JP2009529496A - 誘導型一酸化窒素シンターゼ抑制剤として有用なキノロン類 - Google Patents

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Abstract

本発明は、誘導型ＮＯＳシンターゼを抑制する式（Ｉ）の新規キノロン類、ならびに一酸化窒素合成を抑制または調節する方法および／または疾患を処置するために該化合物を投与し、患者の体内における一酸化窒素濃度を低下させる方法を含む、該化合物の合成方法および使用方法に関する。

Description

本願は、２００６年２月２４日付けの米国仮出願第６０／７７６，５６１号および２００６年１０月２日付けの米国仮出願第６０／８４８，６９６号における優先権の利益を主張するものであり、その開示は参照することにより全体としてここに記載されると同等に本明細書に組み込まれる。
本発明は、ニューキノロン化合物および組成物、ならびに疾患を治療するためのそれらの医薬品としての使用に関する。また、疾患を治療するための、ヒトまたは動物における一酸化窒素シンターゼ活性の抑制方法も提供される。
一酸化窒素（ＮＯ）は、多くの生理学的過程の調節や多数の疾患の病理生態に関与する。これは、この酵素ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）の３種の異なるイソフォームにより、多くの組織および細胞型において、Ｌ−アルギニンから酵素的に合成される。これらのイソフォームのうちの２種、内皮型ＮＯＳ（ｅＮＯＳ）および神経型ＮＯＳ（ｎＮＯＳ）は、構成型として発現し、カルシウム／カルモジュリン依存性である。内皮型ＮＯＳは、内皮細胞およびその他の細胞型によって発現し、心臓血管系のホメオスタシスに関与する。神経型ＮＯＳは、中枢神経系および末梢神経系の両方において構成的に存在し、そこでＮＯは神経伝達物質として働く。通常の生理学的条件下において、これらのＮＯＳの構成型は、細胞内のカルシウム濃度の上昇に応じて過渡的で低レベルのＮＯを産生する。これらの低レベルのＮＯは、血圧、血小板粘着、胃腸の運動、気管支運動の調子および神経伝達などを整える働きをする。
一方、ＮＯＳの３番目のイソフォームである、事実上カルシウム依存性の酵素である誘導型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）は、静止細胞中には存在しないが、内毒素および／またはサイトカインなどの刺激に反応して、事実上すべてのヌクレオチド哺乳類細胞中に急速に発現する。誘導型のイソフォームは、カルシウムによって刺激を受けることも、カルモジュリン抑制因子によって抑制されることもない。これは、ＦＭＮ、ＦＡＤ、およびテトラヒドロビオプテリンなどの強固に結合した数個の共通因子を含む。一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ２またはｉＮＯＳ）の誘導型のイソフォームは、炎症性サイトカインまたはリポ多糖体への曝露に続いて、事実上すべてのヌクレオチド哺乳類細胞に発現する。
酵素ｉＮＯＳシンターゼは、１３ＯｋＤａサブユニットからなるホモ二量体である。各サブユニットは、酸素添加酵素ドメインおよび還元酵素ドメインを含む。重要なことに、酵素活性にはｉＮＯＳシンターゼの二量化が必要とされる。この二量化機構が崩壊すると、誘導型ＮＯＳ酵素を介しての一酸化窒素の産生は抑制される。
マクロファージおよび肺上皮細胞中におけるｉＮＯＳの存在は顕著である。いったん存在すると、ｉＮＯＳは構成酵素が合成する１００〜１０００倍のＮＯを長期間にわたって合成する。このＮＯの過剰産生および結果として生じるＮＯ由来の代謝体（例：ペルオキシ亜硝酸）は、細胞毒性および組織障害を引き起こし、これは多数の疾患、障害および症状の病態生理の一因となる。
また、誘導型のＮＯＳによって生成された一酸化窒素は、炎症性疾患の発症機序に関与すると見られてきた。実験動物において、リポ多糖体または腫瘍壊死因子アルファによって引き起こされる低血圧は、ＮＯＳ抑制剤によって好転することが可能である。サイトカイン誘導性の低血圧を引き起こす症状には、敗血性ショック、血液透析および癌患者におけるインターロイキン療法を含む。ｉＮＯＳ抑制剤は、サイトカイン誘導性の低血圧、炎症性大腸炎、脳虚血、変形性関節症、ぜんそくおよび糖尿病性神経障害およびヘルペス後神経痛などの神経障害の治療に効果的であることがこれまでに証明されてきた。
また、多量の一酸化窒素が炎症組織へ集中すると、局所的な痛みを誘発し、中枢刺激および末梢刺激を高めることが証明されてきた。炎症性反応により産生する一酸化窒素はｉＮＯＳによって合成されると考えられるため、ｉＮＯＳ二量化の抑制は、患者における予防的および治療的な鎮痛を実現する。
ゆえに、一酸化窒素の過剰生成が有害であるような条件において、ＮＯの産生を低減する具体的なｉＮＯＳ抑制剤を発見することは有益であろう。しかし、構成的ＮＯＳイソフォームの重要な生理学的役割を考慮すると、ｉＮＯＳの抑制が、ｅＮＯＳおよびｎＮＯＳの活性になるべく影響を与えないということが重要である。
［発明の概要］
誘導型ＮＯＳシンターゼモノマーを抑制する新規化合物および医薬組成物、ならびに該化合物を投与して患者におけるｉＮＯＳ媒介性の疾患を治療する方法を含む、該化合物の製造方法および使用方法が発見された。
本発明は、構造式Ｉ：
Figure 2009529496
 で定義されるｉＮＯＳ媒介性の障害および症状の治療に有用な化合物群を開示し、
Ｒ１は、アシル、アルキル、アルキレン、アミノアルキル、アミドアルキル、アルキニル、アミド、アミノ、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールアミノアルキル、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩、スルホニルアミノおよびスルホニルアミノアルキルからなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ｒ２は、アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アルキルイミノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび水素からなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ２はＲ１と化合してヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、アルキル、アミノ、アリールアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび水素からなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、あるいは、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうちの任意の２つ以上を化合してアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらはどれも任意に置換されてもよい。
本発明による化合物は、有用なｉＮＯＳ抑制活性を有し、ｉＮＯＳが積極的な役割を果たす疾患や症状の治療または予防に用いられることができる。したがって、幅広い態様において、本発明は薬学的に許容されるキャリアとともに、１つ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびに該化合物および組成物の製造方法および使用方法も提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｉＮＯＳを抑制する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者に治療有効量の本発明による化合物または組成物を投与するステップを含む、かかる治療を必要とする患者におけるｉＮＯＳ媒介性の障害を治療する方法を提供する。また、本発明は、本願において開示される化合物の、ｉＮＯＳの抑制によって改善される疾患や症状の治療用の薬剤の製造における使用をも想定する。
［発明の詳細な説明］
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式ＩＩ：
Figure 2009529496
 を有し、
Ｘ１はＣＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９またはＯＲ１０からなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アミノ、アリールアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび水素、からなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、アシル、アルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、水素およびスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、化合してヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ、これらは任意に置換されてもよく、
Ｒ８およびＲ９は、アルキル、アミノ、アリールアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ｒ１０は、アルキル、アミノ、アリールアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび水素からなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい。
本発明は、式ＩＩＩ：
Figure 2009529496
 の化合物をさらに提供し、
Ｒ６およびＲ７は、アシル、アルキル、アルキレン、アミノアルキル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、水素、チオおよびスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、化合してヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ、これらは任意に置換されてもよく、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい。
本発明は、式ＩＶ：
Figure 2009529496
 の化合物をさらに提供し、
Ｘ２は、ＣＲ１２およびＮからなる群より選択され、
Ｘ３は、ＣＲ１３およびＮからなる群より選択され、
Ｘ４は、ＣＲ１４およびＮからなる群より選択され、
Ｘ５は、ＣＲ１５およびＮからなる群より選択され、
Ｘ６は、ＣＲ１６およびＮからなる群より選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、アルコキシ、アシル、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ｒ１３およびＲ１５は、アシル、Ｃ２−６アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、Ｃ３−６アルコキシ、アシル、Ｃ２−６アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群から選択される、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ｒ６は、アシル、アルキル、アルキレン、アルキニル、アミノスルホニル、アリールチオ、ベンジル、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、フランアルキル、フランカルボニル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、イミダゾールカルボニル、イソオキサゾールカルボニル、オキサゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、チオフェンカルボニル、チアゾールカルボニル、チオおよびスルホン酸塩からなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい。
本発明は、式Ｖ：
Figure 2009529496
 の化合物をさらに提供し、
Ｘ２は、ＣＲ１２およびＮからなる群より選択され、
Ｘ３は、ＣＲ１３およびＮからなる群より選択され、
Ｘ４は、ＣＲ１４およびＮからなる群より選択され、
Ｘ５は、ＣＲ１５およびＮからなる群より選択され、
Ｘ６は、ＣＲ１６およびＮからなる群より選択され、
Ｒ１２およびＲ１６は、アルコキシ、アシル、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ｒ１３およびＲ１５は、アシル、Ｃ２−６アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ｒ１４はＣ３−６アルコキシ、アシル、Ｃ２−６アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ｒ１７は、アルキル、アリール、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサレン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、イソオキサゾール、イソチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、３Ｈ−インドリン、インドリン、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、イミダゾール、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、ナフタリン、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、モルホリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロール、２Ｈ−ピロール、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、プリン、チアゾール、ピラゾール、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、キノリン、キナゾリン、キナキサリン、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，５−トリアジンからなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、化合物は、式Vを有し、
Ｘ２はＣＲ１２、Ｘ３はＣＲ１３、Ｘ４はＣＲ１４、Ｘ５はＣＲ１５、Ｘ６はＣＲ１６であって、
Ｒ１２−Ｒ１６は、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ｒ１７は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、イソチアゾール、イミダゾール、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびチアゾールからなる群より選択され、これらは任意に置換されてもよく、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ハロおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択される。
本発明は、式ＶＩ：
Figure 2009529496
 の化合物をさらに提供し、
Ｘ７は、ＣＲ１７およびＮはからなる群より選択され、
Ｘ８は、ＣＲ１８およびＮからなる群より選択され、
Ｘ９は、ＣＲ１９およびＮからなる群より選択され、
Ｘ１０は、ＣＲ２０およびＮからなる群より選択され、
Ｒ１１は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリールチオ、アリールアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクロアルキル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサレン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、フラン、イソオキサゾール、イソチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、３Ｈ−インドリン、インドリン、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、イミダゾール、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、ナフタリン、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、モルホリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロール、２Ｈ−ピロール、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、プリン、チアゾール、ピラゾール、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、キノリン、キナゾリン、キナキサリン、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，５−トリアジンからなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ｒ１７−Ｒ２０は、アルコキシ、アシル、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノ、からなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、化合物は、
Ｘ７はＣＲ１７、Ｘ８はＣＲ１８、Ｘ９はＣＲ１９、Ｘ１０はＣＲ２０であって、
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、イソチアゾール、イミダゾール、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびチアゾールからなる群より選択され、これらは任意に置換されてもよく、
Ｒ１７−Ｒ２０は、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ハロおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択される、式ＶＩを有する。
本発明は、式ＶＩＩ：
Figure 2009529496
 の化合物をさらに提供し、
Ｘ２は、ＣＲ１２およびＮからなる群より選択され、
Ｘ３は、ＣＲ１３およびＮからなる群より選択され、
Ｘ４は、ＣＲ１４およびＮからなる群より選択され、
Ｘ５は、ＣＲ１５およびＮからなる群より選択され、
Ｘ６は、ＣＲ１６およびＮからなる群より選択され、
Ｒ１２−Ｒ１６は、アルコキシ、アシル、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ｒ２１は、アルキル、アリール、アリールチオ、アリールアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクロアルキル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサレン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、２、２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、フラン、イソオキサゾール、イソチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、３Ｈ−インドリン、インドリン、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、イミダゾール、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、ナフタリン、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、モルホリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロール、２Ｈ−ピロール、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、プリン、チアゾール、ピラゾール、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、キノリン、キナゾリン、キナキサリン、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，５−トリアジンからなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、化合物は、
Ｘ２はＣＲ１２、Ｘ３はＣＲ１３、Ｘ４はＣＲ１４、Ｘ５はＣＲ１５、Ｘ６はＣＲ１６であって、
Ｒ１２−Ｒ１６は、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ｒ２１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、イソチアゾール、イミダゾール、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびチアゾールからなる群より選択され、これらは任意に置換されてもよく、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはハロおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択される、式ＶＩＩを有する。
本発明は、式ＶＩＩＩ：
Figure 2009529496
 の化合物をさらに提供し、
Ｒ２２−Ｒ２４は、アルキル、アリール、アリールチオ、アリールアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクロアルキル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサレン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、フラン、イソオキサゾール、イソチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、３Ｈ−インドリン、インドリン、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、イミダゾール、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、ナフタリン、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、モルホリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロール、２Ｈ−ピロール、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、プリン、チアゾール、ピラゾール、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、キノリン、キナゾリン、キナキサリン、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，５−トリアジンからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、化合物は、
Ｒ２２−Ｒ２４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、イソチアゾール、イミダゾール、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびチアゾールからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらは任意に置換されてもよく、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ハロおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択される、式ＶＩＩＩを有する。
本発明は、式IＸまたはＸ：
Figure 2009529496
 のいずれかの化合物をさらに提供し、
Ｘ１１は、ＣＲ２５およびＮからなる群より選択され、
Ｘ１２は、ＣＲ２６およびＮからなる群より選択され、
Ｘ１３は、ＣＲ２７およびＮからなる群より選択され、
Ｘ１４は、ＣＲ２８およびＮからなる群より選択され、
Ｒ２５−Ｒ２８は、アルキル、アリール、アリールチオ、アリールアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクロアルキル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサレン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、フラン、イソオキサゾール、イソチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、３Ｈ−インドリン、インドリン、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、イミダゾール、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、ナフタリン、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、モルホリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロール、２Ｈ−ピロール、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、プリン、チアゾール、ピラゾール、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、キノリン、キナゾリン、キナキサリン、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，５−トリアジンからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい。
本発明は、式IＸまたはＸのいずれかの化合物をさらに提供し、
Ｒ２５−Ｒ２８は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、イソチアゾール、イミダゾール、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびチアゾールからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらは任意に置換されてもよく、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ハロおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択される。
本発明は、式ＸＩを含む互変異性の異性体として存在しうる式Ｉの化合物をさらに提供する。
Figure 2009529496
本発明は、疾患を治療するためにｉＮＯＳの抑制に使用する、式Ｉ〜ＸＩの化合物を提供する。
本発明は、別の治療薬と組み合わせて投与される、式Ｉ〜ＸＩの化合物を提供する。
本発明は、薬剤として使用するための、式Ｉ〜ＸＩの化合物を提供する。
本発明は、ｉＮＯＳの抑制によって改善される疾患や症状の予防または治療のための薬剤の製造に使用する、式Ｉ〜ＸＩの化合物を提供する。
本発明は、薬学的に許容されるキャリアとともに、式Ｉ〜ＸＩのいずれかの化合物を含む、ｉＮＯＳ媒介性の疾患の治療または予防に有用な医薬組成物を提供する。
本発明は、ｉＮＯＳを式Ｉ〜ＸＩのいずれかの化合物に接触させるステップを含む、ｉＮＯＳの抑制方法を提供する。
本発明は、治療有効量の式Ｉ〜ＸＩのいずれかの化合物を、これを必要とする患者に投与するステップを含む、ｉＮＯＳ媒介性の疾患の治療方法を提供し、この疾患は、掻痒症、乾癬、ブドウ膜炎、１型糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、敗血性ショック、炎症性痛覚、神経因性疼痛、帯状疱疹、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛、片頭痛、関節リウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎、炎症性大腸炎、ぜんそく、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、糖尿病性網膜症、免疫複合体病、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、虚血脳浮腫、毒素性ショック症候群、心不全、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、パジェット病、骨粗鬆症、ウイルス感染の炎症性後遺症、網膜炎、オキシダントに誘導された肺外傷下肢静止不能症候群、湿疹、歯周病、歯肉炎、ＮＯを産生する、侵襲性真菌症に起因する急性の同種移植の拒絶反応および感染からなる群より選択される。
本願において、下記の用語は表記の意味を有する。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アシル」という用語は、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環に結合するカルボニル、または該カルボニルに結合する原子が炭素である、任意の他の構成成分をいう。「アセチル」基とは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基をいう。「アルキルカルボニルまたはアルカノイル」基とは、カルボニル基を介して親分子の構成成分に結合されるアルキル基をいう。かかる基の例として、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルを含む。アシル基の例として、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルを含む。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有し、２〜２０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む直鎖または分鎖の炭化水素基をいう。アルケニレンは、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］などの、２位以上に結合する炭素‐炭素二重結合系をいう。適切なアルケニルラジカルの例として、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１、４−ブタジエニルおよび同等物を含む。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテルラジカルをいい、アルキルという用語は、下記で定義される。適切なアルキルエーテルラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、および同等物を含む。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、１〜２０個以下の、好ましくは１〜１０個の、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分鎖アルキルラジカルをいう。アルキル基は、本願の定義により任意に置換されてもよい。アルキルラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイルおよび同等物を含む。本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、メチレン（−ＣＨ２−）など、２位以上に結合する、直鎖または分鎖の飽和炭化水素由来の飽和脂肪族をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基を介して親分子の構成成分に結合されるアルキル基をいう。適切なアルキルアミノ基は、モノアルキル化またはジアルキル化されて、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ、および同等物などの基を形成してもよい。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アルキリデン」という用語は、炭素‐炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合する構成成分に属するアルケニル基をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アルキルチオ」という用語は、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルをいい、アルキルという用語は上記で定義され、硫黄は一価または二価酸化であってもよい。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル、および同等物を含む。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有し、２〜２０個、好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分鎖の炭化水素基をいう。「アルキニレン」とは、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの、２位以上に結合する炭素‐炭素三重結合をいう。アルキニルラジカルの例として、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン‐１−イル、ブチン‐２−イル、ペンチン‐１−イル、３−メチルブチン‐１−イル、ヘキシン‐２−イル、および同等物を含む。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アミド」および「カルバモイル」という用語は、カルボニル基を介して親分子の構成成分に結合される、下記で定義されるアミノ基、またはその逆をいう。本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「Ｃ−アミド」という用語は、ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基をいい、Ｒは本願において定義される。本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「Ｎ−アミド」という用語は、ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基をいい、Ｒは本願において定義される。本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アシルアミノ」という用語は、アミノ基を介して親構成成分に結合するアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例として、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）を含む。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アミノ」という用語は、ＮＲＲ′をいい、ＲおよびＲ′は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール，およびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらはどれも自身で任意に置換されてもよい。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アリール」という用語は、１つ、２つ、または３つの環を含む炭素環芳香族系を意味し、かかる環は、ともにペンダント状に結合してもよく、または縮合してもよい。「アリール」という用語は、ベンジル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アニュレニル、アズレニル、テトラヒドロナフチル、およびビフェニルなどの芳香族ラジカルを包含する。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アリールアルケニルまたはアラルケニル」という用語は、アルケニル基を介して親分子の構成成分に結合されるアリール基をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アリールアルコキシまたはアラルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子の構成成分に結合されるアリール基をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子の構成成分に結合されるアリール基をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、アルキニル基を介して親分子の構成成分に結合されるアリール基をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、Ａ−クロロヒドロシンナモイル、および同等物などの、アリール置換アルカンカルボン酸由来のアシルラジカルをいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「アリールオキシ」という用語は、オキシを介して親分子の構成成分に結合されるアリール基をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「ベンゾ」および「ベンズ」という用語は、ベンゼン由来の２価の基Ｃ６Ｈ４＝をいう。例として、ベンゾチオフェンおよびベンゾイミダゾールを含む。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「カルバメート」という用語は、窒素末端または酸末端のどちらかから親分子の構成成分に結合するカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）をいい、これは本願の定義により任意に置換されてもよい。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「Ｏ−カルバミル」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ′基であり、ＲおよびＲ′は本願において定義される。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「Ｎ−カルバミル」という用語は、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ′−基であり、ＲおよびＲ′は本願において定義される。
本願において、単独で使用される場合、「カルボニル」という用語は、ホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせて使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−基である。
本願で使用される「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸塩中などにある対応する「カルボン酸塩」アニオンをいう。「Ｏ−カルボキシ」基とは、ＲＣ（Ｏ）Ｏ基であり、Ｒは本願において定義される。「Ｃ−カルボキシ」基とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基をいい、Ｒは本願において定義される。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮである。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和または部分的に飽和の、単環式、二環式または三環式のアルキルラジカルをいい、各環状部分は３〜１２個、好ましくは５〜７個の炭素原子の員環を含み、これらは任意に本願の定義により任意に置換されるベンゾ縮合環系であってもよい。かかるシクロアルキルラジカルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルおよび同等物を含む。本願において使用される「二環式」および「三環式」とは、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、および多環式（多中心）の、飽和または部分的に不飽和の型などの、両方の縮合環系を含むことを意図する。後者の型の異性体は、概してビシクロ［１，１，１］ペンタン、ショウノウ、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンによって例示される。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「エステル」という用語は、炭素原子で連結する２つの構成成分を架橋するカルボキシ基をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「エーテル」という用語は、炭素原子で連結する２つの構成成分を架橋するオキシ基をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子の構成成分に結合されるハロアルキル基をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「ハロアルキル」という用語は、上記で定義される意味を有するアルキルラジカルをいい、１つ以上の水素が１つのハロゲンで置き換えられる。特に含まれるものとして、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルがある。一例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有してもよい。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同一のハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有してもよい。ハロアルキルラジカルの例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレンは、二位以上で結合するハロアルキル基をいう。例として、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）および同等物を含む。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「ヘテロアルキル」という用語は、安定した直鎖または分鎖、または環状炭化水素基、またはその組み合わせをいい、完全に飽和であるかまたは１度〜３度の不飽和度を含み、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される、規定の数の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含み、窒素および硫黄原子は任意に酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基内部の任意の位置に置かれることができる。−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などのように、２個までのヘテロ原子が連続してもよい。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「ヘテロアリール」という用語は、３員環〜７員環、好ましくは５員環〜７員環の、不飽和のヘテロ単環または縮合多環をいい、縮合環のうちの少なくとも１つは不飽和であり、少なくとも１個の原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より選択される。この用語はまた、縮合多環式基を含み、複素環式ラジカルはアリールラジカルと縮合し、ヘテロアリールラジカルは他のヘテロアリールラジカルと縮合し、または、ヘテロアリールラジカルはシクロアルキルラジカルと縮合する。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルおよび同等物を含む。例示的な三環の複素環式基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンソフラニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニルおよび同等物を含む。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」および交換可能に「ヘテロ環」という用語はそれぞれ、飽和の、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の、単環、二環、または三環の、少なくとも１個の、好ましくは１〜４個の、より好ましくは１〜２個のヘテロ原子を員環として有し、そのヘテロ原子はそれぞれ、独立して窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されてもよく、好ましくは３員環〜８員環がそれぞれの環にあり、より好ましくは３員環〜７員環がそれぞれの環にあり、もっとも好ましくは５員環〜６員環がそれぞれの環にある、複素環式ラジカルをいう。「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環」は、スルホン、スルホキシド、第３窒素員環のＮ酸化物、および炭素環縮合およびベンゾ縮合環系を含むことを意図し、また、両用語は、ヘテロ環がアリール基または追加的なヘテロ環基に本願の定義により縮合する系を含む。本発明のヘテロ環基は、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾダイオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、および同等物によって例示される。このヘテロ環基は、特に禁じられない限り、任意に置換されてもよい。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「ヒドラジニル」という用語は、一重結合で結ばれる、例えば−Ｎ−Ｎ−などの２つのアミノ基をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨをいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子の構成成分に結合されるヒドロキシ基をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「イミノ」という用語は、＝Ｎ−をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−をいう。
「主鎖中」という語句は、基から本発明の化合物への結合点を基点とする、炭素原子の最長の近接したまたは隣接した鎖をいう。
「イソシアナート」という用語は、−ＮＣＯ基をいう。
「イソチオシアナトという用語は、−ＮＣＳ基をいう。
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、原子の最長の直鎖をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「下位」という用語は、１個〜６個の炭素原子を含むことを意味する。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「メルカプチル」という用語は、ＲＳ−基をいい、Ｒは本願において定義される。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「オキシまたはオキサ」という用語は、−Ｏ−をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏをいう。
「パーハロアルコキシ」という用語は、すべての水素原子がハロゲン原子に置き換えられるアルコキシ基をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「パーハロアルキル」という用語は、すべての水素原子がハロゲン原子に置き換えられるアルキル基をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「スルホン酸塩」「スルホン酸」および「スルホン基の」という用語は、−ＳＯ３Ｈ基およびスルホン酸が塩の生成において使用される場合のそのアニオンをいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「スルファニル」という用語は、−Ｓ−をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−をいう。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−をいう。
「Ｎ−スルホンアミド」という用語は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ′−基をいい、ＲおよびＲ′は本願において定義される。
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ′基をいい、ＲおよびＲ′は本願において定義される。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「チア」および「チオ」という用語は、酸素が硫黄に置き換えられる−Ｓ−基またはエーテルをいう。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「チオール」という用語は、−ＳＨ基をいう。
本願において、単独で使用される場合、「チオカルボニル」という用語は、チオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせて使用される場合、−Ｃ（Ｓ）−基である。
「Ｎ−チオカルバミル」という用語は、本願において定義されるＲおよびＲ′を有するＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ′−基をいう。
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は、本願において定義されるＲおよびＲ′を有する−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ′基をいう。
「チオシアナト」という用語は、−ＣＮＳ基をいう。
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基をいい、Ｘはハロゲンであり、およびＲは本願において定義される。
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基をいい、Ｘはハロゲンである。
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ−基をいい、Ｘはハロゲンである。
