JP2013533316A

JP2013533316A - キナーゼ阻害剤としてのキノリルアミン

Info

Publication number: JP2013533316A
Application number: JP2013524193A
Authority: JP
Inventors: リンダ、エヌ．カシジャス; アダム、ケネス、チャーンレイ; パメラ、エイ、ハイル; テリー、ビンセント、ヒューズ; ロバート、ダブリュ．マーキス、ジュニア; ジョン、エフ、メールマン; マイケル、ライリー; ジョセフ、ジェイ．ロマーノ; ロバート、アール．シングハウス、ジュニア
Original assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Current assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date: 2010-08-10
Filing date: 2011-08-10
Publication date: 2013-08-22
Also published as: TW201245177A; WO2012021580A1; AR082620A1; EP2603218A4; UY33549A; US20140256949A1; EP2603218B1; US20160060249A1; EP2603218A1; US20120041024A1

Abstract

式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５本明細書に定義される通り）
を有する化合物、ならびにそれらの製造方法および使用方法が開示される。

Description

本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを阻害するＮ−ピラゾリル，Ｎ−キノリルアミン、ならびにそれらの製造方法および使用方法に関する。具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼ阻害剤としての置換Ｎ−ピラゾリル，Ｎ−キノリルアミンに関する。

受容体相互作用タンパク質−２（ＲＩＰ２）キナーゼ（ＣＡＲＤ３、ＲＩＣＫ、ＣＡＲＤＩＡＫまたはＲＩＰＫ２とも呼ばれる）は、先天免疫のシグナル伝達に関与するＴＫＬファミリーセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ２キナーゼは、中間（ＩＭ）領域を介して連結されたＮ末端キナーゼドメインとＣ末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）とから構成される((1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300; (1998) Current Biology 8, 885-889;および(1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975)。ＲＩＰ２キナーゼのＣＡＲＤドメインは、ＮＯＤ１およびＮＯＤ２などの他のＣＡＲＤ含有タンパク質との相互作用を媒介する((2000) J. Biol. Chem. 275, 27823-27831および(2001) EMBO reports 2, 736-742)。ＮＯＤ１およびＮＯＤ２は、先天的免疫監視機構において重要な役割を果たす細胞質受容体である。それらはグラム陽性菌病原体とグラム陰性菌病原体の双方を認識し、それぞれジアミノピメリン酸（すなわち、ＤＡＰ）およびムラミルジペプチド（ＭＤＰ）という特異的なペプチドグリカンモチーフによって活性化される((2007) J Immunol 178, 2380-2386)。

活性化の後、ＲＩＰ２キナーゼはＮＯＤ１またはＮＯＤ２と会合し、主として、ＮＦ−κＢおよびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼの活性化に関与する他のキナーゼ（ＴＡＫ１、ＩＫＫα／β／γ）を一緒にするための分子足場として機能すると思われる((2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20)。ＲＩＰ２キナーゼは、リシン−２０９上でＫ６３結合型のポリユビキチン化を受け、ＴＡＫ１の動員を促進する((2008) EMBO Journal 27, 373-383)。この残基が突然変異するとＮＯＤ１／２により媒介されるＮＦ−ｋＢの活性化が妨げられるので、この翻訳後修飾はシグナル伝達に必要である。ＲＩＰ２キナーゼはまた、セリン−１７６上で、そしておそらくは他の残基でも、自己リン酸化を受ける((2006) Cellular Signalling 18, 2223-2229)。キナーゼデッド突然変異体（Ｋ４７Ａ）および非選択性小分子阻害剤を用いた研究では、ＲＩＰ２キナーゼの活性がＲＩＰ２キナーゼの発現およびシグナル伝達の安定性の調節に重要であることが証明された((2007) Biochem J 404, 179-190および(2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188)。

ＲＩＰ２依存的シグナル伝達の調節不全は、自己炎症性疾患に関連づけられている。ＮＯＤ２のＮＡＣＨＴドメインにおける機能獲得型突然変異は、ブドウ膜炎、皮膚炎および関節炎を特徴とする小児肉芽腫性疾患であるブラウ症候群／早期発症型サルコイドーシスを引き起こす((2001) Nature Genetics 29, 19-20; (2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375; (2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433; (2005) Blood 105, 1195-1197; (2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747; (2006) American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092; (2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344; (2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803;および(2010) Rheumatology 49, 194-196)。ＮＯＤ２のＬＲＲドメインにおける突然変異はクローン病に対する感受性に強い関連が見出されている((2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857; (2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212; (2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1), S5-S9. 1, S5-S9; (2008) Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302; (2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058; (2008) British Medical Bulletin 87, 17-30; (2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145-1154および(2009) Microbes and Infection 11, 912-918)。ＮＯＤ１における突然変異は喘息((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935-941)および早期発症型腸管外炎症性腸疾患((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250)に関連づけられている。また、遺伝的および機能的研究でも、サルコイドーシス((2009) Journal of Clinical Immunology 29,78-89および(2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29)およびウェゲナー肉芽腫症((2009) Diagnostic Pathology 4, 23)などの他の様々な肉芽腫性疾患におけるＲＩＰ２依存性シグナル伝達に関する役割を示唆している。

ＲＩＰ２キナーゼ活性の強力な選択的小分子阻害剤はＲＩＰ２依存性の炎症性シグナル伝達を遮断し、それにより、ＲＩＰ２キナーゼ活性の増強および／または調節不全を特徴とする自己炎症性疾患に治療的利益をもたらすであろう。

発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａまたは−ＳＯ_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、各々独立にシアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキルおよび（フェニル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ−から選択される１または２個の基で置換されていてもよく、ここで前記（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、フェニル、（フェニル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）アミノ−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）アミノ−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ、
前記アリールまたはヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）アミノ−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたは−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたは−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^５はＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである］
の新規なＮ−ピラゾリル，Ｎ−キノリルアミン化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩、もしくはその水和物を対象とする。

本発明はさらに、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼを式（Ｉ）に従う化合物、またはその塩、特に薬学上許容される塩と接触させることを含んでなる方法を対象とする。本発明の化合物はＲＩＰ２キナーゼの阻害剤であり、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患および障害、特に、ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、早期発症型腸管外炎症性腸疾患および肉芽腫性障害（例えば、サルコイドーシス、ブラウ症候群／早期発症型サルコイドーシスおよびウェゲナー肉芽腫症）の治療に有用であり得る。よって、本発明はさらに、患者（特にヒト）においてＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または症状を治療する方法であって、該患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。本発明はまた、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物も対象とする。本発明はさらにまた、ＲＩＰ２キナーゼを阻害するため、および／またはＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療するための、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物の使用も対象とする。

ラットに実施例１の化合物またはプレドニゾロンを事前投与し、次いでＬ１８−ＭＤＰを投与した後に得られたラット全血サンプルにおける複合サイトカイン応答を示す。ラットに実施例３の化合物またはプレドニゾロンを事前投与し、次いでＬ１８−ＭＤＰを投与した後に得られたラット全血サンプルにおける複合サイトカイン応答を示す。

発明の具体的説明

本明細書を通じて示される式（Ｉ）の各種基および置換基の選択的定義は、本明細書で開示される各化合物種を個々に、ならびに１以上の化合物種の群を特に記載することを意図する。本発明の範囲はこれらの基および置換基の定義の任意の組合せを含む。本発明の化合物は、当業者に認識されているように、「化学的に安定」であると考えられるものだけである。

当業者ならば式（Ｉ）の化合物を別に式（Ｉａ）：

として表し得ることが分かるであろう。

別の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とする。具体的には、本発明は、
Ｒ^１がＨ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）または（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり；
Ｒ^２が−ＳＲ^ａまたは−ＳＯ_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、各々独立にシアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキルおよび（フェニル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ−から選択される１または２個の基で置換されていてもよく、ここで前記（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、フェニル、（フェニル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ、
前記アリールまたはヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ^３がメチルまたはトリフルオロメチル（−ＣＨ_３または−ＣＦ_３）であり；
Ｒ^４がＨ、メチルまたはトリフルオロメチル（−ＣＨ_３または−ＣＦ_３）であり；かつ
Ｒ^５がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩を対象とする。

当業者ならば、本発明の化合物が式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）：

で表されるピラゾール異性体として存在し得ることが分かるであろう。

Ｒ^５がＨである場合、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。しかしながら、Ｒ^５が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである場合には、本発明の化合物は、式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ｂ）で表される位置異性体のいずれか１つ、またはその混合物として存在し得る。

さらに、当業者ならば、本発明の化合物が、さらなる置換に応じて、他の互変異性形で存在し得ることが分かるであろう。本明細書に記載の化合物の互変異性形は総て、本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明のある名称の化合物に対するいずれの言及も、その名称の化合物の総ての互変異性体およびその名称の化合物の互変異性体の任意の混合物を包含することを意図するものであることを理解すべきである。

本発明の一実施形態では、Ｒ^１はＨである。他の実施形態では、Ｒ^１は−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）または−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、具体的には、−ＳＯ_２ＣＨ_３または−ＣＯＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^１は（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、具体的には、−ＣＨ_３である。具体的な実施形態では、Ｒ^１はＨまたは−ＣＨ_３であり、一般にはＲ^１はＨである。

別の実施形態では、Ｒ^２−ＳＲ^ａまたは−ＳＯ_２Ｒ^ａである。さらに別の実施形態では、Ｒ^２は−ＳＯＲ^ａである。さらなる実施形態では、Ｒ^２は−ＳＯ_２Ｒ^ａである。これらの実施形態では、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり；
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、各々独立にヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリールから選択される１または２個の基で置換されていてもよく、ここで前記（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；かつ、
前記（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。

Ｒ^ａがヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基である場合、該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は環炭素により−ＳＲ^ａまたは−ＳＯ_２Ｒ^ａ部分の硫黄原子に結合されている。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、各々独立にヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ−、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルから選択される１または２個の基、および（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよい）、４〜６員ヘテロシクロアルキル（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、５〜６員ヘテロアリール（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよい）、フェニルおよび９〜１０員ヘテロアリールから選択される基で置換されていてもよい。

なおさらなる実施形態では、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり；ここで、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、各々独立にヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、および（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリールから選択される１または２個の基で置換されていてもよく、ここで前記（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；かつ、
前記（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。

具体的な実施形態では、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは１個のヒドロキシル基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

別の実施形態では、Ｒ^ａは１〜９個のハロゲン原子を含むハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。具体的な実施形態では、Ｒ^ａはハロ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、具体的には、１〜５個のハロゲン原子を含むハロ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、より具体的には、３個のハロゲン原子を含むハロ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルである。

より具体的な実施形態では、Ｒ^ａは−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３または−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯ_２ＣＨ_３である。

別の具体的な実施形態では、Ｒ^ａは−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３または−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯ_２ＣＨ_３である。

