TWI628178B - 作為激酶抑制劑的胺基-喹啉 - Google Patents

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約瑟夫 羅馬諾
羅伯特 辛高斯
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Abstract

本發明係揭示具有下式之化合物： 其中R1、R2、R3和Z係如文中所定義，以及彼等之製造和使用方法。

Description

作為激酶抑制劑的胺基-喹啉
本發明係關於抑制RIP2激酶之4-胺基-喹啉及彼等之製造和使用方法。特言之，本發明係關於經取代之4-胺基-喹啉作為RIP2激酶抑制劑。
受體相互作用蛋白-2(RIP2)激酶，其亦稱為CARD3、RICK、CARDIAK或RIPK2，為一種涉及先天免疫訊號傳導之TKL家族絲胺酸/酪胺酸蛋白質激酶。RIP2激酶係由N-端激酶區和經由中間(IM)區相連接之C-端caspase-募集區(CARD)所組成((1998)J.Biol.Chem. 273,12296-12300；(1998)Current Biology 8,885-889；及(1998)J.Biol.Chem. 273,16968-16975)。RIP2激酶之CARD區媒介與其他含CARD蛋白，例如NOD1和NOD2之交互作用((2000)J.Biol.Chem. 275,27823-27831及(2001)EMBO reports 2,736-742)。NOD1和NOD2為胞漿受體，其在先天免疫監視上扮演關鍵角色。其辨識革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌病原並被分別為二胺基庚二酸(亦即DAP)和胞壁醯二肽(MDP)之專一性肽聚糖模體所活化((2007)J Immunol 178,2380-2386)。
在活化後，RIP2激酶連結NOD1或NOD2並顯示基本上係作為分子支架，將其他涉及NF-κB和有絲分裂原蛋白質激酶活化作 用的激酶(TAK1、IKKα/β/γ)聚集一起((2006)Nature Reviews Immunology 6,9-20)。RIP2激酶於幫助TAK1募集之離胺酸-209上，經歷K63-連結的多次泛素化((2008)EMBO Journal 27,373-383)。此轉譯後修飾為訊號傳導所需，因此殘基之突變防止NOD1/2媒介的NF-kB活化。RIP2激酶亦在絲胺酸-176，及可能地其他殘基上經歷自體磷酸化((2006)Cellular Signalling 18,2223-2229)。使用無激酶活性的突變體(K47A)和非選擇性小分子抑制劑之研究已驗證，RIP2激酶活性對於調節RIP2激酶表現之安定性和訊號傳導很重要((2007)Biochem J 404,179-190及(2009)J.Biol.Chem. 284,19183-19188)。
RIP2-依賴的訊號傳導失調已和自發性發炎疾病相關聯。NOD2之NACHT-區中獲得功能的突變造成特徵為葡萄膜炎、皮膚炎和關節炎之Blau症候群、早發性類肉瘤病和小兒肉芽腫疾病((2001)Nature Genetics 29,19-20；(2005)Journal of Rheumatology 32,373-375；(2005)Current Rheumatology Reports 7,427-433；(2005)Blood 105,1195-1197；(2005)European Journal of Human Genetics 13,742-747；(2006)American Journal of Ophthalmology 142,1089-1092；(2006)Arthritis & Rheumatism 54,3337-3344；(2009)Arthritis & Rheumatism 60,1797-1803；及(2010)Rheumatology 49,194-196)。NOD2之LRR-區的突變已強烈與易感染克隆氏症相關聯((2002)Am.J.Hum.Genet. 70,845-857；(2004)European Journal of Human Genetics 12,206-212；(2008)Mucosal Immunology(2008)1(Suppl 1),S5-S9. 1,S5-S9；(2008)Inflammatory Bowel Diseases 14,295-302；(2008)Experimental Dermatology 17,1057-1058；(2008) British Medical Bulletin 87,17-30；(2009)Inflammatory Bowel Diseases 15,1145-1154 and(2009)Microbes and Infection 11,912-918)。NOD1之突變係與氣喘((2005)Hum.Mol.Genet. 14,935-941)及早發性和腸外發炎性腸疾病有關((2005)Hum.Mol.Genet. 14,1245-1250)。基因和功能性研究亦顯示RIP2-依賴的訊號傳導於各種其他肉芽腫病症，例如類肉瘤病((2009)Journal of Clinical Immunology 29,78-89及(2006)Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23,23-29)及韋格納肉芽腫中之角色((2009)Diagnostic Pathology 4,23)。
RIP2激酶活性之強力、選擇性、小分子抑制劑能阻斷RIP2-依賴的前發炎訊號傳導，因此在特徵為RIP2激酶活性增加及/或失調之自發性發炎疾病中提供治療利益。
本發明係關於6,7-雙取代-4-胺基-喹啉。特言之，本發明係關於式(I)之化合物： 其中：R1為H、-SO2(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)或(C1-C4烷基)；R2為-SORa或-SO2Ra，其中Ra為視需要經取代之(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、4-7員雜環烷基、芳基或雜芳基基團，其中：該(C1-C6)烷基係視需要經一或二個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6) 烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-NHC(=O)(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C(=O)(C1-C4烷基))、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(SO2(C1-C4烷基))、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C3-C7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、9-10員雜芳基、4-7員雜環烷基和(苯基)(C1-C4烷基)胺基-，其中該C3-C7環烷基、苯基、(苯基)(C1-C4烷基)胺基-、5-6員雜芳基、9-10員雜芳基或4-7員雜環烷基係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，該(C3-C7)環烷基或4-7員雜環烷基係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：鹵素、-CF3、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷基-、側氧基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-，及該芳基或雜芳基係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：鹵素、-CF3、羥基、胺基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基，且其中該雜芳基為5-6員雜芳基或9-10員雜芳基，且任何該4-7員雜環烷基係含有一個由N、O和S組成之群中選出之雜原子，任何該5-6員雜芳基係含有一個由N、O和S組成之群中選出之雜原子且視需要進一步含有一或二個氮原子，而任何該9-10員雜芳基係含有一 個由N、O和S組成之群中選出之雜原子且視需要進一步含有1、2或3個氮原子；R3為鹵素、羥基、(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、鹵基(C1-C4)烷基-、鹵基(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、鹵基(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、鹵基(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羥基(C1-C4)烷基-、羥基(C2-C6)烷氧基-、氰基(C1-C4)烷基-、氰基(C2-C6)烷氧基-，或(C3-C6)環烷氧基-，其中鹵基(C1-C4)烷基-、鹵基(C1-C4)烷氧基-、鹵基(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-或鹵基(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-係含有2或3個鹵基原子且其中(C3-C6)環烷氧基-基團的(C3-C6)環烷基部份係視需要經一個由下列組成之群中選出之基團取代：氰基、鹵基、羥基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基；Z為經R4、R5、R6和R7取代之苯基或芳基(C1-C4)烷基-，其中：R4為H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-，或胺基羰基，其中該苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-之苯基部份係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；及各R5、R6和R7係獨立地由下列組成之群中選出：H、羥基、鹵素、-CF3、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或Z為經R8、R9和R10取代之苯基，其中：R8和R9係位於相鄰的原子上且與其相連結之原子共同形成一個5-員雜環基團，其含有1、2或3個由N、O和S組成之群中選出之雜原子，該5-員雜環基團係經R11取代； 其中R10或R11之一為H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-或胺基羰基，其中該苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基之苯基部份係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；及另一個R10或R11為H、羥基、鹵素、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或 Z為具有下式之吡唑基：，其中： R12為甲基或三氟甲基(-CH3或-CF3)；R13為H、甲基、羥甲基或三氟甲基(-CH3、-CH2OH或-CF3)；R14為H或(C1-C3)烷基；或R12和R13與其相連結之原子共同形成一個經R15和R16取代之6員碳環或雜環，其中該雜環係含有1個氮原子；其中R15和R16各自獨立地係由下列組成之群中選出：H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-和胺基羰基，其中該苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基之苯基部份係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；其限制條件為該化合物不為N-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)亞磺醯基]-4-胺基喹啉或3-[[7-溴-6-(甲基磺醯基)-4-喹啉基]胺基]-4-甲基-酚； 或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽。
式(I)化合物，或其鹽類，特別是醫藥上可接受鹽類為RIP2激酶之抑制劑。
因此，本發明亦關於抑制RIP2激酶之方法，該方法包括將細胞與式(I)化合物，或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽類接觸。
本發明進一步係關於治療RIP2激酶-媒介的疾病或病症之方法，其包括將一治療上有效量之式(I)化合物，或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽投予有此需要之病患(人類或其他哺乳動物，特別是人類)。RIP2激酶-媒介的疾病或病症之實例包括葡萄膜炎、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、早發性和腸外發炎性腸疾病和肉芽腫病症，例如類肉瘤、Blau症候群、早發性類肉瘤和韋格納肉芽腫。
本發明進一步係關於包括式(I)化合物，或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽和醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。特言之，本發明係關於用於治療RIP2激酶-媒介的疾病或病症之醫藥組成物，其中該組成物係包括式(I)化合物，或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽，以及醫藥上可接受賦形劑。
本發明詳細說明
對於整個說明書所提供的式(I)之各種基團和取代基基團的替代定義係希望個別地特別描述文中所揭示的各化合物種類，以及一或多種化合物種類之基團。本發明之範圍包括任何這些基團和取代基基團定義之組合。熟習本項技術者應了解，本發明化合物僅為該等預期為「化學上穩定的」化合物。
熟習本項技術者亦應了解，當Z為吡唑基時，本發明化合物可以式(I-A)和式(I-B)所代表的吡唑異構物存在：
當R14為H時，本發明化合物可以互變異構物(I-A)和(I-B)存在，且可以式(I-C)表示。
當R14為(C1-C3)烷基時，本發明化合物可以式(I-A)或式(I-B)所代表的任一區域異構物存在或為其混合物。
此外，熟習本項技術者應了解，本發明化合物，依照進一步的取代，可以其他的互變異構物形式存在。文中所描述的所有的互變異構物形式係望係涵蓋在本發明之範圍內。應了解，任何所指稱的本發明化合物希望係涵蓋所有該指稱的化合物之互變異構物及該指稱化合物之互變異構物的任何混合物。
如文中所用，術語「烷基」係代表飽和的直鏈或支鏈烴基。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基和戊基。術語「C1-C4烷基」係指含有1至4個碳原子之烷基基團或部分。
當術語「烷基」與其他取代基基團組合使用時，例如「鹵烷基」或「羥烷基」或「芳烷基」，該術語「烷基」希望係涵蓋二價的直鏈或支鏈烴基。例如「芳烷基」係望係指-烷芳基，其中其烷基部份為二價值鏈或支鏈碳鏈基且其芳基部份係如文中所定義，並以存在於苯甲基基團(-CH2-苯基)中之鍵結排列代表；「鹵基(C1-C4)烷基」或「C1-C4)鹵烷基」希望係指在含有1至4個碳員之烷基部分的一或多個碳原子上，具有一或多個可為相同或不同的鹵素原子之基，並以三氟甲基基團(-CF3)代表。
如文中所用，術語「環烷基」係指非芳香、飽和、環狀烴環。術語「C3-C8環烷基」係指具有三至八個環碳原子之非芳香環狀烴環。可用於本發明之示例的「(C3-C8)環烷基」基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
「烷氧基」係指含有經由氧原子連接之烷基的基團。術語「(C1-C4)烷氧基」係指具有至少1個至高4個碳原子經由氧連接原子連結之直鏈或支鏈烴基。可用於本發明之示例的「(C1-C4)烷氧基」基團包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基和第三丁氧基。
「芳基」代表包括含有6至10個碳環原子之芳香、單價單環或雙環烴基的基團或部分，其可稠合一或多個環烷基環。
一般而言，在本發明化合物中，芳基為苯基。
雜環基團可為雜芳基或雜環烷基基團。
除非另有指出，否則「雜環烷基」係代表包括飽和或部分飽和，其含有3至10個環原子之非芳香、單價單環或雙環基，包括1至4個選自氮、氧和硫之雜原子的基團或部分。雜環烷基之說明 性實例包括(但不限於)氮呾基、氧呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎福啉基、四氫-2H-1,4-噻基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、1,3-二氧戊環基、1,3-二烷基、1,4-二烷基、1,3-噻口柬基、1,3-噻口山基、1,3-二噻口山基、吖雙環[3.2.1]辛基、吖雙環[3.3.1]壬基、吖雙環[4.3.0]壬基、氧雙環[2.2.1]庚基和1,5,9-三氮環十二基。
在本發明某些化合物中，雜環烷基基團包括含一個雜原子之4-員雜環烷基基團，例如氧呾基、噻口山基和氮呾基。
在本發明其他的化合物中，雜環烷基基團包括含有一個選自氮、氧和硫之雜原子和視需要含一或二個另外的氮原子，或視需要含一個另外的氧或硫原子之5-員雜環烷基基團，例如吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫呋喃基、唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、1,3-二氧戊環基和1,3-噻口柬基-2-酮-基。
在本發明其他的化合物中，雜環烷基基團為包含一個選自氮、氧和硫之雜原子和視需要含一或二個另外的氮原子或一個另外的氧或硫原子之6-員雜環烷基基團，例如哌啶基、哌基、嗎福啉基、噻嗎福啉基、1,1二氧化-噻嗎福啉-4-基、四氫哌喃基、四氫-2H-1,4-噻基、1,4-二烷基、1,3-噻口山基和1,3-二噻口山基。
「雜芳基」代表包括含有5至10個環原子(包括1至4個選自氮、氧和硫之雜原子)之芳香單價單環或雙環基之基團或部分。此術語亦涵蓋包含與雜環烷基環部分稠合，含有5至10個環原子(包 括1至4個選自氮、氧和硫之雜原子)之雙環雜環芳基化合物。雜芳基之說明實例包括(但不限於)噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、異吡啶基、噻唑基、異唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、三基、四基、三唑基、四唑基、苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、口克烯基、口克基、吲基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔基、萘啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氫喹啉基、口辛啉基、喋啶基和異噻唑基。
在某些實施例中，存在本發明化合物中的雜芳基基團為5-員及/或6-員單環雜芳基基團。選擇的5-員雜芳基基團係含有一個氮、氧或硫環雜原子，及視需要含1、2或3個另外的氮環原子。選擇的6-員雜芳基基團係含有1、2、3或4個氮環雜原子。選擇的5-或6-員雜芳基基團包括噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、異噻唑基、異唑基、唑基、二唑基、噻唑基、三唑基和四唑基或吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基和三基。
在其他實施例中，存在本發明化合物中的雜芳基基團為9-員或10-員單環雜芳基基團。選擇的9-10員雜芳基基團係含有一個氮、氧或硫環雜原子，及視需要含1、2、3或4個另外的氮環原子。
在本發明某些化合物中，雜芳基基團包括9-員雜芳基基團，包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、異吲哚啉基、吲唑基、吲基、異苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二唑基、苯 并噻二唑基、苯并三唑基、1,3-苯并硫-2-酮-基(2-側氧基-1,3-苯并硫基)、嘌呤基和咪唑并吡啶基。
在本發明某些化合物中，雜芳基基團包括10-員雜芳基基團，包括口克烯基、口克基、喹啉基、異喹啉基、呔基、萘啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹基、四氫喹啉基、口辛啉基和喋啶基。
請了解，術語雜環、雜環狀、雜芳基、雜環烷基係希望涵蓋其中環氮雜原子視需要經氧化(例如，含N-氧化物之雜環基團，例如吡啶-N-氧化物)或其中環硫雜原子視需要經氧化(例如，含碸或亞碸基之雜環基團，例如四氫噻吩基-1-氧化物(一種四氫噻吩亞碸)或四氫噻吩基1-1,1-二氧化物(一種四氫噻吩基碸))之穩定的雜環基團。
「側氧基」代表雙鍵氧基；例如，若直接與碳原子相連則形成羰基(C=O)。術語「鹵素」和「鹵基」代表氯、氟、溴或碘取代基。「羥基」希望係指-OH基。
如文中所用，術語「本發明化合物」係指如上所定義、任何形式之式(I)化合物，亦即任何鹽或非鹽形式(例如，為游離酸或鹼形式，或為鹽，特別是其醫藥上可接鹽)和任何其物理形式(例如，包括非固體形式(例如液體或半固體)，及固體形式(例如非晶或晶體形式、特定的多形物形式、溶劑化物形式，包括水合物形式(例如單-、二-和半-水合物))，以及各種形式之混合物。
如文中所用，術語「視需要經取代」係指未經取代基團或環(例如，環烷基、雜環烷基和雜芳基環)以及經一或多個特定的取代基取代之基團或環。