本願において、単独でまたは組み合わせて使用される「三置換シリル」という用語は、置換アミノの定義下において本願に記載される基によって、その３つの自由原子価において置換されるシリコーン基をいい、例として、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルおよび同等物を含む。
本願に記載のいかなる定義も、他の任意の定義と組み合わせて、複合構造の基を説明してもよい。慣例により、かかるいかなる定義の末尾の要素も、親成分に結合するものである。例えば、合成群アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合するアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合するアルコキシ基を表す。
ある基が「ヌル」であると定義される場合、それはこの基は不在であることを意味する。
「任意に置換される」という用語は、先行する基が置換されてもよいか、または置換されなくてもよいことを意味する。置換される場合、「任意に置換される」基の置換基は、単独でまたは組み合わせて、低アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシｌ、低アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキシアミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低アルキルチオ、アリールチオ、低アルキルスルフィニル、低アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、スルホン酸塩、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート，および低級尿素からなる群、または特定の定められた一連の群から、独立して選択される１つ以上の置換基を含むが、これに限定されない。２つの置換基は、結びついて、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する０個〜３個のヘテロ原子を含む、縮合の５員環、６員環、または７員環の炭素環式または複素環式の環を形成してもよい。任意に置換される基は、非置換（例：−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例：−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例：−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）または完全置換と一置換の中間にあるレベルである置換（例：−ＣＨ２ＣＦ３）であることができる。置換基が置換に関する限定なしに説明されるとき、置換および非置換の両方の型が含まれる。置換基が「置換した」と限定されるとき、置換の型は具体的に意図されている。また、特定の構成成分への異なる一連の任意の置換基が、必要に応じて定義されてもよい。その場合、この任意の置換は、「〜と任意に置換される」という語句の直後に定義されることが多い。
単独でおよび数字の指定なしに現れる場合、Ｒという用語またはＲ′という用語は、別様に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される構成成分をいい、これらはどれも任意に置換されてもよい。かかるＲおよびＲ′群は、本願における定義により、任意に置換されると理解される。Ｒ基の数字の指定の有無にかかわらず、Ｒ、Ｒ′およびｎ＝（ｌ、２、３、．．．ｎ）であるＲｎを含む、すべてのＲ基、すべての置換基、およびすべての用語は、１つの基からの選択において、ほかのすべてから独立しているものと理解される。いかなる変数、置換基または用語（例：アリール、ヘテロ環、Ｒなど）が、式中または包括的構造に１回以上出現する場合、その出現ごとの定義は、ほかのすべての定義から独立している。当業者であれば、ある基が親分子に結合できることや、記載のとおりにどちらの端からでも要素の鎖中に位置を占めることができることをさらに認知するであろう。それゆえ、ほんの一例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称の基は、親構成成分の炭素または窒素のどちらにも結合することができる。
不斉中心は本発明の化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の構成により、「Ｒ」または「Ｓ」の符号で指定される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー型、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体およびその混合体を含む、すべての立体化学異性体型を含むものと理解されるものとする。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発原料から、またはエナンチオマーの製品の混合物を調製し、次にジアステレオマーの混合物への変換などで分離し、次に分離または再結晶化、クロマトグラフ法、キラルクロマトグラフィカラム上でのエナンチオマーの直接分離により、または当業者に周知のその他のあらゆる方法により、合成的に調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、当業者に周知の技術によって作られ、分解することができる。また、本発明の化合物は、幾何異性体として存在しうる。本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、ならびにその適切な混合物を含む。また、化合物は互変異性体として存在することもできる。本発明により、すべての互変異性の異性体が提供される。また、本発明の化合物は、水、エタノールおよび同等物などの薬学的に許容される溶媒の非溶媒和型、溶媒和型のどちらでも存在することができる。概して、溶媒和型は、本発明の目的において、非溶媒和型と同等であると見なされる。
「結合」という用語は、２個の原子間の共有結合をいい、または結合によって結びついている原子がより大型の構造の一部分であると見なされる場合、２つの構成成分間の共有結合をいう。結合は、別様に指定のない限り、単結合、二重結合、または三重結合であってもよい。分子の図における、２個の原子間の点線は、その位置における追加的な結合の有無を示す。
「併用療法」という用語は、２つ以上の治療薬を投与して、本開示に記載の治療的な症状または障害を治療することを意味する。かかる投与には、一定の比率の有効成分を含む１個のカプセル、または、有効成分ごとに複数の別々のカプセルなどの、これらの治療薬の実質的な同時投与の手法を含む。また、かかる投与には、それぞれの治療薬の連続した使用も含む。どちらの場合においても、治療計画は本願に記載の症状または障害の治療において、薬の組み合わせの有益な効果を提供する。
本願において、「誘導型一酸化窒素シンターゼ抑制剤またはｉＮＯＳ抑制剤」という用語は、約１００μＭ以下の、より典型的には下記で概して説明される生物活性定量で測定される場合、約５０μＭ以下のｉＮＯＳに関して、ＩＣ５０を示す化合物をいうために使用される。「ＩＣ５０」とは、酵素（例：ｉＮＯＳ）の活性を、最大の半分に低減する抑制剤の濃度である。本発明の代表的な化合物は、ｉＮＯＳに対する抑制剤の活性を示すことが発見されている。本発明の化合物は、約１０μＭ以下のｉＮＯＳに関して、本願に記載のアッセイにおいて測定される場合、好ましくはＩＣ５０を、より好ましくは約５μＭ以下を、なおいっそう好ましくは約１μＭ以下を、もっとも好ましくは約２００ｎＭ以下を示す。
「治療効果のある」という語句は、疾患または障害の治療に使用される有効成分の量を限定することを意図する。この量は、この疾患または障害を軽減または排除するという目標を達成するものである。
「治療上許容される」という用語は、患者の組織と接触した使用に適した過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応を持たず、合理的な利益／危険比率に見合い、使用目的に効果のある化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性型など）をいう。
本願において使用される場合、患者の「治療」とは、予防を含むことを意図する。「ｐａｔｉｅｎｔ」という用語は、ヒトを含むすべての哺乳類を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギを含む。好ましくは、患者はヒトである。
「プロドラッグ」という用語は、生体内でより活性であるように作られた化合物をいう。ある本発明の化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在することができる。本願に記載の化合物のプロドラッグは、この化合物が構造的に変化したものであり、生理学的条件下において容易に化学変化を受け、この化合物を提供する。また、プロドラッグは、化学的または生化学的方法によって、生体外環境において、この化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適した酵素または化学試薬とともに経皮パッチ容器に入れた場合、ゆっくりと化合物に変換することができる。プロドラッグは、いくつかの状況において、この化合物や親薬物よりも投与が容易である場合があるため、有用である場合が多い。例えば、プロドラッグは、経口投与によって体内に吸収し利用することができるが、一方、親薬物はこれができない。また、プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物におけるよりよい溶解性を有する場合がある。プロドラッグの加水分解や酸化的活性化に依存したものなどの、様々なプロドラッグ誘導体が当業者に周知である。プロドラッグの一例として、これに限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に活性エンティティであるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物を含む。また、追加的な例として、化合物のペプチジル誘導体を含む。
本発明の化合物は、治療的に許容される塩として存在しうる。本発明は、塩、特に酸付加塩の形として上記に記載の化合物を含む。適切な塩は、有機酸および無機酸の両方とともに形成された塩を含む。かかる酸付加塩は、通常薬学的に許容される。しかし、薬学的に許容されない塩は、当該の化合物の調製および精製において役立つ場合がある。塩基付加塩も、生成されてもよく、薬学的に許容されるものであることができる。塩の調製および選択のより完全な検討については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
本願において使用される場合、「治療上許容される塩」という用語は、水溶性または油溶性、または水分散性あるいは油分散性の、および本願において定義されるように治療上許容される、本発明の化合物の塩または双性型を表す。この塩は、化合物の最終分離および精製中において、または別に、適切な化合物を遊離塩基の形で適切な酸と反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩として、酢酸、アジピン、アルギン、Ｌ−アスコルビン酸、アスパラギン酸塩、安息香酸、ベンゼンスルホナート（ベシラート）、重硫酸、ブチラート、ショウノウ酸塩、カンファースルホナート、クエン酸、ジグルコン酸、ギ酸、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸エステル、グリコール酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、ヒドロ臭化物、ヒドロヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホナート（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、マロン酸エステル、ＤＬ−マンデル酸、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、ナフチレンスルホナート、ニコチン酸塩、２−ナフタリンスルホン酸塩、シュウ酸、パルメート、ペクチナート、ペル硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオン酸塩、プログルタミン酸、コハク酸、スルホン酸塩、酒石酸、Ｌ−酒石酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、グルタミン酸、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（ｐ−トシラート）およびウンデカン酸を含む。また、本発明の化合物中における塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチル、臭化物、およびヨウ化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル、および硫酸ジメチル、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物、およびベンジルおよびフェネチル臭化物によって四級化されてもよい。治療的に許容の付加塩を生成するために用いることができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸を含む。また、塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類イオンと化合物との調製によって生成されてもよい。ゆえに、本発明は、本発明の化合物の化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩、および同等物を想定する。
塩基付加塩は、化合物の最終分離および精製中において、カルボキシ基を、水酸化物、炭酸塩、または金属カチオンの重炭酸塩などの適切な塩基と、またはアンモニアや有機の第１、第２、または第３アミンなどの適切な塩基と反応させることによって調製することができる。治療的に許容される塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、ｌ−エフェンアミン、およびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第４アミンカチオンを含む。塩基添加塩の生成に有用なその他の代表的な有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
化合物の塩は、適切な化合物を遊離塩基の形で適切な酸と反応させることによって作ることができる。
主題発明の化合物は、未加工の化学物質として投与されることが可能である一方、これらを製剤処方として示すことも可能である。したがって、主題発明は、化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、あるいは溶媒和物とともに、１つ以上の薬学的に許容されるそのキャリア、ならびに任意に１つ以上の他の治療用の材料を含む製剤処方を提供する。キャリアは、その処方の他の材料と適合するという意味において「許容」されるものでなければならず、その受け手にとって有害であってはならない。ふさわしい処方は、選択される投与経路によって異なる。いかなる周知の技術、キャリアおよび賦形剤も、例としてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓのように、当技術分野において適切であり、理解されているように使用される。本発明の医薬組成物は、例えば、従来的な混合、溶解、整粒、糖衣の形成、粉末化、乳化、カプセル化、封入、圧縮のプロセスなど、それ自体が周知である手法によって製造される。
剤形は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所（真皮、口腔、舌下および眼内を含む）投与に適したものを含むが、最も適した経路は、例えば、受け手の症状および障害によって異なる。剤形は、都合よく単位投薬形態で示され、薬学における技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。すべての方法は、主題発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、あるいは溶媒和物（「有効成分」）を１つ以上の副成分を構成するキャリアと関連づけるステップを含む。概して、剤形は、均一におよび密接に有効成分を液体のキャリアまたは微粉化した固形のキャリアまたはその両方と関連づけ、次に必要であれば、製品を所望の剤形に成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の剤形は、それぞれ所定の量の有効成分を含んだ、カプセル、カシェ剤またはタブレットとして、粉末または顆粒として、水性液体または非水液体中の溶液または懸濁液として、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として、別個の単位で提示することができる。有効成分は、ボーラス、舐剤またはペーストで提示されることもできる。
経口で使用することができる医薬品には、タブレット、ゼラチンでできた押し込み型カプセル、ならびに軟質の密閉された、ゼラチンでできたカプセルおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。タブレットは、圧縮または成形により、任意に１つ以上の副成分とともに作られることができる。圧縮タブレットは、適した機械において粉末または顆粒などの自由流動する形の有効成分を圧縮することにより、または任意に結合剤、不活性希釈剤、または平滑な、表面活性のまたは表面分散の薬剤と混合されることにより、調製することができる。成形タブレットは、適した機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物を成形することによって作ることができる。タブレットは、任意に被覆したりまたは溝をつけたりしてもよく、その有効成分をゆっくりとまたは制御して放出することができるように調剤されてもよい。経口投与用のすべての剤形は、かかる投与に適した用量でなければならない。押し込み型カプセルは、乳糖などの充填剤、澱粉などの結合剤および／または滑石やステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定剤と混合した有効成分を含むことができる。軟質カプセルにおいて、有効な化合物は、脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコールなどの、適した液体に溶解または懸濁されてもよい。また、安定剤が追加されてもよい。糖衣錠の核は、適した被覆を備えている。この目的のために、任意にアラビアゴム、滑石、ポリビニル・ピロリドン、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、漆溶液および適した有機溶剤または溶媒混合液を含む濃縮砂糖水が使用されてもよい。タブレットまたは糖衣錠の被覆に、識別用に、または有効な化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるため、染料や色素が追加されてもよい。
この化合物は、注射による非経口投与用に、例えば、ボーラス注入または持続注入用に調剤することができる。注射用の調剤は、例えばアンプル容器や複数回投与容器に入れ、保存料を添加して、単位用量の形で提示することができる。この組成物は、懸濁液、油性のまたは水性の賦形剤中の溶液または乳剤などの形をとってもよく、懸濁剤、安定剤および／またはなどの製剤化剤を含んでもよい。この製剤は、例えば密封したアンプルおよびバイアルなどの単位投与または複数回投与の容器で提示され、例えば、生理食塩水やピロゲンを含まない水などの無菌液体キャリアを、使用の直前に添加するだけでよい、粉末状またはフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存することができる。即席の注射液および懸濁液は、前述の種類の無菌の粉末、顆粒およびタブレットから提示することができる。
非経口投与用の調剤は、抗酸化物質、緩衝剤、静菌薬および調剤の等張を対象とする受け手の血液に入れる溶質と、懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水の無菌懸濁液を含むことができる、有効な化合物の水性および非水（油性）の無菌注射液を含む。適した親油性の溶剤または賦形剤には、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を高める物質を含んでもよい。あるいは、懸濁液は、適した安定剤または化合物の溶解度を高め、高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含んでもよい。
上記に記載の処方に加え、本化合物はデポー製剤として処方されてもよい。かかる長時間作用型の処方は、注入（例えば皮下または筋肉内）または筋肉注射によって投与されてもよい。それゆえ、例えば、本化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂として、または難溶性の誘導体、例えば、難溶性の塩として調製されてもよい。
口腔または舌下投与用には、組成物は従来の手法で調製されたタブレット、のど飴、トローチ剤、またはゲルの形をとることができる。かかる組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの味つきの主成分中に有効成分を含むことができる。
化合物は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の座薬の基材を含む、座薬や滞留の浣腸などの直腸作用性の組成物として調剤されてもよい。
本発明の化合物は、局所的に、すなわち非全身投与として投与されてもよい。これには、化合物が著しく血流内に入らないようにする、本発明の化合物の表皮や口腔への外用、およびかかる化合物の耳、目および鼻への点滴注入を含む。これに対し、全身投与とは、経口、静脈内、腹腔内および筋肉投与をいう。
局所的投与に適した剤形には、ジェル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペーストなどの、皮膚を浸透して炎症部位に届くために適した液体や半液体の調製剤、目、耳または鼻への投与に適した点滴剤を含む。局所投与用の有効成分は０．００１％〜１０％ｗ／ｗを占め、例えば調剤の１重量％〜２重量％である。調剤の１０％ｗ／ｗまでを占めることができるが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％〜１％ｗ／ｗを占める。
主題発明の化合物の局所または経皮投与用のジェルは概して、揮発性溶剤、非揮発性溶剤、および水の混合物を含むことができる。緩衝溶媒系の揮発性溶剤成分は、好ましくは低級（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコール、低アルキルグリコールおよび低級グリコールポリマーを含む。より好ましくは、揮発性溶剤はエタノールである。揮発性溶剤成分は、浸透促進剤の機能を果たすと考えられるが、一方で蒸発する際に、皮膚上に冷却効果を生じる。緩衝溶媒系の非揮発性溶剤部分は、低アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。好ましくは、プロピレングリコールが使用される。非揮発性溶剤は揮発性溶剤の蒸発を遅らせ、緩衝溶媒系の蒸気圧を下げる。揮発性溶剤と併用される場合のこの非揮発性溶剤の成分量は、使用される医薬品または薬物によって決定される。系内における非揮発性溶剤が少なすぎる場合、この医薬品は揮発性溶剤の蒸発によって結晶化することがあり、一方、多すぎる場合、溶媒混合液からの薬物の放出が足りないため生体利用能の不足を招くこととなる。緩衝溶媒系の緩衝成分は、当技術分野で広く使用されている任意の緩衝剤から選択されることができ、好ましくは、水が使用される。材料の好ましい割合は、非揮発性溶剤が約２０％、揮発性溶剤が約４０％、および水が約４０％である。局所の組成に加えることができる任意の材料には数種ある。これらには、キレート剤およびゲル化剤を含んでもよいがこれに限定されない。適切なゲル化剤には、半合成のセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）および合成高分子、および化粧剤を含んでもよいがこれに限定されない。
本発明によるローションは、皮膚または目への使用に適したものを含む。目薬は、任意に殺菌剤を含む滅菌水溶液を含み、点滴剤の調製に類似の方法によって調製することができる。皮膚に使用するためのローションまたは塗布薬は、アルコールやアセトンなどの、皮膚の乾燥を速め、冷却する薬剤、および／またはグリセロールまたはヒマシ油またはラッカセイ油などの油などの保湿剤を含んでもよい。
本発明によるクリーム、軟膏またはペーストは、外用の有効成分の半固体調剤である。これらは、有効成分を微粉化または粉末化した形状で、単独でまたは溶液中または水性または非水溶液中の懸濁液中で、適した機械装置を活用して、脂肪性のまたは非脂肪性の基材と混合することによって作られてもよい。この基材は、固形、軟質または液体パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属せっけんなどの炭化水素、粘液、アーモンド油、とうもろこし油、ラッカセイ油、ヒマシ油またはオリーブ油などの自然由来の油、羊毛脂またはその誘導体、またはプロピレングリコールやマクロゴールなどのアルコールとともにステアリン酸またはオレイン酸などの脂肪酸を含んでもよい。この製剤には、ソルビタンエステルやそのポリオキシエチレン誘導体などのアニオン性、陽イオン、非イオンの界面活性剤などの、任意の適した表面活性剤が加えられてもよい。天然ゴムやセルロース誘導体などの懸濁化剤、またはシリカセウスシリカ（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ ｓｉｌｉｃａｓ）などの無機物、およびラノリンなどの他の材料が含まれてもよい。
本発明による点滴剤は、無菌の水性または油性の溶液または懸濁液を含んでもよく、有効成分を殺菌剤および／または防カビ剤の適した水溶液および／または他の任意の適した防腐剤に溶解することによって調製されることができ、好ましくは表面活性剤を含む。得られた溶液は次に、ろ過して清澄にし、適した容器に移し、次に密閉してオートクレーブ法により、または９８〜１００℃で１時間半維持して滅菌される。あるいは、溶液はろ過によって滅菌され、無菌法によって容器に移される。点滴剤への包含に適した殺菌剤および防カビ剤例は、硝酸フェニル水銀または酢酸（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）およびクロルヘキシジン酢酸（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを含む。
例えば口腔や舌下への口内における局所的投与用の剤形には、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの味つきの主成分中に有効成分を含むのど飴、およびゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの主成分中に有効成分を含むトローチ剤を含む。
吸入による投与において、本発明の化合物は、吸入器、噴霧器加圧パック、またはエアロゾルスプレーを到達させる利便性のよい他の手段から都合よく到達する。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適したガスなどの適した推進剤を含んでもよい。加圧エアロゾルの場合、投与量の単位は、弁を提供して定量を到達させることによって決定されてもよい。あるいは、吸入や吹送による投与において、本発明の化合物は、例えば本化合物と乳糖や澱粉などの適した粉末ベースとの混合粉体などの、乾燥粉末組成の形をとってもよい。この粉末組成は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックなどの単位投与形態で提示されてもよく、本粉末は吸入器や吹送器を利用してそこから投与される。
好ましい単位投与の剤形は、下記に記載される有効量を含むもの、またはその有効成分の適切な吸収率を含むものである。
当該の剤形の種類に関して、特に上記に記載した材料に加えて、本発明の調剤には、当技術分野で常用される他の薬を含むことができることが理解されたく、例えば、経口投与に適したものは、香料添加剤を含んでもよい。
本発明の化合物は、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口または注入によって投与することができる。ヒトの大人の用量範囲は、概して５ｍｇ〜２ｇ／日である。別個の単位で提供されるタブレットまたはその他の形の提示は、かかる投与量において効果があるか、または同一の、複数回の、例えば５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む単位の本発明の化合物を都合よく含むことができる。
キャリア材料と組み合わせて単回の投薬形態を提供する有効成分の量は、治療されるホストおよび投薬の特定の態様によって異なる。
主題発明の化合物は、例えば、経口、局所、または注射などの様々な態様によって投与することができる。患者に投与される正確な化合物の量は、担当医が責を負う。任意の患者に対する具体的な投与レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食生活、投与時期、投与経路、排出速度、薬の組み合わせ、治療される厳密な障害および治療される兆候または症状の重症度を含む様々な要因によって異なる。また、投与経路は、症状およびその重症度によって様々である。
ある例において、本願に記載の化合物（または薬学的に許容されるその塩、エステル、あるいはプロドラッグ）の少なくとも１つを別の治療薬と組み合わせて投与することが適切である場合がある。ほんの一例として、本願に記載の化合物のうちの１つを使用した患者が経験する副作用のうちの１つが高血圧症である場合、最初の治療薬に降圧薬を組み合わせて投与することが適切である。または、ほんの一例として、アジュバントの投与により、本願に記載の化合物の１つの治療有効性が強化される場合がある（例えば、アジュバント自身は最小限の治療的有用性しか持たないが、別の治療薬と組み合わせると、患者に対する全体的な治療的有用性が強化される。）。または、ほんの一例として、本願に記載の化合物の１つを、やはり治療的有用性を有する別の治療薬（やはり治療規制を含む）とともに投与することによって、患者が経験する利益が上がる場合がある。ほんの一例として、本願に記載の化合物の１つを投与することに関与する、糖尿病の治療において、別の糖尿病の治療薬を患者に提供することにより、治療的有用性の向上がもたらされる場合がある。いずれにせよ、治療される疾患、障害または症状にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は、単に２つの治療薬の加法的なものであるか、または患者は相乗的な利益を経験することができる。
可能な併用療法の具体的、非制限的な例として、本発明の化合物のａ）ジプロピオン酸ベタメタゾン（増強および非増強）、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ジフラゾンアセト酢酸、プロピオン酸ハロベタゾル、アムシノニド、デキソシメタゾン（ｄｅｘｏｓｉｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルオシノロンアセトノニド、フルオシノニド、ハロシノニド、ピバル酸クロコルタロン（ｃｌｏｃｏｒｔａｌｏｎｅ ｐｉｖａｌａｔｅ）、デキソシメタゾン（ｄｅｘｏｓｉｍｅｔａｓｏｎｅ）およびフルランドレナリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎａｌｉｄｅ）を含むコルチコステロイド、ｂ）ジクロフェナク、ケトプロフェンおよびピロキシカムを含む非ステロイド系の抗炎症薬、ｃ）シクロベンザプリン、バクロフェン、シクロベンザプリン／リドカイン、バクロフェン／シクロベンザプリン、およびシクロベンザプリン／リドカイン／ケトプロフェンを含む筋肉弛緩剤およびその他の薬剤との組み合わせ、ｄ）リドカイン、リドカイン／デオキシ−Ｄ−グルコース（抗ウイルス剤）、プリロカイン、およびＥＭＬＡ Ｃｒｅａｍ［Ｅｕｔｅｃｔｉｃ Ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ Ｌｏｃａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ（その油相はリドカインおよびプリロカインの重量比１：１の共晶混合物である、リドカイン２．５％およびプリロカイン２．５％の乳剤。この共晶混合物は、室温以下の融点を有し、したがって両局所麻酔薬は結晶ではなく液体油として存在する）］を含む麻酔薬およびその他の薬剤との組み合わせ、ｅ）グアイフェネシンおよびグアイフェネシン／ケトプロフェン／シクロベンザプリンを含む去痰薬およびその他の薬剤との組み合わせ、ｆ）三環抗うつ剤（例：アミトリプチリン、ドクサピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリン）、選択的セロトニン／ノレピネフリン再摂取抑制剤（例：デュロキセチンおよびミルタザピン）、および選択的ノルエピネフリン再摂取抑制剤（例：ニソキセチン、マプロチリン、およびレボキセチン）、選択的セロトニン再摂取抑制剤（例：フルオキセチンおよびフルボキサミン）を含む抗うつ剤、ｇ）ガバペンチン、カルバマゼピン、フェルバメート、ラモトリジン、トピラマート、チアガビン、オクスカルバゼピン、カルバメジピン、ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン／クロニジン、ガバペンチン／カルバマゼピン、およびカルバマゼピン／シクロベンザプリンを含む抗けいれん薬およびおよびその組み合わせ、ｈ）クロニジンを含む覚醒薬、ｉ）ロペラミド、トラマドール、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、レボルファノール、およびブトルファノールを含むオピオイド、ｊ）メントール、ウィンターグリーン油、ショウノウ、ユーカリ油およびテレビン油を含む局所反対刺激剤、ｋ）選択的および非選択的ＣＢ１／ＣＢ２リガンドを含む局所カンナビノイド、およびカプサイシンなどのその他の薬剤との併用を含む。
いずれの場合も、複数の治療薬（少なくともそのうちの１つは本発明の化合物）は、任意の順で、または同時に投与することができる。同時の場合、この複数の治療薬は、単回の統一形式によって、または複数回の形式によって（ほんの一例として、１つの錠剤として、または２つの別々の錠剤として）提供されてもよい。治療薬のうちの１つは、複数回投与で与えられてもよく、または両方が複数回投与で与えられてもよい。同時でない場合、複数回投与間の時間的調節は、数分間から４週間の間の任意の期間であってもよい。
それゆえ、別の態様において、本発明は、患者における障害の軽減または予防に有効な量の本発明の化合物を、当業者に周知のこの障害を治療する少なくとも１つの追加的な薬剤と組み合わせて投与するステップを含む、かかる治療を必要とするヒトまたは動物の被験者におけるｉＮＯＳ媒介性の障害の治療方法を提供する。関連する態様において、本発明は、ｉＮＯＳ媒介性の障害を治療する少なくとも１つの追加的な薬剤と組み合わせて、少なくとも１つの本発明の化合物を含む治療的な組成物を提供する。
主題発明の化合物は、一酸化窒素シンターゼ媒介性の疾患、障害および症状の治療に有用であり、一酸化窒素シンターゼの抑制剤として特に適する。本発明の化合物は、反射性交感神経性ジストロフィー／しゃく熱痛（神経損傷）、末梢神経障害（糖尿病性神経障害を含む）、難治性の癌疼痛、複合性局所疼痛症候群およびエントラップメント神経障害（手根管症候群）などの、ニューロパシーや炎症性疼痛を有する患者の治療に有用である。本化合物は、急性帯状疱疹（帯状疱疹）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）および眼痛などのなどの関連する疼痛症候群に関連する疼痛の治療にも有用である。本化合物は、外科的無痛覚などの疼痛の治療における鎮痛薬として、または熱の治療用の解熱剤として、さらに有用である。痛みの兆候は、心臓手術後を含む様々な外科的処置による手術後の痛み、歯痛／抜歯、癌による疼痛、筋肉痛、乳房痛、真皮損傷による疼痛、腰痛、片頭痛を含む様々な病因による頭痛および同等物を含んでもよいがこれに限定されない。本化合物は、接触性アロディニアおよび痛覚過敏症などの疼痛に関連する障害の治療にも有用である。疼痛は、体形成（侵害性または神経障害性）、急性および／または慢性である場合がある。主題発明の一酸化窒素抑制剤は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、モルヒネまたはフェンタニルアヘン剤および／またはその他のオピオイド鎮痛薬が慣習的に投与されるであろう症状にも有用である。
さらに、主題発明の化合物は、長期間のアヘン鎮痛剤を必要とする鎮痛剤患者における鎮痛剤耐性、およびベンゾジアゼピンを服用している患者におけるベンゾジアゼピン耐性、および例えばニコチン中毒、アルコール中毒および摂食障害などのその他の常習行為の治療や予防に使用することができる。その上、本発明の化合物および方法は、薬物離脱症状の治療や予防、例えばアヘン剤、アルコール、またはタバコ中毒などの離脱症状の治療や予防に有用である。
また、主題発明の化合物は、インスリン耐性および過剰炎症シグナルに典型的に関連するアテローム性動脈硬化などのその他の代謝障害の治療に使用することができる。
本発明は、アレルゲン誘導性のぜんそく、運動誘導性のぜんそく、公害誘導性のぜんそく、低温誘導性のぜんそく、およびウイルス誘導性のぜんそくを含むぜんそくの症状、気流が正常な慢性気管支炎、気道閉塞のある慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、肺気腫、ぜんそく性気管支炎、および水疱性疾患を含む慢性閉塞性肺疾患、および気管支拡張症、嚢胞性線維症、ハト飼育家病（ｐｉｇｅｏｎ ｆａｎｃｉｅｒ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、吸入または気道傷害、肺内脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺水腫、山酔い、急性肺高血圧症、新生児持続性肺高血圧、周生期吸引症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓性塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血、ぜんそく重積状態および低酸素症を含むその他の炎症をともなう肺疾患を含む呼吸器系の疾患や症状の予防および治療のために医学の分野において使用される治療方法を含む、新規の選択的ｉＮＯＳ抑制剤を使用して呼吸器系の疾患や症状を治療または予防する治療方法を包含する。
本発明の化合物によって有利に治療することができる他の障害または症状には、炎症を含む。本発明の化合物は、有害な副作用が著しく少ないという付加的な利点を有する抗炎症性薬として有用である。この化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、および化膿性関節炎を含むがこれに限定されない関節炎の治療において有用である。この化合物は、骨粗しょう症およびその他の関連する骨の障害の治療にも有用である。これらの化合物はまた、逆流性食道炎、下痢、炎症性大腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎などの胃腸病の症状の治療にも有用である。この化合物は、ウイルス感染および嚢胞性線維症に関連する肺炎症の治療にも有用である。また、本発明の化合物は、単独でまたは従来の免疫賦活剤と併用して、臓器移植患者にも有用である。さらに、本発明の化合物は、掻痒および白斑の治療に有用である。
本発明の化合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周炎、過敏性、負傷後の腫れの発生、心筋虚血、心臓血管虚血、および心停止に続く虚血を含む虚血、および同等物などの疾患における組織障害の治療にも有用である。
主題発明の化合物は、いくつかの神経系の疾患および障害の治療にも有用である。一酸化窒素抑制が有用である中枢神経系障害には、アルツハイマー病を含む皮質認知症、発作によって生じる中枢神経系の損傷、虚血を含む脳虚血（局所的虚血、血栓性脳卒中および広範囲の虚血（例えば、心停止に続くもの）の両方）および外傷を含む。一酸化窒素抑制が有用である神経変性障害には、低酸素症、低血糖症、てんかんなどの障害における神経変性または神経壊死、および中枢神経系（ＣＮＳ）外傷（脊髄損傷および頭部損傷など）、高圧酸素けいれんおよび中毒、例えば初老期認知症などの認知症、およびエイズによる認知症、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、コルサコフ病、脳血管障害に関連する痴愚、睡眠障害、統合失調症、うつ病、または月経前症候群（ＰＭＳ）にともなうその他の症状、および不安神経症などの場合を含む。
さらに、本発明の化合物は、敗血症にともなう全身性低血圧および／または様々な薬剤によって誘発される毒素出血性ショック、ＴＮＦ、ＩＬ−ＩおよびＩＬ−２などのサイトカインを用いた療法、および移植療法における短期免疫抑制へのアジュバントとして、Ｌ−アルギニンからのＮＯ産生の抑制にも有用である。これらの化合物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群、およびアテローム性動脈硬化の治療にも使用することができる。
主題発明の化合物によって有利に治療されるさらにその他の障害または症状には、過剰増殖性の疾患、特に癌の予防または治療を含む。治療または予防することができる血液学的悪性腫瘍および非血液学的悪性腫瘍には、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＬＬ）を含む急性および慢性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（低、中および高悪性度）を含むリンパ腫、ならびに充実性腫瘍および脳、頭頸部、胸部、肺、生殖器官、上部消化管、膵臓、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺および結腸直腸の悪性腫瘍を含むがこれに限定されない。本化合物および方法は、放射線療法にともなって起こる線維症などの治療にも使用することができる。本化合物および方法は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）を含む腺腫性ポリープを有する被験者の治療に使用することができる。また、本化合物および方法は、ＦＡＰの恐れのある患者におけるポリープの形成の予防に使用することができる。
主題発明の化合物は、緑内障、網膜神経節の変性、眼球虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼球の羞明、および眼組織への急性損傷にともなう炎症および疼痛などの眼疾患の治療に使用することができる。具体的には、本化合物は、緑内障性網膜症および／または糖尿病性網膜症の治療にも使用することができる。本化合物は、白内障の手術および屈折矯正手術などの眼科手術による術後性の炎症または疼痛の治療にも使用することができる。
さらに、主題発明の化合物は、月経痛、月経困難症、早期分娩、腱炎、滑液包炎、乾癬、湿疹、やけど、日光皮膚炎、皮膚炎、膵炎、肝臓炎，および同等物などの皮膚関連の症状の治療に使用されてもよい。主題発明の化合物が一酸化窒素抑制の抑制において利点を提供するその他の症状は、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、うっ血性心不全、心筋炎、アテローム性動脈硬化、および大動脈瘤を含む。
本化合物は、同時療法においても、部分的にまたは完全に、ステロイド、ＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２選択的抑制剤、５−リポキシゲナーゼ抑制剤、ＬＴＢ４抑制因子およびＬＴＡ４ヒドロラーゼ抑制剤などとともに、他の従来の抗炎症性治療のかわりに使用することができる。主題発明の化合物は、抗菌剤または抗ウイルス剤と治療的に組み合わされた場合、組織障害の予防に使用されてもよい。
ヒトの治療に有用であるだけでなく、本化合物および本発明の調剤は、哺乳類、げっ歯類および同等物を含むコンパニオンアニマル、外来の動物および家畜の治療にも有用である。より好ましい動物として、ウマ、イヌ、およびネコを含む。
本願に記載の、米国または外国の、すべての参照、特許または出願は、ここに記載されるとおりに参照することによって本願に組み込まれる。
化合物を調製する一般的な合成方法
本発明は、下記のスキームを用いて実施することができる。
スキーム１
Figure 2009529496
試薬：（ａ）１４０℃（マイクロ波）、１５分間またはピリジン、キシレン、還流、３〜１２時間。（ｂ）Ｂｒ２、Ｉ２、ＡｃＯＨ、２５〜５０℃、２〜５時間またはＢｒ２、ＣＨＣｌ３、還流、２〜５時間。（ｃ）Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、ＡＣＮ、６０℃、６時間。（ｄ）Ｈ２ＳＯ４、６０℃、２〜５時間またはＰＰＡ、９０℃、４時間。（ｅ）ｔＢＤＭＳ−Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、２５℃、４時間。（ｆ）ＮａＩ、アセトン、２５℃、２時間。（ｇ）Ｂａｓｅ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ、６０℃、１〜５時間。（ｈ）ＮａＨ、ＤＭＦ、２５℃、３．５時間。（ｉ）Ｒ１０７ＣＯＣｌ、Ｂａｓｅ、ＤＭＦまたはＮＭＰ、２５℃、２〜１８時間。（ｊ）Ｒ１０８Ｘ、ＮａＯｔＢｕ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トルエン、還流、１８時間。（ｋ）アミン、ＤＭＦ、２５℃、１８時間またはアミン、ＮａＯｔＢｕ、１，３ビス−（２、６−ジ−プロピルフェニルイミダゾリウムクロライド、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジオキサン、２５℃、２４時間。
スキーム２
Figure 2009529496
 試薬：（ａ）Ｅｔ３Ｎ、Ａｃ２Ｏ、ＤＣＭ、１０℃、１時間。（ｂ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、還流、１８時間（Ｊ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、１９８０、１５２０−１５３０）。（ｃ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、５５℃、１．５時間、次にＮａＯＨ（ＩＭ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、１９８０、１５２０−１５３０）。（ｄ）ＮａＯＨ（ＩＭ）、ＥｔＯＨ、９０℃、５分間。（ｅ）ＨＣｌ、９０℃、１８時間。（ｆ）ＰＰＡ、１４０℃、１０分間。（ｇ）Ｒ１１０−ＮＨ２、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、ＡｃＯＨ、２５〜４５℃、４〜１８時間。（ｈ）ＤＩＥＡ、ＮＭＰ、２５℃、５〜１８時間。（ｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＳＯ、１２０℃、８時間。
スキーム３
Figure 2009529496
 試薬：（ａ）２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール、Ｎａ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ／ＨＣ１、２５℃、５時間。（ｂ）Ｈ２ＳＯ４、８０℃、２時間。（ｃ）Ａｃ２Ｏ、ＮａＨ、トルエン、２５℃、２時間。（ｄ）ＮａＯＨ、還流、３時間。（ｅ）ＳＯＣｌ２、還流、３時間。（ｆ）ＤＭＦ、２５℃、３時間。
スキーム４
Figure 2009529496
 試薬：（ａ）ＰＰＡ、２００℃、３〜４時間。（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ、室温、１８時間。（ｃ）ＮａＨ、ＤＭＦ、４０℃、２時間またはＫ２ＣＯ３、ＡＣＮ、還流、４時間またはＥｔ３Ｎ、ＤＭＦ、３５℃、１２時間またはＫＩ、ＤＭＳＯ、９０℃、４時間。（ｄ）ピリジン、５０〜６０℃、５〜１８時間。（ｅ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、６０℃、１８時間。
スキーム５
Figure 2009529496
 試薬：（ａ）ＰＯＣｌ３、９０℃、４時間（ｂ）ＨＣＯＯＫ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、還流、１８時間。（ｃ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ、０℃、２時間。（ｄ）ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＨ、８０℃、４時間。（ｅ）ＮＢＳ、ＡＩＢＮ、ＣＣｌ４、還流、６時間。（ｆ）ＮａＨ、ＤＭＦ、室温、１８時間。（ｇ）ＢＢｒ３、ＤＣＭ、室温、１８時間。
本発明は下記の例によってさらに説明される。
Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミド
Figure 2009529496
ステップ１：３−オキソ−Ｎ−フェニルブタンアミド
Figure 2009529496
 キシレン（４０ｍＬ）のアニリン（１８．４ｇ、１９７．８５ｍｍｏｌ）をピリジン（０．０５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。窒素雰囲気下で、還流で温度を維持すると同時に、得られた溶液を０．５時間、撹拌し、反応させた。エチル３−オキソブタン酸（３０ｇ、２３０．７７ｍｍｏｌ）溶液および一滴のキシレン（２０ｍＬ）のピリジンを４分間にわたり撹拌し、滴下した。還流で温度を維持すると同時に、反応混合物をさらに３時間撹拌した。混合物を真空下での蒸発により濃縮し、その残渣をＨ２Ｏ／氷槽中で冷却した。固体をろ過し、キシレン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、白色固体として、８．２ｇ（２３％）の３−オキソ−Ｎ−フェニルブタンアミドを得た。
ステップ２：４−ブロモ−３−オキソ−Ｎ−フェニルブタンアミド
Figure 2009529496
 ３−オキソ−Ｎ−フェニルブタンアミド（５．４ｇ、３０．５１ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に溶解した。得られた反応混合物を還流した後、ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）のＢｒ２（１．６ｍＬ）の溶液を１．５時間にわたり滴下した。反応混合物をさらに３０分間、還流撹拌した。その後、反応混合物を氷／塩槽中で冷却した後、ろ過し、白色固体として、１．２ｇ（１５％）の４−ブロモ−３−オキソ−Ｎ−フェニルブタンアミドを得た。