別の実施形態では、Ｒ^ａは［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］メチル−、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（４−フルオロ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（４−メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、−ＣＨ_２−テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−３−イル、２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−３−イル、−ＣＨ_２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−フェニル、４−アミノ−フェニル−、ピリジン−４−イル、−ＣＨ_２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル−、−ＣＨ_２−ピペリジン−４−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン−４−イル、ピリミジン−２−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−インドール−３−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、（３Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ピロリジン−１−イル、−ＣＨ_２−ベンズイミダゾール−２−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−イミダゾール−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−イミダゾール−４−イル、（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−イル、３−［メチル（フェニル）アミノ］プロプ−１−イルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン−４−イルである。

別の実施形態では、Ｒ^ａは［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］メチル−、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、−ＣＨ_２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−フェニル、４−アミノ−フェニル−、ピリジン−４−イル、−ＣＨ_２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル−、−ＣＨ_２−ピペリジン−４−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン−４−イル、ピリミジン−２−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−インドール−３−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、（３Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ピロリジン−１−イル、−ＣＨ_２−ベンズイミダゾール−２−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−イミダゾール−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−イミダゾール−４−イル、（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−イル、３−［メチル（フェニル）アミノ］プロプ−１−イルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン−４−イルである。

より具体的な実施形態では、Ｒ^ａは−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。別の具体的な実施形態では、Ｒ^ａは−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、（４−フルオロ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（４−メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、−ＣＨ_２−テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−３−イル、２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−３−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。さらなる具体的な実施形態では、Ｒ^ａは−Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

別の実施形態では、Ｒ^３はメチルまたはトリフルオロメチル（−ＣＨ_３または−ＣＦ_３）であり、Ｒ^４はメチルまたはトリフルオロメチル（−ＣＨ_３または−ＣＦ_３）であり、かつ、Ｒ^５はＨまたはメチル（−ＣＨ_３）である。別の実施形態では、Ｒ^３はメチル、ヒドロキシメチル（ヒドロキシメチレンまたはＨＯＣＨ_２−）またはカルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）であり、Ｒ^４はＨ、メチルまたはトリフルオロメチルであり、かつ、Ｒ^５はＨまたはメチルである。別の実施形態では、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はＨ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル−またはエチル−カルボキシ−であり、かつ、Ｒ^５はＨまたはメチルである。具体的な実施形態では、本発明は、Ｒ^３がメチルであり、Ｒ^４がメチルまたはトリフルオロメチルであり、かつ、Ｒ^５がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである化合物を対象とする。より具体的には、本発明は、Ｒ^３がメチルであり、Ｒ^４がメチルであり、かつ、Ｒ^５がＨである化合物を対象とする。

本発明はさらに、
Ｒ^１がＨ、−ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３または−ＣＯＣＨ_３であり；
Ｒ^２が−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａまたは−ＳＯ_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり；
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、各々独立にヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリールから選択される１または２個の基で置換されていてもよく、ここで前記（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；かつ、
前記（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ^３がメチルまたはトリフルオロメチル（−ＣＨ_３または−ＣＦ_３）であり；
Ｒ^４がメチルまたはトリフルオロメチル（−ＣＨ_３または−ＣＦ_３）であり；かつ、
Ｒ^５がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩を対象とする。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^１がＨまたは−ＣＨ_３であり；Ｒ^２が−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａまたは−ＳＯ_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯ_２ＣＨ_３、［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］メチル−、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（４−フルオロ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（４−メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、−ＣＨ_２−テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−３−イル、２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−３−イル、−ＣＨ_２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−フェニル、４−アミノ−フェニル−、ピリジン−４−イル、−ＣＨ_２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル−、−ＣＨ_２−ピペリジン−４−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン−４−イル、ピリミジン−２−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−インドール−３−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、（３Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ピロリジン−１−イル、−ＣＨ_２−ベンズイミダゾール−２−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−イミダゾール−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−イミダゾール−４−イル、（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−イル、３−［メチル（フェニル）アミノ］プロプ−１−イルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン−４−イルであり；Ｒ^３がメチルであり；Ｒ^４がメチルであり；かつ、Ｒ^５がＨである、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩を対象とする。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^１がＨまたは−ＣＨ_３であり；Ｒ^２が−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａまたは−ＳＯ_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである式（Ｉ）の化合物を対象とする。

別の具体的実施形態では、Ｒ^ａは−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、（４−フルオロ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（４−メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、−ＣＨ_２−テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−３−イル、２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−３−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり；Ｒ^３はメチルであり；Ｒ^４はメチルであり；かつ、Ｒ^５はＨであり；またはその塩、特に薬学上許容される塩、もしくはその水和物である。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^１がＨまたは−ＣＨ_３であり；Ｒ^２が−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａまたは−ＳＯ_２Ｒ^ａであり；ここで、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−（５〜６員ヘテロシクロアルキル）であり、前記ヘテロシクロアルキルはいずれもＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含み；Ｒ^３がメチル、ヒドロキシメチルまたはカルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）であって、Ｒ^４がＨ、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、あるいはＲ^３がメチルであって、Ｒ^４がＨ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル−またはエチル−カルボキシ−であり；かつ、Ｒ^５がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩を対象とする。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^１がＨであり；Ｒ^２が−ＳＲ^ａまたは−ＳＯ_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^３がメチルまたはヒドロキシメチルであって、Ｒ^４がメチルであるか、あるいはＲ^３がメチルであって、Ｒ^４がメチル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルであり；かつ、Ｒ^５がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩、もしくはその水和物を対象とする。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^１がＨであり；Ｒ^２が−ＳＲ^ａまたは−ＳＯ_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは非置換（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^３がメチルであり；Ｒ^４がメチルまたはトリフルオロメチルであり；かつ、Ｒ^５がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩を対象とする。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^１がＨであり；Ｒ^２が−ＳＯ_２Ｒ^ａであり；ここで、Ｒ^ａは非置換（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^３がメチルであり；Ｒ^４がメチルまたはトリフルオロメチルであり；かつ、Ｒ^５がＨまたはメチルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩、もしくはその水和物を対象とする。

本明細書において「アルキル」とは、飽和直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびペンチルが挙げられる。「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基またはアルキル部分を意味する。

「アルキル」という用語が他の置換基と組み合わせて用いられる場合（例えば、「ハロアルキル」または「ヒドロキシアルキル」または「アリールアルキル」）、この「アルキル」は二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含するものとする。例えば、「アリールアルキル」とは、そのアルキル部分が二価の直鎖または分岐鎖炭素基であり、そのアリール部分が本明細書に定義される通りであり、ベンジル基（−ＣＨ_２−フェニル）に存在する結合配置によって表される−アルキルアリール基を意味するものとし、「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」または「（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル部分の１以上の炭素原子において１以上のハロゲン原子（同じであっても異なっていてもよい）を有する基を意味するものとし、これは直鎖または分岐鎖炭素基であり、トリフルオロメチル基（−ＣＦ_３）で表される。

本明細書において「シクロアルキル」とは、非芳香族飽和環式炭化水素環を意味する。「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」とは、３〜８個の環炭素を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明において有用な例示的「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。

「アルコキシ」とは、酸素架橋原子を介して結合されたアルキル基を含む基を意味する。「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」とは、酸素架橋原子を介して結合された少なくとも１個から４個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。本発明において有用な例示的「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。

「アリール」とは、６〜１０個の炭素環原子を含む芳香族一価単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を表し、１以上のシクロアルキル環と縮合していてもよい。

一般に、本発明の化合物において、アリールはフェニルである。

複素環式基はヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり得る。

「ヘテロシクロアルキル」とは、特に断りのない限り窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０個の環原子を含む飽和または部分不飽和であり、非芳香族一価単環式または二環式基を含んでなる基または部分を表す。例示的ヘテロシクロアルキルとしては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル（またはピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ(azabicylo)［３．２．１］オクチル、アザビシクロ(azabicylo)［３．３．１］ノニル、アザビシクロ(azabicylo)［４．３．０］ノニル、オキサビシロ(oxabicylo)［２．２．１］ヘプチルおよび１，５，９−トリアザシクロドデシルが挙げられる。

本発明のいくつかの化合物では、ヘテロシクロアルキル基としては、１個のヘテロ原子を含む４員ヘテロシクロアルキル基が含まれ、例えば、オキセタニル、チエタニルおよびアゼチジニルである。

本発明の他の化合物では、ヘテロシクロアルキル基としては、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含み、必要に応じて１または２個の付加的窒素原子を含むか、あるいは必要に応じて１個の付加的酸素または硫黄原子を含んでもよい、５員ヘテロシクロアルキルが含まれ、例えば、ピロリジル（またはピロリジニル）、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，３−ジオキソラニルおよび１，３−オキサチオラン−２−オン−イルである。

本発明の他の化合物では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含み、必要に応じて１もしくは２個の付加的窒素原子または１個の付加的酸素または硫黄原子を含んでもよい６員ヘテロシクロアルキル基であり、例えば、ピペリジル（またはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１ジオキソイド−チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニルおよび１，３−ジチアニルである。

「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含む芳香族一価単環式または二環式基を含んでなる基または部分を表す。この用語にはまた、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含むヘテロシクロアルキル環部分と縮合されたアリール環部分を含む、二環式複素環式アリール化合物も包含する。例示的ヘテロアリールとしては、限定されるものではないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフトリジニル(naphthridinyl）、キンゾリル(quinzolinyl)、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニルおよびイソチアゾリルが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物に存在するヘテロアリール基は、５員および／または６員単環式ヘテロアリール基である。選択される５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素または硫黄環ヘテロ原子を含み、必要に応じて、１、２または３個の付加的窒素環原子を含んでもよい。選択される６員ヘテロアリール基は、１、２、３または４個の窒素環ヘテロ原子を含む。選択される５員または６員ヘテロアリール基としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（フラニル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルまたはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが含まれる。

他の実施形態では、本発明の化合物に存在するヘテロアリール基は、９員または１０員単環式ヘテロアリール基である。選択される９〜１０員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素または硫黄環ヘテロ原子を含み、必要に応じて、１、２、３または４個の付加的窒素環原子を含んでもよい。

本発明のいくつかの化合物では、ヘテロアリール基は９員ヘテロアリール基を含み、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３−ベンゾキサチオール−２−オン−イル（２−オキソ−１，３−ベンゾキサチオールイル）、プリニルおよびイミダゾピリジニルが含まれる。

本発明のいくつかの化合物では、ヘテロアリール基は１０員ヘテロアリール基を含み、クロメニル、クロマニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフトリジニル(naphthridinyl）、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニルおよびプテリジニルが含まれる。

