BRPI0707028A2 - método para alcaçar um efeito em um paciente, composto e composição farmacêutica - Google Patents

método para alcaçar um efeito em um paciente, composto e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BRPI0707028A2
BRPI0707028A2 BRPI0707028-4A BRPI0707028A BRPI0707028A2 BR PI0707028 A2 BRPI0707028 A2 BR PI0707028A2 BR PI0707028 A BRPI0707028 A BR PI0707028A BR PI0707028 A2 BRPI0707028 A2 BR PI0707028A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
group
methyl
oxo
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
BRPI0707028-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey R Roppe
Celine Bonnefous
Nicholas D Smith
Andrew K Lindstrom
Stewart A Noble
Christian A Hassig
Joseph E Payne
Hui Zhuang
Xiaohong Chen
Sergio G Duron
Original Assignee
Kalypsys Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kalypsys Inc filed Critical Kalypsys Inc
Publication of BRPI0707028A2 publication Critical patent/BRPI0707028A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

MéTODO PALRA ALCANçAR UM EFEITO EM UM PACIENTE, COMPOSTO E COMPOSIçAO FARMACEUTICA. A presente invenção refere-se a novas quinolonas de Fórmula (1) que inibem sintase NOS induzíveis junto com métodos de sintetização e uso de compostos incluindo métodos para inibição ou modulação de síntese de óxido nítrico e/ou níveis de óxido nítrico baixos em um paciente administrando os compostos para o tratamento de doenças.

Description

MÉTODO PARA ALCANÇAR UM EFEITO EM UM PACIENTE,COMPOSTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção é dirigida a novos compostos ecomposições de quinolona e a sua aplicação farmacêutica parao tratamento de doença. Métodos de inibição da atividade deóxido nitricô sintase, em um ser humano ou animal são tambémfornecidos para o tratamento da doença.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O óxido nítrico (NO) está envolvido na regulação demuitos processos fisiológicos, bem como a fisiopatologia deuma série de doenças. É sintetizado enzimaticamente a partirde L-arginina em numerosos tipos de células e tecidos em trêsdiferentes isoformas da enzima NO sintase (NOS). Duas destasisoformas, NOS endotelial (Enos) e NOS neuronal (nNOS) sãoexpressadas em uma maneira constitutiva e sãocálcio/calmodulina dependentes. A NOS Endotelial é expressapelo endotélio e outros tipos de células e está envolvida nahomeostase cardiovascular. A NOS Neuronal "estáconstitutivamente presente em ambos os sistemas, nervosocentral e periférico, onde NO atua como um neurotransmissor.Sob condições fisiológicas normais, estas form.^í*?constitutivas da NOS gera baixo níveis transitórios de NO emresposta a aumentos nas concentrações intracelulares decálcio. Estes baixos níveis de NO atuam para regular·? a·-pressão arterial, aderência de plaquetas, mobilidadegastrointestinal, tom broncomotor e neurotransmissão.
Em contraste, a terceira isoforma da NOS, NOSinduzível (INOS), uma enzima praticamente independente decálcio, está ausente em células em repouso, mas é rapidamenteexpressada em praticamente todas as células nucleares demamíferos, em resposta a estímulos como endotoxinas e/oucitocinas. A isoforma indutível nem é estimulada pelo cálcionem bloqueada por antagonistas de calmodulina. Ela contémvários co-fatores ligados fortemente, incluindo FMN, FAD etetrahidrobiopterina. A isoforma induzível de óxido nítricosintase (N0S2 ou iNOS) é expressada em praticamente todas ascélulas nucleares de mamíferos após a exposição a citocinasinflamatórias ou lipopolisacarídeos.
A enzima iNOS sintase é um composto homodímero de13OkDa subunidades. Cada subunidade compreende um domíniooxigenase e um domínio redutase. Importante mencionar, que adimerização da iNOS sintase é requerida para a atividadeenzimática. Se o mecanismo de dimerização é interrompido, aprodução de óxido nítrico através da enzima NOS indutivel éinibida.
A presença de iNOS nos macrófagos e célulasepiteliais do pulmão é significativa. Uma vez presente, aiNOS sintetiza 100-1000 vezes mais NO do que enzimasconstitutivas sintetizam e por períodos prolongados. Estaprodução excessiva de NO e metabólitos resultantes de NO-derivados (por exemplo, peroxinitrito) produz toxicidadecelular e danos teciduais que contribuem para afisiopatologia de uma série de doenças, desordens econdições.
0 óxido nítrico gerado pela forma induzível da NOStambém tem sido implicado na patogenia de doençasinflamatórias. Em animais experimentais, hipotensão induzidapor lipopolisacarídeos ou necrose tumoral via fator alfa quepode ser revertida por inibidores da NOS. As condições quelevam à hipotensão citocina-induzível incluem choque séptico,hemodiálise e terapêutica com interleucina em pacientes comcâncer. Um inibidor iNOS tem sido revelado a ser eficaz notratamento de hipotensão citocina-induzível, doençainflamatória intestinal, isquemia cerebral, osteoartrite,asma e neuropatias como neuropatia diabética e neuralgia pós-herpética.
Além disso, o óxido nítricô localizado em grandesquantidades em tecidos inflamados tem sido demonstrado ainduzir dor local e reforçar a central, bem como, estímulosperiféricos. Porque o óxido nítrico produzido por umaresposta inflamatória é pensado para ser sintetizado poriNOS, a inibição da dimerização iNOS produz tanto analgesiacorretiva e profilática nos pacientes.
Assim, em situações em que a superprodução do óxidonítrico é deletério, seria vantajoso encontrar um inibidorespecífico de iNOS para reduzir a produção de NO. Portanto,dado o importante papel fisiológico desempenhado pelaisoforma NOS constitutiva, é essencial que a inibição de iNOStenha menos efeito possível sobre a atividade de eNOS e nNOS.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Novos compostos e composições farmacêuticas queinibem a indução do monômero da NOS sintase têm sidoencontrados juntamente com métodos de síntese e utilizaçãodos compostos incluindo métodos para o tratamento de doençasmediada por iNOS um paciente pela administração de compostos.
A presente invenção divulga uma classe decompostos, útil no tratamento de distúrbios mediado por iNOSe condições, definida pela fórmula estrutural I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde:
R1 é selecionado a partir do grupo consistindo emacila, alquila, alquileno, aminoalquila, amidaalquila,alquinila, amida, amina, aminoalquila, arila, arilaalquila,arilaalcóxi, arilaamina, arilaaminoalquila, arilatia,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaalquila,heteroarilaamina, heteroarilaaminoalquila,heterocicloalquila, heterocicloalquillquila, hidrazinila,hidrogênio, imina, tio, sulfonato, sulfonilamina esulfonilaminoalquila, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído;
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo emacila, alcóxi, alcoxialquila, alquila, alquileno,alquilamina, alquinil, alquilimina, amida, amina, arila,carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, halo, haloalquila,heteoarila, heterocicloalquila e hidrogênio, qualquer dosquais pose ser opcionalmente substituído, ou,alternativamente, R2 podem combinar com Rl para formarheterocicloalquila, em que pode ser opcionalmentesubstituído;
R3 é selecionado a partir do grupo consistindo emalquila, amina, arilaalquila, arila, cicloalquila,haloalquila, heteroarilaalquila, heterocicloalquila ehidrogênio, qualquer um dos quais pode ser opcionalmentesubstituído; e
A, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados a partir de grupo consisitindo em acila, alcóxi,alquila alquileno, alquilamina, alquinil, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilaalcóxi, arilaamina, arilatio,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamina,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imino, tio,sulfonato e sulfonilamina, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído, ou, alternativamente, por dois oumais de A, B, C, D podem combinar-se para formar arila,cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, qualquer dosquais pode ser opcionalmente substituída.Compostos de acordo com a presente invenção quepossuem utilidade inibindo a atividade iNOS, e podem serutilizados no tratamento e profilaxia de uma doença oucondição em que INOS desempenha um papel ativo. Assim, noamplo aspecto, a presente invenção fornece também composiçõesfarmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos dapresente invenção junto com veículo farmaceuticamenteaceitável, bem como métodos de fabricação e uso dos compostose composições. Em certas modalidades, a presente invençãofornece métodos para inibir INOS. Em outras modalidades, apresente invenção fornece métodos de tratamento de doençasmediada por iNOS em um paciente necessitado de tal tratamentocompreendendo a admistração ao dito paciente uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto ou uma composição deacordo com a presente invenção. A presente invenção tambémcontempla a utilização de compostos divulgados aqui parautilização na fabricação de um medicamento para o tratamentode uma doença ou condição melhorada pela inibição de iNOS.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em certas modalidades, os compostos da presenteinvenção têm fórmula estrutural II:
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde:
X1 é selecionado a partir do grupo consistindo emCR4R5, N (R6) (R7), S (O) R8, S(0)2R9 OU ORlO;
R4 e R5 são, cada um, independentementeselecionados a partir do grupo consisitindo em alquilfenol,amina, arilaalquila, arila, cicloalquila, haloalquila,heteroarilaalquila, heterocicloalquila e hidrogênio, qualquerum dos quais pode ser opcionalmente substituído;
R6 e R7 são, cada um, independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em acila, alquila,amina, arila, cicloalquila, haloalquila, heteroarila,heterocicloalquila, hidrogênio e sulfonila, qualquer dosquais pode ser opcionalmente substituído, ou,alternativamente, R3 e R4 podem combinar-se para formarheterocicloalquila ou heteroarila, em que pode seropcionalmente substituída;
R8 e R9 são, cada um, independentemente
selecionados a partir do grupo consisitindo em alquilfenol,amina, arilaalquila, arila, cicloalquila, haloalquila,heteroarilaalquila, heterocicloalquila e hidrogênio, qualquerdos quais pode ser opcionalmente substituído;
RlO é selecionado a partir do grupo consistindo emalquila, amina, arilaalquila, arila, cicloalquila,haloalquila, heteroarilaalquila, heterocicloalquila ehidrogênio, qualquer um dos quais pode ser opcionalmentesubstituído; e
A, B, C ou D são, cada um, independentemente
selecionados a partir do grupo consisitindo em acila, alcóxi,alquila, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilamina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído.
A invenção também fornece compostos de Fórmula III:onde:
R6 e R7 são, cada um, independentementeselecionados do grupo constituído por acila, alquilo,alquileno, aminoalquila, alquinila, amida, amina, arila,ariltio, carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo,haloalcóxi, haloalquila, heteroarila, heterocicloalquila,hidrogênio, tio e sulfonila, qualquer um dos quais pode seropcionalmente substituído, ou, alternativamente, Rl e R2podem combinar-se para formar heterocicloalquila ouheteroarila, em que pode ser opcionalmente substituída, e
A, B, C ou D são selecionadas, cada um,independetemente do grupo consistindo em acila, alcóxi,alquila, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilaamina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituídos
A invenção também fornece compostos de Fórmula IV:onde:
<formula>formula see original document page 8</formula>
X2 é selecionado do grupo consistindo em CRl 2 e NX3 é selecionado do grupo consistindo em CRl 3 e NX4 é selecionado do grupo consistindo em CR14 e NX5 é selecionado do grupo consistindo em CRl 5 e NX6 é selecionado do grupo consistindo em CRl 6 e NR12 e R16 são, cada um, independentementeselecionados, do grupo consistindo em poralcóxi, acila,alquila, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilamina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamina,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato e sulfonilaamina, qualquer um dos quais pode seropcionalmente substituído;
R13 e R15 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em poracila, alquilo a C2-6, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilamina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi ,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamina,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato e sulfonilaamino, qualquer um dos quais pode seropcionalmente substituído;
R14 é selecionado a partir do grupo selecionado dogrupo consistindo em alcóxi C3-6, acilo, alquila C2-6,alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilamina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, éster, éter, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamino,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato e sulfonilaamina, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído;
R6 é selecionado a partir do grupo consisitindo emacila, alquila, alquileno, alquinila, aminossulfonila,ariltio, benzílico, carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres,furanalquila, furancarbonila, haloalquila, heteroarila,heteroarilaalquila, aminoheteroarila, heterocicloalquila,imidazolcarbonila, isoxazolcarbonila, oxazolcarbonila,pirazinecarbonila, tiofenecarbonila, tiazolcarbonila, tio esulfonato, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído; e
A, B, CeD são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em acila, alcóxi, alquila,alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilaamino, qualquer um dos quais pode ser opcionalmentesubstituído.
A invenção prevê ainda compostos de Fórmula V:
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde:
X2 é selecionado do grupo consistindo em CR12 e NX3 é selecionado do grupo consistindo em CR13 e Nχ4 é selecionado do grupo consistindo em CR14 e NX5 é selecionado do grupo consistindo em CR15 e NX6 é selecionado do grupo consistindo em CR16 e N,R12 e R16 são selecionados, cada um,independentemente, do grupo consistindo em alcóxi, acila,alquila, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilamina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamina,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato e sulfonilaamina, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído;
R13 e R15 são selecionados, cada um,independentemente do grupo consistindo em acila, alquilo aC2-6, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilamina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamina,
heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato e sulfonilaamino, qualquer um dos quais pode seropcionalmente substituído;
R14 é selecionado a partir do grupo selecionadogrupo consistindo em alcóxi C3-6, acila, alquila C2-6,alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilamina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, éster, éter, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamino,
heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato e sulfonilaamina, qualquer um dos quais pode seropcionalmente substituído;
R17 é selecionado a partir do grupo consistindo emalquila, arila, ariltio, cicloalquila, heterocicloalquila,benzimidazol, benzitiazol, benzofuran, benzotiofeno, benzo[d] [1,3] dioxole, ΙΗ-benzo [d] [1,2,3]triazol, 2,3-dihidrobenzofurano, 1,4-dioxano, dioxalane-1,3, dioxalano,3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepina, 2,2 -diflurobenzo[d] [1,3] dioxole, isoxazol, isotiazol, indolizina, indol,isoindol, 3H-indolina, indolina, ΙΗ-indazola, isoquinolina,imidazol, 2-imidazolina, imidazolidina, isotiazol, naftaleno,oxazol, 1,2,3-oxadiazol, morfolina , 2H-pirano, 4H-pirano,piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, fenila,piridina, pirimidina, tiofeno, pirrol, 2H-pirrol, 2pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina, purina, tiazol, pirazol,2-pirazolina, pirazolidina, quinolina, quinazolina,quinaxalina, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol e 1,3,5-triazina,qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituído; e
A, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em acila, alcóxi,alquila, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilaamina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído.
Em certas modalidades, compostos tendo a Fórmula Vem que:
X2 é CRl2; X3 é CR13; X4 é CR14; X5 é CR15; X6 éCRl 6 ;
R12-R16 são selecionados, cada um,independentemente do grupo consisitindo em halo, haloalcóxi,haloalquila e hidrogênio, qualquer um dos quais pode seropcionalmente substituído;
Rl7 é selecionado a partir do grupo consistindo emcicloalquila, heterocicloalquila, isotiazol, imidazol,fenila, piridina, pirazol e tiazol, em que pode seropcionalmente substituído, e
A, b, C ou D são selecionados cada umindependentemente do grupo consistindo em halo e hidrogênio.
A invenção fornece também compostos de Fórmula VI:
<formula>formula see original document page 12</formula>onde:
X71 é selecionado a partir do grupo consistindo emCRl7 e N;
X8 é selecionada a partir do grupo consistindo emCRl8 e N;
X9 é selecionada a partir do grupo consistindo emCRl9 e N;
X10 é selecionada a partir do grupo consistindo emCR20 e N;
R11 é selecionada a partir do grupo consistindo emC2-C6 alquila, arila, ariltio, arilamina, cicloalquila,heteroarilaamino, heteroariltio, heterocicloalquila,
Benzimidazol, benzitiazol, benzofuran, benzotiofeno,benzo[d] [1,3] dioxol, ΙΗ-benzo[d] [1,2,3]triazol, 2,3-dihidrobenzofurano, 1,4-dioxano, -1,3, dioxano, 3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4] dioxepino, 2,2-difluorobenzo[d]1,3]dioxol,furano, isoxazol, isotiazol, indolizina, indol, isoindol, 3H-indolina, indolina, ΙΗ-indazol, isoquinolinaa, imidazol, 2-imidazolina, imidazolidina, isotiazol, naftaleno, oxazol ,1,2,3-oxadiazola, morfolina, 2H-pirano, 4H-pirano,piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, fenila,piridina, pirimidina, tiofeno, pirrol, 2H-pirrol, 2-pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina , purina, tiazol,pirazol, 2-pirazolina, pirazolidina, quinolina, quinazolina,quinaxalina, 1,2,3-triazol, 1,3,4 -thiadiazol e 1,3,5-triazina, qualquer um dos quais pode ser opcionalmentesubstituído;
R17-R20 são, cada um, independentementeselecionados, do grupo, consistindo em alcóxi, acila,alquila, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilamina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamina,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, iraina, tio,sulfonato e sulfonilaamino, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituídos; e
A, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados, do grupo consistindo em acila, alcóxi, alquila,alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilaamino, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído.
Em certas modalidades, compostos têm Fórmula VI,onde:
X7 é CRl7; X8 é CR18; X9 é CR19; XlO é CR20;Rll é selecionado a partir do grupo consistindo emcicloalquila, heterocicloalquila, isotiazol,imidazol, fenila, piridina, pirazol e tiazol, que podem seropcionalmente;
R17-R20 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em halo, haloalcóxi,haloalquila e hidrogênio, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído; e
A, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em halo e hidrogênio.
A invenção também fornece compostos de Fórmula VII:
<formula>formula see original document page 14</formula>onde:
X2 é selecionado do grupo consistindo em CR12 e N
X3 é selecionado do grupo consistindo em CR13 e N
χ4 é selecionado do grupo consistindo em CR14 e N
X5 é selecionado do grupo consistindo em CR15 e N
X6 é selecionado do grupo consistindo em CR16 e N
R12 e R16 são, cada um, independentementeselecionados, do grupo, consistindo em alcóxi, acila,alquila, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilamina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamina,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato e sulfonilaamina, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído;
R21 é selecionado a partir do grupo consistindo emalquila, arila, ariltio, arilamina, cicloalquila,heteroarilaamino, heteroariltio, heterocicloalquila,benzimidazol, benzitiazol, benzofuran, benzotiofeno,benzo[d] [1,3Jdioxol, ΙΗ-benzo[d][1,2,3]triazol, 2,3-dihidrobenzofan, 1,4-dioxano, 1,3-dioxalano, 3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepina, 2,2-difluorobenzo [d] [1,3]dioxol, furano, isoxazol, isotiazol, indolizina, indol,isoindol, 3H-indolina, indolina, ΙΗ-indazola, isoquinolinaa,imidazol, 2-imidazolina, imidazolidina, isotiazol, naftaleno,oxazol, 1,2,3-oxadiazol, morfolina, 2H-pirano, 4H-pirano,piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, fenila,piridina, pirimidina, tiofeno, pirrol, 2H-pirrol, 2-pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina, purina, tiazol, pirazol,2-pirazolina, pirazolidina, quinolina, quinazolina,quinaxalina, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol e 1,3,5-triazina,qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituído; eΑ, Β, C ou D são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em acila, alcóxi, alquila,alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilaamina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído.
Em certas modalidades, compostos tendo a FórmulaVII onde:
X2 é CRl2; X3 é CR13; X4 é CRl4; X5 é CR15; X6 éCRl 6
R12-R16 são, cada um, independentementeselecionados, do grupo consistindo em halo, haloalcóxi,haloalquila e hidrogênio, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído;
R21 é selecionado a partir do grupo consistindo emalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, isotiazol,imidazol, fenila, piridina, pirazol e tiazol, em que podemser opcionalmente substituído, e
A, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em halo e hidrogênio.
A invenção prevê ainda compostos de Fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde:R22-R24 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em alquila, arila, ariltio,arilamina, cicloalquila, heteroarilaamino, heteroariltio,heterocicloalquila, benzimidazol, benzitiazol, benzofuran,benzotiofeno, benzo [d] [1,3] dioxol, ΙΗ-benzo [d] [1,2,3]triazol, 2, 3-dihidrobenzofurano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxalano,3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepina, 2,2-difluorobenzo[d] [1,3] dioxol, furan, isoxazol, isotiazol, indolizina,indol, isoindol, 3H-indolina, indolina, lH-indazol,isoquinolinaa, imidazol, 2-imidazolina, imidazolidina,isotiazol, naftaleno, oxazol, 1,2,3-oxadiazol, morfolina, 2H-pirano, 4H-pirano, piperidina, piridazina, pirazina,piperazina, fenil, piridina, pirimidina, tiofeno, pirrol, 2H-pirrol, 2-pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina, purina,tiazol, pirazol, 2-pirazolina, pirazolidina, quinolina,quinazolina, quinaxalina, 1,2,3 -triazol, 1,3,4 -tiadiazol e1,3,5-triazina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído; e
A, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em acila, alcóxi, alquila,alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilaamina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído.
Em certas modalidades, compostos tendo a fórmulaVIII, em que:
R22-R24 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consisitindo em alquila, cicloalquila,heterocicloalquila, isotiazol, imidazol, fenila, piridina,pirazol e tiazol, em que pode ser opcionalmente substituídos;e
A, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em halo e hidrogênio.
A invenção também fornece compostos de qualquer umadas fórmulas IX ou X
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde:
Xll é selecionado do grupo consistindo em CR25 e N;
X12 é selecionado do grupo consistindo em CR26 e N;
X13 é selecionado do grupo consistindo em CR27 e N;
X14 é selecionado do grupo consistindo em CR28 e N;
R25-R28 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consisitindo em alquila, arila,ariltio, arilamina, cicloalquila, heteroarilaamino,heteroariltio, heterocicloalquila, benzimidazol, benzitiazol,benzofuran, benzotiofeno, benzo [d] [1,3] dioxol, lH-benzo[d] [1,2,3] triazol, 2,3-dihidrobenzofurano, 1,4-dioxano,1,3-dioxalano, 3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepina,2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol, furan, isoxazol,isotiazol, indolizina, indol, isoindol, 3H-indolina,indolina, ΙΗ-indazol, isoquinolinaa, imidazol, 2-imidazolina,imidazolidina, isotiazol, naftaleno, oxazol, 1,2,3-oxadiazol,morfolina, 2H-pirano, 4H-pirano, piperidina, piridazina,pirazina, piperazina, fenil, piridina, pirimidina, tiofeno,pirrol, 2H-pirrol, 2-pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina,purina, tiazol, pirazol, 2-pirazolina, pirazolidina,quinolina, quinazolina, quinaxalina, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol e 1,3,5-triazina, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído; e
A, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados, do grupo consistindo em acila, alcóxi, alquila,alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilaamina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído.
A invenção também fornece compostos de qualquer umadas Fórmulas IX ou X, em que:
R25-R28 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consisitindo em alquila, cicloalquila,heterocicloalquila, isotiazol, imidazol, fenila, piridina,pirazol e tiazol, em que podem ser opcionalmentesubstituídos; e
A, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em halo e hidrogênio.
A invenção também fornece que compostos da Fórmulapodem existir como isômeros tautoméricos incluindo da Fórmula XI:
<formula>formula see original document page 19</formula>
A invenção fornece compostos de fórmula I-XI parauso na inibição de iNOS para o tratamento da doença.
A invenção fornece também compostos de fórmula I-XIadministrado em combinação com outro agente terapêutico.
A invenção fornece compostos de fórmula I-XI parauso como um medicamento.
A invenção fornece compostos de fórmula I-XI parauso na fabricação de um medicamento para a prevenção outratamento de uma doença ou condição de melhor pela inibiçãodo iNOS.
A invenção fornece uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de qualquer das Fórmulas I-XI,junto com um veículo farmaceuticamente aceitável, úteis parao tratamento ou prevenção de uma doença mediada por iNOS.
A invenção fornece um método de inibição de INOScompreendendo o contato de INOS com um composto de qualquerdas fórmulas I-XI.
A invenção fornece um método de tratamento de umadoença mediada iNOS-compreendendo a administração de umaquantidade terapêutica eficaz de um composto de qualquer dasfórmulas I-XI a um paciente que necessite dele, onde a ditadoença é selecionada a partir do grupo, consistindo emprurite, psoríase, uveíte, diabetes tipo 1, diabéticanefropática, choque séptico, dor inflamatória, dorneuropática, herpes zoster, neuralgia postérptica, neuropatiadiabética, dor lombar crônica, síndrome de dor regionalcomplexa, fibromialgia, enxaqueca, artrite reumatóide,osteoartrite, artrite gotosa, doença inflamatória intestinal,asma, DPOC, rinite alérgica, retinopatia diabética, doençasimune complexas, esclerose múltipla, doença de Alzheimer,doença de Parkinson, edema isquêmico cerebral, síndrome dechoque tóxico, insuficiência cardíaca, colite ulcerosa,aterosclerose, glomerulonefrite, doença de Paget,osteoporose, inflamação seqüelas de infecções virais,retinite, lesão pulmonar induzida por oxidante, síndrome daperna inquieta, eczema, doença periodontal , gengivite,rejeição aguda a aloenxertos e infecção causada pormicroorganismos invasivos que produzem NO.Tal como utilizado aqui, os termos abaixo têm osignificado indicado.
O termo "acila", como aqui utilizado, isoladamenteou em combinação, se refere a uma carbonila ligada a umalquenila, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila,heterociclo, ou qualquer outro grupamento onde o átomo decarbono é a carbonila. Um grupo "acetil" refere-se a um grupo-C (O) CH3. Um grupo "alquilcarbonila" ou "alcanoila" refere-se a um grupo alquila ligado a um grupamento molecularparental através de um grupo carbonila. Exemplos de taisgrupos incluem metilcarbonila e etilcarbonila. Exemplos degrupos acila inclui formila, alcanoila e aroila.
O termo "alquenila", como aqui utilizados,isoladamente ou em combinação, refere-se a radicaishidrocarbonetos de cadeia ramificada ou cadeia reta tendo umaou mais ligações duplas e contendo de 2 a 20, de preferênciade 2 a 6 de átomos de carbono. Alquenileno refere-se a umsistema de ligação dupla de carbono-carbono ligados em duasou mais posições como etenileno [(-CH = CH-), (-C::C-)].Exemplos de radicais alquenila adequados incluem etenila,propenila, 2-metilpropenila, 1,4-butadienila e similares.
O termo "alcóxi", como aqui utilizado, isoladamenteou em combinação, se refere a uma radical éter alquil, onde otermo alquil é definido a seguir. Exemplos de radicais éteralquila adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi,isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, esimilares.
O termo "alquil", como aqui utilizados,isoladamente ou em combinação, refere-se a radicais alquil decadeia ramificada ou cadeia reta contendo de 1 a incluindo20, de preferência de 1 a 10, e de mais preferência de 1 a 6de átomos de carbono. Grupo alquila pode ser opcionalmentesubstituído, tal como definido neste relatório. Exemplos deradicais alquil incluem metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, iso-amil,hexil, octil, noil e similares. 0 termo "alquileno", comoaqui utilizado, isoladamente ou em combinação, refere-se a umgrupo alifático saturado derivado de um hidrocarboneto decadeia reta ou de cadeia ramificada ligado a duas ou maisposições, tal como metileno (-CH2-).
0 termo "alquilamina", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquilaligado a um grupamento molecular parenteral através de umgrupo amina. Grupos alquilamina adequados podem ser mono oudialquilatados, formando grupos, tais como, por exemplo, N-metilamina, N-etilamina, N, N-dimetilamina, N, N-etilmetilamina e similares.
