晶型VI的粒徑小於5 μm。優選地，所述晶型VI具有基本如圖21所示的PLM圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型VI的純度在95%以上，優選在99%以上。
本發明還提供化合物A的晶型VII，所述晶型VII使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在12.94±0.20°、14.41±0.20°、15.64±0.20°、17.25±0.20°、21.75±0.20°以及24.23±0.20°處具有特徵峰。
根據本發明的實施方案，所述晶型VII為化合物A的無水物。
優選地，所述晶型VII使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在12.94±0.20°、13.18±0.20°、14.41±0.20°、15.64±0.20°、17.25±0.20°、21.75±0.20°、22.54±0.20°以及24.23±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型VII使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在12.94±0.20°、13.18±0.20°、14.41±0.20°、15.64±0.20°、17.25±0.20°、21.11±0.20°、21.75±0.20°、22.54±0.20°、24.23±0.20°、26.62±0.20°以及31.64±0.20°處具有特徵峰。
優選地，所述晶型VII使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射如表8所示，誤差範圍±0.20°：
表8 晶型VII的XRPD解析數據
峰編號 2θ [ °] 相對強度% 峰編號 2θ [ °] 相對強度%
1 6.413 8 25 25.82 1.7
2 10.957 1.1 26 26.135 6.1
3 11.625 3.1 27 26.385 3
4 12.939 25.9 28 26.621 10.5
5 13.176 12.7 29 27.328 0.2
6 13.451 5.9 30 27.618 9.2
7 14.409 16.3 31 28.436 2
8 14.567 9.9 32 28.724 4.6
9 15.644 41.4 33 29.431 1.4
10 17.246 18.2 34 29.825 5.9
11 17.522 6.2 35 30.35 4.9
12 17.655 4.4 36 30.624 0.8
13 18.783 1.4 37 31.637 11.1
14 19.255 100 38 32.123 2.6
15 19.732 3.4 39 32.856 1.5
16 19.94 5.1 40 33.763 3.9
17 21.106 10.3 41 34.092 1.4
18 21.75 41 42 34.973 4.4
19 22.001 3.4 43 35.367 2.8
20 22.539 12.6 44 35.841 2.9
21 24.231 18 45 37.7 1.2
22 24.704 0.7 46 38.242 1.6
23 25.058 3.6 47 39.185 2.1
24 25.308 7 48 39.307 2.1
優選地，所述晶型VII具有基本如圖23所示的粉末X射線繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述晶型VII的差示掃描量熱法（DSC）分析顯示在加熱至峰值溫度201.07 ℃附近出現一個吸熱峰。
根據本發明的實施方案，所述晶型VII的熱重分析（TGA）顯示在200 ℃之前幾乎無失重，例如在180 ℃之前幾乎無失重。
優選地，所述晶型VII具有基本如圖25所示的DSC-TGA圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型VII為不規則形貌晶體。優選地，所述晶型VII的粒徑小於5 μm。優選地，所述晶型VII具有基本如圖24所示的PLM圖譜。
根據本發明的實施方案，所述晶型VII的純度在95%以上，優選在99%以上。
本發明還提供化合物A的多晶型的製備方法。
根據本發明的實施方案，所述晶型I的一種製備方法，包括如下步驟：將化合物A與第一醇類溶劑和醚類溶劑混合，加熱攪拌至溶清，經降溫、過濾、乾燥，得到所述晶型I。
根據本發明的實施方案，所述第一醇類溶劑可以選自乙醇和/或異丙醇，優選為乙醇。
根據本發明的實施方案，所述醚類溶劑可以選自甲基叔丁基醚和/或正庚烷，優選為甲基叔丁基醚。
根據本發明的實施方案，所述化合物A、第一醇類溶劑和醚類溶劑的質量體積比為1 g:（10-20） mL:（3-8） mL，優選為1 g:（12-18） mL:（4-6） mL，示例性為1 g:15 mL:5 mL。
根據本發明的實施方案，加熱至的溫度為50至70 ℃，優選55至65 ℃，示例性為50 ℃。
根據本發明的實施方案，所述加熱攪拌的時間為1至5小時，優選2至4小時，示例性為3小時。
根據本發明的實施方案，降溫至0至10 ℃後過濾。
根據本發明示例性的方案，所述晶型I的製備方法包括如下步驟：將化合物A加入乙醇和甲基叔丁基醚的混合溶劑中，加熱攪拌，冷卻後過濾、真空乾燥，得到所述晶型I；
所述化合物A、乙醇和甲基叔丁基醚的質量體積比為1 g:（10-20） mL:（3-8） mL。
本發明還提供所述晶型I的另一種製備方法，包括如下步驟：對所述晶型IV加熱，得到所述晶型I。
根據本發明的實施方案，加熱至的溫度為能夠使晶型IV中的溶劑完全脫除。優選地，所述晶型IV中的溶劑為水。優選地，加熱至100 ℃。
本發明還提供上述晶型II的製備方法，包括如下步驟：將化合物A與芳烴類溶劑混合，常溫攪拌至溶清，過濾，得到所述晶型II。
根據本發明的實施方案，所述芳烴類溶劑選自甲苯。
根據本發明的實施方案，所述化合物A與芳烴類溶劑的質量體積比為1 g:（10-20） mL，優選為1 g:（12-18） mL，示例性為1 g:15 mL。
根據本發明的實施方案，所述常溫指15至30 ℃，優選20至25 ℃。
根據本發明的實施方案，所述常溫攪拌的時間為1至5小時，例如3小時。
根據本發明示例性的實施方案，所述晶型II的製備方法，包括如下步驟：將化合物A與甲苯混合，常溫攪拌至溶清，過濾，得到所述晶型II；
所述化合物A與芳烴類溶劑的質量體積比為1 g:（10-20） mL。
本發明還提供上述晶型III的製備方法，包括如下步驟：對所述晶型II加熱，得到所述晶型III。
根據本發明的實施方案，加熱至的溫度為能夠使晶型II中的芳烴類溶劑完全脫除。例如，加熱溫度為100至160 ℃。
本發明還提供上述晶型IV的一種製備方法，包括如下步驟：將化合物A與第二醇類溶劑和水混合，常溫攪拌至溶清，過濾，乾燥，得到所述晶型IV。
根據本發明的實施方案，所述第二醇類溶劑選自異丙醇。
根據本發明的實施方案，所述化合物A、第二醇類溶劑和水的質量體積比為1 g:（1-10） mL:（1-10） mL，優選為1 g:（3-8） mL:（3-8） mL，示例性為1 g:5 mL:5 mL。
根據本發明的實施方案，所述常溫指15至30 ℃，優選20至25 ℃。
根據本發明的實施方案，所述常溫攪拌的時間為1至5小時，例如3小時。
根據本發明示例性的方案，所述晶型IV的製備方法包括如下步驟：將化合物A與異丙醇和水混合，常溫攪拌至溶清，過濾，真空乾燥，得到所述晶型IV；
所述化合物A、異丙醇和水的質量體積比為1 g:5 mL:5 mL。
本發明還提供上述晶型V的製備方法，包括如下步驟：將化合物A與腈類溶劑混合，常溫攪拌至溶清，過濾，乾燥，得到所述晶型V。
根據本發明的實施方案，所述腈類溶劑選自乙腈。
根據本發明的實施方案，所述化合物A與腈類溶劑的質量體積比為1 g:（5-15） mL，優選為1 g:（8-12） mL，示例性為1 g:10  mL。