ステップ３：４−（ブロモメチル）−キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−ブロモ−３−オキソ−Ｎ−フェニルブタンアミド（１．２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたり、Ｈ２ＳＯ４（１８ｍＬ）に滴下した。反応混合物を４０℃でさらに１時間撹拌した。その後、反応混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏ／氷に注入した後、ろ過し、白色固体として、０．７ｇ（６４％）の４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。
ステップ４：４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびアニリン（９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）の４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を１００ｍｌのＥｔＯＡＣに注入し、食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルの５０％エチル酢酸）で精製し、黄色固体として、０．１ｇ（４７．６％）の４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。
ステップ５：Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミド
Figure 2009529496
 フラン−２−カルボニルクロリド（４６０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）の４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（８００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に滴下した。その後、Ｅｔ３Ｎ（６５０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を３時間、室温で撹拌し、反応させた。その後、反応混合物を４００ｍＬのＥｔＯＡｃに注入し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×３００ｍＬ）および食塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下での蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１．５のＰＥ：ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、白色固体として、３２０ｍｇ（２９．１％）のＮ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミドを実施例１のステップ４〜５に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、４−クロロアニリン、およびフラン−２−カルボニルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）。
Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−Ｎ−フェニルアセトアミドを実施例１のステップ５に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよびアセチルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７（ｓ，ＩＨ），７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミドを実施例１のステップ５に記載されるように、出発物質として、４−（アニリノメチル）−キノリン−２（１Ｈ）−オンおよびプロピオニルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３０６（Ｍ）＋。
Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルイソブチルアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルイソブチルアミドを実施例１のステップ５に記載されるように、出発物質として、４−（アニリノメチル）−キノリン−２（１Ｈ）−オンおよびイソブチリルクロリドを使用して合成した。ＬＣＭＳ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−Ｎ−フェニルベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−Ｎ−フェニルベンズアミドを実施例１のステップ５に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよびベンゾイルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド：
Figure 2009529496
 Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−Ｎ−フェニルチオフェン−２−カルボキサミドを実施例１のステップ５に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよびチオフェン−２−カルボニルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２−フルアミド
Figure 2009529496
ステップ１：Ｎ−メチル−２−フルアミド
Figure 2009529496
 フラン−２−カルボニルクロリド（１．９３ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）のメタンアミン塩酸塩（１ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、０．５時間にわたり滴下した。その後、Ｅｔ３Ｎ（３ｇ）を１０分間にわたり、撹拌添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮乾燥させ、黄色の油として、１ｇ（５４％）のＮ−メチル−２−フルアミドを得た。
ステップ２：Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２−フルアミド
Figure 2009529496
 水酸化ナトリウム（１８０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）のＮ−メチルフラン−２−カルボキサミド（２６０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、濃縮する前に、反応混合物を室温で２時間撹拌し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭの５％ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体として、１７０ｍｇ（２９％）のＮ−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−２−フルアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２−フルアミド
Figure 2009529496
ステップ１：４−［（イソプロピルアミノ）メチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 プロパン−２−アミン（７．４７ｇ、１２６．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）の４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液、Ｋ２ＣＯ３（５９０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の順次で添加した。反応混合物をＨ２Ｏ／氷槽中で０℃で、その後、室温で、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、白色固体として、１．１ｇ（粗製物）の４−（（イソプロピルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。
ステップ２：Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２−フルアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２−フルアミドを実施例１のステップ５に記載されるように、出発物質として、４−［（イソプロピルアミノ）メチル］キノリン−２（１Ｈ）−オンおよびフラン−２−カルボニルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２−フルアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２−フルアミドを実施例１のステップ４〜５に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、４−メトキシアニリン、およびフラン−２−カルボニルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２−フルアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２−フルアミドを実施例１のステップ４〜５に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、４−メチルアニリン、およびフラン−２−カルボニルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２−フルアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２−フルアミドを実施例１のステップ４〜５に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、フェニルメタンアミン、およびフラン−２−カルボニルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−２−フルアミド
Figure 2009529496
ステップ１：Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２−フルアミド
Figure 2009529496
 ＤＭＦ（２０ｍｌ）のフラン−２−カルボニルクロリド（２．７７ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（３０ｍｌ）のピリジン−４−アミン（２ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、０．５時間にわたり滴下した。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンの５％ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体として、３ｇ（７５％）のＮ−（ピリジン−４−イル）−２−フルアミドを得た。
ステップ２：Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２−フルアミド
Figure 2009529496
 水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（７００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）のＮ−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンの１０％ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体として、０．３５ｇ（９５％）のＮ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２−フルアミドを得た。ＬＣＭＳ：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２−フルアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−２−フルアミドを実施例１のステップ４〜５に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、３−クロロアニリン、およびフラン−２−カルボニルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７（ｓ，ＩＨ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）。
４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 2009529496
 Ｎ−メチルアニリン（１２０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）の４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７００μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで温め、３時間撹拌した後、室温まで冷却し、氷（Ｈ２Ｏ）（１００ｍＬ）に注入した。得られた沈殿物をろ過し、さらに２０ｍＬの氷（Ｈ２Ｏ）で洗浄した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミドを実施例１に記載されるように、出発物質として、ｏ−トルイジンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ−ｄ６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミドを実施例１に記載されるように、出発物質として、２−フルオロアニリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミドを実施例１に記載されるように、出発物質として、４−フルオロアニリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミドを実施例１に記載されるように、出発物質として、４−メトキシアニリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミドを実施例１に記載されるように、出発物質として、３−メチルアニリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−２−カルボキサミドを実施例１に記載されるように、出発物質として、４−メチルアニリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｍ，２Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（（フラン−２−イルメチル）（フェニル）アミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：２−（クロロメチル）フラン
Figure 2009529496
 ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）のＳＯＣｌ２（１３．１ｇ、１１０．０８ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）のフラン−２−イルメタノール（９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に１５〜２０℃で滴下した。Ｈ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄する前に、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。減圧（２０ｍｍＨｇ）下での蒸留により最終生成物を精製し、４０〜５０℃の留分を収集した。これによって、黄色固体として、１．５ｇ（１３％）の２−（クロロメチル）フランを生じた。
ステップ２：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アニリン
Figure 2009529496
 ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）のアニリン（２ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）フラン（５ｇ、４２．９０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５ｇ、３６．１８ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。ロータリーエバポレーターを使用して、混合物を真空下での蒸発により濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分割された残渣を得た。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。残渣を１：１００のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の油として、０．４ｇ（１０％）のＮ−（フラン−２−イルメチル）ベンゼンアミンを得た。ＬＣＭＳ：１７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−（（（フラン−２−イルメチル）（フェニル）アミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）の４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４７０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ベンゼンアミン（６９０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で８時間撹拌した。固体残渣をろ過し、ロータリーエバポレーターを使用して、ろ液を真空下での蒸発により濃縮し、黄色固体として、０．２ｇ（２８％）の４−（（（フラン−２−イルメチル）（フェニル）アミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（（２−（フラン−２−イル）エチル）（フェニル）アミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：２−（フラン−２−イル）エタノール
Figure 2009529496
 ＴＨＦ（１４７ｍＬ）のｎ−ＢｕＬｉ（４２ｍＬ、３．６５Ｍ）の溶液を２５℃まで冷却し、フラン（１０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）に添加した。エチレン酸化物（１０ｍＬ）を添加する前に、溶液を−１５℃で４時間撹拌した。−１５℃でさらに１時間、室温で１２時間、撹拌を継続した。溶液を氷／Ｈ２Ｏに注入し、エーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を水、食塩水の順次で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を真空下での蒸発により濃縮し、赤色の油として、１０ｇ（５５％）の２−（フラン−２−イル）エタノールを得た。
ステップ２：２−（フラン−２−イル）エチル４−スルホン酸メチルベンゼン
Figure 2009529496
 ４−メチルベンゼン−１−塩化スルホニル（１６．９ｇ、８８．９５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）の２−（フラン−２−イル）エタノール（１０ｇ、８９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ピリジン（２０ｍＬ）を添加し、氷／塩槽中で、−４０℃に温度を維持すると同時に、反応混合物を２時間、撹拌し、反応させた。ＨＣｌ（４Ｍ）の添加によりｐＨ７までの調節を完了した。得られた溶液をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下での蒸発により濃縮した。これによって、赤色の油として、７ｇ（２７％）の２−（フラン−２−イル）−エチル４−スルホン酸メチルベンゼンを生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，２Ｈ）、２．８９（ｄ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：２−（２−ヨードエチル）フラン
Figure 2009529496
 ヨウ化ナトリウム（７．９ｇ、５２．１４ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）の２−（フラン−２−イル）エチル４−スルホン酸メチルベンゼン（７ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３５℃に温度を維持すると同時に、得られた溶液を２時間撹拌し、反応させた。ろ過を行い、ろ液を真空下での蒸発により濃縮し、５ｇ（７８％）の２−（２−ヨードエチル）フランを赤色の油として得た。
ステップ４：Ｎ−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼンアミン
Figure 2009529496
 アニリン（２．１ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．２ｇ、４４．４８ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）の２−（２−ヨードエチル）フラン（５ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を４５℃で２時間撹拌し、反応させた。ろ過を行い、ろ液を真空下での蒸発により濃縮し、赤色の油として、３ｇ（６５％）のＮ−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼンアミンを得た。ＬＣＭＳ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：４−（（（２−（フラン−２−イル）エチル）（フェニル）アミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 Ｎ−（２−（フラン−２−イル）エチル）ベンゼンアミン（４５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）の４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４７０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を３５℃で３時間、撹拌し、反応させた。混合物を蒸発により濃縮した後、ｐＨ４までの調節した（１Ｎ ＨＣｌの添加により完了）。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、茶色固体として、６０ｍｇ（８％）の４−（（（２−（フラン−２−イル）エチル）（フェニル）アミノ）メチル）キノリン２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、６．１８（ｍ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｄ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（（３−（フラン−２−イル）プロピル）（フェニル）アミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸
Figure 2009529496
 無水酢酸（２１．２５ｇ、２０８．３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５７．４６ｇ、４１９．４２ｍｍｏｌ）をフラン−２−カルバルデヒド（２０ｇ、２０８．３３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を９０℃で３時間、撹拌し、反応させた。ＨＣｌ（１０％）の添加によりｐＨ３までの調節を完了した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機物を混合し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下での蒸発により濃縮し、薄黄色の固体として、１８ｇ（５０％）の（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸を得た。
ステップ２：３−（フラン−２−イル）プロパン酸
Figure 2009529496
 Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を窒素下で、ＨＯＡｃ（２００ｍＬ）の（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸（１７ｇ、１１０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、窒素保護を除去し、水素雰囲気を反応混合物に導入した。２０℃に温度を維持すると同時に、得られた溶液を一晩、撹拌し、反応させた。ろ過を行い、ろ液を蒸発により濃縮した。残渣を３００ｍＬのＥｔＯＡＣに溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮し、白色固体として、８ｇ（４１％）の３−（フラン−２−イル）プロパン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：１３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：３−（フラン−２−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド
Figure 2009529496
 ＤＣＭ（１５ｍｌ）の３−（フラン−２−イル）プロパン酸（１．５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）のＮ−（（シクロヘキシルイミノ）メチレン）シクロヘキサンアミン（４．４２ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に滴下した。その後、アニリン（１．２９ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）を本混合物に添加し、得られた溶液を室温で一晩反応させた。ろ過を行い、ろ液を濃縮し、薄黄色の油として、１．４ｇ（５４％）の３−（フラン−２−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミドを得た。
ステップ４：Ｎ−（３−（フラン−２−イル）プロピル）ベンゼンアミン
Figure 2009529496
 ＬｉＡｌＨ４（１００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）の３−（フラン−２−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液にいくつかのバッチ内に添加した。得られた溶液を３時間撹拌し、反応させた。その後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（１：４０のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の液体として、０．１ｇ（５３％）のＮ−（３−（フラン−２−イル）プロピル）ベンゼンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．１２（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：４−（（（３−（フラン−２−イル）プロピル）（フェニル）アミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（（３−（フラン−２−イル）プロピル）（フェニル）アミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例２２のステップ３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよびＮ−（３−（フラン−２−イル）プロピル）ベンゼンアミンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．００（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，３Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ）、５．８８（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ，２−ジフェニルアセトアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−Ｎ−２−ジフェニルベンズアミドを実施例１のステップ５に記載されるように、出発物質として、４−（アニリノメチル）−キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−フェニルアセチルクロリドを使用して合成した。ＬＣＭＳ：３６８（Ｍ）＋。
Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−３−カルボキサミド
Figure 2009529496
 塩化オキサリル（８６μＬ、１，０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）のフラン−３−カルボン酸（９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。減圧下で、濃縮乾固し、ＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解した後、得られた混合物を２時間、撹拌し、放置した。得られた溶液をＮＭＰ（３ｍＬ）の４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の別々の混合物に室温で添加した。１４時間後、反応混合物を巧妙なプロピルアミン（１００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３０分間、室温で撹拌した後、半調製用逆相ＨＰＬＣを直接的に精製し、白色固体として、４０ｍｇ（３０％）のＮ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルフラン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−４−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよびチアゾール−４−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２１−７．０７（ｍ，６Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３，５−ジメチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ３，５−ジメチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．３２−７．１２（ｍ，７Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ５−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８−７．１６（ｍ，８Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルピコリンアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよびピコリン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３４−７．０４（ｍ，８Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルニコチンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルニコチンアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよびニコチン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ，６Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよびイソニコチン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２６−７．１１（ｍ，８Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ５−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−メチル−２−ピラジンカルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２１−７．０７（ｍ，６Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよびピラジンカルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．０８−７．２５（ｍ，６Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルニコチンアミド
Figure 2009529496
 ２−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルニコチンアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−メチルニコチン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０−７．０６（ｍ，５Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド
Figure 2009529496
 ３−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルピコリンアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび３−メチルピコリン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、７．０３−７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
ステップ１：４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１のステップ４に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミドを実施例３９に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、３−（トリフルオロメチル）アニリン、および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ：４４３（Ｍ）＋。
４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミドを実施例３９に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、３，４−ジフルオロアニリン、および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ：４１１（Ｍ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−スルホンアミド
Figure 2009529496
ステップ１：４−メチルチアゾール−５−塩化スルホニル
Figure 2009529496
 室温で温度を維持し、ＰＣｌ５（１０ｇ、４７．５４ｍｍｏｌ）を添加すると同時に、塩化亜硫酸（５０ｍＬ）を４−メチルチアゾール（１０ｇ、９９．８５ｍｍｏｌ）に撹拌し、滴下した。１４０度で温度を維持すると同時に、（ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）で監視した反応進行）、得られた溶液を４時間、撹拌し、反応させた。その後、反応混合物をさらに５００ｇの氷／塩で急冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、茶色固体として、２．５ｇ（１２％）の４−メチルチアゾール−５−塩化スルホニルを得た。
ステップ２：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−スルホンアミド
Figure 2009529496
 ４−メチルチアゾール−５−塩化スルホニル（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（３２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３０ｍＬ）の混合物を５時間５０℃に加熱した。反応進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）で監視した。混合物を蒸発により濃縮し、残渣を１：５のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。これによって、白色固体として、０．４ｇ（５５％）のＮ−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−スルホンアミドを生じた。
ステップ３：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−スルホンアミド
Figure 2009529496
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）のＮ−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−スルホンアミド（３７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３２８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．１７８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を反応が完了するまで（ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）で監視した反応進行）、６０℃に加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製物をシリカゲル（１：１のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系で溶出）上のカラムクロマトグラフィーで精製した。これによって、白色固体として、１００ｍｇ（１７％）のＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−スルホンアミドを生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．１８−７．４８（ｍ，６Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
ステップ１：Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミド
Figure 2009529496
 撹拌棒付きの５００ｍＬの丸底フラスコ中で、２−フルオロアニリン（４０．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を室温でメチルアセトアセテート（５４ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）と混合した。還流冷却器を装着し、フラスコを覆い、１４０℃に撹拌し、加熱した。１８時間後、混合物を室温まで冷却し、４００ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）の順次で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。その後、得られた粗製混合物をヘキサンの４０％ＥｔＯＡｃで溶出した、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、を白色結晶性固体として、生成物Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミド（２７．２１ｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ：１９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミド
Figure 2009529496
 氷ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）中で、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミド（２７．２ｇ、１３９．５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。これに、ＡｃＯＨ（１１０ｍＬ）のＢｒ２（７．９ｍＬ、１．１当量）およびＩ２（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した（２０分以上にわたり追加の漏斗を通して滴下）。ＴＬＣで監視してから５時間後、有意な生成物形成を伴い停止する反応を決定した。その後、２０％の容量まで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ抽出により調製した。シリカゲルカラム（ヘキサンの１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーでの精製では、２６ｇ（収率６８％）の４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミドを得た。
ステップ３：４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１のステップ３に記載されるように、出発物質として、４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミドを使用して合成した。
ステップ４：４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ５０℃でＤＭＳＯ（３０ｍＬ）の３−クロロアニリン（１．６８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、一部分に固体４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。固体物質を直ちに溶解した。４０分後、ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析は、十分な生成物変換を示した。反応物を室温まで冷却し、２５０ｍＬ未満の氷／Ｈ２Ｏスラリーに注入した。得られた生成沈殿物を真空ろ過を介して収集した。ろ過ケーキを３×１０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌおよび１×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。
ステップ５：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（（３−クロロフェニル）（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 塩化オキサリル（５１０μＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）の４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（６４３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３５μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。減圧下で、濃縮乾固し、ＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解した後、得られた混合物を２時間、撹拌し、放置した。得られた溶液を乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）の３−クロロアニリン（４７４μＬ、４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（触媒、約３０ｍｇ）の別々の混合物に室温で添加した。１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で溶出し、分液漏斗に注入してから２時間後、ＴＬＣで完了する反応物を監視し、決定した。得られた粗製混合物を５％食塩水（３×５０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の順次で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、さらなる精製を行わずに次のステップで使用する黄褐色の固体として、Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１．０４ｇ、９１％）を得た。
ステップ２：３−クロロ−Ｎ−（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）アニリン
Figure 2009529496
 リチウムアルミニウム水素化物（２００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦのＮ−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（７０８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温で添加した。反応物を還流するために温め、その進行をＴＬＣ分析により監視した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。これに、硫酸ナトリウム十水和物（約８０ｇ）を添加し、得られたスラリーを２時間活発に撹拌した。得られた液体を静かに移し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で、濃縮乾固した。得られた粗製残渣をヘキサンの７０％ＥｔＯＡｃで溶出した、シリカゲルのプラグを通してろ過し、黄褐色の固体として、３−クロロ−Ｎ−（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）アニリン（４６３ｍｇ、７０％）を得た。
ステップ３：４−（（（３−クロロフェニル）（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に、３−クロロ−Ｎ−（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）アニリン（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で混合した。ＴＬＣ分析で反応が完了していることを決定した後、混合物を９０℃まで温め、４時間撹拌し、放置した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（各、３×５０ｍＬ）で洗浄した。その後、混合した有機抽出物を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で、濃縮乾固した。得られた粗製残渣をＤＣＭの４０％アセトニトリルで溶出した、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄褐色の固体として、４−（（（３−クロロフェニル）（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．６９−６．５５（ｍ，３Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−ｌ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
中間体Ａ
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−フルオロ−４−（ヨードメチル）キノリン
Figure 2009529496
ステップ１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（クロロメチル）−８−フルオロキノリン
Figure 2009529496
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）の４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．２８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）の順次で添加した。４時間後、反応混合物を氷（Ｈ２Ｏ）（５００ｍＬ）に注入し、得られた沈殿物を真空ろ過により収集した。ろ過ケーキをさらに１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、その後、真空デシケータ中に１８時間乾燥放置し、黄褐色の固体として、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（クロロメチル）−８−フルオロキノリン（１．４２ｇ、８８％）を得た。
ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−フルオロ−４−（ヨードメチル）キノリン
Figure 2009529496
 ヨウ化ナトリウム（１５７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトンの２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（クロロメチル）−８−フルオロキノリン（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温で添加した。２時間後、不均一混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で、濃縮し、オレンジ色の固体として、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−フルオロ−４−（ヨードメチル）キノリン（３９０ｍｇ、９４％）を得た。
中間体Ｂ
