CN110835332A - 芳杂环取代的吲唑类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 - Google Patents

芳杂环取代的吲唑类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有通式(I)所示的吲唑类衍生物或其药学上可接受的盐、及其制备方法，以及它们作为治疗剂，特别是作为IRAK4激酶抑制剂的用途。其中通式(I)中的A，R，R1，R2，m的定义与说明书中的定义相同。

Description

芳杂环取代的吲唑类衍生物及其制备方法和其在医药上的 用途
技术领域
本发明涉及一种新的芳杂环取代的吲唑类衍生物，其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为IRAK4抑制剂的用途。
技术背景
白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK-4)是细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。激酶家族的其他成员还包括IRAK-1、IRAK-2和IRAK-M。IRAK-M仅在单核细胞和巨噬细胞中表达，IRAK-1、IRAK-2和IRAK4的表达普遍存在。IRAK4主要由N端保守的死亡结构区域(DD)、铰链区、C端的中央激酶结构域(KD)组成。DD区是IRAK4与接头蛋白髓样分化因子初次应答基因88(MyD88)相结合的区域。KD区由12个亚区域构成，具有典型的丝氨酸-苏氨酸激酶结构域特征。IRAK4的主要功能是通过KD区域将其底物磷酸化，进而激活下游信号分子。IRAK4是白细胞介素-1受体(IL-1R)/Toll样受体(TLR)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，在免疫系统中起关键作用。当白细胞介素-1受体(IL-1R)或者Toll样受体(TLR)与配体结合后，IRAK4能够介导信号传导，激活下游炎症因子的表达。TLR可以接受来自机体与微生物作用或者内源性物质刺激产生的配体信号，以及这些刺激引发的第一波炎症信号和先天免疫反应信号。TLR在许多疾病中，包括感染和自身炎症性疾病以及人类的许多其他疾病，起着非常重要的作用。像癌症坏死因子-α(TNF-α)和其他主要的细胞因子一样，白细胞介素-1(IL-1)是炎症介导通路中的关键因子，能够传播和放大信号。由于TLR、IL-1R和其他细胞因子受体介导的信号通路有着相互交联的作用，所以TLR和IL-1R炎症通路中游的关键信号因子—IRAK4，在全身炎症反应中作用重大，能够作为治疗各种炎症相关性疾病的一个有效潜在靶点。
尽管文献报道了多种IRAK4抑制剂，然而目前还没有针对该靶点的药物上市，而进入临床阶段的只有Pfizer Inc的PF-06650833、Bayer AG的BAY-1834845和Aurigene的CA-4948。在Pfizer报道的一期临床结果中PF-06650833采用了缓释剂型，这不仅限制了其应用，也增加了药物开发成本。Bayer AG的BAY-1834845和Aurigene的CA-4948尚未有临床结果报道。
基于吲唑骨架的IRAK4抑制剂得到了广泛研究。虽然WO2016083433权利要求中公开了6-位为羟基烷基的结构，WO2015104662公开了6-位为环丙基、环己基、3-氟苯基、饱和氮杂环取代的吲唑衍生物，WO2015193846公开了6-位为饱和氮杂环取代的吲唑衍生物，但是均没有公开6-芳杂环取代的吲唑衍生物。
WO201709798报道了一类以下通式的吲唑衍生物。
Figure BDA0001768174710000021
其中，在实施例中6位取代基(B)仅仅给出了一些简单的取代基，如以氮原子相连的氮杂环烷烃、环丙烷和甲基的例子，但未公开任何6-取代杂芳基的例子，这种宽泛的权利要求显然与其实施例不相符。现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或适用性等方面仍不能令人满意，仍有必要继续研究和开发新的白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂，以满足人们日益增长的医疗和健康需求。
我们通过大量的化合物筛选发现6-位取代基为芳杂环基的吲唑衍生物具有良好的IRAK4酶抑制活性，而这一创造性的发现无论从取代基的类型还是电子效应上都并不具有类比性，因此，这不是简单的想象所能预见的，而是在我们大量的活性筛选中所得到的创新性成果。
发明内容
本发明人通过大量的化合物筛选意外地发现，下式(I)所示的化合物具有良好的IRAK4酶抑制活性。
因此，在第一个方面，本发明提供了一类通式(I)所示的芳杂环取代的吲唑类衍生物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001768174710000031
其中：
A选自芳杂环基；
R独立地选自氢原子、卤素、羟基、氧杂环丁烷基、卤代烷基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、胺基、胺基烷基、-SO2NRARB的取代基所取代；
R2选自卤素、氰基、羧基、-CONRCRD、卤代烷基或杂芳基；其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、羧基、-CONRCRD、卤代烷基的取代基所取代；
RA、RB、RC、RD独立地选自氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；其中所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或卤代烷基的取代基所取代；
m为0-4的整数。
在本发明的一些优选方案中，通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(II)结构：
Figure BDA0001768174710000032
其中：A、R、R2和m的定义如通式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(III)结构：
其中：A、R和m的定义如通式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中A为五、六或八元芳杂环基，优选为吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基或5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑基。
在本发明的一些优选方案中，通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(IVa)、(IVb)或(IVc)结构：
其中，R，m的定义通式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IVa)、(IVb)或(IVc)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R独立地选自氢原子、氧杂环丁烷基、二氟甲基、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在本发明的一些优选方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IVa)、(IVb)或(IVc)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure BDA0001768174710000043