0 termo "alquilideno", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupoalquenila, no qual, um átomo de carbono da ligação dupla decarbono-carbono pertence ao grupamento em que o grupoalquenil está ligado.
O termo "alquiltio", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, se refere a um radical alquiltioéter (R-S-) onde o termo alquil é definido como acima eonde o enxofre pode ser unicamente ou duplamente oxidável.Exemplos de radicais alquil tioéter adequados incluemmetiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio,iso-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, metanosulfonila,etanesulfinil, e similares.
0 termo "alquinila", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a radicais dehidrocarbonetos de cadeia ramificados ou cadeia reta com umou mais tripla ligação contendo de 2 a 20, de preferência de2 a 6, mais preferência de 2 a 4, átomos de carbono.
"Alquinileno" refere-se a uma ligação tripla carbono-carbonoligado em duas posições como etinil (-C:::C-,-C=C) . Exemplosde radicais alquinil incluem etinil, propinilbutil,hidroxipropinil, butin-l-il, butin-2-il, pentin-l-il,metilbutin-3-1-il, hexin-2-il e similares.
Os termos "amida" e "carbamoil", como aquiutilizado, isoladamente ou em combinação, referem-se a umgrupo amina como descrito a seguir ligado a um grupamentomolecular parenteral através de um grupo carbonila, ou vice-versa. O termo "C-amida" como aqui utilizado, isoladamente ouem combinação, refere-se a um grupo -C (= 0)- NR2 com R talcomo definido neste relatório. O termo "N-amida" como aquiutilizado, isoladamente ou em combinação, se refere a umgrupo RC (=0) NH-, com R tal como definido neste relatório. Otermo "acilamina" como aqui utilizado, isoladamente ou emcombinação, engloba um grupo acila ligado a um grupamentoparenteral mediante um grupo amina. Um exemplo de um grupo"acilamina" é acetilamina (CH3C(O)-NH).
O termo "amina", como aqui utilizado, isoladamenteou em combinação, refere-se a -NRR', onde ReR' sãoindependentemente selecionados a partir do grupo consistindoem hidrogênio, alquila, acila, heteroalquila, arila,cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, qualquer dosquais poderão ser eventualmente substituídos.
O termo "arila", como aqui utilizado, isoladamenteou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclicocontendo um, dois ou três anéis onde esses anéis podem estarligados juntos de uma forma pendente ou podem ser fundidos. Otermo "arila" engloba radicais aromáticos como benzil, fenil,naftil, antracenil, fenantril, indanil, indenil, anulenil,azulenil, tetrahidronafil, e bifenilo.
O termo "arilalqueni1" ou "aralquenil", como aquiutilizado, isoladamente ou em combinação, refere-se a umgrupo arila ligado a um grupamento molecular parenteralatravés de um grupamento alquenil.
Os termos "arilalcóxi" ou "aralcóxi", como aquiutilizados, isoladamente ou em combinação, referem-se a umgrupo arila ligado a um grupamento molecular parenteralatravés de um grupamento alcóxi.
Os termos "arilalquil" ou "aralquil", como aquiutilizados, isoladamente ou em combinação, referem-se a umgrupo arila ligado a um grupamento molecular parenteralatravés de um grupamento alquila.
Os termos "arilalquinila" ou "aralquinila", comoaqui utilizados, isoladamente ou em combinação, referem-se aum grupo arila ligado a um grupamento molecular parenteralatravés de um grupamento alquinila.
Os termos "arilalcanoil" ou "aralcanoil" ou"aroil", como aqui utilizados, isoladamente ou em combinação,se referem a um radical acil derivado de um ácido arilasubstituído alcanecarboxílico como benzoil, naptoil,fenilacetil, 3-fenilpropionil (hidrocinamoil), 4-fenilbutiril, (2-naftil) acetil, 4-clorohidrocinamoil, esimilares.
0 termo arilóxi como aqui utilizado, isoladamenteou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado a umgrupamento molecular parenteral através de um agrupamento óxi.
Os termos "benzo" e "benzil", como aqui utilizados,isoladamente ou em combinação, referem-se a um radicaldivalente C6H4= derivados do benzeno. Exemplos incluembenzotiofeno e benzimidazol.
0 termo "carbamato", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, se refere a um éster do ácidocarbâmico (-NHCOO-) que pode estar ligado a um grupamentomolecular parenteral tanto do nitrogênio ou fração ácida, eque pode ser opcionalmente substituído, tal como definidoaqui.
O termo "O-carbamil" como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo -OC(O)NRR', grupo com ReR', tal como definido aqui.
0 termo "N-carbamil" como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, se refere a um grupoROC(O)NR'-, com R e R1, tal como definido aqui.
0 termo "carbonila", como aqui utilizado, quandosozinho inclui formil [-C(O)H], e em combinação é um grupo -C(O)-.
0 termo "carbóxi", conforme usado neste relatório,refere-se a -C(O)OH ou a ânion correspondente "carboxilato",tal como está em um sal de ácido carboxílico. Um grupo 11O-carbóxi" refere-se a um grupo RC(O)-O, em que R é comodefinido aqui. 0 grupo "C-Carbóxi" refere-se a um grupo -C(O)OR em que R é definido como aqui.
0 termo "ciano", como aqui utilizado, isoladamenteou em combinação, refere-se a -CN.
0 termo "cicloalquila", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, se refere a um radical alquilmonocíclico, biciclico ou triciclico saturado ou parcialmentesaturado onde cada grupamento contém cíclico a partir de 3 a12, de preferência cerca de cinco a sete, membros de anelátomo de carbono e que podem opcionalmente ser um sistema deanel fundido benzênico no qual é opcionalmente substituídocomo definido aqui. Exemplos desses radicais cicloalquilaincluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil,ciclohepil, octahidronafitil, 2,3-dihidro-lH-indenil,adamantil e similares. "Bicíclicos" e "tricíclicos", comoaqui usados destinam-se a incluir tanto sistema de anelfundido, tais como, decahidonafitaleno, octahidronafitaleno,bem como, tipo multicíclicos (multicentrado) saturados ouparcialmente insaturados. Este último tipo de isômero éexemplificado em geral, através, biciclo [1,1,1] pentano,cânfora, adamantano e biciclo [3,2,1] octano.
O termo "éster", como aqui utilizado, isoladamenteou em combinação, refere-se a duas moléculas associadas dogrupo carboxila ligada a átomos de carbono.
0 termo "éter", como aqui utilizado, isoladamenteou em combinação, refere-se a duas moléculas associadas dooxigênio ligadas a átomos de carbono.
0 termo "halo", ou "halogênio," como aquiutilizado, isoladamente ou em combinação, refere-se a flúor,cloro, bromo ou iodo.
0 termo "haloalcóxi", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupohaloalquila ligado a um grupamento molecular parenteralatravés do átomo de oxigênio.
0 termo "haloalquila", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical alquilatendo o significado como definido acima onde um ou maishidrogênios são substituídos por um halogênio.Especificamente adotado são os radicais monohaloalquila,dihaloalquila e polihaloalquila. Um radical monohaloalquila,por um exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ouflúor dentro do radical. Radicais dihalo e polihaloalquilapodem ter dois ou mais do mesmo átomo de halo ou de umacombinação de diferentes radicais halo. Exemplos de radicaishaloalquila incluem fluormetil, difluormetil, trifluormetil,clorometil, diclorometil, triclorometil, pentafluoretil,heptafluorpropil, difluorclorometil, diclorofluormetil,difluoretil, difluorpropil, dicloroetil e dicloropropil." Haloalqui Ieno11 refere-se a um grupo haloalquila ligado aduas ou mais posições. Exemplos incluem fluormetileno (-CFH-), difluormetileno (-CF2-), clorometileno (-CHC1-) esimilares.O termo "heteroalquila", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, se refere a radicais dehidrocarbonetos cíclicos de cadeia reta ou cadeia ramificada,ou suas combinações, totalmente saturados ou que contenham apartir de 1 a 3 classes de insaturação, consistindo no númerodeterminado de átomos de carbono e de um a três heteroátomosselecionado a partir do grupo consistindo em 0, N e S, e ondeos átomos de enxofre e de nitrogênio podem ser opcionalmenteoxidados e o heteroátomo de nitrogênio podem seropcionalmente quaternizado. Os heteroátomos 0, N, S podem sercolocados em qualquer posição do interior do grupoheteroalquila. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos,como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3.
O termo "heteroarila", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a 3 a 7 membros, depreferência de 5 a 7 membros, de anéis heteromonocíclicosinsaturados ou policíclicos fundidos em que pelo menos um dosanéis fundidos é insaturado, onde pelo menos um átomo éselecionada a partir do grupo, consistindo em 0, SeN. Otermo também adota grupos policíclicos fundidos onde radicaisheterocíclicos são fundidos com outros radicais heteroarilaou em que radicais heteroarila são fundidos com radicaiscicloalquila. Exemplos de grupos heteroarila incluempirrolil, pirrolinil, imidazolil, pirazolil, piridil,pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil, piranil,furil, tienil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiazolil,tiadiazolil, isotiazolil, indolil, isoindolil, indolizinil,benzimidazolil, quinolilóxido, isoquinolil, quinoxalinil,quinazolinil, indazolil, benzotriazolil, benzodioxolil,benzopiranil, benzoxazolil, benzoxadiazolil, benzotiazolil,benzotiadiazolil, benzofuril, benzotienil, cromonil,coumarinil, benzopiranil, tetrahidroquinolinail,tetrazolopiridazinil, tetrahidroisoquinolinail,tienopiridinil, furopiridinil, pirrolopiridinil e similares.Exemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos incluemcarbazolil, benzidolil, fenantrolinil, dibenzofuranil,acridinil, fenantridinil, xantenila e similares.
Os termos "heterocicloalquila" e, umaintercombinação, "heterociclico", como aqui utilizados,isoladamente ou em combinação, referem-se cada um a radicaisheterocíclicos monocíclico, bicíclicos ou tricíclicosheterocíclicos totalmente insaturados, parcialmenteinsaturados ou saturados contendo pelo menos um, depreferência de 1 a 4, e de maior preferência de 1 a 2heteroátomos como membros do anel, onde cada dito heteroátomopode ser independentemente selecionado do grupo consistindoem nitrogênio, oxigênio e enxofre, e onde há preferência de 3a 8 membros do anel em cada anel, mais preferência de 3 a 7membros do anel, e mais preferência ainda por 5 a 6 membrosanel em cada anel. "Heterocicloalquila" e "heterocíclicos"são intendidos a incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos demembros de anel de nitrogênio terciário e sistemas de anéiscarbocíclicos fundidos e benzo fundidos; além disso, ambos ostermos também incluem sistemas onde um anel heterocíclo éfundido a um grupo arila, conforme definido aqui, ou um grupoheterociclico adicional. Grupos heterocíclicos da invenção éexemplificado pela acridinil, azetidinil, 1,3-benzodioxolil,dihidroisoindolil, dihidroisoquinolinail, dihidrocinnolinil,dihidrobenzodioxinil, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-b] piridinil,benzotiazolil, dihidroindolil, dihidropiridinil, 1,3-dioxanil, 1,4-dioxanil, 1, 3-dioxolanil, isoindolinil,morfolinil, piperazinil, pirrolidinil, tetrahidropiridinil,piperidinil, tiomorfolinil e similares. Os gruposheterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos, salvo seespecificamente proibido.
O termo "hidrazinila" como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a dois grupos aminaligados por uma ligação simples, ou seja, -N-N-.
O termo "hidróxi", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a um -OH.
0 termo "hidroxialquila", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo hidróxiligado a um grupamento molecular parenteral através de umgrupo alquila.
0 termo "imina", como aqui utilizado, isoladamenteou em combinação, refere-se a =N-.
0 termo "iminohidróxi", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a N = (OH) e = N0-.
A frase "na cadeia principal" refere-se a átomos decarbono de cadeia longa adjacente ou contínua no ponto defixação de um grupo aos compostos desta invenção.
0 termo 11 isocianato" refere-se a um grupo -NCO.0 termo "isotiocianato" refere-se a um grupo -NCS.
A frase "átomos de cadeia reta" refere-se a longascadeias retas de átomos independentemente selecionados decarbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
0 termo "menor", como aqui utilizado, isoladamenteou em combinação, significa contendo de 1 e incluindo 6átomos de carbono.
0 termo "mercaptil" como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo RS-, emque R é definido como aqui.
0 termo "nitro", como aqui utilizado, isoladamenteou em combinação, refere-se a -N02.
Os termos "óxi" ou "oxa", como aqui utilizados,isoladamente ou em combinação, referem-se a -0-.
0 termo "oxo", como aqui utilizado, isoladamenteou em combinação, refere-se a =0.
0 termo "perhaloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxionde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por
átomos de halogênios.
O termo "perhaloalquila"' como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquilaonde todos os átomos do hidrogênio são substituídos por
átomos de halogênios.
Os termos "sulfonato", "ácido sulfônico" e"sulfônico" como aqui utilizados, isoladamente ou emcombinação, referem-se a grupos -S03H e os seus ânions comoácido sulfônico utilizado na formação do sal.
0 termo 11 sulfanil", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a -S-.
0 termo "sulfinil", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a -S(O)-.
O termo "sulfonila", como aqui utilizado,isoladamente ou em combinação, refere-se a -S(O)2-.
0 termo "N-sulfonamida" refere-se a um grupo RS ( =O)2NR1 - com ReR', tal como definido aqui.
0 termo "S-sulfonamida" refere-se a um grupo -S ( =O) 2NRR ', com ReR', tal como definido aqui.
Os termos "tia" e "tio", como aqui utilizados,isoladamente ou em combinação, referem-se a um grupo -S- ouum éter onde o oxigênio é substituído pelo enxofre. Osderivados oxidados do grupo tio, ou seja, sulfinil esulfonila estão incluídos na definição de tio e tia.
0 termo "tiol", como aqui utilizado, isoladamenteou em combinação, refere-se a um grupo -SH.
0 termo "tiocarbonil", como aqui utilizado, quandosozinho inclui tioformil -C(S)H e em combinação é um grupo -C(S)-.
0 termo "N-tiocarbamil" refere-se a um grupoROC(S)-NR', com R e R1 como definido aqui.
0 termo "0-tiocarbamil" refere-se a um grupo -OC(S)NRR", com R e R1 como definido aqui.
0 termo "tiocianato" refere-se a um grupo -CNS.
O termo "trihalometanossulfonamida" refere-se a umgrupo X3CS (O) 2NR com X sendo um halogênio e R tal comodefinido aqui.
0 termo "trihalometanossulfonila" refere-se a umgrupo X3CS(0)2- com X sendo um halogênio.
O termo "trihalometóxi" refere-se a um grupo X3C0-onde X é um halogênio.
O termo "silil trissubstituldo", como aquiutilizado, isoladamente ou em combinação, refere-se a umgrupo silicone substituído em suas três valências livre comgrupos como aqui listados no âmbito da definição de aminasubstituída. Exemplos incluem trimetisilil, terc-butildimetilsilil, trifenilsilil e similares.
Qualquer definição neste relatório pode ser usadaem combinação com qualquer outra definição para descrever umcomposto de grupo estrutural. Por convenção, o elemento alvoqualquer da referida definição é a que se atribui aogrupamento parenteral. Por exemplo, o grupo compostoalquilamida representaria um grupo alquila ligado à moléculaparenteral através de um grupo amida, e o termo alcoxialquilrepresentaria um grupo alcóxi ligado à molécula parenteralatravés de um grupo alquila.
Quando um grupo é definido para ser "nulo", o quese entende é que o dito grupo está ausente.
O termo "opcionalmente substituído" significa grupoantecedente que pode ser substituído ou insubstituído. Quandosubstituído, os substituintes de um grupo "opcionalmentesubstituídos" podem incluir, sem limitação, um ou maissubstituintes selecionados independentemente a partir dosseguintes grupos ou especialmente designados um conjunto degrupos, isoladamente ou em combinação: alquila inferior,alquenil inferior, alquinila inferior, alcanoil inferior,heteroalquila inferiores, heterocicloalquila inferiores,haloalquila inferiores, haloalquenil inferiores,haloalquinila inferiores, perhaloalquila inferiores,perhaloalcóxi inferiores, cicloalquila inferiores, fenil,arila, arilóxi, alcóxi inferiores, haloalcóxi inferiores,oxo, acilóxi inferiores, carbonila, carboxil, alquilcarbonilcarboxyéster inferiores, carboxamida inferiores, ciano,hidrogênio, halogênios, hidróxi, amina, alquilaminainferiores, arilamina, amida, nitro, tiol, alquiltioinferiores, ariltio, alquilsulfinil inferiores,alquilsulfonila inferiores, arilsulfinil, arilsulfonila,ariltio, sulfonato, ácido sulfônico, silil trissubstituído,N3, SH, SCH3, C(O)CH3, C02CH3, C02H, piridinil, tiofeno,furanil, carbamato inferiores, e uréia inferiores. Doissubstituintes podem se ligar para formar anéis heterocíclicosou cinco, seis ou sete membros carboxílicos fundidosconsisitindo em zero a três heteroátomos, por exemplo,formando metilenedióxi ou etilenedióxi. Um grupo substituídoopcionalmente pode ser insubstituído (por exemplo, -CH2CH3),totalmente substituído (por exemplo, -CF2CF3),monossubstituído (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído aqualquer nível entre totalmente substituído emonossubstituído (por exemplo, -CH2CF3). Quando ossubstituintes são referidos sem qualificação para asubstituição, ambos as formas substituídas e insubstituídassão englobadas. Quando um substituinte é qualificado como"substituído", a forma substituída é especificamentepretendida. Além disso, diferentes conjuntos de substituintesopcionais a um grupamento particular podem ser definidos comonecessário; nestes casos, a substituição opcional será comodefinida, muitas vezes, imediatamente em seguida da frase,"opcionalmente substituído com".O termo R ou o termo R', aparecendo ele próprio ousem uma designação numérica, salvo definição, refere-se a umgrupamento selecionado a partir do grupo, consistindo emhidrogênio, alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila,heteroarila e heterocicloalquila, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído. Esses grupos ReR' devem sercompreendidos para ser opcionalmente substituídos, tal comodefinidos neste documento. Se um grupo R tem um número dedesignação ou não, cada grupo R, incluindo R, R'e R", ondecada substituinte η = (1, 2, 3, ... η), e cada termo deve serentendido como sendo independente de todos os outros emtermos de seleção de um grupo. Caso qualquer variável,substituinte ou termo (por exemplo, arila, heterocíclico, R,etc.) ocorre mais do que uma vez em uma fórmula ou estruturagenérica, a sua definição em cada ocorrência é independenteda definição em todas as outras ocorrências. Um técnico doassunto irá também reconhecer que determinados grupos podemser ligados a uma molécula parenteral ou podem ocupar umaposição em uma cadeia de elementos de ambas as extremidadescomo está descrito. Assim, só a título de exemplo, um gruponão simétrico -C(O)N(R)- pode estar ligado ao grupamentoparenteral tanto o carbono ou o nitrogênio.
Centros assimétricos existem nos compostos dapresente invenção. Estes centros são designados pelo símbolo"R" ou "S", dependendo da configuração dos substituintes aoredor do átomo de carbono quiral. Deve-se entender que ainvenção engloba todas as formas isoméricas estereoquímicas,incluindo formas diastereoméricas, enantioméricas eepiméricas, bem como, os isômeros-1 e d-isômeros, e suasmisturas. Estereoisômeros individuais de compostos podem serpreparados sinteticamente de materiais de partida disponíveiscomercialmente em que contenham centros quirais ou pelapreparação de misturas de produtos enantioméricos seguidopela separação, tais como, a conversão de uma mistura dediastereômeros seguida pela separação ou recristalização,técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros emcolunas cromatográficas quirais, ou qualquer outro métodoadequado conhecido da técnica. Os compostos iniciais deestereoquímica particular são tanto disponíveiscomercialmente ou podem ser feitos e separados por técnicasconhecidas no estado da técnica. Além disso, os compostos dapresente invenção podem existir como isômeros geométricos. Apresente invenção inclui todos os isômeros eis, trans, sin,anti, opostos (E) e juntos (Z), bem como, suas misturasapropriadas. Adicionalmente, os compostos podem existir comotautômeros; isômeros todos tautoméricos são fornecidos poresta invenção. Além disso, os compostos da presente invençãopodem existir na forma não solvatada, bem como, solvatada comsolventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, água,etanol, e similares. Em geral, as formas solvatadas sãoconsideradas equivalentes à formas não solvatadas paraefeitos da presente invenção.
0 termo "ligação" se refere a uma ligação covalenteentre dois átomos, ou dois grupos quando os átomos ligadospela ligação são considerados como parte da subestruturamaior. A ligação pode ser simples, dupla, tripla ou salvoindicação em contrário. Uma linha tracejada entre dois átomosno desenho de uma molécula indica que uma ligação adicionalpode estar presente ou ausente em que posição.
A expressão "associação terapêutica" significa aadministração de dois ou mais agentes terapêuticos para otratamento terapêutico de uma condição ou desordem descritana presente divulgação. Tal administração engloba co-administração destes agentes terapêuticos em uma maneirasubstancialmente simultânea, tal como, em uma única cápsulatendo uma proporção fixada de ingredientes ativos ou emmúltiplas, cápsulas separadas para cada ingrediente ativo.Além disso, essa administração abrange também a utilização decada tipo de agente terapêutico de maneira seqüencial. Emambos os casos, o regime terapêutico irá proporcionar efeitosbenéficos da combinação da droga no tratamento de desordensou condições descritas aqui.
0 termo "indução do inibidor do óxido nítricosintase" ou "inibidor iNOS" é utilizado neste relatório parareferir a um composto que exibe uma IC50 com relação a iNOSde não mais do que cerca de ΙΟΟμΜ e, mais tipicamente nãomais do que cerca de 50μΜ, como medido no ensaio de atividadebiológica descrito de forma geral logo abaixo. "IC50" é que aconcentração de inibidores que reduz a atividade de umaenzima, por exemplo, iNOS) à um nível meio-máximo. Oscompostos representantes da presente invenção foramdescobertos para exibir atividade inibitória contra iNOS.Compostos da presente invenção preferencialmente exibem umaIC50 com relação a iNOS de não mais do que cerca de 10 μΜ,mais preferencialmente não mais de cerca de 5 μΜ, ainda maispreferencialmente não mais de cerca de 1 μΜ, e maispreferencialmente de não mais de cerca de 200 μΜ, medidos nosensaios descritos neste relatório.
A frase "terapeuticamente eficaz" destina-se aqualificar a quantidade de ingredientes ativos utilizada notratamento de uma doença ou enfermidade. Esta quantidadepermitirá alcançar a meta de reduzir ou eliminar a referidadoença ou enfermidade.
O termo "terapeuticamente aceitável" se refere aoscompostos (ou sais, pró-drogas, tautômeros, formaszwiteriônicas, etc.) que são adequados para utilização nocontato com os tecidos dos pacientes sem toxicidade,irritação e reação alérgica, são compatíveis com uma razoávelrelação risco/benefício e são eficazes para a sua utilização.Tal como aqui utilizado, a referência ao"tratamento" de um paciente se destina a incluir profilaxia.O termo "paciente" significa todos os mamíferos, incluindoseres humanos. Exemplos de doentes incluem os seres humanos,vacas, cães, gatos, cabras, ovelhas, porcos e coelhos.Preferencialmente, o paciente é um ser humano.
O termo "pró-droga" refere-se a um composto que éfeito mais ativo in vivo. Certos compostos da presenteinvenção podem também existir como pró-drogas, tal comodescrito no Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry, Biochemistry, and Enzymiology (Testa, Bernard eMayer, Joachim M. VHCA Wiley, Zurique, Suíça 2003). As pró-drogas descritas neste documento são compostasestruturalmente de formas modificadas de compostos químicosque facilmente sofrem alterações fisiológicas sob condiçõespara fornecer o composto. Adicionalmente, pró-drogas podemser convertidas ao composto por métodos químicos oubioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-drogaspodem ser convertidas lentamente a um composto quandocolocado em um sistema de depósito transdérmico com umaenzima ou reagente químico adequado. Pró-drogas muitas vezessão úteis porque, em algumas situações, elas podem ser maisfacilmente administradas do que o composto ou drogasoriginais. Podem, por exemplo, ser biodisponível pelaadministração oral do que a droga original não é. A pró-drogatambém pode ter a solubilidade melhorada em composiçõesfarmacêuticas sobre a droga original. Uma grande variedade dederivados de pró-droga é conhecida na arte, tais como aquelesque contam com a clivagem hidrolítica ou ativação oxidativada pró-droga. Um exemplo, sem limitação, de uma pró-drogaseria um composto que é administrado como um éster (a "pró-drogas"), mas depois é metabolicamente hidrolisado para ácidocarboxílico, a entidade ativa. Exemplos adicionais incluemderivados de peptidil de um composto.
Os compostos da presente invenção podem existircomo sais terapeuticamente aceitáveis. A presente invençãoinclui compostos listados acima na forma de sais, em especialsais de ácida. Sais adequados incluem aqueles formados tantocom os ácidos orgânicos e inorgânicos. Esses sais de adiçãoácida irão normalmente ser farmaceuticamente aceitáveis. Noentanto, sais de sais não-farmaceuticamente aceitáveis podemser de utilidade na preparação e purificação do composto emquestão. Sais de adição básicos também podem ser formados eser farmaceuticamente aceitáveis. Para uma discussão maiscompleta da preparação e seleção de sais, referem-sePharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl,P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurique, Suíça, 2002).
O termo "sal terapeuticamente aceitável", conformeusado neste documento, representa sais ou formaszwiteriônicas dos compostos da presente invenção em que sãosolúveis em água ou óleo ou dispersados e terapeuticamenteaceitáveis, tal como definido neste documento. Os sais podemser preparados durante o isolamento final e purificação doscompostos ou separadamente pela reação dos compostosapropriados sob a forma da base livre com ácido adequado.Sais de adição ácida representantes incluem acetato, adipate,alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, benzenesulfonato(besilato), bissulfato, butirato, camforato, camforsulfonato,citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato,glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato,heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, hidrobrometo,hidroiodeto, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato,maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenesulfonato,metanesulfonato, nafitilenosulfonato, nicotinato, 2-nafitalenosulfonato, oxalato, palmato, pectinato, persulfato,3- fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato,propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartarato,L-tartarato, tricloroacetato, trifluroacetato, fosfato,glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato (p-tosilato), eundecanoato. Além disso, os grupos de base dos compostos dapresente invenção podem ser quaternizados com metil, .etil,propil, e cloretos, brometos e iodetos butil e; dimetil,dietil, dibutil, e diamil; decil, lauril, miristil sulfatos,cloretos, brometos e iodetos estéril; e brometos benzílico efenetil. Exemplos de ácidos que podem ser empregados paraformar sais de adição terapeuticamente aceitáveis incluemsais inorgânicos como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúricoe fosfórico e ácidos orgânicos como oxálico, maléico,succínico e cítrico. Os sais também podem ser formados pelacoordenação dos compostos com um metal alcalino ou alcalino-terroso. Portanto, a presente invenção contempla sais decompostos de sódio, potássio, magnésio, cálcio dos compostosda presente invenção e similares.