本發明進一步係關於式(I)化合物，其中： R1為H、-SO2(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)或(C1-C4烷基)；R2為-SORa或-SO2Ra，其中Ra為視需要經取代之(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、4-7員雜環烷基、芳基或雜芳基，其中：該(C1-C6)烷基係視需要經一或二個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C3-C7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、9-10員雜芳基、4-7員雜環烷基和(苯基)(C1-C4烷基)胺基-，其中該C3-C7環烷基、苯基、(苯基)(C1-C4烷基)胺基-、5-6員雜芳基、9-10員雜芳基或4-7員雜環烷基係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，該(C3-C7)環烷基或4-7員雜環烷基係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：鹵素、-CF3、羥基、胺基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷基-、側氧基和(C1-C4)烷氧基，且該芳基或雜芳基係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：鹵素、-CF3、羥基、胺基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基，且其中該雜芳基為5-6員雜芳基或9-10員雜芳基，而任何該4-7員雜環烷基係含有一個由N、O和S組成之群中選出之雜原子，任何該5-6員雜芳基係含有一個由N、O和S組成之群中選出之雜原子及視 需要另含有一或二個氮原子，且任何該9-10員雜芳基係含有一個由N、O和S組成之群中選出之雜原子及視需要另含有1、2或3個氮原子；R3為鹵素、羥基、(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、鹵基(C1-C4)烷基-、鹵基(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、鹵基(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、鹵基(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羥基(C1-C4)烷基-、羥基(C2-C6)烷氧基-、氰基(C1-C4)烷基-、氰基(C2-C6)烷氧基-，或(C3-C6)環烷氧基-，其中鹵基(C1-C4)烷基-、鹵基(C1-C4)烷氧基-、鹵基(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-或鹵基(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-係含有2或3個鹵基原子，且其中(C3-C6)環烷氧基-基團之(C3-C6)環烷基部份係視需要經一個由下列組成之群中選出之基團取代：氰基、鹵基、羥基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基；Z為經R4、R5、R6和R7取代之苯基或芳基(C1-C4)烷基-，其中：R4為H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-或胺基羰基，其中該苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-之苯基部份係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；及各R5、R6和R7係獨立地由下列組成之群中選出：H、羥基、鹵素、-CF3、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或Z為經R8、R9和R10取代之苯基，其中：R8和R9係位於相鄰的原子上且與其相連結之原子共同形成一個5-員雜環基團，其含有1、2或3個由N、O和S組成之群中選出之雜原子，該5-員雜環基團係經R11取代； 其中R10或R11之一為H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-或胺基羰基，其中該苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基之苯基部份係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；及另一個R10或R11為H、羥基、鹵素、-CF3、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或 Z為具有下式之吡唑基：，其中： R12為甲基或三氟甲基(-CH3或-CF3)；R13為H、甲基或三氟甲基(-CH3或-CF3)；R14為H或(C1-C3)烷基；或R12和R13與其相連結之原子共同形成一個經R15和R16取代之6員碳環或雜環，其中該雜環係含有1個氮原子；其中R15和R16各自獨立地由下列組成之群中選出：H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-和胺基羰基，其中該苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基之苯基部份係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；係限制條件為該化合物不為N-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)亞磺醯基]-4-胺基喹啉或3-[[7-溴-6-(甲基磺醯基)-4-喹 啉基]胺基]-4-甲基-酚(參見WO 98/13350和Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007),17(21),5886-5893)；或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽。
在本發明一實施例中，R1為H。在其他的實施例中，R1為-SO2(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷基)；特別是-SO2CH3或-COCH3。在其他的實施例中，R1為(C1-C2)烷基；特別是-CH3。在特定的實施例中，R1為H或-CH3；一般而言，R1為H。
在另外的實施例中，R2為-SORa。又在另外的實施例中，R2為-SO2Ra。
在另一實施例中，Ra為(C1-C6)烷基、C3-C6環烷基、4-6-員雜環烷基、5-6-員雜芳基或苯基；其中該(C1-C6)烷基係視需要經1或2個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、(苯基)(C1-C4烷基)胺基-、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-SO2(C1-C4)烷基和C3-C6環烷基、苯基、4-6-員雜環烷基、5-6-員雜芳基或9-10-員雜芳基，其中該C3-C6環烷基、苯基、4-6-員雜環烷基、5-6-員雜芳基或9-10-員雜芳基係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：鹵素、-CF3、羥基、胺基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基；且其中該C3-C6環烷基、4-6-員雜環烷基、5-6-員雜芳基或苯基係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：鹵素、-CF3、羥基、胺基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基。
在一另外的實施例中，Ra為(C1-C6)烷基，其中該(C1-C6)烷基係視需要經1或2個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、(苯基)(C1-C4烷基)胺基-、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-SO2(C1-C4)烷基和C3-C6環烷基、苯基、4-6-員雜環烷基、5-6-員雜芳基或9-10-員雜芳基，其中該C3-C6環烷基、苯基、4-6-員雜環烷基、5-6-員雜芳基或9-10-員雜芳基係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：鹵素、-CF3、羥基、胺基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基。
在一另外的實施例中，Ra為C3-C6環烷基、4-6-員雜環烷基、5-6-員雜芳基或苯基，其中該C3-C6環烷基、4-6-員雜環烷基、5-6-員雜芳基或苯基係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：鹵素、-CF3、羥基、胺基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基。
當Ra為雜環烷基或雜芳基基團時，請了解，雜環烷基或雜芳基基團係經由環碳原子與SORa或-SO2Ra基之硫原子相鍵結。
又在一另外的實施例中，Ra為(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基係視需要經1或2個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：羥基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、胺基、(C1-C3烷基)胺基-、(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)胺基-、C3-C6環烷基(視需要經(C1-C4)烷基或羥基(C1-C4)烷基取代)、4-6-員雜環烷基(視需要經(C1-C4)烷基取代)、5-6-員雜芳基(視需要經(C1-C4)烷基取代)、苯基或9-10-員雜芳基。
又在一另外的實施例中，Ra為C3-C6環烷基、4-6-員雜環烷基、5-6-員雜芳基或苯基，其中：該C3-C6環烷基係視需要經1或2個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、胺基、(C1-C3烷基)胺基-和(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)胺基-，該4-6-員雜環烷基係視需要經1或2個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：(C1-C4)烷基或苯甲基，其中4-6員雜環烷基係含有一個由N、O和S組成之群中選出之雜原子，該5-6-員雜芳基係視需要經(C1-C4)烷基或羥基(C1-C4)烷基取代，其中5-6員雜芳基係含有一個由N、O和S組成之群中選出之雜原子，或含有一個氮原子及一個由N、O和S組成之群中選出之第二雜原子，視需要含有另外的雜原子氮原子，及該苯基係視需要經胺基取代。
又在一另外的實施例中，Ra為(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基係視需要經1或2個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：羥基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、胺基、(C1-C3烷基)胺基-、(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)胺基-、C3-C6環烷基(視需要經(C1-C4)烷基或羥基(C1-C4)烷基取代)、4-6-員雜環烷基(視需要經(C1-C4)烷基取代)、5-6-員雜芳基(視需要經(C1-C4)烷基取代)、苯基和9-10-員雜芳基。
又在一另外的實施例中，Ra為(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基係視需要經一個由下列組成之群中選出之取代基取代：羥基、(C1-C2) 烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、胺基、(C1-C3烷基)胺基-和(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)胺基-。
又在一另外的實施例中，Ra為C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基係視需要經1或2個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、胺基、(C1-C3烷基)胺基-和(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)胺基-。
又在一另外的實施例中，Ra為4-6-員雜環烷基，其中該4-6-員雜環烷基係視需要經1或2個獨立地由(C1-C4)烷基或苯甲基組成之群中選出之取代基取代，其中4-6員雜環烷基係含有一個由N、O和S組成之群中選出之雜原子。
又在一另外的實施例中，Ra為5-6員雜環烷基係視需要經1或2個獨立地選自(C1-C4)烷基基團取代，其中5-6員雜環烷基係含有一個由N、O和S組成之群中選出之雜原子。在特定的實施例中，該視需要經取代之5-6員雜環烷基係含有一個氧雜原子。
又在一另外的實施例中，Ra為5-6-員雜芳基，其中該5-6-員雜芳基係視需要經(C1-C4)烷基或羥基(C1-C4)烷基取代，其中5-6員雜芳基含有一個由N、O和S組成之群中選出之雜原子，或含有一個氮原子及一個由N、O和S組成之群中選出之第二雜原子，及視需要含有另一個氮原子。又在一另外的實施例中，Ra為視需要經(C1-C4)烷基或羥基(C1-C4)烷基取代之6-員雜芳基，其中6員雜芳基係含有一或二個氮原子。
又在一另外的實施例中，Ra為苯基，其中該苯基係視需要經胺基取代。
又在一另外的實施例中，Ra為5-6-員雜環烷基，其中該5-6-員雜環烷基係視需要經1或2個獨立地選自(C1-C4)烷基基團取代；其中5-6員雜環烷基含有1個由N、O和S組成之群中選出之雜原子。
又在一另外的實施例中，Ra為(C1-C4)烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或哌啶基，其中：該(C1-C4)烷基係視需要經一個由下列組成之群中選出之取代基取代：羥基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、胺基、(C1-C3烷基)胺基-、(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)胺基-和C3-C6環烷基(視需要經(C1-C4)烷基或羥基(C1-C4)烷基取代)，且該四氫呋喃基、四氫哌喃基或哌啶基係視需要經1或2個獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：鹵素、-CF3、羥基、胺基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基。
在另外的實施例中，Ra為未取代之(C1-C4)烷基或經一個由下列組成之群中選出之取代基取代的(C1-C4)烷基：羥基、(C1-C2)烷氧基和(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-。又在另外的實施例中，Ra為四氫哌喃基，其中四氫哌喃基基團係視需要經1或2個獨立地選自(C1-C4)烷基基團取代。又在另外的實施例中，Ra為四氫呋喃基，其中四氫呋喃基基團係視需要經1或2個獨立地選自(C1-C4)烷基基團取代。又在另外的實施例中，Ra為哌啶基，其中哌啶基基團係視需要經1或2個獨立地選自(C1-C4)烷基基團取代。
在特定的實施例中，Ra為-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OCH3、四氫-2H-哌喃-4-基、2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基、 (3R,4R)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基或(2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基。
在選擇的實施例中，Ra為-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2OH或四氫-2H-哌喃-4-基。在其他特定的實施例中，Ra為-CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OH、四氫呋喃-3-基或1-甲基-哌啶-4-基-。
在另外的實施例中，R3為鹵素、羥基、(C1-C4)烷基-、鹵基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、鹵基(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羥基(C1-C4)烷基-或羥基(C2-C6)烷氧基-。又在另外的實施例中，R3為鹵素、羥基、(C1-C4)烷基-、鹵基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羥基(C1-C4)烷基-或羥基(C2-C6)烷氧基-。在一另外的實施例中，R3為鹵素、羥基、(C1-C3)烷基-、鹵基(C1-C2)烷基-、(C1-C3)烷氧基-、鹵基(C1-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、羥基(C1-C3)烷基-或羥基(C2-C3)烷氧基-。在一另外的實施例中，R3為鹵素、羥基、(C1-C3)烷基-、鹵基(C1-C2)烷基-、(C1-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、羥基(C1-C3)烷基-或羥基(C2-C3)烷氧基-。在一選擇的實施例中，R3為氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基或2-羥基乙氧基-。在一特定的實施例中，R3為氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或羥基乙氧基-。
在另外的實施例中，Z為苯基或苯基(C1-C4)烷基-，其中任何苯基(包括苯基(C1-C4)烷基-之苯基部份)係經R4、R5、R6和R7取代，其中：R4為H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-或胺基羰基，其中該苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-之苯基部份係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；及各R5、R6和R7係獨立地由下列組成之群中選出：H、羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
特言之，Z為苯基，係經1、2或3個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：羥基、鹵素、-CF3、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
更特言之，Z為具有下式之苯基：
其中：RZ1為H、鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；特言之，RZ1為H或甲基；RZ2為H、鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基； RZ3為H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-或胺基羰基，其中該苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-之苯基部份係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；及RZ4為羥基、羥基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。在一更特定的實施例中，Z為3-甲氧基-4-氯-苯基或2-甲基-5-(羥基甲基)-苯基。
又在另外的實施例中，Z為經R8、R9和R10取代之苯基，其中：R8和R9係位於相鄰的原子上且與其相連結之原子共同形成一個5-員雜環基團，其含有1、2或3個獨立地由N、O和S組成之群中選出之雜原子，該5-員雜環基團係經R11取代；其中R10或R11之一為為H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-或胺基羰基，其中該苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基之苯基部份係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，且另一個R10或R11為H、羥基、鹵素、-CF3、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
特言之，Z為苯并噻唑基，視需要經1或2個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷基、-CF3和(C1-C4)烷氧基。更特言之，Z為視需要經取代之苯并噻唑-6-基，視需要經氯、氟、-CF3、甲基或甲氧基取代。在一特定的實施例中，Z為苯并噻唑-6-基。
又在另外的實施例中，Z為經R8、R9和R10取代之吡啶基，其中： R8和R9係位於相鄰的原子上且與其相連結之原子共同形成一個5-員雜環基團，其含有1、2或3個各自獨立地由N、O和S組成之群中選出之雜原子，該5-員雜環基團係經R11取代；其中R10或R11之一為H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-或胺基羰基，其中該苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基之苯基部份係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，且另一個R10或R11為H、羥基、鹵素、-CF3、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
在另外的實施例中，Z為吡唑基，R12為甲基或三氟甲基，R13為H、甲基或三氟甲基，及R14為H或甲基。在一另外的實施例中，Z為吡唑基，R12和R13係獨立地由甲基和三氟甲基組成之群中選出，而R14為H或甲基。在一特定的實施例中，Z為吡唑基，R12為甲基，R13為甲基或三氟甲基，而R14為H。
又在一另外的實施例中，Z為經R12和R13取代之吡唑基，其中：R12和R13係位於相鄰的碳原子上且與其相連結之原子共同形成一個經R15和R16取代之6員碳環或雜環；其中R15為H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-或胺基羰基，其中該苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基之苯基部份係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；及R16為H、羥基、鹵素、-CF3、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