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure BDA0001768174710000051
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure BDA0001768174710000053
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure BDA0001768174710000054
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-吡唑-1-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure BDA0001768174710000061
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure BDA0001768174710000062
N-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure BDA0001768174710000063
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure BDA0001768174710000065
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-咪唑-5-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure BDA0001768174710000071
N-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure BDA0001768174710000073
N-(6-(5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure BDA0001768174710000075
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(吡啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure BDA0001768174710000081
N-(6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
进一步，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IVa)、(IVb)或(IVc)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以及任选的可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
另一方面，本发明提供了通式(I)、(II)、(III)、(IVa)、(IVb)或(IVc)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于抑制IRAK4激酶的活性的药物中的用途。
在又一方面，本发明提供了通式(I)、(II)、(III)、(IVa)、(IVb)或(IVc)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症的药物中的用途，其中所述的自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症优选自淋巴瘤、子宫内膜异位症、银屑病、红斑狼疮、多发硬化症或类风湿性关节炎；其中所述的淋巴瘤优选为带有MYD88L265P突变的原发性中枢神经系统淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C20烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正已基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选为环丙基、环己基。
“烷氧基”是指烷基-O-的基团。其中，烷基见本文有关规定。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“胺基烷基”是指胺基取代的烷基基团。其中，烷基见本文有关规定。其实施例包括但不限于二甲基胺基亚甲基、胺基乙基、二甲基胺基乙基、氮杂环丁烷、哌啶基、吗啉基等及其季铵盐形式。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指含有卤素取代的烷基，其中卤素和烷基见本文有关规定。C1-C6的卤代烷基为优先选择。其实施例包括但不限于单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃基，其实施例包括但不限于苯基，萘基等。
“芳杂环”是指至少含一个杂原子(O、S或N)的5或6元单环芳烃、8至10元双环芳烃。其中，所述双环芳烃中的一个环是可以是完全饱和、部分不饱和、完全不饱和，第二个环则必须是至少含一个杂原子(O、S或N)的5或6元芳烃。其实施例包括但不限于噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、噁唑、咪唑、吡唑、吡啶、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、二氢吲哚、吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]并吡唑等。
具体实施方式
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，以下实施例仅用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR化学位移用ppm表示，其中s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的。若提供耦合常数时，其单位为Hz。用作合成本发明的化合物的原料无特殊说明均来源于市售。其市售厂家来自于上海毕得医药科技有限公司、上海韶远试剂有限公司、上海凌凯医药科技有限公司、南京药石科技股份有限公司、上海浩鸿生物医药科技有限公司。
实施例中使用以下缩写：
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
实施例1
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000101
第一步 合成4-(6-溴-5-硝基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丁基-2-醇
Figure BDA0001768174710000102
反应瓶内加入1a(2.02g,8.35mmol)，20mL DMF溶解，加入碳酸铯(8.15g,25.0mmol)，室温下搅拌30min，加入1b(4.18g,25.0mmol)，室温下反应过夜，TLC检测至原料反应完全，加入饱和食盐水40mL，乙酸乙酯萃取两次(40mL×2)，有机相水洗(40mL×3)除DMF，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，用乙酸乙酯/正己烷洗脱得1c(600mg,22％)。