Sais de adição básica podem ser preparados duranteisolamento e purificação dos compostos pela reação de umgrupo carboxila com uma base adequada, tal como, hidróxido,carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico ou comamoníaco ou uma amina orgânica primária, secundária outerciária. Os cátions dos sais terapeuticamente aceitáveisincluem lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio,bem como, cátions de aminas quaternárias não tóxicas, taiscomo, tetrametilamônia, tetraetilamônia, metilamina,dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina,etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina,procaína, dibenzilamina, N,N-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina e Ν, N dibenziletilenediamina. Outras aminasorganicas representantes útil para a formação de sais deadição básico incluem etilenediamina, etanolamina,dietanolamina, piperidina e piperazina.
Um sal de um composto pode ser feito pela reaçãoadequada dos compostos sob a forma de base livre com o ácidoadequado.
Embora possa ser possível para os compostos dainvenção ser administrados como matéria-prima química, tambémé possível apresentá-las como uma formulação farmacêutica.
Assim, a invenção fornece uma formulação farmacêuticacompreendendo um composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável, éster, pró-droga ou solvente, juntamente com um ouvários veículos farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmenteum ou vários outros ingredientes terapêuticos. 0 veículo deveser "aceitável", no sentido de ser compatível com os outrosingredientes da formulação e não deletério para obeneficiário. A boa formulação é dependente da via deadministração escolhida. Qualquer das técnicas conhecidas,veículos e excipientes podem ser utilizados como adequado ecomo entendido na arte, por exemplo, em Remington1SPharmaceutical Sciences. As composições farmacêuticas dapresente invenção podem ser fabricadas de uma maneirapropriamente conhecida, por exemplo, por meio de processosconvencionais de mistura, dissolvendo, granulação, produzindodrágeas, levigação, emulsificantes, encapsulação, capturaçãoconvencional ou compressão.
As formulações incluem aquelas apropriadas paraadministração oral, parenteral (incluindo subcutânea,intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular, eintramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica,retal e tópica (inclusive por via cutânea, bucal, sublinguale intra-ocular) apesar de que a rota mais adequada podedepender, por exemplo, do estado e da desordem dodestinatário. As formulações podem convenientemente serapresentadas em formas de dosagem unitárias ou podem serpreparadas por qualquer dos métodos conhecidos na arte dafarmacologia. Todos os métodos incluem a etapa de levar emassociação um composto do objeto da invenção ou o salfarmaceuticamente aceitável, éster, pró-droga ou solventedeste ("princípio ativo") com um veículo em que constitui umou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações sãopreparadas uniforme e intimamente em associação do princípioativo com veículos líquidos ou veículos sólidos divididosfinamente, ou ambos, e depois, se necessário, moldando oproduto dentro da formulação desejada.
Formulações da presente invenção adequadas para aadministração oral podem ser apresentadas como unidadesdiscretas, tais como, cápsulas, comprimidos ou tabletes, cadaum contendo uma determinada quantidade do princípio ativo;como pó ou granulado; como uma solução ou uma suspensão em umlíquido aquoso ou líquido não-aquoso, ou como uma emulsãolíquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. A substância ativa também pode ser apresentada como umapílula, electuário ou pasta.
Preparações farmacêuticas em que podem serutilizadas por via oral incluem comprimidos, cápsulas feitasde gelatina, bem como, cápsulas vedadas macias feitas degelatina e um plastificante, tais como glicerol ou sorbitol.
Os comprimidos podem ser feitos por moldagem ou compressão,opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Oscomprimidos comprensados podem ser preparados pela compressãoem uma máquina adequada do princípio ativo de um fluxo livre,tal como uma em pó ou em grânulos, opcionalmente, misturadoscom ligantes, diluentes inertes ou lubrificantes, superfícieativa ou agentes dispersantes. Os comprimidos moldados podemser feitos pela moldagem em uma máquina adequada da misturado composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou marcadose podem ser formulados de modo a proporcionar a liberaçãocontrolada ou mais lenta da substância ativa neste. Todas asformulações para a administração oral deverão ser em dosagensapropriadas para tal administração. As cápsulas podem contero princípio ativo na mistura com enchimento, tal como,lactose, ligantes, tais como, amido e/ou lubrificantes, taiscomo, talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente,estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativospodem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados,tais como, óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicol líquido. Além disso, estabilizadores podem seradicionados. A coloração da drágea é fornecida comrevestimentos adequados. Para este fim, soluções de açúcarconcentrada podem ser usadas, podem opcionalmente conter gomaarábica, talco, policloreto pirrolidona, carbopol gel,polietileno-glicol, e/ou dióxido de titânio, soluçõeslaqueantes e solventes orgânicos adequados ou misturas desolvente. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aoscomprimidos ou aos revestimentos da drágea para aidentificação ou caracterização de diferentes combinações dedosagem dos compostos ativos.
Os compostos podem ser formulados para aadministração parentérica por injeção, por exemplo, porinjeção em bólus ou infusão contínua. Formulações para ainjeção podem ser apresentados na forma de dose única, porexemplo, em ampolas ou em recipentes de multidose, com umconservante adicionado. As composições podem assumir formas,tais como, suspensões, emulsões ou soluções em veículosaquosos ou oleosos, e podem conter agentes formulatórios,tais como, suspensão, estabilizador e/ou agentesdispersantes. As formulações podem ser apresentadas em doseúnica ou recipientes de multidosagem, por exemplo, ampolas efrascos fechados, e podem ser armazenadas em forma de pó ouem uma condição de congelamento-seco (Iiofilizado) em queexige apenas a adição do veículo líquido estéril, porexemplo, soro fisiológico ou água estéril livre depirogênios, imediatamente antes do uso. Soluções de injeçõesextemporâneas e suspensões podem ser preparadas a partir depós estéries, grânulos e comprimidos do tipo descritoanteriormente.
Formulações para administração parentérica incluemsoluções de injeção estéril aquosa e não-aquosa (oleosa) docomposto ativo no qual possam conter antioxidantes, tampões,bacteriostatos e solutos em que tornam a formulação isotônicacom o sangue do destinatário; e suspensões estéreis aquosas enão-aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentesespessantes. Solventes lipofílicos ou veículos adequadosincluem óleos graxos, tais como, óleo gergelim ou ésteres deácidos graxos sintéticos, como o oleato etílico outriglicéridos ou lipossomas. Injeção de suspensões aquosaspode conter substâncias que aumentam a viscosidade dasuspensão, tais como, carbóxi sódica, sorbitol, ou dextrano.
Opcionalmente, pode também incluir a suspensão ou agentesestabilizadores adequados que aumentam a solubilidade doscompostos para permitir a preparação de soluções altamenteconcentradas.
Além disso, para as formulações descritasanteriormente, os compostos podem também ser formulados comouma preparação de ação retardada. Tais formulações de açãoprolongada podem ser administradas por implante (por exemplo,por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeçãointramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem serformulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicosadequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleoaceitável) ou resinas de troca iônica ou como derivadossolúveis moderadamente, por exemplo, como um sal solúvelmoderadamente.
Para a administração sublingual ou bucal, ascomposições podem assumir a forma de comprimidos, pílulas,pastilhas ou géis formulados de forma convencional. Taiscomposições podem incluir o princípio ativo em um saborbásico, tal como, sacarose e acácia ou tragacanto.
Os compostos podem também ser formulados emcomposições retais como supositórios ou enemas de retenção,por exemplo, contendo supositório de bases convencionais,tais como, manteiga de cacau, polietileno-glicol ou outrosglicerídeos.
Compostos da presente invenção podem sertopicamente administrados pela administração não-sistêmica.Isto inclui a aplicação de um composto da presente invençãoexternamente a epiderme ou cavidade bucal e a instilação detais compostos em um dos ouvidos, olhos e o nariz, de talforma que, o composto não entre significativamente no fluxosangüíneo. Em contrapartida, a administração sistêmicarefere-se à administração via oral, intravenosa,intraperitoneal e intramuscular.
Formulações adequadas para a administração tópicaincluem preparações líquidas ou semi-líquidas adequadas paraa penetração através da pele para o local da inflamação, taiscomo géis, uguentos, loções, cremes, pomadas ou pastas, ecolírios adequados para a administração no olho, nariz ouorelha. Os princípios ativos podem compreender para aadministração tópica, a partir de 0,001% para 10% p/p, porexemplo, a partir de 1% a 2% em peso da formulação. Ela pode,no entanto, compreender tanto como 10% p/p, maspreferivelmente será composta de menos de 5% p/p, maispreferivelmente de 0,1% a 1% p/p da formulação.
Géis para a administração transdérmica ou tópica decompostos do objeto da invenção podem compreender, de formageral, uma mistura de solventes voláteis, solventes nãovoláteis e água. O componente do solvente volátil do sistemade solvente tamponado pode preferencialmente incluir álcooisalquil menos de(Cl-C6), glicóis alquila inferior e polímerosde glicol menores. Mais preferencialmente, o solvente volátilé etanol. O componente de solvente volátil é pensado paraagir como um potenciador na penetração, ao mesmo tempo,produzindo um efeito sobre o resfriamento da pele como seevaporase. Porções de solvente não volátil do sistema desolvente tamponado são selecionadas a partir de alquilenoglicóis menores e polímeros de glicol menores. Depreferência, propilenoglicol é usado. O solvente não volátilretarda a evaporação do solvente volátil e reduz a pressão devapor do sistema de solvente tamponado. A quantidade destecomponente de solvente não volátil, como acontece com osolvente volátil, é determinada pelos compostos ou drogafarmacêutica a ser utilizada. Quando muito pouco do solventenão volátil está no sistema, os compostos farmacêuticos podemcristalizar-se devido à evaporação do solvente volátil,enquanto que um excesso irá resultar em uma falta debiodisponibilidade, devido à deficiente de liberação da drogada mistura de solvente. O componente tampão do sistema desolvente tamponado pode ser selecionado de qualquer tampãocomumente usado na arte, de preferência, a água é utilizada.
A proporção preferida dos ingredientes é de cerca de 20% dosolvente não volátil, cerca de 4 0% do solvente volátil, ecerca de 4 0% de água. Há vários ingredientes opcionais quepodem ser adicionados à composição tópica. Estes incluem, masnão estão limitados a, agente quelantes e gelificantes.
Agentes gelificantes adequados podem incluir, mas não estãolimitados a, derivados de celulose semisintético (comohidroxipropilmetilcelulose) e polímeros sintéticos e agentescosméticos.Loções de acordo com a presente invenção incluemaquelas adequadas para a aplicação na pele ou olhos. Umaloção ocular pode compreender uma solução aquosa estérilopcionalmente contendo um bactericida e pode ser preparadapor métodos semelhantes àqueles para a preparação decolírios. Ungüentos ou loções para a aplicação da pele podemtambém incluir um agente para acelerar a secagem eresfriamento da pele, como por exemplo, um álcool ou acetona,e/ou um creme hidratante, tal como, glicerol ou um óleo, talcomo, óleo de amendoim ou óleo de rícino.
Cremes, pomadas ou pastas, de acordo com a presenteinvenção são formulações semi-sólidas do princípio ativo paraa aplicação externa. Eles podem ser feitos através da misturado ingrediente ativo divididos finamente ou em pó,isoladamente ou em solução ou suspensão aquosa ou em umfluido não-aquoso, com o auxílio de máquinas adequadas, comuma base oleosa ou não oleosa. A base pode incluirhidrocarbonetos, tais como, parafina líquida dura ou mole,glicerol, cera de abelha, sabão metálico; mucilagem; um óleode origem natural, como amêndoa, milho, amendoim, rícino ouazeite; lanolina ou seus derivados ou um ácido graxo, talcomo, ácido esteárico ou ácido oléico, juntamente com umálcool como propilenoglicol ou um macrogel. A formulação podeincorporar qualquer agente ativo de superficial apropriado,tais como, aniônicos, catiônicos ou não-iônicos como um éstersorbitano ou um derivado polioxietileno destes. Agentes desuspenção, tais como, gomas naturais, derivados de celuloseou materiais inorgânicos, tais como, sílicas silicáceas eoutros ingredientes, tais como, a lanolina, também podem serincluídos.
Colírios de acordo com a presente invenção podemcompreender soluções aquosas estéril ou oleosas ou suspensõese podem ser preparados dissolvendo o ingrediente ativo em umasolução aquosa adequada de um bactericida e/ou agentefungicida e/ou quaisquer outros conservantes adequados e, depreferência, incluindo um agente ativo de superfície. Asolução resultante pode então ser purificada por filtração,transferida para um recipiente adequado, no qual, é então,fechada e estérilizada em autoclave ou mantida a 98-100°Cdurante meia hora. Alternativamente, a solução pode serestérilizada por filtração e transferida para o recipientecom uma técnica asséptica. Exemplos de agentes bactericidas efungicidas adequados para inclusão em colírios são nitrato ouacetato de fenilmercúrio (0,002%), cloreto de benzalcônio(0,01%) e acetato de clorohexidina (0,01%). Solventesadequados para a preparação de uma solução oleosa incluemglicerol, álcool diluído e propilenoglicol.
Formulações para a administração tópica na boca,por exemplo bucalmente ou sublingualmente, incluem pílulascompreendendo ingrediente ativo em um sabor básico, tal comosacarose acácia e tragacanto, e pastilhas compreendendo oingrediente ativo em uma base, tal como, a gelatina eglicerina ou sacarose e acácia.
Para a administração por inalação dos compostos deacordo com a invenção são convenientemente distribuídos porum inalador, embalagens nebulizadas pressurizadas ou outrosmeios convenientes de distribuir um spray de aerossol.
Embalagens pressurizadas podem conter um propulsor adequadocomo diclorodifluorometano, triclorofluorometano,diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outros gasesadequados. No caso de um aerossol pressurizado, a doseunitária pode ser determinada pelo fornecimento de umaválvula para distruir a quantidade calculada.
Alternativamente, para administração pela inalação ouinsuflação, os compostos de acordo com a invenção podemassumir a forma de uma composição de pó seco, por exemplo,uma mistura do composto em pó e uma base adequada em pó comolactose, amido ou fécula. O pó da composição pode serapresentado em forma de dosagem única, por exemplo, cápsulas,cartuchos, gelatina ou bolhas de que o pó pode seradministrado com o auxílio de um inalador ou insuflador.
Formulações de unidade de dosagem única são aquelescontendo uma dose eficaz, como, aqui abaixo citado ou umafração apropriada desta, do princípio ativo.
Deve ser entendido que, além dos ingredientesespecialmente acima mencionados, as formulações da presenteinvenção podem incluir outros agentes convencionais na artetendo relação ao tipo de formulação em questão, por exemplo,aquelas adequadas à administração oral podem incluir agentesaromáticos.
Os compostos da invenção podem ser administradospor via oral ou através de injeção na dose de 0,1 a 500 mg/kgpor dia. A proporção de dosegem para seres humanos adultos égeralmente de 5 mg a 2 g/dia. Comprimidos ou outras formas deapresentação fornecidos em unidades discretas podemconvenientemente conter uma quantidade de compostos dainvenção que é tão eficaz na dosagem ou como um múltiplo domesmo, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg,normalmente em torno de 10 mg a 200 mg.
A quantidade de ingrediente ativo que pode sercombinada com os materiais de veículos para produzir umaforma de dose única que irá variar dependendo do indivíduotratado e do modo particular de administração.
Os compostos do objeto da invenção podem seradministrados em vários modos, por exemplo, por via oral,tópica ou por injeção. A quantidade exata dos compostosadministrados a um doente será de responsabilidade do médico.O nível de dose específica para um determinado paciente vaidepender de uma variedade de fatores, incluindo a atividadedos compostos específicos empregados, a idade, peso corporal,saúde geral, sexo, dietas, tempo de administração, via deadministração, taxa de excreção, combinação de drogas, adoença precisa a ser tratada e da gravidade de indicação oucondição a ser tratada. Além disso, a via de administraçãopode variar, dependendo do estado e da sua gravidade.
Em certos casos, pode ser adequado administrar pelomenos um dos compostos descritos aqui (ou um salfarmaceuticamente aceitável, éster, ou pró-droga deste), emcombinação com outro agente terapêutico. A título de exemplo,apenas, se um dos efeitos colaterais experimentados por umpaciente, ao receber um dos compostos aqui for umahipertenção, então, pode ser apropriado administrar um agenteanti-hipertensivo em combinação com o agente terapêuticoinicial. Ou então, apenas a título de exemplo, a eficáciaterapêutica de um dos compostos descritos aqui pode serreforçada através da administração de um adjuvante (isto é, opróprio adjuvante pode apenas ter benefício terapêuticomínimo, mas, em combinação com outro agente terapêutico, obalanço global de benefício terapêutico para o doente éreforçado). Ou então, apenas a título de exemplo, o benefícioexperimentado por um paciente pode ser aumentado pelaadministração de um dos compostos descritos aqui com um outroagente terapêutico (em que também inclui um regimeterapêutico), que também tem benefícios terapêuticos. Atítulo de exemplo, apenas em um tratamento para diabetesenvolvendo administração de um dos compostos aqui descrito, oaumento do benefício terapêutico pode resultar também emproporcionar ao doente com um outro agente terapêutico paradiabetes. Em qualquer caso, independentemente da doença,enfermidade ou condição a ser tratada, o benefícioexperimentado pelo paciente pode simplesmente ser aditivo dosdois agentes terapêuticos ou o paciente pode sentir umbenefício sinergístico.
Específico, a não-limitação de exemplos depossíveis combinações terapêuticas incluem o uso de compostosda invenção com: a) corticosteróides, incluindo dipropionatode betametasona (aumentada e não-aumentada), valerato debetametasona, propianato de clobetasol, diacetato dediflorasone, propianato de halobetasol, amcinonide,dexosimetasona, acetonoide de fluocinolona, fluocinonida,haloc inonida, pivalato de clocortalona, dexosimetasona eflurandrenalida; b) drogas anti-inflamatórias não-ésteróides,incluindo diclofenaco, cetoprofeno, e piroxicam; c)relaxantes musculares e suas combinações com outros agentes,incluindo ciclobenzaprina, baclofeno,ciclobenzaprina/lidocaína, baclofeno/ciclobenzaprine, eciclobenzaprina/lidocaína/cetoprofeno; d) anestésicos e suascombinações com outros agentes, incluindo lidocaína,lidocaína/deoxi-D-glicose (um antiviral), prilocaína, e cremeEMLA [Mistura eutética de anestésicos locais (2,5% delidocaína e 2,5% de prilocaína; emulsão na qual a fase oleosaé uma mistura eutética de lidocaína e prilocaína em umaproporção de 1:1 em peso. Esta mistura eutética tem um pontode fusão inferior à temperatura ambiente e, por conseguinte,ambos os anestésicos locais existem como um óleo líquido,preferencialmente, como cristais)]; e) expectorantes e suascombinações com outros agentes, incluindo guaifenesina eguaifenesina/cetoprofeno/ciclobenzaprina; f) antidepressivosincluindo antidepressivos tricíclicos (por exemplo,amitriptilina, doxepina, desipramina, imipramina, amoxapina,clomipramina, nortriptilina, e protriptilina), inibidoresseletivos de recaptação a serotonina/noradrenalina incluindo(por exemplo, duloxetina e mirtazepina), e inibidoresselectivos de recaptação a noradrenalina (por exemplo,nisoxetina, Maprotilina e reboxetina), inibidores seletivos aserotonina (por exemplo, fluoxetina e fluvoxamina); g)anticonvulsantes e suas combinações, incluindo gabapentina,carbamazepina, felbamato, lamotrigina, topiramato, tiagabina,oxcarbazepina, carbamezipina, Zonisamida, mexiletina,gabapentina/clonidina, Gabapentina/carbamazepina,carbamazepina/ciclobenzaprina; h) antihipertensivos incluindoclonidina; i) opióides incluindo loperamida, tramadol,morfina, fentanil, oxicodone, levorfanol, e butorfanol; j)contra-irritantes tópicos incluindo mentol, óleo degaultéria, cânfora, óleo de eucalipto e óleo de alcatrão; k)canabinóides tópicos incluindo ligantes CB1/CB2 seletivos enão selectivos; e de outros agentes, tais como a capsaicina.
Em qualquer caso, os vários agentes terapêuticos(pelo menos, um dos quais é um dos compostos da presenteinvenção) podem ser administrados em qualquer ordem ou atémesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os vários agentesterapêuticos podem ser fornecidos em uma forma unificada,única ou em múltiplas formas (só a titulo de exemplo, quercomo uma única pílula ou duas pílulas separadas) . Um dosagentes terapêuticos pode ser determinado em doses múltiplas,ou ambos, podem ser determinados em doses múltiplas. Se nãofor simultânea, o período entre as múltiplas doses, pode serqualquer período de tempo variando de alguns minutos a quatrosemanas.
Assim, em um outro aspecto, a presente invençãofornece métodos de tratamento de doenças iNOS-mediadas em umser humano ou animal na necessidade de um tratamento queinclua a administração de tal tratamento compreendendo aadministração do dito paciente uma quantidade de um compostoda presente invenção eficaz para reduzir ou evitar a ditadesordem no dito paciente em combinação com pelo menos umagente adicional para o tratamento da dita desordem que éconhecida na arte. Em um aspecto relacionado, a presenteinvenção fornece composições terapêuticas incluindo pelomenos um dos compostos da presente invenção em combinação comum ou mais agentes adicionais para o tratamento de desordensiNOS-mediadas.
Compostos do objeto da invenção são úteis notratamento de óxido nítricô sintase mediado por doença,desordens e condições, e são particularmente adequados comoinibidores de óxido nítrico sintase. Os compostos da presenteinvenção são úteis para o tratamento de doentes comneuropatia ou dores inflamatórias, tais como, distrofiasimpática reflexa/causalgia (lesão do nervo), neuropatiaperiférica (incluindo neuropatia diabética), dor de câncerintratável, síndrome de dor regional complexa e neuropatiacompressiva (síndrome de túnel carpel). Os compostos sãoigualmente úteis· no tratamento da dor aguda associada aherpes zoster (shingles), neuralgia posterpética (NPH), eassociada a síndromes de dor, tais como, dor ocular. Oscompostos são também úteis como analgésicos no tratamento dador, como a analgesia cirúrgica ou como um antipirético parao tratamento da febre. Indicações de dor incluem, mas não selimitando a, dor pós-operatória de diversos procedimentoscirúrgicos, incluindo pós-cirurgia cardíaca, dordentária/extração dentária, dores resultantes de câncer, dormuscular, mastalgia, dores resultantes de lesões dérmicas,pequena dor nas costas, dor de cabeça de diversas etiologias,incluindo enxaqueca e similares. Os compostos são tambémúteis para o tratamento da dor relacionada com doenças como otátil alodinia e hiperalgesia. A dor pode ser somatogênica(quer nociceptiva ou neuropática), aguda e/ou crônica. Osinibidores do óxido nítrico do objeto da invenção sãoigualmente úteis em condições em que NSAIDs, morfina oufentanil opiáceos e/ou outros analgésicos opiáceos poderiamtradicionalmente ser administrados.Além disso, os compostos do objeto da invençãopodem ser usados no tratamento ou prevenção de tolerância aopiáceos em pacientes que necessitem de analgésicos opiáceosprolongados, e tolerância a benzodiazepinas em doentestratados com benzodiazepinas, e outros comportamentoviciantes, por exemplo, tabagismo, alcoolismo e distúrbiosalimentares. Além disso, os compostos e os métodos dapresente invenção são úteis no tratamento ou prevenção dedrogas de retirada de sintomas, por exemplo, tratamento ouprevenção de sintomas de retirada de opiáceos, álcool, tabacoou dependência.
Além disso, os compostos do objeto da invençãopodem ser usados para tratar a resistência à insulina eoutros distúrbios metabólicos, tais como, aterosclerose queestão normalmente associadas a uma sinalização inflamatóriaexagerada.
A presente invenção engloba métodos terapêuticosutilizando novos inibidores iNOS seletivos para tratar ouprevenir doenças respiratórias ou condições, incluindo autilização de métodos terapêuticos na medicina preventiva etratamento de uma doença respiratória ou condição incluindo:condições asmatica incluindo asma alérgica-induzida, asmainduzida pelo exercício, asma induzida por poluição, asmainduzida pelo frio, e asma induzida por virus; doençaspulmonares obstrutivas crônicas incluindo bronquite crônicafluxo aéreo normal, bronquite crônica com obstrução das viasrespiratórias (bronquite crônica obstrutiva), enfisema,bronquite asmática e doença bolhosa e outras doençaspulmonares envolvendo inflamação incluindo fibrose cisticabronquioectase, doença dos criadores de pombos, pulmão deagricultores síndrome de angústia respiratória aguda,pneumonia, lesão por aspiração ou inalação, embolia gordurosapulmonar, inflamação por acidose no pulmão, edema pulmonaragudo, doença da montanha aguda, hipertensão aguda pulmonar,hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido, síndromeda aspiração perinatal, doença da membrana hialina,tromboembolismo pulmonar agudo, reações heparina-protamina,sepsia, estatus de astamticus e hipóxia.
Outras doenças ou condições que podem servantajosamente tratadas com os compostos da presente invençãoincluem inflamação. Os compostos da presente da invenção sãoúteis como agentes anti-inflamatórios com a vantagemadicional de ter significativamente menos efeitos colateraisnocivos. Os compostos são úteis para o tratamento de artrite,incluindo mas não limitado a artrite reumatóide,espondiloartropatias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpuseritematoso sistêmico, artrite juvenil, artrite reumáticaaguda, artrite enteropática, artrite neuropática, artritepsoriática e artrite piogênico. Os compostos são igualmenteúteis no tratamento da osteoporose e de outros distúrbiosrelacionados com osso. Esses compostos podem também serusados para tratar condições de refluxo gástrico, tais como,esofagite, diarréia, doença inflamatória intestinal, doençade Crohn, gastrite, SCI e colite ulcerosa. Os compostos podemtambém ser utilizados no tratamento da inflamação pulmonar,como a que está associada a infecções virais e fibrosecística. Além disso, também os compostos da invenção sãoúteis em órgãos de pacientes transplantados isoladamente ouem combinação com imunomoduladores convencionais. Ainda mais,os compostos da invenção são úteis no tratamento do prurido eviteligo.
Os compostos da presente invenção são igualmenteúteis no tratamento de dano tecidual em doenças como doençasvasculares, enxaqueca, dores de cabeça, periarterites nodosa,tireoidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, esclerodoma,febre reumática, diabetes tipo I, incluindo a doença dajunção neuromuscular incluindo miastenia gravis, doença dasubstância branca incluindo esclerose múltipla, sarcoidose,nefrite, síndrome nefrótica, sindrome de Behçet, polimiosite,gengivite, periodontis, hipersensibilidade, edema ocorridosapós a lesão, isquemias incluindo isquemia miocárdica,isquemia cardiovasculare, e isquemia secundária de arestacardíaca e similares.
Os compostos do objeto da invenção são também paraserem úteis para o tratamento de determinadas doenças edistúrbios do sistema nervoso. Distúrbios do sistema nervosocentral, no qual o óxido nítrico é útil incluir inibiçãocortical demências incluindo a doença de Alzheimer, danos nosistema nervoso central, resultantes de acidente vascularcerebral, incluindo isquemias incluindo isquemia cerebral(tanto isquemia focai, acidente vascular cerebral trombóticoe isquemia global (por exemplo, secundária à arestacardíaca), e trauma. Doenças neurodegenerativas em que ainibição do óxido nítrico é útil incluir inibição adegeneração do nervo ou necrose do nervo em distúrbios comohipóxia, hipoglicemia, epilepsia, e nos casos de sistemanervoso central (SNC) trauma (como a cabeça e lesões namedula espinal), convulsões hiperbárica e toxicidade deoxigênio, por exemplo, demência pré-demência senil e demênciarelacionada a AIDS, caquexia, Chorea de Sydenham, doença deHuntington, doença de Parkinson, esclerose lateralamiotrófica (ELA), doença de Korsakoffs, imbecilidaderelativo a desordem do vaso cerebral, insônia, esquizofrenia,depressão, depressão ou outros sintomas associados a tensãopré-menstrual (SPM) e de ansiedade.