在另外的實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Z為9-員雙環雜芳基基團，其中9-員雙環雜芳基基團為視需要經取代之吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基，其係經由吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基基團之5-員(吡唑基)環部分的可取代碳環原子與喹啉基-胺基(NR1)部分鍵結，其中吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基係於其6-員(苯基或吡啶基)環部分上經1或2個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：羥基、鹵素、-CF3、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽。
在一另外的實施例中，Z為視需要經取代之吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基基團，其中Z基團係視需要氯、氟、甲基和甲氧基。在特定的實施例中，Z為4-氯-1H-吲唑-3-基、5-氯-1H-吲唑-3-基、6-氯-1H-吲唑-3-基、7-氯-1H-吲唑-3-基、5-氟-1H-吲唑-3-基、7-氟-1H-吲唑-3-基、5-,7-二氟-1H-吲唑-3-基、6,7-二氟-1H-吲唑-3-基、5-甲氧基-1H-吲唑-3-基或5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基。
在另外的實施例中，本發明係關於式(II)化合物： 或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽，其中R1、R2、R3、R12和R13係如文中所定義。
在另外的實施例中，本發明係關於抑制RIP2激酶之方法，其包括將激酶與式(III)化合物接觸： 或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽，其中R1、R2和R3係如文中所定義，且RZ1為H、鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；特言之，RZ1為H RZ2為H、鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；RZ3為H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-或胺基羰基，其中該苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-之苯基部份係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；及RZ4為羥基、羥基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
在式(I)、(II)和(III)化合物或其鹽中：R1為H；R2為-SORa或-SO2Ra，而Ra為(C1-C4)烷基或5-6-員雜環烷基，其中該(C1-C4)烷基係視需要經一個由下列組成之群中選出之取代基取代：羥基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、胺基、(C1-C3烷基)胺基-和(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)胺基-，而該5-6-員雜環烷基係 視需要經1或2個獨立地選自(C1-C4)烷基基團取代，其中5-6員雜環烷基基團係含有1個由N、O和S組成之群中選出之雜原子；及R3為鹵素、羥基、(C1-C3)烷基-、鹵基(C1-C2)烷基-、(C1-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、羥基(C1-C3)烷基-或羥基(C2-C3)烷氧基-。
在式(I)、(II)和(III)化合物或其鹽中：R1為H；R2為-SORa或-SO2Ra，且Ra為-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、或四氫-2H-哌喃-4-基；及R3為氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、羥基、甲氧基或乙氧基。
在式(I)、(II)和(III)化合物或其鹽中：R1為H；R2為-SORa或-SO2Ra，且Ra為-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OCH3、四氫-2H-哌喃-4-基、2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基、4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基、(3R,4R)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基或(2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基；及R3為氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基或2-羥基乙氧基-。
在一如上定義之式(I)化合物或其鹽的實施例中，Z為3-甲氧基-4-氯-苯基或2-甲基-5-(羥基甲基)-苯基。
在如上定義之式(I)化合物或其鹽的另外實施例中，Z為吡唑基，R12為甲基，R13為甲基或三氟甲基，而R14為H。
又在如上定義之式(I)化合物或其鹽的另外實施例中，Z為苯并噻唑-6-基。
又在如上定義之式(I)化合物或其鹽的另外實施例中，Z為4-氯-1H-吲唑-3-基、5-氯-1H-吲唑-3-基、6-氯-1H-吲唑-3-基、7-氯-1H-吲唑-3-基、5-氟-1H-吲唑-3-基、7-氟-1H-吲唑-3-基、5-,7-二氟-1H-吲唑-3-基、6,7-二氟-1H-吲唑-3-基、5-甲氧基-1H-吲唑-3-基或5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基。
本發明特定的化合物有：6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基亞磺醯基)-4-胺基喹啉；6-[(1,1-二甲基乙基)亞磺醯基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉；2-((4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-甲氧基喹啉-6-基)磺醯基)-2-甲基丙-1-醇；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；2-((4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-甲基喹啉-6-基)磺醯基)乙醇；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺； N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((2-甲氧基乙基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-(((3R,4R)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；N-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-6-[(1,1-二甲基乙基)磺醯基]-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉；N-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-7-(甲基氧基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基磺醯基)-4-胺基喹啉；N-1,3-苯并噻唑-5-基-7-(甲基氧基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基磺醯基)-4-胺基喹啉；2-{[4-{[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]胺基}-7-(甲基氧基)-6-喹啉基]磺醯基}乙醇；N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-(甲基氧基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基磺醯基)-4-胺基喹啉；2-{[4-[(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7-(甲基氧基)-6-喹啉基]磺醯基}乙醇；N-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-6-[(1-甲基乙基)磺醯基]-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉；N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1-甲基乙基)磺醯基]-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉； N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[(1-甲基乙基)磺醯基]-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉；N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-[(1-甲基乙基)磺醯基]-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉；2-{[4-(1,3-苯并噻唑-5-基胺基)-7-(甲基氧基)-6-喹啉基]磺醯基}乙醇；6-(異丙基磺醯基)-7-甲氧基-N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-7-甲氧基-N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-7-乙氧基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺；7-氯-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；7-氯-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)-7-(三氟甲基)喹啉-4-胺； 6-(第三丁基磺醯基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-7-氯-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-7-乙基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺；N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-(異丙基磺醯基)-7-甲基喹啉-4-胺；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(異丙基磺醯基)-7-甲基喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙基喹啉-4-胺；7-乙基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；(3-((6-(第三丁基磺醯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)胺基)-4-甲基苯基)甲醇；7-乙氧基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-(異丙基磺醯基)喹啉-4-胺； N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(5,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(6,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-7-甲氧基-N-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(5,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(6,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；6-(第三丁基磺醯基)-N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；7-甲氧基-N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺； N-(5,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-(4-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-(6,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；7-甲氧基-N-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-(5-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-(甲基磺醯基)-4-胺基喹啉；7-溴-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；7-溴-6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺；7-溴-N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；7-溴-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(異丙基磺醯基)喹啉-4-胺；7-溴-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-(異丙基磺醯基)喹啉-4-胺； 7-溴-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺醯基]-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉；6-(第三丁基磺醯基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹啉-7-醇；2-((6-(第三丁基磺醯基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹啉-7-基)氧基)乙醇；6-(第三丁基磺醯基)-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺；7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-6-(第三丁基磺醯基)喹啉-7-基)氧基)乙醇；(3-((6-(第三丁基磺醯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)胺基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙基-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；7-乙基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺； N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽。
本發明選擇的化合物有：6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；6-[(1,1-二甲基乙基)亞磺醯基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；2-((6-(第三丁基磺醯基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹啉-7-基)氧基)乙醇；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[(1-甲基乙基)磺醯基]-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽。
本發明特別的化合物有：6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[(1-甲基乙基)磺醯基]-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉； N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺；特言之，6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽。
本發明代表性化合物係提供於實例1-83中。
因此，本發明化合物包括式(I)化合物，特別是式(I)、(II)或(III)化合物和文中所述之特定化合物，或其鹽，特別是其醫藥上可接受鹽。在一實施例中，本發明係關於抑制RIP2激酶之方法，其包括將細胞與本發明化合物接觸。在另外的實施例中，本發明係關於治療RIP2激酶媒介的疾病或病症之方法，其包括將一治療上有效量之本發明化合物投予有此需要的人類。本發明進一步係關於本發明化合物或包括本發明化合物之醫藥組成物於抑制RIP2激酶及/或治療RIP2激酶媒介的疾病或病症之用途。
式(I)化合物可含有一或多個不對稱中心(亦稱為對掌中心)並因此可以個別的鏡像異構物、非對映異構物或其他立體異構物形式，或以其混合物存在。對掌中心，例如對掌性碳，或特別是對掌性-SO-部分，亦可存在本發明化合物中。當存在本發明化合物或任何文中所說明化學結構中之對掌中心的立體化學未指明時，該結構係希望涵蓋所有的個別立體異構物和其所有的混合物。例如，6-[(1,1-二甲基乙基)亞磺醯基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉係涵蓋各(R)-6-[(1,1-二甲基乙基)亞磺醯基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉和(S)-6-[(1,1-二甲基乙基)亞磺醯基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉。因此，含有一或多個對掌中心之式 (I)化合物可以外消旋混合物、富含鏡像異構上混合物，或鏡像異構上純的個別立體異構物存在。
含有一或多個不對稱中心之式(I)化合物的個別立體異構物可用熟習本項技術者已知的方法解析。例如，此解析可(1)藉由形成非對映立體異構物鹽類、複合物或其他衍生物；(2)藉由與立體異構物專一性試劑之選擇性反應，例如藉由酵素性氧化或還原；或(3)藉由氣-液相或液相層析於對掌性的環境中，例如於對掌性載體如帶有結合對掌性配體之矽氧或在對掌性溶劑之存在下來進行。熟習技術者應了解，當所欲的立體化合物藉由其中一種上述的分離製程轉變為另一種化學實體時，需要一另外的步驟來釋出所欲的形式。另外，特定的立體異構物可藉由不對稱合成使用光學活性試劑、物質、催化劑或溶劑，或藉由不對稱轉化將一鏡像異構物轉變為另一鏡像異構物來合成。
請了解，本發明化合物之固體形式可以晶體形式、非晶體形式或其混合物存在。此晶體形式亦可具有形性(亦即發生不同晶體形式之能力)。這些不同的晶體形式典型地係稱為「多形物」。多形物具有相同的化學組成但晶體固態之堆積、幾何排列和其他描述性質不同。多形物因此可具有不同的物理性質，例如形狀、密度、硬度、可變形性、安定性和溶解性質。多形物典型地具有不同的熔點、IR光譜和X光粉末繞射模式，可用於區別。本項技術之一般技術者應了解，例如藉由改變或調整用於結晶/再結晶化合物之條件，可製造不同的多形物。
因為其可能的醫藥用途，式(I)化合物之鹽類較佳地為醫藥上可接受鹽類。適合的醫藥上可接受鹽類包括該等Berge、Bighley 和Monkhouse J.Pharm.Sci(1977)66,pp 1-19所述之鹽類。涵蓋在術語「醫藥上可接受鹽類」中之鹽類係指本發明化合物之無毒的鹽類。
當本發明化合物為鹼時(含有一鹼性基)，所欲的鹽形式可藉由任何本項技術中已知的適合方法來製備，包括將游離鹼以無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，或以有機酸例如乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、甘醇酸、柳酸及其類似物，或以哌喃糖苷酸例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，或以α-羥酸例如檸檬酸或酒石酸，或以胺基酸例如天門冬胺酸或麩胺酸，或以芳香酸例如苯甲酸或肉桂酸，或以磺酸例如對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或其類似物處理加以製備。
適合的酸加成鹽係由形成無毒鹽類之酸所形成，且實例包括乙酸鹽、對胺基苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、雙亞甲基柳酸、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、環己基胺磺酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽((edisylate)、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、乙二磺酸鹽(ethanedisulfonate)、乙磺酸鹽(ethanesulfonate)、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘醇酸鹽、羥乙醯胺基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、羥延胡索酸鹽、磷酸氫鹽、氫碘酸鹽、羥馬來酸鹽、羥琥珀酸鹽、羥萘甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、乳醣酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、 甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸鉀、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、草乙酸鹽、帕莫酸鹽(恩波酸鹽)、棕櫚油酸鹽(palmate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、丙酮酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、糖酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、三氟乙酸鹽和戊酸鹽。