Ｎ−（３−クロロフェニル）−ｌ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ、９１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（２７３μＬ、２．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に添加した。１８時間後、反応混合物を１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、５％食塩水（３×５０ｍＬの部分）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で、濃縮した。得られた粗製残渣をＤＣＭの１０％アセトニトリルで溶出した、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄褐色の固体として、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３５８ｍｇ、７６％）を得た。
実施例４６の合成
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
 水酸化ナトリウム（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）の中間体Ｂ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温で添加した。１時間後、中間体Ａ（２０８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を一部分に添加した。得られた混合物を２．５時間撹拌し、その後、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、食塩水の順次で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で、濃縮した。粗製残渣を半調製用自動逆相ＨＰＬＣで精製し、白色固体として、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２９ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−ｌ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを実施例４６に記載されるように、中間体Ｂの合成の出発物質として、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドを実施例４６に記載されるように、中間体Ｂの合成の出発物質として、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（８−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（８−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、２−クロロアニリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、２−フルオロ−５−メチルアニリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、３−フルオロアニリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、２，５−ジフルオロアニリンを使用して合成した。注意：Ｈ２ＳＯ４の代わりにＰＰＡを使用してステップ３を行った。これによって、最終ステップまで分離しない２つの環化生成物の形成を生じた。調製用ＨＰＬＣで分離を行い、望ましい生成物は、２つのうちの小さいものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４５（Ｍ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７．８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、２，３−ジフルオロアニリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ−Ｏｄ６）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−フルオロ−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、４ｍＬ）の４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）の撹拌した溶液に、ＤＩＥＡ（２．５ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を添加し、続いて、２−フルオロベンゾイルクロリド（１．５ｍｍｏｌ、０．１８ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。０℃で１０分間、その後、室温で１４時間、反応物を撹拌した。プロピルアミン（１．５ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ）を注射器を介してゆっくりと添加する場合、反応物を再度０℃まで冷却した。冷却槽を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）に注入し、溶液を食塩水（５×２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の蒸発後、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、白色固体として、６６ｍｇのＮ−（３−クロロフェニル）−２−フルオロ−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンズアミドを実施例５４に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび３−フルオロベンゾイルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．１４（ｍ，７Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンズアミドを実施例５４に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−フルオロベンゾイルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−２−メチルベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドを実施例５４に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−メチルベンゾイルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−３−メチルベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−３−メチルベンズアミドを実施例５４に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび３−メチルベンゾイルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．０２（ｍ，８Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルベンズアミドを実施例５４に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルベンゾイルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−２−メトキシベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−２−メトキシベンズアミドを実施例５４に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−メトキシベンゾイルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、７．３１−７．１５（ｍ，６Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−３−メトキシベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−３−メトキシベンズアミドを実施例５４に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−メトキシベンゾイルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ−Ｏｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メトキシベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミドを実施例５４に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メトキシベンゾイルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル２−（（３−クロロフェニル）（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸
Figure 2009529496
 メチル２−（（３−クロロフェニル）（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸を実施例５４に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびメチルクロロオキソ酢酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３２−７．１６（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンズアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−シアノ安息香酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−シアノ−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−シアノ−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンズアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび３−シアノ安息香酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−シアノ−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−シアノ−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンズアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−シアノ安息香酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，ＩＨ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ピコリンアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびピコリン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ニコチンアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびニコチン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，ＩＨ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）イソニコチンアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびイソニコチン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびピラジンカルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−２−メチルニコチンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−２−メチルニコチンアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−メチルニコチン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルニコチンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルニコチンアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルニコチン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−３−メチルピコリンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−３−メチルピコリンアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび３−メチルピコリン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンズアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（ジメチルアミノ）安息香酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンズアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび３−（ジメチルアミノ）安息香酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンゾアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ベンズアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（ジメチルアミノ）安息香酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 窒素下で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）の４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（１００μＬ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に添加した。室温まで冷却するとすぐ、得られた反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１、５０ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄し、混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、固体まで濃縮した。これをシリカゲル（ヘキサンの２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、３７ｍｇ（収率１０％）の４−（（（３−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（（３−クロロフェニル）（イソキノリン−ｌ−イル）アミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（（３−クロロフェニル）（イソキノリン−１−イル）アミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例７７に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−クロロイソキノリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００−６．５（ｍ，１４Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
８−フルオロ−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルチアゾール
Figure 2009529496
 窒素下で、ｏ−フェニレンジアミン（０．４３ｇ、４ｍｍｏｌ）および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（０．５７ｇ、４ｍｍｏｌ）をポリリン酸（５ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を室温まで冷却するとすぐ、１２５℃で４８時間加熱した。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に慎重に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その後、ＮａＯＨ（１０Ｍ）を使用して、水層のｐＨを８まで得て、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、固体まで濃縮した。これをシリカゲルカラム（ヘキサンの５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、固体を得た。これを熱いＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）から再結晶し、結晶性固体として、１００ｍｇ（収率１３％）の５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルチアゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：８−フルオロ−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 水酸化ナトリウム（６０％、３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルチアゾール（８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦの溶液に室温で添加した。気体を発生した。１５分後、４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を固体として添加し、茶色の溶液を得た。室温で１８時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／食塩水（１：１、５０ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、食塩水（３回）で洗浄し、混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、黄色固体に濃縮した。これを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏの２０％〜１００％ＡＣＮ）で精製し、２５ｍｇ（収率１６％）の８−フルオロ−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）イソブチルアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）イソブチルアミドを実施例５４に記載されるように、出発物質として、４−（（（３−クロロフェニル）（イソキノリン−１−イル）アミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびイソブチリルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．３５（ｄ，４Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドを実施例５４に記載されるように、出発物質として、４−（（（３−クロロフェニル）（イソキノリン−１−イル）アミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、０．９３−０．８２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−ナフトアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−ナフトアミドを実施例５４に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−ナフトイルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．９１−７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．６３−７．３４（ｍ，７Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−２−ナフトアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−２−ナフトアミドを実施例５４に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−ナフトイルクロリドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．５６−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）キノリン−６−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびキノリン−６−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１１．７７（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−クロロ−４−フルオロアニリン、および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（７，８−フルオロ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、シクロプロピルアミン、およびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、３．３３−３．１６（ｍ，５Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、シクロプロピルアミン、およびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．４９−３．３８（ｍ，５Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−クロロ−６−フルオロアニリン、および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−クロロ−５−フルオロアニリン、および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、２−フルオロアニリン、および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−メトキシアニリン、およびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７７（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．５７−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．７０−６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３，４−ジフルオロアニリン、および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−メチルアニリン、およびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５７−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０８．７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−メチルアニリン、およびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−シアノアニリン、およびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７７（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．７７−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−クロロ−２−フルオロアニリン、および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ：４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−フェニル−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−フェニル−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、アニリン、およびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
ステップ１：エチル２−クロロ−３−オキソブタン酸
Figure 2009529496
 二塩化スルフリル（１１４ｇ、８４３．７９ｍｍｏｌ）を２時間にわたり、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）のエチル３−オキソブタン酸（１００ｇ、７６７．６３ｍｍｏｌ）の冷却した（０〜５℃）溶液に滴下した。得られた溶液を室温で一晩反応させた。得られた混合物をＨ２Ｏ（２×１０００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、淡黄色の油として、１１０ｇ（８３％）のエチル２−クロロ−３−オキソブタン酸を得た。
ステップ２：エチル２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸塩
Figure 2009529496
 チオ尿素（４７ｇ、６１６．８３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０００ｍＬ）のエチル２−クロロ−３−オキソブタン酸（１００ｇ、５７７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を還流で２時間反応させた。反応混合物を水／氷槽中で冷却した。ろ過を行い、淡黄色の固体として、１０５ｇ（９３％）のエチル２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸塩を得た。
ステップ３：２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
Figure 2009529496
 エチル２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸塩（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）の水酸化リチウム（２６０ｍｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５０℃で５時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発し、白色固体として、０．４ｇ（粗製物）の２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：１５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
Figure 2009529496
 臭化銅（Ｉ）（２．１ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）および亜硝酸第３ブチル（６．５ｇ、６２．９７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（６０ｍＬ）の２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を２時間還流撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発し、黄色固体として、２ｇ（６３％）の２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を得た。
ステップ５：２−クロロ−４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリド
Figure 2009529496
 二塩化スルフリル（２５ｍＬ）を２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を３時間還流撹拌した。その後、混合物を濃縮し、茶色の液体として、４ｇ（粗製物）の２−クロロ−４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリドを得た。
ステップ６：２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−クロロ−４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリドを使用して合成した。ＬＣＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ジメチルアミン塩酸塩（５１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）の２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２００ｍｇ（６５％）のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−ブロモ−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，３Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 無水ジオキサンの２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド（１当量）をジメチルアミン（１．５当量）、１，３ビス−（２，６−ジ−プロピルフェニルイミダゾリウムクロリド（０．４当量）、ｔ−ブトキシドナトリウム（２当量）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１当量）の順次で処理した。反応槽を窒素で浄化し、不活性雰囲気を提供するために、数回バキュームを用いて真空にした。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、混合物をろ過し、残渣を精製して、黄白色の粉末（４９％）を得た。ＬＣＭＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−メチル−２−モルホリノ−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ４−メチル−２−モルホリノ−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例１００に記載されるように、出発物質として、２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミドおよびモルホリンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例１００に記載されるように、出発物質として、２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミドおよび１−メチルピペラジンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−（ベンジル（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2009529496
ステップ１：Ｎ−ｐ−トリルアセトアミド
Figure 2009529496
 トリエチルアミン（３４ｇ、３３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）のｐ−トルイジン（３０ｇ、２７９．９８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１０℃まで冷却し、アセチルクロリド（２６．４ｇ、３３６．３１ｍｍｏｌ）を撹拌し、滴下した。反応混合物を本温度で１時間撹拌した。その後、２％ＨＣｌ（１×５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１×５００ｍＬ）、および食塩水（１×５００ｍＬ）の順次で洗浄した。その後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して、真空下での蒸発により濃縮した。これによって、黄色固体として、３３ｇ（７９％）のＮ−ｐ−トリルアセトアミドを生じた。ＬＣＭＳ：１４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−クロロ−６−メチルキノリン−３−カルバルデヒド
Figure 2009529496
 ０℃まで冷却すると同時に、三塩化ホスホリル（２３７．２ｇ、１．５５ｍｏｌ）を撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．４ｇ、５５２．７４ｍｍｏｌ）に滴下した。その後、温度を還流で維持すると同時に、Ｎ−ｐ−トリルアセトアミド（３３ｇ、２２１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を一晩撹拌し、反応させた。その後、反応混合物をさらに３，０００ｍｌのＨ２Ｏ／氷で急冷却した。Ｎａ２ＣＯ３の添加によりｐＨ９までの調節を完了した。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して、真空下での蒸発により濃縮した。残渣を１：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、１５．３ｇ（３４％）の２−クロロ−６−メチルキノリン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
Figure 2009529496
 ２−クロロ−６−メチルキノリン−３−カルバルデヒド（１５．０ｇ、７２．９４ｍｍｏｌ）および塩酸（８００ｍｌ）を９０℃で一晩撹拌した。ろ過を行った。これによって、黄色固体として、１３．４ｇ（９８％）の６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドを生じた。ＬＣＭＳ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：３−（（ベンジルアミノ）メチル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）の６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（１．５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（１．４３ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）の混合物を４５℃で３０分間、撹拌した。その後、ＮａＨＢ（ＯＣＯＣＨ３）３（２．５５ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）をいくつかのバッチ内に添加した。温度を４５℃に維持すると同時に、得られた溶液を一晩撹拌し、反応させた。ろ過を行い、ろ液をロータリーエバポレーターを使用して、真空下での蒸発により濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（１×４０ｍＬ）で洗浄し、得られた固体をろ過し、乾燥させ、淡黄色の固体として、１ｇ（４５％）の３−（（ベンジルアミノ）メチル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを産出した。ＬＣＭＳ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：６−（ベンジル（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2009529496
 ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の３−（（ベンジルアミノ）メチル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃まで８時間加熱した。ＤＭＳＯを蒸留により除去し、得られた残渣をシリカゲル（２０：１のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）を溶出したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、３０ｍｇ（１１％）の６−（ベンジル（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ニコチノニトリルを得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
中間体Ａ
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）アニリン
Figure 2009529496
ステップ１：（４−メチルチアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2009529496
 ＬｉＡｌＨ４（３４．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）のエチル４−メチルチアゾール−５−カルボン酸塩（１７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間反応させた。その後、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加し、水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色の液体として、１ｇの粗製物（４−メチルチアゾール−５−イル）メタノールを得た。
ステップ２：５−（ブロモメチル）−４−メチルチアゾール
Figure 2009529496
 ＰＢｒ３（８．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）の４−メチルチアゾール−５−イル）メタノール（８．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、氷／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（７０×３ｍＬ）で抽出した。有機物を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、黄色の液体として、０．６ｇの粗製物５−（ブロモメチル）−４−メチルチアゾールを得た。
ステップ３：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）アニリン
Figure 2009529496
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）の３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．６９ｍｍｏｌ）、５−（ブロモメチル）−４−メチルチアゾール（１．６９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、淡黄色の液体として、２００ｍｇの粗製物３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｂ
８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニルクロリド
Figure 2009529496
ステップ１：（Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
Figure 2009529496
 水（４００ｍＬ）／ＨＣｌ（３０ｍＬ）の２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（４１．６ｇ、２５２．１２ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンアミン（２０ｇ、１８０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（１４３．３ｇ、１．０１ｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。その後、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（４６ｇ、６６６．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で１時間撹拌した。冷却後、固体をろ過乾燥し、茶色の固体として、１０ｇの粗製物Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ：１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：７−フルオロインドリン−２，３−ジオン
Figure 2009529496
 Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）のＮ−（２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（３０ｇ、１６４．８４ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注入し、赤色の固体をろ過乾燥し、赤れんが色の固体として、２５ｇ（９０％）の７−フルオロインドリン−２，３−ジオンを得た。ＬＣＭＳ：１６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボン酸
Figure 2009529496
 トルエン（５０ｍＬ）の７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（５ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）、ＡＣ２Ｏ（３．１ｇ、３０．３９ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（７３０ｍｇ、３０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３を含む氷／水に注入した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を混合し、ロータリーエバポレーターを使用して、真空下での蒸発により濃縮した。粗製生成物をＮａＯＨ（２Ｎ）（１００ｍＬ）に溶解し、３時間還流した。冷却後、混合物を希釈したＨＣｌで酸性化した。ろ過を行い、これによって、茶色の固体として、２．３ｇ（３７％）の８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボン酸を生じた。ＬＣＭＳ：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニルクロリド
Figure 2009529496
 １００ｍｌの丸底フラスコに、二塩化スルフリル（５０ｍＬ）の８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボン酸（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の混合物を移し、３時間還流した。混合物をロータリーエバポレーターを使用して、真空下での蒸発により濃縮し、黄色の固体として、０．８ｇの８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニルクロリドを得た。
実施例１０４の合成
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）の中間体Ａ（０．８９ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲル（１：５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
ステップ１：エチル２−アミノチアゾール−４−カルボン酸塩
Figure 2009529496
 ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）のチオ尿素（１５．６８ｇ、２０６．３２ｍｍｏｌ）およびエチル３−ブロモ−２−オキソプロパン酸（４０ｇ、２０６．１９ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。その後、反応混合物をロータリーエバポレーターを使用して、真空下での蒸発により濃縮し、黄色固体として、２７ｇの粗製物のエチル２−アミノチアゾール−４−カルボン酸塩を得た。
ステップ２：エチル２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸塩
Figure 2009529496
 ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）のエチル２−アミノチアゾール−４−カルボン酸塩（１０ｇ、５８．１４ｍｍｏｌ）、亜硝酸第３ブチル（３０ｇ、２９１．２６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＢｒ（１２．５ｇ、８７．４１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。その後、反応混合物をロータリーエバポレーターを使用して、真空下での蒸発により濃縮し、水（２００ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、蒸発させ、黄色固体として、１５ｇの粗製物エチル２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸塩を得た。
ステップ３：３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イルメチル）アニリン
Figure 2009529496
 ３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イルメチル）アニリンを実施例１０４のステップ１〜３に記載されるように、出発物質として、エチル２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸塩および３−クロロアニリンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキサミドを実施例１０４のステップ４に記載されるように、出発物質として、３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イルメチル）アニリンおよび８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニルクロリドを使用して合成した。ＬＣＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ＤＣＭ（２５ｍＬ）の１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（０．２５ｍｍｏｌ）、−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。その後、混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥濃縮し、黄白色の乾燥フィルムとして、４−（（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（８−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（８−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、２−ブロモ−５−フルオロアニリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０５（Ｍ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（３，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
ステップ１：４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミド
Figure 2009529496
 ＡＣＮ（３０ｍＬ）の４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミド（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭと水の間で分割した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーでの精製では、黄色固体として、５６４ｍｇ（５３％）の４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，３Ｈ）、５．８４−５．７１（ｄ，１Ｈ）、４．４３−４．２１（ｄｄ，２Ｈ）。