Além disso, os compostos da presente invenção sãoigualmente úteis na inibição da produção de NO do L-arginina,incluindo hipotensão arterial sistêmica associada com choquehemorrágicos séptico e/ou tóxicos induzido por uma amplavariedade de agentes, terapia com citocinas como TNF, IL-I eIL-2, e como um adjuvante em curto prazo imunossupressão naterapia de transplante. Esses compostos podem também serusados para tratar a rinite alérgica, sindrome do desconfortorespiratório, sindrome de choque endotóxicas e aaterosclerose.
Ainda outros transtornos ou condiçõesvantajosamente tratados como os do objeto de compostos dainvenção incluem a prevenção ou tratamento de doençashiperproliferativa, especialmente cancros. Hematológicas enão-hematológicas malignas que podem ser tratados ou incluir,mas são impedidas, não se limitando a mieloma múltiplo,leucemias agudas e crônicas, incluindo leucemia Iinfóideaguda (ALL), leucemia linfocitica crônica (LLC) e leucemiamielóide crônica (LLC), Iinfornas, incluindo Iinfoma deHodgkin e Iinfoma não-Hodgkin (baixo, intermédio e elevadograu), bem como, tumores sólidos e neoplasias malignascerebral, cabeça e pescoço, mama, pulmão, trato reprodutivo,aparelho digestivo superior, pâncreas, fígado, insuficiênciarenal, bexiga, próstata e colo. Os presentes compostos emétodos também podem ser usados para tratar a fibrose, como oque ocorre com a radioterapia. Os presentes compostos emétodos podem ser usados para tratar pacientes com póliposadenomatosos, incluindo aqueles com polipose adenomatosafamiliar (FAP). Além disso, os presentes compostos e métodospodem ser usados para impedir a formação de pólipos emdoentes em risco de FAP.
Os compostos do objeto da invenção podem ser usadosno tratamento de doenças oftalmológicas, como o glaucoma,degeneração da retina ganglionares, isquemia ocular,retinite, retinopathies, uveíte, fotofobia oculares e dainflamação e dor aguda associada com danos para os tecidosoculares. Especificamente, os compostos podem ser usados paratratar a retinopatia glaucomatous e/ou retinopatia diabética.Os compostos podem também ser utilizados para o tratamento dainflamação pós-operatória ou dor, a partir de cirurgiaoftálmica, como a cirurgia de catarata e cirurgia refrativa.
Além disso, os compostos do objeto da invençãopodem ser utilizados no tratamento de cólicas menstruais,dismenorreia, prematura trabalhistas, tendinite, bursite,condições relacionadas com a pele, tais como, psoriase,eczema, queimaduras, queimaduras solares, dermatite,pancreatite, hepatite, e similares. Outras condições em queos compostos do objeto da invenção fornecer uma vantagem emtermos de inibição da inibição de óxido nítrico incluemdiabetes (tipo I ou tipo II), insuficiência cardíacacongestiva, miocardite, aterosclerose e aneurisma da aorta.
Os compostos presentes também podem ser utilizadosem co-terapias, parcial ou totalmente, em lugar de outrasterapias convencionais anti-inflamatórias, tais como,juntamente com esteróides, NSAIDs, inibidores selectivos daCOX-2, inibidores da 5-lipoxigenase, antagonistas LTB4 einibidores da hidrolase LTA4. Os compostos do objeto dainvenção podem também serem utilizados para evitar danos aotecido quando a terapeuticamente combinada com agentesantibacterianos ou antivirais.
Além de ser útil para o tratamento humano, oscompostos e formulações da presente invenção são igualmenteúteis para tratamento veterinário de animais de companhia,animais exóticos e animais de fazenda, incluindo osmamíferos, roedores e similares. Os animais mais preferidosincluem cavalos, cães e gatos.
Todas as referências, patentes ou pedidos depatentes, US ou estrangeiras, citado no pedido, sãoincorporados por referência, como se escrito aqui.
MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS PARA PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOSOs esquemas a seguir podem ser usados para realizarpresente invenção
Esquema 1
<formula>formula see original document page 57</formula>
Reagentes(a) 140°C (microwave), 15 min ou Piridina,Xileno, reflux, 3-12 h. (b) Br2, 12, AcOH, 25-50°C, 2-5 h ouBr2, CHCl3, reflux, 2-5 h. (c) Selectfluor®, ACN, 60°C, 6 h.(d) H2S04, 60°C, 2-5 h or PPA, 90°C, 4 h. (e) tBDMS-Cl, Et3N,DMF, 25°C, 4 h. (f) NaI, Acetona, 25°C, 2 h. (g) Base, DMF ouDMSO, 60°C, 1-5 h. (h) NaH, DMF, 25°C, 3.5 h. (i) R107COC1,Base, DMF or NMP, 25°C, 2-18 h. (j) R108X, NaOtBu, Pd(OAc)2,(di-t-butilfosfino)bifenil, Tolueno, reflux, 18 h. (k) Amina,DMF, 25°C, 18 h ou Amina, NaOtBu, 1,3 bis-(2,6-di-propilfenilimidazolium cloro, Pd2(dba)3, Dioxana, 25°C, 24 h.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 58</formula>Reagents: (a) Et3N, Ac20, DCM, 10°C, 1 h. (b)
POC13, DMF, reflux, 18 h (J. Chem. Soe. Perkin I, 1980, 1520-1530). (c) POC13, DMF, 55°C, 1.5 h then NaOH (IM) (J. Chem.Soe. Perkin I, 1980, 1520-1530). (d) NaOH (IM), EtOHf 90°C, 5min. (e) HCl, 90°C, 18 h. (1) PPA, 140°C, 10 min. (g) Rico-NH2, NaHB(OAc)3, AcOH, 25-45°C, 4-18 h. (h) DIEA, NMP, 25°C,5-18 h. (i) Et3N, DMSO, 120°C, 8 h.
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 59</formula>
Reagents: (a) 2,2,2-trichloroethane-l,1-diol,Na2S04, H20/HC1, 25°C, 5 h. (b) H2S04, 80°C, 2 h. (c) Ac20,
NaHi Toluene, 25°C, 2 h. (d)
NaOH, reflux, 3 h. (e) S0C12, reflux, 3 h. (1) DMF,25°C, 3 h
Esquema 4<formula>formula see original document page 60</formula>
Reagentes: (a) PPA, 200°C, 3-4 h. (b) NaH, DMF,RT, 18 h. (c) NaH7 DMFf 40°C, 2 h or K2C03, ACN, reflux, 4 hor Et3N, DMF, 35°C, 12 h or Kl, DMSO, 90°C, 4 h. (d)Pyridine, 50-60°C, 5-18 h. (e) K2C03, DMF, 60°C, 18 h.
Esquema 5:
<formula>formula see original document page 60</formula>MeOH, Η20, reflux, 18 h. (c) DASΤ, DCM, 0°C, 2 h. (d) MeONa,MeOH, 80°C, 4 h. (e) NBS, AIBN, CC14, reflux, 6 h. (f) NaH,DMF, RT, 18 h. (g) BBr3, DCM, RT, 18 h.
A invenção é também ilustrada pelos exemplos aseguir.
EXEMPLO 1
N-((2-Oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilfuran-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
Etapa 1: 3-Oxo-N-fenilbutanamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
Anilina (18,4 g, 197,85 mmol) em xileno (40 mL) foiadicionado a uma solução de agitação com piridina (0,05 ml) Asolução resultante foi colocada a reagir, com agitação, por0,5 h, enquanto a temperatura foi mantida em refluxo sobnitrogênio atmosférico. Uma solução de etil 3-oxobutanoato(30 g, 230,77 mmol) e uma gota de piridina em xileno (20 mL)foram adicionadas lentamente e agitação durante 4 min. Areação da mistura foi agitada por mais 3 horas, a temperaturafoi mantida em refluxo. A mistura foi concentrada porevaporação no vácuo e o resíduo foi resfriado com banho deH20/gelo. O sólido foi filtrado e lavado com xileno (1x20 ml)a fim de produzir 8.2g (23%) de 3-oxo-N-fenilbutanamida comoum sólido branco.Etapa 2: 4-Bromo-3-oxo-N-fenilbutanamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma solução de 3-oxo-N-fenilbutanamida (5,4 g,30,51 mmol) foi dissolvida em CHC13 (15 mL) . A misturaresultante da reação foi refluxada e uma solução de Br2 (1,6ml) em CHC13 (15 ml) foi, então, acrescentada lentamentesobre 1,5 h. A reação da mistura foi agitada por um períodoadicional de 3 0 minutos em refluxo. A reação da mistura foi,então, resfriada em banho de gelo/sal seguido de filtragem afim de obter l,2g (15%) de 4-bromo-3oxo-N-fenilbutanamidacomo um sólido branco.
Etapa 3: 4- (Bromometil)-quinolinaa-2 (IH)-ona
<formula>formula see original document page 62</formula>
4-bromo-3-oxo-N-fenilbutanamida (1,2 g, 4,69 mmol)foi adicionado lentamente ao H2S04 (18 mL) durante 0,5 h. Areação da mistura foi agitada por mais 1 h a 4 00C. A reaçãoda mistura foi vertida dentro de 3 0 ml de H20/gele seguidode filtração a fim de obter 0,7 g (64%) da 4 - (bromometil)quinolinaa-2 (IH)-ona como um sólido branco.
Etapa 4: 4-((Fenilamina)metil) quinolinaa-2 (IH)-ona
<formula>formula see original document page 62</formula>K2C03 (230 mg, 1,67 ramol) e anilina (90 mg, 0,97mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(bromometil)quinolinaa-2(IH)-ona (200 mg, 0,84 mmol) em DMF(15 mL) e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 1h. A reação da mistura foi, então, vertida em 100 ml de EtOACe foi lavado com salmoura (3x50 ml). O solvente foi removidoe, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flashde sílica gel (50% acetato etílico em éter de petróleo) a fimde obter 0,1 g (47,6%) do 4-((fenilamina)metil)quinolinaa-2(IH)-ona como um sólido amarelo.
Etapa5:N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilfuran-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
Furan-2-carbonilo de cloro (460 mg, 3,51 mmol) foiadicionado lentamente a uma solução resfriada (0°C) de 4-((fenilamina) metil)quinolinaa-2(IH)-ona (800 mg, 3,20 mmol)em DMF (100 ml) . Et3N (650 mg, 6,44 mmol) foi adicionadolentamente e então a solução resultante foi colocada parareagir, com agitação, durante 3 h , a TA. A reação da misturafoi, então, vertida em 4 00 ml de EtOAc e foi lavado com umasolução saturada NaHC03 (2x300 mL) e com (2x300 mL) desalmoura. A mistura foi seca sobre MgS04 e concentrada porevaporação no vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia em sílica gel (eluição com uma 1:1.5 PE: EtOAc)para obter 320 mg (29,1%) do N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il) metil)N-fenilfuran-2-carboxamida como um sólido branco.IH NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 11,24 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,37(d, 1H) , 7,34 (m, 3H) , 7,33 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.11 (m,2Η), 7,00 ( t, 1Η), 6,57 (s, 1Η), 6.22 (m, 1Η), 5,79 (d, 1Η),5,34 (S,2Η).
EXEMPLO 2
N-(4-Clorofenil)-N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil) furano-2-carboxaraida
<formula>formula see original document page 64</formula>
il)metil)furano-2-carboxamida foi sintetizado como descritono EXEMPLO 1, etapas 4-5 usando 4-(bromometil )guinolinaa-2(IH)-ona, 4-cloroanilina, e furan-2-Cloreto de carbonila comomatérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.7 (s, 1H) ,7,80 (d, 10 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,41 (d, 2H),7.31 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6,45 (m, 1H), 6.30(s, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.26 (s, 2H)
EXEMPLO 3
N-[(2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-N-fenilacetamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
N-[(2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-N-fenilacetamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 1,Etapa 5, usando 4-((fenilamina)metil)quinolinaa-2(IH)-ona ecloreto de acetila como matérias-primas. IH NMR (400 MHz,DMSO-D6) δ 11.7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (m,1H) , 7.31 (m, 5H) , 7.17 (m, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 5.05 (s, 2H) ,1,88 (s, 3H). LCMS: 293.0 (M + H)+.EXEMPLO 4
N-((2-οχο-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilpropionamida
<formula>formula see original document page 65</formula>
N-((2 -oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilpropionamida foi sintetizada como descrito no EXEMPLO 1,Etapa 5, usando 4-(anilinometil)-quinolinaa-2(IH)-ona epropionil cloreto como matérias-primas. IH NMR (400 MHz,DMS0-D6) δ 11.7 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.28 (d,1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 6,95 (d, 1H),6.25 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 0,94 (m, 3H) . LCMS:306 (M).
EXEMPLO 5
N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilisobutiramida
<formula>formula see original document page 65</formula>
N-((2-oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilisobutiramida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO1, Etapa 5, usando 4-(anilinometil)-quinolinaa-2(IH)-ona ecloreto de isobutirila como matérias-primas. LCMS: 321 (M + H) +.
EXEMPLO 6
N-[(2-Oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil] -N-fenilbenzamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
N-[(2-οχο-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil] -N-fenilbenzamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 1,Etapa 5, usando - ((fenilamina)metil)quinolinaa-2(IH)-ona ecloreto de benzoila como matérias-primas. IH NMR (400 MHz,DMS0-D6) δ 11.7 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,59 (d,1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (m, 2H),7.12 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,35(S, 2H ). LCMS: 355.0 (M + H)+.
EXEMPLO 7
N-[(2-οχο-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-N-feniltiofeno-2-carboxamida:
<formula>formula see original document page 66</formula>
feniltiofeno-2-carboxamida foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 1, Etapa 5, usando 4-((fenilamina)metil)quinolinaa-2(IH)-ona e tiofeno-2-Cloreto de carbonila como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11.7 (s, 1H) , 7,82 (d,1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,35 (m, 4H) , 7.23 (m, 2H) ,6,88 (m, 1H) , 6,64 (m, 1H), 6,32 (m, 2H) , 5.27 (s, 2H) . LCMS:361.0 (Μ + H)+.
N-[(2-οχο-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-N-
EXEMPLO 8
N-metil-N- [ (2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-2-furamida
Etapa 1: N-Metil-2-furamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
Faran-2-Cloreto de carbonila (1,93 g, 14,79 mmol)foi adicionado lentamente ao longo de 0. 5h a uma solução decloridrato de metanamina (1 g, 14,81 mmol) em DCM (50 mL) a0°C. Et3N (3 g) foi então adicionado ao longo de 10 min comagitação e a reação da mistura foi agitada a TA por 12 h. Areação da mistura foi, então, concentrada e seca para obterIg (54%) de N-metil-2-furamida como um óleo amarelo.
Etapa 2: N-metil-N- [ (2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-2-furamida
Hidreto de sódio (180 mg, 4,50 mmol) e 4-(bromometil) quinolinaa-2 (IH)-ona (500 mg, 2,10 mmol) foiadicionado a uma solução de N-metilfurano-2-carboxamida (260mg, 2,08 mmol) em DMF (20 mL) . A reação da mistura foi entãoagitada durante 2 h em TA antes de ser concentrada e oresíduo purificado por cromatografia de coluna flash desílica gel (5% MeOH no DCM) a fim de obter 170 mg (29%) de N-metil-N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-2-furaxamida como um sólido branco. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ11,74 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7.23(m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H), 3.24 (s, 2H) , 2,47 (s,3H). LCMS: 283.0 (Μ + H)+.
EXEMPLO 9
N-Isopropyl-N-[(2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-yl)metil]-2-furamide
<formula>formula see original document page 68</formula>
Etapa 1:4[(Isopropilamina)metil]quinolinaa-2(IH) ona
<formula>formula see original document page 68</formula>
Propanol-2-amina (7,47 g, 126,61 mmol) foiadicionado a uma solução de 4-(bromometil)quinolinaa-2(IH) -ona (1 g, 4,22 mmol) em DMF (100 ml), seguido de K2C03 (590mg, 4,2 8 mmol). A reação da mistura foi agitada overnight a0°C num banho de H20/gelo a TA. A reação da mistura foiconcentrada e lavada com acetona (3 χ 150 mL) a fim de obter1,1 g (bruto) de 4-((isopropilamina)metil)quinolinaa-2(IH) -ona como um sólido branco.
Etapa 2: N-isopropil-N-[(2-oxo-l ,2-dihidroquinolinaa-4-il) metil]-2-furamida<formula>formula see original document page 69</formula>
N-isopropil-N-[(2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-2-furamida foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 1, Etapa 5, usando 4-[(isopropilamina)metil]quinolinaa-2(IH)-ona e furano-2-Cloreto de carbonila comomatérias-primas. IH NMR (300 MHz, DMS0-D6) δ 11,69 (s, 1H),7,89 (m, 2H) , 7,54 (dd, 1H) , 7,36 (dd, 1H) , 7.22 (dd, 1H),7,00 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 3.31(S, 2H), 1.23 (d, 6H). LCMS: 311.1 (M + H)+.
EXEMPLO 10
N-(4-metoxifenil)-N-[(2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il) metil]-2-furamida.
<formula>formula see original document page 69</formula>
N-(4-Metoxifenil)-N-[(2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-2-furamida foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 1, etapa 5, usando 4-(bromometil)quinolinaa-2(IH) -ona, 4-metoxianilina, e furano-2-Cloreto de carbonila comomatérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ11,74(S,IH) ,7,93(d,IH) , 7,80 (d, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7.31 (d,1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 6,91 (m, IH ),6.28 (s, 1H), 5,72 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) . LCMS: 375.1 (M + H)+.
EXEMPLO 11N-(4-Metilfenil)-N-[(2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-iDraetil]-2-furaraida
<formula>formula see original document page 70</formula>
N-(4-Metilfenil)-N-[(2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-
il) metil]-2-furamida foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 1, etapa 5, usando 4 -(bromometil)quinolinaa-2(1H)-ona, 4-metilanilina e furan-2-Cloreto de carbonila comomatérias-primas. IH NMR (300 MHz, DMSO-D6) 8 11.7 (s, 1H) ,7,81 (d, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7.29(m, 1H) , 7.18 (d, 2H) , 7.04 (d, 2H) , 6,39 (d, 1H) , 6.27 (m,1H) , 5,79 (s, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 2.26 (s, 3H ). LCMS: 359.0(Μ + H) + .
<formula>formula see original document page 70</formula>
N-benzil-N-[(2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-2-furamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO1, etapa 5, usando 4 -(bromometil) quinolinaa-2(IH)-ona,fenilmetanamina e furano-2 Cloreto de carbonila comomatérias-primas. IH NMR (300 MHz, DMSO D6) δ 11.7 (s, 1H) ,8,85 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 7.23(d, IH ), 7.12 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,61 (m,
EXEMPLO 12
N-Benzila-N-[(2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-2-furamida.1Η), 6,47 (S, 1Η), 4,86 (s, 2Η), 4,0 (s, 2Η) . LCMS: 359.0 (Μ+ Η)+ .
EXEMPLO 13
N-[2-οχο-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-N-piridina-4 -i1-2 -furamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
Etapa 1: N-(piridina-4-il)-2-furamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
Uma solução de furano-2-Cloreto de carbonilo (2,77g, 21,22 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado lentamentedurante 0,5 h a uma solução de piridina-4-amina (2 g, 21,25mmol) em DMF (30 ml) a 0°C. A reação da mistura foi entãoagitada a TA por 2 h. O solvente foi removido e, o resíduofoi purificado por cromatografia de coluna flash de sílicagel (5% MeOH em diclorometano) a fim de obter 3 g (75%) de N-(piridina-4-il)-2-furamida como um sólido branco.
Etapa 2: N-[(2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-N-(piridina-4-il)-2-furamida.
<formula>formula see original document page 71</formula>
Hidreto de sódio (4 0 mg, 1 mmol) e 4-(bromometil)quinolinaa-2 (IH)-ona (700 mg, 2,94 mmol) foiadicionado a uma solução de N-(piridina-4-il)furano-2-carboxamida (200 mg, 1,06 mmol) em DMS (25 ml). A reação damistura foi agitada por 2 horas a 40°C. O solvente foiremovido e, o resíduo foi purificado por cromatografia decoluna flash de sílica gel (10% MeOH em diclorometano) a fimde obter 0,35 g (95%) de N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-(piridina-4-il)-2-furamida como um sólido branco.LCMS: 346,0 . (Μ + H)+.
EXEMPLO 14
N-(3-Clorofenil)-N-[(2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-2-furamida
<formula>formula see original document page 72</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-[(2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-2-furamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO1, etapa 4-5, usando 4-(bromometil)quinolinaa-2(IH)-ona, 3-cloroanilina e furan-2-Cloreto de carbonila como matérias-primas. IH NMR (300 MHz , CDC13) δ 11.7(s,1H) ,7,80(d,1H) ,7,69(d,lH) ,7,51 (m, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7.31 (d,1H) , 7.23 (d, 1H) , 7.22 (d, IH ), 7.02 (d, 1H) , 6,45 (m, 1Η) , 6.30 (s, 1H) , 6.17 (m, 1H) , 5.26 (s, 2H) .
EXEMPLO 15
4-[(metil-fenil-amino)-metil]-1 H-quinolinaa-2-ona
<formula>formula see original document page 72</formula>
N-Metilanilina (120pL, 1,1 mmol) foi adicionado amistura em agitação de 4-(bromometil)quinolinaa-2(IH)-ona(238 mg, 1,0 mmol) e DIEA (700yL, 4,0 mmol) em DMF (10 mL) aTA. A mistura resultante foi aquecida a 50°C, e agitado por 3horas e, em seguida, resfriada a TA e colocada em gelo de H20(100 ml). O precipitado resultante foi filtrado e lavado comum adicional de 20 mL de H20 gelo. 0 resíduo foi entãodissolvido em DCM, seco (Mg504), filtrado e concentrado paraobter 4-[(metil-fenil-amina)-metil]-lH-quinolina-2-ona (189mg) como um sólido branco. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,66(s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7.15 (m,3H) , 6,64 (m, 3H) , 6,00 (s, 1H), 4,81 (s, 2H) , 3.06 (s, 3H) .LCMS: 265.4 (Μ + H)+.
EXEMPLO 16
N-((8-Metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilfuran-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 73</formula>
N-((8-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilfuran-2-carboxamida foi sintetizado comodescrito no exemplo 1 usando o-toluidina como material departida. IH NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10,85 (s, 1H), 7,72 (d,1H) , 7,64 (d, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.23 (d, 1 Η) , 7.09 (s ,1H), 7,00 (m, 1 Η), 6,92 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,61 (m, 2H),5,88 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2,39 (s , 3H). LCMS: 359.0 (M +H) + .
EXEMPLO 17
N-((8-fIuor-2-oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilfuran-2-carboxamida.<formula>formula see original document page 74</formula>
N-((8-fIuor-2-oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilfuran-2-carboxamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 1,usando 2 -fluoroanilina como materialde partida. IH NMR (400 MHzi DMS0-d6) δ 11,75 (s, 1H) , 7,72(d, 1H) , 7,64 (d, 2H) , 7.24 (m, 3H) , 7.05 (d, 1H) , 7,00 (m,1H) , 6,93 (m, 1H), 6,83 (d, 1H) , 6,61 (m, 1H) , 5,89 (s, 1H) ,5.28 (s, 2H). LCMS: 363.0 (M + H)+.
il)metil)-N-fenilfuran-2-carboxamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 1 usando 4 -fluoroanilina como material departida. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) 8 11,86 (s, 1H), 7,72 (d,1H) , 7,64 (d, 2H), 7,57 (d, 1H) , 7.24 (m, 3H) , 7,00 (m, 1H) ,6,99 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 5.25(s, 2H). LCMS: 363.0 (M + H)+
EXEMPLO 19N-((6-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilfuran-2 -carboxamida.
EXEMPLO 18
N-((6-fIuor-2-oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilfuran-2-carboxamida.
N-((6-fIuor-2-oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-<formula>formula see original document page 75</formula>
N-((6-metoxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-feni1furan-2 -c arboxamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 1, utilizando 4-metoxianilina comomaterial de partida. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11,67 (s,1H), 7,68 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,34 (d, 2H) , 7.23 (d, 1H) ,7.17 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 6,61(m, 1H) , 5,85 (s, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H ). LCMS:375.0 (Μ + H)+.
EXEMPLO 20
N-((7-metil-2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilfuran-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 75</formula>
N-((7-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilfuran-2-carboxamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 1, utilizando 3-metilanilina comomaterial de partida. IH NMR (400 MHz, DMSO D6) δ 11,75 (s,1H), 7,72 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7.24 (d, 2H),7.23 (d, 1H) , 7.16 (d, IH ), 7,00 (m, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,61(m, 1H) , 5,86 (s, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H) . LCMS:359.0 (Μ + H)+.
EXEMPLO 21N-((6-metil-2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4
il)metil)-N-fenilfuran-2 -carboxamida.N-((6-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-
il)metil)-N-fenilfuran-2-carboxamida foi sintetizado como
descrito no EXEMPLO 1, utilizando 4-metilanilina comomaterial de partida. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11,75 (s,
1H) , 7,92 (d, 2H) , 7,72 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7.23 (d, 1H) ,
7.08 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,39
(m, 2H) , 5,90 (s, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 2,34 (s, 3H ). LCMS
359,0 (Μ + H)+.
EXEMPLO 22
4-(((Furan-2-ilmetil)(fenil)amina)metil)quinolinaa-2(IH)-ona.
Etapa 1: 2-(Clorometil)furan
Uma solução de S0C12 (13,1 g, 110,08 mmol) em CHC13(50 mL) foi adicionado lentamente a uma solução de furano-2-ilmetanol (9,8 g, 100 mmol) e trietilamina (20,2 g, 200 mmol)em CHC13 (100 mL ) a 15-20°C. A reação da mistura resultantefoi agitada a TA por 1 h antes de ser lavada com H20 (3x200mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada eevaporada até à secura. O produto final foi purificadopor destilação sob pressão reduzida (20 mm Hg) e a fração foicoletada em 40-50°C. Isto resultou em 1,5 g (13%) de2(clorometil)furano como um líquido amarelo.
Etapa 2: N-(Furan-2-ylmetil) anilina
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura de anilina (2 g, 21,48 mmol),2 (clorometil) furano (5 g, 42,90 mmol), e K2C03 (5 g, 36,18mmol) em CH3CN (50 mL) foi refluxado por 4 h. A mistura foiconcentrada por evaporação a vácuo usando um evaporadorrotativo para obter um resíduo que foi repartido entre H20(50 mL) e EtOAc (50 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc(3x50 ml). As matérias orgânicas foram combinadas, seca sobreNa2S04, filtradas e evaporado até à secura. 0 resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo1:100 EtOAc/Hexanes a obter 0,4 g (10%) de N-(furano-2-ilmetil) benzenamina como um óleo amarelo. LCMS 174 (M + H)+.
Etapa 3: 4-(((Furan-2-ilmetil)(fenil)amino)metil)quinolinaa-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura de 4-(bromometil)quinolinaa-2(IH)-ona(470 mg, 1,96 mmol), N-(furano-2-ilmetil)benzenamina (690 mg,3,95 mmol), e K2C03 (550 mg, 3,95 mmol ) em DMF (30 mL) foiagitada a 80°C durante 8 h. Resíduos sólidos foram filtradose o filtrado foi concentrado por evaporação no vácuo usandoum evaporador rotativo para obter 0,2 g (28%) de 4-((furano-2-ilmetil)(fenil)amino)metil)quinolina-2(IH)-ona como umsólido amarelo. LCMS: 331 (Μ + H)+.
