JP2013533316A - キナーゼ阻害剤としてのキノリルアミン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I):
R1は、H、−SO2(C1−C4)アルキル、−CO(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)アルキルであり;
R2は、−SRa、−SORaまたは−SO2Raであり、ここで、Raは(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記(C1−C6)アルキルは、各々独立にシアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ、−CO2H、−CO2(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルおよび(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−から選択される1または2個の基で置換されていてもよく、ここで前記(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリールまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
前記(C3−C7)シクロアルキルまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、オキソおよび(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ、
前記アリールまたはヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R3は、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたは−CO2(C1−C4)アルキルであり;
R4は、H、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたは−CO2(C1−C4)アルキルであり;
R5はHまたは(C1−C3)アルキルである]
の新規なN−ピラゾリル,N−キノリルアミン化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩、もしくはその水和物を対象とする。
R1がH、−SO2(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)または(C1−C4アルキル)であり;
R2が−SRaまたは−SO2Raであり、ここで、Raは(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記(C1−C6)アルキルは、各々独立にシアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ、−CO2H、−CO2(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4アルキル)、(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルおよび(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−から選択される1または2個の基で置換されていてもよく、ここで前記(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリールまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
前記(C3−C7)シクロアルキルまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、オキソおよび(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ、
前記アリールまたはヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R3がメチルまたはトリフルオロメチル(−CH3または−CF3)であり;
R4がH、メチルまたはトリフルオロメチル(−CH3または−CF3)であり;かつ
R5がHまたは(C1−C3)アルキルである、式(I)の化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩を対象とする。
前記(C1−C6)アルキルは、各々独立にヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、−CO2(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9〜10員ヘテロアリールから選択される1または2個の基で置換されていてもよく、ここで前記(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9〜10員ヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;かつ、
前記(C3−C6)シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたはフェニルは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。
前記(C1−C6)アルキルは、各々独立にヒドロキシル、(C1−C2)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ(C2−C3)アルコキシ−、−SO2(C1−C2)アルキルから選択される1または2個の基、および(C3−C6)シクロアルキル((C1−C4)アルキルまたはヒドロキシ(C1−C4)アルキルで置換されていてもよい)、4〜6員ヘテロシクロアルキル((C1−C4)アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい)、5〜6員ヘテロアリール((C1−C4)アルキルまたはヒドロキシ(C1−C4)アルキルで置換されていてもよい)、フェニルおよび9〜10員ヘテロアリールから選択される基で置換されていてもよい。
前記(C1−C6)アルキルは、各々独立にヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、−SO2(C1−C4)アルキル、および(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9〜10員ヘテロアリールから選択される1または2個の基で置換されていてもよく、ここで前記(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9〜10員ヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;かつ、
前記(C3−C6)シクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。
R1がH、−CH3、−SO2CH3または−COCH3であり;
R2が−SRa、−SORaまたは−SO2Raであり、ここで、Raは(C1−C6)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルであり;
前記(C1−C6)アルキルは、各々独立にヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、−SO2(C1−C4)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9〜10員ヘテロアリールから選択される1または2個の基で置換されていてもよく、ここで前記(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9〜10員ヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;かつ、
前記(C3−C6)シクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R3がメチルまたはトリフルオロメチル(−CH3または−CF3)であり;
R4がメチルまたはトリフルオロメチル(−CH3または−CF3)であり;かつ、
R5がHまたは(C1−C3)アルキルである、
式(I)の化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩を対象とする。
6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−キノリンアミン、
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(イソプロピルスルホニル)キノリン−4−アミン、
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン、
N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−(メチルスルホニル)−4−キノリンアミン、
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4−キノリンアミン、
6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−N−[4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−キノリンアミン、
6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−N−(1,3,4−トリメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−キノリンアミン、
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−N−[4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−キノリンアミン、