ステップ２：４−（ブロモメチル）−３，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（ブロモメチル）−３，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例４３のステップ３に記載されるように、出発物質として、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−３，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−３，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例４３のステップ４に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−３，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび３−クロロアニリンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（３，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（３，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３のステップ５に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−３，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（６．７−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、３，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９７−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３のステップ５に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４６（Ｍ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）のＮ−（（８−ブロモ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃの混合物を一晩水素化した（水素バルーンを使用）。Ｐｄ／Ｃを除去し、溶媒を蒸発乾固した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）で精製し、白色固体として、５．５ｍｇ（３％）のＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２７（Ｍ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを実施例４６に記載されるように、出発物質として、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ用）を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ｌ−（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）エチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）エチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、２−フルオロアニリンおよびエチル３−オキソペンタンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（３，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルニコチンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（３，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルニコチンアミドを実施例１０８に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−３，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルニコチン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（３，７，８−トリフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（３，７，８−トリフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドを実施例１０８に記載されるように、出発物質として、４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−オキソブタンアミドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（３，７，８−トリフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（（３，７，８−トリフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ニコチンアミドを実施例１０８に記載されるように、出発物質として、４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−オキソブタンアミドおよび４−メチルニコチン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 水酸化ナトリウム（鉱物油の６０％、５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）のＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その後、ジメチル硫酸（６．６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）で精製し、１２ｍｇ（４６％）のＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。
８−フルオロ−４−（（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2009529496
 ポリリン酸のベンゼン−１，２−ジアミン（２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびニコチン酸（２．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃まで２時間加熱した。熱い混合物を氷／ＮａＯＨ（１Ｍ）の混合物に撹拌し、慎重に注入した。灰色の固体を１８時間ろ過乾燥し、薄灰色の固体として、３ｇ（８３％）の２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを産出した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：８−フルオロ−４−（（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 水酸化ナトリウム（鉱物油の６０％、１１７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）の２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１９１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１５分間撹拌した。その後、４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を固体として添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。粗製混合物を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）で精製し、黄白色の６０ｍｇ（１６％）の８−フルオロ−４−（（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを産出した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルチアゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，３Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０８（Ｍ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８８（Ｍ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ，３Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（５−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（（６−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（５−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（（６−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して、１：１の混合物として合成した。ＬＣＭＳ（ＴＦＡ塩）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルチアゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７２（Ｍ）＋。
４−（（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５２（Ｍ）＋。
４−（（５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（（６−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（（６−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルチアゾールを使用して、１：１の混合物として合成した。ＬＣＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．４４（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８８（Ｍ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ）、５．８９（ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：２−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2009529496
 ２−（ピリジン−３−イル）酢酸（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，２−ジアミン（３１２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃まで３時間加熱し、室温まで一晩冷却した。黒色の残渣をＤＣＭと水性重炭酸ナトリウムの間で分割し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２回）および水（２回）で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、茶色の固体として、３０４ｍｇ（５０％）の２−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄ，２Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．２９−７．１５（ｍ，３Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２：７，８−ジフルオロ−４−（（２−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８のステップ２に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．１６（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０２（Ｍ）＋。
８−フルオロ−５−メチル−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ８−フルオロ−５−メチル−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−８−フルオロ−５−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルチアゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０４（Ｍ）＋。
７−フルオロ−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７−フルオロ−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルチアゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
８−クロロ−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ８−クロロ−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−８−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルチアゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．３８−７．２５（ｍ，３Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
６，７−ジフルオロ−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ６，７−ジフルオロ−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルチアゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ，３Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−メチル−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ６−メチル−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルチアゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７７−７．４８（ｍ，９Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．４２（ｍ，３Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｑ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５３．６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
８−フルオロ−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）キノリン−２−オール
Figure 2009529496
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩
Figure 2009529496
 水酸化ナトリウム（７．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を−１０℃で、ＴＨＦ（５００ｍＬ）の１Ｈ−インドール（４０ｇ、３４１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した後、混合物を室温で１時間撹拌した。上記のものに、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７０ｇ、３２０．７３ｍｍｏｌ）を撹拌し、いくつかのバッチ内に添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した（ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１０：１）で監視した反応進行）。その後、反応混合物をさらに２００ｇのＨ２Ｏ／氷で急冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し、有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。これによって、黄色の液体として、６０ｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩を生じた。
ステップ２：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸
Figure 2009529496
 リチウムジイソプロピルアミド（１４０ｍＬ）を−７０℃で、エトキシエタン（５００ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（２６ｇ、１１９．６７ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルホウ酸塩（３０ｇ、１５９．５７ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。得られた溶液を−７０℃で撹拌した（ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）で監視した反応進行）。その後、反応混合物をさらに２００ｇの水／氷で急冷却した。ＨＣｌ（１０％）の添加によりｐＨ７までの調節を完了した。得られた溶液をエーテル（１×１００ｍＬ）で抽出し、有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、白色固体として、１３ｇ（６７％）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩
Figure 2009529496
 ＤＭＥ／水（１０：１、２２ｍＬ）の５−ブロモ−４−メチルチアゾール（４００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（２４００ｍｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターを使用して、真空下での蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲル（１：１００のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系で溶出）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、２００ｍｇ（２５％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩を得た。
ステップ４：２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール
Figure 2009529496
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、黄色固体として、１００ｍｇ（４９％）の２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドールを得た。
ステップ５：８−フルオロ−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）キノリン−２−オール
Figure 2009529496
 水酸化ナトリウム（５００ｍｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）の２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に添加した。室温で内容物を維持すると同時に、上記のものに、４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２−オール（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をいくつかのバッチ内に添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル（１：１００のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系で溶出）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、６０ｍｇ（２６％）の８−フルオロ−４−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）キノリン−２−オールを得た。ＬＣＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２９−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドを実施例４６に記載されるように、ステップ１に記載される中間体Ａの合成順序において、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．２２（ｍ，４Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
ステップ１：４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸
Figure 2009529496
 ２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を温めた８５％リン酸（１４ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を−１０℃まで冷却し、水（３ｍＬ）のＮａＮＯ２（８２８ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を溶液の表面下にゆっくりと（５分間）添加した。３０分後、得られた泡沫状オレンジ色の混合物を５０％水性Ｈ３ＰＯ２（１０ｍＬ）を含むビーカーに移した。２時間後、ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃの１０％ＭｅＯＨ）は、出発物質の消失および新規の極性の点を示した混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、５Ｎ ＮａＯＨを用いて、ｐＨ５までに調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で、濃縮乾固した。生成物４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸（３４０ｍｇ、８６％）は、１Ｈ ＮＭＲによって十分に純粋であると判断され、次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ、２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）の４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸（１１３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（７８μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６０μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に添加した。４時間後、ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析で完了し、反応物を決定した。混合物を水抽出で調製し、ヘキサンの５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、黄褐色の固体として、Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：３０６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミドを実施例４６に記載されるように、出発物質として、Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミドおよび４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびシクロペンタンカルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．０５（ｍ，７Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．２８（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびイソオキサゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．１５（ｍ，８Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、２．１０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、２．０９（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４３．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびシクロプロパンカルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．３８（ｍ，６Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、０．９３−０．６８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルニコチンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルニコチンアミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルニコチン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６；ＴＦＡ塩）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４０−６．９０（ｍ，５Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．８０−８．６０（ｍ，２Ｈ）、７．８０−６．４０（ｍ，９Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ：４１１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルニコチンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルニコチンアミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルニコチン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６；ＨＣｌ塩）δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８８−７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（クロロメチル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（クロロメチル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−（クロロメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ：４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
 ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（クロロメチル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド（４８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦの２Ｍの１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、リン酸緩衝剤（２５ｍＬ、１Ｎ、ｐＨ９）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注入した。有機層を濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル：水の５％〜１００％、０．１％ＴＦＡ）での精製では、オフホワイトの固体として、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３；ＴＦＡ塩）δ７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２０−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．１０（ｍ，６Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
Figure 2009529496
 ４−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ニコチンアミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−クロロニコチン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．０５（ｍ，５Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−５−メチルニコチンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−５−メチルニコチンアミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−メチルニコチン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６；ＴＦＡ塩）δ１２．００（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドを実施例４６に記載されるように、中間体Ａとして、中間体Ｂと２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７，８−ジフルオロ−４−（ヨードメチル）キノリンの合成において、３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６；ＨＣｌ塩）δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドを実施例４６に記載されるように、中間体Ａとして、中間体Ｂと２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７，８−ジフルオロ−４−（ヨードメチル）キノリンの合成において、３−クロロ−６−フルオロアニリンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドを実施例４６に記載されるように、中間体Ａとして、中間体Ｂと２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７，８−ジフルオロ−４−（ヨードメチル）キノリンの合成において、３−クロロ−５−フルオロアニリンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドを実施例４６に記載されるように、中間体Ａとして、中間体Ｂと２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７，８−ジフルオロ−４−（ヨードメチル）キノリンの合成において、３−クロロ−２−フルオロアニリンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（５−（Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 2009529496
ステップ１：Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 2009529496
 ＨＯＡｃ（３００ｍＬ）の４−メチルチアゾール−２−アミン（３０ｇ、２６３．１６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５４ｇ、５２９．４１ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（２８ｇ、３４１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。これによって、黄色固体として、４０ｇ（粗製物）のＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミドを生じた。
ステップ２：Ｎ−（５−（Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（５−（Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミドを実施例４２に記載されるように、ステップ１において、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミドを使用して合成した。ＬＣＭＳ：５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−２Ｈ−ピラゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：１−（３−クロロフェニル）塩酸ヒドラジン
Figure 2009529496
 ３−クロロベンゼンアミン（２０ｇ、１５７．４８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１２Ｎ、９０ｍＬ）に懸濁し、−２０℃まで冷却した。その後、−２０℃以下に温度を維持すると同時に、水（４０ｍＬ）のＮａＮＯ２（１３．０４ｇ）の溶液を滴下した。得られた溶液を１時間撹拌し、さらにＨＣｌ（１２Ｎ、５０ｍＬ）のＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（６７．４ｇ、３１４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃に温度を維持すると同時に、得られた溶液をさらに１時間撹拌し、反応させた。ろ過を行い、白色固体をろ過乾燥させ、白色固体として、２１ｇ（粗製物）の１−（３−クロロフェニル）塩酸ヒドラジンを得た。
ステップ２：１−（３−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン
Figure 2009529496
 ナトリウム（１６２ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を２−メチルプロパン−１−オール（４０ｍＬ）、さらに１−（３−クロロフェニル）ヒドラジン（１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の順次で添加した。混合物に、メチルアクリレート（８５０ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７時間還流した。混合物を濃縮し、残渣を溶解するために、水を添加した。ＨＣｌの添加によりｐＨ７までの調節を完了した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機物を混合した。残渣をシリカゲル（１：２０のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系で溶出）上のカラムクロマトグラフィーで精製した。これによって、白色固体として、２００ｍｇ（１５％）の１−（３−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンを生じた。
ステップ３：４−（（２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−２Ｈ−ピラゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 水酸化ナトリウム（９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）の１−（３−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に添加した。その後、４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。水を添加し、沈殿物をろ過し、シリカゲル（１：２のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系で溶出）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として、４０ｍｇ（５３％）の４−（（２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−２Ｈ−ピラゾール−１（５Ｈ）−イル）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：３−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパナール
Figure 2009529496
 エチルギ酸（４０２ｍｇ、１．２当量）を有するＴＨＦのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．２当量、ＭｅＯＨの２５％）の溶液に、１−（３−クロロフェニル）エタノン（１５１．２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を継続的に室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水に注入し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝５）で酸性化した後、エーテルで抽出した。得られた有機層を水（２×１００ｍＬ）、食塩水（２×５０ｍＬ）の順次で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。その後、得られた粗製混合物をシリカゲル（ヘキサンの４０％ＥｔＯＡｃで溶出）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の油として、３−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパナール（２８％）を得た。ＬＣＭＳ：１８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009529496
 エタノールの３−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパナール（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（８０μｌ）の溶液を添加（滴下）した。反応が完了した後（ＬＣ／ＭＳで確認）、その後、混合物を濃縮し、黄色の固体を得た。粗製生成物は、さらなる精製を行わずに、次のステップに着手した。
ステップ３：４−（（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ＤＭＳＯの３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、１．２当量）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（２２ｍｇ、１．２当量）の溶液を滴下し、室温で５分間撹拌した。本溶液に、ＤＭＳＯの４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンの溶液を添加した。反応混合物を室温で２０分間継続的に撹拌した。反応が完了した後（ＬＣ／ＭＳで確認）、混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。混合した有機層を濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、黄色の油を産出した。化合物を調製用ＨＰＬＣで精製し、白色粉末の１１ｍｇの４−（（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１６２に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（３−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（３−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１６２に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して合成した。ＬＣＭＳ：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（３−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（３−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１６２に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して合成した。ＬＣＭＳ：３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（３−（３−クロロフェニル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：１−（３−クロロフェニル）−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）プロパン−１，３−ジオン
Figure 2009529496
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）のＬＤＡ（１７ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液に、−７８℃で、３−クロロアセトフェノン（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。溶液を０℃まで２０分間にわたり温めた。これに、１００ｍＬのＴＨＦスラリーとして、４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリドを添加した。反応混合物を室温まで１０分間にわたり温めた。室温で１５分後、反応混合物を０．３Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を含む分液漏斗に注入した。有機層を残渣に濃縮し、ＥｔＯＡｃに抽出し、望ましくない塩を除去するためにろ過濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの０％〜２５％）での精製では、白色固体として、１−（３−クロロフェニル）−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）プロパン−１，３−ジオン（５５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−（３−クロロフェニル）−２−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）プロパン−１，３−ジオン
Figure 2009529496
 ＴＨＦ（２ｍＬ）の１−（３−クロロフェニル）−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）プロパン−１，３−ジオン（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦの２Ｍ溶液の０．２７ｍＬ、１．１当量）を添加した。反応混合物を５℃まで温め、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−フルオロ−４−（ヨードメチル）キノリン（実施例４６参照）（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を１つのロットに添加した。溶液を６０℃まで温めた。６０℃で１６時間後、反応混合物をリン酸緩衝剤（５０ｍＬ、１Ｎ、ｐＨ７）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注入した。分離した有機層に、ＴＢＡＦ（０．５０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その後、溶液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの０％〜１００％）での精製では、白色固体として、１−（３−クロロフェニル）−２−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）プロパン−１，３−ジオン（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．１５（ｍ，７Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｔ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−（（３−（３−クロロフェニル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ＥｔＯＨ（２００プルーフ、０．３ｍＬ）の１−（３−クロロフェニル）−２−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）プロパン−１，３−ジオン（１５ｍｇ、３３ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（３０μＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで２時間加熱した後、室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈した。調製用ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル：水の５％〜１００％、０．１％ＴＦＡ）での精製では、白色固体として、４−（（３−（３−クロロフェニル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．０３（ｍ，８Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−｛［（３−クロロフェニル）（エチル）アミノ］メチル｝−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）の４−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］メチル｝−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をセライトろ過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲル（ヘキサン／エチル酢酸＝７０／３０〜３０／７０）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、４−｛［（３−クロロフェニル）（エチル）アミノ］メチル｝−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｑ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］メチル｝−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
ステップ１：エチル２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸塩
Figure 2009529496
 アセトン／ＤＭＳＯ（５ｍＬ／５ｍＬ）のエチル２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸塩（１．９７ｇ、１２ｍｍｏｌ）に、ヨードメタン（１．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で２４時間、高粘度の沈殿物を得た。室温で冷却後、反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに注入し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を調製用液体クロマトグラフィー（ＹＭＣカラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、（Ａ）第１の溶出留分（４５０ｍｇ）および（Ｂ）第２の溶出留分（３１６ｍｇ）の２つのメチル化した位置異性体を得た。ＨＭＢＣ ＮＭＲ実験は、（Ｂ）が望ましいエチル２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸塩であったことを示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５２（ｑ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｔ，３Ｈ）。
ステップ２：２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸
Figure 2009529496
 その後、エチル２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸塩をエタノールに溶解し、ＫＯＨ（１Ｍ、２当量）を添加し、瞬時に沈殿物を得た。１０分間撹拌した後、真空内にエタノールを除去し、ＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）／エチル酢酸（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、結晶性固体として、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸（２６０ｍｇ）を得た。
ステップ３：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］メチル｝−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