根據本發明的實施方案，所述常溫指15至30 ℃，優選20至25 ℃。
根據本發明的實施方案，所述常溫攪拌的時間為1至5小時，例如3小時。
根據本發明的實施方案，所述晶型V的製備方法包括如下步驟：將化合物A與乙腈按照質量體積比為1 g:（5-15） mL混合，常溫攪拌至溶清，過濾，真空乾燥，得到所述晶型V。
本發明還提供上述晶型VI的製備方法，包括如下步驟：將化合物A與第三醇類溶劑混合，常溫攪拌至溶清，過濾，乾燥，得到所述晶型VI。
根據本發明的實施方案，所述第三醇類溶劑選自甲醇。
根據本發明的實施方案，所述化合物A與第三醇類溶劑的質量體積比為1 g:（5-15） mL，優選為1 g:（8-12） mL，示例性為1 g:10 mL。
根據本發明的實施方案，所述常溫指15至30 ℃，優選20至25 ℃。
根據本發明的實施方案，所述常溫攪拌的時間為1至5小時，例如3小時。
根據本發明的實施方案，所述晶型VI的製備方法包括如下步驟：將化合物A與甲醇按照質量體積比為1 g:（5-15） mL混合，常溫攪拌至溶清，過濾，真空乾燥，得到所述晶型VI。
本發明還提供上述晶型VII的一種製備方法，包括如下步驟：將化合物A與第一有機溶劑混合，常溫攪拌至溶清，過濾，乾燥，得到所述晶型VII。
根據本發明的實施方案，所述第一有機溶劑可以選自丁酮、醋酸異丙酯、乙醇和正丁醇中的一種、兩種或更多種，優選為丁酮。
根據本發明的實施方案，所述化合物A與第一有機溶劑的質量體積比為1 g:（5-15） mL，優選為1 g:（8-12） mL，示例性為1 g:10 mL。
根據本發明的實施方案，所述常溫指15至30 ℃，優選20至25 ℃。
根據本發明的實施方案，所述常溫攪拌的時間為1至5小時，例如3小時。
根據本發明的實施方案，所述晶型VII的製備方法包括如下步驟：將化合物A與丁酮按照質量體積比為1 g:（5-15） mL，常溫攪拌至溶清，過濾，真空乾燥，得到所述晶型VII。
本發明還提供上述晶型VII的另一種製備方法，包括如下步驟：加熱所述晶型VI，得到所述晶型VII。
根據本發明的實施方案，加熱至的溫度為能夠使晶型VI中的溶劑完全脫除。優選地，所述溶劑包括第三醇類溶劑和水。例如，加熱至溫度不低於130 ℃。
本發明還提供上述晶型VII的再一種製備方法，包括如下步驟：將化合物A與第四醇類溶劑混合，加熱攪拌至體系溶清，冷卻；而後向體系內加入有機酸酯，真空濃縮至體系內第四醇類溶劑與有機酸酯的體積比小於5%；再向體系中補加醋酸異丙酯，繼續冷卻後攪拌，過濾，乾燥，得到所述晶型VII。
根據本發明的實施方案，所述第四醇類溶劑可以選自乙醇和/或正丁醇，優選為乙醇。
根據本發明的實施方案，所述有機酸酯可以選自醋酸異丙酯和/或醋酸乙酯，優選為醋酸異丙酯。
根據本發明的實施方案，所述化合物A與第四醇類溶劑的質量體積比為1 g:（2-10） mL，優選為1 g:（3-8） mL，示例性為1 g:5 mL。
根據本發明的實施方案，加熱至的溫度為65至80 ℃，優選為70至75 ℃。
根據本發明的實施方案，所述加熱攪拌的時間為0.5至3小時，優選為1小時。
根據本發明的實施方案，冷卻至的溫度為40至45 ℃。
根據本發明的實施方案，真空濃縮之前，向體系中加入有機酸酯的體積與化合物A的質量之比為（5-15） mL:1 g，優選為（7-12） mL:1 g，示例性為10 mL:1 g。優選地，所述有機酸酯分批次加入體系中，例如至少分兩批。通過多次加入有機酸酯拖帶，除去第四醇類溶劑。
根據本發明的實施方案，補加有機酸酯的體積與化合物A的質量之比為（5-15） mL:1 g，優選為（7-12） mL:1 g，示例性為8 mL:1 g。
根據本發明的實施方案，繼續冷卻至常溫。優選地，所述常溫指20至25 ℃。
根據本發明的實施方案，所述冷卻後攪拌的時間為1至5小時，例如3小時。
根據本發明示例性的方案，所述晶型VII的製備方法包括如下步驟：將化合物A與乙醇混合，加熱至70-75 ℃、攪拌至體系溶清，冷卻至40至45 ℃；而後向體系內分批次加入醋酸異丙酯，真空濃縮至體系內乙醇與醋酸異丙酯的體積比小於5%；再向體系中補加醋酸異丙酯，繼續冷卻至20至25 ℃後攪拌，過濾，真空乾燥，得到所述晶型VII；
其中，化合物A與乙醇的質量體積比為1 g:（2-10） mL；補加醋酸異丙酯的體積與化合物A的質量之比為（5-15） mL:1 g。
本發明還提供上述晶型VII的又一種製備方法，包括如下步驟：晶型I、晶型III、晶型VII和晶型IX的混合物與第二有機溶劑混合打漿，得到所述晶型VII。
優選地，所述晶型I、晶型III、晶型VII和晶型IX的質量比為（0.9-1.1）:（0.9-1.1）:1:（0.9-1.1）。
優選地，所述第二有機溶劑可以選自丁酮、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、乙醇和正丁醇中的一種、兩種或更多種，優選為丁酮或醋酸異丙酯。
優選地，所述混合物與第二有機溶劑的質量體積比為（15-30） mg:0.5 mL，例如為20 mg:0.5 mL、20 mg:0.4 mL。
優選地，所述打漿的溫度為15至60 ℃，例如20至50 ℃。
本發明還提供所述晶型III或晶型VII的保存方法，其中將所述晶型III或晶型VII放置於相對濕度小於75% RH的條件下，例如70% RH以下。
優選地，根據所述晶型III或晶型VII的保存方法，其中，放置的溫度可以為室溫至60 ℃，例如40至60 ℃。
本發明還提供一種藥物組合物，其包含化合物A的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII和晶型IX中的一種、兩種或更多種，以及任選存在的藥學上可接受的藥用輔料。
本發明還提供一種製劑，其包含化合物A的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII和晶型IX中的一種、兩種或更多種，以及任選存在的藥學上可接受的藥用輔料。
本發明還提供如上所述化合物A的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII和/或晶型IX，或所述藥物組合物在製備預防和/或治療IRAK介導的疾病或病症的藥物中的用途。
根據本發明的實施方案，所述IRAK介導的疾病或病症選自腫瘤、痛風、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、代謝症候群、動脈粥狀硬化、心肌梗塞、膿血症、發炎性腸道疾病、哮喘和過敏等疾病。
本發明還提供如上所述化合物A的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII和/或晶型IX，或所述藥物組合物在製備預防和/或治療與白細胞介素-1受體相關激酶的疾病或病症的藥物中的用途。
本發明還提供一種IRAK介導的疾病或病症的預防和/或治療方法，包括向有此需要的個體施用治療有效量的如上所述化合物A的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII和/或晶型IX，或所述藥物組合物，或所述製劑。
在一些實施方案中，所述IRAK選自IRAK4相關激酶。
本發明還提供一種與白細胞介素-1受體相關疾病的預防和/或治療方法，包括向有此需要的個體施用治療有效量的如上所述化合物A的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII和/或晶型IX，或所述藥物組合物，或所述製劑。
根據本發明的實施方案，所述與白細胞介素-1受體相關激酶的疾病或病症選自腫瘤、痛風、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、代謝症候群、動脈粥狀硬化、心肌梗塞、膿血症、發炎性腸道疾病、哮喘、類風濕性關節炎、敗血症、自身免疫性疾病和過敏等疾病。