N−(4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン、
N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−(((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)スルホニル)キノリン−4−アミン、
N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]−4−キノリンアミン、
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチルキノリン−4−アミン、
(R)−6−(tert−ブチルスルフィニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−4−アミン、
(S)−6−(tert−ブチルスルフィニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−4−アミン、
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ジュウテロキノリン−4−アミン、
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン、
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン、
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(テトラヒドロ−3−フラニルスルホニル)−4−キノリンアミン、
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−[(2−メチルテトラヒドロ−3−フラニル)スルホニル]−4−キノリンアミン、
N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルチオ)−4−キノリンアミン、
2−({4−[(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6−キノリニル}スルホニル)エタノール、
3−({6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−4−キノリニル}アミノ)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル、
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[3−({6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−4−キノリニル}アミノ)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メタノール、
3−({6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−4−キノリニル}アミノ)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、
(R)−N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルフィニル)キノリン−4−アミン、および
(S)−N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルフィニル)キノリン−4−アミン
またはその塩、特に薬学上許容される塩、もしくはその水和物である。
式(I)の化合物は、以下のスキームに示される合成手順を用いて、または熟練の有機化学者の知識を使って得ることができる。これらのスキームに示されている合成は、適当な前駆体(本明細書で概略を示す反応に適合させるために、必要であれば適宜保護される)を用いて、様々な異なる置換基を有する本発明の化合物を製造するために適用することができる。必要であれば、その後、脱保護することで、一般に開示されている性質の化合物が得られる。これらのスキームは式(I)の化合物のみで示されるが、それらは本発明の化合物を製造するために使用できる方法の例である。
下記条件:
いずれのアルキル基(任意のメチル基を含む)またはアルキル部分(例えば、(C1−C4)アルキル、(C1−C6)アルキルなど、またはいずれのアルコキシ、フェニル(C1−C4)アルキル−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−などのアルキル部分)が必要に応じて少なくとも1つの重水素原子(アルキル基またはアルキル部分の水素原子と置換されている)を含んでもよく;あるいは
いずれの前記アリール、ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルおよびフェニル、すなわち、いずれのフェニル基またはフェニル部分(例えば、(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−のフェニル基)が必要に応じて少なくとも1つの重水素原子(アリール、ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基またはフェニル部分の水素原子と置換されている)を含んでもよく;あるいは
中心のキノリル基/部分が少なくとも1つの重水素原子(キノリルの水素原子と置換されている)を含むか;あるいは
R4がD(重水素)である、
のうち少なくとも1つである、式(I)の化合物またはその塩、特に薬学上許容される塩が提供される。
メルドラム酸(227g、1.58mol)およびオルトギ酸トリエチル(262mL、1.58mol)の混合物を1.5時間90℃に加熱した後、70℃に冷却し、4−ヨードアニリン(300g、1.37mol)を数回に分けて加えた。この反応物が機械的撹拌装置により持続的に撹拌されるように、MeOHを加えた(500mL)。添加が完了したところで、反応物を70℃でさらに1時間撹拌した後、MeOH(1.5L)で希釈し、この懸濁液を濾過した。この濾過ケーキを崩壊させ、MeOH(2×1L)で洗浄し、一晩真空乾燥させて標題化合物を黄褐色固体として得た(389g、75%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.22 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.67 (s, 6H).
240℃にて、ジフェニルエーテル(1.3L、8.0mol)に、5−{[(4−ヨードフェニル)アミノ]メチリデン}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(120g、322mmol)を数回に分けて加えた。この反応物を1.5時間加熱した後、室温まで冷却し、1.5Lのヘキサンに注いだ。その後、得られた懸濁液を濾過した。この濾過ケーキを崩壊させ、ヘキサン(2×500mL)ですすいだ。この固体を真空乾燥させて標題化合物を褐色固体として得た(80g、82%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H); MS (m/z) 272.0 (M+H+).
室温にて、6−ヨード−4−キノリノール(100g、369mmol)をPOCl3(340mL、3.7mol)に懸濁させた。1時間後、これを濃縮し、得られた残渣を氷水浴中に置き、飽和Na2CO3水溶液を用いて注意深く中和した。得られた褐色懸濁液を濾過し、この固体を水(2×500mL)ですすぎ、一晩真空乾燥させた。4−クロロ−6−ヨードキノリンが褐色固体として得られた(103g、92%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H); MS (m/z) 289.9 (M+H+).
フラスコに4−クロロ−6−ヨード−キノリン(25g、86mmol)、テトラキス(トリフェニルホスホニウム)パラジウム(0)(5.0g、4.3mmol)および炭酸ナトリウム(23g、216mmol)を加えた。次に、このフラスコを排気し、窒素を3回再充填した。その後、1,4−ジオキサン(200mL)、次いで、チオール(2−メチル−2−プロパンチオール、10.2mL、91mmol)を加えた。その後、この反応物を一晩50℃に加熱した。反応が完了しなかったので、さらに20時間、70℃で加熱を続けた。反応が完了したところで、反応物を室温まで冷却し、200mLの2M 5:1 Na2S2O3:NaHCO3水溶液に注いだ。有機層を回収し、水層をEtOAc(2×200mL)で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、0→20%EtOAc)により精製し、目的の画分を合わせ、濃縮して油状物を得、これは静置すると固化し、9.4g(43%)の目的生成物が得られた。MS (m/z) 252.1 (M+H+)。スルホキシド中間体が微量副産物(<2%)として見られ、最終工程にまで持ち越される場合もある(実施例1参照)。あるいは、炭酸ナトリウムの代わりにトリエチルアミン(TEA)を用いてもよく、他の例では、溶媒としてジオキサンまたはアセトニトリルを用いてもよい。得られる場合には、チオールの代わりにチオール酸ナトリウムを用いてもよい。これらの別条件を用いる場合の中間体に関しては下表を参照。
4−クロロ−6−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]キノリン(9.4g、37mmol)をMeOH(100mL)および水(100mL)に懸濁させた後、オキソン(25g、41mmol)を加え、LCMSにより反応が完了するまで(3時間)反応物を室温で撹拌した。MeOHを真空除去し、この不均質な水溶液を100mLのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を濃縮して8.5g(80%)の黄色粉末を得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H); MS (m/z) 284.1 (M+H+).