ステップ１：７，８−ジフルオロ−４−（（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例４３のステップ４に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（ピペリジン−１−イル）アニリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．２６（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６９．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、７，８−ジフルオロ−４−（（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９８−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．１６−３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．４６（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
ステップ１：Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド
Figure 2009529496
 ＤＣＭ（２２５ｍＬ）の２−フルオロアニリン（５．０ｇ、４５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（４．０９ｍＬ、４５．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．５５ｍＬ、５４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エチル酢酸で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥濃縮し、白色固体として、Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド（６．２０ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：１５３．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−ホルミルアクリルアミド
Figure 2009529496
 ジメチルホルムアミド（３．７９ｍＬ、４９．０２ｍｍｏｌ）をフラスコ中で０℃まで冷却し、塩化ホスホリル（１９．４４ｍＬ、１３７．３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下した。本溶液に、Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド（３．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１０分間撹拌した後、５５℃まで１．５時間加熱し、その後、室温まで冷却し、氷水（２００ｍＬ）に注入し、３０分間撹拌した。反応物がｐＨ９に到達するまで、反応物に、１Ｎ 水酸化ナトリウムの０℃の溶液を添加した。反応物をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥蒸発させ、茶色の油を得た。ヘキサンを有する粉砕は、茶色の固体として、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−ホルミルアクリルアミド（１．３８ｇ、３２％）を生じた。ＬＣＭＳ：２３６．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−ホルミル−３−ヒドロキシアクリルアミド
Figure 2009529496
 エタノール（１０ｍＬ）の３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−ホルミルアクリルアミド（１．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。溶液を９０℃で５分間撹拌した。冷却した混合物を、氷に注入し、濃縮ＨＣｌで酸性化した。３０分後、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固体として、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−ホルミル−３−ヒドロキシアクリルアミド（５３．１ｍｇ、６０％）を生じた。ＬＣＭＳ：２０９．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
Figure 2009529496
 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−ホルミル−３−ヒドロキシアクリルアミド（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を含む密閉した水薬瓶に、ポリリン酸（５ｇ、６０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１４０℃まで１０分間加熱した後、氷を加えて７０℃まで冷却した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿物をろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）の順次で洗浄した。沈殿物を収集し、８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（３６５．５ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：１９１．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：３−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 １０％メタノール／９０％ジクロロメタン（３ｍＬ）の８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロアニリン（８６．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エチル酢酸で希釈し、飽和した重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）の順次で洗浄した。有機溶液を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥濃縮し、黄褐色の固体として、３−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２−（１Ｈ）−オンを生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．６７−６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３０２．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、３−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２−（１Ｈ）−オンおよび４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．３９−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）−４−メチルニコチンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）−４−メチルニコチンアミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、３−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２−（１Ｈ）−オンおよび４−メチルピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＦＡ塩）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．０６（ｍ，５Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２２．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、３−（（３−クロロフェニルアミノ）メチル）−８−フルオロキノリン−２−（１Ｈ）−オンおよび５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１２．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）フェニルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
ステップ１：８−フルオロ−３−（（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ８−フルオロ−３−（（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１７１のステップ５に記載されるように、出発物質として、Ｎ−（４−アミノフェニル）ピペリジンおよび８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９８−２．９５（ｍ，４Ｈ）、１．７１−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．５０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５１．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）フェニルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）フェニルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、８−フルオロ−３−（（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０５−９．６０（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−フェニル−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−フェニル−Ｎ−（（７，８−フルオロ２−オキソ１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、アニリン、および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ４−メトキシルフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシルフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−クロロ４−メトキシアニリン、および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ）、１０．１１（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ４−メチルフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−クロロ４−メチルアニリン、および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３，５−ジフルオロアニリン、およびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（１−ナフタリン）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（１−ナフタリン）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ナフタリン−１−アミン、および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９９−７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８５−７．２５（ｍ，７Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−メトキシルアニリン、およびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ：４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−クロロ−４−フルオロアニリン、および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−クロロ−４−シアノアニリン、および４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９９−７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８５−７．２５（ｍ，４Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、４−フルオロアニリン、およびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−クロロ−２−メチルアニリン、およびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．０２−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（（７，８−フルオロ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、イソプロピルアミン、およびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｄｄ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（７，８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−シアノアニリン、およびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例４３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン、３−クロロ−２−フルオロアニリン、およびチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミドを実施例４２に記載されるように、出発物質として、Ｎ−（３−クロロフェニル）プロパン−２−スルホンアミドおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミドを実施例４２のステップ３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびＮ−（３−クロロフェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．４２（ｄ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（市販）を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｑ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（市販）を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５７（Ｍ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チアゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．３９（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）モルホリン
Figure 2009529496
 ＤＭＦ（４ｍＬ）の２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと食塩水の間で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、３１７ｍｇの４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）モルホリンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：７，８−ジフルオロ−４−（（２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）モルホリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｂｓ，４Ｈ）、３．３９（ｂｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソブチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソブチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−イソブチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．４６（ｍ，３Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，６Ｈ）。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７４−７．４７（ｍ，８Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８−７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．４２−７．２２（ｍ，６Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，１Ｈ）。
４−（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１９４に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．８７−７５（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，６Ｈ）。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）、７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルホリン
Figure 2009529496
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）の２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５７ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で加熱した（１５分間、１５０℃）。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと食塩水の間で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２３５ｍｇの４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルホリンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：７，８−ジフルオロ−４−（（２−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルホリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）。
４−（（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例２００に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（市販）を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（市販）を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ）、５．８９（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（２−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．４４（ｍ，３Ｈ）、６．１８（ｓ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．６８（ｍ，７Ｈ）、１．３８−１．２４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
Figure 2009529496
ステップ１：２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2009529496
 ２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを実施例１１８のステップ１に記載されるように、出発物質として、ピペリジン−４−カルボン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ：２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
Figure 2009529496
 ＤＣＭ（５ｍＬ）の２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製した。ＬＣＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
Figure 2009529496
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。ＬＣＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2009529496
 ２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを実施例２００のステップ１に記載されるように、溶媒として、ＮＭＰを使用し、ラセミ混合物として合成し、反応混合物を２５０℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．０２（ｔ，１Ｈ）、１．７１−１．４４（ｍ，６Ｈ）、１．１６（ｄ，３Ｈ）。
ステップ２：７，８−ジフルオロ−４−（（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびラセミ２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用し、ラセミ混合物として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．６６−５．５２（ｑ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．４６（ｍ，５Ｈ）、１．２７（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（２−シクロブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−シクロブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−シクロブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．４２（ｍ，３Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例２０６に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ．１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９３（Ｍ＋２Ｈ）＋。
４−（（２−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ＥまたはＺ）−４−（（２−（ブタ−２−エン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：（ＥまたはＺ）−２−（ブタ−２−エン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2009529496
 （ＥまたはＺ）−２−（ブタ−２−エン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを実施例１１８のステップ１に記載されるように、出発物質として、２−（２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，３Ｈ）。
ステップ２：（ＥまたはＺ）−４−（（２−（ブタ−２−エン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 （ＥまたはＺ）−４−（（２−（ブタ−２−エン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび（ＥまたはＺ）−２−（ブタ−２−エン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ）、１．７２（ｑ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８１（Ｍ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ＨＣｌ（１，４−ジオキサンの４Ｍ、０．５ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に添加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１、５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。ＬＣＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（２−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．４５（ｍ，３Ｈ）、６．１７（ｓ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．５５（ｍ，７Ｈ）、１．２７−１．０５（ｍ，４Ｈ）、０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（２−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３（Ｍ＋２Ｈ）＋。
４−（（２−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．４５（ｍ，３Ｈ）、６．１５（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｄ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９５（Ｍ＋２Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１７（Ｍ＋２Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．４４（ｍ，３Ｈ）、６．１９（ｓ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ）、０．８２（ｔ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８３（Ｍ＋２Ｈ）＋。
４−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例２００に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ，３Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（２−メチルブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（２−メチルブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびラセミ２−（２−メチルブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、２．８１−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用し、ラセミ混合物として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｑ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ）。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびラセミ−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用し、ラセミ混合物として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．５７−７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．１７−６．０６（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、３．５１−３．３４（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−［（２−シクロプロピル−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−［（２−シクロプロピル−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用し、混合物として合成した。２つの位置異性体を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で分離した。
第１の溶出位置異性体：４−［（２−シクロプロピル−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６；ＴＦＡ塩）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、７．８５−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．２１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２の溶出位置異性体：４−（（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６；ＴＦＡ塩）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．０５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６およびＤ２Ｏ，ＨＣｌ塩）δ７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソブチル４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソブチル４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−イソブチル４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．３５（ｍ，４Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．２７（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７，８−ジフルオロ−４−（（７−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７，８−ジフルオロ−４−（（７−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用し、混合物として合成した。２つの位置異性体を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で分離した。
第１の溶出位置異性体：７，８−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２の溶出位置異性体：７，８−ジフルオロ−４−（（７−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７，８−ジフルオロ−４−（（６−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７，８−ジフルオロ−４−（（６−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用し、混合物として合成した。２つの位置異性体を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で分離した。
第１の溶出位置異性体：７，８−ジフルオロ−４−（（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２の溶出位置異性体：７，８−ジフルオロ−４−（（６−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ７．８８−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，２Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（５，６−ジフルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（５，６−ジフルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび５，６−ジフルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して突然合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−［（２−イソプロピル−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−［（２−イソプロピル−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用し、混合物として合成した。２つの位置異性体を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で分離した。
第１の溶出位置異性体：７，８−ジフルオロ−４−［（２−イソプロピル−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ８．７５（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２の溶出位置異性体：７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ．ＴＦＡ塩）δ７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７４−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３０−７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．６０−７．１０（ｍ，７Ｈ）、６．４０（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用し、混合物として合成した。ＬＣＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（５−クロロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（（６−クロロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（５−クロロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（（６−クロロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−イソプロピル−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用し、混合物として合成した。ＬＣＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（８−イソプロピル−６−メチル−３Ｈ−プリン−３−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７，８−ジフルオロ−４−（（８−イソプロピル−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（８−イソプロピル−６−メチル−３Ｈ−プリン−３−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７，８−ジフルオロ−４−（（８−イソプロピル−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、８−イソプロピル−６−メチル−９Ｈ−プリンおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用し、混合物として合成した。２つの位置異性体を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で分離した。
第１の溶出位置異性体：７，８−ジフルオロ−４−（（８−イソプロピル−６−メチル−３Ｈ−プリン−３−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ９．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２の溶出位置異性体：７，８−ジフルオロ−４−（（８−イソプロピル−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８１（Ｍ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：２−（２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2009529496
 ＨＣｌ（３Ｍ、１０ｍＬ）のベンゼン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびラセミ２−メチルシクロプロパンカルボン酸（３．６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に注入した。水層をＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出した。残渣をシリカゲル（ヘキサンの５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２−（２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）、０．８６−０．８３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：７，８−ジフルオロ−４−（（２−（２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８のステップ２に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（２−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用し、ラセミ混合物として合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ）、６．１９（ｓ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６６（Ｍ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン
Figure 2009529496
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）の２−アミノベンゾニトリル（２ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦの２Ｍ、２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間加熱した。その後、反応混合物を０℃まで冷却した後、ＨＣｌ（２Ｍ、２８ｍＬ）を添加した。その後、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。水層は、１Ｍ ＮａＯＨの添加で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。残渣をシリカゲル（ヘキサンの０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の油の１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，６Ｈ）。
ステップ２：３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール
Figure 2009529496
 １−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（濃縮、１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。その後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の亜硝酸ナトリウム（４６６ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られたオレンジ色の溶液を０℃で１時間撹拌した。その後、ＨＣｌ（濃縮、５ｍＬ）のＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（３．３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。水溶液をＤＣＭで抽出し、粗製物をシリカゲル（ヘキサンの１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、６３０ｍｇの３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，６Ｈ）。
ステップ３：７，８−ジフルオロ−４−（（３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾールおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５３（Ｍ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−ｏ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−ｏ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、２−ｏ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０１．１（Ｍ）＋。
４−（（２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．６３−７．２１（ｍ，７Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２２．１（Ｍ）＋。
４−（（２−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３０．０（Ｍ）＋。
４−（（２−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７１−７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ，３Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１５．１（Ｍ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５６−８．５４（ｄ，１Ｈ）、７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．３９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０６．１（Ｍ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５５．１（Ｍ）＋。
４−（（２−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８２−７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．０７（ｄ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１５．１（Ｍ）＋。
４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１１−７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．６２−５．５０（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２３．１（Ｍ）＋。
４−（（２−（３−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（３−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（３−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ）、９．０３−９．０２（ｄ，１Ｈ）、８．６５−８．６４（ｄ，１Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２２．１（Ｍ）＋。
４−（（２−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニルアミノ）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニルアミノ）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アニリンを使用し、位置異性体の混合物として合成した。２つの位置異性体を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で分離した。
第１の溶出位置異性体：４−（（２−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．８５−７．７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．８８−６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．６２−６．６０（ｔ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０２．１（Ｍ）＋。
第２の溶出位置異性体：４−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニルアミノ）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、１１．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ，４Ｈ）、６．８０−６．６６（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０２．１（Ｍ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびラセミ２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用し、ラセミ混合物として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ，３Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、３．８２−３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９１．１（Ｍ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（５−オキソ−２−フェニルピラゾリジン−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（３−オキソ−２−フェニルピラゾリジン−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、１−フェニルピラゾリジン−３−オンおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．０２−７．００（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．８９−３．８５（ｔ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（フルオロ（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
ステップ１：４−（ブロモメチル）−２−クロロ−８−フルオロキノリン
Figure 2009529496
 ＰＯＣｌ３（７０ｍＬ、９９％）および４−（ブロモメチル）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間加熱した。混合物を減圧下で、濃縮乾固し、Ｎａ２ＣＯ３を添加し、ｐＨをｐＨ＝８まで調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色固体として、４ｇ（６８％）の４−（ブロモメチル）−２−クロロ−８−フルオロキノリンを得た。
ステップ２：（２−クロロ−８−フルオロキノリン−４−イル）メタノール
Figure 2009529496
 ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、３０ｍＬ）の４−（ブロモメチル）−２−クロロ−８−フルオロキノリン（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＫ（１．５ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ろ過し、黄色固体として、０．７ｇ（９１％）の（２−クロロ−８−フルオロキノリン−４−イル）メタノールを得た。
ステップ３：２−クロロ−８−フルオロ−４−（フルオロメチル）キノリン
Figure 2009529496