複素環、複素環式、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルという用語は、環窒素ヘテロ原子が酸化されていてもよい（例えば、Ｎ−オキシドを含む複素環式基、例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド）または環硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよい（例えば、スルホン部分またはスルホキシド部分を含む複素環式基、例えば、テトラヒドロチエニル−１−オキシド（テトラヒドロチエニルスルホキシド）またはテトラヒドロチエニル−１，１−ジオキシド（テトラヒドロチエニルスルホン））、安定な複素環式基の包含を意図すると理解すべきである。

「オキソ」とは、二重結合酸素部分を表し、例えば、直接炭素原子に結合される場合には、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。「ハロゲン」および「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を意味するものとする。

本明細書において「本発明の化合物」とは、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離の酸もしくは塩基の形態、またはその塩、特に薬学上許容される塩としての）および任意のその物理形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物および半水和物）を含む溶媒和物形態）、ならびに種々の形態の混合物としての、上記で定義される式（Ｉ）の化合物を意味する。

本明細書において「置換されていてもよい」とは、非置換基または環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール環）および１以上の特定の置換基で置換された基または環を意味する。

本発明の特定の化合物は、
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−キノリンアミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（イソプロピルスルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−４−キノリンアミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４−キノリンアミン、
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−Ｎ−［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−キノリンアミン、
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−Ｎ−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−キノリンアミン、
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−Ｎ−［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−キノリンアミン、
Ｎ−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］−４−キノリンアミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−アミン、
（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン、
（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ジュウテロキノリン−４−アミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（テトラヒドロ−３−フラニルスルホニル）−４−キノリンアミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（２−メチルテトラヒドロ−３−フラニル）スルホニル］−４−キノリンアミン、
Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルチオ）−４−キノリンアミン、
２−（｛４−［（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−キノリニル｝スルホニル）エタノール、
３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル、
３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール、
［３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール、
３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルフィニル）キノリン−４−アミン、および
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルフィニル）キノリン−４−アミン
またはその塩、特に薬学上許容される塩、もしくはその水和物である。

本発明の代表的化合物には、実施例１〜２７の化合物が含まれる。

よって、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特にその薬学上許容される塩を含む。

別の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼを式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩と接触させることを含んでなる方法を対象とする。

さらなる一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または症状を治療する方法であって、該ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を対象とする。

式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでもよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素または特にキラル−ＳＯ−部分などのキラル中心も本発明の化合物に存在してよい。本発明の化合物、または本明細書に示される化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造は個々の立体異性体の総ておよびそれらの混合物の総てを包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含む式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用可能である。

１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割することができる。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体または他の誘導体の形成によるか；（２）立体異性体特異的試薬との反応、例えば、酵素的酸化または還元によるか；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合されたシリカなどのキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。このような分割（鏡像異性体の分離）は実施例２６および２７に記載されている。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学存在へと変換される場合には、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要となることが分かるであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いた非対称合成によるか、またはある鏡像異性体を他の鏡像異性体へ非対称変換により変換させることによって合成することもできる。

本発明の化合物の固体形態は、結晶形態、非結晶形態またはそれらの混合物として存在し得ると理解すべきである。このような結晶形態はまた多形性（すなわち、異なる結晶形態で存在する能力）を示す場合がある。これらの異なる結晶形態は一般に「多形」として知られる。多形は同じ化学組成を有するが、充填様式、幾何学的配置およびその他の図形描写的特性が異なる。従って、多形は、形、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性などの物理的特性が異なり得る。多形は、一般に、異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを示すので、これらを同定に用いることができる。例えば、当業者ならば、例えば、該化合物の結晶化／再結晶化の際に用いる条件を変更または調整することによって、種々の多形を生成できることが分かるであろう。

医薬に使用される可能性があるため、式（Ｉ）の化合物の塩は好ましくは薬学上許容される塩である。好適な薬学上許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19に記載されているものが挙げられる。「薬学上許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒な塩を意味する。

本発明の化合物が塩基である（塩基性部分を含む）場合、所望の塩形態は、その遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸およびサリチル酸など、またはピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、またはα−ヒドロキシ酸、例えば、クエン酸もしくは酒石酸、またはアミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、または芳香族酸、例えば、安息香酸もしくは桂皮酸、またはスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸などで処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって調製することができる。

好適な付加塩は無毒な塩を形成する酸から形成され、例としては、酢酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、フマル酸水素塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロキシナフト酸塩、イセチオン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、一カリウムマレイン酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルメート(palmate)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル塩酸、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩が挙げられる。

他の例示的酸付加塩としては、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート(phenylbutrate)、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、マンデル酸塩およびスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。

本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、その塩を無機または有機塩基、好適にはその化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫ_ａを有する無機または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって調製することができる。

本発明の化合物が酸である（酸性部分を含む）場合、所望の塩は、その遊離酸を無機または有機塩基、例えば、アミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって調製することができる。好適な塩の例としては、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸由来の有機塩、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、および環状アミン、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウム由来の無機塩が挙げられる。

ある特定の本発明の化合物は、１当量以上の酸（化合物が塩基性部分を含む場合）または塩基（化合物が酸性部分を含む場合）とともに塩を形成することができる。本発明はその範囲内に、考えられる総ての化学量論的および非化学量論的塩形態を含む。

塩基性部分と酸性部分の双方を有する本発明の化合物は、両性イオン、塩基性部分の酸付加塩、または酸性部分の塩基付加塩の形態であり得る。

本発明はまた、本発明の化合物のある薬学上許容される塩、例えば塩酸塩の、本発明の化合物の別の薬学上許容される塩、例えばナトリウム塩への変換を提供する。

結晶形態にある式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物を含む）について、当業者ならば、結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれる、薬学上許容される溶媒和物が形成され得ることが分かるであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよいし、あるいは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論量の水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物が含まれる。本発明はこのような溶媒和物を総て含む。本発明の水和物の具体例は、６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−キノリンアミン一水和物である。「その塩、特に薬学上許容される塩、またはその水和物」とは、式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩、式（Ｉ）の化合物の水和物、式（Ｉ）の化合物の塩の水和物、および式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩の水和物を包含するものと理解すべきである。

式（Ｉ）の化合物は医薬組成物中での使用が意図されるので、該化合物はそれぞれ実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より好適には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は重量／重量である）で提供されるのが好ましいことが容易に理解されるであろう。該化合物の不純な調製物は、該医薬組成物に用いるより純粋な形態を調製するために使用することができる。

一般合成法
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに示される合成手順を用いて、または熟練の有機化学者の知識を使って得ることができる。これらのスキームに示されている合成は、適当な前駆体（本明細書で概略を示す反応に適合させるために、必要であれば適宜保護される）を用いて、様々な異なる置換基を有する本発明の化合物を製造するために適用することができる。必要であれば、その後、脱保護することで、一般に開示されている性質の化合物が得られる。これらのスキームは式（Ｉ）の化合物のみで示されるが、それらは本発明の化合物を製造するために使用できる方法の例である。

中間体（本発明の化合物の調製に使用される化合物）は塩として提供されてもよい。よって、中間体に関して「式（番号）の化合物」とは、その構造式を有する化合物またはその薬学上許容される塩を意味する。

４−クロロ−６−ヨードキノリンは、適当なアニリンをメルドラム酸と縮合させた後に、環化および塩素化を行うことによって製造することができる。６−ブロモ−４−クロロキノリンは商業的に入手することができる。

４−クロロ−６−スルホニルキノリンは、４−クロロ−６−ハロキノリンから、パラジウムにより触媒されるチオールとのカップリングの後にスルホンへの酸化を行うことによって合成された。

あるいは、クロロキノリンは、適当なアニリンをメルドラム酸と縮合させた後に、環化および塩素化を行うことによって製造することができる。

前記ピラゾールの形成は二段階法によって達成できる。メチル基の導入は、３−アミノ−２−ブテンニトリルをメチル化した後に、適当な溶媒中、昇温下でヒドラジンまたは置換ヒドラジン源と反応させることによって達成することができる。

前記ピラゾール基は、ピラゾールと４−クロロキノリンを、エタノール中、触媒量の酸の存在下で加熱することによって、キノリン核に組み込むことができる。

前記ピラゾール基は、スルフィド／スルホンを組み込む前に組み込んでもよい。ピラゾールと４−クロロ−６−ハロキノリンを適当な溶媒中、酸の存在下で加熱した後、パラジウムにより触媒されるチオールとアリールハリド（例えば、ヨウ化アリール）のカップリングを行うと、６−アルキルチオ−４−ピラゾリルキノリンが得られる。オキソンで酸化すると、対応するスルホンが得られる。

α−置換テトラヒドロ−ピラニルスルホン(pyranylsufone)は、非置換テトラヒドロピラニルスルホン(tetrathydropyranylsufone)の脱プロトン化およびアルキル化によって合成することができる。

４−クロロ−６−スルホニルキノリンは、４−クロロ−６−ハロキノリンから、パラジウムにより触媒されるチオールとのカップリングの後に、スルホンへと酸化することによって合成することができる。場合によっては、スルホキシドが見られることがある。

Ｎ，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、非置換ピラゾールのアセチル化および還元によって得ることができる。

３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルは、α−ジケトンをプロパンニトリルでアルキル化した後に、ヒドラジンと縮合させることによって合成することができる。４−クロロキノリンと反応させると、最終生成物が得られる。

スキーム９のカルボン酸エチルピラゾールは、水素化リチウムアルミニウムにより媒介される還元により対応するヒドロキシエチルピラゾールへ還元することができる。

３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルも同様に、（２Ｅ）−２−シアノ−３−（エチルオキシ）−２−ブテン酸エチルとヒドラジンの縮合によって形成させることができる。この場合にも、４−クロロ−６−スルホニルキノリンと反応させた後に、そのエステルの還元を行うと、最終生成物が得られる。

スキーム１１のカルボン酸エチルを加水分解すると、カルボン酸が得られる。

重水素化キノリンは、４−クロロ−６−スルホニルキノリンから合成することができる。Ｃ３においてヨウ素化すると３−ヨードキノリノン(iodoquinalinone)が得られ、ＰＯＣｌ_３で処理することによって再び４−クロロ−３−ヨード−キノリンへ逆変換することができる。リチウム／ヨード交換の後に重水素化メタノールで急冷すると、重水素が組み込まれたキノリンが得られる。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の重水素化形態も含む。炭素原子と結合している利用可能な各水素原子は、独立に重水素原子で置換することができる。当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の重水素化形態を合成する方法を知っている。例えば、重水素化ピラゾールアルキル基または重水素化アルキル−チオキノリンもしくはアルキル−スルホニルキノリンは、従来の技術によって製造することができる（例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WIから入手可能なヨードメタン−ｄ_３（カタログ番号１７６０３６）を用いてスキーム４の方法によるか、またはメタン−ｄ_３−チオール（カタログ番号６１４９０４）を用いてスキーム２の方法による）。このような化合物を使用すると、種々の水素原子が重水素原子で置換された式（Ｉ）の化合物の製造が可能となる。