あるいは、水とともに補助溶媒としてTHFまたはEtOAcを様々な比率で使用してもよい。条件に関しては下表を参照。
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(51g、350mmol)およびオルトギ酸トリメチル(500mL)の混合物を還流下で2時間加熱し、その際に4−(メチルスルホニル)アニリン(50g、290mmol)を加えた。この反応物を105℃で2時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをMeOHで洗浄し、乾燥させて純粋な2,2−ジメチル−5−({[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}メチリデン)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンを定量的収量で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.91 - 8.00 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.69 (s, 6H); MS (m/z) 326 (M+H+).
245℃(内部温度)に加熱した、ジフェニルエーテルの入った三口丸底フラスコに、2,2−ジメチル−5−({[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}メチリデン)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(21g、13mmol)を5分かけて加えた。この添加の過程で内部温度は230℃まで下がった。反応物を60℃まで放冷し、この混合物をヘキサン(300mL)で希釈し、濾過して目的生成物(約15g)を得たが、これはいくらかの残留ジフェニルエーテルを含んでいた。反応をさらに3回繰り返した。これらの4バッチを合わせて目的生成物(50g)wとした(いくらかのジフェニルエーテルが存在する)。この粗生成物を還流MeOH(1.5L)中に懸濁させ、ヘキサン(500mL)で希釈し、濾過して純粋な6−(メチルスルホニル)−4−キノリノールを得た(47.3g、212mmol、合わせた収率80%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.14 (br. s., 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H); MS (m/z) 224 (M+H+).
6−(メチルスルホニル)−4−キノリノール(23g、103mmol)およびオキシ塩化リン(380mL、4.1mol)を合わせ、110℃で2時間加熱した。この反応物を濃縮乾固した。残渣を飽和炭酸ナトリウムで処理して(注:ガスが発生)、残留するPOCl3を急冷した。この懸濁液を水で希釈し、濾過して純粋な4−クロロ−6−(メチルスルホニル)キノリンを得た(23g、95mmol、収率92%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29 - 8.40 (m, 2H), 7.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H); MS (m/z) 242 (M+H+).
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヨードキノリン−4−アミン
1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.67 (s, 1H), 10.47 (br. s., 1H), 9.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); MS (m/z) 365 (M+H+).
30℃にて、トルエン(100mL)中、NaH(11.7g、292mmol)の懸濁液に、トルエン(400mL)中、(2Z)−3−アミノ−2−ブテンニトリル(20g、244mmol)の溶液を加え、この反応混合物を10分間撹拌した。MeI(15.23mL、244mmol)を加え、この反応物を冷水で冷却して温度を40℃に維持した。その後、この反応物を30℃に冷却し、一晩撹拌した。生じた橙色の固体を濾取し、トルエンで洗浄した。この固体を水(400mL)に懸濁させ、1時間撹拌した。次に、この固体を濾過し、水で洗浄し、15分間風乾させた後に一晩真空下に置いた(6.7g、29%)。母液を真空濃縮し、得られた残渣をEtOAcに溶かし、鉱油を用いて二相溶液を得た。層を分離し、EtOAcを真空除去し、得られた固体をベンゼンから再結晶させ、標題化合物を得た(2.8g、12%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.57 (s, 3 H) 1.92 (s, 3 H) 6.12 (br. s., 2 H); MS (m/z) 97 (M+H+).
エタノール(10.4mL)中、3−アミノ−2−メチル−2−ブテンニトリル(1.0g、10.4mmol)の溶液に、ヒドラジン(0.60mL、10.4mmol)を加えた。得られた混合物を開放して16時間75℃に加熱した。この反応物をシリカゲル上で濃縮し、37分にわたってDCM中0から10%MeOHで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色油状物として得た(710mg、61%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.72 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 3.99 - 4.50 (m, 2 H) 10.72 - 11.07 (m, 1 H); MS (m/z) 112 (M+H+).
ギ酸(10mL)中、4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.92g、17.3mmol)の混合物を窒素下、還流しながら2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、標題化合物を固体として得た。LCMS (m/z): 140 (M+H+).
(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)ホルムアミド(2.47g、17.7mmol)およびBH3THF(THF中1.0M溶液53.1ml、53.1mmol、3.0当量)の混合物を窒素下、室温で3時間撹拌した。次に、この混合物を0℃に冷却し、MeOH(滴下)で急冷した。粗生成物を、0から7%MeOH:DCM勾配、80gのIscoカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.70gの標題化合物を無色の粘稠な油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.27 - 11.36 (m, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 2.64 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.71 (s, 3H); LCMS (m/z): 126 (M+H+).
酢酸(25mL)中、6−(tert−ブチルスルホニル)−4−クロロキノリン(3.00g、10.57mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(NIS)(2.62g、11.63mmol)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。出発材料の残留が見られたので温度を100℃に上げ、NISを数回加えながら(1.1当量を追加)数時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物を黄褐色固体として得た。LCMS (m/z): 392 (M+H+).