第二步 合成4-(5-氨基-6-溴-2H-吲唑-2-基)-2甲基丁基-2-醇
Figure BDA0001768174710000103
反应瓶内加入1c(200mg,0.61mmol)，铁粉(340mg,6.1mmol)和氯化铵(16.3mg,0.3mmol)，20mL乙醇/水(5:1)作溶剂，90℃回流，TLC检测至原料反应完全。降温至室温，硅藻土过滤，20mL乙醇洗涤，滤液减压除去部分溶剂，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1d，直接用于下一步合成。
第三步 合成N-(6-溴-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
反应瓶内加入1e(141mg,0.74mmol)，30mL二氯甲烷溶解，加入HATU(380mg,1.0mmol)，DIEA(346mg,2.68mmol)，室温下搅拌30min后加入1d(200mg,0.67mmol)，室温下过夜反应，TLC检测至原料反应完全，加入饱和氯化钠溶液30mL，分液，有机相用饱和氯化铵(20mL×2)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱得1f(280mg,88％)。
第四步 合成N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000112
在反应管中加入化合物1f(100mg,0.21mmol)，1g(122mg,3eq)，Pd(Ph3P)4(121mg,0.5eq)，PivOK(147mg,5eq)和二氧六环/水(8mL,体积比3/1)，100℃反应。TLC监测直到原料1f反应完全，加入乙酸乙酯100mL，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱得化合物1(58mg,60％)。
LCMS m/z(ESI):459.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.13(s,1H),9.18(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(t,J＝8Hz,1H),8.00(s,1H),7.93(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H),6.75(s,1H),4.60(t,J＝8.0Hz,2H),2.23(t,J＝8Hz,2H),1.31(s,6H).
实施例2
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000113
Figure BDA0001768174710000121
反应瓶内加入1f(100mg,0.21mmol)，2a(100mg，0.48mmol)，碳酸钾(100mg,0.72mmol)，四三苯基膦钯(200mg,0.17mmol)，二氧六环/水(25mL,体积比3:1)作溶剂，100℃反应，TLC检测至原料反应完全，降温至室温，加入饱和食盐水20mL洗涤，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱得化合物2(50mg，50％)。
LCMS m/z(ESI):473.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.24(s,1H),9.08(s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(t,J＝8Hz,1H),7.97-7.89(m,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(s,1H),4.58(br,2H),4.02(s,3H),2.20(br,2H),1.29(s,6H).
实施例3
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000122
反应瓶内加入1f(30mg,0.06mmol)，3a(30mg,0.15mmol)，碳酸铯(45mg,0.14mmol)，四三苯基膦钯(60mg,0.05mmol)，二氧六环/水(25mL,体积比3:1)作溶剂，100℃反应，TLC检测至原料反应完全，降温至室温，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱得化合物3(10mg，36％)。
LCMS m/z(ESI):459.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),10.29(s,1H),8.64(s,1H),8.45-8.32(m,3H),8.18-8.04(m,2H),7.64(s,1H),4.56-4.44(m,2H),2.06(t,J＝8Hz,2H),1.16(s,6H).
实施例4
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
反应瓶内加入1f(100mg,0.21mmol)，4a(132mg，0.63mmol)，碳酸钾(150mg,1.08mmol)，四三苯基膦钯(245mg,0.21mmol)，二氧六环/水(25mL，体积比3:1)作溶剂，100℃反应，TLC检测至原料反应完全，降温至室温，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱得化合物4(51mg，51％)。
LCMS m/z(ESI):473.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),8.90(s,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(t,J＝8Hz,1H),7.93(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),4.58(t,J＝8.0Hz,2H),4.00(s,3H),2.19(t,J＝8.0Hz,2H),1.30(s,6H).
实施例5
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-吡唑-1-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000132
反应管中加入化合物1f(100mg，0.21mmol)，5a(43mg,3eq)，CuI(80mg,2eq)，Cs2CO3(205mg,3eq)和DMF(6mL)，140℃反应。TLC监测直到原料1f反应完全，加入乙酸乙酯100mL，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱得化合物5(40mg,42％)。
LCMS m/z(ESI):459.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.05(s,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.00-8.09(m,2H),7.97(s,1H),7.85(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),6.55(s,1H),4.62(t,J＝7.2Hz,2H),2.23(t,J＝7.2Hz,2H),1.32(s,6H).