本發明的方法可包括單獨給予本發明化合物A的一種、兩種或更多種晶型、以及將本發明化合物A的一種、兩種或更多種晶型與一種、兩種或更多種其它化學治療劑組合給藥。多種藥物的給藥可以同時或相繼進行。
本發明的有益效果
1）本發明提供了化合物A的多晶型及其製備方法，所述多晶型的製備方法工藝簡潔、易於實施，反應條件溫和，產品收率高。此外，不需要多次純化，操作安全環保，有利於多晶型的工業化生產。
2）本發明製備得到的多晶型穩定性好，在高溫下和低相對濕度的條件下可穩定儲存。例如晶型III和晶型VII在60 ℃（閉口）條件下放置7天物理和化學性質穩定，並且在40 ℃/75% RH（敞口）條件下放置7天化學性質穩定；晶型III和晶型VII在70% RH以下物理性質（其純度、顏色、性狀等）穩定。
另外，本發明所述晶型流動性好，易於粉碎，較易用於製備藥物組合物。最後，本發明製得的多晶型純度高、雜質少。
術語定義和說明
本發明使用的各種術語和短語具有所屬技術領域中具有通常知識者公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表述的含義為準。
本發明的化合物A的多晶型包括化合物A的非溶劑合物（無水合物）以及溶劑合物的晶型形式。
本發明的化合物A的多晶型物以2θ角度表示的X-射線粉末繞射特徵峰，其中「±0.20°」為允許的測量誤差範圍。
本發明的化合物A的多晶型物可以與其它活性成分組合使用，只要它不產生其他不利作用，例如過敏反應。
本發明所用的術語「組合物」意指包括包含指定量的各指定成分的產品，以及直接或間接從指定量的各指定成分的組合產生的任何產品。
所屬技術領域中具有通常知識者可以使用已知的藥物載體，將本發明的化合物A的多晶型物製備成適合的藥物組合物。所述藥物組合物可特別專門配製成以固體或液體形式供口服給藥、供胃腸外注射或供直腸給藥。所述的藥物組合物可配製成多種劑型，便於給藥，例如，口服製劑（如片劑、膠囊劑、溶液或混懸液），可注射的製劑（如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的乾燥粉末，在注射前加入藥物溶媒後可立即使用）。
本發明所用的術語「治療和/或預防有效量」是引起研究人員、獸醫、醫生或其他人所尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學應答的藥物或藥物製劑的量。
當用於上述治療和/或預防用途時，本發明化合物A的多晶型物和藥物組合物的總日用量須由主診醫師在可靠的醫學判斷範圍內作出決定。對於任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平需根據多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴重程度；所採用的具體化合物的活性；所採用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所採用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率；治療持續時間；與所採用的具體化合物組合使用或同時使用的藥物；及醫療領域公知的類似因素。例如，本領域的做法是，化合物的劑量從低於為得到所需治療效果而要求的水平開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。
化合物A的合成
反應式：
（1）化合物3的合成
15攝氏度下依次向化合物1 （50 g）的二氯甲烷溶液（500 mL）中加入DMAP (42.5 g)，化合物2（63.4 g），和三乙胺（63.9 g），並在25攝氏度下攪拌反應18小時。向反應液中加入二氯甲烷（200 mL）用水洗滌（300 mL×2），1M 的稀鹽酸(300 mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到黃色固體98 g，收率：99%（即化合物3）。
（2）化合物4的合成
15攝氏度下向化合物3 (50 g) 的四氫呋喃溶液（300 mL）中加入1 M稀鹽酸（300 mL）並在25攝氏度下攪拌反應20小時。冷卻到0攝氏度。用1 M的氫氧化鈉溶液調到pH=9。用乙酸乙酯（200 mL×3）萃取。萃取液用飽和氯化鈉溶液（300 mL）洗滌。無水硫酸鈉乾燥。過濾。減壓濃縮，殘留物用石油醚（150 mL）打漿得白色固體39 g，收率91%（即化合物4）。
（3）化合物5&6的合成
-40攝氏度下向甲基溴化鎂(85.8 mL)的四氫呋喃溶液(500 mL)中滴加化合物4(34.5 g)的四氫呋喃溶液(200 mL)，並在-40攝氏度下攪拌反應4小時，用飽和氯化銨溶液(100 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(500 mL×3)萃取，萃取液用飽和食鹽水(300 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得無色油狀化合物5 (4.3 g, 10%)，無色油狀物化合物6 (7.0 g, 17%)和混合物12 g。
化合物 5
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.52-4.41 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 4H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.19 (s, 3H)。
化合物6
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 2H)，1.23 (s, 3H)。
（4）化合物8 的合成
零下15攝氏度下向化合物7（2.0 g）的濃硫酸（12 mL，98%）溶液中滴加硝酸（1.6 mL, 70%）的濃硫酸（1.6 mL, 98%）混合溶液。加完後混合體系零下15攝氏度攪拌2小時，將反應液緩慢傾倒入冰水中並攪拌5分鐘，抽濾，用水洗滌，收集固體減壓乾燥得到黃色固體2.5 g，收率：97%（即化合物8）。
（5）化合物9 的合成
室溫下向化合物8（2.0 g）的DMF（20 mL）溶液中加入水合肼（2.4 mL, 98%），加完後混合體系加熱到120攝氏度攪拌16小時，冷卻到室溫，混合體系慢慢倒入冰水中並攪拌，抽濾，用水洗滌固體，收集固體減壓濃縮得到黃色固體1.3 g，收率：67%（即化合物9）。
（6）化合物10 的合成
15攝氏度下將化合物9（12.4 g）和鈀碳（7 g, 10%）依次加入到400 mL 乙酸乙酯中。加完後混合體系在15攝氏度氫氣保護下攪拌18小時，將反應液中鈀碳濾掉後將濾液濃縮蒸乾得到白色固體產品10.4 g，收率99%（即化合物10）。
（7）化合物12的合成
25攝氏度下將EDCI.HCl (2.6 g) 加到化合物10（1.5 g）和化合物11（1.4 g）的Py (15 mL)溶液中，反應液25攝氏度攪拌16小時。反應液濃縮蒸乾，殘留物通過MeOH/H 2O=20 mL/20 mL打漿得到黃色固體產品1.3 g，收率48%（即化合物12）。
（8）化合物A的合成
25攝氏度下將碳酸銫（985 mg）加入到化合物12（300 mg）和化合物5（344 mg）的5 mL的DMF溶液中，反應液90攝氏度攪拌16小時。反應液加到 30 mL水中，乙酸乙酯萃取（10 mL×3），有機相減壓濃縮，殘餘物通過製備級高效液相管柱層析(CH 3CN:H 2O(0.1%NH 4HCO 3)=15-45%, UV:214 nm, Flowrate:15 ml/min)純化得到黃色固體70 mg, 收率17%（即化合物A）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 14.16 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.22 (s, 3H). LCMS: Rt = 3.646 min, [M+H] += 411.1.