よって、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が上記定義の通りである場合、
下記条件：
いずれのアルキル基（任意のメチル基を含む）またはアルキル部分（例えば、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルなど、またはいずれのアルコキシ、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）アミノ−などのアルキル部分）が必要に応じて少なくとも１つの重水素原子（アルキル基またはアルキル部分の水素原子と置換されている）を含んでもよく；あるいは
いずれの前記アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキルおよびフェニル、すなわち、いずれのフェニル基またはフェニル部分（例えば、（フェニル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ−のフェニル基）が必要に応じて少なくとも１つの重水素原子（アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基またはフェニル部分の水素原子と置換されている）を含んでもよく；あるいは
中心のキノリル基／部分が少なくとも１つの重水素原子（キノリルの水素原子と置換されている）を含むか；あるいは
Ｒ^４がＤ（重水素）である、
のうち少なくとも１つである、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩が提供される。

本発明のこの特定の実施形態の一例が、化合物６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ジュウテロキノリン−４−アミンであり、この場合、中心のキノリル部分が重水素原子を含む。

本発明はまた、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼを式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩と接触させることを含んでなる方法を対象とする。本発明はまた、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、特にその薬学上許容される塩を、それを必要とする患者、具体的にはヒトに投与することを含んでなる方法を対象とする。本明細書において「患者」とは、ヒトまたは他の乳類を意味する。

本発明の化合物は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害、特に、ブドウ膜炎；インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られる）関連発熱症候群；皮膚炎；急性肺傷害；２型真性糖尿病；関節炎（具体的には、関節リウマチ）；炎症性腸障害（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）；早期発症型腸管外炎症性腸疾患；心臓手術、臓器移植、敗血症および他の発作により誘発される応答性虚血における実質臓器（具体的には、腎臓）の虚血性再潅流傷害の予防；肝臓疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎および自己免疫性肝炎）；アレルギー性疾患（例えば、喘息）；移植反応（例えば、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡および多発性硬化症）；ならびに肉芽腫性障害（例えば、サルコイドーシス、ブラウ症候群／早期発症型サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症および間質性肺疾患）の治療に特に有用であり得る。

本発明の化合物は、ブドウ膜炎、ＩＣＥ発熱症、ブラウ症候群／早期発症型サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウェゲナー肉芽腫症およびサルコイドーシスの治療に特に有用であり得る。

ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される病状の治療、またはより広義には、限定されるものではないが、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および移植拒絶の予防などを含む免疫媒介疾患の治療は、本発明の化合物を単剤療法として、または２種もしくは３種の併用療法で、特に難治性症例の治療のために、例えば、他の抗炎症薬および／または抗ＴＮＦ薬と組み合わせて（当技術分野で公知のような治療上有効な量で投与され得る）使用して達成することができる。

例えば、本発明の化合物は、ブラウ症候群／早期発症型サルコイドーシスを治療するためにコルチコステロイドおよび／もしくは抗ＴＮＦ薬と組み合わせて；またはクローン病を治療するために抗ＴＮＦ生物製剤もしくは他の抗炎症性生物製剤と組み合わせて；または潰瘍性大腸炎を治療するために５−ＡＳＡ（メサラミン）もしくはスルファサラジンと組み合わせて；またはウェゲナー肉芽腫症もしくはサルコイドーシスもしくは間質性肺疾患を治療するために低用量コルチコステロイドおよび／もしくはメトトレキサートと組み合わせて；または関節リウマチを治療するために生物製剤（例えば、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−６など）と組み合わせて；またはＩＣＥ発熱症を治療するための抗ＩＬ６および／もしくはメトトレキサートと組み合わせて投与することができる。

好適な抗炎症薬の例としては、コルチコステロイド、特に、低用量コルチコステロイド（例えば、デルタストーン(Deltasone（商標）（プレドニゾン））および抗炎症生物製剤（例えば、アクテルマ(Acterma)（商標）（抗ＩＬ６ＲｍＡｂ）およびリツキシマブ(Rituximab)（商標）（抗ＣＤ２０ｍＡｂ））が挙げられる。好適な抗ＴＮＦ薬の例としては、抗ＴＮＦ生物製剤（例えば、エンブレル(Enbrel)（商標）（エタネルセプト(etanecerpt）））、ヒュミラ(Humira)（商標）（アダリムマブ）、リミケード(Remicade)（商標）（インフリキシマブ）およびシンポニー(Simponi)（商標）（ゴリムマブ））が挙げられる。

本発明はまた、療法に使用するため、具体的には、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に挙げられた疾患および障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特にその薬学上許容される塩を提供する。

本発明はまた、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に挙げられた疾患および障害の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特にその薬学上許容される塩の使用を提供する。

治療上「有効な量」は、そのような治療を必要とする患者に投与した際に、本明細書に定義されるような治療を果たすのに十分な化合物の量を意味するものとする。よって、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の治療上有効な量は、それを必要とするヒトに投与した際にＲＩＰ２キナーゼの活性を調整または阻害してその活性により媒介される病状が軽減、緩和または予防されるに十分な本発明の薬剤の量である。このような量に相当する所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、効力（ｐＩＣ_５０）、有効性（ＥＣ_５０）、および特定の化合物の生体半減期）、病状およびその重篤度、治療を必要とする患者の属性（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの因子によって異なるが、やはり当業者により慣例的に決定することができる。同様に、前記化合物の治療期間および投与時間（投与間の時間および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後など）は、治療を必要とする哺乳類の属性（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬学的特徴）、疾患または症状およびその重篤度、ならびに使用する具体的な組成物および方法によって異なるが、やはり当業者により決定可能である。

「治療」とは、患者の病状の少なくとも緩和を意味するものとする。病状の緩和のための治療方法には、例えば介在疾患の回避、遅延、予防、治療または治癒などの従来許容されるいずれかの様式での本発明の化合物の使用が含まれる。本発明の化合物を用いた治療に特に感受性があり得る具体的疾患および症状を本明細書に記載する。

本発明の化合物は、全身投与および局所投与の双方を含む、任意の好適な投与経路によって投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与とは、経腸、経皮または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入とは、口腔を介して吸入される場合であれ鼻道を介して吸入される場合であれ、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への塗布が含まれる。

本発明の化合物は単回で投与してもよいし、あるいはある期間にわたって様々な間隔で複数の用量が投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、投与は１日１回、２回、３回または４回行うことができる。投与は所望の治療効果が達成されるまで、または無期限に所望の治療効果を維持するために行うことができる。本発明の化合物の好適な投与計画は、当業者により決定可能な吸収、分布および半減期などの化合物の薬物動態特性によって異なる。さらに、本発明の化合物の好適な投与計画は、このような投与計画が実施される期間を含め、治療される症状、治療される症状の重篤度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および技量の範囲内の同様の因子によって異なる。このような当業者によればさらに、好適な投与計画が、その投与計画に対する個々の患者の応答が示されれば、または個々の患者が変化を必要とするに応じて経時的に調整を必要とすることが理解されるであろう。

療法に使用するためには、本発明の化合物は、通常、限定されるものではないが、患者に投与する前に医薬組成物へと処方される。従って、本発明はまた、本発明の化合物と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物も対象とする。

本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装してもよく、この場合には、有効量の本発明の化合物を抽出した後、粉末、シロップおよび注射溶液などとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位投与形として製造および包装することもできる。経口適用としては、例えば、１以上の錠剤またはカプセル剤を投与することができる。医薬組成物の一用量は、少なくとも治療上有効な量の本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容される塩）を含有する。単位投与形で製造する場合、医薬組成物は１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。

本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は必要に応じて１以上の付加的な薬学上有効な化合物をさらに含んでなってもよい。

本明細書において「薬学上許容される賦形剤」とは、所与の形態または粘稠度で組成物に含まれる材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際にその医薬組成物の他の成分と適合しなければならず、これにより、患者に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用や薬学上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用が避けられる。さらに、当然のことながら、各賦形剤は、それを薬学上許容されるものとするように十分に高い純度でなければならない。

本発明の化合物および薬学上許容される賦形剤は一般に、所望の投与経路によって患者に投与するのに適合した投与形に処方される。従来の投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの；（２）無菌溶液、懸濁液および再構成用散剤などの非経口投与に適合したもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの；（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの；（５）エアゾールおよび溶液などの吸入に適合したもの；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト剤、スプレー剤、フォームおよびゲルなどの局所投与に適合したものが挙げられる。

好適な薬学上許容される賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容される賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能に関して選択することもできる。例えば、ある種の薬学上許容される賦形剤は、均一な投与形の製造を助長する能力に関して選択することができる。ある種の薬学上許容される賦形剤は、安定な投与形の製造を助長する能力に関して選択することができる。ある種の薬学上許容される賦形剤は、患者に投与された際に、ある器官または身体部分から別の器官または身体部分への本発明の化合物の運搬または輸送を助長する能力に関して選択することができる。ある種の薬学上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを高める能力に関して選択することができる。

好適な薬学上許容される賦形剤としては、下記の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤が挙げられる。当業者ならば、ある種の薬学上許容される賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、また、どのくらいの賦形剤がその処方物中に存在するか、そして他のどんな成分がその処方物中に存在するかによって、択一的機能を果たす場合があることが分かるであろう。

当技術分野において、熟練者であれば、好適な薬学上許容される賦形剤を本発明で用いるのに適当な量で選択可能とする知識および技量を持っている。さらに、薬学上許容される賦形剤を表し、好適な薬学上許容される賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの供給源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製することができる。当技術分野で慣用される方法のいくつかがRemington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

一態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、ならびに第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体投与形はさらに結合剤を含んでなってもよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が挙げられる。経口固体投与形はさらに崩壊剤を含んでなってもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与形はさらに滑沢剤を含んでなってもよい。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが挙げられる。

以下の実施例で本発明を例示する。これらの例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するための指針を当業者に提供するものである。本発明の特定の実施形態を記載するが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更および改変を行えることが分かるであろう。

本明細書に記載の中間体および最終化合物の名称は、Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14^th Floor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4(http://www.acdlabs.com/)から入手可能な命名プログラムＡＣＤ／ＮａｍｅＰｒｏＶ６．０２またはCambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA(www.cambridgesoft.com)から入手可能なＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａの一部としてのＣｈｅｍＤｒａｗ，Ｓｔｒｕｃｔ＝ＮａｍｅＰｒｏ１２．０の命名プログラムのソフトウエアを用いて作成した。当業者ならば、ある場合にはこのプログラムは化合物の互変異性体として構造上表される化合物を命名することが分かるであろう。命名された化合物または構造上表される化合物という場合には、このような化合物の総ての互変異性体およびその互変異性体のいずれの混合物も包含するものとすると理解すべきである。

以下の実験の記載においては、下記の省略形を用いる場合がある。

調製物１
４−クロロ−６−ヨードキノリン

工程１５−｛［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチリデン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン：
メルドラム酸（２２７ｇ、１．５８ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（２６２ｍＬ、１．５８ｍｏｌ）の混合物を１．５時間９０℃に加熱した後、７０℃に冷却し、４−ヨードアニリン（３００ｇ、１．３７ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。この反応物が機械的撹拌装置により持続的に撹拌されるように、ＭｅＯＨを加えた（５００ｍＬ）。添加が完了したところで、反応物を７０℃でさらに１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）で希釈し、この懸濁液を濾過した。この濾過ケーキを崩壊させ、ＭｅＯＨ（２×１Ｌ）で洗浄し、一晩真空乾燥させて標題化合物を黄褐色固体として得た（３８９ｇ、７５％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ11.22 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.67 (s, 6H).