其他示例的酸加成鹽類包括焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、氯苯甲酸鹽、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、扁桃酸鹽和磺酸鹽，例如二甲苯磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽和萘-2-磺酸鹽。
若本發明鹼性化合物係以鹽分離出，則化合物之對應的游離鹼可藉由任何本項技術已知的適合方法來製備，包括將鹽以無機或有機鹼處理，適合地具有比化合物的游離鹼形式更高的pKa之無機或有機鹼。
當本發明化合物為酸(含有酸性基)時，所需的鹽可藉由任何本項技術已知的適合方法來製備，包括將游離酸以無機或有機鹼，例如胺(初級、二級或三級)、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或其類似物處理。適合的鹽類之說明性實例包括衍生自胺基酸例如甘胺酸和精胺酸、氨、初級、二級和三級胺及環胺類例如N-甲基-D-葡糖胺、二乙胺、異丙基胺、三甲胺、乙二胺、二環己胺、乙醇胺、 哌啶、嗎福啉和哌之有機鹽類，以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰之無機鹽類。
特定的本發明化合物可與一或多當量的酸(若化合物含有鹼性基)或鹼(若化合物含有酸性基)形成鹽類。本發明之範圍包括所有可能的化學計量和非化學計量的鹽形式。
具有鹼性和酸性基之本發明化合物可為兩性離子之形式、鹼性基之酸加成鹽或酸性基之鹼鹽。
本發明亦提供本發明化合物之醫藥上可接受鹽例如鹽酸鹽，轉變為另一本發明化合物之醫藥上可接受鹽，例如硫酸鹽。
對於晶體型式之式(I)化合物的溶劑化物，包括式(I)化合物鹽類之溶劑化物，熟習技術者應了解可形成其中溶劑分子係於結晶期間併入晶格中之醫藥上可接受溶劑化物。溶劑化物可包括非水性溶劑例如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和EtOAc，或其可包括水作為併入晶格中之溶劑。其中水為溶劑併入晶格中之溶劑化物典型地係指「水合物」。水合物包括化學計量的水合物以及含有各種水量之組成物。本發明包括所有此等溶劑化物，特別是水合物。請了解，術語「其鹽，特別是醫藥上可接受鹽，或其水合物」係涵蓋式(I)化合物之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受鹽、式(I)化合物之水合物、式(I)化合物之鹽的水合物和式(I)化合物之醫藥上可接受鹽的水合物。
因為式(I)化合物希望係用於醫藥組成物，所以應容易理解，其各自較佳地係以實質上純的形式來提供，例如至少60%純度，更適合地至少75%純度和較佳地至少85%，特別是至少98%純度 (%係以重量為基礎)。不純的化合物之製備物可用於製備醫藥組成物中所用之更純的形式。
通用合成法
式(I)化合物可藉由使用下列流程所示的合成製程或藉由熟習技術的有機化學家之知識為基礎之圖解來製得。這些流程中所提供的合成，運用適當的前驅物，其若需要係經適當保護以達到與文中所概述之反應相容，可應用於製造具有各種不同取代基之本發明化合物。若需要，隨後去保護，得到一般性質已揭示的化合物。當流程僅以式(I)化合物顯示的同時，其為可用作製造本發明化合物之方法的說明。
中間物(用於製備本發明化合物之化合物)亦可以鹽類存在。因此，就中間物而言，「式(數字)化合物」一詞係指具有該結構式之化合物或其醫藥上可接受鹽。
流程2：4-甲基四氫-2H-哌喃-4-硫醇可藉由從二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮形成環氧化物，接著轉變為硫雜丙環(thiirane)及隨後還原成硫醇來製造。
流程8：另一種選擇，「Z」基團可在鈀催化形成硫化物後並在硫化物氧化之前置入。
流程11：7-溴喹啉可藉由適當的硝基苯來合成。將硝基苯還原成苯胺，接著與米氏酸反應，得到亞胺，其可被環化成羥基喹啉環。官能基化成氯化物可經由與POCl3反應來進行。然後可置
流程14：經羥乙基取代之喹啉可藉由流程13之羥基喹啉烷化來合成。
流程18：羥基化碸可經歷內部環化，因7-甲氧基取代基去甲基化而形成環狀碸。
本發明化合物可特別用於治療RIP2激酶媒介的疾病或病症，特別是葡萄膜炎、介白素-1轉化酵素(ICE，亦稱為Caspase-1)相關的發燒症候群、皮膚炎、急性肺損傷、第2型糖尿病、關節炎(特別是類風濕性關節炎)、發炎性腸病症(例如潰瘍性結腸炎和克隆氏症)、早發性和腸外發炎性腸疾病、預防由回應心臟手術引發的缺血之實體器官中缺血再灌流傷害(特別是腎臟)、器官移植、敗血症和其他損傷、肝病(非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎和自體免疫性肝炎)、過敏疾病(例如氣喘)、移植反應(例如移植物抗宿主疾病)、自體免疫疾病(例如全身性紅斑性狼瘡和多發性硬化症)和肉芽腫病症(例如類肉瘤、Blau症候群、早發性類肉瘤、韋格納肉芽腫和間質性肺疾病)。
本發明化合物可特別用於治療葡萄膜炎、ICE發燒、Blau症候群、早發性類肉瘤、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、韋格納肉芽腫和類肉瘤。
治療RIP2激酶媒介的疾病或病症，或更廣泛地，治療免疫媒 介的疾病，包括(但不限於)過敏疾病、自體免疫疾病、預防移植排斥及其類似病症，可使用本發明化合物作為單一治療來進行，或以雙或多重組合治療，特別是用於治療難治性病例，例如與其他抗發炎及/或抗-TNF劑組合，其可以本項技術中已知的治療上有效量給藥。
例如，本發明化合物可與皮質類固醇及/或抗-TNF劑組合給藥用以治療Blau症候群、早發性類肉瘤；或與抗-TNF生物製劑或其他抗發炎生物製劑用以治療克隆氏症；或與5-ASA(美沙胺(mesalamine))或柳氮磺吡啶(sulfasalazine)組合用以治療潰瘍性結腸炎；或與低劑量皮質類固醇及/或甲胺蝶呤(methotrexate)組合用以治療韋格納肉芽腫或類肉瘤或間質性肺疾病；或與生物製劑(例如抗-TNF、抗-IL-6等)組合用以治療類風濕性關節炎；或與抗-IL6及/或甲胺蝶呤(methotrexate)組合用以治療ICE發燒。
適合的抗發炎劑之實例包括皮質類固醇，特別是低劑量皮質類固醇(例如Deltasone®(強的松(prednisone))和抗發炎生物製劑(例如Acterma®(抗-IL6R mAb)和Rituximab®(抗-CD20 mAb))。適合的抗-TNF劑之實例包括抗-TNF生物製劑(例如Enbrel®(依那西普(etanecerpt))、Humira®(阿達木單抗(adalimumab))、Remicade®(英夫利昔單抗(infliximab))和Simponi®(戈利木單抗(golimumab))。
本發明亦提供式(I)化合物，或其鹽，特別是其醫藥上可接受鹽，用於治療，特別是用於治療RIP2激酶媒介的疾病或病症，例如文中所引述之疾病。
本發明亦提供式(I)化合物，或其鹽，特別是其醫藥上可接受鹽，於製造醫藥品供用於治療RIP2激酶媒介的疾病或病症，例如 文中所引述的疾病之用途。
治療上「有效量」，如文中所定義，希望係指該化合物之量當投予需要此項治療之病患時，係足以使治療生效。因此，例如治療上有效量之式(I)化合物，或其醫藥上可接受鹽，為一發明藥劑之量，當其投予有此需要之人類時，係足以調節或抑制RIP2激酶之活性，使得由該活性所媒介的疾病症狀降低、減輕或防止。相當於此量之賦予的化合物之量應依照例如特定的化合物(例如特定化合物之效力(pIC50)、功效(EC50)和生物學半衰期)、疾病症狀和其嚴重度、需要此項治療病患之身份(例如年齡、體型和體重)而變，但然而可由熟習本項技術者循常例決定。同樣的，化合物之治療期間和給藥期間(介於給劑和給劑時間之間的時間，例如餐前/進餐同時/餐後)應根據需要治療之哺乳動物的身分(例如體重)、特定的化合物及其性質(例如醫藥特徵)、疾病或病症和其嚴重度，以及特定的組成物和所用的方法而變，然而可由熟習本項技術者來決定。
「治療」希望係指至少減輕病患之疾病症狀。用於減緩疾病症狀之治療方法包括以任何習用可接受的方式使用本發明化合物，例如用於防止、延緩、預防、治療或治癒媒介的疾病或病症。使用本發明化合物可特別可能治療之特定疾病和病症係描述於文中。
本發明化合物可以任何適合的給藥路徑來投予，包括全身性給藥和局部給藥二者。全身性給藥包括口服給藥、非經腸給藥、經皮給藥、直腸給藥和以吸入給藥。非經腸給藥係指腸內、經皮或吸入以外之給藥路徑，且典型地係以注射或輸注來給藥。非經腸給藥包括靜脈內、肌肉內和皮下注射或輸注。吸入係指投藥至 病患的肺中，無論係經由嘴巴或經由鼻通道吸入。局部給藥包括塗敷至皮膚。
本發明化合物可投予一次或根據給劑療法來給藥，其中係於一段給予的時間內在不同的時間間隔給予許多劑量。例如劑量可每天給予一、二、三或四次。可給予劑量直到達到所欲的治療效果或無限期地用以維持所欲的治療效果。對於本發明化合物之適合的給劑療法係依照該化合物之藥物動力學性質而定，例如吸收性、分布性和半衰期，其可由熟習技術者來決定。此外，適合的給劑療法，包括給予此等療法之效期，對於本發明化合物係依照所欲治療的疾病或病症，所欲治療的疾病或病症之嚴重性、所欲治療的病患之年齡和身體狀況、所欲治療的病患之醫療史、同時治療之性質、所欲的治療效用和熟習技術者之知識和專業內的類似因素而定。熟習技術者進一步應了解，適合的給劑療法可能需要調整，給予個別病患對給劑療法之反應，或隨時間當個別病患需要改變時。
就用於治療，本發明化合物在投與病患前通常，但非必需，係調配成醫藥組成物。因此，本發明亦關於包括本發明化合物和醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。
本發明之醫藥組成物可製備及包裝成大量形式，其中可提取一安全和有效量之本發明化合物及然後給予病患，例如以散劑或糖漿和注射用溶液。另一種選擇，本發明之醫藥組成物可製備及包裝成單位劑型。對於口服應用，例如可給予一或多個錠劑或膠囊。一醫藥組成物之劑量係含有至少一治療上有效量之本發明化合物(亦即式(I)化合物，或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽)。當製備 成單位劑型時，本發明之醫藥組成物可含有從1毫克至1000毫克的本發明化合物。
本發明之醫藥組成物典型地係含有一種本發明化合物。然而，在特定的實施例中，本發明之醫藥組成物可含有一種以上的本發明化合物。此外，本發明之醫藥組成物可視需要進一步包含一或多種另外的醫藥活性化合物。
如文中所用，「醫藥上可接受賦形劑」係指涉及給予組成物形式或密實度之物質、組成物或媒劑。當混合時，各賦形劑必須與醫藥組成物的其他成份相容，使其在投予病患時，避開實質上會降低本發明化合物效用及使醫藥組成物不為醫藥上可接受之交互作用。此外，各賦形劑當然必須具夠高的純度，使其為醫藥上可接受的。
本發明化合物及醫藥上可接受賦形劑典型地將調配成適合以所欲給藥路徑投予病患之劑型。習用的劑型包括該等適合(1)口服給藥，例如錠劑、膠囊、囊片劑、丸劑、口含片、散劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、袋劑和藥包；(2)非經腸給藥，例如無菌溶液、懸浮液和重建用散劑；(3)經皮給藥，例如滲皮貼布；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如噴霧和溶液；及(6)局部給藥，例如乳霜、軟膏、乳液、溶液、糊漿、噴霧、泡沫和凝膠之劑型。
適合的醫藥上可接受賦形劑將依所選的特定劑型而變。此外，適合的醫藥上可接受賦形劑可依照其在組成物中的特定功能做選擇。例如，特定的醫藥上可接受賦形劑可就其幫助產生一致的劑型之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其幫助產 生安定的劑型之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其一旦投予病患後，幫助化合物或本發明化合物從一器官或身體的部分攜帶或運送至另一器官或身體的部分之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其增進病患依從性之能力作選擇。
適合的醫藥上可接受賦形劑包括下列類型之賦形劑：稀釋劑、填充劑、結著劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、成粒劑、塗膜劑、濕潤劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、風味遮蔽劑、調色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、界面活性劑和緩衝劑。熟習技術者應了解，特定的醫藥上可接受賦形劑可用作一種以上的功能，並且可依照存在調配物中的賦形劑之多寡及存在調配物中的其他成份，用作另外的功能。
熟習技術者具有本項技術之知識及技術，使其能選擇供本發明使用之適量的合適醫藥上可接受賦形劑。此外，有許多描述醫藥上可接受賦形劑並且可用於選擇適合的醫藥上可接受賦形劑之資源供熟習技術者使用。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(麥可出版公司)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(高爾出版有限公司)及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(美國醫藥學會及醫藥出版社)。
本發明之醫藥組合物係使用熟習本項技術者已知之技術和方法所製備。某些本項技術中常用的方法係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences(麥可出版公司)中。
在一方面，本發明係關於固體口服劑型，例如錠劑或膠囊，其係包含一有效量之本發明化合物及一稀釋劑或填充劑及其類似 物。適合的稀釋劑或填充劑包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預明膠化澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣、磷酸氫鈣。口服固體劑型可進一步包括一結著劑。適合的結著劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預明膠化澱粉)、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、黃蓍膠、關華豆膠、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)及纖維素和其衍生物(例如微晶纖維素)。口服固體劑型可進一步包括一崩解劑。適合的崩解劑包括：交鏈聚乙烯吡咯烷酮、澱粉甘醇酸鈉、交鏈羧甲基纖維素、藻酸及羧甲基纖維素鈉。口服固體劑型可進一步包括一潤滑劑。適合的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石。
圖1係顯示以實例1化合物預給劑大鼠，接著給劑L18-MDP後，所得到的大鼠全血樣本中組合的細胞激素反應。
圖2係顯示以實例5化合物預給劑大鼠，接著給劑L18MDP後，所得到的大鼠全血樣本中組合的細胞激素反應。
圖3係顯示以實例23化合物預給劑大鼠，接著給劑L18MDP後，所得到的大鼠全血樣本中IL-8細胞激素反應。
圖4係顯示以實例31化合物預給劑大鼠，接著給劑L18MDP後，所得到的大鼠全血樣本中IL-8細胞激素反應。
實例
下列實例係說明本發明。這些實例並不希望限制本發明之範圍，而是提供熟習技術者製備和使用本發明化合物、組成物和方 法之指引。在描述本發明之特定實施例時，熟習技術者應了解，在不悖離本發明的精神和範圍下，可做各種改變和修改。
文中所述之中間物和最終化合物之名稱係使用命名軟體所產生。熟習本項技術者應了解，在特定情況下，此軟體將結構上描述的化合物命名為該化合物之互變異構物。請了解，就已命名的化合物或結構上描述的化合物，係希望涵蓋所有此等化合物之互變異構物及其互變異構物之任何混合物。
在下列實驗說明中，可能使用下列縮寫：
製備物1 6-溴-4-氯-7-(甲基氧基)喹啉
步驟1.5-({[4-溴-3-(甲基氧基)苯基]胺基}亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮：將2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(8.5g,58 mmol)於原甲酸三甲酯(50mL,450mmol)中於105℃回流1hr。然後加入4-溴-3-甲氧基苯胺(10.5g,50.4mmol)並再持續回流一小時。將懸浮液過濾，並以MeOH清洗固體及真空乾燥，得到5-({[4-溴-3-(甲基氧基)苯基]胺基}亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(17g,49mmol,96%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 1.68(s,6H),3.90(s,3H),7.11(dd,J=8.6Hz,2Hz,1H),7.43(d,J=2Hz,1H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),8.64(s,1H),11.23(br.s.,1H).
步驟2.6-溴-7-(甲基氧基)-4-喹啉醇：於二苯醚(68mL,420mmol)中於230℃加入5-({[4-溴-3-(甲基氧基)苯基]胺基}亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(15g,42mmol)，並將混合物攪拌1hr。冷卻至室溫後將反應混合物倒入己烷中。將沉澱過濾並以己烷清洗。將棕色固體於真空下乾燥至隔夜，得到6-溴-7-(甲基氧基)-4-喹啉醇(10g,33mmol,79%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 3.94(s,3H),5.99(dd,J=7.4Hz,1.2Hz,1H),7.05(s,1H),7.86(dd,J=7.4Hz,5.8Hz,1H),8.16(s,1H),11.68(br.s.,1H).MS(m/z)254,256(M+H+).
步驟3.6-溴-4-氯-7-(甲基氧基)喹啉：將6-溴-7-(甲基氧基)-4-喹啉醇(4.17g,16.41mmol)於氧氯化磷(7.73mL,82mmol)中於110℃攪拌1hr。將反應混合物冷卻並於攪拌下緩慢地倒入飽和的碳酸鈉和冰。將生成的懸浮液過濾，以水沖洗固體並真空乾燥至隔夜，得到6-溴-4-氯-7-(甲基氧基)喹啉(4.6g,16mmol,97%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 4.05(s,3H),7.61(s,1H),7.65(d,J=4.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.81(d,J=4.8Hz,1H).MS(m/z)272,274(M+H+). 下列中間物可以類似的方法來製造：
製備物2 6-溴-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉
將6-溴-4-氯-7-(甲基氧基)喹啉(0.42g,1.5mmol)和4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(0.17g,1.5mmol)之混合物於EtOH(3mL)中在80℃密封試管中加熱16h。將反應混合物冷卻並加入Et2O(10mL)。將沉澱6-溴-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉過濾並乾燥，得到棕色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.63(br.s.,1H),10.42(br.s.,1H),9.10(s,1H),8.47(d,J=7.1Hz,1H),7.47(s,1H),6.71(d,J=6.8Hz,1H),4.06(s,3H),2.23(s,3H),1.85(s,3H)；MS(m/z)347,349(M+H+).
下列化合物係以類似的方法所製造。除了乙醇外，可使用異丙醇作為溶劑。
製備物3 4-甲基四氫-2H-哌喃-4-硫醇
步驟1：1,6-二氧螺環[2.5]辛烷：於二頸RBF(500mL)之三甲基碘化亞碸鎓(28.6g,130mmol)的DMSO(200mL)懸浮液中於室溫、N2氣壓下分次加入NaH(5.19g,130mmol,60%溶於礦物油)。持續攪拌一小時，然後於5min內逐滴加入二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(10g,100mmol)之DMSO(10mL)溶液。將反應混合物於室溫攪拌1hr，然後倒入冰-水(300mL)並以Et2O(2 x 200mL)萃取。將有機液以水和食鹽水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到1,6-二氧螺環[2.5]辛烷(4.9g,42.9mmol,43.0%產率)為無色油狀物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：1.52-1.59(m,2 H)1.89(ddd,J=13.20,8.40,4.67Hz,2 H)2.71(s,2 H)3.79-3.95(m,4 H).
步驟2：6-氧-1-噻螺環[2.5]辛烷：於1,6-二氧螺環[2.5]辛烷(200mg,1.752mmol)之MeOH(5mL)溶液中加入硫脲(133mg,1.75mmol)，並將反應混合物攪拌及於80℃加熱4h。將反應期間所形成的沉澱過濾。以Et2O(100mL)稀釋濾液，以鹽水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並蒸發，得到無色油狀物6-氧-1-噻螺環[2.5]辛烷(216mg,1.659mmol,95%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：3.97(dt,J=11.3,4.1Hz,2H),3.76(ddd,J=11.5,9.2,2.8Hz,2H),2.49(s,2H),2.22(ddd,J=13.4,9.5,3.9Hz,2H),1.55(d,J=13.4Hz,2H).
步驟3：4-甲基四氫-2H-哌喃-4-硫醇：於回流中的6-氧-1-噻螺環[2.5]辛烷(200mg,1.54mmol)之THF(5mL)溶液中逐滴加入 LiAlH4之THF(0.40mL,0.80mmol)溶液。將反應攪拌1小時，然後冷卻至0℃並以水(1mL)進行驟冷。將混合物攪拌10min並以Et2O(2 x 10mL)萃取。將有機液以食鹽水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物於矽膠管柱(10g)上純化並以10% EtOAc之己烷溶液溶離，得到所欲的產物(94mg,46%)為無色油狀物。1H NMR(氯仿-d)δ：3.78(dd,J=6.8,3.3Hz,4H),1.73-1.84(m,2H),1.64-1.73(m,3H),1.51(s,3H).