 （２−クロロ−８−フルオロキノリン−４−イル）メタノール（２．０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）のＤＡＳＴ（１．４ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）の溶液にいくつかのバッチ内に添加し、０℃で維持した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、１．７ｇ（８７％）の２−クロロ−８−フルオロ−４−（フルオロメチル）キノリンを得た。
ステップ４：８−フルオロ−４−（フルオロメチル）−２−メトキシキノリン
Figure 2009529496
 ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）の２−クロロ−８−フルオロ−４−（フルオロメチル）キノリン（１．５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（７３０ｍｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解した。有機層を食塩水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、１．３ｇ（８８％）の８−フルオロ−４−（フルオロメチル）−２−メトキシキノリンを得た。ＬＣＭＳ：２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：４−（ブロモフルオロメチル）−８−フルオロ−２−メトキシキノリン
Figure 2009529496
 ＣＣｌ４（１５０ｍＬ）の８−フルオロ−４−（フルオロメチル）−２−メトキシキノリン（１．３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（触媒）、ＮＢＳ（４．２ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲル（１：１０のＥｔＯＡｃ：ＰＥで溶出）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、１．２ｇ（６８％）の４−（ブロモフルオロメチル）−８−フルオロ−２−メトキシキノリンを得た。ＬＣＭＳ：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（フルオロ（８−フルオロ−２−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 水酸化ナトリウム（６０％、８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）のＮ−（３−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）にいくつかのバッチ内に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。本混合物に、４−（ブロモフルオロメチル）−８−フルオロ−２−メトキシキノリン（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、有機層を食塩水（３×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル（１：３のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、５００ｍｇ（６２％）のＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（フルオロ（８−フルオロ−２−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５４−８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（フルオロ（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 −３０℃の温度を維持すると同時に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）のＢＢｒ３（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）のＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（フルオロ（８−フルオロ−２−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。その後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）の順次で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル（１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、８０ｍｇ（７８％）のＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（フルオロ（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．２３（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（４−イソプロピル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン
Figure 2009529496
 ０〜１０℃の温度を維持すると同時に、Ｂｒ２（４ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の３−メチルブタン−２−オン（２．１５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）の溶液に２時間にわたり、滴下した。得られた溶液をその温度で、１時間撹拌した。その後、ＡｃＯＮａ（２．０５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で調製し、有機層をＨ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、無色の液体の３ｇ（粗製物）の１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オンを得た。
ステップ２：４−イソプロピル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009529496
 ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）、およびベンズアミジン塩酸塩（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流した。混合物を濃縮し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗製物をシリカゲル（１：２のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、０．９ｇ（４５％）の４−イソプロピル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：１８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：７，８−ジフルオロ−４−（（４−イソプロピル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（４−イソプロピル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８のステップ２に記載されるように、出発物質として、４−イソプロピル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾールおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：２−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009529496
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）のイソブチルアルデヒド（１４．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジアミン（１２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物に、ＮＢＳ（３５ｇ、１９７．７４ｍｍｏｌ）をいくつかのバッチ内に添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を、１０％ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、無色の液体の１６ｇ（６４％）の２−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを得た。
ステップ２：２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009529496
 ニッケル（１ｇ、１０％）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の２−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１０ｇ、８０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、４８時間還流した後、室温まで冷却した。不溶性粒子をろ過し、ろ液を蒸発乾固し、白色固体として、４ｇ（４１％）の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールを得た。
ステップ３：７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８のステップ２に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールを使用して合成した。
ステップ４：７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）の７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（６００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２００ｍｇ）の混合物を１４０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、粗製物をシリカゲル（１００：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、０．８ｇ（４８％）の８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４（（２，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：２，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009529496
 酢酸（１３ｍＬ）のアセトアルデヒド（１００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ブタンジオン（１９８μＬ、２．７２ｍｍｏｌ）およびアンモニウム酢酸（７００ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１８０℃で５分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を０℃の水酸化アンモニウムの溶液に滴下し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、オフホワイトの固体として、２，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール（６３ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：１１１．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：７，８−ジフルオロ−４（（２，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４（（２，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８のステップ２に記載されるように、出発物質として、２，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾールおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１３−１２．１０（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．６９−５．６５（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（（２−（３−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：２−（３−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009529496
 ２−（３−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールを実施例２５６のステップ１に記載されるように、出発物質として、３−クロロベンゾアルデヒドを使用して合成した。
ステップ２：４−（（２−（３−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ４−（（２−（３−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８のステップ２に記載されるように、出発物質として、２−（３−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０−１１．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９９．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：２−イソプロピル−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009529496
 ２−イソプロピル−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを実施例２５６のステップ１に記載されるように、出発物質として、イソブチルアルデヒドおよび１−フェニルプロパン−１，２−ジオンを使用して合成した。
ステップ２：７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（２−イソプロピル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８のステップ２に記載されるように、出発物質として、２−イソプロピル−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾールおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ）、５．８５−５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．５５−５．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０６−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９５．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（５−メチル−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７，８−ジフルオロ−４−（（４−メチル−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
ステップ１：４−メチル−５−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール
Figure 2009529496
 ４−メチル−５−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾールを実施例５６のステップ１に記載されるように、出発物質として、４−メチルチアゾール−５−カルバルデヒドおよび１−フェニルプロパン−１，２−ジオンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：２５５．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：７，８−ジフルオロ−４−（（５−メチル−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７，８−ジフルオロ−４−（（４−メチル−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（５−メチル−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７，８−ジフルオロ−４−（（４−メチル−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８のステップ２に記載されるように、出発物質として、４−メチル−５−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾールおよび４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用して合成した。２つの化合物をシリカゲル（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上のカラムクロマトグラフィーで分離した。
７，８−ジフルオロ−４−（（５−メチル−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．００（ｓ，１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（４−メチル−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
７，８−ジフルオロ−４−（（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2009529496
 ７，８−ジフルオロ−４−（（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを実施例１１８に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ塩）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，２Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2009529496
 ４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（４３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）で混合し、２時間５０℃で撹拌した。反応物をＨ２Ｏに注入し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上で濃縮した。粗製混合物をシリカゲル（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃの勾配溶出−０〜１００％ヘキサン）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．９５−８．９２（ｍ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，１Ｈ）、８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、８−フルオロ４−（（３−メトキシフェニルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．６８−６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、７，８−ジフルオロ−４−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３７−８．３６（ｄ，２Ｈ）、７．７０−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを実施例２６に記載されるように、出発物質として、７，８−ジフルオロ−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４８−８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．２７−８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
Figure 2009529496
 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドを実施例４２のステップ３に記載されるように、出発物質として、４−（ブロモメチル）−７，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびＮ−（３−クロロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を一般に上記に記載の方法を使用して作製することができる。作製されるこれらの化合物は、上記の実施例において作製されるものと類似の活性を有することを期待される。
簡易分子投入ライン入力システム（Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｐｕｔ Ｌｉｎｅ Ｅｎｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）、またはＳＭＩＬＥＳを使用して、本明細書に以下の化合物を示す。ＳＭＩＬＥＳは、近代化学表記方法であり、Ｄａｖｉｄ ＷｅｉｎｉｎｇｅｒおよびＤａｙｌｉｇｈｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．により開発され、すべての主要商業化学構造ドロー系ソフトのパッケージに組み込まれている。ソフトは、ＳＭＩＬＥＳテキスト文字列を解釈する必要がなく、ＳＭＩＬＥＳを構造に翻訳する方法の説明は、Ｗｅｉｎｉｎｇｅｒ， Ｄ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｆ． Ｃｏｍｐｕｔ． Ｓｃｉ． １９８８， ２８， ３１−３６で見つけることができる。
Ｏ＝Ｃ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ２Ｃ（ＣＮ３Ｃ（Ｃ４＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ４）＝ＣＣ（Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｎ３）＝Ｃ１
Ｏ＝Ｃ５ＮＣ６＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ６Ｃ（ＣＮ７Ｃ（Ｃ８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ１）＝Ｃ８）＝ＮＣ（Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ７）＝Ｃ５
Ｏ＝Ｃ９ＮＣ％１０＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１０Ｃ（ＣＮ％１１Ｃ（Ｃ％１２＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１２）＝ＮＣ（ＣＣ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％１１）＝Ｃ９
Ｏ＝Ｃ％１３ＮＣ％１４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１４Ｃ（ＣＮ％１５Ｃ（Ｃ％１６＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１６）＝ＮＣ（Ｃ％１７ＣＣＣ％１１）＝Ｃ％１５）＝Ｃ％１３
Ｏ＝Ｃ％１８ＮＣ％１９＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１９Ｃ（ＣＮ％２０Ｃ（Ｃ％２１＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％２１）＝ＮＣ（Ｃ％２２＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％２２）＝Ｃ％２０）＝Ｃ％１８
Ｏ＝Ｃ％２３ＮＣ％２４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％２４Ｃ（ＣＮ％２５Ｃ＝Ｃ（Ｃ（Ｃ）Ｃ）Ｎ＝Ｃ％２５Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％２３
Ｏ＝Ｃ％２６ＮＣ％２７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％２７Ｃ（ＣＮ％２８Ｃ＝Ｃ（Ｃ％２９＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％２９）Ｎ＝Ｃ％２８Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％２６
Ｏ＝Ｃ％３０ＮＣ％３１＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％３１Ｃ（ＣＮ％３２Ｃ＝Ｃ（Ｃ（Ｃ）Ｃ）Ｎ＝Ｃ％３２Ｃ％３３＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％３３）＝Ｃ％３０
Ｏ＝Ｃ％３４ＮＣ％３５＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％３５Ｃ（ＣＮ％３６Ｃ＝Ｃ（Ｃ％３７＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％３７）Ｎ＝Ｃ％３６Ｃ％３８ＣＣＣ％３８）＝Ｃ％３４
Ｏ＝Ｃ％３９ＮＣ％４０＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％４０Ｃ（ＣＮ％４１Ｃ（Ｃ％４２＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％４２Ｃ）＝ＮＣ＝Ｃ％４１Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％３９
Ｏ＝Ｃ％４３ＮＣ％４４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％４４Ｃ（ＣＮ％４５Ｃ（Ｃ％４６＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％４６Ｃ）＝ＮＣ＝Ｃ％４５Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％４３
Ｏ＝Ｃ％４７ＮＣ％４８＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％４８Ｃ（ＣＮ％４９Ｃ（Ｃ％５０＝ＣＣ＝ＮＣ＝Ｃ％５０Ｃ）＝ＮＣ＝Ｃ％４９Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％４７
Ｏ＝Ｃ％５１ＮＣ％５２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％５２Ｃ（ＣＮ％５３Ｃ（Ｃ％５４＝ＣＣ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％５４）＝ＣＣ（Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｎ％５３）＝Ｃ％５１
Ｏ＝Ｃ％５５ＮＣ％５６＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％５６Ｃ（ＣＮ％５７Ｃ（Ｃ％５８＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％５８Ｆ）＝ＮＣ＝Ｃ％５７Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％５５
Ｏ＝Ｃ％５９ＮＣ％６０＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％６０Ｃ（ＣＮ％６１Ｃ（Ｃ％６２＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｆ）＝Ｃ％６２）＝ＮＣ（Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％６１）＝Ｃ％５９
Ｏ＝Ｃ％６３ＮＣ％６４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％６４Ｃ（ＣＮ％６５Ｃ（Ｃ％６６＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｎ％６６）＝ＮＣ（ＣＣ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％６５）＝Ｃ％６３
Ｏ＝Ｃ％６７ＮＣ％６８＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％６８Ｃ（ＣＮ％６９Ｃ（Ｃ％７０＝ＣＣ＝ＣＮ＝Ｃ％７０）＝ＮＣ（Ｃ％７１ＣＣＣ％７１）＝Ｃ％６９）＝Ｃ％６７
Ｏ＝Ｃ％７２ＮＣ％７３＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％７３Ｃ（ＣＮ％７４Ｃ（Ｃ％７５＝ＣＣ＝ＮＣ＝Ｎ％７５）＝ＮＣ（Ｃ％７６＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％７６）＝Ｃ％７４）＝Ｃ％７２
Ｏ＝Ｃ％７７ＮＣ％７８＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％７８Ｃ（ＣＮ％７９Ｃ＝Ｃ（Ｃ（Ｃ）Ｃ）Ｎ＝Ｃ％７９ＣＣ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％７７
Ｏ＝Ｃ％８０ＮＣ％８１＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％８１Ｃ（ＣＮ％８２Ｃ＝Ｃ（Ｃ％８３＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％８３）Ｎ＝Ｃ％８２ＣＣ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％８０
Ｏ＝Ｃ％８４ＮＣ％８５＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％８５Ｃ（ＣＮ％８６Ｃ＝Ｃ（ＣＣ（Ｃ）Ｃ）Ｎ＝Ｃ％８６Ｃ％８７＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％８７）＝Ｃ％８４
Ｏ＝Ｃ％８８ＮＣ％８９＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％８９Ｃ（ＣＮ％９０Ｃ＝Ｃ（Ｃ％９１＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％９１Ｃｌ）Ｎ＝Ｃ％９０Ｃ％９２ＣＣＣ％９２）＝Ｃ％８８
Ｏ＝Ｃ％９３ＮＣ％９４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％９４Ｃ（ＣＮ％９５Ｃ（Ｃ％９６＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％９６Ｃ）＝ＮＣ＝Ｃ％９５ＣＣ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％９３
Ｏ＝Ｃ％９７ＮＣ％９８＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％９８Ｃ（ＣＮ％９９Ｃ（Ｃ％１００＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１００Ｃ）＝ＮＣ＝Ｃ％９９ＣＣ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％９７
Ｏ＝Ｃ％１０１ＮＣ％１０２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１０２Ｃ（ＣＮ％１０３Ｃ（Ｃ％１０４＝ＣＣ＝ＮＣ＝Ｃ％１０４ＯＣ）＝ＮＣ＝Ｃ％１０３ＣＣ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％１０１
Ｏ＝Ｃ％１０５ＮＣ％１０６＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１０６Ｃ（ＣＮ％１０７Ｃ（Ｃ％１０８＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１０８）＝ＣＣ（Ｃ％１０９＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１０９）＝Ｎ％１０７）＝Ｃ％１０５
Ｏ＝Ｃ％１１０ＮＣ％１１１＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１１１Ｃ（ＣＮ％１１２Ｃ（Ｃ％１１３＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１１３）＝ＮＣ＝Ｃ％１１２Ｃ％１１４＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％１１４）＝Ｃ％１１０
Ｏ＝Ｃ％１１５ＮＣ％１１６＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１１６Ｃ（ＣＮ％１１７Ｃ（Ｃ％１１８＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ１）＝Ｃ％１１８）＝ＮＣ（Ｃ％１１９＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１１９）＝Ｃ％１１７）＝Ｃ％１１５
Ｏ＝Ｃ％１２０ＮＣ％１２１＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１２１Ｃ（ＣＮ％１２２Ｃ（Ｃ％１２３＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１２３）＝ＮＣ（Ｃ％１２４＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１２４）＝Ｃ％１２２）＝Ｃ％１２０
Ｏ＝Ｃ％１２５ＮＣ％１２６＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１２６Ｃ（ＣＮ％１２７Ｃ（ＣＣ（Ｃ）Ｃ）＝ＮＣ（Ｃ％１２８＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１２８）＝Ｃ％１２７）＝Ｃ％１２５
Ｏ＝Ｃ％１２９ＮＣ％１３Ｏ＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１３ＯＣ（ＣＮ％１３１Ｃ＝Ｃ（Ｃ（Ｃ）Ｃ）Ｎ＝Ｃ％１３１Ｃ％１３２＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１３２）＝Ｃ％１２９
Ｏ＝Ｃ％１３３ＮＣ％１３４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１３４Ｃ（ＣＮ％１３５Ｃ＝Ｃ（Ｃ％１３６＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１３６）Ｎ＝Ｃ％１３５Ｃ％１３７＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１３７）＝Ｃ％１３３
Ｏ＝Ｃ％１３８ＮＣ％１３９＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１３９Ｃ（ＣＮ％１４０Ｃ＝Ｃ（Ｃ％１４１ＣＣＣ％１４１）Ｎ＝Ｃ％１４０Ｃ％１４２＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１４２）＝Ｃ％１３８
Ｏ＝Ｃ％１４３ＮＣ％１４４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１４４Ｃ（ＣＮ％１４５Ｃ＝Ｃ（Ｃ％１４６＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１４６）Ｎ＝Ｃ％１４５Ｃ％１４７＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１４７）＝Ｃ％１４３
Ｏ＝Ｃ％１４８ＮＣ％１４９＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１４９Ｃ（ＣＮ％１５０Ｃ（Ｃ％１５１＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１５１Ｃ）＝ＮＣ＝Ｃ％１５０Ｃ％１５２＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１５２）＝Ｃ％１４８
Ｏ＝Ｃ％１５３ＮＣ％１５４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１５４Ｃ（ＣＮ％１５５Ｃ（Ｃ％１５６＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１５６Ｃ）＝ＮＣ＝Ｃ％１５５Ｃ％１５７＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１５７）＝Ｃ％１５３
Ｏ＝Ｃ％１５８ＮＣ％１５９＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１５９Ｃ（ＣＮ％１６０Ｃ（Ｃ％１６１＝ＣＣ＝ＮＣ＝Ｃ％１６１Ｃ）＝ＮＣ＝Ｃ％１６０Ｃ％１６２＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１６２）＝Ｃ％１５８
Ｏ＝Ｃ％１６３ＮＣ％１６４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１６４Ｃ（ＣＮ％１６５Ｃ（Ｃ％１６６＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１６６）＝ＮＣ（Ｃ％１６７＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１６７）＝Ｃ％１６５）＝Ｃ％１６３
Ｏ＝Ｃ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ２Ｃ（ＣＮ３Ｃ４＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ４Ｃ（Ｎ＝Ｃ３Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｏ）＝Ｃ１
Ｏ＝Ｃ５ＮＣ６＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ６Ｃ（ＣＮ７Ｃ８＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ８ＣＣＣ７Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ５
Ｏ＝Ｃ９ＮＣ％１０＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１０Ｃ（ＣＣ％１１＝Ｃ（Ｃ（Ｃ）Ｃ）ＯＣ％１２＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１１％１２）＝Ｃ９
Ｏ＝Ｃ％１３ＮＣ％１４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１４Ｃ（ＣＮ％１５Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％１６）＝Ｃ％１６ＣＣ％１５＝Ｏ）＝Ｃ％１３
Ｏ＝Ｃ％１７ＮＣ％１８＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１８Ｃ（ＣＮ％１９Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％２０）＝Ｃ％２０Ｃ（Ｃ（Ｃ）Ｃ）Ｃ％１９＝Ｏ）＝Ｃ％１７
Ｏ＝Ｃ％２１ＮＣ％２２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％２２Ｃ（ＣＮ％２３Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％２４）＝Ｃ％２４ＣＣＣ％２３＝Ｏ）＝Ｃ％２１
Ｏ＝Ｃ％２５ＮＣ％２６＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％２６Ｃ（ＣＮ％２７Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％２８）＝Ｃ％２８ＣＣ（Ｃ（Ｃ）Ｃ）Ｃ％２７＝Ｏ）＝Ｃ％２５
Ｏ＝Ｃ％２９ＮＣ％３０＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％３０Ｃ（ＣＮ％３１Ｃ％３２＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ）＝Ｃ％３２Ｃ（Ｎ＝Ｃ％３１Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｏ）＝Ｃ％２９
Ｏ＝Ｃ％３３ＮＣ％３４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％３４Ｃ（ＣＮ％３５Ｃ％３６＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃ）＝Ｃ％３６ＣＣＣ％３５Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％３３
Ｏ＝Ｃ％３７ＮＣ％３８＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％３８Ｃ（ＣＣ％３９＝Ｃ（Ｃ（Ｃ）Ｃ）ＯＣ％４０＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％３９％４０）＝Ｃ％３７
Ｏ＝Ｃ％４１ＮＣ％４２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％４２Ｃ（ＣＮ％４３Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％４４Ｃ）＝Ｃ％４４ＣＣ％４３＝Ｏ）＝Ｃ％４１
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Ｏ＝Ｃ％２６ＮＣ％２７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％２７Ｃ（ＣＮ％２８Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（Ｃ＃Ｎ）＝Ｃ％２９）＝Ｃ％２９Ｎ＝Ｃ％２８Ｃ％３０＝ＣＮ＝ＣＮ％３０Ｃ）＝Ｃ％２６
Ｏ＝Ｃ％３１ＮＣ％３２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％３２Ｃ（ＣＮ％３３Ｃ（Ｃ＝Ｃ（Ｃ＃Ｎ）Ｃ＝Ｃ％３４）＝Ｃ％３４Ｎ＝Ｃ％３３Ｃ％３５＝ＣＮ＝ＣＮ％３５Ｃ）＝Ｃ％３１
Ｏ＝Ｃ％３６ＮＣ％３７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％３７Ｃ（ＣＮ％３８Ｃ（Ｃ（Ｃ＃Ｎ）＝ＣＣ＝Ｃ％３９）＝Ｃ％３９Ｎ＝Ｃ％３８Ｃ％４０＝ＣＮ＝ＣＮ％４０Ｃ）＝Ｃ％３６
Ｏ＝Ｃ％４１ＮＣ％４２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％４２Ｃ（ＣＮ％４３Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％４４Ｃ＃Ｎ）＝Ｃ％４４Ｎ＝Ｃ％４３Ｃ％４５＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＣＮ＝Ｃ％４５）＝Ｃ％４１
Ｏ＝Ｃ％４６ＮＣ％４７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％４７Ｃ（ＣＮ％４８Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（Ｃ＃Ｎ）＝Ｃ％４９）＝Ｃ％４９Ｎ＝Ｃ％４８Ｃ％５０＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＣＮ＝Ｃ％５０）＝Ｃ％４６
Ｏ＝Ｃ％５１ＮＣ％５２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％５２Ｃ（ＣＮ％５３Ｃ（Ｃ＝Ｃ（Ｃ＃Ｎ）Ｃ＝Ｃ％５４）＝Ｃ％５４Ｎ＝Ｃ％５３Ｃ％５５＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＣＮ＝Ｃ％５５）＝Ｃ％５１
Ｏ＝Ｃ％５６ＮＣ％５７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％５７Ｃ（ＣＮ％５８Ｃ（Ｃ（Ｃ＃Ｎ）＝ＣＣ＝Ｃ％５９）＝Ｃ％５９Ｎ＝Ｃ％５８Ｃ％６０＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＣＮ＝Ｃ％６０）＝Ｃ％５６
Ｏ＝Ｃ％６１ＮＣ％６２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％６２Ｃ（ＣＮ％６３Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％６４Ｃ＃Ｎ）＝Ｃ％６４Ｎ＝Ｃ％６３Ｃ％６５＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％６５）＝Ｃ％６１
Ｏ＝Ｃ％６６ＮＣ％６７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％６７Ｃ（ＣＮ％６８Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（Ｃ＃Ｎ）＝Ｃ％６９）＝Ｃ％６９Ｎ＝Ｃ％６８Ｃ％７０＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％７０）＝Ｃ％６６
Ｏ＝Ｃ％７１ＮＣ％７２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％７２Ｃ（ＣＮ％７３Ｃ（Ｃ＝Ｃ（Ｃ＃Ｎ）Ｃ＝Ｃ％７４）＝Ｃ％７４Ｎ＝Ｃ％７３Ｃ％７５＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％７５）＝Ｃ％７１
Ｏ＝Ｃ％７６ＮＣ％７７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％７７Ｃ（ＣＮ％７８Ｃ（Ｃ（Ｃ＃Ｎ）＝ＣＣ＝Ｃ％７９）＝Ｃ％７９Ｎ＝Ｃ％７８Ｃ％８０＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％８０）＝Ｃ％７６
Ｏ＝Ｃ％８１ＮＣ％８２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％８２Ｃ（ＣＮ％８３Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％８４Ｃ＃Ｎ）＝Ｃ％８４Ｎ＝Ｃ％８３Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％８１
Ｏ＝Ｃ％８５ＮＣ％８６＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％８６Ｃ（ＣＮ％８７Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（Ｃ＃Ｎ）＝Ｃ％８８）＝Ｃ％８８Ｎ＝Ｃ％８７Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％８５
Ｏ＝Ｃ％８９ＮＣ％９０＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％９０Ｃ（ＣＮ％９１Ｃ（Ｃ＝Ｃ（Ｃ＃Ｎ）Ｃ＝Ｃ％９２）＝Ｃ％９２Ｎ＝Ｃ％９１Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％８９
Ｏ＝Ｃ％９３ＮＣ％９４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％９４Ｃ（ＣＮ％９５Ｃ（Ｃ（Ｃ＃Ｎ）＝ＣＣ＝Ｃ％９６）＝Ｃ％９６Ｎ＝Ｃ％９５Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％９３
Ｏ＝Ｃ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ２Ｃ（ＣＮ３Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ４ＯＣ）＝Ｃ４Ｎ＝Ｃ３Ｃ５＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ５）＝Ｃ１
Ｏ＝Ｃ６ＮＣ７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ７Ｃ（ＣＮ８Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ９）＝Ｃ９Ｎ＝Ｃ８Ｃ％１０＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１０）＝Ｃ６
Ｏ＝Ｃ％１１ＮＣ％１２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１２Ｃ（ＣＮ％１３Ｃ（Ｃ＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ％１４）＝Ｃ％１４Ｎ＝Ｃ％１３Ｃ％１５＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１５）＝Ｃ％１１
Ｏ＝Ｃ％１６ＮＣ％１７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１７Ｃ（ＣＮ％１８Ｃ（Ｃ（ＯＣ）＝ＣＣ＝Ｃ％１９）＝Ｃ％１９Ｎ＝Ｃ％１８Ｃ％２０＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％２０）＝Ｃ％１６
Ｏ＝Ｃ％２１ＮＣ％２２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％２２Ｃ（ＣＮ％２３Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％２４ＯＣ）＝Ｃ％２４Ｎ＝Ｃ％２３Ｃ％２５＝ＣＮ＝ＣＮ％２５Ｃ）＝Ｃ％２１
Ｏ＝Ｃ％２６ＮＣ％２７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％２７Ｃ（ＣＮ％２８Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ％２９）＝Ｃ％２９Ｎ＝Ｃ％２８Ｃ％３０＝ＣＮ＝ＣＮ％３０Ｃ）＝Ｃ％２６