（9）化合物11的合成
25攝氏度下將m-CPBA（25 g）加到化合物13（10 g）的200 mL DCM溶液中，反應液25攝氏度攪拌16小時。反應液過濾，濾液用15.6 g 亞硫酸鈉配成的飽和溶液淬滅，混合溶液攪拌2小時，萃取，水相用稀鹽酸調至pH＜7，DCM萃取（50 mL×3），有機相合併濃縮，殘餘物用300 mL EA打漿得到白色固體10.1 g, 收率90%（即化合物11）。
下述實施例中，XRPD的測試儀器為PIXceI 1D檢測器，測試條件為：PANalytical EMPYREAN；
DVS的測試儀器為動態水蒸氣吸附儀（Vsorp-Enhanced，proUmid），測試條件為：將足量的樣品加入到Vsorp-Enhanced儀器中模擬動態水蒸氣吸附，並且記錄25 °C時不同濕度平衡時重量的變化，對測完DVS的樣品進行XRPD測試。
實施例1
晶型I的製備方法：
化合物A（1 g）加入乙醇/甲基叔丁基醚（15 mL/5 mL）中，加熱至60 ℃攪拌3小時，冷卻至0至10 ℃過濾，濾餅在真空烘料乾燥後得晶型I（0.85 g），晶型I的純度為99%以上。
對晶型I進行XRPD、PLM、DSC和TGA表徵。晶型I為無水物。XRPD特徵峰位置和強度如表1，XRPD圖譜如圖1。PLM圖顯示樣品為20  μm以下的不規則形貌晶體（圖2）。TGA測試顯示樣品在140至200 ℃間有1.2%的失重（圖3），與核磁測試中顯示樣品有0.9%乙醇和0.3%甲基叔丁基醚殘留相對應。DSC測試顯示樣品只有一個吸熱峰（圖3），初始溫度為191 ℃。
晶型I的XRPD圖譜其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖中，2θ值如表1所示：
表1 晶型I的XRPD特徵峰
峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度 % 峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度 %
1 4.541 19.4422 0.5 25 24.929 3.5689 5.2
2 6.02 14.6683 11.9 26 25.175 3.5345 4.3
3 6.925 12.754 2.2 27 25.597 3.4772 1.8
4 7.557 11.6885 0.5 28 26.214 3.3967 4.7
5 10.471 8.4413 2.9 29 27.029 3.2962 0.9
6 10.916 8.098 4.4 30 27.765 3.2105 9.6
7 11.851 7.4616 32.6 31 28.528 3.1262 0.4
8 12.126 7.2928 100 32 29.103 3.0658 1
9 13.674 6.4703 3 33 29.602 3.0152 4.2
10 14.963 5.9157 2.2 34 30.259 2.9513 0.6
11 15.237 5.8102 6.2 35 30.757 2.9046 1.3
12 15.868 5.5803 35.1 36 30.98 2.8842 1.3
13 16.261 5.4463 13.7 37 31.78 2.8133 1
14 16.577 5.3434 36.9 38 32.49 2.7535 3.3
15 17.404 5.0913 8 39 32.977 2.7139 1.9
16 17.68 5.0124 17.2 40 33.354 2.6841 0.9
17 18.337 4.8344 9.9 41 34.172 2.6217 0.6
18 19.15 4.6308 3.8 42 34.67 2.5852 1
19 20.989 4.229 13.2 43 35.182 2.5488 1.6
20 21.593 4.1121 4.1 44 35.563 2.5223 0.2
21 22.446 3.9577 1.3 45 37.046 2.4247 1
22 22.681 3.9172 2.2 46 37.874 2.3735 1.4
23 23.457 3.7894 17.3 47 38.752 2.3217 0.8
24 23.996 3.7055 38.4            
實施例2
晶型II和III的製備方法：
化合物A（1 g）加入甲苯（15 mL）中，在20至25 ℃攪拌3小時，過濾，濾餅即為晶型II，晶型II的純度為99%以上。
得到的晶型II在真空50-60 ℃烘料，乾燥後得晶型III（0.90 g），晶型III的純度為99%以上。
對晶型II進行XRPD、PLM、DSC和TGA表徵。XRPD特徵峰位置和強度如表2，XRPD圖譜如圖4。PLM圖（圖5）顯示該樣品為不規則形貌晶體，粒徑＜10 μm，結晶度較高。TGA測試顯示樣品在100至160 ℃間有9.6%的失重（圖7），與核磁測試中顯示樣品有9.5%甲苯殘留相對應。因此，晶型II為甲苯溶劑化合物。DSC顯示晶型II在加熱至峰值溫度136.92 ℃附近出現第一個吸熱峰，在加熱至峰值溫度189.27 ℃附近出現第二個吸熱峰。脫完溶劑後，晶型II轉變為晶型III。
對晶型III進行XRPD、PLM、DSC、TGA和DVS表徵。XRPD特徵峰位置和強度如表3，XRPD圖譜如圖4。PLM圖（圖6）顯示該樣品為不規則形貌晶體，粒徑＜5 μm。結晶度較高。TGA顯示樣品在180 ℃前幾乎無失重（圖8）。DSC譜圖顯示樣品的初熔點為約187 ℃（圖8）。DVS結果（圖9）顯示樣品在0至80% RH範圍內只有0.22%的吸濕，略有吸濕性，但是DVS測試後，晶型III轉變成了晶型III和晶型IV的混晶（圖10）。
晶型II和III的XRPD圖譜其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖中，2θ值分別如表2、表3所示：
表2 晶型II的XRPD特徵峰
峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度%
1 5.205 16.9637 1.8 28 25.743 3.4578 3.5
2 9.799 9.0185 6 29 26.097 3.4117 2
3 10.537 8.3888 100 30 26.463 3.3653 1
4 11.651 7.5888 8.1 31 26.782 3.326 0.7
5 12.178 7.2619 5.7 32 27.317 3.262 30.9
6 13.492 6.5575 60.8 33 27.845 3.2014 0.3
7 14.028 6.3079 19 34 28.315 3.1493 7.4
8 14.317 6.1813 0.7 35 28.563 3.1226 5.8
9 15.055 5.8799 3.5 36 29.353 3.0403 5.7
10 15.211 5.8201 4.6 37 29.654 3.0101 2.6
11 15.776 5.6127 5.3 38 30.351 2.9426 6.3
12 16.287 5.4376 9.8 39 30.707 2.9092 1.5
13 17.156 5.1643 19.1 40 31.022 2.8804 2
14 17.509 5.061 52.1 41 31.374 2.8489 3.3
15 17.719 5.0014 53 42 31.545 2.8338 3.5
16 18.427 4.8107 3.8 43 32.95 2.7161 4.8
17 19.584 4.5292 15.5 44 33.488 2.6737 1.3
18 19.767 4.4877 18.3 45 34.198 2.6198 0.8
19 20.358 4.3587 17.6 46 34.579 2.5918 2.3
20 20.976 4.2317 27.9 47 35.222 2.5459 0.8