製備物4 反式-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-硫醇
步驟1：3-甲基四氫-4H-哌喃-4-酮：於冷卻至-78℃的LDA(2.0M之庚烷/THF/乙基苯溶液，12.0mL,24.0mmol)之THF(100mL)溶液中逐滴加入二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2g,20.0mmol)和HMPA(3.5mL,20.0mmol)之THF(70mL)溶液。攪拌5min後，將MeI(6.25mL,100mmol)之THF(30mL)溶液加到上述溶液中，讓反應升溫至0℃並保持2h，然後升溫至室溫歷時10min，及然後再度冷卻至0℃。將反應混合物以NH4Cl(sat'd)進行驟冷並以Et2O(2 x 200mL)萃取。將有機液以食鹽水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並濃 縮。將粗混合物經由矽膠管柱(100g)上使用10-20% Et2O之DCM溶液純化，得到橙色油狀物3-甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.2g,19.30mmol,96%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：4.12-4.32(m,2H),3.67-3.81(m,2H),2.60-2.74(m,1H),2.54(dt,J=17.1,6.1Hz,1H),2.41(dt,J=14.1,2.7Hz,1H),1.01(d,J=6.8Hz,3H).
步驟2：反式-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇：於3-甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.28g,20.0mmol)之DCE(50mL)溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(8.47g,40.0mmol)，接著加入乙酸(3.4mL,59.9mmol)並將反應混合物於室溫攪拌16h。將反應以水進行驟冷並以Et2O(3 x 20mL)萃取。將有機萃取液組合，以碳酸氫鈉(sat’d)和鹽水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將反應混合物於矽膠管柱(100g)上使用50-60% Et2O之己烷溶液純化，得到二種產物(以nOe實驗確認結構)：反式-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(206mg,9%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：0.97(d,J=13.39Hz,3 H)1.63-1.87(m,3 H)3.10(d,J=11.37Hz,1 H)3.43-3.58(m,3 H)3.90-3.99(m,1 H).
順式-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(790mg,34%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：0.96(d,J=6.57Hz,3 H)1.58-1.66(m,1 H)1.92(m,J=12.66,4.64,2.46,2.46Hz,2 H)2.96-3.07(m,1 H)3.35(td,J=9.85,4.55Hz,1 H)3.44(td,J=11.87,2.27Hz,1 H)3.86(dd,J=12.25,3.66Hz,1 H)3.97-4.03(m,1 H).
步驟3：順式-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯：於順式-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(780mg,6.71mmol)之DCM(20mL)溶液中加入甲磺醯氯(0.63mL,8.06mmol)，接著於0℃加入三甲胺(1.87 mL,13.43mmol)。將反應混合物於0℃攪拌3h，然後以水進行驟冷並以DCM(2 x 30mL)萃取。將有機液以碳酸氫鈉(sat’d)和鹽水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到無色油狀物順式-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯(1.4g,7.21mmol,107%產率)，將其用於下個步驟無純化。
步驟4：反式-S-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)硫代乙酸：將硫代乙酸鉀(882mg,7.72mmol)加到順式-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯(500mg,2.57mmol)之DMA(8mL)溶液中並將反應於80℃加熱24h。將反應冷卻至室溫並以Et2O(3 x 30mL)萃取。將萃取液組合，以水(2 x 20mL)和鹽水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到紅色油狀物(於TLC上單一點)為所欲的產物反式-S-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)硫代乙酸(445mg,2.55mmol,99%產率)，將其用於下個步驟無純化。
步驟5：反式-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-硫醇：將氨(2.0M之MeOH溶液，10.400mL,20.80mmol)加到反式-S-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)硫代乙酸(440mg,2.52mmol)中並將反應混合於40℃加熱12h。一旦完成後，將混合物真空濃縮，得到橙色固體。將固體於ISCO矽膠管柱(25g)上使用10-20% Et2O之己烷溶液純化，得到所欲的產物反式-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-硫醇(71mg,0.54mmol,21.27%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：1.02-1.08(m,3 H)1.76-1.95(m,2 H)2.05-2.15(m,1 H)3.13(m,J=9.00,4.28,4.28,2.40Hz,1 H)3.42-3.58(m,2 H)3.64(dt,J=11.49,4.48Hz,1 H)3.88-3.96(m,1 H).
製備物5 (2R,,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-硫醇
步驟1：2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇：於2,6-二甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(3g,23.41mmol)之DCE(60mL)溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(14.88g,70.2mmol)，接著加入乙酸(8.1mL,140mmol)，並將反應混合物於室溫攪拌20h。將反應以水進行驟冷並以Et2O(3 x 50mL)萃取。將有機液以食鹽水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到所欲的產物2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇為無色油狀物(3g,23.04mmol,98%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：1.19-1.26(m,6 H)1.83(d,J=12.13Hz,2 H)1.93(dd,J=12.00,4.67Hz,2 H)3.58-3.68(m,1 H)3.75-3.85(m,1 H)3.93(m,1 H).
步驟2：2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯：於2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(3g,23.04mmol)之DCM(100mL)溶液中加入甲磺醯氯(2.16mL,27.7mmol)及接著加入Et3N(6.42mL,46.1mmol)。將反應混合物於0℃攪拌1hr並以水進行驟冷。將反應混合物以DCM(2 x 50mL)萃取，並將有機液以碳酸氫鈉(sat’d)和鹽水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗混合物於ISCO矽膠管柱(40g)上使用50% Et2O之己烷溶液純化，得到白色固體2,6- 二甲基四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯(2.17g,10.42mmol,45.2%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：1.26(d,J=6.06Hz,6 H)1.40-1.51(m,2 H)2.12(dd,J=12.13,4.80Hz,3 H)3.03(s,3 H)3.42-3.59(m,2 H)4.82(s,1 H).
步驟3：S-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)硫代乙酸：於2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯(2.17g,10.42mmol)之DMA(25mL)溶液中加入硫代乙酸鉀(2.380g,20.84mmol)並將反應混合物於65℃攪拌20h。將反應混合物冷卻至室溫，以Et2O(100mL)稀釋，並將有機層以水(2 x 20mL)和食鹽水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗混合物於矽膠上(50g)上使用10-20% Et2O之己烷溶液純化，得到所欲產物S-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)硫代乙酸(1.93g,10.25mmol,98%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：4.03-4.09(m,1H),3.65(dd,J=6.6,2.3Hz,2H),2.34(s,3H),1.65-1.71(m,4H),1.18(d,J=6.3Hz,6H)；MS(m/z)189(M+H+).
步驟4：(2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-硫醇：將氨(2.0M之MeOH溶液，6.37mL,12.75mmol)加到S-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)硫代乙酸(500mg,2.66mmol)中並將反應混合物於23℃攪拌20h。反應進行緩慢並將其於40℃另再加熱4h，接著真空濃縮並於ISCO(矽膠管柱25g)上使用0-10% Et2O之己烷溶液純化，得到(2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-硫醇(308mg,79%產率)。以nOe實驗確認結構。1H NMR(400MHz，氯仿M-d)δ：1.20(d,J=6.32Hz,6 H)1.58-1.77(m,5 H)3.56-3.68(m,1 H)3.88-4.04(m,2 H).
下列中間物係以類似方法，於步驟2中使用對甲苯磺醯氯而 非甲磺醯氯所合成。
製備物6 N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基硫基)-4-胺基喹啉
方法A：將6-溴-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉(250mg,0.60mmol)、四氫-2H-哌喃-4-硫醇(70mg,0.60mmol)、第三丁醇鉀(200mg,1.8mmol)、(氧基二-2,1-伸苯基)雙-(二苯基膦)(32mg,0.060mmol)和雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(55mg,0.06mmol)之混合物於3.9mL的DMF中在100℃於密封、通入氮的小瓶中加熱16h。將反應以EtOAc和水稀釋並進行分層。將有機層濃縮並以管柱層醯醇化粗產物(Isco CombiFlash,0%至10% 2N NH3/MeOH之DCM溶液)，得到N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基硫基)-4-胺基喹啉(80mg,35%)。MS(m/z)385(M+H+)。亦可使用1,4-二烷作為溶劑。在起始喹啉為HCl鹽之情況下，則亦可加入一當量的三乙胺。
方法B：另一種選擇，可如下進行偶合反應：於喹啉(1eq)之二烷(0.1M)溶液中加入(氧基二苯-2,1-二基)雙(聯苯磷烷)(0.1eq)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.1eq)、第三丁醇鉀(1-2eq)、 硫醇(1.2eq)和三乙胺(1-3eq)。將燒瓶通入氮氣，於90℃氮氣下加熱3h後倒入EtOAc。將有機層以碳酸氫鈉清洗。將水層以25% EtOH之二氯甲烷溶液，然後二氯甲烷清洗。將有機層組合，以MgSO4乾燥並濃縮成棕色油狀物。將殘餘物經由Isco CombiFlash純化。
下列類似物係以類似方法所製造：
製備物7
步驟1.2-氯-5-氟-3-吡啶甲醯胺：將2-氯-5-氟-3-吡啶羧酸(20g,110mmol)溶於DCM(400mL)，及然後於0℃加入DMF(88ul,1.1mmol)。加入DMF後，於0℃逐滴加入草醯氯(26mL,300mmol)。將反應混合物於室溫攪拌16小時並真空濃縮。將生成的黃色液體溶於1,4-二烷(400mL)，冷卻至0℃並將NH3(氣體)(19.4g,1140mmol)通入溶液中歷時30分鐘。將混合物於室溫攪拌16小時。將生成的白色混合物過濾並將濾液濃縮，得到所欲的產物為白色固體(18g,89%產率)。MS(m/z)175(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.53(d,1 H),8.10(s,1 H),8.00(dd,1 H),7.88(s,1 H).
步驟2.2-氯-5-氟-3-吡啶甲腈：將2-氯-5-氟-3-吡啶甲醯胺(18g,102mmol)懸浮於DCM(500mL)中，及然後於0℃加入三乙胺(31mL,220mmol)。將三氟乙酸酐(TFAA)(16mL,110mmol)於0℃逐滴加到將反應混合物中。於0℃，20分鐘後白色的甲醯胺起始物消失，其顯示反應完全。將反應混合物於0℃攪拌1小時。將反應混合物以DCM稀釋，及然後以飽和的NaHCO3(aq)清洗。將有機層以食鹽水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並將濾液濃縮成棕色殘餘物。將殘餘物以Isco Combiflash純化(8%-20% EtOAc/己烷；330g管柱)。將收集的溶離份組合並濃縮，得到所欲的產物為白色固體(15g,96%產率)。MS(m/z)157(M+H+).1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(dd,1 H), 8.83(d,1 H).
步驟3.5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺：將2-氯-5-氟-3-吡啶甲腈(15.3g,98mmol)溶於1-丁醇(300mL)，及然後加入肼單水合物(16.82mL,293mmol)，接著加入鹽酸(4N之二烷溶液)(0.244mL,0.977mmol)。將反應混合物於70℃維持4小時，並以過濾收集所生成的黃色結晶固體(12.5g,84%產率)。MS(m/z)153(M+H+).1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.56(s,2 H),7.97(dd,1 H),8.39(m,1 H),12.07(s,1 H).
製備物8
步驟1：2-溴-1-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-4-硝基苯：於含2-溴-1-氟-4-硝基苯(15g,68mmol)和2-甲基-2-丙硫醇(8.4mL,75mmol)之DMF(45mL)溶液的圓底燒瓶中加入碳酸鉀(10.37g,75mmol)。將反應於50℃加熱3 d並置於EtOAc和水間分溶。以EtOAc(2x)萃取水層並將組合的有機層以水(3x)和鹽水(1x)清洗，及濃縮至乾，得到2-溴-1-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-4-硝基苯(19g,66mmol,98%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.47(d,J=2.3Hz,1 H),8.20(dd,J=8.6,2.5Hz,1 H),7.93(d,J=8.6Hz,1 H),1.44(s,9 H)
步驟2：2-溴-4-硝基苯基1,1-二甲基乙基碸：於含2-溴-4-硝 基苯基1,1-二甲基乙基硫醚(15g,53mmol)之MeOH(89mL)和水(89mL)溶液的圓底燒瓶中加入過硫酸氫鉀(oxone)(49g,80mmol)。將反應於rt攪拌18h。於當時另再加入過硫酸氫鉀(oxone)(25g)、MeOH(30mL)和水(30mL)。24h後，另再加入過硫酸氫鉀(25g)並將反應於rt攪拌24h。將反應以1N NaOH中和並加入DCM。以DCM(1x)萃取水層並將組合的有機萃取液以鹽水(1x)清洗，以硫酸鎂乾燥並經由管柱層析以2批次純化(ISCO-Rf,120g,0-30% EtOAc/己烷)，得到2-溴-4-硝基苯基1,1-二甲基乙基碸(9.6g,30mmol,56%產率。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.61(d,J=2.3Hz,1 H),8.43(dd,J=8.6,2.3Hz,1 H),8.27(d,J=8.8Hz,1 H),1.35(s,9 H)
步驟3：3-溴-4-(第三丁基磺醯基)苯胺：將氯化錫(II)二水合物(17g,73mmol)和濃HCl(24mL)之MeOH(49mL)溶液冷卻至0℃並一次加入2-溴-1-(第三丁基磺醯基)-4-硝基苯(4.7g,15mmol)。5h後，將反應冷卻至0℃並小心地以6N NaOH(~75mL)中和。加入乙酸乙酯(350mL)並將混合物分次過濾(白色沉澱阻塞濾紙)。將濾液層分離出並以EtOAc(2x)萃取水層。將組合的有機萃取液以硫酸鎂乾燥及濃縮至乾，得到3-溴-4-(第三丁基磺醯基)苯胺(3.8g,13mmol,90%產率)。MS(m/z)236,238(M-第三丁基+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.57(d,J=8.8Hz,1 H),6.93(d,J=2.3Hz,1 H),6.64(dd,J=8.8,2.3Hz,1 H),6.41(s,2 H),1.25(s,9 H)
下列中間物係以類似方法所合成：
製備物9
3-溴-4-(甲基磺醯基)苯胺：於2-溴-1-(甲基磺醯基)-4-硝基苯(18.6g,66.4mmol)之乙酸(221mL)懸浮液中於0℃分次加入鐵(11.13g,199mmol)。將反應緩慢地升溫至室溫至隔夜及然後攪拌下緩慢倒入水(150mL)、EtOAc(600mL)和2N NaOH(450mL)。將碳酸鈉固體(~300g)緩慢地加到此棕色的溶液中直到停止冒泡，而溶液達到pH~10。將溶液轉置於分液漏斗，進行分層並以EtOAc(1x)萃取水層。將組合的有機萃取液濃縮至乾，得到3-溴-4-(甲基磺醯基)苯胺(10.5g,42.0mmol,63.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.66(d,J=8.6Hz,1 H),6.94(d,J=2.0Hz,1 H),6.62(dd,J=8.7,2.1Hz,1 H),6.36(s,2 H),3.19(s,3 H).MS(m/z)250,252(M+H)
製備物10
步驟1：將{[(3-氯-4-碘苯基)胺基]亞甲基}丙二酸二乙酯：3-氯-4-碘苯胺(15g,59mmol)溶於[(乙基氧基)亞甲基]丙二酸二乙酯(19mL,95mmol)並於回流冷凝器下於160℃加熱4小時。然後移 除冷凝器讓EtOH蒸發。一小時後，將其冷卻至rt而固化，打碎並將固體懸浮於己烷。將混合物過濾並以己烷清洗濾餅數次，得到灰色固體(23g,91%)。MS(m/z)424.0(M+H)+.
步驟2：將7-氯-4-羥基-6-碘-3-喹啉羧酸乙酯：於二苯基醚(100mL,630mmol)於240℃分次加入{[(3-氯-4-碘苯基)胺基]亞甲基}丙二酸二乙酯(18g,43mmol)。將反應加熱5小時之後冷卻至rt。達到rt後，以己烷(150mL)稀釋反應並將懸浮液過濾。以己烷(2 x 100mL)沖洗濾餅及然後於真空下乾燥(6.7g,41%)。
步驟3：7-氯-4-羥基-6-碘-3-喹啉羧酸：將7-氯-4-羥基-6-碘-3-喹啉羧酸乙酯(6.7g,18mmol)和NaOH(3.5g,89mmol)懸浮於THF(50mL)和水(50mL)中。然後將反應加熱至70℃至隔夜。當其部份濃縮移除THF時將混合物冷卻至rt。然後使用濃HCl將水溶液酸化。將生成的懸浮液過濾並以水(2 x 100mL)清洗濾餅及然後於真空下乾燥至隔夜，得到所欲的產物(6.4g,93%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 14.78(s,1H),13.47(s,1H),8.97(s,1H),8.70(s,1H),7.99(s,1H).