POCl3(25mL)中、6−(tert−ブチルスルホニル)−3−ヨードキノリン−4(1H)−オン(4.14g、10.57mmol)の混合物を、窒素下、100℃で2時間撹拌した。この反応の過程で固体が沈殿した。この反応物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、固体を濾過した。母液を真空濃縮し、得られた材料を、0から5%MeOH:DCM勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡黄褐色固体として得た(3.11g、2工程で72%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.38 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.02, 8.84 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); LCMS (m/z): 410 (M+H+).
THF(22mL)中、6−(tert−ブチルスルホニル)−4−クロロ−3−ヨードキノリン(750mg、1.831mmol)の溶液を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(1.831ml、2.56mmol)をゆっくり加え、この反応混合物を20分間撹拌した後、メタノール−d4(315μL)を加えた。この反応物を10分間室温まで温め、残渣を乾固付近まで蒸発させた。残渣をCombiFlash(ヘキサン中EtOAc30%から100%;40gシリカゲルカートリッジカラム)により精製した。これらの画分を真空蒸発させ、3−ジュウテロ−6−(tert−ブチルスルホニル)−4−クロロキノリンを黄色固体として得た。
MS (m/z) 285.0 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.08 (s, 1H), 8.59 - 8.69 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 12.31 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 - 8.06 (m, 2H), 6.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); MS (m/z) 359.2 (M+H+).
6−ブロモ−4−クロロキノリン(5g、20.6mmol)、アセトニトリル(54mL)およびテトラキス(トリフェニルホスホニウム)パラジウム(0)(1.2g、1.0mmol)をRBフラスコに加え、窒素で10分間パージした。テトラヒドロ−2H−ピラン−4−チオール(2.9g、24.9mmol)およびトリエチルアミン(4.3mL、31mmol)を加え、この反応物を窒素下、60℃で16時間加熱した。この反応物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とで分液した。水層をEtOAc(1×)で抽出し、合わせた有機層をシリカゲル上に乾燥状態で載せ(dry-loaded)、カラムクロマトグラフィー(ISCO−Rf、120g、0から80%EtOAc/ヘキサン)により精製し、4−クロロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チオ)キノリン(1.75g、6.25mmol、収率30.3%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.70 - 7.82 (m, 1 H), 3.86 (dt, J = 11.6, 3.5 Hz, 2 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 3.41 - 3.50 (m, 2 H), 1.94 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 1.50 - 1.65 (m, 2 H). MS (m/z) 280(M+H+).
THF(105mL)および水(26.3mL)中、4−クロロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チオ)キノリン(6.25g、22.3mmol)およびオキソン(17.9g、29.0mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とで分液し、EtOAc(1×)で抽出し、合わせた有機抽出液をブライン(1×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して4−クロロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリンを得た(6.32g、18.24mmol、収率82%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.07 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 2 H), 3.78 (tt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1 H), 3.17 - 3.39 (m, 2 H), 1.77 (dd, J = 12.4, 1.8 Hz, 2 H), 1.55 - 1.70 (m, 2 H). MS (m/z) 312 (M+H+).
炉で乾燥させた丸底フラスコに4−クロロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン(500mg、1.6mmol)およびTHF(18mL)を加えた。この溶液を−78℃に冷却し、LiHMDS(4.81mL、4.81mmol)を加えた。15分後、THF(10mL)中のN−フルオロベンゼンスルホンイミド(2.0g、6.4mmol)を加え、この反応物を16時間かけて室温まで温めた。この反応物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとで分液し、DCM(1×)で抽出し、シリカゲル上に乾燥状態で載せ、カラムクロマトグラフィー(Biotage SP−1、0から100%EtOAc/ヘキサン、25gカラム)により精製し、4−クロロ−6−((4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン(136mg、0.412mmol、収率25.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.11 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 2 H), 3.44 (td, J = 11.9, 1.8 Hz, 2 H), 2.08 - 2.43 (m, 2 H), 1.83 (t, 2 H). MS (m/z) 330 (M+H+).
イソプロパノール(986μl)中、4−クロロ−6−((4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン(65mg、0.197mmol)および4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン(54.8mg、0.493mmol)の溶液に、濃HClを1滴加えた。この反応物を70℃で18時間撹拌した。この反応物を濃縮乾固し、DCMと飽和NaHCO3水溶液とで分液した。水層をDCM(1×)で抽出し、合わせた有機抽出液をシリカゲル上に乾燥状態で載せ、クロマトグラフィー(Biotage SP−1、10g、10%NH4OH/EtOAcを含有する0〜20%イソプロパノール)により精製した。目的の画分を濃縮乾固し、N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミンを得た(39mg、0.091mmol、収率46.0%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 12.31 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 9.15 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.94 - 8.11 (m, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 3.95 (dd, J = 11.5, 5.2 Hz, 2 H), 3.38 - 3.52 (m, 2 H), 2.16 - 2.39 (m, 5 H), 1.76 - 1.88 (m, 5 H). MS (m/z) 405 (M+H+).