EXEMPLO 23
4-(((2-(Furan-2-il)etil)(fenil)amino)metil)quinolinaa-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 78</formula>
Etapa 1: 2-(Furan-2-il) etanol
<formula>formula see original document page 78</formula>
Uma solução de n-BuLi (42 mL, 3,65 Μ) , em THF (147ml) foi resfriada a 25°C, e foi adicionado ao furano (10 g,147 mmol) . A solução foi agitada a -15°C durante 4 h, antesóxido de etileno (10 mL) foi adicionado. Agitação foiprolongada por mais Ih a -15°C, e depois 12 h em TA. Asolução foi vertida em gelo/H20 e extraída com éter (2x200mL) . A camada de éter foi lavada com água seguida pelasalmoura, secada sob Na2S04. A mistura foi concentrada porevaporação no vácuo a obter 10 g (55%) de 2-(furano-2-il)etanol como óleo vermelho.
Etapa 2: 2-(Furan-2-il)etil 4-metilbenzenesulfonata
<formula>formula see original document page 78</formula>
4-Metilbenzeno-l-sulfonila cloreto (16,9 g, 88,95mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(furano-2-il)etanol(10 g, 89,29 mmol) em CHCl3 (30 mL) . Piridina (20 mL) foiadicionada a reação e a mistura foi colocada a reagir, comagitação, por 2 h, enquanto a temperatura foi mantida a -40°Cem um banho de gelo/sal. 0 Ajuste do pH para 7 foi realizadopor meio da adição de HCl (4M) . A solução resultante foiextraída com DCM (2x2 0OmL) , secada sob Na2S04, e concentradapor evaporação no vácuo. Isto resultou em 7g (27%) de 2-(furano-2-il)etil-4 metilbenzenosulfonato como um óleovermelho. IH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.73 (d, 2H), 7,34 (d,2H) , 7.25 (d, 1H) , 6.30 (m,1H) , 6.10 (d, 1H), 3,86 (d, 2H),2,89 (d, 2H), 2,44 (s,3H).
Etapa 3: 2-(2-iodoetil)furano
<formula>formula see original document page 79</formula>
Iodeto de sódio (7,9 g, 52,14 mmol) foi adicionadoa uma solução de 2-(furano-2-il) etil 4-metilbenzenosulfonato(7 g, 26,05 mmol) em acetona (50 mL) . A solução resultantefoi colocada a reagir, com agitação, por 2 h, enquanto atemperatura foi mantida em 35°C. A filtração foi realizada eo filtrado foi concentrada por evaporação no vácuo para obter5 g (78%) de 2-(2-iodoetil)furano como um óleo vermelho.
Etapa 4: N-(2-(Furan-2-il)etil)benzenamina
<formula>formula see original document page 79</formula>
Anilina (2,1 g, 22,35 mmol), K2C03 (6,2 g, 44,48mmol) foram adicionadas a uma solução de 2-(2-iodoetil)furano(5 g, 22,30 mmol) em acetona (50 mL) . A solução resultantefoi colocada a reagir, com agitação, por 2 horas a 45°C. Afiltração foi realizada e o filtrado foi concentrado porevaporação a vácuo para obter 3 g (65%) de N-(2-(furano-2-il)etil)benzenamina como um óleo vermelho. LCMS: 188 (M + H)+.
Etapa5:4 -(((2-(Furan-2-il)etil) (fenil)amino)metil)quinolina-2(IH)-ona.
<formula>formula see original document page 80</formula>
N-(2-(Furan-2-il) etil)benzenamina (450 mg, 2,41mmol) e Et3N (400 mg, 3,96 mmol) foi adicionado a uma soluçãode 4-(bromometil)quinolinaa-2(IH)-ona (470 mg, 1,98 mmol) emDMF (30 mL). A solução resultante foi colocada a reagir, comagitação, durante 12 horas a 35°C. A mistura foi concentradapor evaporação seguido por ajuste de pH a 4 (realizado pormeio de adição de HCl IN) . A solução resultante foi extraídacom DCM (3x50 ml), secada sob Na2S04, e concentrada paraobter 60 mg (8%) de 4-(((2-(furano-2il)etil)(fenil)amino)metil)quinolinaa2(IH)-ona como um sólidocastanho. IH NMR (400 MHz, CDC13) δ 12.2 (s, 1H) , 8.20(d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7,99 (m, 1H) , 7,73 (m, 1H) , 7.26 (d,1H) , 7.08 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,59 (d, 2H), 6.18 (m, 1H),5,88 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,69 (d, 2H), 2,87 (d,2H).LCMS:345.0(M+H)+.
EXEMPLO 24
4-(((3-(Furan-2-il)propil)(fenil)amina)metil)quinolinaa-2 (IH)-ona<formula>formula see original document page 81</formula>
Etapa 1: ácido (E)-3-(Furan-2-il)acrílico
<formula>formula see original document page 81</formula>
Anidrido acético (21,25 g, 208,33 mmol) e K2C03(57,46 g, 419,42 mmol) foram adicionados ao furano-2-carbaldeído (20 g, 208,33 mmol). A solução resultante foicolocada a reagir, com agitação, durante 3 horas a 90°C. 0ajuste de pH a 3 foi realizado por meio da adição de HCl(10%). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3x300mL). As matérias orgânicas foram combinadas e lavadas comágua
(3x100 mL), secada sob Na2S04, e concentrada por evaporaçãono vácuo para obter 18 g (50%) de ácido (E)-3- (furano-2-il)acrílico como um sólido amarelo claro
Etapa 2: ácido 3-(Furan-2-il)propanóico
<formula>formula see original document page 81</formula>
Pd/C (2 g, 0,96 mmol) foi adicionado a uma soluçãode ácido (E)-3-(furano-2-il)acrílico (17 g, 110,87 mmol) emHOAc (200 ml), sobre nitrogênio. Então a proteção donitrogênio foi removida e hidrogênio atmosférico foiintroduzido na reação de mistura. A solução resultante foicolocada a reagir, com agitação, overnight, enquanto atemperatura foi mantida a 20°C. A filtração foi realizada e ofiltrado concentrado por evaporação. O resíduo foi dissolvidoem 300 mL de EtOAC, lavado com água (2x50 ml) , secado sobNa2S04 e concentrado por evaporação para obter 8 g (41%) deácido3-(furan-2-il) propanóico como um sólido branco. IH NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, 1H) , 6,33 (d, 1H) , 6.04 (d, 1H) ,2,98 (d, 2H), 2,74 (m, 2H). LCMS: 139.0 (M + H)+.
Etapa 3: 3-(Furan-2-il)-N-fenilpropanamida.
<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma solução de ácido 3-(furano-2-il) propanóico(1,5 g, 9,64 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado lentamente auma solução resfriada (0°C) de N-((ciclohexilimina)metileno)ciclohexanamina (4,42 g, 21,42 mmol) em DCM (15 mL). Anilina(1,29 g, 13,85 mmol) foi então adicionado a esta soluçãoresultante da mistura e foi colocada a reagir overnight emTA. A filtração foi realizada e o filtrado foi concentradopara obter 1,4 g (54%) de 3-(furano-2-il)-N-fenilpropanamidacomo um óleo amarela claro.
Etapa 4: N-(3 - (Furan-2-il) propil) benzenamine
<formula>formula see original document page 82</formula>
LÍA1H4 (100 mg, 2,63 mmol) foi adicionado em váriasbaterias a um resfriamento (O0C) da solução 3-(furano-2-il)N-fenilpropanamida (200 mg, 0,84 mmol) , em THF (10 mL) . Asolução resultante foi colocada a
reagir, com agitação, durante 3 h. A reação foi entãotemperada com água (10 mL) . A solução resultantefoi extraída com EtOAc (1x20 ml), seca sob Na2S04 econcentrada. 0 resíduo obtido foi purificado porcromatografia em sílica gel (1:40 EtOAc/PE) a fim de obter0,1 g (53%) de N-(3(furano-2-il)propil)benzenamina como umlíquido amarelo claro. IH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52 (d,1H) , 7.06 (m, 1H) , 6,55 (m, 1H) , 6,32 (m, 1H) , 6.12 (m, 1H),6.10 (m, 1H) , 3,00 (m, 2H) , 2-7 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) . LCMS:202.0 (Μ + H)+.
Etapa 5: 4 -(((3 -(Furano-2 -il)propil) (fenil)amino)metil)quinolinaa-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 83</formula>
4-(((3-(Furano-2-il)propil) (fenil) amina)metil)quinolinaa-2 (lH)-ona foi
sintetizado como descrito no EXEMPLO 22,etapa 3, usando 4-(bromometil)quinolinaa-2(IH)-ona e N-(3-(furano-2-il)propil)benzenamina como matérias-primas. IH NMR (400 MHz,DMS0-D6) δ 11,00 (s, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.21(m, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 6,60 (m,3Η) , 6,47 (s, 1Η) , 6.18 (m, 1Η) , 5,88 (m, 1Η) , 4.02 (s, 2Η),3,35 (m, 2Η) , 2,40 (m, 2Η) , 1,85 (m, 2Η) . LCMS: 359.0 (Μ + H) +.
EXEMPLO 25
N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa 4-il)metil)-Ν,2-difenilacetamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
N-[(2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil]-N-2difenilbenzamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 1,Etapa 5, usando 4-(anilinometil)-quinolinaa-2(IH)-ona e 2-fenilacetil cloreto como matérias-primas. LCMS: 368 (M)+.
EXEMPLO 26
N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il) metil)-N-fenilfuran-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
Cloreto de oxalila (86 μΐι, 1,0 mmol) foi adicionadoa uma solução de ácido furano-3-carboxílico (94 mg, 0,84mmol) e DMF (7 μL 0, 084 mmol) em DCM seco (10 mL) em TA. Amistura resultante foi agitada durante 2 h, após o qual, foiconcentrada até à secura sob pressão reduzida, e redissolvidaem NMP (2 mL). A solução resultante foi adicionado a TA paraseparar uma mistura de 4-((fenilamina)metil)quinolina-2(IH) -o na (100 mg, 0,4 mmol) e DIEA (350 μL 2,0 mmol) em NMP(3ml) . Depois de 14 h, a reação da mistura foi tratada compropilamina pura (100 μL, 1,2 mmol), agitado por um períodoadicional de 30 minutos em TA, e depois purificadadiretamente através de semi- preparativo de HPLC de fasereversa para obter 40 mg (30%) de N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilfuran-3-carboxamida comoum sólido branco. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,70 (s, 1H) ,7,81 (d, 1H) , 7,51 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 4H) , 7.22-7.19 (m,4H), 6.29 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5.25 (s, 2H). LCMS: 345.5 (M+H) +.
EXEMPLO 27
N-((2-oxo-1, 2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-feniltiazola-5-carboxamida.
<formula>formula see original document page 85</formula>
N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil) -N-feniltiazola-5-carboxamida foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 26 usando 4-((fenilamina)metil)quinolina-2(IH)-ona eácido tiazola-5-carboxíIico como matérias-primas. IH NMR (400MHz, DMS0-D6) δ 11,72 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 7,81 (d, 1H) ,7,50 (m, 2Η), 7,41-7,37 (τη, 3Η) , 7,33 - 7.26 (m, 3Η) , 7.19(dd, 1Η), 6,34 (S, 1Η), 5.29 (s, 2Η). LCMS: 362.2 (Μ + H)+.
EXEMPLO 28
N-((2-οχο-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-feniltiazola-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 86</formula>
feniltiazola-4-carboxamida foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 26 usando 4-((fenilaraina)metil)quinolina-2 (IH)-ona eácido tiazola-4- carboxílico como matérias-primas. IH NMR(400 MHz, DMS0-D6) δ 11,72 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 8.02 (s,1H), 7,85 (d, 1H) 7,50 (dd, 1H), 7.31 (d, IH ), 7.21-7.07 (m,6H), 6,43 (s, 1H), 5,37 (s, 2H). LCMS: 362.2 (M + H)+.
EXEMPLO 29
4-metil-N-((2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil) -N-feniltiazola-5-carboxamida.
<formula>formula see original document page 86</formula>
4-Metil-N-((2-oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4 -il)metil)-N-feniltiazola-5-carboxamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 26 usando 4-((fenilamina)metil)quinolina-2(1H)-ona e ácido 4-metil-5-tiazola carboxílico comomatérias-primas. IH NMR (400 MHzi DMSO-D6) δ 11,73 (s, 1H),8,89 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,32-7,20 (m, 5H),7.16 - 7.12 (m, 2H) , 6,32 (s, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 2,42 (s,3H). LCMS: 376.1 (Μ + H)+.
EXEMPLO 30
3,5-dimetilo-N-((2-oxo-l ,2-dihydro quinolina-4-il) metil)-N-fenilisoxazola-4-e carboxamida
<formula>formula see original document page 87</formula>
3,5-dimetil-N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-fenilisoxazola-4-carboxamida foi sintetizado comodescrito em EXEMPLO 26 usando 4-((fenilamina)metil)quinolina-2(IH)-ona e ácido 3,5-dimetilisoxazola-4-carboxílico comomatérias-primas. IH NMR (400 MHz7 DMS0-D6) δ 11,71 (s, 1H),7,85 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,32-7,12 (m, 7H), 6.29 (s, 1H),5,37 ( s, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) . LCMS: 374.4 (M + H) +.
EXEMPLO 31
5-Metil-N-((2-oxo-l ,2-dihydro quinolina-4-il) metil)-N-fenilisoxazola-4-carboxamida<formula>formula see original document page 88</formula>
5-Metil-N-((2-οχο-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N fenilisoxazola-4-carboxamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 26 usando 4 -((fenilamina)metil)quinolina-2(1H)-ona e ácido 5-metilisoxazola-4-carboxilicos comomatérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,69 (s, 1H),7,82 (d, 1H) , 7,49 (dd, 1H) , 7,38-7,16 (m, 8H) , 6,36 (s, 1H) ,5.29 (s, 2H), 2,52 (s, 3H). LCMS: 360.6 (M + H)+.
EXEMPLO 32
N-((2-οχο-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-fenilpicolinamida.
<formula>formula see original document page 88</formula>
N-((2 -οχο-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-fenilpicolinamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 26usando 4-((fenilamina)metil)quinolina-2(IH)-ona e ácidopicolínico como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ11,73 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,78 (dd, 1H) ,7,57 (d, 1H) , 7,52 (dd, 1H), 7,34-7,04 (m, 8H) , 6,52 (s, 1H) ,5,36 (s, 2H). LCMS: 356.1 (M + H)+.EXEMPLO 33
N-((2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-fenilnicotinamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
N-((2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-
fenilnicotinamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 26usando 4-((fenilamina)metil)quinolina-2(IH)-ona e ácidonicotínico como Matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ11,73 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,51(dd, 1H), 7,41 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7,24-7,14 (m, 6H), 6,46(s, 1H), 5,38 (s, 2H). LCMS: 356.2 (M + H)+.
EXEMPLO 34
N-((2 -oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-fenilisonicotinamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
fenilisonicotinamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLOusando 4-((fenilamina)metil)quinolina-2(IH)-ona e ácidoisonicotínico como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ 11,71 (S, 1H) , 8,45 (d, 2H) , 7,84 (d, 1H) , 7,51 (dd, 1H) ,7.31 (d, 1H), 7,26-7,11 ( m, 8H), 6,40 (s, 1H), 5,35 (s, 2H).LCMS: 356.1 (M + H)+.
EXEMPLO 35
5-Metil-N-((2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 90</formula>
5-Metil-N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil) -N-phenylpyrazine-2-carboxamida foi sintetizado comodescrito em EXEMPLO 26 usando 4 - ( (fenilamina) metil)-quinolina 2 (IH)-5 e um ácido metil-2-pirazinecarboxílicocomo matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,73 (s,1H) , 8,70 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,51 (dd, 1H) ,7.31 (d, 1H), 7,21-7,07 (m, 6H), 6,50 (s, 1H), 5,38 (s, 2H),2,40 (s, 3H). LCMS: 371.5 (M + H)+.
EXEMPLO 36
N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-il) metil)-N-phenylpyraz ine-2 -carboxamida<formula>formula see original document page 91</formula>
N-((2-οχο-1,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 26 usando 4-((fenilamina)metil)quinolina-2(1H)-ona eum ácido pirazinecarboxilico como matérias-primas. IH NMR(400 MHz, DMS0-D6) δ 11,73 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,54 (s,1H), 8,41 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H),7,08-7,25 (m, 6H) , 6,51 (s, 1H) , 5,39 (s, 2H) . LCMS: 357.5(Μ + H)+.
EXEMPLO 37
2-metil-N-((2-οχο-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil) -N-fenilnicotinamida
<formula>formula see original document page 91</formula>
2-Metil-N-((2-οχο-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil) -N-fenilnicotinamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO26 usando 4-((fenilamina)metil)quinolina-2(1H)-ona e ácido 2-metilnicotínico como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,75 (s, 1H) , 8,46 (d, 1H) , 7,90 (m, 2H) , 7,52 (dd,1Η), 7,32 (m, 2Η), 7.24 (dd, 1Η), 7,20-7,06 (m, 5Η), 6,36 (s,1Η), 5,39 (S, 2Η), 2,58 (s, 3Η). LCMS: 370.1 (Μ + H)+.
EXEMPLO 38
3-Metil-N-((2-οχο-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil) -N-fenilpicolinamida
<formula>formula see original document page 92</formula>
3-metil-N-((2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-fenilpicolinamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 26usando 4-((fenilamina)metil)quinolina-2(1H)-ona e ácido 3-metilpicolínico como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,75 (s, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,72 (d,1H), 7,52 (dd, 1H), 7,36-7,28 ( m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7,03-7,16 (m, 5H) , 6,51 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) . LCMS:370.2 (Μ + H)+·
EXEMPLO 39
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-4-metil-N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)tiazola-5-carboxamida<formula>formula see original document page 93</formula>
Etapa 1: 4- ( (3-Cloro-4-fluorfenilamina)metil)quinolina-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 93</formula>
4-((3-cloro-4-fluorfenilamina)metil)quinolina-2(1H)-ona foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 1, etapa4, utilizando 4-(bromometil)quinolina-2(IH)-ona e 3-cloro 4-10-fluoroanilina como materiais de partida. LCMS: 303 (M +H)+ .
Etapa 2: N-(3-cloro-4-fluorfenil)-4-metil-N-((2-oxo-l ,2-dihidroquinolina-4-il)metil)tiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 93</formula>
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-4-metil-N-((2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)tiazola-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 4- ( (3-cloro-4-fluorofenilamina)metil)quinolina-2(IH) -ona e ácido 5-metiltiazola-4-carboxílico como matérias-primas. LCMS: 428 (M+ H) +.
EXEMPLO 4 0
4-metil-N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil) -N-(3-(trifluorometil)fenil)tiazola-5-carboxamida.
il)metil) -N-(3-(trifluorometil)fenil)tiazola-5-carboxamidafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 3 9 usando 4-(bromometil)quinolina-2 (IH)-ona, 3-(trifluorometil)anilina eácido 5-metiltiazola-4- carboxílico como matérias-primas.
<formula>formula see original document page 94</formula>
4-Metil-N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolinaa-4-
LCMS:
EXEMPLO 41
4-metil-N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-(3,3-diflúorfenil)tiazola-5-carboxamida4-Metil-N-((2-οχο-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-(3,3-difluorfenil) tiazola-5-carboxamida foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 39 usando 4-(bromometil)quinolina-2(1H)-onea, 3,4 difluoroanilina e ácido 5-metiltiazola-4-carboxílico como matérias-primas. LCMS: 411 (M)+.
EXEMPLO 42
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-sulfonamida
<formula>formula see original document page 95</formula>
Etapa 1: cloreto de 4-metiltiazola-5-sulfonila
<formula>formula see original document page 95</formula>
Ácido sulfurocloridrico (50 mL) foi adicionadolentamente a 4- metiltiazola (10 g, 99,85 mmol), agitando,embora mantendo a temperatura a TA seguido de adição de PC15(10 g, 47,54 mmol). A solução resultante foi colocada parareagir, com agitação, por 4h, enquanto a temperatura foimantida em 1400C (progresso da reação monitorado pelo TLC(EtOAc/PE = 1:1)). A mistura de reação foi então temperadapela adição de 500 g de gelo/sal. A solução resultante foiextraída com EtOAc (3x500 mL) , as matérias orgânicas foramcombinadas e secas sob Na2S04. 0 solvente foi removido paraobter 2,5 g (12%) de cloreto de4- metiltiazola-5-sulfonilacomo um sólido marrom.
Etapa 2: N-(3-Clorofenil)-4-metilthiazol-5-sulfonamida
Uma mistura de cloreto 4-metiltiazola-5-sulfonila(500 mg, 2,54 mmol) , 3-cloroanilina (320 mg, 2,52 mmol) epiridina (30 mL) aquecida a 500C durante 5 h. O progresso dareação foi monitorado pelo TLC (EtOAc/PE = 1:1). A misturafoi concentrada por evaporação e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica eluição com 1:5EtOAc/PE sistema de solvente. Isto resultou em 0,4 g (55%) deN-(3-clorofenil)-4-metilthiazol-5-sulfonamida como um sólidobranco.
Etapa 3: N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l, 2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-sulfonamidaEtapaUma mistura de N-(3-clorofenil)-4-metilthiazol-5-sulfonamida (370 mg, 1,28 mmol), 4-(bromometil)-8-fluorquinolina-2(IH)-ona (328 mg, 1,29 mmol), e K2C03 (0,178g, 1,29 mmol) em DMF (30 mL) foi aquecido a 60°C até que areação tenha acontecido (o progresso da reação foi monitoradopelo TLC(EtOAc/PE = 1:1). A mistura foi concentrada, oresíduo foi dissolvido em EtOAc (2 00 ml) , lavado com água(2x50 ml), e seca sob Na2S04. 0 crude foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica (1:1 eluídos comEtOAc/PE sistema solvente). Isto resultou em 100 mg (17%) deN-(3-clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4- metiltiazol-5 sulfonamida como um sólido branco.
IH RMN (300MHz, DMS0-D6) δ 11,71 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,83(d, 1H) , 7,18-7,48 (m, 6H) , 6,52 (s, 1H) , 5.15 (s , 2H) , 2.28(S, 3H). LCMS: 464 (M + H)+.
EXEMPLO 43
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina 4-il) metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 97</formula>
Etapa 1: N-(2-Fluorfenil)-3-oxobutanamida
<formula>formula see original document page 97</formula>2-Fluoroanilina (40,0 g, 0,36 mol) foi combinada emtemperatura ambiente com metil acetoacetato (54 mL,0,50 mol) em um recipiente de fundo redondo 500 mL contendouma barra de agitação. O balão foi nivelada com umcondensador de refluxo e aquecido, agitando a 140°C. Após 18horas, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente ediluído com 400 ml de éter etílico. A solução resultante foilavada com água (100 ml), em HCl (50 mL), e salmoura (50 mL)e, em seguida, seca sob MgS04, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. A mistura bruta resultante foi entãopurificada por cromatografia de coluna de sílica gel, eluídacom 40% EtOAc em hexano para obter o produto N-(2-fluorfenil)-3-oxobutanamida (27,21 g, 38%) como um sólidocristalino branco. LCMS: 196.1 (M + H)+.
Etapa 2: 4-bromo-N-(2-fluorfenil)-3-oxobutanamida
<formula>formula see original document page 98</formula>
N-(2-Fluorfenil)-3-oxobutanamida (27,2 g, 13 9,5mmol) foi agitada à temperatura ambiente, em AcOH glacial(70mL). Para esta foi acrescentado (lentamente via funil deadição durante 20 min) de uma solução de Br2 (7,9 ml, 1,1 eq)e 12 (1,4 g, 5,6 mmol) em AcOH (110 ml). Depois de 5 h demonitoramento por TLC, a reação foi determinada a terestagnada com um significativo produto de formação. A misturafoi, então, concentrada a -20% em volume, e trabalhada sobextração Et0Ac/H20. Purificação por cromatografia em colunade gel de sílica (10% a 20% EtOAc em hexanes) obtendo 26 g(68% de rendimento) de 4-bromo-N-(2-fluorfenil)-3-oxobutanamida.
Etapa 3: 4-(Bromometil)-8-fluorquinolina-2-(IH) ona.
<formula>formula see original document page 99</formula>
4-(Bromometil)-8-fluoroquinolina-2 (IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 1, etapa 3, usando 4 -bromo-N-(2-fluorfenil)-3-oxobutanamida como material departida.
Etapa 4: 4 -((3-Clorofenilamina)metil)- 8-fluorquinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 99</formula>
Para uma solução agitada de 3-cloroaniIina (1,68mL, 16,0 mmol) em DMSO (30 mL) a 50°C foi adicionado 4-(bromometil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona sólido (1,09 g, 4,0mmol )0 material sólido dissolveu imediatamente. Após 40min,análise de LCMS e TLC revelou plena produto de conversão.
A reação foi resfriada para TA e colocada em ~ 250ml demistura de gelo/H20. O preciptado do produto resultante foirecolhido através de filtração a vácuo. A parte pura foilavada por 3 χ 10 ml de 0,1 N HCl e 1 χ 50 mL porção de H20para obter 4 -((3-clorofenilamina)metil)-8-fluorquinolina-2(1H)-ona.
Etapa 5: N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l, 2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 100</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-4-raetiltiazola-5-carboxamidafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e ácido 4-metiltiazola-5- carboxílico como matérias-primas. IH NMR (400MHz, DMS0-D6) δ 11,76 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) ,7,47-7,41 (m, 2H), 7,30-7,19 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 6,43 (s,1H) , 5,35 (s, 2H) , 2,42 (s, 3H) . LCMS: 428.1 (M + H) + .
EXEMPLO 44
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)tiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 100</formula>N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)tiazola-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 4-( (3-clorofenilamina)metil)-8-fluorquinolina-2(IH)-ona e ácidothiazola-5-carboxíIico como matérias-primas. IH NMR (400 MHz,DMS0-D6) δ 11,75 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 7,67-7,57 (m, 3H) ,7.47-7.37 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 2H ), 6,47 (s, 1H), 5.30 (s,2H). LCMS: 413.8 (Μ + H).
EXEMPLO 45
4-(((3-Clorofenil)((4-metiltiazol-5-il)metil)amina)metil) -8-fluoroquinolina-2(IH)-ona.
<formula>formula see original document page 101</formula>
Etapa 1 : N-(3-Clorofenil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 101</formula>
Cloreto de oxalila (510 μ L, 5,85 mmol) foiadicionado a uma solução de ácido 4-metilthiazol-5-carboxílico (643 mg, 4,5 mmol) e DMF (35 μΐι, 0,50 mmol) emDCM seco (3 0 mL) a TA. A mistura resultante foi agitadadurante 2 h, após o qual, foi concentrada até à secura sobpressão reduzida, e redissolvida em NMP (2 mL) . A soluçãoresultante foi adicionado a uma mistura separada de 3-cloroanilina (474 μ L, 4,5 mmol), trietilamina (1,7 ml, 12,0mmol), e DMAP (Cat.,-30 mg) em DCM seco (40 mL) a TA. Areação foi monitorada e considerada completa pelo TLC depoisde 2 h, no momento em que ela foi diluída 1:1 com hexanes:EtOAc (400 ml) e colocada em um funil de separação. A misturabruta resultante foi lavada com 5% salmoura (3X50 ml), em HCl(50 mL) e H20 (100 ml) e, em seguida, seca sobre MgS04,filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida paraobter N-(3-clorofenil)4-Metiltiazol- 5-carboxamida (1,04 g,91%) como um sólido amarronzado que foi utilizado na próximaetapa sem purificação adicional.