Ｏ＝Ｃ％３１ＮＣ％３２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％３２Ｃ（ＣＮ％３３Ｃ（Ｃ＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ％３４）＝Ｃ％３４Ｎ＝Ｃ％３３Ｃ％３５＝ＣＮ＝ＣＮ％３５Ｃ）＝Ｃ％３１
Ｏ＝Ｃ％３６ＮＣ％３７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％３７Ｃ（ＣＮ％３８Ｃ（Ｃ（ＯＣ）＝ＣＣ＝Ｃ％３９）＝Ｃ％３９Ｎ＝Ｃ％３８Ｃ％４０＝ＣＮ＝ＣＮ％４０Ｃ）＝Ｃ％３６
Ｏ＝Ｃ％４１ＮＣ％４２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％４２Ｃ（ＣＮ％４３Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％４４ＯＣ）＝Ｃ％４４Ｎ＝Ｃ％４３Ｃ％４５＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＣＮ＝Ｃ％４５）＝Ｃ％４１
Ｏ＝Ｃ％４６ＮＣ％４７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％４７Ｃ（ＣＮ％４８Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ％４９）＝Ｃ％４９Ｎ＝Ｃ％４８Ｃ％５０＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＣＮ＝Ｃ％５０）＝Ｃ％４６
Ｏ＝Ｃ％５１ＮＣ％５２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％５２Ｃ（ＣＮ％５３Ｃ（Ｃ＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ％５４）＝Ｃ％５４Ｎ＝Ｃ％５３Ｃ％５５＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＣＮ＝Ｃ％５５）＝Ｃ％５１
Ｏ＝Ｃ％５６ＮＣ％５７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％５７Ｃ（ＣＮ％５８Ｃ（Ｃ（ＯＣ）＝ＣＣ＝Ｃ％５９）＝Ｃ％５９Ｎ＝Ｃ％５８Ｃ％６０＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＣＮ＝Ｃ％６０）＝Ｃ％５６
Ｏ＝Ｃ％６１ＮＣ％６２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％６２Ｃ（ＣＮ％６３Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％６４ＯＣ）＝Ｃ％６４Ｎ＝Ｃ％６３Ｃ％６５＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％６５）＝Ｃ％６１
Ｏ＝Ｃ％６６ＮＣ％６７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％６７Ｃ（ＣＮ％６８Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ％６９）＝Ｃ％６９Ｎ＝Ｃ％６８Ｃ％７０＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％７０）＝Ｃ％６６
Ｏ＝Ｃ％７１ＮＣ％７２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％７２Ｃ（ＣＮ％７３Ｃ（Ｃ＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ％７４）＝Ｃ％７４Ｎ＝Ｃ％７３Ｃ％７５＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％７５）＝Ｃ％７１
Ｏ＝Ｃ％７６ＮＣ％７７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％７７Ｃ（ＣＮ％７８Ｃ（Ｃ（ＯＣ）＝ＣＣ＝Ｃ％７９）＝Ｃ％７９Ｎ＝Ｃ％７８Ｃ％８０＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％８０）＝Ｃ％７６
Ｏ＝Ｃ％８１ＮＣ％８２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％８２Ｃ（ＣＮ％８３Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％８４ＯＣ）＝Ｃ％８４Ｎ＝Ｃ％８３Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％８１
Ｏ＝Ｃ％８５ＮＣ％８６＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％８６Ｃ（ＣＮ％８７Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ％８８）＝Ｃ％８８Ｎ＝Ｃ％８７Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％８５
Ｏ＝Ｃ％８９ＮＣ％９０＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％９０Ｃ（ＣＮ％９１Ｃ（Ｃ＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ％９２）＝Ｃ％９２Ｎ＝Ｃ％９１Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％８９
Ｏ＝Ｃ％９３ＮＣ％９４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％９４Ｃ（ＣＮ％９５Ｃ（Ｃ（ＯＣ）＝ＣＣ＝Ｃ％９６）＝Ｃ％９６Ｎ＝Ｃ％９５Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％９３
Ｏ＝Ｃ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ２Ｃ（ＣＮ３Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ４Ｃ５＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ５）＝Ｃ４Ｎ＝Ｃ３Ｃ６＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ６）＝Ｃ１
Ｏ＝Ｃ７ＮＣ８＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ８Ｃ（ＣＮ９Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（Ｃ％１０＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１０）＝Ｃ％１１）＝Ｃ％１１Ｎ＝Ｃ９Ｃ％１２＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１２）＝Ｃ７
Ｏ＝Ｃ％１３ＮＣ％１４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１４Ｃ（ＣＮ％１５Ｃ（Ｃ＝Ｃ（Ｃ％１６＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１６）Ｃ＝Ｃ％１７）＝Ｃ％１７Ｎ＝Ｃ％１５Ｃ％１８＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％１８）＝Ｃ％１３
Ｏ＝Ｃ％１９ＮＣ％２０＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％２０Ｃ（ＣＮ％２１Ｃ（Ｃ（Ｃ％２２＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％２２）＝ＣＣ＝Ｃ％２３）＝Ｃ％２３Ｎ＝Ｃ％２１Ｃ％２４＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ％２４）＝Ｃ％１９
Ｏ＝Ｃ％２５ＮＣ％２６＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％２６Ｃ（ＣＮ％２７Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％２８Ｃ％２９＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％２９）＝Ｃ％２８Ｎ＝Ｃ％２７Ｃ％３０＝ＣＮ＝ＣＮ％３０Ｃ）＝Ｃ％２５
Ｏ＝Ｃ％３１ＮＣ％３２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％３２Ｃ（ＣＮ％３３Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（Ｃ％３４＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％３４）＝Ｃ％３５）＝Ｃ％３５Ｎ＝Ｃ％３３Ｃ％３６＝ＣＮ＝ＣＮ％３６Ｃ）＝Ｃ％３１
Ｏ＝Ｃ％３７ＮＣ％３８＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％３８Ｃ（ＣＮ％３９Ｃ（Ｃ＝Ｃ（Ｃ％４０＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％４０）Ｃ＝Ｃ％４１）＝Ｃ％４１Ｎ＝Ｃ％３９Ｃ％４２＝ＣＮ＝ＣＮ％４２Ｃ）＝Ｃ％３７
Ｏ＝Ｃ％４３ＮＣ％４４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％４４Ｃ（ＣＮ％４５Ｃ（Ｃ（Ｃ％４６＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％４６）＝ＣＣ＝Ｃ％４７）＝Ｃ％４７Ｎ＝Ｃ％４５Ｃ％４８＝ＣＮ＝ＣＮ％４８Ｃ）＝Ｃ％４３
Ｏ＝Ｃ％４９ＮＣ％５０＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％５０Ｃ（ＣＮ％５１Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％５２Ｃ％５３＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％５３）＝Ｃ％５２Ｎ＝Ｃ％５１Ｃ％５４＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＣＮ＝Ｃ％５４）＝Ｃ％４９
Ｏ＝Ｃ％５５ＮＣ％ＳＯ＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％５６Ｃ（ＣＮ％５７Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（Ｃ％５８＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％５８）＝Ｃ％５９）＝Ｃ％５９Ｎ＝Ｃ％５７Ｃ％６０＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＣＮ＝Ｃ％６０）＝Ｃ％５５
Ｏ＝Ｃ％６１ＮＣ％６２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％６２Ｃ（ＣＮ％６３Ｃ（Ｃ＝Ｃ（Ｃ％６４＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％６４）Ｃ＝Ｃ％６５）＝Ｃ％６５Ｎ＝Ｃ％６３Ｃ％６６＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＣＮ＝Ｃ％６６）＝Ｃ％６１
Ｏ＝Ｃ％６７ＮＣ％６８＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％６８Ｃ（ＣＮ％６９Ｃ（Ｃ（Ｃ％７０＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％７０）＝ＣＣ＝Ｃ％７１）＝Ｃ％７１Ｎ＝Ｃ％６９Ｃ％７２＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＣＮ＝Ｃ％７２）＝Ｃ％６７
Ｏ＝Ｃ％７３Ｎｃ％７４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％７４Ｃ（ＣＮ％７５Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％７６Ｃ％７７＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％７７）＝Ｃ％７６Ｎ＝Ｃ％７５Ｃ％７８＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％７８）＝Ｃ％７３
Ｏ＝Ｃ％７９ＮＣ％８０＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％８０Ｃ（ＣＮ％８１Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（Ｃ％８２＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％８２）＝Ｃ％８３）＝Ｃ％８３Ｎ＝Ｃ％８１Ｃ％８４＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％８４）＝Ｃ％７９
Ｏ＝Ｃ％８５ＮＣ％８６＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％８６Ｃ（ＣＮ％８７Ｃ（Ｃ＝Ｃ（Ｃ％８８＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％８８）Ｃ＝Ｃ％８９）＝Ｃ％８９Ｎ＝Ｃ％８７Ｃ％９０＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％９０）＝Ｃ％８５
Ｏ＝Ｃ％９１ＮＣ％９２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％９２Ｃ（ＣＮ％９３Ｃ（Ｃ（Ｃ％９４＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％９４）＝ＣＣ＝Ｃ％９５）＝Ｃ％９５Ｎ＝Ｃ％９３Ｃ％９６＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％９６）＝Ｃ％９１
Ｏ＝Ｃ％９７ＮＣ％９８＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％９８Ｃ（ＣＮ％９９Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ％１００Ｃ％１０１＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１０１）＝Ｃ％１００Ｎ＝Ｃ％９９Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％９７
Ｏ＝Ｃ％１０２ＮＣ％１０３＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１０３Ｃ（ＣＮ％１０４Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（Ｃ％１０５＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１０５）＝Ｃ％１０６）＝Ｃ％１０６Ｎ＝Ｃ％１０４Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％１０２
Ｏ＝Ｃ％１０７ＮＣ％１０８＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１０８Ｃ（ＣＮ％１０９Ｃ（Ｃ＝Ｃ（Ｃ％１１０＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１１０）Ｃ＝Ｃ％１１１）＝Ｃ％１１１Ｎ＝Ｃ％１０９Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％１０７
Ｏ＝Ｃ％１１２ＮＣ％１１３＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１１３Ｃ（ＣＮ％１１４Ｃ（Ｃ（Ｃ％１１５＝ＣＣ＝ＣＣ＝Ｃ％１１５）＝ＣＣ＝Ｃ％１１６）＝Ｃ％１１６Ｎ＝Ｃ％１１４Ｃ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ％１１２
Ｏ＝Ｃ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ２Ｃ（ＣＮ（Ｃ（Ｃ３＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ３）＝Ｏ）Ｃ４＝ＣＣ＝ＮＣ＝Ｃ４）＝Ｃ１
Ｏ＝Ｃ５ＮＣ６＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ６Ｃ（ＣＮ（Ｃ（Ｃ７＝Ｃ（Ｃ）Ｎ＝ＣＳ７）＝Ｏ）Ｃ８ＣＣＣＮ（Ｃ）Ｃ８）＝Ｃ５
Ｏ＝Ｃ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ２Ｃ（ＣＮ３Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｎ４）＝Ｃ４Ｎ＝Ｃ３Ｃ５ＣＣＣ５）＝Ｃ１
Ｏ＝Ｃ６ＮＣ７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ７Ｃ（ＣＮＳＣ（Ｃ＝ＣＮ＝Ｃ９）＝Ｃ９Ｎ＝Ｃ８Ｃ％１０ＣＣＣ％１０）＝Ｃ６
Ｏ＝Ｃ％１１ＮＣ％１２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１２Ｃ（ＣＮ％１３Ｃ（Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％１４）＝Ｃ％１４Ｎ＝Ｃ％１３Ｃ％１５ＣＣＣ％１５）＝Ｃ％１１
Ｏ＝Ｃ％１６ＮＣ％１７＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％１７Ｃ（ＣＮ％１８Ｃ（Ｎ＝ＣＣ＝Ｃ％１９）＝Ｃ％１９Ｎ＝Ｃ％１８Ｃ％２０ＣＣＣ％２０）＝Ｃ％１６
Ｏ＝Ｃ％２１ＮＣ％２２＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％２２Ｃ（ＣＮ％２３Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｎ％２４）＝Ｃ％２４Ｎ＝Ｃ％２３Ｃ（ＣＣ）ＣＣ）＝Ｃ％２１
０＝Ｃ％２５ＮＣ％２６＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％２６Ｃ（ＣＮ％２７Ｃ（Ｃ＝ＣＮ＝Ｃ％２８）＝Ｃ％２８Ｎ＝Ｃ％２７Ｃ（ＣＣ）ＣＣ）＝Ｃ％２５
Ｏ＝Ｃ％２９ＮＣ％３０＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％３０Ｃ（ＣＮ％３１Ｃ（Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ％３２）＝Ｃ％３２Ｎ＝Ｃ％３１Ｃ（ＣＣ）ＣＣ）＝Ｃ％２９
Ｏ＝Ｃ％３３ＮＣ％３４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝Ｃ％３４Ｃ（ＣＮ％３５Ｃ（Ｎ＝ＣＣ＝Ｃ％３６）＝Ｃ％３６Ｎ＝Ｃ％３５Ｃ（ＣＣ）ＣＣ）＝Ｃ％３３
抑制剤として、実施例１〜２６５において化合物の活性を以下の分析に例示する。まだ試験されていない、上記に記載のその他の化合物もまた、本分析における活性を有すると予想される。
生物活性分析
酵素源
酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素源は、当技術分野において既知である種々の細胞型において、サイトカインおよび／またはリポ多糖類（ＬＰＳ）を使用して、誘導型内因性ｉＮＯＳを含む、いくつかの方法において、生成することができる。または、酵素をコード化する遺伝子をクローン化でき、当技術分野において既知であるように、プロテイン発現に対して好適な特徴を有する一時的または安定した発現プラスミドから異種発現を介して細胞内に酵素を生成することができる。当技術分野において既知であるように、構成的ＮＯＳイソフォーム、ｎＮＯＳおよびｅＮＯＳが細胞培地または抽出に加えて、種々の共同因子の追加とともに活性化すると同時に、酵素活性（酸化窒素製造）は、ｉＮＯＳに対してカルシウム非依存性である。表１に特定された酵素をヒトｉＮＯＳとともに一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞に発現した。
ＤＡＮ分析
酸化窒素に対する主要な代謝経路は、組織培養、組織、血漿、および尿内で安定した代謝産物である、硝酸および亜硝酸塩である（Ｓ Ｍｏｎｃａｄａ，Ａ Ｈｉｇｇｓ，Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ３２９，２００２（１９９３））。ヒトのトレーサー研究では、全身の硝酸／亜硝酸塩のおよそ５０％は、ＮＯ合成、Ｌ−アルギニンの基質から発生することが示される（ＰＭ Ｒｈｏｄｅｓ，ＡＭ Ｌｅｏｎｅ，ＰＬ Ｆｒａｎｃｉｓ，ＡＤ Ｓｔｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓ Ｍｏｎｃａｄａ，Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０９，５９０（１９９５）；Ｌ．Ｃａｓｔｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０，１９３（１９９３）。硝酸および亜硝酸塩は、生物活性のあるＮＯの指標ではないが、好適な絶食期間後、任意にコントロール食（低硝酸／低アルギニン）の投与後、対象から得た血漿および尿の試料は、ＮＯ活性の指標として、硝酸および亜硝酸塩の使用することができる（Ｃ Ｂａｙｌｉｓ，Ｐ Ｖａｌｌａｎｃｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ７，５９（１９９８））。
試料の硝酸または亜硝酸塩のレベルは、適切な検出感度および再現性を提供する当技術分野において既知であるいずれの方法により定量化することができる。また、様々なプロトコルは、イオンクロマトグラフィー（例、ＳＡ Ｅｖｅｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．７０６，４３７（１９９５）；ＪＭ Ｍｏｎａｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．７７０，１４３（１９９７））、高速液体クロマトグラフィー（例、Ｍ Ｋｅｌｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．４１，７６５（１９９９））、およびキャピラリー電気泳動法（ＭＡ Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．７８１，４９１（１９９７））により、体液における亜硝酸塩および硝酸のレベルを検出および定量化するために示される。実施例に対して、２，３−ジアミノナフタリンは、蛍光生成物、１Ｈ−ナフトトリアゾールを形成するために、ＮＯから自然発生的に形成するニトロソニウム陽イオンと反応する。２，３−ジアミノナフタリン（「ＤＡＮ」）を使用して、研究者は、１０ｎＭ〜１０μＭの亜硝酸塩を検出できる迅速、かつ定量的なフルオロメトリックアッセイを開発している。ＤＡＮは、Ｓｅおよび亜硝酸塩イオンに対して、高度選択的な測光的およびフルオロメトリックの試薬である。ＤＡＮは、亜硝酸塩イオンと反応し、蛍光ナフトトリアゾールを与える（ＭＣ Ｃａｒｒe ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｕｓｉｓ ２７，８３５−８３８（１９９９））。表１は、ＤＡＮアッセイを使用して、本発明の種々の化合物の試験結果を提供する。
定量化法により必要とされるように、または結果を向上するため、または治験責任医師の利便性のために、硝酸または亜硝酸塩の決定前に試料を処理することができる。実施例に対して、処理には、試料を遠心分離機にかける、ろ過する、または均質化するステップを含むことができる。試料が全血である場合、細胞を除去するために血液を遠心分離機にかけ、硝酸または亜硝酸塩アッセイを血漿または血清分画において実施することができる。試料が組織である場合、組織は、硝酸または亜硝酸塩の決定前に、当技術分野において既知であるいずれの方法により、分散または均一化することができる。遠心分離機または別の方法により細胞およびその他の破片を除去、または試料の液体部分のみ、または試料の細胞外の液体留分を使用して、硝酸または亜硝酸塩のレベルを決定することが好ましい。また、後にする決定のために、実施例に対して尿または血漿の試料を冷凍することにより、試料を保存することもできる。適切である場合、硝酸または亜硝酸塩アッセイの使用のために、その特性を保存または向上するために、添加物を試料に導入してもよい。
硝酸、亜硝酸塩、またはその他のＮＯ関連の製品の「レベル」は、通常、試料または試料の液体部分の硝酸または亜硝酸塩の濃縮（リットルあたりのモル、リットルあたりのマイクロモル、またはその他の適する単位）を意味する。しかしながら、測定のその他の単位もまた、硝酸または亜硝酸塩のレベルを示すために使用することができる。実施例に対して、特に、その量が検討中の試料の一定量（例、グラム、キログラム、ミリリットル、リットル、またはその他の適する単位）に戻ることを意味する場合、絶対量（マイクログラム、ミリグラム、ナノモル、モル、またはその他の適する単位）を使用することができる。多くの市販のキットを使用することができる。ある例において、２つの位置異性体が単一の実施例番号に対応し、そのため、表１において、実施例番号は、２つのｈｉＮＯＳ活性の価値をそれぞれを得る。
Figure 2009529496
Figure 2009529496
Figure 2009529496
Figure 2009529496
Figure 2009529496
Figure 2009529496
Figure 2009529496
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特性を容易に解明し、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の使用法および条件に適応させるために、本発明の種々の変更および修正をすることができる。

Claims (22)

  1. 治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグの患者への投与を含む、患者における効果を実現する方法であって、前記効果が、ｉＮＯＳの抑制、およびこれを必要とする患者におけるｉＮＯＳ媒介性の疾患の処置からなる群より選択される方法：
    Figure 2009529496
     ［式中、
    Ｒ１は、アシル、アルキル、アルキレン、アミノアルキル、アミドアルキル、アルキニル、アミド、アミノ、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールアミノアルキル、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩、スルホニルアミノおよびスルホニルアミノアルキルからなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ２は、アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アルキルイミノ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび水素からなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ２はＲ１とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく、これらは任意に置換されてもよく、
    Ｒ３は、アルキル、アミノ、アリールアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび水素からなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれ独立して、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、あるいは、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうちの任意の２つ以上はともにアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成してもよく、これらはどれも任意に置換されてもよい］。
  2. 前記効果はｉＮＯＳの抑制である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記効果はｉＮＯＳ媒介性の疾患の治療である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記化合物が、式ＩＩの構造を有する化合物またはその塩、エステル、あるいはプロドラッグである、請求項３に記載の方法：
    Figure 2009529496
     ［式中、
    Ｘ１は、ＣＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９またはＯＲ１０からなる群より選択され、
    Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アミノ、アリールアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ６およびＲ７は、アシル、アルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、水素およびスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、化合してヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ、これらは任意に置換されてもよく、
    Ｒ８およびＲ９は、アルキル、アミノ、アリールアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ１０は、アルキル、アミノ、アリールアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび水素からなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい］。
  5. 前記化合物は、式ＩＩＩ：
    Figure 2009529496
     またはその塩、エステル、あるいはプロドラッグを有し、
    Ｒ６およびＲ７は、アシル、アルキル、アルキレン、アミノアルキル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、水素、チオおよびスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、化合してヘテロシクロアルキルまたは５員環〜１４員環のヘテロアリールを形成することができ、これらはどちらも任意に置換されてもよく、
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい、請求項４に記載の方法。
  6. 前記疾患は、掻痒症、乾癬、ブドウ膜炎、１型糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、敗血性ショック、炎症性痛覚、神経因性疼痛、帯状疱疹、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、複合性局所疼痛症候群線維筋痛、片頭痛、関節リウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎、炎症性大腸炎、ぜんそく、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、糖尿病性網膜症、免疫複合体病、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、虚血脳浮腫、毒素性ショック症候群、心不全、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、パジェット病、骨粗鬆症、ウイルス感染の炎症性後遺症、網膜炎、オキシダントに誘導された肺外傷下肢静止不能症候群、湿疹、歯周病、歯肉炎、ＮＯを産生する、侵襲性真菌症に起因する急性の同種移植の拒絶反応および感染からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
  7. 式Ｉの前記化合物は、別の治療薬と併用して投与される、請求項３に記載の方法。
  8. 前記疾患は、掻痒症、乾癬、ブドウ膜炎、１型糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、敗血性ショック、炎症性痛覚、神経因性疼痛、帯状疱疹、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛、片頭痛、関節リウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎、炎症性大腸炎、ぜんそく、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、糖尿病性網膜症、免疫複合体病、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、虚血脳浮腫、毒素性ショック症候群、心不全、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、パジェット病、骨粗鬆症、ウイルス感染の炎症性後遺症、網膜炎、オキシダントに誘導された肺外傷、下肢静止不能症候群、湿疹、歯周病、歯肉炎、ＮＯを産生する、侵襲性真菌症に起因する急性の同種移植の拒絶反応および感染からなる群より選択され、前記別の治療薬は、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、筋肉弛緩剤、麻酔薬、去痰薬、抗うつ剤、抗けいれん薬、降圧剤、オピオイド、局所反対刺激剤および局所カンナビノイドからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 式ＩＩＩ：
    Figure 2009529496
     の化合物、またはその塩、エステル、あるいはプロドラッグであって、
    Ｒ６は、アシル、アルキル、アルキレン、アルキニル、アミノ、アリール、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルからなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ７は、アシル、アルキレン、アミノアルキル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルからなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、化合して５員環〜１４員環のヘテロアリールを形成することができ、これらはＣ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリールチオ、アリールアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクロアルキルと任意に置換されてもよく、これらはどれも自身が任意に置換されてもよく、
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい、化合物。
  10. 前記化合物は、式ＩＶ：
    Figure 2009529496
     またはその塩、エステル、あるいはプロドラッグを有し、
    Ｘ２は、ＣＲ１２およびＮからなる群より選択され、
    Ｘ３は、ＣＲ１３およびＮからなる群より選択され、
    Ｘ４は、ＣＲ１４およびＮからなる群より選択され、
    Ｘ５は、ＣＲ１５およびＮからなる群より選択され、
    Ｘ６は、ＣＲ１６およびＮからなる群より選択され、
    Ｒ１２およびＲ１６は、アルコキシ、アシル、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ１３およびＲ１５は、アシル、Ｃ２−６アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ１４は、Ｃ３−６アルコキシ、アシル、Ｃ２−６アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群から選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ６は、アシル、アルキル、アルキレン、アルキニル、アミノスルホニル、アリールチオ、ベンジル、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、フランアルキル、フランカルボニル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、イミダゾールカルボニル、イソオキサゾールカルボニル、オキサゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、チオフェンカルボニル、チアゾールカルボニル、チオおよびスルホン酸塩からなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ６が２−フランカルボニルの場合、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＲ１２−Ｒ１６は、すべて水素であることはできないことを条件とする、請求項９に記載の化合物。
  11. 前記化合物は、式Ｖ：
    Figure 2009529496
     またはその塩、エステル、あるいはプロドラッグを有し、
    Ｘ２は、ＣＲ１２およびＮからなる群より選択され、
    Ｘ３は、ＣＲ１３およびＮからなる群より選択され、
    Ｘ４は、ＣＲ１４およびＮからなる群より選択され、
    Ｘ５は、ＣＲ１５およびＮからなる群より選択され、
    Ｘ６は、ＣＲ１６およびＮからなる群より選択され、
    Ｒ１２およびＲ１６は、アルコキシ、アシル、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ１３およびＲ１５は、アシル、Ｃ２−６アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ１４は、Ｃ３−６アルコキシ、アシル、Ｃ２−６アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ１７は、アルキル、アリール、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサレン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、イソオキサゾール、イソチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、３Ｈ−インドリン、インドリン、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、イミダゾール、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、ナフタリン、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、モルホリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロール、２Ｈ−ピロール、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、プリン、チアゾール、ピラゾール、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、キノリン、キナゾリン、キナキサリン、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，５−トリアジンからなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｘ２はＣＲ１２、Ｘ３はＣＲ１３、Ｘ４はＣＲ１４、Ｘ５はＣＲ１５、Ｘ６はＣＲ１６であって、
    Ｒ１２−Ｒ１５は、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、イソチアゾール、イミダゾール、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびチアゾールからなる群より選択され、これらは任意に置換されてもよく、
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ハロおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項１１に記載の化合物、またはその塩、エステル、あるいはプロドラッグ。
  13. 前記化合物は、式ＶＩ：
    Figure 2009529496
     またはその塩、エステル、あるいはプロドラッグを有し、
    Ｘ７は、ＣＲ１７およびＮはからなる群より選択され、
    Ｘ８は、ＣＲ１８およびＮからなる群より選択され、
    Ｘ９は、ＣＲ１９およびＮからなる群より選択され、
    Ｘ１０は、ＣＲ２０およびＮからなる群より選択され、
    Ｒ１１は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリールチオ、アリールアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクロアルキル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサレン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、フラン、イソオキサゾール、イソチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、３Ｈ−インドリン、インドリン、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、イミダゾール、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、ナフタリン、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、モルホリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロール、２Ｈ−ピロール、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、プリン、チアゾール、ピラゾール、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、キノリン、キナゾリン、キナキサリン、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，５−トリアジンからなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ１７−Ｒ２０は、アルコキシ、アシル、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノ、からなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい、請求項９に記載の化合物。
  14. Ｘ７はＣＲ１７、Ｘ８はＣＲ１８、Ｘ９はＣＲ１９、Ｘ１０はＣＲ２０であって、
    Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、イソチアゾール、イミダゾール、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびチアゾールからなる群より選択され、これらは任意に置換されてもよく、
    Ｒ１７−Ｒ２０は、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ハロおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその塩、エステル、あるいはプロドラッグ。
  15. 前記化合物は、式ＶＩＩ：
    Figure 2009529496
     またはその塩、エステル、あるいはプロドラッグを有し、
    Ｘ２は、ＣＲ１２およびＮからなる群より選択され、
    Ｘ３は、ＣＲ１３およびＮからなる群より選択され、
    Ｘ４は、ＣＲ１４およびＮからなる群より選択され、
    Ｘ５は、ＣＲ１５およびＮからなる群より選択され、
    Ｘ６は、ＣＲ１６およびＮからなる群より選択され、
    Ｒ１２−Ｒ１６は、アルコキシ、アシル、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ２１は、アルキル、アリール、アリールチオ、アリールアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクロアルキル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサレン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、フラン、イソオキサゾール、イソチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、３Ｈ−インドリン、インドリン、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、イミダゾール、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、ナフタリン、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、モルホリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロール、２Ｈ−ピロール、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、プリン、チアゾール、ピラゾール、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、キノリン、キナゾリン、キナキサリン、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，５−トリアジンからなる群より選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい、請求項１０に記載の化合物。
  16. Ｘ２はＣＲ１２、Ｘ３はＣＲ１３、Ｘ４はＣＲ１４、Ｘ５はＣＲ１５、Ｘ６はＣＲ１６であって、
    Ｒ１２−Ｒ１６は、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ｒ２１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、イソチアゾール、イミダゾール、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびチアゾールからなる群より選択され、これらは任意に置換されてもよく、
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはハロおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項１５に記載の化合物、またはその塩、エステル、あるいはプロドラッグ。
  17. 前記化合物は、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2009529496
     またはその塩、エステル、あるいはプロドラッグを有し、
    Ｒ２２−Ｒ２４は、アルキル、アリール、アリールチオ、アリールアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクロアルキル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサレン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、フラン、イソオキサゾール、イソチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、３Ｈ−インドリン、インドリン、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、イミダゾール、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、ナフタリン、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、モルホリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ピロール、２Ｈ−ピロール、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、プリン、チアゾール、ピラゾール、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、キノリン、キナゾリン、キナキサリン、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，５−トリアジンからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよく、
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アルキルアミノ、アルキニル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、水素、イミノ、チオ、スルホン酸塩およびスルホニルアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらはどれも任意に置換されてもよい、請求項９に記載の化合物。
  18. Ｒ２２−Ｒ２４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、イソチアゾール、イミダゾール、フェニル、ピリジン、ピラゾールおよびチアゾールからなる群よりそれぞれ独立して選択され、これらは任意に置換されてもよく、
    Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはハロおよび水素からなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項１７に記載の化合物、またはその塩、エステル、あるいはプロドラッグ。
  19. 実施例１〜２６５からなる群より選択される化合物。
  20. 薬剤として使用される、請求項９に記載の化合物。
  21. ｉＮＯＳを抑制することによって改善される、疾患または症状の予防または治療用の薬剤の製造に使用される、請求項９に記載の化合物。
  22. 薬学的に許容されるキャリアとともに、請求項９に記載の化合物を含む医薬組成物。
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