方法A: N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヨード−4−キノリンアミン(620mg、1.7mmol)、炭酸ナトリウム(630mg、6.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスホニウム)パラジウム(0)(295mg、0.255mmol)および1,4−ジオキサン(11.3mL)を合わせ、窒素で10分間パージした。テトラヒドロ−3−フランチオール(177mg、1.70mmol)を加え、この反応物を80℃で16時間加熱した。この反応物をEtOAcとチオ硫酸ナトリウム/NaHCO3(5:1、2M)水溶液とで分液した。水層をEtOAc(1×)で抽出し、合わせた有機抽出液をシリカ上に乾燥状態で載せた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ISCO−Rf)(40g、0から15%MeOH/DCM)により精製し、N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(テトラヒドロ−3−フラニルチオ)−4−キノリンアミンを得た(135mg、0.397mmol、収率23.3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.24 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.25 - 8.44 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 3.74 - 3.82 (m, 1 H), 3.60 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1 H), 2.35 - 2.46 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 1.81 - 1.89 (m, 1 H), 1.79 (s, 3 H). MS (m/z) 341 (M+H+).
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(テトラヒドロ−3−フラニルチオ)−4−キノリンアミン(130mg、0.382mmol)、オキソン(258mg、0.420mmol)、THF(2mL)および水(0.60mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とで分液した。水層をEtOAc(1×)で抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に乾燥状態で載せ、カラムクロマトグラフィー(ISCO−Rf、12g、0から10%MeOH/DCM)により精製し、N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(テトラヒドロ−3−フラニルスルホニル)−4−キノリンアミンを得た(110mg、0.295mmol、収率77%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 14.36 (br. s., 1 H), 11.24 (br. s., 1 H), 9.41 (br. s., 1 H), 8.65 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.10 - 4.22 (m, 1 H), 3.74 - 3.93 (m, 2 H), 3.67 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.12 - 2.37 (m, 5 H), 1.88 (s, 3 H). MS (m/z) 373 (M+H+).
−78℃に冷却したTHF(40mL)中、プロピオニトリル(1g、18.16mmol)の撹拌溶液に、Hep/THF/EthylPh(10.9mL、21.8mmol)中のLDAを滴下した。この反応混合物を1時間撹拌した後、−78℃に冷却したTHF(40mL)中、シュウ酸ジエチル(2.65g、18.2mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を−78℃で2時間撹拌し、0℃まで温め、NH4Cl水溶液を添加して急冷した後、3N HClを加えてpH=5とした。得られた2層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶液を部分的に濃縮すると黄色沈殿が生じ、これを濾去した。残りの溶液をさらに濃縮して褐色油状物を得た。残渣油状物およびヒドラジン(1.140mL、36.3mmol)を酢酸(3mL)およびベンゼン(100mL)に溶かし、ディーン・スターク・トラップを用いて16時間還流させた(1.5mLの水を回収した)。この反応物を室温まで冷却し、溶液をデカントし(フラスコの底に少量の沈殿が生じた)、溶媒を回転蒸留により除去した。この混合物にブライン(20mL)を加え、次にこれをEtOAc(3×70mL)で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した無色の油状物を得た。この反応物からの沈殿をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとで分液し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、上記の油状物と合わせた。溶媒を回転蒸発により除去し、白色固体の3−アミノ−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(1.92g、11.35mmol、収率62.5%)を目的生成物として得た。
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (m/z) 170 (M+H+).
6−(tert−ブチルスルホニル)−4−クロロキノリン(500mg、1.76mmol)および3−アミノ−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(328mg、1.94mmol)を、HCl(ジオキサン中4M)を2滴加えたEtOHに溶かした。この反応混合物を80℃で6時間加熱した後、室温まで冷却し、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとで分液した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣固体をDCMで洗浄して目的生成物3−((6−(tert−ブチルスルホニル)キノリン−4−イル)アミノ)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(525mg、1.26mmol、収率71.5%)を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 13.70 (br. s., 1H), 9.44 - 9.69 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.45 - 8.65 (m, 1H), 7.89 - 8.14 (m, 2H), 6.52 (br. s., 1H), 4.22 - 4.44 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (m/z) 417 (M+H+).
1HNMR (DMSO-d6)δ: 12.52 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 - 8.59 (m, 1H), 7.90 - 8.08 (m, 2H), 6.52 - 6.65 (m, 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.49 (s, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (m/z) 375 (M+H+).
2−シアノ−3−エトキシブト−2−エン酸(E)−エチル(2g、10.92mmol)を酢酸(20mL)に溶かし、ヒドラジン(0.857mL、27.3mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で30分間加熱した。溶媒を真空除去した。ブライン(20mL)を加え、この混合物をCHCl3(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油状物3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.9g、11.23mmol、収率103%)を得た。
1H NMR (クロロホルム-d) δ: 4.31 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30 - 1.47 (m, 3H); MS (m/z) 170 (M+H+).
6−(t−ブチルスルホニル)−4−クロロキノリン(200mg、0.71mmol)および3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(131mg、0.78mmol)を、HCl(ジオキサン中4M)を1滴加えたEtOH(2mL)に溶かした。この反応混合物を80℃で16時間加熱した。生じた沈殿を濾過し、風乾し、青白い固体の3−((6−(tert−ブチルスルホニル)キノリン−4−イル)アミノ)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル塩酸塩を得た(190mg、0.419mmol、収率59.5%)。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 13.56 (s, 1H), 11.08 - 11.29 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.26 - 8.41 (m, 2H), 7.40 - 7.53 (m, 1H), 4.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (m/z) 417 (M+H+).