步驟4：7-氯-6-碘-4-喹啉醇：於二苯基醚(44mL,276mmol)中於240℃分次加入7-氯-4-羥基-6-碘-3-喹啉羧酸(6.4g,18mmol)。將混合物加熱3小時，之後冷卻至rt至隔夜。以己烷(200mL)稀釋反應並以超音波處理。將懸浮液過濾並以己烷(2 x 100mL)沖洗濾餅及於真空下乾燥，得到所欲的產物(4.9g,71%)。MS(m/z)306.0(M+H)+.
步驟5：4,7-二氯-6-碘喹啉：將7-氯-6-碘-4-喹啉醇(4.9g,16mmol)懸浮於POCl3(50mL,536mmol)並於rt攪拌72小時。然後 將混合物濃縮並將殘餘物冷卻至0℃及小心地加入sat aq Na2CO3進行驟冷。將生成的懸浮液過濾並以水(2 x 50mL)沖洗濾餅。於真空下乾燥物質後，將其溶於DCM並於矽膠上濃縮。將乾載入物以快速層析純化(20->50% EtOAc之己烷溶液)。將溶離份濃縮，得到所欲的產物為白色固體(3.4g,63%)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.90(d,J=4.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.33(s,1H),7.84(d,J=4.8Hz,1H)；MS(m/z)323.9(M+H)+.
製備物11 乙基3-胺基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
於經攪拌冷卻至-78℃的丙腈(1g,18.16mmol)之THF(40mL)溶液中逐滴加入LDA之庚烷/THF/乙基苯(10.89mL,21.79mmol)溶液。將反應混合物攪拌1hr，然後加入冷卻至-78℃的草酸二乙酯(2.65g,18.16mmol)之THF(40mL)溶液。將生成的溶液於-78℃攪拌2h，使其升溫至0℃，及然後加入NH4Cl水溶液進行驟冷。然後加入3N HCl使pH=5。將二層分離並以EtOAc(2 x 100mL)萃取水層。將有機萃取液組合，以鹽水清洗，以MgSO4乾燥，過濾及濃縮。因部分濃縮而有黃色沉澱形成，並將其過濾。移除剩餘的溶劑，得到棕色油狀物。將殘餘油狀物和肼(1.140mL,36.3mmol)溶於乙酸(3mL)和苯(100mL)中，並使用Dean Stark分離器回流16h。收集1.5mL的水。將反應冷卻至室溫，頃析溶液分離燒瓶底部的沉澱。真空下移 除溶劑並加入鹽水(20mL)及然後以EtOAc(3 x 70mL)萃取。將組合的有機萃取液以水清洗，以MgSO4乾燥，過濾及濃縮，得到無色油狀物。將來自反應的沉澱置於EtOAc和飽和的碳酸氫鈉間分溶並進行分層。將有機層以鹽水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並與上述油狀物組合，及於真空下移除溶劑得到白色固體3-胺基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.92g,11.35mmol,62.5%產率)為所欲的產物。1H NMR(氯仿-d)δ：4.37(q,J=7.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)；MS(m/z)170(M+H+).
實例1 6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺
步驟1.6-(第三丁基硫基)-4-氯-7-甲氧基喹啉：將6-溴-4-氯-7-甲氧基喹啉(50g,183mmol)、Pd(Ph3P)4(5.30g,4.59mmol)、碳酸鈉(48.6g,459mmol)和1,4-二烷(895mL)之混合物通入氮氣歷時10分鐘。加入2-甲基-2-丙醇(tBuSH；22.75mL,202mmol)並將反應於70℃加熱4 d。將反應冷卻至rt並經由已用EtOAc預濕化之矽膠塞使 用100% EtOAc作為溶離劑沖提。將含產物之溶離份以MeOH濕磨並組合，得到6-(第三丁基硫基)-4-氯-7-甲氧基喹啉(37.5g,128mmol,69.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.79(d,J=4.8Hz,1 H),8.25(s,1 H),7.63(d,J=4.8Hz,1 H),7.54(s,1 H),3.99(s,3 H),1.31(s,9 H).MS(m/z)282.
步驟2.6-(第三丁基磺醯基)-4-氯-7-甲氧基喹啉：於6-(第三丁基硫基)-4-氯-7-甲氧基喹啉(18.5g,63.0mmol)之EtOAc(315mL)和水(315mL)溶液中加入過硫酸氫鉀(oxone)(44.6g,72.5mmol)。將反應於rt攪拌18h。進行分層並以EtOAc(2x)萃取水層。將組合的有機萃取液濃縮至乾，溶於最低量的10% MeOH/DCM，載入Biotage 340g矽膠管柱上並經由管柱層析純化(Biotage SP-1,340g,100% EtOAc進行20min，然後0%-20% MeOH/EtOAc)。將最純淨的溶離份濃縮至乾並以EtOAc濕磨，得到6-(第三丁基磺醯基)-4-氯-7-甲氧基喹啉(15.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.95(d,J=4.8Hz,1 H),8.65(s,1 H),7.71-7.79(m,2 H),4.04(s,3 H),1.31(s,9 H).MS(m/z)314.
步驟3.6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺：於6-(第三丁基磺醯基)-4-氯-7-甲氧基喹啉(4.7g,14.98mmol)和4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.998g,17.97mmol)之EtOH(74.9mL)溶液中加入濃HCl(2滴)。將反應於70℃加熱42h。將反應濃縮至乾並置於DCM和sat.碳酸氫鈉間分溶。以DCM(1x)萃取水層並將組合的有機萃取液以鹽水(1x)清洗，及濃縮至乾。將此物質以1：1乙腈/水(60mL)(2x)濕磨並於真空烘箱中乾燥至隔夜，得到6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4- 胺(4.3g,11.07mmol,73.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.26(s,1 H),9.32(s,1 H),8.94(s,1 H),8.40(d,J=5.3Hz,1 H),7.40(s,1 H),6.41(d,J=5.3Hz,1 H),3.96(s,3 H),2.20(s,3 H),1.78(s,3 H),1.24-1.38(m,9 H).MS(m/z)389.
實例2 N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基亞磺醯基)-4-胺基喹啉
於攪拌5分鐘的氯化鐵(III)(1mg,6umol)和N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基硫基)-4-胺基喹啉(80mg,0.21mmol)之乙腈(1mL)溶液中加入過碘酸(52mg,0.23mmol)。4小時後，將反應以飽和的Na2S2O3水溶液進行驟冷並以DCM萃取。將有機層濃縮並以矽膠層析純化(0%至10% 2N NH3/MeOH之DCM溶液)。純化的物質含有一些過氧化碸並以逆相HPLC再純化，得到N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基亞磺醯基)-4-胺基喹啉(10mg,12%)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ ppm 12.29(br.s.,1H),9.43-9.62(br.s.,1H),8.99(s,1H),8.41(d,J=5.6Hz,1H),7.44(s,1H),6.49(s,1H),4.05(s,3H),3.93(d,J=11.2Hz,2H),3.81(d,J=7.3Hz,1H),3.20-3.41(m,2H),2.20(s,3H),1.80(s,3H),1.63-1.73(m,4H).MS(m/z)401(M+H+).
實例3 6-[(1,1-二甲基乙基)亞磺醯基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3- 基)-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉
步驟1：4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲基氧基)喹啉：將6-溴-4-氯-7-(甲基氧基)喹啉(700mg,2.6mmol)、碳酸鈉(1.1g,6.4mmol)、1,4-二烷(25.5mL)、肆(三苯基膦)鈀(0)(300mg,0.26mmol)和第三丁基硫醇(0.29mL,2.6mmol)加到微波瓶中並通入氮氣歷時10min。於80℃加熱至隔夜後，反應僅完成~50%並另再加入肆(三苯基膦)鈀(0)(150mg)。將反應通入氮氣歷時10min，加入硫醇(290uL)並將反應於100℃加熱至隔夜。將反應置於EtOAc和硫代硫酸鈉/碳酸氫鈉水溶液(5：1,2M)之間分溶。以EtOAc(2x)萃取水層並將組合的有機萃取液乾負載至矽膠上。將粗產物經由管柱層析純化(ISCO-Rf(0-100% EtOAc/己烷))，得到4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲基氧基)喹啉(260mg,0.91mmol,36%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.79(d,J=4.8Hz,1 H),8.26(s,1 H),7.63(d,J=4.8Hz,1 H),7.55(s,1 H),3.99(s,3 H),1.32(s,9 H).MS(m/z)282(M+H)
步驟2：6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉：將4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)硫 基]-7-(甲基氧基)喹啉(250mg,0.89mmol)、4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(99mg,0.89mmol)和EtOH(8.9mL)之混合物以2滴的濃HCl處理並於80℃加熱1h。將反應濃縮至乾，懸浮於DCM並過濾，得到6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉(175mg,0.45mmol,50%產率)為HCl鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.05(d,J=1.5Hz,1 H),12.67(s,1 H),10.68(s,1 H),8.92(s,1 H),8.44(d,J=6.8Hz,1 H),7.42(s,1 H),6.66(d,J=7.1Hz,1 H),4.00(s,3 H),2.24(s,3 H),1.84(s,3 H),1.30(s,9 H).MS(m/z)357(M+H)
步驟3：6-[(1,1-二甲基乙基)亞磺醯基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉：將6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉(184mg,0.52mmol)、THF(4.9mL)、水(246μl)和過硫酸氫鉀(oxone)(159mg,0.258mmol)之混合物於rt攪拌2h。將反應置於EtOAc和飽和的碳酸氫鈉間分溶。以EtOAc(1x)萃取水層並將組合的有機層乾負載至矽膠上並經由管柱層析純化(ISCO-Rf,12g,0-20% MeOH/DCM)，得到96mg的所欲產物和65mg的1：1 SM/Pdt。將65mg的1：1 SM/Pdt以THF(2mL)、水(0.2mL)和過硫酸氫鉀(oxone)(30mg)處理。將反應攪拌1h。再次，將反應置於EtOAc和飽和的碳酸氫鈉間分溶。以EtOAc(1x)萃取水層並將組合的有機層與96mg的92%純物質組合，乾負載至矽膠上並經由管柱層析純化(ISCO-Rf,4g,0-20% MeOH/DCM)，得到6-[(1,1-二甲基乙基)亞磺醯基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉(90mg,0.24mmol,47%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.21(s,1 H),9.13(s,1 H),8.66(s,1 H),8.34 (d,J=5.6Hz,1 H),7.32(s,1 H),6.40(d,J=5.3Hz,1 H),3.86-3.98(m,3 H),2.20(s,3 H),1.78(s,3 H),1.17(s,9 H).MS(m/z)373(M+H)
碸可以三步驟藉由加入全當量之過硫酸氫鉀(oxone)來產生。下列實例係以類似方法，以來自上述製備物及/或市售來源之適當的喹啉開始所製造：
實例5 N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺
將N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲基氧基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基硫基)-4-胺基喹啉(150mg,0.39mmol)和過硫酸氫鉀(oxone)(240mg,0.39mmol)置於THF(1mL)和水(1mL)中處理並於室溫攪拌。一旦LCMS顯示完成，將反應濃縮，溶於MeOH並以逆相HPLC純化。使用MP-碳酸鹽樹脂中和所欲的溶離份，將樹脂過濾出並以MeOH沖洗。將濾液濃縮並將殘餘物溶於各2mL的水和MeCN。將溶液以超音波處理並將生成的懸浮液過濾及於真空下乾燥，得到標題化合物(29mg,17%)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 12.25(br.s.,1H),9.29(br.s.,1H),8.96(s,1H),8.41(d,J=5.3Hz,1H),7.44(s,1H),6.46(d,J=4.8Hz,1H),4.04(s,3H),3.88-3.98(m,2H),3.74-3.88(m,1H),3.32-3.41(m,2H),2.20(s,3H),1.80(s,3H),1.69(m,4H)；MS(m/z)417(M+H+).
另一種選擇，可使用EtOAc或MeOH以從4：1至1：1有機：水性變化之比例作為溶劑混合物中之有機組份。
下列實例係以類似方法，以來自上述製備物及/或市售來源之適當的喹啉開始所製造：
實例12 6-(第三丁基磺醯基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹啉-7-醇
將6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺(170mg,0.44mmol)和丙烷-2-硫醇鈉(260mg,2.6mmol)於DMF中於150℃加熱3h。將殘餘物以逆相層析純化(6%至75%的0.1% TFA溶於MeCN之0.1% TFA水中溶液；5um 30x150mm Waters Sunfire管柱)。收集溶離份並濃縮成油狀物。將粗混合物以製備式TLC純化(以10% NH4OH之iPrOH溶液溶離)。刮取所欲的點，將產物溶於MeOH，過濾並藉由蒸發溶劑分離產物為黃色固體6-(第三丁基磺醯基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹啉-7-醇(23mg,14%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ=8.86(s,1 H),8.04(d,J=6.6Hz,1 H),6.96(s,1 H),6.27(d,J=6.6Hz,1 H),2.30(s,3 H),1.44(s,9 H),1.93(s,3 H).MS(m/z)375(M+H+).
實例13 6-(第三丁基磺醯基)-N-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺
步驟1：4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲基氧基)喹啉：
方法A：將6-溴-4-氯-7-(甲基氧基)喹啉(1.87g,5.42mmol)、碳酸鈉(1.44g,13.55mmol)和Pd(PPh3)4(0.31g,0.27mmol)之DMF(30mL)溶液於密閉的試管中脫氧10分鐘。加入2-甲基-2-丙硫醇(0.62mL,5.42mmol)。將混合物加熱至150℃至隔夜。將反應混合物置於EtOAc及硫代硫酸鈉和碳酸氫鈉(v/v 5：1)之飽和溶液間分溶。以EtOAc萃取水層二次，並將組合的EtOAc層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物以快速層析純化(0-35% EtOAc/己烷)，得到標題化合物(1.51g,85%)。MS(m/z)282(M+H)+。另一種選擇，此反應可使用NaHCO3作為鹼或使用1,4-二烷作為溶劑來進行。反應溫度以物質為基準可在50℃至100℃間變化。
方法B：另一種選擇，可如下進行偶合反應：於喹啉(1eq)之二烷(0.1M)溶液中加入(氧基二苯-2,1-二基)雙(二苯基磷烷)(0.1eq)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.1eq)、第三丁醇鉀(1.25eq)、硫醇(1.2eq)和三乙胺(3eq)。於燒瓶中通入氮氣，並於氮氣下於90℃加熱3h，之後倒入EtOAc。以飽和的碳酸氫鈉清洗有機層。以25% EtOH之二氯甲烷溶液，然後二氯甲烷清洗水層。將有機層組合，以MgSO4乾燥並濃縮成棕色油狀物。將殘餘物經由Isco CombiFlash純化。
步驟2：4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)磺醯基]-7-(甲基氧基)喹啉：將4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲基氧基)喹啉(1.03g,3.66mmol)和過硫酸氫鉀(oxone)(3.37g,5.48mmol)於MeOH(10mL)和水(10mL)中在rt下攪拌。一旦反應完成將其過濾並以MeOH沖洗濾餅。將濾液濃縮，溶於EtOAc，以硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮。將殘餘物經由快速層析純化(0-50% EtOAc/己烷)，得到標題化合物(0.46g,39%產率)。MS(m/z)314(M+H)+。另一種選擇，此反應可使用THF：水或EtOAc：水溶劑系統(4：1,2：1，或1：1)來進行。
步驟3：6-(第三丁基磺醯基)-N-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺：將4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)磺醯基]-7-(甲基氧基)喹啉(200mg,0.64mmol)、5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(97mg,0.64mmol)和EtOH(1.5mL)與二滴濃HCl混合並加熱至80℃至隔夜。以MeOH：Et2O稀釋混合物並過濾。以Et2O沖洗濾餅。收集固體然後溶於MeOH並使用MP-碳酸鹽樹脂游離鹼。將樹脂濾出並以MeOH沖洗。將濾液濃縮，得到所欲的產物為黃色固體(93mg,32%)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 13.54(br.s.,1H),10.01(s,1H),9.05(s,1H),8.62(br.s.,1H),8.57(d,J=5.3Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.28(d,J=5.3Hz,1H),3.99(s,3H),1.33(s,9H)；MS(m/z)430(M+H)+.