工程２６−ヨード−４−キノリノール：
２４０℃にて、ジフェニルエーテル（１．３Ｌ、８．０ｍｏｌ）に、５−｛［（４−ヨードフェニル）アミノ］メチリデン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１２０ｇ、３２２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。この反応物を１．５時間加熱した後、室温まで冷却し、１．５Ｌのヘキサンに注いだ。その後、得られた懸濁液を濾過した。この濾過ケーキを崩壊させ、ヘキサン（２×５００ｍＬ）ですすいだ。この固体を真空乾燥させて標題化合物を褐色固体として得た（８０ｇ、８２％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ11.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H); MS (m/z) 272.0 (M+H⁺).

工程３４−クロロ−６−ヨードキノリン：
室温にて、６−ヨード−４−キノリノール（１００ｇ、３６９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（３４０ｍＬ、３．７ｍｏｌ）に懸濁させた。１時間後、これを濃縮し、得られた残渣を氷水浴中に置き、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を用いて注意深く中和した。得られた褐色懸濁液を濾過し、この固体を水（２×５００ｍＬ）ですすぎ、一晩真空乾燥させた。４−クロロ−６−ヨードキノリンが褐色固体として得られた（１０３ｇ、９２％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ8.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H); MS (m/z) 289.9 (M+H⁺).

調製物２

工程１：４−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］キノリン：
フラスコに４−クロロ−６−ヨード−キノリン（２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（０）（５．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２３ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、このフラスコを排気し、窒素を３回再充填した。その後、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）、次いで、チオール（２−メチル−２−プロパンチオール、１０．２ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、この反応物を一晩５０℃に加熱した。反応が完了しなかったので、さらに２０時間、７０℃で加熱を続けた。反応が完了したところで、反応物を室温まで冷却し、２００ｍＬの２Ｍ５：１Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３：ＮａＨＣＯ_３水溶液に注いだ。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０→２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、目的の画分を合わせ、濃縮して油状物を得、これは静置すると固化し、９．４ｇ（４３％）の目的生成物が得られた。MS (m/z) 252.1 (M+H⁺)。スルホキシド中間体が微量副産物（＜２％）として見られ、最終工程にまで持ち越される場合もある（実施例１参照）。あるいは、炭酸ナトリウムの代わりにトリエチルアミン（ＴＥＡ）を用いてもよく、他の例では、溶媒としてジオキサンまたはアセトニトリルを用いてもよい。得られる場合には、チオールの代わりにチオール酸ナトリウムを用いてもよい。これらの別条件を用いる場合の中間体に関しては下表を参照。

^＊カップリングは、ECA Internationalから購入可能な６−ブロモ−４−クロロキノリンを用いて達成することもできる。

工程２：４−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］キノリン：
４−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］キノリン（９．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に懸濁させた後、オキソン（２５ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、ＬＣＭＳにより反応が完了するまで（３時間）反応物を室温で撹拌した。ＭｅＯＨを真空除去し、この不均質な水溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して８．５ｇ（８０％）の黄色粉末を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆)δ: 9.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H); MS (m/z) 284.1 (M+H⁺).
あるいは、水とともに補助溶媒としてＴＨＦまたはＥｔＯＡｃを様々な比率で使用してもよい。条件に関しては下表を参照。

以下の中間体も同様の方法により調製された。

調製物６
４−クロロ−６−（メチルスルホニル）キノリン

工程１：２，２−ジメチル−５−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン：
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５１ｇ、３５０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５００ｍＬ）の混合物を還流下で２時間加熱し、その際に４−（メチルスルホニル）アニリン（５０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１０５℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて純粋な２，２−ジメチル−５−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを定量的収量で得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ11.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.91 - 8.00 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.69 (s, 6H); MS (m/z) 326 (M+H⁺).

工程２：６−（メチルスルホニル）−４−キノリノール：
２４５℃（内部温度）に加熱した、ジフェニルエーテルの入った三口丸底フラスコに、２，２−ジメチル−５−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。この添加の過程で内部温度は２３０℃まで下がった。反応物を６０℃まで放冷し、この混合物をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈し、濾過して目的生成物（約１５ｇ）を得たが、これはいくらかの残留ジフェニルエーテルを含んでいた。反応をさらに３回繰り返した。これらの４バッチを合わせて目的生成物（５０ｇ）ｗとした（いくらかのジフェニルエーテルが存在する）。この粗生成物を還流ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中に懸濁させ、ヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、濾過して純粋な６−（メチルスルホニル）−４−キノリノールを得た（４７．３ｇ、２１２ｍｍｏｌ、合わせた収率８０％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ12.14 (br. s., 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H); MS (m/z) 224 (M+H⁺).

工程３：４−クロロ−６−（メチルスルホニル）キノリン：
６−（メチルスルホニル）−４−キノリノール（２３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（３８０ｍＬ、４．１ｍｏｌ）を合わせ、１１０℃で２時間加熱した。この反応物を濃縮乾固した。残渣を飽和炭酸ナトリウムで処理して（注：ガスが発生）、残留するＰＯＣｌ_３を急冷した。この懸濁液を水で希釈し、濾過して純粋な４−クロロ−６−（メチルスルホニル）キノリンを得た（２３ｇ、９５ｍｍｏｌ、収率９２％）。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ9.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29 - 8.40 (m, 2H), 7.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H); MS (m/z) 242 (M+H⁺).

以下の中間体も、適当な市販のアニリンで始め、同様の方法で製造することができる。

調製物９
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヨードキノリン−４−アミン

４−クロロ−６−ヨードキノリン（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）および３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）に取り、ＨＣｌを１滴加えた。この反応物を一晩８０℃に加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をジエチルエーテルで希釈した。沈殿を濾取し、真空乾燥させて標題化合物を得た（４．５ｇ、６０％）。
¹H NMR (DMSO-d₆)δ: 12.67 (s, 1H), 10.47 (br. s., 1H), 9.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); MS (m/z) 365 (M+H⁺).

調製物１０
３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

工程１：３−アミノ−２−メチル−２−ブテンニトリル：
３０℃にて、トルエン（１００ｍＬ）中、ＮａＨ（１１．７ｇ、２９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン（４００ｍＬ）中、（２Ｚ）−３−アミノ−２−ブテンニトリル（２０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を１０分間撹拌した。ＭｅＩ（１５．２３ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を冷水で冷却して温度を４０℃に維持した。その後、この反応物を３０℃に冷却し、一晩撹拌した。生じた橙色の固体を濾取し、トルエンで洗浄した。この固体を水（４００ｍＬ）に懸濁させ、１時間撹拌した。次に、この固体を濾過し、水で洗浄し、１５分間風乾させた後に一晩真空下に置いた（６．７ｇ、２９％）。母液を真空濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、鉱油を用いて二相溶液を得た。層を分離し、ＥｔＯＡｃを真空除去し、得られた固体をベンゼンから再結晶させ、標題化合物を得た（２．８ｇ、１２％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 1.57 (s, 3 H) 1.92 (s, 3 H) 6.12 (br. s., 2 H); MS (m/z) 97 (M+H⁺).

工程２：３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン：
エタノール（１０．４ｍＬ）中、３−アミノ−２−メチル−２−ブテンニトリル（１．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０．６０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を開放して１６時間７５℃に加熱した。この反応物をシリカゲル上で濃縮し、３７分にわたってＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（７１０ｍｇ、６１％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 1.72 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 3.99 - 4.50 (m, 2 H) 10.72 - 11.07 (m, 1 H); MS (m/z) 112 (M+H⁺).

調製物１１
Ｎ，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

工程１：（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
ギ酸（１０ｍＬ）中、４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、還流しながら２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、標題化合物を固体として得た。LCMS (m/z): 140 (M+H⁺).

工程２：Ｎ，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（２．４７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＢＨ_３ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液５３．１ｍｌ、５３．１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を窒素下、室温で３時間撹拌した。次に、この混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（滴下）で急冷した。粗生成物を、０から７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ勾配、８０ｇのＩｓｃｏカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．７０ｇの標題化合物を無色の粘稠な油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ10.27 - 11.36 (m, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 2.64 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.71 (s, 3H); LCMS (m/z): 126 (M+H⁺).

調製物１２
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−３−ジュウテロキノリン

工程１：６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−ヨードキノリン−４（１Ｈ）−オン
酢酸（２５ｍＬ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン（３．００ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（２．６２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。出発材料の残留が見られたので温度を１００℃に上げ、ＮＩＳを数回加えながら（１．１当量を追加）数時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物を黄褐色固体として得た。LCMS (m/z): 392 (M+H⁺).

工程２：６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−３−ヨードキノリン
ＰＯＣｌ_３（２５ｍＬ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−ヨードキノリン−４（１Ｈ）−オン（４．１４ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で２時間撹拌した。この反応の過程で固体が沈殿した。この反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、固体を濾過した。母液を真空濃縮し、得られた材料を、０から５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（３．１１ｇ、２工程で７２％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ9.38 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.02, 8.84 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); LCMS (m/z): 410 (M+H⁺).

工程３：６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−３−ジュウテロキノリン
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−３−ヨードキノリン（７５０ｍｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．８３１ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応混合物を２０分間撹拌した後、メタノール−ｄ_４（３１５μＬ）を加えた。この反応物を１０分間室温まで温め、残渣を乾固付近まで蒸発させた。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ３０％から１００％；４０ｇシリカゲルカートリッジカラム）により精製した。これらの画分を真空蒸発させ、３−ジュウテロ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリンを黄色固体として得た。
MS (m/z) 285.0 (M+H⁺); ¹H NMR (DMSO-d₆)δ: 9.08 (s, 1H), 8.59 - 8.69 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).