21 21.933 4.049 2.1 48 35.63 2.5177 2.3
22 22.278 3.9871 1 49 36.469 2.4617 1.6
23 22.853 3.8882 3.6 50 36.705 2.4464 2.8
24 23.065 3.8528 1.3 51 37.376 2.404 2.9
25 23.667 3.7563 68.6 52 37.929 2.3702 0.8
26 24.533 3.6256 3 53 38.567 2.3325 1.1
27 25.354 3.51 0.2 54 39.015 2.3067 0.6
表3 晶型III的XRPD特徵峰
峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度% 峰編號 2θ [° ] d [ Å ] 相對強度%
1 6.021 14.6671 5.2 22 26.083 3.4135 37.3
2 10.879 8.1259 8.2 23 26.688 3.3375 1.3
3 12.152 7.2773 77.4 24 27.106 3.287 1
4 12.978 6.8157 3.6 25 27.83 3.203 5.8
5 15.04 5.8857 20.5 26 28.262 3.1551 0.2
6 15.986 5.5397 47.8 27 29.314 3.0442 9.1
7 16.617 5.3306 34.2 28 29.824 2.9933 3.2
8 17.141 5.1688 27 29 30.429 2.9351 3.6
9 18.323 4.8378 1.5 30 30.818 2.899 1.5
10 18.742 4.7306 13.7 31 31.926 2.8009 4.9
11 20.068 4.4209 8.7 32 32.373 2.7632 3.1
12 20.449 4.3394 3.5 33 32.583 2.7459 2.3
13 20.765 4.2741 3.2 34 33.186 2.6973 1.4
14 21.092 4.2086 21.8 35 33.777 2.6515 2.5
15 21.645 4.1024 2.2 36 34.392 2.6054 0.6
16 22.262 3.99 5.1 37 35.418 2.5323 2.4
17 22.97 3.8685 0.4 38 36.023 2.4912 1.7
18 23.51 3.781 19.6 39 36.6 2.4532 2
19 24.048 3.6976 100 40 38.138 2.3577 4
20 24.323 3.6564 50.8 41 38.806 2.3186 4.3
21 24.598 3.6161 8.3 42 39.306 2.2903 2
實施例3
晶型IV製備方法：
化合物A（1 g）加入異丙醇/水（5 mL/5 mL）中，在20至25 ℃攪拌3小時，過濾，濾餅在真空烘料乾燥後得晶型IV（0.90 g），晶型IV的純度為99%以上。
晶型IV加熱至100 ℃完全脫水後，晶型IV轉變為晶型I。
對晶型IV進行XRPD、PLM、DSC和TGA表徵，XRPD特徵峰位置和強度如表4，XRPD圖譜如圖11。PLM圖（圖12）顯示該樣品為不規則形貌晶體，粒徑＜10 μm，結晶度較高。DSC譜圖上有多個吸熱峰（圖13），說明樣品在加熱過程中可能發生轉晶。TGA顯示樣品在室溫至150 ℃間有16.9%的失重（圖13），含水量為4.2 wt%，晶型IV為化合物A的一水合物。完全脫水後，晶型IV轉變為晶型I（圖11）。
晶型IV的XRPD圖譜其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖中，2θ值如表4所示：
表4 晶型IV的XRPD特徵峰
峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度%
1 4.584 19.2594 1.3 24 23.916 3.7177 4.5
2 5.377 16.4225 69.2 25 24.677 3.6048 2.8
3 6.677 13.2268 28.9 26 25.529 3.4863 10.8
4 9.762 9.0531 27.6 27 25.952 3.4304 8.1
5 10.024 8.817 52 28 26.426 3.37 0.7
6 10.736 8.2335 7.8 29 26.959 3.3045 3
7 12.442 7.1083 2.7 30 27.163 3.2802 4.4
8 13.425 6.5901 3.2 31 27.476 3.2435 11.6
9 13.753 6.4335 6.4 32 27.815 3.2048 10.6
10 14.818 5.9735 100 33 28.633 3.115 2
11 15.355 5.7658 5.1 34 29.655 3.01 12.4
12 16.183 5.4725 7.9 35 31.032 2.8795 5.6
13 16.604 5.3347 9.3 36 31.776 2.8138 1.2
14 16.881 5.2478 2.9 37 32.752 2.7321 1.1
15 17.494 5.0654 2.9 38 33.988 2.6355 0.7
16 18.638 4.7569 7.7 39 35.007 2.5611 2.8
17 19.689 4.5053 63.4 40 35.351 2.537 2
18 20.134 4.4067 11 41 36.377 2.4677 2.2
19 20.519 4.3249 0.9 42 37.479 2.3977 3
20 21.414 4.1461 3 43 38.361 2.3445 2.2
21 21.672 4.0972 2.9 44 38.465 2.3384 2.2
22 22.957 3.8707 7.2 45 39.566 2.2758 2.1
23 23.372 3.803 3.7            
實施例4
晶型V和IX的製備方法：
化合物A（1 g）加入乙腈（10 mL）中，在20至25 ℃攪拌3小時，過濾，濾餅在真空烘料乾燥後得晶型V（0.90 g），晶型V的純度為99%以上。
晶型IV加熱至150 ℃後，晶型V轉變為晶型IX，晶型IX的純度為99%以上。
對晶型V進行XRPD、PLM、DSC和TGA表徵，XRPD特徵峰位置和強度如表5，XRPD圖譜如圖14。PLM圖（圖15）顯示該樣品為不規則形貌晶體，粒徑＜10 μm。結晶度較高。DSC（圖16）顯示樣品脫完溶劑後（峰值溫度135.05 ℃附近出現第一個吸熱峰），有兩個吸熱峰（在加熱至峰值溫度192.24 ℃附近出現第二個吸熱峰，在加熱至峰值溫度218.33 ℃附近出現第三個吸熱峰），可能在加熱過程中轉晶。TGA（圖16）測試顯示樣品在70至150 ℃間有6.4%的失重，與核磁測試中顯示樣品有5.1%乙腈殘留相對應。因此，晶型V為乙腈溶劑化合物。脫完溶劑後，晶型V轉變為晶型IX（圖14和圖17）。
對晶型IX進行XRPD、PLM、DSC和TGA表徵，XRPD特徵峰位置和強度如表6，XRPD圖譜如圖17。PLM圖（圖18）顯示該樣品為不規則形貌晶體，粒徑＜5 μm。結晶度較高。DSC顯示有多個吸熱峰，在加熱至峰值溫度192.04 ℃附近出現第一個吸熱峰，在加熱至峰值溫度201.20 ℃附近出現第二個吸熱峰，在加熱至峰值溫度217.55 ℃附近出現第三個吸熱峰，樣品在加熱過程中可能轉晶（圖19），說明樣品在加熱過程中可能發生轉晶。TGA顯示樣品在180 ℃前幾乎無失重（圖19）。
晶型V和IX的XRPD圖譜其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖中，2θ值分別如表5和表6所示：
表5 晶型V的XRPD特徵峰
峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度%
1 5.547 15.9199 0.6 15 25.649 3.4702 18.5
2 7.11 12.4232 98 16 26.371 3.3768 1.5
3 8.514 10.377 4.2 17 27.582 3.2313 1.6
4 9.617 9.1895 26.1 18 28.447 3.135 2.3
5 11.234 7.87 16.2 19 29.246 3.0512 1.5
6 12.556 7.0443 0.3 20 30.219 2.955 2.6
7 14.069 6.2897 43.3 21 32.477 2.7546 4.1
8 16.038 5.5216 100 22 33.462 2.6757 0.9
9 17.587 5.0387 1.1 23 34.307 2.6117 0.6
10 19.229 4.6119 16.9 24 36.429 2.4643 3.7
11 21.592 4.1122 26 25 37.624 2.3888 1.2
12 22.051 4.0278 5.8 26 38.187 2.3548 0.5
13 22.985 3.866 8.1 27 39.331 2.2889 3.7
14 23.602 3.7664 2.1 28 39.632 2.2722 3.4
表6 晶型IX的XRPD特徵峰
峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度%
1 5.482 16.1066 1 19 23.641 3.7603 11.6
2 8.265 10.6892 43.8 20 24.757 3.5932 12.5
3 9.329 9.4723 35.9 21 25.086 3.5469 12.2
4 10.524 8.3989 9.6 22 25.769 3.4544 0.2
5 11.075 7.9821 14.4 23 26.097 3.4116 7.5
6 12.953 6.829 100 24 26.871 3.3152 12.8
7 14.686 6.0267 3.5 25 27.419 3.2501 0.3
8 16.814 5.2687 95.7 26 27.75 3.2122 1
9 17.666 5.0164 5.7 27 28.183 3.1637 3.2
10 18.296 4.8451 1 28 29.169 3.059 10.6
11 18.795 4.7175 8.7 29 29.417 3.0338 10.7
12 19.423 4.5662 1.2 30 30.784 2.9021 1.1
13 19.834 4.4726 1 31 31.532 2.835 0.3
14 20.726 4.2821 16.7 32 33.448 2.6768 2.5
15 21.015 4.2238 24.7 33 33.711 2.6565 4.5
16 22.051 4.0276 2 34 35.81 2.5054 1.3
17 22.471 3.9533 7.5 35 37.164 2.4172 1
18 23.274 3.8188 13.5 36 38.175 2.3555 1.4
實施例5
晶型VI的製備方法：
化合物A（1 g）加入甲醇（10 mL）中，在20至25 ℃攪拌3小時，過濾，濾餅在真空烘料乾燥後得晶型VI（0.80 g），晶型VI的純度為99%以上。
對晶型VI進行XRPD、PLM、DSC和TGA表徵，XRPD特徵峰位置和強度如表7，XRPD圖譜如圖20。PLM圖（圖21）顯示該樣品為不規則形貌晶體，粒徑＜5 μm。結晶度較高。DSC（圖22）顯示樣品脫完溶劑後，有一個吸熱峰，為樣品熔融，起始溫度為200 ℃，焓值為30J/g。TGA（圖22）顯示樣品在室溫至130 ℃有9.5%的失重，與DSC寬的吸熱峰相對應，為樣品脫水或脫溶劑，40至50 ℃脫完溶劑和水後，晶型VI轉變成晶型VII（圖20）。
晶型VI的XRPD圖譜其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖中，2θ值如表7所示：
表7 晶型VI的XRPD特徵峰
峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度%
1 3.475 25.4043 0.9 20 18.375 4.8242 20.1
2 4.537 19.4587 3.4 21 18.785 4.72 0.8
3 5.232 16.8772 39.2 22 19.493 4.5501 0.7
4 5.627 15.6938 31.6 23 20.247 4.3823 0.5
5 6.898 12.8029 44.5 24 20.871 4.2528 14.2
6 8.081 10.9313 12.9 25 21.406 4.1476 0.8
7 9.013 9.8038 7.1 26 22.186 4.0035 1.5
8 10.354 8.5366 100 27 22.458 3.9556 2.4
9 11.325 7.8067 2.2 28 22.913 3.878 1.3
10 12.43 7.1149 2.2 29 23.233 3.8254 2
11 13.164 6.7202 4.3 30 23.826 3.7315 0.6
12 13.767 6.427 20.6 31 24.546 3.6237 1.3
13 14.926 5.9306 0.8 32 25.401 3.5036 10.1
14 15.775 5.6131 12.5 33 25.848 3.4441 20.9
15 16.262 5.4462 19.2 34 26.306 3.385 9.3
16 16.906 5.2401 0.3 35 28.947 3.082 1.1
17 17.273 5.1294 3 36 29.64 3.0114 1.2
18 17.746 4.994 2.2 37 31.611 2.828 1
19 18.139 4.8866 20.9            
實施例6
晶型VI的製備方法：
化合物A（1 g）加入丁酮（10 mL）中，在20至25 ℃攪拌3小時，過濾，濾餅在真空烘料乾燥後得晶型VI（0.85 g），晶型VI的純度為99%以上。
晶型VI的XRPD圖譜如圖20所示。
實施例7
晶型VII的製備方法：
化合物A（1.5 kg）加入乙醇（7.5 L）中，在70至75 ℃攪拌1小時，體系澄清，降溫至40至45 ℃，分批加入醋酸異丙酯（15 L），然後在真空下濃縮，除去乙醇，多次加入醋酸異丙酯拖帶，直至體系內乙醇與醋酸異丙酯的體積比小於5%，加入醋酸異丙酯保持體系總體積為12 L，冷卻至20至25 ℃攪拌3小時，過濾，濾餅在真空烘料乾燥後得晶型VII（1.4 kg），晶型VII的純度為99%以上。
對晶型VII進行XRPD、PLM、DSC、TGA和DVS表徵，XRPD特徵峰位置和強度如表8，XRPD圖譜如圖23。PLM圖（圖24）顯示該樣品為不規則形貌晶體，粒徑＜5 μm。結晶度較高。DSC（圖25）顯示有一個吸熱峰，為樣品熔融，起始溫度為200 ℃，焓值為102J/g。TGA（圖25）顯示樣品在200 ℃前幾乎無失重。DVS（圖26）結果顯示0-80% RH範圍內只有0.29%的吸濕，略有吸濕性，而且DVS測試前後晶型不變（圖27）。
晶型VII的XRPD圖譜其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖中，2θ值如表8所示：
表8 晶型VII的XRPD特徵峰
峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度% 峰編號 2θ [ ° ] d [ Å ] 相對強度%
1 6.413 13.7711 8 25 25.82 3.4477 1.7
2 10.957 8.0679 1.1 26 26.135 3.4069 6.1