另一種選擇，此反應可使用NMP或異丙醇作為溶劑及/或於微波反應器中加熱至150℃來進行。當使用NMP作為溶劑時，反應混合物係直接注射至逆相HPLC進行純化。
下列實例係以類似方法，以來自上述製備物及/或市售來源之適當的喹啉開始所製造：
實例66 N-1,3-苯并噻唑-5-基-7-溴-6-(甲基磺醯基)-4-胺基喹啉
步驟1：5-({[3-溴-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮：將2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(1.7g,12mmol)和原甲酸三甲酯(24mL)之混合物加熱回流2h，於當時加入3-溴-4-(甲基磺醯基)苯胺(3g,12mmol)。將反應於105℃加熱1小時，冷卻至室溫並過濾。將濾餅以MeOH清洗並乾燥，得到5-({[3-溴-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(3.5g,8.66mmol,72.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.31(s,1 H),8.68(s,1 H),8.25(d,J=2.3Hz,1 H),8.05(d,J=8.8Hz,1 H),7.85(dd,J=8.8,2.3Hz,1 H),3.38(s,3 H),1.69(s,6 H).MS(m/z)404,406(M+H)
步驟2：7-溴-6-(甲基磺醯基)-4-喹啉醇：於含二苯基醚(17mL)之3-頸燒瓶中於240℃加入5-({[3-溴-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(3.5g,8.6mmol)。添加完成後，讓反應冷卻至rt，以己烷稀釋並過濾。將粗產物溶於DCM，乾負載至矽膠上，經由管柱層析純化(Biotage,0-20% MeOH,EtOAc)。將所欲的溶離份濃縮，得到7-溴-6-(甲基磺醯基)-4-喹啉醇(800mg,2.7mmol,31%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.09(br.s.,1 H),8.73(s,1 H),7.92-8.10(m,2 H),6.18(d,J=7.6Hz,1 H),3.40(s,3 H).MS(m/z)302,304(M+H)
步驟3：7-溴-4-氯-6-(甲基磺醯基)喹啉：將7-溴-6-(甲基磺醯基)-4-喹啉醇(800mg,2.65mmol)和氧氯化磷(12.300mL,132mmol)之混合物於110℃加熱。2h後，將反應冷卻至rt並濃縮至乾。將殘餘物小心地以飽和的碳酸氫鈉溶液處理，直到將所有的殘餘POCl3中和。將混合物過濾並將沉澱乾燥和分離，得到7-溴-4-氯-6-(甲基磺醯基)喹啉(690mg,2.1mmol,81%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1ppm 9.07(d,J=4.8Hz,1 H),8.91(s,1 H),8.66(s,1 H),8.02(d,J=4.8Hz,1 H),3.53(s,3 H).MS(m/z)320,322(M+H)
步驟4：N-1,3-苯并噻唑-5-基-7-溴-6-(甲基磺醯基)-4-胺基喹啉：將7-溴-4-氯-6-(甲基磺醯基)喹啉(500mg,1.6mmol)、1,3-苯并噻唑-5-胺(234mg,1.56mmol)和EtOH(3.1mL)混合並於微波中以150℃加熱10min。將反應濃縮至乾，得到定量產率之N-1,3-苯并噻唑-5-基-7-溴-6-(甲基磺醯基)-4-胺基喹啉為HCl鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.69(br.s.,1 H),9.55(s,1 H),9.48(s, 1 H),8.54-8.63(m,2 H),8.40(d,J=8.6Hz,1 H),8.21(d,J=2.0Hz,1 H),7.61(dd,J=8.6,2.0Hz,1 H),6.97(d,J=6.8Hz,1 H),3.54(s,3 H).MS(m/z)434,436(M+H)
下列實例係以與上述實例相同之方法，使用來自上述製備物及/或市售物質之適當的喹啉所合成。
實例73 N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺醯基]-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉
步驟1.N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉：將4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲基氧基)喹啉(0.20g,0.66mmol)和1,3-苯并噻唑-5-胺(0.10g,0.66mmol)於異丙醇(2mL)中以150℃微波照射15mins。將反應混合物濃縮，經由快 速層析純化(0-50% EtOAc/己烷，0-5% MeOH/DCM)，得到N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉(0.26g,0.67mmol,94%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 1.28(s,9H),3.93(s,3H),6.90(d,J=5.3Hz,1H),7.32(s,1H),7.54(dd,J=8.6Hz,2Hz,1H),8.02(d,J=2Hz,1H),8.18(d,J=8.6Hz,1H),8.42(d,J=5.3Hz,1H),8.60(s,1H),9.27(s,1H),9.42(s,1H).MS(m/z)396(M+H+).
步驟2.N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺醯基]-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉：將N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉(0.14g,0.34mmol)和過硫酸氫鉀(oxone)(0.32g,0.52mmol)於MeOH(2mL)和水(2mL)中於室溫下攪拌。將反應混合物過濾並以MeOH清洗濾餅。將濾液濃縮，溶於二甲基亞碸，經由逆相HPLC純化(Waters SunFire Prep C18 OBD 5μm,30x100mm管柱，20-30%乙腈/水0.1%TFA,40mL/min,10min)，得到三氟乙酸鹽。將此鹽以飽和的碳酸鈉鹼化並以EtOAc萃取。將EtOAc層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並真空乾燥，得到N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺醯基]-7-(甲基氧基)-4-胺基喹啉(0.040g,0.091mmol,26.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 1.32(s,9H),3.98(s,3H),6.90(d,J=5.3Hz,1H),7.47(s,1H),7.54(dd,J=8.6Hz,2Hz,1H),8.03(d,J=2Hz,1H),8.20(d,J=8.6Hz,1H),8.50(d,J=5.6Hz,1H),8.94(s,1H),9.43(s,1H),9.69(s,1H).MS(m/z)428(M+H+).
實例74 2-((6-(第三丁基磺醯基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基) 喹啉-7-基)氧基)乙醇
將6-(第三丁基磺醯基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹啉-7-醇(50.0mg,0.134mmol)和碳酸鉀(55.4mg,0.401mmol)於DMF(0.65mL)中之懸浮液攪拌2min，之後加入2-溴乙醇(47.3μl,0.668mmol)。將反應混合物於室溫攪拌3d。將粗反應混合物過濾並將殘餘物經由Gilson逆相層析純化(6%至75% 0.1% TFA溶於MeCN之0.1% TFA水中溶液；5um 30x150mm Waters Sunfire管柱)。將收集的溶離份蒸發至乾，得到2-((6-(第三丁基磺醯基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹啉-7-基)氧基)乙醇(15.6mg,22%產率)為無色油狀物。1H NMR(甲醇-d4)δ ppm 9.23(br.s.,1H),8.38(d,J=7.3Hz,1H),7.50(s,1H),6.76(d,J=7.3Hz,1H),4.39(t,J=4.5Hz,2H),4.04(dd,J=5.1,4.3Hz,2H),2.33(s,3H),1.96(s,3H),1.47(s,9H).MS(m/z)418,419(M+H+).
實例75 6-(第三丁基磺醯基)-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺
步驟1.6-溴-4-氯喹啉-7-醇：將6-溴-4-氯-7-甲氧基喹啉(5g,18.4mmol)置於DCE(15mL)中處理，之後逐滴加入BBr3(5.20mL,55.0mmol)。然後經由微波將反應加熱至100℃歷時2小時。小心地將反應吸量至經攪拌的MeOH中。然後將懸浮液濃縮。然後將其置於50mL的MeOH中處理並過濾。以MeOH沖洗濾餅一次並於真空下乾燥，得到標題化合物(4.82g,99%)。MS(m/z)：258,260(M+H+).
步驟2.6-溴-4-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉：於6-溴-4-氯喹啉-7-醇(3g,11.6mmol)之DMF(15mL)溶液中加入碳酸銫(11.34g,34.8mmol)。30min後，加入2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(2.5mL,23.2mmol)並將反應加熱至80℃至隔夜。將其冷卻至rt並濃縮。將殘餘物懸浮於DCM中並過濾。將濾液濃縮。將生成的粗物質以快速層析純化，得到產物為淡棕色固體(750mg,20%)。MS(m/z)：308,310(M+H+).
步驟3.6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺：將6-溴-4-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉(750mg,2.4mmol)和4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(270mg,2.4mmol)置於NMP(5mL)中處 理，之後加入2滴濃HCl。將反應加熱至80℃至隔夜，之後濃縮。將殘餘物懸浮於5mL的DCM，以超音波處理並過濾。以DCM清洗固體並得到所欲的產物為黃色固體(820mg,84%)。MS(m/z)：383,385(M+H+).
步驟4.6-(第三丁基硫基)-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺：於小瓶中加入6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺(410mg,1.07mmol)、Pd2dba3(98mg,0.11mmol)、Xantphos(61.9mg,0.11mmol)和碳酸鈉(284mg,2.67mmol)，之後以氮氣將小瓶排空及回填。然後加入1,4-二烷(5000μl)，接著加入第三丁硫醇(133μl,1.18mmol)。然後將反應加熱至95℃至隔夜。另外以微波於120℃加熱讓反應完全。將反應混合物以快速層析純化，得到產物為黃棕色固體(430mg,97%)。MS(m/z)：393(M+H+).
步驟5.6-(第三丁基磺醯基)-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺：將6-(第三丁基硫基)-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺(430mg,1.10mmol)置於EtOAc(6mL)和水(6mL)中處理，之後加入過硫酸氫鉀(oxone)(775mg,1.26mmol)並將反應於rt攪拌至整個周末。將反應濃縮。然後將殘餘物溶於DMSO：MeOH(5mL)，以注射過濾器過濾並以逆相HPLC純化。將純化的物質溶於MeOH並使用MP-碳酸鹽樹脂游離鹼。讓混合物於樹脂中放置至隔夜，將樹脂濾出並以MeOH沖洗。將濾液濃縮，得到標題產物為黃色固體(164mg,32%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 12.51(br.s.,1H),10.44(br.s.,1H),9.21(s,1H),8.55(d,J=6.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.49(t,J=73Hz,1H), 6.64(d,J=6.1Hz,1H),2.23(s,3H),1.82(s,3H),1.36(s,9H)；MS(m/z)：425(M+H+).
下列實例係以與上述實例相同之方法所合成。
實例77 2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-6-(第三丁基磺醯基)喹啉-7-基)氧基)乙醇
步驟1.2-((6-溴-4-氯喹啉-7-基)氧基)乙醇：於6-溴-4-氯喹啉-7-醇(1000mg,3.87mmol)之THF(20mL)溶液中於rt加入NaH(232mg,5.80mmol,60%溶於礦物油)。將混合物攪拌30min，之後加入2-溴乙醇(0.33mL,4.64mmol)並將反應加熱至80℃至隔夜。將其冷卻至rt並濃縮。將粗物質以快速層析純化，得到產物為黃色固體(970mg,83%)。MS(m/z)：302,304(M+H+).
步驟2.2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-6-溴喹啉-7-基)氧基)乙醇：將2-((6-溴-4-氯喹啉-7-基)氧基)乙醇(0.97g,3.21mmol)、苯并[d]噻唑-5-胺(0.58g,3.85mmol)、1,4-二烷(5mL)和2滴濃HCl混合並經由微波加熱至150℃歷時30min。將其濃縮至矽膠上並以快速層析純化。得到標題化合物為黃色固體(560mg,40%)。MS(m/z)：416,418(M+H+).
步驟3.2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-6-(第三丁基硫基)喹啉-7-基)氧基)乙醇：於小瓶中加入2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-6- 溴喹啉-7-基)氧基)乙醇(100mg,0.24mmol)、Pd2dba3(22mg,0.02mmol)、Xantphos(14mg,0.02mmol)和碳酸鈉(64mg,0.60mmol)。以氮氣將小瓶排空及回填，之後加入1,4-二烷(1mL)及然後加入第三丁硫醇(30μl,0.26mmol)。將反應加熱至90℃至隔夜。將其冷卻至rt並以2mL的sat aq NH4Cl進行驟冷。使用EtOAc(3 x 5mL)萃取混合物並將組合的有機液以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。然後將粗物質以快速層析純化，得到產物為黃色薄膜(90mg,84)。MS(m/z)：426.1(M+H+).
步驟4.2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-6-(第三丁基磺醯基)喹啉-7-基)氧基)乙醇：將2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-6-(第三丁基硫基)喹啉-7-基)氧基)乙醇(90mg,0.21mmol)溶於MeOH(3mL)，之後加入水(3mL)及然後過硫酸氫鉀(oxone)(130mg,0.21mmol)。將反應混合物於rt攪拌至隔夜。將其濃縮並置於2mL的1：1 DMSO：MeOH中處理，經由注射過濾器過濾並以逆相HPLC純化，得到標題化合物(42mg,43%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.83(br.s.,1H),9.45(s,1H),8.97(s,1H),8.49(d,J=5.5Hz,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H),7.55(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.48(s,1H),6.89(d,J=5.5Hz,1H),4.80(br.s.,1H),4.25(t,J=5.0Hz,2H),3.82(d,J=4.5Hz,2H),1.35(s,9H)；MS(m/z)：458(M+H+).
實例78 (3-((6-(第三丁基磺醯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)胺基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
步驟1：3-{[6-[(1,1-二甲基乙基)磺醯基]-7-(甲基氧基)-4-喹啉基]胺基}-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯，鹽酸鹽：將6-(第三丁基磺醯基)-4-氯-7-甲氧基喹啉(420mg,1.338mmol)和3-胺基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(249mg,1.472mmol)溶於EtOH並加入二滴HCl(4M之二烷溶液)，將反應混合物於80℃加熱5h，接著然後冷卻至室溫。將沉澱過濾，以EtOH清洗並風乾，得到3-((6-(第三丁基磺醯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)胺基)-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(586mg,1.213mmol,91%產率)為黃色固體。1H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.31-1.38(m,12 H)2.13(s,3 H)4.04(s,3 H)4.37(q,J=7.07Hz,2 H)6.62(d,J=6.82Hz,1 H)7.71(s,1 H)8.55(d,J=7.07Hz,1 H)9.24(br.s.,1 H)11.33(br.s.,1 H)14.10(br.s.,1 H)14.76(br.s.,1 H))；MS(m/z)447(M+H+).
步驟2：(3-((6-(第三丁基磺醯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)胺基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇：將3-((6-(第三丁基磺醯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)胺基)-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(100mg,0.207mmol)懸浮於THF(2mL)並逐滴加入氫化鋰鋁(1.0M之THF溶液，0.518mL,0.518mmol)。將反應混合物於室溫攪拌4h，之後連續以水(0.1mL)、NaOH(2N,0.1mL)和NH4Cl(sat'd,0.4mL)進行驟 冷。以DCM(2 x 50mL)萃取混合物。將組合的有機液以MgSO4乾燥，過濾並濃縮，之後於ISCO(矽膠管柱，10g)上使用10-20%的(10%氫氧化銨之IPA溶液)EtOAc溶液純化，得到所欲的產物(3-((6-(第三丁基磺醯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)胺基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇為灰白色固體(16mg,0.040mmol,19.11%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.32(s,9 H)1.84(s,3 H)3.96(s,3 H)4.48(d,J=5.31Hz,2 H)5.21(t,J=5.56Hz,1 H)6.41(d,J=5.56Hz,1 H)7.41(s,1 H)8.41(d,J=5.56Hz,1 H)8.95(s,1 H)9.36(br.s.,1 H)12.48(br.s.,1 H)；MS(m/z)405(M+H+).