実施例１
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−キノリンアミン

４−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］キノリン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ；別名：３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン）をエタノール（５．８７ｍＬ）に取り、ＨＣｌを１滴加え、一晩８０℃に加熱した。室温まで冷却した後、溶液をエーテル（１２ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体沈殿をＭｅＯＨ（不均質混合物）に取り、５当量のＭＰ−カーボネートレジン（３．２１ｍｍｏｌ／ｇ、５５０ｍｇ）とともに２０分間撹拌した。ビーズを濾去し、濾液を濃縮し、４ｍＬのアセトニトリルと２ｍＬの水中に取り、１分間音波処理を施した。固体沈殿を濾取し、４７５ｍｇ（７５％）の目的生成物が得られ、結晶性一水和物として単離された。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm: 12.31 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 - 8.06 (m, 2H), 6.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); MS (m/z) 359.2 (M+H⁺).

以下の化合物を、時間、溶媒（ＥｔＯＨまたはｉＰｒＯＨ）および温度に若干の変更を加えて同様の方法で製造した。塩基性ＳＰＥカートリッジによって塩基を除去した化合物もあることに注意されたい。スルホキシドが単離された場合には、スルホキシド鏡像異性体をキラルＳＦＣ法により分割した。

実施例１６
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン

工程１：４−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）キノリン：
６−ブロモ−４−クロロキノリン（５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５４ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（０）（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＲＢフラスコに加え、窒素で１０分間パージした。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオール（２．９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を窒素下、６０℃で１６時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出し、合わせた有機層をシリカゲル上に乾燥状態で載せ(dry-loaded)、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ−Ｒｆ、１２０ｇ、０から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）キノリン（１．７５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、収率３０．３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.70 - 7.82 (m, 1 H), 3.86 (dt, J = 11.6, 3.5 Hz, 2 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 3.41 - 3.50 (m, 2 H), 1.94 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 1.50 - 1.65 (m, 2 H). MS (m/z) 280(M+H⁺).

工程２：４−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン：
ＴＨＦ（１０５ｍＬ）および水（２６．３ｍＬ）中、４−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）キノリン（６．２５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびオキソン（１７．９ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とで分液し、ＥｔＯＡｃ（１×）で抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して４−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリンを得た（６．３２ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ、収率８２％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 9.07 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 2 H), 3.78 (tt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1 H), 3.17 - 3.39 (m, 2 H), 1.77 (dd, J = 12.4, 1.8 Hz, 2 H), 1.55 - 1.70 (m, 2 H). MS (m/z) 312 (M+H⁺).

工程３：４−クロロ−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン：
炉で乾燥させた丸底フラスコに４−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１８ｍＬ）を加えた。この溶液を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（４．８１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１６時間かけて室温まで温めた。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＤＣＭとで分液し、ＤＣＭ（１×）で抽出し、シリカゲル上に乾燥状態で載せ、カラムクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ−１、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５ｇカラム）により精製し、４−クロロ−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン（１３６ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、収率２５．７％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 9.11 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 2 H), 3.44 (td, J = 11.9, 1.8 Hz, 2 H), 2.08 - 2.43 (m, 2 H), 1.83 (t, 2 H). MS (m/z) 330 (M+H⁺).

工程４：Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン：
イソプロパノール（９８６μｌ）中、４−クロロ−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン（６５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）および４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５４．８ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌを１滴加えた。この反応物を７０℃で１８時間撹拌した。この反応物を濃縮乾固し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とで分液した。水層をＤＣＭ（１×）で抽出し、合わせた有機抽出液をシリカゲル上に乾燥状態で載せ、クロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ−１、１０ｇ、１０％ＮＨ_４ＯＨ／ＥｔＯＡｃを含有する０〜２０％イソプロパノール）により精製した。目的の画分を濃縮乾固し、Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミンを得た（３９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率４６．０％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 12.31 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 9.15 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.94 - 8.11 (m, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 3.95 (dd, J = 11.5, 5.2 Hz, 2 H), 3.38 - 3.52 (m, 2 H), 2.16 - 2.39 (m, 5 H), 1.76 - 1.88 (m, 5 H). MS (m/z) 405 (M+H⁺).

以下の化合物を、工程３においてアルキル化剤としてヨウ化メチルを用い、同様の方法で製造した。

実施例１８
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（テトラヒドロ−３−フラニルスルホニル）−４−キノリンアミン

工程１：Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（テトラヒドロ−３−フラニルチオ）−４−キノリンアミン：
方法Ａ：Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヨード−４−キノリンアミン（６２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（０）（２９５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１１．３ｍＬ）を合わせ、窒素で１０分間パージした。テトラヒドロ−３−フランチオール（１７７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃で１６時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃとチオ硫酸ナトリウム／ＮａＨＣＯ_３（５：１、２Ｍ）水溶液とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出し、合わせた有機抽出液をシリカ上に乾燥状態で載せた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ−Ｒｆ）（４０ｇ、０から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（テトラヒドロ−３−フラニルチオ）−４−キノリンアミンを得た（１３５ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、収率２３．３％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.24 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.25 - 8.44 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 3.74 - 3.82 (m, 1 H), 3.60 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1 H), 2.35 - 2.46 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 1.81 - 1.89 (m, 1 H), 1.79 (s, 3 H). MS (m/z) 341 (M+H⁺).

あるいは、Ｐｄにより触媒されるカップリングは方法Ｂ（下表参照）により行うこともできる。ＤＭＦ（０．１５Ｍ）中、キノリン（１当量）、チオール（１当量）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量）、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス−（ジフェニルホスフィン）（０．１当量）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．１当量）の混合物を、窒素でパージした密閉バイアル中、１００℃で２時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和塩化アンモニウムおよび飽和ＮａＨＣＯ_３で２回、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空除去した後、クロマトグラフィー精製を行った。

工程２：Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（テトラヒドロ−３−フラニルスルホニル）−４−キノリンアミン：
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（テトラヒドロ−３−フラニルチオ）−４−キノリンアミン（１３０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、オキソン（２５８ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．６０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に乾燥状態で載せ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ−Ｒｆ、１２ｇ、０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（テトラヒドロ−３−フラニルスルホニル）−４−キノリンアミンを得た（１１０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、収率７７％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 14.36 (br. s., 1 H), 11.24 (br. s., 1 H), 9.41 (br. s., 1 H), 8.65 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.10 - 4.22 (m, 1 H), 3.74 - 3.93 (m, 2 H), 3.67 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.12 - 2.37 (m, 5 H), 1.88 (s, 3 H). MS (m/z) 373 (M+H⁺).

以下の化合物を、市販のチオールから同様の方法で製造した。

実施例２２
３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル

工程１：３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
−７８℃に冷却したＴＨＦ（４０ｍＬ）中、プロピオニトリル（１ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈｅｐ／ＴＨＦ／ＥｔｈｙｌＰｈ（１０．９ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）中のＬＤＡを滴下した。この反応混合物を１時間撹拌した後、−７８℃に冷却したＴＨＦ（４０ｍＬ）中、シュウ酸ジエチル（２．６５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、０℃まで温め、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加して急冷した後、３ＮＨＣｌを加えてｐＨ＝５とした。得られた２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶液を部分的に濃縮すると黄色沈殿が生じ、これを濾去した。残りの溶液をさらに濃縮して褐色油状物を得た。残渣油状物およびヒドラジン（１．１４０ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）およびベンゼン（１００ｍＬ）に溶かし、ディーン・スターク・トラップを用いて１６時間還流させた（１．５ｍＬの水を回収した）。この反応物を室温まで冷却し、溶液をデカントし（フラスコの底に少量の沈殿が生じた）、溶媒を回転蒸留により除去した。この混合物にブライン（２０ｍＬ）を加え、次にこれをＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した無色の油状物を得た。この反応物からの沈殿をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムとで分液し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、上記の油状物と合わせた。溶媒を回転蒸発により除去し、白色固体の３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．９２ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、収率６２．５％）を目的生成物として得た。
¹H NMR (クロロホルム-d)δ: 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (m/z) 170 (M+H⁺).

工程２：３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（３２８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を２滴加えたＥｔＯＨに溶かした。この反応混合物を８０℃で６時間加熱した後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムとで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣固体をＤＣＭで洗浄して目的生成物３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キノリン−４−イル）アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５２５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆)δ: 13.70 (br. s., 1H), 9.44 - 9.69 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.45 - 8.65 (m, 1H), 7.89 - 8.14 (m, 2H), 6.52 (br. s., 1H), 4.22 - 4.44 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (m/z) 417 (M+H⁺).

実施例２３
３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール

ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、１ＭＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中、０．９６０ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中、硫酸（０．０２６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温まで温めた後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キノリン−４−イル）アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え（このカルボン酸エチルの溶解には加熱が必要であった）、赤色の懸濁液を得た。室温で３分間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（０．３ｍＬ）、次いで２ＮＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で急冷し、１０分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、５から５０％ＡＣＮ／水／ＴＦＡ（０．１％）で３０分の勾配を用い、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣで精製した。目的生成物を含有する画分を合わせ、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３とで分液した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を高真空下で１６時間乾燥させて（３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キノリン−４−イル）アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（３２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率３５．６％）を白色固体として得た。
¹HNMR (DMSO-d₆)δ: 12.52 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 - 8.59 (m, 1H), 7.90 - 8.08 (m, 2H), 6.52 - 6.65 (m, 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.49 (s, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (m/z) 375 (M+H⁺).

実施例２４
［３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール

工程１：３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
２−シアノ−３−エトキシブト−２−エン酸（Ｅ）−エチル（２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（０．８５７ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空除去した。ブライン（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＣＨＣｌ_３（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油状物３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．９ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。
¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 4.31 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30 - 1.47 (m, 3H); MS (m/z) 170 (M+H⁺).

工程２：３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
６−（ｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロキノリン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を１滴加えたＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。生じた沈殿を濾過し、風乾し、青白い固体の３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キノリン−４−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩を得た（１９０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、収率５９．５％）。
¹H NMR (DMSO-d₆)δ: 13.56 (s, 1H), 11.08 - 11.29 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.26 - 8.41 (m, 2H), 7.40 - 7.53 (m, 1H), 4.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (m/z) 417 (M+H⁺).

工程３：［３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、１ＭＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中、０．４４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、硫酸（０．０２４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その後、この混合物を室温まで温め、室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中、３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キノリン−４−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。赤色の懸濁液が得られた。この反応物を１０分間撹拌し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（０．３ｍＬ）、次いで２ＮＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で急冷し、１０分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して［３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノールを得た（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１０％）。
¹H NMR (クロロホルム-d)δ: 8.94 (s, 1H), 8.63 - 8.72 (m, 2H), 8.11 - 8.19 (m, 1H), 8.02 - 8.08 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 4.61 (br. s., 2H), 2.27 (br. s., 3H), 1.41 (s, 9H); MS (m/z) 375 (M+H⁺).

実施例２５
３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キノリン−４−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。上記混合物に２ＮＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）を加え、透明な溶液を得た。６０℃で１３時間加熱した後、ＬＣＭＳによればこの反応は完了していなかった。ＮａＯＨ（１９．２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１４時間加熱を続けた。この反応物を濃縮し、１ＮＨＣｌでｐＨ約６〜７に中和した。沈殿を濾過し、風乾し、黄色固体３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キノリン−４−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率１０７％）。
¹H NMR (DMSO-d₆)δ: 12.54 (s, 1H), 11.56 - 11.96 (m, 1H), 8.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.08 - 8.13 (m, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); MS (m/z) 389 (M+H⁺).