Etapa 2: 3-cloro-N-((4-metilthiazol-5-il) metil)anilina
<formula>formula see original document page 102</formula>
hidreto de litio alumínio (200 mg, 5,26 mmol) foiadicionado a uma solução agitada de N-(3-clorofenil)-4 -metiltiazola-5-carboxamida (708 mg, 2,8 mmol) secada em TA. Areação foi aquecida a refluxo e sua evolução foi monitoradapela analise de TLC após 2 h, a mistura foi resfriada para TAe diluída com DCM (500 ml) . Para este foi adicionado sulfatode sódio decahidratado (-80 g), e mistura resultante foiagitada vigorosamente durante 2 horas. O resultado líquidofoi decantado, secado sob MgS04, filtrado e concentrado até àsecura sob pressão reduzida. A mistura bruta resultante foifiltrada através de sílica gel, com 70% EtOAc eluídos emhexano para obter 3-cloro-N-((4-metiltiazola-5 Il)metil)anilina (4 63 mg, 70%) como um sólido amarronzado.
Etapa 3: 4-(((3-Clorofenil) ((4-metiltiazol-5-il)metil)amina)metil)-8-fluorquinolina-2(IH)-ona.
<formula>formula see original document page 103</formula>
3-cloro-N-((4-metiltiazol-5-il) metil) anilina (45mg, 0,19 mmol) , iodeto de potássio (16 mg, 0,1 mmol) e 4-(bromometil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona (25 mg, 0,1 mmol)foram combinados em DMSO seco (2 mL) a TA. A mistura foiaquecida a 90°C, e agitada durante 4 h, após o qual o tempode reação foi determinado a ser concluído por analise de TLC.A mistura resfriada foi colocada em água (50 mL) e divididacom EtOAc (50 mL). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (3x50mL cada). A combinação entre os extratos orgânicos foramentão secos sob MgS04, filtrada e concentrada até à securasob pressão reduzida. A mistura bruta resultante foipurificada por cromatografia de coluna de sílica gel, eluídocom 40% em acetonitrila DCM para obter 4-(((3-clorofenil)((4-metiltiazol-5-il)metil)amino)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH) -ona (12 mg, 30%) como um sólido amarronzado. IH NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 10/04 (S, 1Η) , 8,66 (s, 1Η) , 7,43-7,11 (τη, 4Η) , 6,79(d, 1Η), 6,69-6,55 (m, 3Η), 4,73 (s, 2Η) , 4,70 (s, 2Η) , 2,43(s, 3Η). LCMS: 413.9 (Μ + H)+.
EXEMPLO 46
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-οχο-1,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-l-metil-lH-imidazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
Intermediário A2-(terc-ButildimetiIsiliIoxi)-8-fluor-4-(iodometil)quinolina
<formula>formula see original document page 104</formula>
Etapa 1: 2-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-(clorometil)-8-fluorquinolina
<formula>formula see original document page 104</formula>Para uma solução agitada de 4-(bromometil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona (1,28 g, 5,0 mmol) em DMF (50 mL) àtemperatura ambiente foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsiIil (1,51 g, 10,0 mmol) seguido porTrietilamina (2,4 ml, 17,5 mmol). Após 4 horas, a mistura dereação foi vertida no gelo H20 (500 ml), e precipitadoresultante foi recolhido pela filtração por vácuo. A partefiltrada foi lavado com um adicional de 100 mL de H20, secanum dessecador a vácuo durante 18 horas para obter 2-(terc-butildimetilsililoxi)-4 -(clorometil)-8-fluoroquinolina (1,42g, 88% ) Como um sólido amarronzado.
Etapa 2: 2-(terc-butilmetilsiloxi)-8-fluor-4-(iodometil) quinolinaa
<formula>formula see original document page 105</formula>
Iodeto de sódio (157 mg, 1,05 mmol) foi adicionadoa uma solução de agotação de 2 -(terc-butildimetilsililoxi)-4(clorometil)-8-fluoroquinolina (325 mg, 1,0 mmol) em acetonaseca a TA. Após 2 h, a mistura foi diluída com DCMheterogêneo (200 ml), seca sob MgS04, filtrada e concentradasob pressão reduzida para obter 2-(terc-butldimetilsililoxi) -8-fluor-4-(iodometil) quinolina (390 mg, 94%) como uma sólidoalaranj ado.
Intermediário B
N-(3-Clorofenil)-1-metil-l H-imidazol-4-carboxamida<formula>formula see original document page 106</formula>
O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-Ν,Ν,Ν,N-tetrametilurôniohexafluorofosfato (HATU, 912 mg, 2,4 mmol) foi adicionado auma mistura de agitação de ácido l-metil-lH-imidazol-4-carboxílico (252 mg, 2,0 mmol), 3-cloroanilina (273 μΐι, 2,6mmol) e trietilamina (1,1 ml, 8,0 mmol) em DMF (10 mL). Após18 h, a reação foi diluída com mistura 1:1 hexano: EtOAc (200ml), lavado com 5% salmoura (3X50 ml), seco sob MgS04,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura brutaresultante foi purificado por cromatografia de coluna desílica gel, eluída com 10% acetonitrila em DCM para obter N-(3 -Clorofeni1)-1-meti1-IH-imidazol-4 -carboxamida (358 mg,76%) como um sólido amarronzado.
Síntese do Exemplo 46
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-l-metil-lH-imidazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
Hidreto de sódio (19 mg, 0,50 mmol) foi adicionadoa uma solução de agitação Intermediário B (100 mg, 0,42 mmol)em DMF (6 mL) a TA. Após 1 h, o Intermediário A (208 mg, 0,50mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura resultante foiagitada durante 2,5 h, e depois diluída em 1:1 hexano:EtOAc(100 ml) , lavado com água (50 mL) , 5% NaHC03 (50 mL) esalmoura, seca sob MgS04 então, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por semipreparativo-HPLC de fase reserva automatizado para obter N-(3-clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)meti1)-1-meti1-IH-imidazol-4-carboxamida (29 mg, 17%) como umsólido branco. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,74 (s, 1H) ,8,42 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50-7,33 (m, 4H), 7.21-7.17 (m,2H), 6,96 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,63 (s, 3H).LCMS: 411.1 (M + H)+.
EXEMPLO 47
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2 -dihidroquinolina-4-il) metil)-l-metil-lH-imidazol-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-1-metil-l H-imidazol-2-carboxamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 46usando ácido i-metil-lH-imidazol-2-carboxílico como matéria-prima na síntese do Intermediário B. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,75 (s, 1H), 7,65 (d, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,35 (s,1H) , 7,26-7,18 (m, 4H) , 7.07 (d, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,51 (s,1H) , 5,43 (s, 2H ), 3,85 (s, 3H) . LCMS: 411.2 (M + H)+.EXAMPLE 48
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-l-metil-lH-imidazola-5-carboxamida.
<formula>formula see original document page 108</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l, 2-dihidroquinolina-4-il)metil)-1-metil-lH-imidazol-5-carboxamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 46usando ácido 1-metil-l H-imidazol-5-carboxílicos comomatéria-prima na síntese do Intermediário B. IH NMR (400 MHz7DMS0-D6) δ 11,74 (s,lH), 7,70 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,52 (s,1H) , 7,44 (dd, 1H) , 7,39-7,31 (m, 2H) , 7,16-7,27 (m, 2H) ,6,47 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). LCMS:411.2 (Μ+H)+·
EXEMPLO 49
N-((8-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil) -N-(3-clorofenil)-4-metiltiazola-5-carboxamida<formula>formula see original document page 109</formula>
N-((8-cloro-2-οχο-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-N-(3-clorofenil)-4-metiltiazola-5 carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43, utilizando 2-cloroanilina como matéria-prima. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ10,97 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,47(s, 1H), 7,32-7,23 ( m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,36(s, 2H), 2,42 (s, 3H). LCMS: 444 (M + H)+.
EXEMPLO 50
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-5-metil-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida.
<formula>formula see original document page 109</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5 carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 2-flúor-5-metilanilina como matéria-prima. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ11,59 (S, 1Η), 8,98 (s, 1Η), 7,54 (s, 1Η), 7,35-7,25 (m, 4Η),7,00 (d, 1Η) , 6,47 (S, 1Η) , 5,49 (s, 2Η) , 2,74 (s, 3Η) , 2,45(s, 3Η). LCMS: 442 (Μ + H)+.
EXEMPLO 51
N-(3-Clorofenil)-N-((7-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 110</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((7-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-4-metiltiazola-5-carboxamidafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 3-fluoroanilina como matéria-prima.IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ11,83 (s, 1H), 8,94 (s,lH), 7,90 (t, 1H), 7,46 (s, 1H), 7.30(m, 2H) , 7,13-7,06 ( m, 3H) , 6,36 (s, 1H) , 5,35 (s, 2H) .
EXEMPLO 52
N-(3-Clorofenil)-N-((5,8-difluor-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida<formula>formula see original document page 111</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((5,8-difluor-2-οχο-1,2dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43, utilizando 2,5-difluoraniline como matéria-prima. Nota: Etapa 3 foi feitousando PAP em vez de H2S04. Isso resultou na formação de doisprocutos ciclizados que não foram separados até a últimaetapa. A separação foi feita por preparativo HPLC e o produtodesejado foi o menor dos dois. IH NMR (4 00 MHz, DMS0-D6) δ11,95 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7.31(m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 5,33 (s,2H), 2,44 (s, 3H). LCMS: 445 (M)+.
EXEMPLO 53
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-difluor-2-oxo-1,2 -dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 111</formula>N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-difluor-2-οχο-1,2 -dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida foisintetizado como descrito no 43 EXEMPLO utilizando 2,3-difluoranilina como matéria-prima. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6)δ 12/03 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,49 (s, 1H) ,7,37-7,28 (m, 3H), 7.09 ( d, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,35 (s, 2H),2,43 (s, 3H). LCMS: 446 (M + H)+.
EXEMPLO 54
N-(3-Clorofenil)-2-fluor-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)benzamida
<formula>formula see original document page 112</formula>
Para uma solução de agitação de 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluorquinolina-2(IH)-ona (0,5 mmol,150 mg) em N-metil-2-pirrolidinona (NMP, 4 mL) a 0°C foiadicionado DIEA(2,5 mmol, 0,4 ml), seguido pela adição lentade cloreto de 2-fluorbenzoila (1,5 mmol, 0,18 mL) . A reaçãofoi agitada durante 10 minutos a 0°C, e depois 14 h em TA. Areação foi novamente resfriada a 0°C, no qual a propilamina(1,5 mmol, 0,12 ml) foi adicionada lentamente através deseringa. O banho frio foi removido e a reação de mistura foiagitada em TA por 1 h. A reação da mistura foi vertida emEtOAc/Hexano (1:1, 20 mL) e a solução foi lavado com salmoura(5x20 ml). O resíduo obtido após a evaporação do solvente foipurificado por cromatografia de fase reversa obtendo 66 mg deN-(3-clorofenil)-2-fIuor-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)benzamida como um sólido branco.IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11,75 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H) ,7,50-7,31 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 7.01 (s,1H), 6,51 (S, 1H), 5,37 (s, 2H). LCMS: 425 (M + H)+.
EXEMPLO 55
N-(3-Clorofenil)-3-fIuor-N-((8-fluor-2-oxo-l, 2-dihidroquinolina-4-il)metil)benzamida.
<formula>formula see original document page 113</formula>
N-(3-Clorofenil)-3-fluor-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)benzamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 54 usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e cloreto de 3-fluorobenzoila comomatérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11,75 (s, 1H) ,7,67 (d, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,33-7,14 (m, 7H), 7.08 (s,1H), 6,51 (s, 1H), 5,37 (s, 2H). LCMS: 425 (M + H)+.
EXEMPLO 56
N-(3-Clorofenil)-4-fIuor-N-((8-fIuor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)benzamida<formula>formula see original document page 114</formula>
N-(3-Clorofenil)-4-fIuor-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)benzamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 54 usando 4-((3 - chlorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e cloreto 4-fluorobenzoilacomo matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11,75(S,1H) , 7,68 (d, 1H), 7,46-7,39 (m, 4H) , 7.24-7.21 (m, 4H) ,7.13 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,37 (s, 2H). LCMS:425 (Μ + H)+.
EXEMPLO 57
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-2-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 114</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-2-metilbenzamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 54 usando 4-( (3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e cloreto2-metilbenzoila como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,75 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,30-7,26(m, 2H) , 7.14 (m, 5H) , 7-02 ( m, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,44 (s,1H), 5,41 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
EXEMPLO 58
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-3-metilbenzamida
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-3-metilbenzamida foi
sintetizado como descrito no EXEMPLO 54 usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e cloreto
3-metilbenzoila como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,75 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,35 (s,1H), 7,25-7,02 (m, 8H), 6,45 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 2.22 (s,3H) .
EXEMPLO 59N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-4-metilbenzamida<formula>formula see original document page 116</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l ,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metilbenzamida foi sintetizadoclorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e cloreto4-metilbenzoiIa como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 7,68 (d, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,36 (s,1H) , 7,27-7,20 (m, 5H) , 7.10 (d, 2H) , 7.01 (s, 1H) , 6,47 (s,1H), 5,36 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
EXEMPLO 60
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-2-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 116</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-2- methoxibenzamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 54 usando 4 ((3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(1H)-ona e cloreto2-metoxibenzoila como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,47 (t, 1H) , 7,31-7,15(m, 6H) , 6,98 (s, 1H) , 6,91-6,84 (m, 2H) , 6,69 (s, 1H) , 155.31 (s, 2H), 3,64 (s, 3H). LCMS: 437 (M + H)+.
EXEMPLO 61
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4 -il)metil)-3-metoxibenzamida
<formula>formula see original document page 117</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-3-metoxibenzamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 54 usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e cloreto3-metoxibenzoila como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,75 (S, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,39 (s,1H), 7,25-7,17 (m, 4H), 7-05 (m, 1H), 6,93-6,88 (m, 3H), 6,49(s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,66 (s, 3H). LCMS: 437 (M + H)+.
EXEMPLO 62
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-4-metoxibenzamida<formula>formula see original document page 118</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-4-raetoxibenzamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 54 usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e cloreto4-metoxibenzoíla como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,74 (S, 1H), 7,68 (d, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,37-7,31(m, 3H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,47(s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). LCMS: 437 (M + H)+.
EXEMPLO 63
Metil-2-((3-clorofenil) ( (8-fluor-2-oxo-l, 2-dihidroquinolina-4-il)metil)amino)-2-oxoacetato
<formula>formula see original document page 118</formula>
Metil-2 (3-clorofenil)((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)amina)-2-oxoacetato foisintetizado como descrito no EXEMPLO 54 usando 4-( (3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e metilclorooxoacetato como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, CDC13)δ 10,75 (S, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,32-7,16 (m, 5H) , 7.01 (d,1H), 6,55 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3,62 (s, 3H). LCMS: 388.8 (M + H)+.
EXEMPLO 64
N-(3-Clorofenil)-2-ciano-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4 -il)metil)benzamida.
<formula>formula see original document page 119</formula>
N-(3-Clorofenil)-2-ciano-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)benzamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 26 usando 4-((3 - clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina 2(IH)-ona e ácido 2-cianobenzóicocomo matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11,75 (s,1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 7,49 (m, 3H) ,7,39 (s, 1H) , 7,24-7,19 (m, 3H) , 6,94 (s, 1H) , 5,55 (s, 1H) ,5,44 (s, 2H). LCMS: 432 (M + H)+.
EXEMPLO 65
N-(3-Clorofenil)-3-ciano-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4 -il)metil)benzamida<formula>formula see original document page 120</formula>
N-(3-Clorofenil)-3-ciano-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)benzamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 26 usando 4 -((3-clorofenilamina)metil)- 8 -fluoroquinolina-2(IH)-ona e ácido 3-cianobenzóico comomatérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11,73 (s, 1H) ,7,89 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,67-7,60 (m, 2H) , 7,50-7,40 (m,3H), 7,15-7,27 (m, 3H) , 7.10 (s, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 5,36 (s,2H). LCMS: 431.9 (M + H)+.
EXEMPLO 66
N-(3-Clorofenil)-4-ciano-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4 -il)metil)benzamida
<formula>formula see original document page 120</formula>
N-(3-Clorofenil)-4-ciano-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)benzamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 4-((3-clorofenilaraina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e ácido 4-cianobenzóico como matérias-primas. IH NMR (400 MHzi DMSO) δ11,74 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,44(m, 2H) , 7,24-7,17 (m, 3H) , 7.05 (d, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 5,37(s, 2H). LCMS: 431.8 (M + H)+.
EXEMPLO 67
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4 -il) metil)picolinamida
<formula>formula see original document page 121</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il) metil)picolinamida foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 26 usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluorquinolina-2 (IH)-ona e ácidopicolínico como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, CDC13) δ8.49 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7.12(m, 3H) , 6,92 (m, 2H) , 5,42 (s, 2H) . LCMS: 408.3 (M + H) + .
EXEMPLO 68
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il) metil)nicotinamida<formula>formula see original document page 122</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4 -i1) metil)nicotinaraida foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 26 usando 4-( (3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2 (IH)-ona e ácidonicotínico como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, CDC13 eCD30D) δ 8,49 (m, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 7,67 (m, 1H) , 7,53 (m,1H) , 7.27 (t, 1H) , 7.15 (m, 5H) , 6,82 (d, 1H) , 6,58 (s, 1H) ,5.30 (s, 2H ). LCMS: 408.4 (M + H)+.
EXEMPLO 69
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)isonicotinamida
<formula>formula see original document page 122</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)isonicotinamida foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 26 usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e ácidoisonicotínico como matérias-primas. IH NMR (400 MHzi CDC13 eCD30D) δ 8.44 (d, 2H) , 7,52 (d, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.19 (d,2H) , 7.12 (m, 3H) , 6,81 (d, 2H) , 6,57 (s, 1H) , 5,42 (s, 2H).LCMS: 408.2 (M + H)+.
EXEMPLO 70
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il) metil)pirazina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 123</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il) metil)pirazina-2-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e ácidopirazinocarboxílico como matérias-primas. IH NMR (400 MHz,DMS0-D6) δ 11,78 (s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,42(s, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,48-7,38 (m, 2H) , 7,27-7,12 (m, 3H) ,7.07 (S, 1H), 6,60 (s, 1H) , 5,42 (s, 2H) . LCMS: 408.9 (M +H) + .
EXEMPLO 71
N-(3-clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-2-metilnicotinamida<formula>formula see original document page 124</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-2-metilnicotinamidasintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(1H)-ona e ácido 2-me ti lnicot ínico como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3e CD30D) δ 8.27 (d, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H), 7.30 (m,1H) , 7.18 (m, 1H) , 6,98 (m, 4H) , 6,70 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) ,5,40 (s, 2H), 2,45 (s, 3H); LCMS: 422.2 (M + H)+.
EXEMPLO 72
N-(3-Clorofenil))- N-((8-fluor-2-oxo-1, 2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-4-metilnicotinamida
<formula>formula see original document page 124</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fIuor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metilnicotinamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(1H)-ona e ácido 4-metilnicotínico como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10,50 (S, 1Η) , 8,44 (d, 1Η) , 8,34 (s, 1Η) , 8.27 (d,1Η) , 7,85 (d, 1Η), 7.30 (m, 3Η) , 7.18 (m, 2Η) , 7.08 (m, 1Η) ,6,53 (S, 1Η) , 5,51 (s, 2Η) , 2,42 (s, 3Η) . LCMS: 422.2 (Μ +H) +.
EXEMPLO 73
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-3-metilpicolinamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-3-metilpicolinamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e ácido 3-metilpicolínico como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, CDC13e CD30D) δ 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (d,1H) , 7,38 (d, 1H), 7.20 (m, 2H) , 6,90 (m, 2H) , 6,75 (d, 1H) ,6,55 (S, 1H) , 5.30 (s, 2H), 2,75 (s, 3H) . LCMS: 422.2 (M +H) +.
EXEMPLO 74
N-(3-Clorofenil)-2-(dimetilamina)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)benzamida<formula>formula see original document page 126</formula>
N-(3-Clorofenil)-2-(dimetilamina)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)benzamida foi sintetizadoclorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(1H)-ona e ácido 2-(dimetilamina)benzóico como matérias-primas. IH NMR (400 MHz,CDC13) δ 7.66 (d, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 7.07 (m,1H) , 7.01 (d, 1H) , 6,94 (t, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,75 (m, 2H) ,5,32 (s, 2H), 2,64 (s, 6H). LCMS: 452.3 (M + H)+.
EXEMPLO 75
N-(3-Clorofenil)-3-(dimetilamina)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4 -il)metil)benzamidacomo descrito no EXEMPLO 26 usando 4-((3-N-(3-Clorofenil)-3-(dimetilamina)-N-((8-fluor-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-4-il)metil)benzamida foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 26 usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e ácido 3-(dimetilamina)benzóico como matérias-primas. IH NMR (4 00 MHz,CDC13) δ 7,62 (d, 1H) , 7,35 (t, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.19 (t,1H) , 7.12 (m, 4H) , 7.04 (d, 1H) , 6,98 (d, 2H) , 6,90 (d, 1H) ,6,78 (s, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 2,90 (s, 6H) . LCMS: 452.4 (M +H) +.
EXEMPLO 76
N-(3-Clorofenil)-4-(dimetilamino)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)benzamida
<formula>formula see original document page 127</formula>
N-(3-Clorofenil)-4-(dimetilamina)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)benzamida foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 26 usando 4-(Ο-clorofenilamina)metil)-8-fluorquinolina-2(IH)-ona e ácido 4-(dimetilamino)benzóico como matérias-primas. IH NMR (400 MHz,DMS0-D6) δ 7,62 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7.12 (m, 3H), 7.10 (m,3H) , 6,91 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 2,92 (s, 6H) .LCMS: 452.2 (M + H)+.
EXEMPLO 77
4-(((3-Clorofenil)(piridina-2-il)amino)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona<formula>formula see original document page 128</formula>
Terc-butoxido de sódio (190 mg, 2 mmol) foiadicionado a 4-( (3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(1H)-ona, (302 mg, lmmol), 2-cloropiridina (100 uL, 1 mmol),Pd(OAc)2 (20 mg, 0,03 mmol), e 2-(di-t-butilfosfino)bifenila(18 mg, 0,06 mmol) em tolueno (2 ml), sobre nitrogênio. Areação da mistura resultante foi agitada a 110°C durante 18h, sendo depois resfriada a TA. A reação da mistura foivertida em Et0Ac/H20 (1:1, 50 mL). A camada orgânica foiseparada e a camada aquosa lavada com EtOAc (2 x); as camadasorgânicas combinadas foram seca sob Na2S04, filtrada econcentrada a um sólido. Este foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica (20% a 80% de EtOAcem hexanes) a fim de obter 3 7 mg (10% de rendimento) do 4-(((3-clorofenil) (piridina-2-il)amina)metil)-8-fluoroquinolina-2 (IH)-ona. 1H NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11,68(s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,41 (m,3H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 6.30 (s, 1H) ,5,47 (s, 2H). LCMS: 380.0 (M + H)+.
EXEMPLO 78
4-(((3-Clorofenil)(isoquinolina-l-il)amina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona<formula>formula see original document page 129</formula>
4-(((3-Clorofenil)(isoquinolina-1-il)amina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 77 usando 4-((3-clorofenilamina)metil) -8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e 1-cloroisoquinolina comomatérias-primas. IH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,00-6,5 (m,14h),4,80 (m, 2H). LCMS: 429.9 (M + H)+.
EXEMPLO 79
8 -fluor-4-((2-(metiltiazol-4-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)quinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 129</formula>
Etapa 1 5-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)-4-Nmetiltiazola<formula>formula see original document page 130</formula>
o-fenilenodiamina (0,43 g, 4 mmol) e ácido 4-metiltiazola-5- carboxílico (0,57 g, 4 mmol) foram suspensosem ácido polifosfórico (5 ml), sobre nitrogênio e aquecido a125°C durante 48 h, sendo a reação a mistura foi resfriadaIR. A reação da mistura foi vertida cuidadosamente emgelo/H20 (100 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 100 mL) . O pH da-fase aquosa foi então levado a 8 utilizando NaOH (10M) eextraída com EtOAc (2 χ 100 mL) . As camadas orgânicascombinadas foram secas sob Na2S04, filtradas e concentradas aum sólido. Este foi purificado por cromatografia em coluna desílica gel (50% a 100% EtOAc em hexanes) a fim de obter umsólido. Este foi recristalizado do EtOAc/hexano a quente(1/1) para obter 5 - (ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metiltiazola como 100 mg de sólido cristalino (13% derendimento). IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 12,64 (s, 1H) , 9.10(s, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 2,78 (s,3H). LCMS: 216.0 (M + H)+.
Etapa 2: 8-flúor-4-((2-(metiltiazol-4-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-yl)metil)quinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 130</formula>
Hidreto de sódio (60%, 35 mg, 0,88 mmol) foiadicionado a uma solução de DMF de(1Η-benzo[d]imidazol-2-il)-4 metiltiazola (86 mg, 0,4 mmol) em TA. Gás foi envolvido.Após 15 min, 4-(bromometil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona (123mg, 0,48 mmol) foi adicionado como um sólido para obter umasolução castanha. Após agitação em TA por 18 h, a reação damistura foi vertida em EtOAc/salmoura (1:1, 50 mL). A camadaorgânica foi separada e lavada com salmoura (3 x); as camadasorgânicas combinadas foram secas sob Na2S04, filtrada econcentrada para obter um sólido amarelo. Este foi purificadopor coluna de cromatografia de fase reversa (20% a 100% ACNem H20) a fim de obter 25 mg (16% de rendimento) de 8-fluor-4-((2-(metiltiazol-4-5-il)-1Η-benzo [d]imidazol-l-il)metil)~ quinolina-2 (IH) -ona. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11, 81 (s,1H) , 9.12 (s, 1H), 7,83 (m, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,64 (m, 1H) ,15 7,51 (m, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 5,30 (s,2H), 2,52(s,3H). LCMS: 391.0 (M + H)+.
EXEMPLO 80
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)isobutiramida
<formula>formula see original document page 131</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidrooquinolina-4-il)metil)isoburamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 54 usando 4-(((3-Clorofenil)(isoquinolina-l-il)amina)metil)-8-fluoroquinolina-2(1H)-ona e cloreto isobutirila como matérias-primas. IH NMR(400 MHz, DMS0-D6) δ 11,76 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,47-7,35(d, 4H) , 7.20-7.10 (m, 2H) , 6.28 (s, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 2,48(m, 1H), 0,96 (d, 6H). LCMS:372,9 (M + H)+.
EXEMPLO 81
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 132</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)ciclopropano carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 54 usando 4-(((3-fluoroquinolina-2(IH)-ona e cloreto ciclopropanocarbonilacomo matérias-primas.IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11,77 (s,1H), 7,55 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 4H), 7.22-7.05 (m, 2H), 6.25(s, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 1,42 (m, 1H), 0,93-0,82 (m, 4H) . LCMS:370.9 (Μ + H)+.