實例79 N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺
步驟1：4-氯-7-甲基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉：於經烘箱乾燥的RBF中加入4-氯-7-甲基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉(450mg,1.381mmol)和THF(18mL)。將溶液冷卻至-78℃並加入LHMDS(4.14mL,4.14mmol)。15min後，加入碘甲烷(0.345mL,5.52mmol)並讓反應於2h內升溫至rt。加入飽和的氯化銨並以DCM(2x)萃取反應，以鹽水(1x)清洗並乾負載至矽膠上。將粗產物經由管柱層析純化(Biotage SP-1 0-15% MeOH/EtOAc,50g管柱)，得 到4-氯-7-甲基-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉(125mg,0.305mmol,22.10%產率)其純度僅為83%，但直接進行下個步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.02(d,J=4.5Hz,1 H),8.66(s,1 H),8.20(s,1 H),7.91(d,J=4.8Hz,1 H),3.72-3.86(m,2 H),3.45(td,J=11.9,1.8Hz,2 H),2.77-2.91(m,3 H),1.90-2.11(m,2 H),1.51(d,J=13.6Hz,2 H),1.43(s,3 H).MS(m/z)340.
步驟2：N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺：將4-氯-7-甲基-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉(50mg,0.122mmol)和4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(16.29mg,0.147mmol)於EtOH 1221μl)中之混合物以1滴濃HCl(0.122mmol)處理並加熱至70℃歷時3 d。以水和DMSO稀釋反應，過濾並將濾液濃縮及經由逆相HPLC純化(10-60%乙腈/水含0.1% TFA)。將含產物之溶離份濃縮至乾並將生成的油狀物以EtOAc/己烷處理及濃縮至乾，得到N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)喹啉-4-胺，2三氟乙酸鹽(10mg,0.016mmol,12.74%產率)為一固體。NMR：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.25(br.s.,1 H),12.71(br.s.,1 H),11.28(br.s.,1 H),9.23(br.s.,1 H),8.56(d,J=7.1Hz,1 H),7.91(s,1 H),6.74(d,J=7.1Hz,1 H),3.84(dd,J=11.6,4.3Hz,2 H),3.44-3.53(m,2 H),2.85(s,3 H),2.25(s,3 H),2.01-2.18(m,2 H),1.85(s,3 H),1.36-1.56(m,5 H).MS(m/z)415.
下列實例係以與上述實例相同之方法所合成。
醫藥組成物
實例A
使用習用的方法製備錠劑並如下調配：
實例B
使用習用的方法製備膠囊並如下調配：
生物分析：
以螢光偏振結合分析顯影，藉由與螢光標定的ATP競爭性配體競爭來定量新穎化合物於RIPK2之ATP結合口袋的交互作用。從桿狀 病毒表現系統純化全長的FLAG His標定的RIPK2並以二倍表觀KD之最終分析濃度來使用。螢光標定配體(5-({[2-({[3-({4-[(5-羥基-2-甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基}胺基)苯基]羰基}胺基)乙基]胺基}羰基)-2-(6-羥基-3-側氧-3H-口星(Xanthen)-9-基)苯甲酸，如WO2011/120025中之描述所製備)係使用5nM之最終濃度。酵素和配體二者係以50mM HEPES pH7.5、150mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT和1mM CHAPS之溶液所製備。試驗化合物係以100% DMSO所製備並將100nL分散於多孔盤之個別的孔槽中。接著，以二倍最終分析濃度將5ul RIPK2加入試驗化合物中，並於rt培養10分鐘。培養後，將5ul的螢光標定配體溶液，以二倍最終分析濃度加到各反應中，並於rt培養至少10分鐘。最後，於能測量螢光偏振之儀器上讀取樣本。試驗化合物抑制作用係以內部分析對照之抑制百分比(%)來表示。
就濃度/劑量反應實驗，係擬合正常化數據並使用習用技術測定pIC50。就至少2個實驗，將pIC50平均用以測定平均值。
如使用上述方法所測定，實例1-83化合物具有介於5.0和9.0間之pIC50，例如在上述方法中實例1和實例74之化合物分別係以8.2和8.6之平均pIC50抑制RIP2激酶。
FLAG His標定的RIPK2製備物：
全長的人類RIPK2(受體交互作用絲胺酸-酪胺酸激酶2)cDNA係購自Invitrogen公司(美國加州卡爾斯貝，選殖ID：IOH6368,RIPK2-pENTR 221)。根據Invitrogen公司所述之方法，將Gateway® LR選殖用於RIPK2下游與目的載體pDEST8-FLAG-His6內所含的N-端FLAG-6His之位置專一性重組。使用Cellfectin® (Invitrogen)，根據製造商的方法，轉染至草地夜蛾[Spodoptera frugiperda(Sf9)]昆蟲細胞。
將Sf9細胞置於Excell 420(SAFC Biosciences,Lenexa,Kansas,US；Andover,Hampshire UK)生長培養基中，於27℃、80rpm震盪燒瓶生長，直到具足夠的量接種生物反應器。細胞係於50公升的工作容積生物反應瓶(Applikon,Foster City,California,US；Schiedam,Netherlands)，於27℃，30%溶氧和60-140rpm之攪動速率下生長，直到達到約3.7xe6細胞/mL細胞濃度之所需的體積。以12.7之病毒感染複數(MOI)，以桿狀病毒感染昆蟲細胞。持續培養43小時表現期。以2500g離心，使用Viafuge(Carr)連續離心，於80公升/小時之流速將感染的細胞從培養基中移出。將細胞團塊立即冷凍及隨後用於純化。
純化過程I：將9.83 x 1010昆蟲細胞再懸浮於1.4L解離緩衝液(50mM Tris(pH 8.0),150mM NaCl,0.5mM NaF,0.1% Triton X-100,1mL/公升蛋白酶抑制劑混合液套組III(可得自EMD Group；CalBiochem/Merck Biosciences,Gibbstown,New Jersey,US；Damstadt,Germany)及以杜恩斯均質機於冰上處理。然後於4℃以47,900g離心2小時使懸浮液澄清。將溶離液從不溶性的團塊中傾析出，並以16cm/h之線性流速載入55mL FLAG-M2親和管柱(2.6 x 10.4cm)，而該管柱已先用10個管柱體積的緩衝液A(50mM Tris(pH 8.0),150mM NaCl,0.5mM NaF,1mL/公升公升蛋白酶抑制劑混合液套組III)預-平衡過。然後將管柱以15個管柱體積的緩衝液A清洗，並以6個管柱體積的緩衝液B(緩衝液A+150μg/mL 3X FLAG胜肽)，以57cm/h之線性流速溶離。使用10kDa MWCO SnakeSkin Pleated Dialysis Tubing，用5L的緩衝液A(不含有蛋白酶抑制劑混合液)，將經SDS-PAGE鑑定為含相關蛋白之溶離份透析至隔夜，以便從製備物移除3X FLAG胜肽。純化過程產生11.3mg的總蛋白，其中以凝膠密度測量掃描RIPK2顯現40%純度，並以胜肽質量指紋確認特性。製備物中主要的污染蛋白經辨識為較低分子量經降解的RIPK2。
純化過程II：將100g細胞(10公升規模發酵)冷凍，解凍並再懸浮於1L解離緩衝液(50mM Tris HCL pH7.5,250mM NaCl,0.1mM TCEP,3ml蛋白酶抑制劑混合液)並以高壓均質機以10,000psi均質一次(Avestin)。然後將懸浮液於4℃以35,000g離心45分鐘使其澄清。以離心收集上清液並以經緩衝液A(50mM Tris HCL pH7.5,250mM NaCl,0.1mM TCEP)預-平衡的5ml抗-FLAG-M2樹脂培養。待蛋白於4℃結合1小時後，將樹脂裝入二支25ml拋棄式管柱。各管柱以25ml緩衝液A清洗並以10ml(緩衝液A+200ug/ml Flag胜肽)溶離。將聚集溶離液濃縮成1ml並施用於superdex 200(16/60)分篩管柱。根據SDS-PAGE分析結果，收集含全長RIPK2之溶離份。純化過程產生1.36mg/L 80%純的RIPK2蛋白，並以胜肽質量指紋確認特性。
生物活體內分析
RIP2抑制劑之功效亦於活體嚙齒類中評估。以腹膜內(i.p.)或靜脈內(i.v.)給予小鼠L18-MDP已顯示，可經由活化NOD2訊號傳導路徑而引發發炎反應(Rosenweig,H.L.，等人2008.Journal of Leukocyte Biology 84：529-536)。在L18-MDP處理的小鼠/大鼠中，發炎反應之程度係使用習用的技術，藉由測量血清及/或腹腔灌洗 液中細胞激素(IL8、TNFα、IL6和IL-1β)之增加量及藉由測量進入腹腔中嗜中性細胞通量(當L18-MDP係以i.p.給劑時)來監測。在治療的齧齒動物中，以口服預給劑選擇的本發明化合物可能顯示抑制L18-MDP引發的發炎反應，然後使用習用技術測量和比較血清及/或腹腔灌洗液中細胞激素(IL8、TNFα、IL6和IL-1β)之量和進入腹腔中嗜中性細胞通量(當L18-MDP係以i.p.給劑時)。
例如，以口服預-給劑大鼠(就試驗和對照化合物為8隻大鼠/劑量組)0.01至30mg/kg之實例1化合物，0.01至10mg/kg之實例5化合物及一用作正性之對照化合物(就實例1和實例5分別為潑尼松龍(prednisolone)和參照化合物)，接著於預給劑0.25小時後，以L18-MDP(50μg/大鼠)給劑。使用抗體為基準的偵測[中尺度探索平台(Meso-Scale Discovery platform)]，測量從本研究大鼠採集的全血樣本中組合的細胞激素量(IL8、TNFα、IL6和IL-1β)。組合的細胞激素反應係以相對於以媒劑(L18-MDP)治療的小鼠中所觀察的反應，對4種細胞激素所測量之平均反應來計算，並以平均±平均之標準差描繪於圖1和2中(n=8隻大鼠/組)。
另外，以口服預-給劑大鼠(就試驗和對照化合物為8隻大鼠/劑量組)0.003至3mg/kg之實例23化合物、0.03至30mg/kg之實例31化合物和用作正性之對照化合物，接著於預給劑0.25小時後，以L18-MDP(50μg/大鼠)或媒劑給劑。使用抗體為基準的偵測(中尺度探索平台)，測量從本研究大鼠採集的全血樣本中細胞激素量(IL8)。細胞激素反應係以相對於以媒劑治療的小鼠中所觀察的反應之百分比來計算，並以平均±平均之標準差描繪於圖3和4中(n=8隻大鼠/組)。

Claims (13)

  1. 一種式(I)化合物或其鹽， 其中：R1為H、-SO2(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)或(C1-C4烷基)；R2為-SORa或-SO2Ra，其中Ra為視需要經取代之(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、4-7員雜環烷基、芳基或雜芳基基團，其中：該(C1-C6)烷基為係視需要經一或二個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-NHC(=O)(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(=O)(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(SO2(C1-C4烷基))、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C3-C7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、9-10員雜芳基、4-7員雜環烷基和(苯基)(C1-C4烷基)胺基-，其中該C3-C7環烷基、苯基、(苯基)(C1-C4烷基)胺基-、5-6員雜芳基、9-10員雜芳基或4-7員雜環烷基係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基， 該(C3-C7)環烷基或4-7員雜環烷基係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：鹵素、-CF3、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷基-、側氧基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C1-C4烷氧基)-，及該芳基或雜芳基係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之基團取代：鹵素、-CF3、羥基、胺基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基，及其中該雜芳基為5-6員雜芳基或9-10員雜芳基，且任何該4-7員雜環烷基係含有一個由N、O和S組成之群中選出之雜原子，任何該5-6員雜芳基係含有一個由N、O和S組成之群中選出之雜原子且視需要進一步含有一或二個氮原子，而任何該9-10員雜芳基係含有一個由N、O和S組成之群中選出之雜原子且視需要進一步含有1、2或3個氮原子；R3為鹵素、羥基、(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、鹵基(C1-C4)烷基-、鹵基(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、鹵基(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、鹵基(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羥基(C1-C4)烷基-、羥基(C2-C6)烷氧基-、氰基(C1-C4)烷基-、氰基(C2-C6)烷氧基-或(C3-C6)環烷氧基-，其中鹵基(C1-C4)烷基-、鹵基(C1-C4)烷氧基-、鹵基(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、或鹵基(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-係含有2或3個鹵基原子且其中(C3-C6)環烷氧基-基團之(C3-C6)環烷基部份係視需要經一個由下列組成之群中選出之基團取代：氰基、鹵基、羥基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基； Z為經R8、R9及R10取代之苯基；R8和R9係位於相鄰的原子上且與其相連結之原子共同形成一個5-員雜環基團，其含有1、2或3個由N、O和S組成之群中選出之雜原子，該5-員雜環基團係經R11取代；其中R10或R11之一為H、鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-或胺基羰基，其中該苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基之苯基部份係視需要經1-3個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；及另一個R10或R11為H、羥基、鹵素、鹵基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R1為H。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2為-SORa。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中Ra為-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2OH或四氫-2H-哌喃-4-基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中Z為苯并噻唑基，其視需要經1或2個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷基、-CF3和(C1-C4)烷氧基。 R3為鹵素、羥基、(C1-C3)烷基-、鹵基(C1-C2)烷基-、(C1-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、羥基(C1-C3)烷基-或羥基(C2-C3)烷氧基-。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽，其中Z為苯并噻唑-6-基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該鹽為醫藥上可接受鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其具有以下結構：2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基胺基)-6-(第三丁基磺醯基)喹啉-7-基)氧基)乙醇 或其醫藥上可接受鹽。
  9. 一種醫藥組成物，係包含如申請專利範圍第7或8項之化合物或其醫藥上可接受鹽，以及醫藥上可接受賦形劑。
  10. 一種如申請專利範圍第1-8項中任一項之化合物或其鹽用於製造供受體相互作用蛋白-2(RIP2)激酶所媒介的疾病的醫藥品之用途，其中該疾病係選自葡萄膜炎、皮膚炎、急性肺損傷、第2型糖尿病、關節炎、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、早發性發炎性腸疾病、腸外發炎性腸疾病、預防實體器官移植中缺血再灌流傷害、非酒精性脂肪肝炎、自體免疫性肝炎、氣喘、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、類肉瘤、Blau症候群/早發性類肉瘤、韋格納肉芽腫或間質性肺疾病。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該疾病為克隆氏症、早發性發炎性腸疾病、類風濕性關節炎或Blau症候群。
  12. 如申請專利範圍第1-8項中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，係用於治療。
  13. 如申請專利範圍第1-8項中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，係用於治療RIP2激酶所媒介的疾病，其中該疾病係選自葡萄膜炎、皮膚炎、急性肺損傷、第2型糖尿病、關節炎、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、早發性發炎性腸疾病、腸外發炎性腸疾病、預防實體器官移植中缺血再灌流傷害、非酒精性脂肪肝炎、自體免疫性肝炎、氣喘、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、類肉瘤、Blau症候群/早發性類肉瘤、韋格納肉芽腫或間質性肺疾病。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20120041024A1 (en) * 2010-08-10 2012-02-16 Adam Kenneth Charnley Quinolyl amines as kinase inhibitors

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011140442A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Glaxo Group Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
US20120041024A1 (en) * 2010-08-10 2012-02-16 Adam Kenneth Charnley Quinolyl amines as kinase inhibitors

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