実施例２６および２７
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルフィニル）キノリン−４−アミンおよび（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルフィニル）キノリン−４−アミン

Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルチオ）−４−キノリンアミン（６３５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および塩化鉄（ＩＩＩ）（８．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（６０ｍＬ）中で撹拌した。過ヨウ素酸（４４９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、この時点で１：１１０％重炭酸ナトリウム：重硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）の溶液を加えた。この生成物をＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭで抽出した。プールした有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；８０ｇシリカゲルカートリッジカラム）およびＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（水中０．１％ＴＦＡ中ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ中６％から６０％；５μｍ３０×１５０ｍｍＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅカラム）により精製し、スルホンの痕跡を除去した。得られた不純なスルホキシド生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＰＡ／ＥＡ中１０％ＮＨ_４ＯＨ０から１００％、４０ｇシリカゲルカートリッジカラム）により精製した後、再び上記の条件を用いてさらにＧｉｌｓｏｎ逆相精製を行い、目的のＮ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルフィニル）−４−キノリンアミンを白色固体として得た（２００ｍｇ、収率３０．１％）。
MS (m/z) 371.2 (M+H⁺); ¹H NMR (クロロホルム-d)δ: 12.58 (br. s., 1H), 10.20 (br. s., 1H), 8.92 - 9.05 (m, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 - 4.24 (m, 1H), 3.93 - 4.09 (m, 1H), 3.21 - 3.50 (m, 2H), 2.87 - 3.05 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.81 - 2.01 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.54 (m 1H).これらのスルホキシド鏡像異性体をキラル逆相ＨＰＬＣにより分割し、それぞれ４０．６ｍｇおよび４５．７ｍｇの分割鏡像異性体を得た（ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＤ−Ｈカラム、４ｍＬ／分ＭｅＯＨ）。

医薬組成物
実施例Ａ
錠剤は従来の方法を用いて製造し、以下のように処方した。
成分１錠当たりの量
実施例１の化合物５ｍｇ
微晶質セルロース１００ｍｇ
ラクトース１００ｍｇ
グリコール酸ナトリウムデンプン３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
合計２３７ｍｇ

実施例Ｂ
カプセル剤は従来の方法を用いて製造し、以下のように処方した。
成分１カプセル当たりの量
実施例３の化合物１５ｍｇ
乾燥デンプン１７８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
合計１９５ｍｇ

生物アッセイ：
蛍光標識ＡＴＰ競合リガンドとの競合により、ＲＩＰＫ２のＡＴＰ結合ポケットにおける新規な試験化合物の相互作用を定量するために蛍光偏光に基づく結合アッセイを開発した。全長ＦＬＡＧＨｉｓタグ付きＲＩＰＫ２をバキュロウイルス発現系から精製し、ＫＤａｐｐａｒｅｎｔの２倍の最終アッセイ濃度で用いた。蛍光標識リガンド（５−（｛［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸、下記のように製造）を５ｎＭの最終アッセイ濃度で用いた。酵素とリガンドは双方とも５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＤＴＴおよび１ｍＭＣＨＡＰＳ中の溶液として調製した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に調製し、１００ｎＬをマルチウェルプレートの個々のウェルに分注した。次に、５μｌのＲＩＰＫ２を試験化合物に最終アッセイ濃度の２倍で加え、室温で１０分間インキュベートした。インキュベーション後、５μｌの蛍光標識リガンド溶液を各反応物に最終アッセイ濃度の２倍で加え、室温で少なくとも１０分間インキュベートした。最後に、サンプルを、蛍光偏光を測定することができる装置で読み取った。試験化合物の阻害は、内部アッセイ対照の阻害率（％）として表した。

濃度／用量応答試験では、正規化データを当てはめ、従来の技術を用いてｐＩＣ_５０を求めた。ｐＩＣ_５０の平均を採り、最低２回の実験の平均値を求めた。

上記の方法を用いて決定した場合、実施例１〜２７の化合物は５．０〜９．０の間のｐＩＣ_５０を示し、例えば、実施例１の化合物は上記方法において平均８．２のｐＩＣ_５０でＲＩＰ２キナーゼを阻害した。

ＦＬＡＧＨｉｓタグ付きＲＩＰＫ２の調製：
全長ヒトＲＩＰＫ２（受容体相互作用セリン−トレオニンキナーゼ２）ｃＤＮＡをInvitrogen (Carlsbad, California, USA, Clone ID:IOH6368, RIPK2-pENTR 221)から購入した。Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ＬＲクローニングを用い、Invitrogenが記載しているプロトコールに従い、指定ベクターｐＤＥＳＴ８−ＦＬＡＧ−Ｈｉｓ６内に含まれているＮ末端ＦＬＡＧ−６Ｈｉｓの下流のＲＩＰＫ２を部位特異的に組み換えた。セルフェクチン（商標）(Invitrogen)を製造者のプロトコールに従って用い、ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)（Ｓｆ９）昆虫細胞へのトランスフェクションを行った。

Ｓｆ９細胞を、振盪フラスコにて２７℃、８０ｒｐｍ、Ｅｘｃｅｌｌ４２０(SAFC Biosciences, Lenexa, Kansas, US; Andover, Hampshire UK)増殖培地中で、バイオリアクターに植え込むのに十分な容量となるまで増殖させた。これらの細胞を有効容量５０リットルのバイオリアクター(Applikon, Foster City, California, US; Schiedam, Netherlands)にて、２７℃、溶存酸素３０％および振盪速度６０〜１４０ｒｐｍで、細胞濃度およそ３．７×ｅ６細胞／ｍＬを含む必要容量となるまで増殖させた。これらの昆虫細胞にバキュロウイルスを多重感染度（ＭＯＩ）１２．７で感染させた。４３時間の発現相の間、培養を続けた。Ｖｉａｆｕｇｅ(Carr)連続遠心機を流速８０リットル／時で用いて２５００ｇで遠心分離を行うことによって、培養培地から感染細胞を取り出した。細胞ペレットをすぐに冷凍し、次に、精製に供した。

９．８３×１０^１０昆虫細胞を１．４Ｌ溶解バッファー（５０ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．５ｍＭＮａＦ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＬ／リットルのプロテアーゼ阻害剤カクテルＳｅｔＩＩＩ（EMD Group; CalBiochem/Merck Biosciences, Gibbstown, New Jersey, US; Damstadt, Germanyから入手可能）中に再懸濁させ、氷上でダウンス型ホモジナイゼーション(dounce homogenization)により処理した。その後、懸濁液を４℃にて、４７，９００ｇで２時間遠心分離を行うことにより明澄化した。この溶解液を不溶性ペレットからデカントし、１０カラム容量のバッファーＡ（５０ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．５ｍＭＮａＦ、１ｍＬ／リットルのプロテアーゼ阻害剤カクテルＳｅｔＩＩＩ）で予め平衡化した５５ｍＬＦＬＡＧ−Ｍ２アフィニティーカラム（２．６×１０．４ｃｍ）に線形流速１６ｃｍ／時でロードした。次に、このカラムを１５カラム容量のバッファーＡで洗浄し、６カラム容量のバッファーＢ（バッファーＡ＋１５０μｇ／ｍＬ３ＸＦＬＡＧペプチド）で線形流速５７ｃｍ／時にて溶出を行った。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより目的のタンパク質を含有すると同定された画分を、１０ｋＤａＭＷＣＯＳｎａｋｅＳｋｉｎＰｌｅａｔｅｄ透析チューブを用い、５ＬのバッファーＡ（プロテアーゼ阻害剤カクテル不含）に対して一晩透析して調製物から３ＸＦＬＡＧペプチドを除去した。この精製プロセスから総タンパク質１１．３ｍｇが得られ、ゲルデンシトメトリースキャニングによればＲＩＰＫ２は純度４０％で存在しており、ペプチドマスフィンガープリンティングにより同一性が確認された。この調製物中の主要な夾雑タンパク質は、ＲＩＰＫ２の低分子量分解種であることが確認された。

蛍光リガンドの調製：
２−メチル−５−（２−プロペン−１−イルオキシ）アニリン：

１−メチル−２−ニトロ−４−（２−プロペン−１−イルオキシ）ベンゼン（２５．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をエタノール（２８０ｍＬ）、水（２８ｍＬ）および酢酸（５．６ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）中に溶かした。鉄（２９．１ｇ、５２２ｍｍｏｌ）を６回に分けて加えた。この反応物を７２時間撹拌した後、酢酸（５．６ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）および４当量の鉄を追加した。この混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨおよび水で洗浄し、濾液を濃縮してＥｔＯＨを除去した。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を１００ｍＬの２ＮＨＣｌとともに加えた。層を分離し、エーテル層を２×１００ｍＬの２ＮＨＣｌで抽出した。酸性水層をＮａＯＨペレットでゆっくりｐＨ９とした後、ジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えた。得られたエマルションを、ブフナー漏斗を用いて濾過した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗赤色の油状物を得た（１５．２ｇ）。この粗材料を、３０分間５から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、１０分間、１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１２０ｇシリカカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を赤色固体として得た。
MS (m/z) ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 2.23 (s, 3 H) 4.51 (dt, J = 5.29, 1.51 Hz, 2 H) 5.29 (dd, J = 10.45, 1.38 Hz, 1 H) 5.38 - 5.46 (m, 1 H) 5.99 - 6.12 (m, 1 H) 6.01 - 6.10 (m, 1 H) 6.46 (dd, J = 8.31, 2.52 Hz, 1 H) 6.56 (d, J = 2.52 Hz, 1 H) 7.01 (d, J = 8.56 Hz, 1 H); MS 164 (M+H⁺).

２−クロロ−Ｎ−［２−メチル−５−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−４−ピリミジンアミン：

２−メチル−５−（２−プロペン−１−イルオキシ）アニリン（１１．８ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１０３ｍＬ）に溶かし、２，４−ジクロロピリミジン（１０．７７ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）、次いでＮａＨＣＯ_３（１８．２２ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で１７時間加熱した後、１，４−ジクロロピリミジン（５．３８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６日間撹拌した。２，４−ジクロロピリミジン（２．６９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を追加し、この反応物を２日間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を、３０分間１から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５０分間で２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する３３０ｇシリカカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１５．１ｇ）。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 4.54 (d, J = 5.29 Hz, 2 H) 5.32 (dd, J = 10.45, 1.38 Hz, 1 H) 5.42 (dd, J = 17.37, 1.51 Hz, 1 H) 5.99 - 6.12 (m, 1 H) 6.35 (d, J = 5.79 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J = 8.44, 2.64 Hz, 1 H) 6.89 (d, J = 2.52 Hz, 6 H) 7.14 (br. s., 6 H) 7.21 (d, J = 8.56 Hz, 7 H) 8.10 (d, J = 5.79 Hz, 6 H); MS (m/z) 276 (M+H⁺).