THF(0.5mL)中、1M LiAlH4(THF中、0.44mL、0.88mmol)の溶液を−78℃に冷却し、THF(0.5mL)中、硫酸(0.024mL、0.44mmol)の溶液を加えた。その後、この混合物を室温まで温め、室温でTHF(1mL)中、3−((6−(tert−ブチルスルホニル)キノリン−4−イル)アミノ)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル塩酸塩(100mg、0.221mmol)の懸濁液を加えた。赤色の懸濁液が得られた。この反応物を10分間撹拌し、飽和Na2SO4(0.3mL)、次いで2N NaOH(0.5mL)で急冷し、10分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、分取TLCにより精製して[3−({6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−4−キノリニル}アミノ)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メタノールを得た(8mg、0.021mmol、収率10%)。
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 8.94 (s, 1H), 8.63 - 8.72 (m, 2H), 8.11 - 8.19 (m, 1H), 8.02 - 8.08 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 4.61 (br. s., 2H), 2.27 (br. s., 3H), 1.41 (s, 9H); MS (m/z) 375 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.54 (s, 1H), 11.56 - 11.96 (m, 1H), 8.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.08 - 8.13 (m, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); MS (m/z) 389 (M+H+).
(R)−N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルフィニル)キノリン−4−アミンおよび(S)−N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルフィニル)キノリン−4−アミン
MS (m/z) 371.2 (M+H+); 1H NMR (クロロホルム-d)δ: 12.58 (br. s., 1H), 10.20 (br. s., 1H), 8.92 - 9.05 (m, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 - 4.24 (m, 1H), 3.93 - 4.09 (m, 1H), 3.21 - 3.50 (m, 2H), 2.87 - 3.05 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.81 - 2.01 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.54 (m 1H).これらのスルホキシド鏡像異性体をキラル逆相HPLCにより分割し、それぞれ40.6mgおよび45.7mgの分割鏡像異性体を得た(Chiralpak OD−Hカラム、4mL/分MeOH)。
実施例A
錠剤は従来の方法を用いて製造し、以下のように処方した。
成分 1錠当たりの量
実施例1の化合物 5mg
微晶質セルロース 100mg
ラクトース 100mg
グリコール酸ナトリウムデンプン 30mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 237mg
カプセル剤は従来の方法を用いて製造し、以下のように処方した。
成分 1カプセル当たりの量
実施例3の化合物 15mg
乾燥デンプン 178mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 195mg
蛍光標識ATP競合リガンドとの競合により、RIPK2のATP結合ポケットにおける新規な試験化合物の相互作用を定量するために蛍光偏光に基づく結合アッセイを開発した。全長FLAG Hisタグ付きRIPK2をバキュロウイルス発現系から精製し、KDapparentの2倍の最終アッセイ濃度で用いた。蛍光標識リガンド(5−({[2−({[3−({4−[(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}カルボニル)−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル)安息香酸、下記のように製造)を5nMの最終アッセイ濃度で用いた。酵素とリガンドは双方とも50mM HEPES pH7.5、150mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTTおよび1mM CHAPS中の溶液として調製した。試験化合物を100%DMSO中に調製し、100nLをマルチウェルプレートの個々のウェルに分注した。次に、5μlのRIPK2を試験化合物に最終アッセイ濃度の2倍で加え、室温で10分間インキュベートした。インキュベーション後、5μlの蛍光標識リガンド溶液を各反応物に最終アッセイ濃度の2倍で加え、室温で少なくとも10分間インキュベートした。最後に、サンプルを、蛍光偏光を測定することができる装置で読み取った。試験化合物の阻害は、内部アッセイ対照の阻害率(%)として表した。
全長ヒトRIPK2(受容体相互作用セリン−トレオニンキナーゼ2)cDNAをInvitrogen (Carlsbad, California, USA, Clone ID:IOH6368, RIPK2-pENTR 221)から購入した。Gateway(登録商標)LRクローニングを用い、Invitrogenが記載しているプロトコールに従い、指定ベクターpDEST8−FLAG−His6内に含まれているN末端FLAG−6Hisの下流のRIPK2を部位特異的に組み換えた。セルフェクチン(商標)(Invitrogen)を製造者のプロトコールに従って用い、ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆虫細胞へのトランスフェクションを行った。
MS (m/z) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 2.23 (s, 3 H) 4.51 (dt, J = 5.29, 1.51 Hz, 2 H) 5.29 (dd, J = 10.45, 1.38 Hz, 1 H) 5.38 - 5.46 (m, 1 H) 5.99 - 6.12 (m, 1 H) 6.01 - 6.10 (m, 1 H) 6.46 (dd, J = 8.31, 2.52 Hz, 1 H) 6.56 (d, J = 2.52 Hz, 1 H) 7.01 (d, J = 8.56 Hz, 1 H); MS 164 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 4.54 (d, J = 5.29 Hz, 2 H) 5.32 (dd, J = 10.45, 1.38 Hz, 1 H) 5.42 (dd, J = 17.37, 1.51 Hz, 1 H) 5.99 - 6.12 (m, 1 H) 6.35 (d, J = 5.79 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J = 8.44, 2.64 Hz, 1 H) 6.89 (d, J = 2.52 Hz, 6 H) 7.14 (br. s., 6 H) 7.21 (d, J = 8.56 Hz, 7 H) 8.10 (d, J = 5.79 Hz, 6 H); MS (m/z) 276 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 2.21 (s, 3 H) 4.47 (d, J = 5.04 Hz, 2 H) 5.24 (dd, J = 10.58, 1.51 Hz, 1 H) 5.37 (dd, J = 17.25, 1.64 Hz, 1 H) 5.97 - 6.09 (m, 4 H) 6.29 - 6.39 (m, 1 H) 6.89 (dd, J = 8.44, 2.64 Hz, 4 H) 6.96 (d, J = 2.77 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 8.56 Hz, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.85 (d, J = 7.30 Hz, 3 H) 7.98 - 8.09 (m, 3 H); MS (m/z) 377 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.38 (s, 9 H) 2.15 (s, 3 H) 3.09 (q, J = 6.19 Hz, 2 H) 3.27 (q, J = 6.19 Hz, 2 H) 4.51 (d, J = 5.27 Hz, 2 H) 5.24 (dd, J = 10.54, 1.51 Hz, 1 H) 5.37 (dd, J = 17.32, 1.76 Hz, 1 H) 6.02 (m, J = 17.29, 10.51, 5.18, 5.18 Hz, 1 H) 6.13 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J = 8.41, 2.63 Hz, 1 H) 6.90 (t, J = 5.65 Hz, 1 H) 7.09 (d, J = 2.51 Hz, 1 H) 7.15 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.28 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) 7.94 - 7.99 (m, 2 H) 7.99 - 8.05 (m, 2 H) 8.26 (t, J = 5.65 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H); MS (m/z) 519 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 1.42 (s, 9 H) 2.17 (s, 3 H) 3.29 (t, J = 6.04 Hz, 2 H) 3.46 (t, J = 6.17 Hz, 2 H) 6.04 (d, J = 6.04 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J = 8.31, 2.52 Hz, 1 H) 6.87 (d, J = 2.52 Hz, 1 H) 7.09 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 2 H) 7.75 (d, J = 8.06 Hz, 1 H) 7.91 (d, J = 6.04 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H); MS (m/z) 479 (M+H+).