3 11.625 7.6058 3.1 27 26.385 3.3751 3
4 12.939 6.8362 25.9 28 26.621 3.3457 10.5
5 13.176 6.7139 12.7 29 27.328 3.2608 0.2
6 13.451 6.5772 5.9 30 27.618 3.2272 9.2
7 14.409 6.142 16.3 31 28.436 3.1362 2
8 14.567 6.0757 9.9 32 28.724 3.1054 4.6
9 15.644 5.6599 41.4 33 29.431 3.0323 1.4
10 17.246 5.1374 18.2 34 29.825 2.9932 5.9
11 17.522 5.0573 6.2 35 30.35 2.9426 4.9
12 17.655 5.0195 4.4 36 30.624 2.9169 0.8
13 18.783 4.7205 1.4 37 31.637 2.8258 11.1
14 19.255 4.6058 100 38 32.123 2.7841 2.6
15 19.732 4.4955 3.4 39 32.856 2.7236 1.5
16 19.94 4.4492 5.1 40 33.763 2.6526 3.9
17 21.106 4.2058 10.3 41 34.092 2.6277 1.4
18 21.75 4.0828 41 42 34.973 2.5635 4.4
19 22.001 4.0367 3.4 43 35.367 2.5359 2.8
20 22.539 3.9415 12.6 44 35.841 2.5033 2.9
21 24.231 3.67 18 45 37.7 2.3841 1.2
22 24.704 3.6008 0.7 46 38.242 2.3515 1.6
23 25.058 3.5508 3.6 47 39.185 2.2971 2.1
24 25.308 3.5162 7 48 39.307 2.2902 2.1
實施例8
競爭性打漿實驗
取晶型I、III、VII和IX各一定量，在丁酮和醋酸異丙酯中分別進行了競爭打漿實驗，打漿實驗結果如表9，結果顯示多種打漿結果均能夠得到晶型VII。
表9 多種晶型競爭性打漿實驗結果
溶劑 質量 (mg) 晶型 I + 晶型 III + 晶型 VII+ 晶型 IX 體積 (mL) 溫度 XRPD 結果
丁酮 4.97 + 4.99 + 5.08 + 5.00 0.5 20 ℃ 晶型VII
丁酮 4.97 + 5.05 + 4.98 + 4.96 0.4 50 ℃ 晶型VII
醋酸異丙酯 4.98 + 5.06 + 4.96 + 5.05 1 20 ℃ 晶型VII
醋酸異丙酯 5.07 + 4.98 + 4.93 + 4.95 1 50 ℃ 晶型VII
晶型 III 和 VII 的穩定性考察
對晶型III和晶型VII分別進行了60 ℃閉口和40 ℃/75% RH敞口的7天的固體穩定性和化學穩定性實驗。結果顯示晶型III和晶型VII在60 ℃（閉口）條件下放置7天物理和化學性質穩定，並且在40 ℃/75% RH（敞口）條件下放置7天化學性質穩定。但是在40 ℃/75% RH（敞口）條件下放置7天，均有少量的水合物晶型IV生成。其中晶型III中晶型IV生成量比晶型VII中晶型IV生成量要多一點。實驗結果如表10和圖28所示。
表10 穩定性樣品的HPLC結果
樣品 起始純度 (Area%) 純度 -7 天 (Area%) XRPD
40℃ /75% RH 60℃ 40℃ /75% RH 60℃
晶型III 99.96 99.96 99.97 晶型VII + 晶型IV（少量） 保持不變
晶型VII 99.92 99.93 99.94 晶型VII + 晶型IV（極少量） 保持不變
濕度對晶型 III 和 VII 影響測試
根據穩定性實驗結果可知晶型III和晶型VII在40 ℃/75% RH（敞口）條件下放置7天，均有少量的水合物晶型IV生成。因此進一步在40 ℃對其進行了濕度影響研究。
所有實驗結果如表11和圖29至圖33所示。晶型III（圖29）和晶型VII（圖30）在70% RH放置23小時，物理性質穩定；在80%和90% RH放置23小時，均有少量的水合物晶型IV生成，在40 ℃真空乾燥過夜後其水合物晶型IV會轉化為水合物晶型XV；但通過在80 ℃真空乾燥3天可以徹底除去該水合物晶型IV（圖32、圖33）。
根據濕度測試結果顯示，晶型III和晶型VII在70% RH以下物理性質穩定，而在70% RH以上會有少量的水合物晶型IV生成且該水合物可以通過在80 ℃真空乾燥除去。
表11 濕度對晶型III和晶型VII的影響的測試結果
樣品 XRPD
70% RH After 23 h 80% RH After 23 h 90% RH After 15 h 90% RH After 15 h-dry
晶型III 保持不變 晶型III +晶型IV （少量） 晶型III +晶型IV（少量） 晶型III +晶型XV （少量）
晶型VII 保持不變 晶型VII +晶型IV （極少量） 晶型VII +晶型IV（少量） 晶型VII +晶型XV （少量）
溶解度測試
晶型III和晶型VII的溶解度都隨著生物介質pH值降低，溶解度增加。兩種晶型都是在SGF中溶解度最大（0.323 mg/mL VS 0.183 mg/mL @ 0.5 h），在FaSSIF中溶解度最小（0.034 mg/mL VS 0.025 mg/mL @ 0.5 h）。在三種生物介質中，晶型III在0.5小時的溶解度都是晶型VII的1.5倍。兩種晶型在溶解度測試過程中，都隨著攪拌時間的延長，出現了一定的降解。所有實驗結果如表12和圖34至圖35所示。晶型III和晶型VII在三種生物介質中的晶型都發生了改變。在FaSSIF和SGF中晶型III均轉變成了晶型IV，在FeSSIF中晶型III轉變成了晶型IV和晶型XIII的混晶。在FaSSIF和FeSSIF中，晶型VII均轉變成了晶型IV，在SGF中晶型VII轉變成了晶型IV和晶型XV的混晶。在三種生物介質中，晶型III和晶型VII的HPLC純度都有一定程度的降低（以置於生物介質之前，HPLC純度為100%計）。所以該化合物在生物介質中不穩定（表13）。
表12 溶解度測試結果
樣品 溶媒 溶解度 (mg/mL) pH XRPD
0.5 h 2 h 24 h 0.5 h 2 h 24 h
晶型III SGF 0.323 0.289 0.089 1.09 1.07 1.24 晶型IV
FeSSIF 0.105 0.067 0.058 4.88 4.92 4.94 晶型IV + XIII
FaSSIF 0.034 0.009 0.007 6.47 6.47 6.45 晶型IV
晶型VII SGF 0.183 0.147 0.092 1.23 1.16 1.26 晶型IV + XV
FeSSIF 0.068 0.065 0.065 4.86 4.90 4.91 晶型IV
FaSSIF 0.025 0.029 0.007 6.42 6.44 6.48 晶型IV
表13 溶解度測試HPLC結果
樣品 溶媒 HPLC (24 h)
晶型III SGF 99.69%
FeSSIF 96.89%
FaSSIF 97.99%
晶型VII SGF 99.46%
FeSSIF 93.13%
FaSSIF 93.49%
以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
無