３−［（４−｛［２−メチル−５−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］安息香酸：

２−クロロ−Ｎ−［２−メチル−５−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−４−ピリミジンアミン（８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、３−アミノ安息香酸（３．９８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１４．５１ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）をアセトン（５８．０ｍＬ）および水（５８．０ｍＬ）に溶かした。この反応物を４８時間６０℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、それに通気し、固体を砕いた。水（１５０ｍＬ）を加え、固体を濾過し、３×５０ｍＬの水で洗浄した。固体を真空漏斗で一晩乾燥させて目的化合物を得た（１０．９ｇ）。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)δ ppm 2.21 (s, 3 H) 4.47 (d, J = 5.04 Hz, 2 H) 5.24 (dd, J = 10.58, 1.51 Hz, 1 H) 5.37 (dd, J = 17.25, 1.64 Hz, 1 H) 5.97 - 6.09 (m, 4 H) 6.29 - 6.39 (m, 1 H) 6.89 (dd, J = 8.44, 2.64 Hz, 4 H) 6.96 (d, J = 2.77 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 8.56 Hz, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.85 (d, J = 7.30 Hz, 3 H) 7.98 - 8.09 (m, 3 H); MS (m/z) 377 (M+H⁺).

｛２−［（｛３−［（４−｛［２−メチル−５−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５１．８ｍＬ）中、３−［（４−｛［２−メチル−５−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］安息香酸（６．８３ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．５１ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２０ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．２８ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ）で処理した。ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ（４００ｍＬ、１：１）を加え、層を分離した。有機層を水（３×３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（８．３ｇ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 1.38 (s, 9 H) 2.15 (s, 3 H) 3.09 (q, J = 6.19 Hz, 2 H) 3.27 (q, J = 6.19 Hz, 2 H) 4.51 (d, J = 5.27 Hz, 2 H) 5.24 (dd, J = 10.54, 1.51 Hz, 1 H) 5.37 (dd, J = 17.32, 1.76 Hz, 1 H) 6.02 (m, J = 17.29, 10.51, 5.18, 5.18 Hz, 1 H) 6.13 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J = 8.41, 2.63 Hz, 1 H) 6.90 (t, J = 5.65 Hz, 1 H) 7.09 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.15 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.28 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) 7.94 - 7.99 (m, 2 H) 7.99 - 8.05 (m, 2 H) 8.26 (t, J = 5.65 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H); MS (m/z) 519 (M+H⁺).

［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：

｛２−［（｛３−［（４−｛［２−メチル−５−（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（５．５ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．０１６ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４２．４ｍＬ）に溶かした。空気雰囲気を窒素に置き換えた後、これをテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．２２６ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を３時間８０℃に加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、約５０ｍＬまで濃縮し、一晩静置した。固体が形成し、この懸濁液に５０ｍＬのエーテルを加えた。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、目的生成物を橙色の固体として得た（４．７５ｇ）。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)δ ppm 1.42 (s, 9 H) 2.17 (s, 3 H) 3.29 (t, J = 6.04 Hz, 2 H) 3.46 (t, J = 6.17 Hz, 2 H) 6.04 (d, J = 6.04 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J = 8.31, 2.52 Hz, 1 H) 6.87 (d, J = 2.52 Hz, 1 H) 7.09 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 2 H) 7.75 (d, J = 8.06 Hz, 1 H) 7.91 (d, J = 6.04 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H); MS (m/z) 479 (M+H⁺).

Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）ベンズアミド：

［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（４．７５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）（テトラキスまたは関連の存在が夾雑）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２８．６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７．１５ｍＬ）に溶かした。この反応物を濃縮し、目的生成物を、反応に向かう同じ不純物を含有するＴＦＡ塩として得た（６．５ｇ）。
MS (m/z) 379 (M+H⁺).

５−（｛［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸：

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１３．１９ｍＬ）中、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）ベンズアミド（１ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−ＦＡＭ（５−カルボキシフルオレセイン単一異性体）（０．３９７ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１９ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５０６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２０２ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌した後、ｐＨを２ＮＨＣｌで３に調整した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
MS (m/z) 737 (M+H⁺).

生物学的in vivoアッセイ
ＲＩＰ２阻害剤の有効性はin vivoにおいて齧歯類でも評価することができる。マウスにおけるＬ１８−ＭＤＰの腹腔内（ｉ．ｐ．）または静脈内（ｉ．ｖ．）投与は、ＮＯＤ２シグナル伝達経路の活性化を介して炎症性応答を誘導することが示されている(Rosenweig, H. L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536)。Ｌ１８−ＭＤＰ処置マウス／ラットにおける炎症性応答のレベルは、血清および／または腹腔洗浄液中のサイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６およびＩＬ−１β）の増加を測定すること、および腹腔空間への好中球の流入（Ｌ１８−ＭＤＰが腹腔内投与される場合）を測定することによる従来の技術を用いて測定する。処置された齧歯類におけるＬ１８−ＭＤＰ誘導性の炎症性応答の阻害は、本発明の選択された化合物を予め経口投与し、その後、従来の技術を用いて血清および／または腹腔洗浄液中のサイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６およびＩＬ−１β）ならびに腹腔空間への好中球の流入（Ｌ１８−ＭＤＰが腹腔内投与される場合）を測定および比較することによって示すことができる。

例えば、ラットに実施例１の化合物１０ｍｇ／ｋｇ（８匹）および実施例３の化合物１０ｍｇ／ｋｇ（８匹）およびプレドニゾロン（８匹、陽性対照として使用）を経口投与し、次いで、事前投与の０．２５時間／分後にＬ１８−ＭＤＰ（５０μｇ／匹）の投与を行った。本試験においてラットから採取した全血サンプル中の合わせたサイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６およびＩＬ−１β）は、抗体に基づく検出(Meso-Scale Discovery platform)を用いて測定した。合わせたサイトカイン応答は、ビヒクル処置マウスで見られた応答と比較して測定した４種のサイトカインの平均応答として算出し、図では平均±平均の標準誤差として示す（ｎ＝８匹／群）。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａまたは−ＳＯ_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、各々独立にシアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキルおよび（フェニル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ−から選択される１または２個の基で置換されていてもよく、ここで前記（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、フェニル、（フェニル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）アミノ−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）アミノ−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ、
前記アリールまたはヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）アミノ−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたは−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたは−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである］
の化合物またはその塩もしくはその水和物。
Ｒ^２が−ＳＲ^ａまたは−ＳＯ_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、各々独立にシアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキルおよび（フェニル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ−から選択される１または２個の基で置換されていてもよく、ここで前記（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、フェニル、（フェニル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、オキソおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ、
前記アリールまたはヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ^３がメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ^４がＨ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ^５がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、
請求項１に記載の化合物、塩または水和物。
Ｒ^１がＨである、請求項１または２に記載の化合物、塩または水和物。
Ｒ^２が−ＳＲ^ａである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
Ｒ^２が−ＳＯＲ^ａである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
Ｒ^２が−ＳＯ_２Ｒ^ａである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
Ｒ^ａが（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、各々独立にヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリールから選択される１または２個の基で置換されていてもよく、ここで前記（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
Ｒ^ａがハロ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
Ｒ^ａが−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、（４−フルオロ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（４−メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、−ＣＨ_２−テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−３−イル、２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−３−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
Ｒ^ａが−Ｃ（ＣＨ_３）_３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
Ｒ^３がメチルであり、かつ、Ｒ^４がメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
Ｒ^５がＨまたはメチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
Ｒ^３およびＲ^４が双方ともメチルであり、かつ、Ｒ^５がＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
Ｒ^１がＨまたは−ＣＨ_３であり；Ｒ^２が−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａまたは−ＳＯ_２Ｒ^ａであり；ここで、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−（５〜６員ヘテロシクロアルキル）であり、前記ヘテロシクロアルキルはＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含み；Ｒ^３がメチル、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであって、かつ、Ｒ^４がＨ、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、あるいはＲ^３がメチルであって、かつ、Ｒ^４がＨ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル−またはエチル−カルボキシ−であり；かつ、Ｒ^５がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、請求項１に記載の化合物、塩または水和物。
Ｒ^２が−ＳＲ^ａまたは−ＳＯ_２Ｒ^ａであり、ここで、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^３がメチルであり；Ｒ^４がメチルまたはトリフルオロメチルであり；かつ、Ｒ^５がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、請求項１に記載の化合物、塩または水和物。
Ｒ^４がメチルであり、かつ、Ｒ^５がＨである、請求項１８または１９に記載の化合物、塩または水和物。
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−キノリンアミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（イソプロピルスルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−４−キノリンアミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４−キノリンアミン、
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−Ｎ−［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−キノリンアミン、
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−Ｎ−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−キノリンアミン、
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−Ｎ−［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−キノリンアミン、
Ｎ−（４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］−４−キノリンアミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルキノリン−４−アミン、
（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン、
（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（テトラヒドロ−３−フラニルスルホニル）−４−キノリンアミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（２−メチルテトラヒドロ−３−フラニル）スルホニル］−４−キノリンアミン、
Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルチオ）−４−キノリンアミン、
２−（｛４−［（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−キノリニル｝スルホニル）エタノール、
３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル、
３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール、
［３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール、
３−（｛６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルフィニル）キノリン−４−アミン、および
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルフィニル）キノリン−４−アミン
である化合物またはその塩もしくはその水和物。
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−キノリンアミンまたはその塩もしくはその水和物である、請求項１に記載の化合物。
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ジュウテロキノリン−４−アミンである化合物、またはその塩もしくはその水和物。
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−キノリンアミンである、請求項１に記載の化合物。
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−キノリンアミン一水和物である、請求項１に記載の化合物。
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−キノリンアミンの薬学上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、塩（ここで、塩は薬学上許容される塩である）または水和物と、１以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼを請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、塩（ここで、塩は薬学上許容される塩である）または水和物と接触させることを含んでなる、方法。
ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、塩（ここで、塩は薬学上許容される塩である）または水和物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、方法。
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、塩（ここで、塩は薬学上許容される塩である）または水和物を含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患の治療のための医薬組成物。
療法に使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、塩（ここで、塩は薬学上許容される塩である）または水和物。
ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患の治療に使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、塩（ここで、塩は薬学上許容される塩である）または水和物の使用。
ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患が、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、２型真性糖尿病、関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症型腸管外炎症性腸疾患、実質臓器移植における虚血性再潅流傷害の予防、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、サルコイドーシス、ブラウ症候群／早期発症型サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症および間質性肺疾患から選択される、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法、化合物、組成物または使用。