MS (m/z) 379 (M+H+).
MS (m/z) 737 (M+H+).
RIP2阻害剤の有効性はin vivoにおいて齧歯類でも評価することができる。マウスにおけるL18−MDPの腹腔内(i.p.)または静脈内(i.v.)投与は、NOD2シグナル伝達経路の活性化を介して炎症性応答を誘導することが示されている(Rosenweig, H. L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536)。L18−MDP処置マウス/ラットにおける炎症性応答のレベルは、血清および/または腹腔洗浄液中のサイトカインレベル(IL8、TNFα、IL6およびIL−1β)の増加を測定すること、および腹腔空間への好中球の流入(L18−MDPが腹腔内投与される場合)を測定することによる従来の技術を用いて測定する。処置された齧歯類におけるL18−MDP誘導性の炎症性応答の阻害は、本発明の選択された化合物を予め経口投与し、その後、従来の技術を用いて血清および/または腹腔洗浄液中のサイトカインレベル(IL8、TNFα、IL6およびIL−1β)ならびに腹腔空間への好中球の流入(L18−MDPが腹腔内投与される場合)を測定および比較することによって示すことができる。
Claims (30)
- 式(I):
R1は、H、−SO2(C1−C4)アルキル、−CO(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキルであり;
R2は、−SRa、−SORaまたは−SO2Raであり、ここで、Raは(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記(C1−C6)アルキルは、各々独立にシアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ、−CO2H、−CO2(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルおよび(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−から選択される1または2個の基で置換されていてもよく、ここで前記(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリールまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
前記(C3−C7)シクロアルキルまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、オキソおよび(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ、
前記アリールまたはヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R3は、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたは−CO2(C1−C4)アルキルであり;
R4は、H、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたは−CO2(C1−C4)アルキルであり;
R5は、Hまたは(C1−C3)アルキルである]
の化合物またはその塩もしくはその水和物。 - R2が−SRaまたは−SO2Raであり、ここで、Raは(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
前記(C1−C6)アルキルは、各々独立にシアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルコキシ、−CO2H、−CO2(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4アルキル)、(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキルおよび(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−から選択される1または2個の基で置換されていてもよく、ここで前記(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、(フェニル)(C1−C4アルキル)アミノ−、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリールまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
前記(C3−C7)シクロアルキルまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、オキソおよび(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ、
前記アリールまたはヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
R3がメチルまたはトリフルオロメチルであり;
R4がH、メチルまたはトリフルオロメチルであり;かつ
R5がHまたは(C1−C3)アルキルである、
請求項1に記載の化合物、塩または水和物。 - R1がHである、請求項1または2に記載の化合物、塩または水和物。
- R2が−SRaである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
- R2が−SORaである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
- R2が−SO2Raである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
- Raが(C1−C6)アルキルであり、前記(C1−C6)アルキルは、各々独立にヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、−CO2(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9〜10員ヘテロアリールから選択される1または2個の基で置換されていてもよく、ここで前記(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9〜10員ヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、−CF3、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル−、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−および(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
- Raがハロ(C1−C2)アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
- Raが−CH3、−CF3、−CH2CF3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2CH2OH、(4−フルオロ)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、(4−メチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、−CH2−テトラヒドロ−2H−フラン−2−イル、テトラヒドロ−2H−フラン−3−イル、2−メチル−テトラヒドロ−2H−フラン−3−イルまたはテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
- Raが−C(CH3)3である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
- R3がメチルであり、かつ、R4がメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
- R5がHまたはメチルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
- R3およびR4が双方ともメチルであり、かつ、R5がHである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
- R1がHまたは−CH3であり;R2が−SRa、−SORaまたは−SO2Raであり;ここで、Raは(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキルまたは−(C1−C2)アルキル−(5〜6員ヘテロシクロアルキル)であり、前記ヘテロシクロアルキルはN、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子を含み;R3がメチル、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであって、かつ、R4がH、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、あるいはR3がメチルであって、かつ、R4がH、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル−またはエチル−カルボキシ−であり;かつ、R5がHまたは(C1−C3)アルキルである、請求項1に記載の化合物、塩または水和物。