实施例6
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000142
反应瓶内加入1f(100mg,0.21mmol)，6a(150mg，0.63mmol)，特戊酸钾(148mg,1.08mmol)，四三苯基膦钯(245mg,0.21mmol)，二氧六环/水(25mL，体积比3:1)作溶剂，100℃反应，TLC检测至原料反应完全，降温至室温，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱得化合物6(51mg，48％)。
LCMS m/z(ESI):501.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),8.85(s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(t,J＝7.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(s,2H),4.62–4.53(m,3H),2.24–2.16(m,2H),1.57(d,J＝6.7Hz,6H),1.30(s,6H).
实施例7
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000151
反应瓶内加入1f(100mg,0.21mmol)，7a(132mg，0.63mmol)，特戊酸钾(148mg,1.08mmol)，四三苯基膦钯(245mg,0.21mmol)，二氧六环/水(25mL，体积比3:1)作溶剂，100℃反应，TLC检测至原料反应完全，降温至室温，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱得化合物7(46mg，46％)。
LCMS m/z(ESI):473.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),10.06(s,1H),8.82(s,1H),8.43(s,1H),8.41(d,J＝7.6Hz,1H)8.34(t,J＝7.6Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(s,1H),4.56–4.47(m,2H),2.16(br,3H),2.10–2.01(m,2H),1.17(s,6H).
实施例8
N-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000152
Figure BDA0001768174710000161
反应瓶内加入1f(100mg,0.21mmol)，8a(141mg，0.63mmol)，特戊酸钾(148mg,1.08mmol)，四三苯基膦钯(245mg,0.21mmol)，二氧六环/水(25mL，体积比3:1)作溶剂，100℃反应，TLC检测至原料反应完全，降温至室温，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱得化合物8(54mg，52％)。
LCMS m/z(ESI):487.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(s,1H),8.88(s,1H),8.47(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(t,J＝7.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.66–7.64(m,2H),4.58(t,J＝7.4Hz,2H)),4.27(q,J＝7.3Hz,2H),2.19(t,J＝7.4Hz,3H),1.56(t,J＝7.3Hz,3H),1.30(s,6H).
实施例9
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
反应瓶内加入1f(100mg,0.21mmol)，9a(160mg，0.63mmol)，特戊酸钾(148mg,1.08mmol)，四三苯基膦钯(123mg,0.105mmol)，二氧六环/水(25mL，体积比3:1)作溶剂，100℃反应，TLC检测至原料反应完全，降温至室温，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱得化合物9(54mg，52％)。
LCMS m/z(ESI):515.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),8.89(s,1H),8.47(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(t,J＝7.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.66(s,1H),5.57-5.47(m,1H),5.21(t,J＝7.3Hz,2H),5.09(t,J＝7.3Hz,2H),4.59(t,J＝7.4Hz,2H),2.72(s,1H),2.20(t,J＝7.4Hz,2H),1.31(s,6H).
实施例10
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000171
反应瓶内加入1f(70mg,0.15mmol)，10a(99mg，0.45mmol)，特戊酸钾(105mg,0.74mmol)，四三苯基膦钯(88mg,0.07mmol)，二氧六环/水(25mL，体积比3:1)作溶剂，100℃反应，TLC检测至原料反应完全，降温至室温，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱得化合物10(30mg，41％)。
LCMS m/z(ESI):486.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),8.40(d,J＝7.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.54(d,J＝6.7Hz,
1H),6.65(s,1H),6.55(dd,J＝6.7,1.6Hz,1H),4.65–4.56(m,2H),2.23–2.16(m,2H),1.28(s,6H).
实施例11
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-咪唑-5-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000181
第一步 合成N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
反应瓶内加入1f(140mg,0.30mmol)，11a(316mg，0.89mmol)，特戊酸钾(210mg,1.48mmol)，四三苯基膦钯(176mg,0.15mmol)，二氧六环/水(25mL，体积比3:1)作溶剂，100℃反应，TLC检测至原料反应完全，降温至室温，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱得化合物11b，直接投入下一步反应。
第二步 合成N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-咪唑-5-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
反应瓶内加入11b,加入醋酸/水(25mL，体积比4:1)，50℃反应，TLC检测至原料反应完全，减压除去溶剂，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，饱和食盐水20mL洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱得化合物11(60mg，两步总产率44％)。
LCMS m/z(ESI):459.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.43(d,J＝7.79Hz,1H),8.29–8.20(m,2H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(s,1H),7.51(s,1H),4.66–4.48(m,2H),2.28–2.04(m,2H),1.28(s,6H).