EXEMPL0 82
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-i1) metil)-1-nafitamida<formula>formula see original document page 133</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-1-nafitamida foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 54 usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2 (IH)-ona e cloreto1-nafitoila como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ11,81 (S,1H) , 8.01 (d,1H) , 7,91-7,83 (m, 3H) , 7.63-7.34 (m,7H) , 7.03 (m, 2H) , 6,84(s, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 5,51 (s, 2H) .LCMS: 457 (M + H) + .
EXEMPLO 83
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4 -il) metil)-2-nafitamida<formula>formula see original document page 134</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-2-nafitamida foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 54 usando 4-( (3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2 (lH)ona e cloreto2-nafitoila como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ11,75 (S, 1H) , 8.03 (s,lH), 7,88 (t,2H), 7,79 (d, 1H) , 7,73(d, 1H) , 7,56-7,39 (m, 5H) , 7.25 (m, 1H) , 7.16 (s, 2H) , 7.06(s, 1H) , 6,56 (s, 1H), 5,44 (s, 2H) . LCMS: 457 (M + H)+.
EXEMPLO 84
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4 -il) metil)quinolina-6-carboxamida
<formula>formula see original document page 134</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)quinolina-6-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona e ácidoquinolinaa-6-carboxílico como matérias-primas. IH NMR (400MHz, DMS0-D6, TFA sal) δ 11,77 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,43(d, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,72 (m, 2H) , 7,61 (m,1H), 7,48 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7,17-7,08 (m, 3H), 6,58 (s,1H), 5,45 (s, 2H). LCMS: 458 (M + H)+.
EXEMPLO 85
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l, 2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona, 3-cloro-4-fluoroanilina eácido 4-metilthiazol-5-carboxílico como matérias-primas. IHNMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11,72 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,78-7,66 (m, 2 Η) , 7.57-7.09 (m, 4H) , 6,46 (s, 1H) , 5,32 (s,2H), 2,48 (s, 3H). LCMS: 446 (M + H)+.
EXEMPLO 86
N-ciclopropil-N-((7,8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-i1) metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida<formula>formula see original document page 136</formula>
N-ciclopropil-N-((7,8-fluor-2-oxo-l, 2-dihidroquinolina-4-il) metil)-4-metiltiazola-5-carboxamidafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolina-2(IH)-ona, ciclopropilamina e ácido tiazola-5-carboxílico como matérias-primas. IHNMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 12/08 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 7,62-7,57 (m, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,87 (s, 2H),3,33-3,16 (m, 5H), 2,49 (s, 3H). LCMS: 376.1 (M + H)+.
EXEMPLO 87
N-ciclopropil-N-((8 -fIuor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 136</formula>
N-ciclopropil-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-4-metiltiazola-5-carboxamidafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona, ciclopropil amina eácido tiazola-5-carboxílico como matérias-primas. IH NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11,82 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 7,57-7,42 (m,2H), 7,45-7,26 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,49-3,38(m, 5H), 2,48 (s, 3H). LCMS: 358.1 (M + H)+.
EXEMPLO 88
N-(3-cloro-6-fluorfenil)-N-((7,8-fluoro-2-oxo-l,2 -dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 137</formula>
N-(3-cloro-6-fluorfenil)-N-((7,8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona, 3-cloro-6-fluoroanilina eácido 4-metilthiazol-5-carboxílico como matérias-primas. IHRMN (400MHz, DMS0-D6) δ 12/10 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 7,90-7,85 (d, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,30-7,25(m, 1H) , 7,25-7,20 (m, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 2,48(s, 3H). LCMS: 464.1 (M + H)+.
EXEMPLO 89
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((7,8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida<formula>formula see original document page 138</formula>
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((7,8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona, 3-cloro-5-fluoranilina eácido 4-metiltiazola-5-carboxílico como matérias-primas. IHRMN (400MHz, DMS0-D6) δ 12/02 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7,94 (s,1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5.18(s, 2H), 2,48 (s, 3H). LCMS: 464.1 (M + H)+.
EXEMPLO 90
N-(2-Fluorfenil)-N-((7,8-fluor-2-oxo-1,2 -dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 138</formula>
N-(2-Fluorfenil)-N-((7,8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-5-metiltiazola-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona, 2-fluoranilinae ácido 4-metiltiazola-5-carboxílico como matérias-primas. IHRMN (400MHz, DMS0-D6) δ 12/05 (s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 7,80-7,55 (m, 1Η), 7,21-7,15 (m, 5Η), 6,33 (s, 1Η), 5,28 (s, 2Η),2,48 (s, 3Η). LCMS: 430.1 (Μ + H)+.
EXEMPLO 91
N-(3-metoxilfenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 139</formula>
N-(3-metoxilfenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona, 3-metoxianilina eácido tiazola-5- carboxílico como matérias-primas. IH RMN(400MHz, DMS0-D6) δ 11,77 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 7,76 (d,1H) , 7,57-7,42 (m, 1H) , 7,39-7,11 (m, 2H) , 6,80 (m, 2H) ,6,70-6,65 (m, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 5,32 (s, 2H) , 3,63 (s, 3H) ,2,48 (s, 3H). LCMS: 424.1 (M + H)+.
EXEMPLO 92
N-(3,4-difluorfenil)-N-((8-fluro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida<formula>formula see original document page 140</formula>
N-(3,4-difluorfenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida foisintetizado como descrito no 43 EXEMPLO utilizando 4-(bromometil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona, 3,4-difluoroanilinae ácido 4-met i11 iazola-5- carboxilico como matérias-primas.LCMS: 430 (Μ + H)+.
EXEMPLO 93
N-(3-metilfenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l, 2-dihidroquinolina-4-il) metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 140</formula>
N-(3-metilfenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-4-metiltiazola-5-carboxamidafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-8-fluoroquinolina 2(IH)-ona, 3-metilanilina eácido tiazola-5 - carboxilico como matérias-primas. IH RMN(400MHz, DMS0-D6) δ 11,79 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 7,70 (d,1Η), 7,57-7,41 (m, 2Η) , 7,14-7,07 (m, 3Η), 6,91 (m, 1Η), 6,38(s, 1Η) , 5.30 (S, 2Η) , 2,49 (s, 3Η) , 2.20 (s, 3Η) . LCMS:
408.71 (Μ + Η)+.
EXEMPLO 94
N-(3-Metilphenyl)-N-((7,8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
N-(3-Metilfenil)-N-((7,8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 utilizando 4-(bromometil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona,3-metilanilinaácido tiazola-5 - carboxílico como matérias-primas. IH NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 12/08 (s, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 7,75-7,72(m, 1H) , 7,46-7,38 (m, 1H) , 7,18-7,14 (m, 3H) , 6.90-6.88 (m,1H), 6,42 (s, 1H), 5,34 (s, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) .LCMS: 426,1 (M + H)+.
EXEMPLO 95
N-(3-Cianofenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida<formula>formula see original document page 142</formula>
N-(3-cianofenil)-N-((8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)- 8 -fluoroquinolina-2(1H)-ona3-cianoanilina eácido tiazola-5- carboxílico como matérias-primas. 1H RMN(400MHz, DMS0-D6) δ 11,77 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 7,96 (d,1H), 7,77-7,61 (m, 2H), 7,29-7,21 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 6,44(s, 1H), 5,37 (s, 2H), 2,48 (s, 3H). LCMS: 419.1 (M + H)+.
EXEMPLO 96
N-(3-cloro-2-fluorfenil)-N-((7,8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 142</formula>
N-(3-cloro-2-fluorfenil)-N-((7,8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-7, 8-difluoroquinolina-2(1H)-ona, 3-cloro-2-fluoroanilina eácido 4-metiltiazola-5-carboxílico como matérias-primas.LCMS: 4 64.0 (M + H)+.
EXEMPLO 97
N-fenil-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 143</formula>
N-fenil-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-8-fluoroquinolina-2(IH)-ona, anilina,e ácido tiazola-5-carboxílico como matérias-primas. LCMS: 3 94.1 (M + H)+.flúor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5 -carboxamida
EXEMPLO 98
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-2-(dimetilamina)-N-((8-
<formula>formula see original document page 143</formula>
Etapa 1: Etil 2-cloro-3-oxobutanoato<formula>formula see original document page 144</formula>
Sulfuril dicloreto (114 g, 843,79 mmol) foiadicionado lentamente sob 2h a uma solução resfriado (0-5°C)de etil 3-oxobutanoate (100 g, 767,63 mmol) em DCM (1000 mL).A solução resultante foi colocada para reagir overnight emTA. A mistura resultante foi lavada com H20 (2x1000 ml), secasob Na2S04, e concentrada para obter 110 g (83%) de etil 2-Cloro-3-oxobutanoate como um óleo amarelo claro.
Etapa 2: etil 2-amino-5-metiltiazola 4-carboxilato
<formula>formula see original document page 144</formula>
Tioureia (47 g, 616,83 mmol) foi adicionado a umasolução de etil 2-cloro-3-oxobutanoato (100 g, 577,19 mmol)em etanol (1000 mL) . A solução resultante foi colocada parareagir por 2 h em refluxo. A reação foi resfriada com umamistura de banho de água/gelo. A filtração foi realizada paraobter 105g (93%) de etil2-amino-5- metiltiazola-4-carboxilatocomo um sólido amarelo claro.
Etapa 3: 2-Amino-4-5-metilthiazol-ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 144</formula>Etil 2-amino-4-metiltiazola-5-carboxilato (lg,4.83mmol) foi adicionado a uma solução de hidróxido de litio(260 mg, 10,75 mmol) em H20 (50 ml) e foi agitado por 5 horasa 50°C. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3x100mL). As matérias orgânicas foram combinadas, secas sob Na2S04e evaporada para obter 0,4 g (bruto) de ácido 2-amino-4-metilthiazol-5-carboxílico como um sólido branco. LCMS: 159(Μ + H) +.
Etapa 4: 2-bromo-4-metiltiazola-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 145</formula>
brometo de Cobre (I) (2,1 g, 14,62 mmol) e t-BuONO(6,5 g, 62,97 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-amino-4-metiltiazola-5-carboxíIico (2 g, 11,38 mmol) em ACN(60 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h em refluxo.A mistura foi vertida em água (IOOmL) e extraída com EtOAc(3x100 mL). As matérias orgânicas foram combinadas, seca sobNa2S04, e evaporada para obter 2 g (63%) de ácido 2-bromo-4-metilthiazol-5-carboxíIico como um sólido amarelo.
Etapa 5: 2-cloro-4-metilthiazol-5-cloreto decarbonila
<formula>formula see original document page 145</formula>
Sulfuril dicloreto (25 mL) foi adicionado ao ácido2-bromo-4-metiltiazola-5-carboxíIico (3 g, 13,51 mmol) e dasolução resultante foi agitada durante 3 h em refluxo. Amistura foi então concentrada para obter 4 g (bruto) de 2-cloro-4-metilthiazol-5-Cloreto de carbonila como um líquidocastanho
Etapa 6: 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 146</formula>
2-cloro-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((8-fluor-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamidafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 4-((3-cloro-4-fluorofenilamina)metil)quinolina-2(IH)-ona e 2-cloro-4-metiltiazola-5-Cloreto de carbonila como materiaisiniciais. LCMS: 480 (M + H)+.
Etapa 7: N-(3-cloro-4-fluorfenil)-2-(dimetilamina)-N-((8-fIuor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida<formula>formula see original document page 147</formula>
Cloridrato de Dimetilamina (51 mg, 0,63 mmol) foiadicionado a uma solução de 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-A-
metiltiazola-5-carboxamida (300 mg, 0,62 mmol) em DMF (30 mL)e da solução resultante foi agitada overnight em TA. Afiltração foi realizada, o filtrado foi concentrado, e oresíduo foi purificado por coluna de cromatografia de sílicagel (EtOAc: PE = 1:5) a fim de obter 200 mg (65%) de N-(3-cloro-4-fluorfenil)-2-(dimetilamina)-N-((8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamidacomo um sólido branco. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11,71 (s,1H), 7,61 (t, 2H), 7,36 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6,36 (s, 1H),5.23 (S, 2H) , 2,90 (s, 6H) , 2.31 (s, 3H) . LCMS: 489.0 (M +H) + .
EXEMPLO 99
2-Bromo-4-metil-N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-feniltiazola-5-carboxamida<formula>formula see original document page 148</formula>
2-bromo-4-metil-N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-feniltiazola-5-carboxamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 26 usando 4 -((fenilamina)metil)quinolina-2(IH)-ona e ácido 2-bromo-4-metil-5-tiazola carboxilicoscomo matérias-primas. IH NMR (4 00 MHz, DMS0-D6) δ 11,73 (s,1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 7,35-7,29 (m, 4H) , 7.19-7.25 (m, 3H), 6,32 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2,39 (d, 3H). LCMS:454.1 (Μ + H)+.
EXEMPLO 100
2-(dimetilamina)-4-metil-N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-N-feniltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 148</formula>
2-bromo-4-metil-N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-feniltiazola-5-carboxamida (1 eq.) anidro emdioxano foi tratado seqüencialmente com dimetilamina (1,5eq.), 1,3-bis ( cloreto de 2,6-dipropilfenil imidazolio (0,4eq.), t-butoxide de sódio (2 eq.), e tris(dibenzilideneacetona) dipaladio (0,1 eq.). A reação foicolocada com nitrogênio e evacuado várias vezes com vácuopara tornar uma atmosfera inerte. A reação da mistura foiagitada a TA por 24 h, após o que a mistura foi filtrada e oresíduo foi purificada para obter um pó amarelo-pálido (49%).LCMS: 419 (Μ + H)+.
EXEMPLO 101
4-metil-2-morfolina-N-((2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-N-feniltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 149</formula>
4-metil-2-morfolina-N-((2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-N-feniltiazola-5-carboxamida foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 100 utilizando 2-bromo-4-metil-N-((2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-feniltiazola-5-carboxamida e morfolina como as matérias-primas. LCMS: 461 (M+ H)+.
EXEMPLO 102
4-metil-2-(4-metilpiperazina-1-il)-N-((2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-feniltiazola-5-carboxamida<formula>formula see original document page 150</formula>
4-metil-2-(4-metilpiperazina-l-il)-N-((2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-feniltiazola-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 100, utilizando debromo-2-4-metil-N-((2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil) -N-feniltiazola-5-1-carboxamida e metilpiperazina como matérias-primas. LCMS: 474 (M + H)+.
EXEMPLO 103
6-(benzílico((6-metil-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-3-il)metil) amina)nicotinonitrila
<formula>formula see original document page 150</formula>
Etapa 1: N-p-Tolilacetamida<formula>formula see original document page 151</formula>
Trietilamina (34 g, 336 mmol) foi adicionado a p-toluidina (30 g, 279,98 mmol) em DCM (500 ml). A mistura foiresfriada para 10°C e cloreto de acetila (26,4 g, 336,31mmol) foi adicionado lentamente sob agitação. A mistura dereação foi agitada a esta temperatura durante 1 h. Emseguida, foi lavada com 2% de HCl (1x500 mL) , NaHC03 (1x500mL) , e em salmoura (1x500 mL) . A camada orgânica foi, então,seca sob MgS04 e concentrada por evaporação a vácuo usando umevaporador rotativo. Isto resultou em 33 g (79%) de N-p-tolilacetamida como um sólido amarelo. LCMS: 14 8 (M + H)+.
Etapa 2: 2-cloro-6-metilquinolina-3-carbaldeído
<formula>formula see original document page 151</formula>
fosforil tricloreto (237,2 g, 1,55 mol) foiadicionado lentamente com agitação, enquanto refrigeração a0°C de N,N-dimetilformamida (40,4 g, 552,74 mmol). N-p-Tolilacetamida (33 g, 221,19 mmol) foi adicionado e então asolução resultante foi colocada para reagir, com agitação,overnight, enquanto a temperatura foi mantida em refluxo. Areação foi então misturada e temperada pela adição de 3000 mlH20/gelo. O ajuste do pH a 9 foi realizado por meio da adiçãode Na2C03. A solução resultante foi extraída com DCM (3x3000mL) . As matérias orgânicas foram combinadas, secas sob MgS04,e concentrada por evaporação a vácuo usando um evaporadorrotativo. O resíduo foi purificado por coluna decromatografia de gel de sílica eluição com uma 1:10 EtOAc:hexanes para obter 15,3 g (34%) de 2-cloro-6 metilquinolina-3-carbaldeído como um sólido amarelo. LCMS: 206 (M + H)+.
Etapa 3: 6-metil-2-oxo-l ,2-dihidroquinolinae-3-carbaldehyde
<formula>formula see original document page 152</formula>
2-cloro-6-metilquinolina-3-carbaldeído (15,0 g,72,94 mmol) e ácido clorídrico (800 ml) foram agitadosovernight a 90°C. A filtração foi realizada. Isto resultou em13,4 g (98%) da 6-metil-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-3-carbaldeído como um sólido amarelo. LCMS: 188 (M + H)+.
Etapa 4: 3-((Benzilamina)metil)- 6-metilquinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 152</formula>
A mistura de 6-metil-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-3-carbaIdeido (1,5 g, 8,01 mmol), fenilmetanamina (1,43 g, 8,00mmol), ácido acético (1 ml), em THF (50 mL) foi agitado a45°C durante 30 minutos. NaHB(OCOCH3) 3 (2,55 g, 12,03 mmol)foi, então, acrescentado, em várias bateladas. A soluçãoresultante foi colocada para reagir, com agitação, overnight,enquanto a temperatura foi mantida em 45°C. A filtração foirealizada e o filtrado foi concentrado por evaporação a vácuousando um evaporador rotativo. A mistura resultante foilavada com DCM (1x4 0 ml) e o resultante sólido foi filtrado eseco para produzir 1 g (45%) de 3 -((benzilamina)metil)-6-metilquinolina-2 (IH)-ona como um sólido amarelo claro.LCMS: 279 (M + H)+.
Etapa 5: 6-(benzílico((6-metil-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-3 -il)metil)amina)nicotinonitrila
<formula>formula see original document page 153</formula>
A mistura de 3-((benzilamina)metil)-6-metilquinolina-2 (lH)-ona (200 mg, 0,72 mmol), 6-cloronicotinonitrila (120 mg, 0,87 mmol), e trietilamina (220mg, 2,17 mmol) em DMSO (15 mL) foi aquecida a 120°C durante 8h. DMSO foi removido por destilação e os resíduos resultantesfoi purificado por coluna de cromatografia eluição em sílicagel (20:1 DCM/EtOAc) a fim de obter 30 mg (11%) de 6-(benzílico((6-metil-2-oxo-1,2-Dihidroquinolina-3-il)metil)amino) nicotinonitrila como um sólido branco. IHNMR(300MHz, DMSO-D6) δ 11,83 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 7,82 (d,1H), 7,43 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7.29 (d, IH ), 7.26 (s, 1H),7.23 (d, 1H) , 7.20 (d, 2H) , 6,73 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 4,62(s, 2H), 2.27 (s, 3H). LCMS: 381 (M + H)+.
EXEMPLO 104
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-8-fluor-N-((4-metiltiazol-5-il) metil)-2-oxo-l,2-dihydroquinolina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 153</formula>
Intermediário A
3-cloro-4-fIuor-N-((4-metiltiazol-5-il)metil)anilina
<formula>formula see original document page 154</formula>
Etapa 1: (4-Metiltiazol-5-il)metanol
<formula>formula see original document page 154</formula>
LiA1H4 (34,21 mmol) foi adicionado a uma solução deetil 4-metiltiazola-5-carboxilato (17,02 mmol), em THF (150ml) e a solução resultante foi colocada para reagir a TA por2 h. EtOAc e H20 foram adicionados e então a fase aquosa foiextraída com EtOAc (4xl00mL). As matérias orgânicas foramcombinadas, secas sob Na2S04, e concentrada para obter 1 g de(4-metiltiazol-5-il) metanol como um líquido amarelo.
Etapa 2: 5-(Bromometil)-4-metiltiazola
<formula>formula see original document page 154</formula>
PBr3 (8,69 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-metiltiazol-5-il)metanol (8,70 mmol) em DCM (50mL) e à conseqüente mistura de reação foi agitada a TA por 1h. Em seguida, foi vertida em gelo/H20 (50 mL) e foi extraídacom DCM (70x3mL). As matérias orgânicas foram combinadas,secas sob Na2S04 anidro, e evaporada a pagar 0,6 g de crude5-(bromometil)-4-metiltiazola como um líquido amarelo.
Etapa 3: 3-cloro-4-fIuor-N-((4-metiltiazol-5-il)metil)anilina<formula>formula see original document page 155</formula>
Uma mistura de 3-cloro-4-fluoroanilina (1,69 mmol),5-(bromometil)-4-metiltiazola (1,69 mmol) e trietilamina(1,68 mmol) em DCM (50 mL) foi agitada a TA por 1 h. Amistura de reação foi em seguida lavada com H20, seca sobNa2S04, e concentrado a obter 200 mg de 3-cloro-4-fIuor-N-((4-metiltiazola-5-il)metil)anilina como um liquido amareloclaro. LCMS: 257(M +H)+.
Intermediário B
8-fIuor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-Cloreto decarbonila
<formula>formula see original document page 155</formula>
Etapa 1 (E)-N-(2-Fluorfenil)-2-hidroxiimina)acetamida
<formula>formula see original document page 155</formula>
Uma mistura de 2,2,2-tricloroetano-l ,1-diol (41,6g, 252,12 mmol), 2-fluorobenzenamina (20 g, 180,18mmol),Na2S04 (143,3g, 1,01 mol) em água (400 ml)/HCl (30 mL) foiagitada a TA por 5 h. NH20H. HCl (46 g, 666,67 mmol) foiadicionado e então a solução resultante foi agitada por lha600C. Após o resfriamento, o sólido foi filtrado e seco paraobter 10 g de N-(2-fluorfenil)-2-(hidroxiimina)acetamida comoum sólido marrom. LCMS: 183 (M + H)+.
Etapa 2: 7-Fluoroindolina-2,3-diona
<formula>formula see original document page 156</formula>
N-(2-Fluorfenil)-2-(hidroxiimina)acetamida (30 g,164,84 mmol) em H2S04 (100 ml) foi agitada a 80 0 C por 2 h.A reação da mistura foi vertida em gelo/água e o sólidovermelho foi filtrado e seco para obter 25 g (90%) de 7fluoroindolina-2,3-diona como um sólido vermelho tijolosólido. LCMS: 166 (M + H)+.
Etapa 3: ácido 8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-carboxíIico
<formula>formula see original document page 156</formula>
Uma mistura de fluoroindolina-7-2,3-diona (5 g,30,30 mmol), Ac20 (3,1 g, 30,39 mmol) e hidreto de sódio (730mg, 30,42 mmol) em tolueno (50 mL) foi agitado a TA por 2 h.A mistura foi vertida em gelo/água contendo Na2C03. A soluçãoresultante foi extraída com EtOAc (3xl00mL). As matériasorgânicas foram combinadas e concentrada por evaporação novácuo usando um evaporador rotativo. 0 produto bruto foidissolvido em NaOH (2N) (100 ml) e refluxado por 3 h. Após oresfriamento, a mistura foi acidifiçada com HCl diluído. Afiltração foi realizada e isso resultou em 2,3 g (37%) deácido 8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4- carboxílicos comoum sólido marrom. LCMS: 209 (Μ + H) +.
Etapa 4: 8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-Cloreto de carbonila
<formula>formula see original document page 157</formula>
Em um balão de fundo redondo de 100, foi colocadauma mistura de ácido 8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-carboxílico (1 g, 4,83 mmol)em sulfuril dicloreto (50 ml) foirefluxado por 3 h. A mistura foi concentrada por evaporação avácuo usando um evaporador rotativo para obter 0,8 g de 8-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-cloreto de carbonilo comoum sólido amarelo.
Síntese do Exemplo 104
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-8-fluor-N-((4metiltiazol-5-il) metil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 157</formula>
Uma mistura do Intermediário A (0,89 mmol) eIntermediário B (1,78 mmol) em DMF (30 mL) foi agitado a TApor 3 h. A mistura foi concentrada a secura e o resíduo foipurificado por coluna de cromatografia de sílica gel (1:5EtOAc/hexano) a fim de obter N-(3-cloro-4-fluorfenil)-8-fIuoro-N-((4-metilthiazol-5-il)metil)-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4 -carboxamida como um sólido esbranquiçado.LCMS: 446 (Μ + H)+.
EXEMPLO 105
N-(3-Clorofenil)-8-fluor-2-oxo-N-(tiazol-4-ilmetil)1,2-dihidroquinolina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 158</formula>
Etapa 1: etil 2-aminotiazola-4-carboxilato
<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma mistura de tioureia (15,68 g, 206,32 mmol) eetil 3-bromo-2-oxopropanoato (40 g, 206,19 mmol) em EtOH (250ml) foi refluxado por 4 h. A reação da mistura foi entãoconcentrada por evaporação a vácuo usando um evaporadorrotativo para obter 27 g de etil2-aminotiazola-4-carboxilatobruto como um sólido amarelo.
Etapa 2: etil-2- bromotiazola-4-carboxilato<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma mistura de etil- 2-aminotiazola-4-carboxilato(10 g, 58,14 mmol), t-buONO (30 g, 291,26 mmol), e CuBr (12,5g, 87,41 mmol) em CH3CN (150 ml) foi refluxado para 2 h. Areação da mistura foi então concentrada por evaporação novácuo usando um evaporador rotativo seguido de adição de água(200 ml) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (4xl50mL) . Asmatérias orgânicas foram combinadas, secas sob Na2S04 eevaporada para obter 15 g de 2-etil bromotiazola-4-carboxilato bruto como um sólido amarelo.
Etapa 3: 3-cloro-N-(tiazol-4-ilmetil)anilina
<formula>formula see original document page 159</formula>
3-cloro-N-(tiazol-4-ilmetil)anilina foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 104, etapas 1-3 usando etil-2-bromotiazola-4-carboxilato e 3-cloroanilina como matérias-primas. LCMS: 225 (M + H)+.
Etapa 4: N-(3-Clorofenil)-8-fluor-2-oxo-N-(tiazol-4-ilmetil) 1,2-dihidroquinolinaae-4-carboxamida<formula>formula see original document page 160</formula>
N-(3-Clorofenil)-8-fluor-2-oxo-N-(tiazol-4-ilmetil)1,2-dihidroquinolina-4-carboxamida foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 104, Etapa 4usando 3-Cloro-N-(tiazol-4-ilmetil) anilina e 8-fluor-2-oxo-l, 2-
dihidroquinolina-4-Cloreto de carbonilo como matérias-primas.LCMS: 414 (M + H)+.
EXEMPLO 106
4-((4-(2-florofenil)piperazina-1-il)metil)quinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 160</formula>
Uma mistura de 1-(2-fluorfenil)piperazina (0,25mmol),(bromometil)quinolina-2(IH)-ona (0,25 mmol), etrietilamina (0,25 mmol) em DCM (25 mL) foi agitada por 5 h aTA. A mistura foi então lavada com água, secada sob Na2S04, econcentrada para obter 4-((4-(2-fluorfenil)piperazin-l-il)metil)quinolina-2(IH)-ona como uma película seca amarelada.LCMS: 338 (Μ + Η)+.
EXEMPLO 107
N-((8-bromo-5-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il) metil)-N-(3-clorofenil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 161</formula>
N-((8-bromo-5-fIuor-2 -oxo-1,2-dihidroquinolina-4 -il)metil)-N-(3-clorofenil)-4-metiltiazola-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 2-bromo-5-fluoroanilina como matéria-prima. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ10,59 (s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 7,90 (m, 1H) , 7,56 (s, 1H) ,7,34-7,31 (m, 2H), 7.27 ( m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6,54 (s, 1H),5,36 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). LCMS: 505 (M)+.