- R2が−SRaまたは−SO2Raであり、ここで、Raは(C1−C4)アルキルであり;R3がメチルであり;R4がメチルまたはトリフルオロメチルであり;かつ、R5がHまたは(C1−C3)アルキルである、請求項1に記載の化合物、塩または水和物。
- R4がメチルであり、かつ、R5がHである、請求項18または19に記載の化合物、塩または水和物。
- 6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−キノリンアミン、
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(イソプロピルスルホニル)キノリン−4−アミン、
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン、
N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−(メチルスルホニル)−4−キノリンアミン、
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4−キノリンアミン、
6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−N−[4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−キノリンアミン、
6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−N−(1,3,4−トリメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−キノリンアミン、
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−N−[4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−キノリンアミン、
N−(4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン、
N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−(((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)スルホニル)キノリン−4−アミン、
N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]−4−キノリンアミン、
6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチルキノリン−4−アミン、
(R)−6−(tert−ブチルスルフィニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−4−アミン、
(S)−6−(tert−ブチルスルフィニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)キノリン−4−アミン、
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン、
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)キノリン−4−アミン、
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(テトラヒドロ−3−フラニルスルホニル)−4−キノリンアミン、
N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−[(2−メチルテトラヒドロ−3−フラニル)スルホニル]−4−キノリンアミン、
N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルチオ)−4−キノリンアミン、
2−({4−[(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−6−キノリニル}スルホニル)エタノール、
3−({6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−4−キノリニル}アミノ)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル、
3−({6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−4−キノリニル}アミノ)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール、
[3−({6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−4−キノリニル}アミノ)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メタノール、
3−({6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−4−キノリニル}アミノ)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、
(R)−N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルフィニル)キノリン−4−アミン、および
(S)−N−(3,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルフィニル)キノリン−4−アミン
である化合物またはその塩もしくはその水和物。 - 6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−キノリンアミンまたはその塩もしくはその水和物である、請求項1に記載の化合物。
- 6−(tert−ブチルスルホニル)−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ジュウテロキノリン−4−アミンである化合物、またはその塩もしくはその水和物。
- 6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−キノリンアミンである、請求項1に記載の化合物。
- 6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−キノリンアミン一水和物である、請求項1に記載の化合物。
- 6−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]−N−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−キノリンアミンの薬学上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物、塩(ここで、塩は薬学上許容される塩である)または水和物と、1以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- RIP2キナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼを請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物、塩(ここで、塩は薬学上許容される塩である)または水和物と接触させることを含んでなる、方法。
- RIP2キナーゼの阻害により媒介される疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物、塩(ここで、塩は薬学上許容される塩である)または水和物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、方法。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物、塩(ここで、塩は薬学上許容される塩である)または水和物を含んでなる、RIP2キナーゼの阻害により媒介される疾患の治療のための医薬組成物。
- 療法に使用するための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物、塩(ここで、塩は薬学上許容される塩である)または水和物。
- RIP2キナーゼの阻害により媒介される疾患の治療に使用するための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。
- RIP2キナーゼの阻害により媒介される疾患の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物、塩(ここで、塩は薬学上許容される塩である)または水和物の使用。
- RIP2キナーゼの阻害により媒介される疾患が、ブドウ膜炎、インターロイキン−1変換酵素関連発熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、2型真性糖尿病、関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症型腸管外炎症性腸疾患、実質臓器移植における虚血性再潅流傷害の予防、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、サルコイドーシス、ブラウ症候群/早期発症型サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症および間質性肺疾患から選択される、請求項23〜29のいずれか一項に記載の方法、化合物、組成物または使用。
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