实施例12
N-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000191
反应管中加入化合物1f(100mg,0.21mmol)，12a(147mg,3eq)，Pd(Ph3P)4(121mg,0.5eq)，PivOK(147mg,5eq)和二氧六环(6mL)，水(2mL)，100℃反应。TLC监测直到原料1f反应完全，加入乙酸乙酯100mL，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(MeOH:DCM＝1:30)，得化合物12(55mg,53％)。
LCMS m/z(ESI):499.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(s,1H),8.89(s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(t,J＝7.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.68(s,1H),7.64(s,1H),4.60(t,J＝7.4Hz,2H),3.76-3.66(m,1H),2.21(t,J＝7.4Hz,2H),1.32(s,6H),1.22(m,2H),1.07(m,2H).
实施例13
N-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000192
反应管中加入化合物1f(100mg,0.21mmol)，13a(154mg,3eq)，Pd(Ph3P)4(121mg,0.5eq)，PivOK(147mg,5eq)和二氧六环(6mL)，水(2mL)，100℃反应。TLC监测直到原料1f反应完全，加入乙酸乙酯100mL，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(MeOH:DCM＝1:30)，得化合物13(60mg,56％)。
LCMS m/z(ESI):509.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.84(s,1H),8.47(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(t,J＝7.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.29(t,2JF-H＝60.8Hz,1H),4.61(t,J＝7.4Hz,2H),2.22(t,J＝7.4Hz,2H),1.32(s,6H).
实施例14
N-(6-(5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000201
反应管中加入化合物1f(100mg,0.21mmol)，14a(147mg,3eq)，Pd(Ph3P)4(121mg,0.5eq)，PivOK(147mg,5eq)和二氧六环(6mL)，水(2mL)，100℃反应。TLC监测直到原料1f反应完全，加入乙酸乙酯100mL，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(MeOH:DCM＝1:30)，得化合物14(55mg,53％)。
LCMS m/z(ESI):499.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.17(s,1H),8.96(s,1H),8.50(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(t,J＝7.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),4.58(t,J＝7.4Hz,2H),4.29(t,J＝7.3Hz,2H),2.91(t,J＝7.3Hz,2H),2.67–2.60(m,2H),2.22(t,J＝7.3Hz,2H),1.32(s,6H).
实施例15
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000211
反应管中加入化合物1f(100mg,0.21mmol)，15a(129mg,3eq)，Pd(Ph3P)4(121mg,0.5eq)，PivOK(147mg,5eq)和二氧六环(6mL),水(2mL)，100℃反应。TLC监测直到原料1f反应完全，加入乙酸乙酯100mL，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(MeOH:DCM＝1:30)，得化合物15(60mg,61％)。
LCMS m/z(ESI):470.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.92(s,1H),8.74(s,2H),8.44(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(t,J＝7.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.49-7.45(m,1H),4.63(t,J＝7.5Hz,2H),2.24(t,J＝7.5Hz,2H),1.33(s,6H).
实施例16
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(吡啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000212
反应管中加入化合物1f(100mg,0.21mmol)，16a(129mg,3eq)，Pd(Ph3P)4(121mg,0.5eq)，PivOK(147mg,5eq)和二氧六环(6mL),水(2mL)，100℃反应。TLC监测直到原料1f反应完全，加入乙酸乙酯100mL，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(MeOH:DCM＝1:30)，得化合物16(60mg,61％)。
LCMS m/z(ESI):470.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),8.92(s,1H),8.78(s,2H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(t,J＝7.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.45(s,1H),7.44(s,1H),4.63(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(t,J＝7.5Hz,2H),1.33(s,6H).
实施例17
N-(6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001768174710000222
反应管中加入化合物1f(100mg,0.21mmol)，17a(140mg,3eq)，Pd(Ph3P)4(121mg,0.5eq)，PivOK(147mg,5eq)和二氧六环(6mL),水(2mL)，100℃反应。TLC监测直到原料1f反应完全，加入乙酸乙酯100mL，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(MeOH:DCM＝1:30)，得化合物17(50mg,49％)。
LCMS m/z(ESI):487.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.22(s,1H),9.05(s,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(t,J＝7.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝1.7Hz,1H),6.63(d,J＝1.7Hz,1H),4.60(t,J＝7.4Hz,2H),4.33(q,J＝7.3Hz,2H),2.21(t,J＝7.4Hz,2H),1.50(t,J＝7.3Hz,2H),1.31(s,6H).