[圖1]係晶型I的XRPD圖譜。 [圖2]係晶型I的PLM圖譜（標尺20 μm）。 [圖3]係晶型I的DSC-TGA圖譜。 [圖4]係晶型II和III的XRPD圖譜。 [圖5]係晶型II的PLM圖譜（標尺10 μm）。 [圖6]係晶型III的PLM圖譜（標尺2.5 μm）。 [圖7]係晶型II的DSC-TGA圖譜。 [圖8]係晶型III的DSC-TGA圖譜。 [圖9]係晶型III的DVS圖譜。 [圖10]係晶型III的DVS測試前後的XRPD對比圖譜。 [圖11]係晶型IV的XRPD圖譜。 [圖12]係晶型IV的PLM圖譜（標尺10 μm）。 [圖13]係晶型IV的DSC-TGA圖譜。 [圖14]係晶型V的XRPD圖譜。 [圖15]係晶型V的PLM圖譜（標尺10 μm）。 [圖16]係晶型V的DSC-TGA圖譜。 [圖17]係晶型IX的XRPD圖譜。 [圖18]係晶型IX的PLM圖譜（標尺5 μm）。 [圖19]係晶型IX的DSC-TGA圖譜。 [圖20]係晶型VI的XRPD圖譜。 [圖21]係晶型VI的PLM圖譜（標尺2.5 μm）。 [圖22]係晶型VI的DSC-TGA圖譜。 [圖23]係晶型VII的XRPD圖譜。 [圖24]係晶型VII的PLM圖譜（標尺5 μm）。 [圖25]係晶型VII的DSC-TGA圖譜。 [圖26]係晶型VII的DVS圖譜。 [圖27]係晶型VII的DVS測試前後的XRPD對比圖譜。 [圖28]係穩定性樣品的XRPD疊加圖譜。 [圖29]係濕度影響測試晶型III樣品的XRPD疊加圖譜。 [圖30]係濕度影響測試晶型VII樣品的XRPD疊加圖譜。 [圖31]係濕度影響測試的DVS動態曲線圖。 [圖32]係濕度測試晶型III樣品乾燥後的XRPD疊加圖譜。 [圖33]係濕度測試晶型VII樣品乾燥後的XRPD疊加圖譜。 [圖34]係溶解度測試結果。 [圖35]係溶解度測試後樣品的XRPD疊加圖譜。

Claims (17)

  1. 一種如下式化合物A的所示的2-((2-(反式-4-羥基-順式-4-甲基環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)胺甲醯基)-6-甲基吡啶1-氧化物的多晶型物；
    Figure 111109960-A0305-02-0051-1
     其中，該多晶型物為晶型III或晶型VII；該晶型III使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在12.15±0.20°、15.98±0.20°、16.62±0.20°、17.14±0.20°、24.32±0.20°以及26.08±0.20°處具有特徵峰；該晶型VII使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在12.94±0.20°、14.41±0.20°、15.64±0.20°、17.25±0.20°、21.75±0.20°以及24.23±0.20°處具有特徵峰。
  2. 如請求項1所述的多晶型物，其中，該晶型III為化合物A的無水物；該晶型III具有基本如圖4所示的粉末X射線繞射圖。
  3. 如請求項1或2所述的多晶型物，其中，該晶型III的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示在加熱至峰值溫度188.81℃附近出現第一個吸熱峰；該晶型III的熱重分析(TGA)顯示在180℃之前幾乎無失重； 該晶型III具有基本如圖8所示的DSC-TGA圖譜。
  4. 如請求項1所述的多晶型物，其中，該晶型VII為化合物A的無水物。
  5. 如請求項1或4所述的多晶型物，該晶型VII具有基本如圖23所示的粉末X射線繞射圖。
  6. 如請求項5所述的多晶型物，該晶型VII的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示在加熱至峰值溫度201.07℃附近出現一個吸熱峰。
  7. 如請求項5所述的多晶型物，該晶型VII的熱重分析(TGA)顯示在200℃之前幾乎無失重。
  8. 如請求項5所述的多晶型物，該晶型VII具有基本如圖25所示的DSC-TGA圖譜。
  9. 一種如請求項1至3中任一項所述的晶型III的製備方法，其中，該製備方法包括如下步驟：對化合物A的晶型II加熱，得到該晶型III；該晶型II使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在13.49±0.20°、17.51±0.20°、17.72±0.20°、20.97±0.20°、23.67±0.20°以及27.32±0.20°處具有特徵峰。
  10. 如請求項9所述的晶型III的製備方法，其中該晶型II的製備方法，包括如下步驟：將化合物A與芳烴類溶劑混合，常溫攪拌至溶清，過濾，得到該晶型II，其中該芳烴類溶劑選自甲苯。
  11. 一種如請求項1、4-8任一項所述的晶型VII的製備方法，其中，該製備方法選自下述方法中的任意一種：方法一，包括如下步驟：將化合物A與第一有機溶劑混合，常溫攪拌至溶清，過濾，乾燥，得到該晶型VII；該第一有機溶劑選自丁酮、醋酸異丙酯、乙醇和正丁醇中的一種、兩種或更多種；方法二，包括如下步驟：加熱化合物A的晶型VI，得到該晶型VII；該晶型VI使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在5.23±0.20°、5.63±0.20°、6.90±0.20°、13.77±0.20°、18.14±0.20°以及25.85±0.20°處具有特徵峰；方法三，包括如下步驟：將化合物A與醇類溶劑混合，加熱攪拌至體系溶清，冷卻；而後向該體系內加入有機酸酯，真空濃縮至該體系內該醇類溶劑與該有機酸酯的體積比小於5%；再向該體系中補加該有機酸酯，繼續冷卻後攪拌，過濾，乾燥，得到該晶型VII；其中，該醇類溶劑選自乙醇和/或正丁醇；該有機酸酯選自醋酸異丙酯和/或醋酸乙酯；以及加熱至的溫度為65至80℃；方法四，包括如下步驟：化合物A的晶型I、該晶型III、該晶型VII和化合物A的晶型IX的混合物與第二有機溶劑混合打漿，得到該晶型VII，該第二有機溶劑選自丁酮、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、乙醇和正丁醇中的一種、兩種或更多種；其中，該晶型I、該晶型III、該晶型VII和該 晶型IX的質量比為(0.9-1.1)：(0.9-1.1)：1：(0.9-1.1)；以及該打漿的溫度為15至60℃；該晶型I使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在11.85±0.20°、15.86±0.20°、16.57±0.20°、17.68±0.20°、20.99±0.20°以及23.99±0.20°處具有特徵峰；該晶型IX使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在8.26±0.20°、9.33±0.20°、11.07±0.20°、16.81±0.20°、20.73±0.20°以及21.01±0.20°處具有特徵峰。
  12. 如請求項11所述的晶型VII的製備方法，其中，方法二中，該晶型VI的製備方法為：將化合物A與甲醇按照質量體積比為1g：(5-15)mL混合，常溫攪拌至溶清，過濾，真空乾燥，得到該晶型VI。
  13. 一種藥物組合物，其中，該藥物組合物包含請求項1至8任一項所述的多晶型物。
  14. 一種製劑，其中，該製劑包含請求項1至8任一項所述的多晶型物，以及任選存在的藥學上可接受的藥用輔料。
  15. 一種如請求項1至8任一項所述的多晶型物、或如請求項13所述的藥物組合物在製備預防和/或治療IRAK介導的疾病或病症的藥物中的用途。
  16. 如請求項15所述的用途，其中，該IRAK介導的疾病或病症選自腫瘤、痛風、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、代謝症候群、動脈粥狀硬化、心肌梗塞、膿血症、發炎性腸道疾病、哮喘或過敏疾病。
  17. 一種如請求項1至8中任一項所述的多晶型物、或如請求項13所述的藥物組合物在製備預防和/或治療與白細胞介素-1受體相關激酶的疾病或病症的藥物中的用途。
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