生物学评价
IRAK4激酶活性测定
以下方法用于测定本发明优选化合物在体外条件下对IRAK4激酶活性的抑制程度。本方法使用Cisbio公司的
Figure BDA0001768174710000231
KinEASE-STK S1丝/苏氨酸激酶试剂盒，通过测定生物素化的多肽底物磷酸化程度，以均相时间分辨荧光技术(HTRF)进行测定。
详细方法参考试剂盒说明书，将实验流程简述如下：将本发明中的化合物先溶解于DMSO中，终浓度为10mM。接着以试剂盒中提供的缓冲液进行等梯度稀释，使受试化合物在反应体系中的终浓度范围为16000nM～0.008nM，DMSO的终浓度小于2％。
测试的三磷酸腺苷(ATP)浓度为预先测定的对应ATP Km值(300μM)。将化合物、激酶、生物素化的多肽底物和ATP在37℃下孵育进行激酶反应1h，随后向反应体系中加入偶联有铕系元素化合物的抗磷酸化丝/苏氨酸抗体和偶联有修饰化的XL665链霉亲和素以终止反应，在室温下孵育1h。孵育结束后，在酶标仪FLUOstar Omega上以HTRF模式测定各孔在激发波长为337nm，读取各孔在发射波长为615nm和665nm的荧光强度，使用公式Ratio＝(665nm/615nm)×104算出Ratio值。通过与对照组荧光强度比值进行对比，计算化合物在各浓度下的抑制率，进而通过GraphPad Prism5以对数浓度-抑制率进行非线性曲线拟合，计算化合物的IC50值，见下表1。
表1本发明化合物对IRAK4激酶抑制活性的IC50值
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
1 2.6nM
2 1.7nM
9 0.9nM
11 2.5nM
对照化合物BAY-1834845 8.6nM
对照化合物BAY-1834845结构式如下：
Figure BDA0001768174710000241
从表1可以看出，本发明的化合物对IRAK4酶具有良好的抑制作用，尤其化合物9的IRAK4酶抑制活性IC50为0.9nM，与对照化合物BAY-1834845(WO2016083433实施例11)相比，显示出了更优异的IRAK4酶抑制活性。因此，本发明的化合物有望用于IRAK4抑制剂及其相关疾病的治疗。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0001768174700000011
其中：
A选自芳杂环基；
R独立地选自氢原子、卤素、羟基、氧杂环丁烷基、卤代烷基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、胺基、胺基烷基、-SO2NRARB的取代基所取代；
R2选自卤素、氰基、羧基、-CONRCRD、卤代烷基或杂芳基；其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、羧基、-CONRCRD、卤代烷基的取代基所取代；
RA、RB、RC、RD独立地选自氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；其中所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或卤代烷基的取代基所取代；
m为0-4的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(II)结构：
Figure FDA0001768174700000012
其中：A、R、R2和m的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(III)结构：
Figure FDA0001768174700000021
其中：A、R和m的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中A为五、六或八元芳杂环基，优选为吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基或5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(IVa)、(IVb)或(IVc)结构：
Figure FDA0001768174700000022
其中，R，m的定义如权利要求1中所述。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R独立地选自氢原子、氧杂环丁烷基、二氟甲基、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0001768174700000023
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174700000031
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174700000033
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174700000034
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-吡唑-1-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174700000041
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174700000042
N-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174700000043
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174700000044
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174700000045
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-咪唑-5-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174700000051
N-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174700000053
N-(6-(5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174700000054
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174700000055
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(吡啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0001768174700000061
N-(6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
8.一种药物组合物，含有有效剂量的根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以及任选的可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于抑制IRAK4激酶的活性的药物中的用途。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症的药物中的用途，其中所述的自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症优选自淋巴瘤、子宫内膜异位症、银屑病、红斑狼疮、多发硬化症或类风湿性关节炎；其中所述的淋巴瘤优选为带有MYD88 L265P突变的原发性中枢神经系统淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
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