EXEMPLO 108
N-(3-Clorofenil)-N-((3,8-difluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 161</formula>Etapa 1: 4-bromo-2-fIuor-N-(2-fluorfenil)-3-oxobutanamida
<formula>formula see original document page 162</formula>
Uma mistura de 4-bromo-N-(2-fluorfenil)-3-oxobutanamida (1 g, 3,65 mmol) e Selectfluor ® (1,7 g, 4,74mmol) em ACN (30 mL) foi aquecido a 60°C durante 2 h . Areação da mistura foi resfriada à temperatura ambiente e osolvente foi removido. 0 resíduo foi repartido entre DCM eágua. A purificação por cromatografia flash de sílica gelobteve 564 mg (53%) de 4-bromo-2-fIuor-N-(2-fluorfenil)-3-oxobutanamida como um sólido amarelo. IH NMR (400 MHz, CDC13)δ 8.22 (s, 1H) , 8.19 (m, 1H) , 7,16-7,11 (m, 3H) , 5,84-5,71(d, 1H), 4,43-4,21 (dd, 2H).
Etapa 2: 4-(Bromometil)-3,8-difluoroquinolina-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 162</formula>
4-(Bromometil)-3,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43, etapas 3-4 usandobromo-2-fIuor-N-(2-fluorfenil)-3-oxobutanamida como materialde partida. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 12,50 (s, 1H) , 7,71(d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7.31 (m, 1H), 4,91 (s, 2H). LCMS: 273(Μ + Η) +.
Etapa 3: 4- ( (3-Clorofenilamina)metil)-3,8-difluoroquinolina -2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 163</formula>
4-((3-Clorofenilamina)metil)-3,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 43, etapa4,usando 4-(bromometil)-3,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona e 3-cloroanilina como matérias-primas. LCMS: 321 (M + H)+.
Etapa 4: N-(3-Clorofeni1)-N-((3,8-difIuor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 163</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((3,8-difluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43, Etapa 5, usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-3,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona eácido 4-metiltiazol-5-carboxílico como matérias-primas. IHNMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12,38 (s, 1H), 8,88 (s,lH), 7,79 (d,1H), 7,45 (t, 1H), 7,38-7,30 (m, 3H), 7.19 (t, 1H), 6,77 (d,1H) , 5,44 (s, 2H) , 2,42 (s, 3H) . LCMS: 446 (M + H) + .
EXEMPLO 109
N-(3-Clorofenil)-N-((6,7-difluor-2-oxo-l,2 -dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
N-(3-Clorofenil)-N-((6,7-difluor-2-oxo-l,2dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 utilizando 3,4-dif luoroani Iina como material de partida IH NMR (400 MHz,DMSO-D6) δ 11,87 (s,lH), 8,94 (s, 1H) , 7,97-7,92 (m, 1H) ,7,50 (s, 1H), 7,34-7,23 (m, 3H) , 7.08 (d, 1H), 6,39 (s, 1H),5,33 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). LCMS: 446 (M + H)+.
EXEMPLO 110
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-difluor-2-oxo-1,2 -
dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metil-l,2,3-tiadiazola-5-carboxamida<formula>formula see original document page 165</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-difluor-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-carboxamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 43,Etapa 5, usando 4 -((3-clorofenilamina)metil)-7,8 -difluoroquinolina-2(IH)-ona e ácido 4-metil-1,2,3-thiadiazol-5-carboxílicos como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12/03 (s, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,38-7,27(m, 3H) , 7.19 (m, 1H) , 6,55 (s,lH), 5,36 (s, 2H) , 2,66 (s,3H). LCMS: 446 (M)+.
EXEMPLO 111
N-(3-Clorofenil)-N-((5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-il) metil)-4-metilthiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 165</formula>
Uma mistura de N-((8-bromo-5-fIuor-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-4-il)metil)-N-(3-clorofenil)-4-metiltiazola-5 - carboxamida (180 mg, 0,36 mmol ) e Pd/C em MeOH (5 ml) foihidrogenado por overnight (com um balão de hidrogênio). 0Pd/C foi removido e, o solvente foi evaporado até à secura. Oresíduo foi purificado por preparativo de HPLC (ACN/água) afim de obter 5,5 mg (3%) de N- (3-clorofenil) -N- ( (5-fluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolinaa-4-il)metil)-4-metiltiazola-5 -
carboxamida como um sólido branco. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6)δ 11,99 (s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 7,54-7,51 (m, 2H) , 7,33 (m,2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.16 ( d, 1H), 7.04 (d, 1H) , 6,44 (s, 1H) ,5,35 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). LCMS: 427 (M)+.
EXEMPLO 112
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-difluor-2-oxo-1,2 -dihidroquinolina -4-il)metil)-l-metil-lH-Pirazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 166</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-difluor-2-oxo-1,2 -dihidroquinolina-4-il)metil)-l-metil-lH-pirazol-5-carboxamidafoi sintetizado como descrita no EXEMPLO 46 usando N-(3-clorofenil)-1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida e 4-(bromometil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona (para INTERMÉDIAA) como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 12/02(S, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7.23(S, 1H) , 7.18 ( d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5,69 (s, 1H) , 5,33 (s,2H), 2,87 (s, 3H). LCMS: 428 (M) +.
EXEMPLO 113
N-(3-Clorofenil)-N-(1-(8-fluor-2-oxo-l, 2-dihidroquinolinaa-4-il)etil)-4-metiltiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 167</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-(1-(8-fluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)etil)-4-metiltiazola-5-carboxamida foisintetizado (como uma mistura racemica) como descrito noEXEMPLO 4 3 utilizando 2-fluoroaniline e etil 3-oxopentanoatecomo matérias-primas.LCMS: 442 (M + H)+.
EXEMPLO 114
N-(3-Clorofenil)-N-((3,8-difluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metilnicotinamida
<formula>formula see original document page 167</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((3,8-difluor-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metilnicotinamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 108, usando 4-((3-clorofenilamina)metil)-3,Sdifluoroquinolina-2(IH)-ona e ácido4-metilnicotínico como matérias-primas. IH NMR (400 MHz,DMSO-D6) δ 12,41 (s,lH),8,58 (s, 1H) , 8,46 (d, 1H) , 7,82 (d,1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,51-7,47 ( m, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 7.22 (d,1H) , 7.11 (t, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 5,48 (s, 2H) , 2,41 (s, 3H) .LCMS: 440 (Μ + H)+.
EXEMPLO 115
N-(3-Clorofenil)-4-metil-N-((3,7,8-trifluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)tiazola-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 168</formula>
N-(3-Clorofenil)-4-metil-N-((3,7,8-trifluor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)tiazola-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 108 utilizando bromo-4-N-(2,3-difluorfenil)-3-oxobutanamida como material departida. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 12,63 (s, 1H), 8,88 (s,1H) , 7,81 (m, 1H) , 7,48-7,42 (m, 2H) , 7,32 (d, 1H), 7.19 (t,1H), 6,79 (d, 1H), 5,42 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). LCMS: 464 (M +H) +.
EXEMPLO 116
N-(3-Clorofenil)-4-metil-N-((3,7,8-trifluor-2-oxo-1,2-dihydro quinolina-4-il)metil)nicotinamida<formula>formula see original document page 169</formula>
N-(3-Clorofenil)-4-metil-N-((3,7,8-trifluor-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-4-il)metil)nicotinamida foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 108, usando 4-bromo-N-(2,3-difluorfenil)-3-4-oxobutanamida e ácido raetilnicotínico comomatérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 12,63 (s, 1H) ,8.22 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,19-7, 05 (m, 3H) , 6,73 (d, 1H) , 5,47 (s, 2H) , 2.25 (s, 3H) . LCMS:458 (Μ + H)+.
EXEMPLO 117
N-(3-Clorofenil)-N-((8-fluor-l-metil-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 169</formula>
mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(3-clorofenil)-N-((8 - flúor-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazola-5-carboxamida (25 mg, 0,06 mmol) em DCM (2 mL) .Sulfato dimetílico (6,64, 0,07 mmol) foi adicionado e então a
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 5 mg, 0,12mistura resultante foi agitada a TA por 18 h. O solvente foiremovido e, o resíduo foi purificado por preparativo HPLC(ACN/água) a fim de obter 12 mg (46%) de N-(3-clorofenil)-N-((8 -fluor-l-metil-2oxo-l,2-dihidroquinolina-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida. IH NMR (400 MHzf DMSO-D6) δ 8,94(s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,35-7,26(m, 3H) , 7.10 (d, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 3,73 (d,3H), 2,43 (s,3H).
EXEMPLO 118
8 -fluor-4-((2-(piridina-3-il)-ΙΗ-benzo[d] imidazol-1-il) metil)quinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 170</formula>
Etapa 1: 2-(Piridina-3-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol N-N
<formula>formula see original document page 170</formula>
Uma mistura de benzeno-1,2-diamina (2 g, 18,5 mmol)e ácido nicotínico (2,5 g, 20,3 mmol) em ácido polifosfóricofoi aquecido a 200 0C por 2 h. A mistura quente foicuidadosamente vertida em uma mistura de gelo/NaOH (IM) ,agitando. O sólido cinzento foi filtrado e seco por 18 h paraum rendimento de 3g (83%) de 2(piridina-3-il)-IH-benzo[d]imidazol como um sólido cinzento claro. IH NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 9,35 (s, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 8,52 (d, 1H) ,7,67-7,60 (m, 3H), 7.26 (m, 2H). LCMS: 196 (M + H)+.
Etapa 2: 8-fluor-4-((2-(piridina-3-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-yl)metil)quinolina-2(IH)-ona<formula>formula see original document page 171</formula>
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 117 mg, 2,9mmol) foi adicionado ao 2-(piridina-3-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol(191 mg, 0,98 mmol) em CPO (5 ml) e agitado a TA por 15 min.4-(Bromometil)-8-fluoroquinolina-2 (IH)-ona (300 mg, 1,2mmol) foi então adicionado como um sólido e a misturaresultante foi agitada a TA por 18 h. A mistura bruta foipurificada por preparativo HPLC (ACN/água) para um rendimentode 6Omg (16%) de 8-fluor-4-((2-(piridina-3-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)quinolina-2(1H )-ona como umamarelo pálido. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6, TFA sal) δ 11,86(s, 1H) , 8,93 (s, 1H), 8,72 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 7,86 (d,1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,59-7,57 (m, 2H) , 7,40-7,36(m, 2H), 7.26 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 5,53 (s, IH ) LCMS: 371(Μ + H)+.
EXEMPLO 119
7,8-Difluor-4-((2-(metiltiazol-4-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-yl)metil)quinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 171</formula>7,8-Difluor-4-((2-(metiltiazol-4-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolina-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 utilizando 4-(bromometil)-7,8-difluoroquinolina-2 (IH)-ona e 5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metiltiazola como matérias-primas.IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 12/11 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7,85(d, 1H) , 7,73 (m, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,39-7,35 (m, 3H) , 5,82(s, 2H), 5.30 (s, 1H), 2,52 (s, 3H). LCMS: 408 (M)+.
EXEMPLO 120
7,8-Difluor-4-((2-(piridina-3-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)quinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 172</formula>
7,8-Difluor-4-((2-(piridina-3-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)quinolina-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona e 2-(piridina-3-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol como matérias-primas. IH NMR (400MHz, DMS0-D6, HCl sal) δ 12/10 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,81(d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7,91 (d, 1H) , 7,72 -7,67 (Μ, 3H) ,7.52-7.46 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,71 (s,1H). LCMS: 388 (M)+.
EXEMPLO 121
7,8-Difluor-4-((2-(metilpiridina-3-4-il) -IH-benzo[d] imidazol-l-yl)metil)quinolina-2(IH)-ona<formula>formula see original document page 173</formula>
7, 8-Difluor-4-((2-(metilpiridina-3-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolina-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 utilizando 4-(bromometil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona e 2-(metilpiridina-3-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6, HCl sal) δ 12/10 (s, 1H) ,8,88 (s, 1H) , 8,78 (d, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,71(d, 1H) , 7,59-7,55 (m, 1H) , 7,51-7,44 (m, 2H) , 7,33-7,26 (m,1H), 5,82 (s, 2H), 5,64 (s, 1H), 2,42 (s, 3H). LCMS: 403 (M +H)+.
EXEMPLO 122
7, 8-Difluor-4-((2-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-IH-benzo[d] imidazol-l-il)metil)quinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 173</formula>
7,8-Difluor-4-((2-(l-metil-lH-imidazol-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolina-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona e 2-(1-metil-lH-imidazol-5-il)-ΙΗ-benzo [d]imidazol como materiais de partida.IH NMR (400 MHz, DMSO-D6, HCl) δ 12/09 (s, 1Η), 9,27 (s, 1Η),7,90-7,86 (m, 2Η) , 7,72-7,61 (m, 2Η) , 7,43-7,36 (m, 3Η) , 5,94(s, 2Η), 5.22 (S, 1Η), 4.01 (s, 3Η). LCMS: 392 (Μ + H)+.
EXEMPLO 123
4-((5-cIoro-2-(piridina-3-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il) metil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona e 4-((6-cloro-2-(piridina-3-il)-IH benzo[d]imidazol-l-il)metil) -7, 8-difluoroquinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 174</formula>
4-((5-cloro-2-(piridina-3-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il) metil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona e 4-((6-Cloro-2-(piridina-3-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-15 difluoroquinolina-2(IH)-ona foram sintetizados como umamistura 1:1 como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona e 5-cloro-2-(piridina-3-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol como matérias-primasLCMS (TFA sal): 423 (Μ + H)+
EXEMPLO 124
4-((2-(metiltiazol-4-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil) quinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 174</formula>4-((2-(metiltiazol-4-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil) quinolina-2(IH)-ona foi sintetizado como descritono EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)quinolina-2(IH)-ona e 5-(ΙΗ-benzo [d]imidazol-2-il)-4-metiltiazola como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,80 (s, 1H) , 9.12 (s,
no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)quinolina-2(IH)-ona e 2-(piridina-3-il)-IH benzo[d]imidazol como matérias-primas. IHNMR (400 MHz, DMSO-D6, TFA sal) δ 11,83 (s, 1H) , 8,94 (s,1H), 8,73 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,65 -7,58 (M,3H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.27 (t, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,47 (s,1H). LCMS: 352 (M)+.
(d, 2H) , 7,64 (d, 1H), 7,56 (t, 1H) , 7,38-7,34 (m,(t, 1H), 5,83 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).(M) +.
EXEMPLO 125
4-((2-(piridina-3-il)-ΙΗ-benzo-[d]imidazol-1-quinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 172</formula>
EXEMPLO 126
4-((5-cloro-2-(4-metiltiazol-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH) -onae 4-((6-Cloro-2-(4-metiltiazol-5-il)-lH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona<formula>formula see original document page 176</formula>
4-((5-cloro-2-(4-metiltiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-l-il) metil)-7,8-difluoroquinolina-2(1 H)-ona e 4-((6-Cloro-2-(4-raetiltiazol-5-il)-ΙΗ-benzo[d] imidazol-1-il) metil)-7,8-difluoroquinolina-2(1H)-ona foramsintetizados como uma mistura 1:1 como descrito no EXEMPLO118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona eum 5-(5-cloro-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metiltiazola comomateriais de partida. LCMS: 443 (M + H)+ .
EXEMPLO 127
7,8-DifIuor-4 -((2-(piridina-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-l-il) metil)quinolina-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 176</formula>
7,8-Difluor-4 -((2-(piridina-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-l-il) metil)quinolina-2(1H)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 utilizando 4-(bromometil)-I18-difluoroquinolina-2 (IH)-ona e 2-(piridina-2-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol como matérias-primas. IH NMR (400MHz, DMS0-D6, HCl sal) δ 8.48 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8.01 (t,1H) , 7,86 (d, 2H) , 7,67 (d, 1H) , 7,48 (t, 1H) , 7,43-7,38 (m,3Η), 6,44 (S, 2Η), 5.28 (s, 1Η). LCMS: 388 (M)+.
EXEMPLO 128
7,8-DifIuor-4 -((2-(piridina-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)quinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 177</formula>
7,8-DifIuor-4 -((2-(piridina-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)quinolina-2(IH)-ona foi
sintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8 difluoroquinolina-2 (IH)-ona e 2-(piridina-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol como matérias-primas. IH NMR (400MHz, DMS0-D6, HCl sal) δ 12/06 (s, 1H) , 8,67 (d, 2H) , 7,81(d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 7,34 -7,29 (Μ, 3H), 5,89(s, 2H), 5,34 (s, 1H). LCMS: 389 (M + H)+.
EXEMPLO 129
7, 8-Difluor-4-((2-(piridina-3-ilmetil)-IH-benzo[d]imidazol-l-yl)metil)quinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 177</formula>
Etapa 1:2-(piridina-3-ilmetil)-IH- benzo[d]imidazol<formula>formula see original document page 178</formula>
Uma mistura de ácido 2-(piridin-3-il)acético (1,5g, 8,7 mmol) e benzeno-1,2-diamina (312 mg, 2,9 mmol) foiaquecido a 140°C durante 3 h, e resfriado a TA overnight. Oresíduo negro foi repartido entre DCM e aquosa saturada debicarbonato de sódio e a camada orgânica foi lavada comaquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x) e água (2x) . Osolvente foi removido e, o resíduo foi purificado por colunade cromatografia de sílica gel flash (Hexanos/EtOAc) a fim deobter 304 mg (50%) de 2(piridina-3-ilmetil)-1H-benzo [d] imidazol como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz,DMS0-D6) δ 8.35 (d, 2H) , 7,65-7,54 (m, 3H) , 7.29-7.15 (m,3H), 4.20 (s, 2H).
Etapa 2: 7,8-Difluor-4-((2-(piridina-3-ilmetil)-1H-benzo[d] imidazol-l-il) metil)quinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 178</formula>
7,8-Difluor-4-((2-(piridina-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolina-2(1H)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118, Etapa 2 utilizando4-(bromometil)-7,8-difluoroquinolina-2(IH)-ona e 2 -(piridina-3-ilmetil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol como matérias-primas. IH NMR (400 MHz, DMS0-D6, HCl sal) δ 12/09 (s, 1H) ,9,00 (s, 1Η), 8,80 (d, 1Η), 8,52 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,82-7,72 (Μ, 3H) , 7.49-7.43 (m, 3H) , 6.16 (s, 2H) , 5,35 (s, 1H) ,4,82 (s, 2H). LCMS: 402 (M)+.
EXEMPLO 130
8 -fluor-5-metil-4-((2-(metiltiazol-4-5-il)-IH-benzo[d] imidazol-l-il)metil)quinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 179</formula>
8 - flúor-5-metil-4-((2-(metiltiazol-4-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolina-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-8-fluor-5-metilquinolina-2(IH)-ona e 5-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metiltiazola como matérias-primas. IH NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 11,64 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 7,85-7,81(m, 1H) , 7,74-7,70 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 3H ), 7.04 (m, 1H) ,5,97 (S, 2H), 5.16 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). LCMS:404 (M) +.
EXEMPLO 131
7 -fluor-4-((2-(metiltiazola-4-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)quinolina-2 IH)-ona
<formula>formula see original document page 179</formula>7-fluor-4-((2-(metiltiazol-4-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolina-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7-fluoroquinolina-2(IH)-ona e 5-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metiltiazola como matérias-primas.IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11,89 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) ,7,93-7,89 (m, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,36 - 7,33(m, 2H), 7,16-7,07 (m, 2H), 5,81 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 2,52(S, 3H). LCMS: 391 (M + H)+.
EXEMPLO 132
8-cloro-4-((2-(metiltiazola-4-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolina-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 180</formula>
8-cloro-4-((2-(metiltiazola-4-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)quinolina-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 utilizando 4-(bromometil)-8-cloroquinolina-2 (IH)-ona e 5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metiltiazola como matérias-primas.IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11/10 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) ,7,87-7,81 (m, 2H) , 7,74 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,38 - 7.25(m, 3H), 5,84 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 2,55 (s, 3H). LCMS: 407(Μ + H) +.
EXEMPLO 133
6,7-Difluor-4-((2-(metiltiazol-4-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolina-2(IH)-ona<formula>formula see original document page 181</formula>
6,7-DifIuor-4 -((2-(metiltiazol-4-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolina-2(IH)-ona foi
sintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-6,7-difluoroquinolina-2 (IH)-ona e 5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metiltiazola como matérias-primas.IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11,93 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8,00(m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 5,78(s, 2H), 5.26 (s, 1H), 2,55 (s, 3H). LCMS: 409 (M + H)+.
EXEMPLO 134
6-metil-4-((2-(4-metiltiazol-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il) metil) quinolina-2 (IH)-ona
<formula>formula see original document page 181</formula>
6-metil-4-((2benzo[d]imidazol-l-il)
-(4 metiltiazol-5-il)-IH-metil)quinolina-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 utilizando 4-(bromometil)-6-metilquinolina-2 (IH)-ona e 5 (1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metiltiazola como matérias-primas.IH NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 11,71 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7,81(d, 1H) , 7,64-7,60 (m, 2H) , 7,40-7,26 (m, 3H) , 7.23 (d, 1H) ,5,80 (s, 2H) , 5.24 (s, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) . LCMS:387 (Μ + H)+.
EXEMPLO 135
7,8-Diflúor-4-((2-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil) quinolin-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 182</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil) quinolin-2(1H)-ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 usando 4 -(bromometil)- 7,8-difluorquinolin-2(1H)-ona e 2-fenil-lH-benzo[d]imidazol como materiais de partida.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, sal HCl) δ 12,05 (s, 1H), 7,89 (d,1H), 7,77-7,48 (m, 9H), 7,34 (m, 1H), 5,93 (s, 2H) , 5,82 (s,1H). LCMS: 388 (Μ + H)+.
EXEMPLO 136
7,8-Diflúor-4-((2-isopropil-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 182</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-isopropil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH) -ona e 2-isopropil-lH-benzo[d]imidazol como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6, sal HCl) δ 12,12 (s, 1H),7,87 (d, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,59-7,42 (m, 3H), 6,11 (s,2H) , 5,51 (s, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 1,41 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) .LCMS: 354 (Μ + Η) +.
EXEMPLO 137
7, 8-Diflúor-4-((2,5,6-trimetil-lH-benzo[d]imidazol-1-yl)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 183</formula>
7,8-Diflúor-4-((2,5,6-trimetil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descritono EXEMPLO 118 usando 4 -(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2,5,6-trimetil-lH-benzo[d]imidazol como materiaisde partida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,11 (s, 1H) , 7,75-7,70 (m, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,44 (q, 1H) , 5,99(s, 2H) , 5,45 (s, 1H), 2,74 (s, 3H) , 2,37 (S, 3H) , 2,30 (s,3H). LCMS: 353,64 (M + H)+.
EXEMPLO 138
8-flúor-4-((2-(4-metiltiazol-5 -il)-lH-indol-1-il)metil) quinolin-2-ol
<formula>formula see original document page 183</formula>
Etapa 1: terc-butil lH-indol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 183</formula>
Hidreto de sódio (7,5 mg, 0,31 mmol) foi adicionadoa uma solução de lH-indol (40 g, 341,44 mmol) em THF (500 mL)a -1O°C e, em seguida, a mistura foi agitada por Ih em TA.Ao acima exposto foi adicionado (Boc)20 (70 g, 320,73 mmol)em muitas bateladas com agitação. A solução resultante foiagitada em AT por 4h (o progresso da reação monitorado porTLC (EtOAc/PE = 10:1)). A mistura de reação foi entãoresfriada bruscamente adicionando 200g de H20/gelo. A soluçãoresultante foi extraída com EtOAc (2x 4 00 ml) e as camadasorgânicas foram combinadas e secas sobre Na2S04. Istoresultou em 60 g (92%) de terc-butil lH-indol-l-carboxilatocomo líquido amarelo.
Etapa 2: ácido 1 -(terc-Butoxicarbonil)-lH-indol-2-ilborônico
<formula>formula see original document page 184</formula>
Lítio diisopropilamida (14 0 ml) foi adicionado emgotas a uma mistura de terc-butil lH-indol-l-carboxilato (26g, 119,67 mmol) e triisopropil borato (30 g, 159,57 mmol) emetoxietano (500 mL) a -70°C. A solução resultante foi agitadaa -700C (progresso da reação monitorado por TLC (EtOAc/PE =1:5)). A mistura de reação foi então esfriada bruscamenteadicionando 200 g de água/gelo. Ajuste do pH a 7 foirealizado por meio da adição de HCl (10%). A soluçãoresultante foi extraída com éter (IxlOOmL) e as camadasorgânicas foram combinadas e secas sobre Na2S04 para fornecer13 g (67%) de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-lH-indol-2-ilborônico como um sólido branco.
Etapa 3: terc-butil 2-(4-metiltiazol-5-il)-IH-indol-1-carboxiIato
<formula>formula see original document page 184</formula>A mistura de 5-bromo-4-metiltiazol (400 mg, 2,26mmol), terc-butil lH-indol-l-carboxilato (2400 mg, 11,06mmol), Na2C03 (400 mg, 3,77 mmol), e Pd(PPh3)4 (50 mg) emDME/água (10:1, 22 mL) foi agitado a 60°C durante 18h. Amistura foi concentrada por evaporação sob vácuo usando umevaporador rotativo. 0 resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 1:100EtOAc/sistema solvente PE) para fornecer 200 mg (25%) deterc-butil 2-(4-metiltiazol-5-il)-lH-indol-l-carboxilato comoum sólido amarelo.
Etapa 4: 2-(4-Metiltiazol-5-il)-lH-indol
<formula>formula see original document page 1835</formula>
A mistura de terc-butil 2-(4-metiltiazol-5-il)-IH-indol-1 -carboxilato (300 mg, 0,86 mmol) e TFA (5 ml) em DCM(10 mL) foi agitada em TA por 18h. A mistura foi concentradasob vácuo para fornecer 100 mg (49%) de 2-(4-metiltiazol-5-il)-ΙΗ-indol como um sólido amarelo.
Etapa 5: 8-flúor-4-((2-(4-metiltiazol-5-il)-IH-indol-l-il)metil)quinolin-2-ol
<formula>formula see original document page 1835</formula>
Hidreto de sódio (500 mg, 20,83 mmol) foiadicionado a 2-(4-metiltiazol-5-il)-lH-indol (100 mg, 0,47mmol) em DMF (10 mL) . Para o acima exposto foi adicionado 4-(bromometil)- 8 -fluorquinolin-2-ol (400 mg, 1,57 mmol) emvárias bateladas, mantendo o conteúdo em TA. A soluçãoresultante foi agitada por 4h em TA. A mistura foiconcentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna de sílica gel (eluindo com 1:100 EtOAc/sistemasolvente PE) para fornecer 60 mg (26%) de 8-flúor-4-((2-(4-metiltiazol-5-il)-lH-indol-l-il)metil)quinolin-2-ol como umsólido amarelo. LCMS: 3 90 (M + H)+.
EXEMPLO 139
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metil-1,2,3 -tiadiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 186</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5 -carboxamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 26usando 4-((3-clorofenilamino)metil)-8-fluorquinolin-2(IH) -onae ácido 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico como materiaisde partida. IH NMR (400 MHzi DMS0-d6) δ 11,76 (s, 1H) , 7,66-7,60 (m, 2H) , 7,44 (dd, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,29-7,15 (m, 3H) ,6,58 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,64 (s, 3H). LCMS: 429 (M + H)+.
EXEMPLO 140
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-1,2,3-tiadiazol-4-carboxamida<formula>formula see original document page 187</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-1,2,3-tiadiazol-4-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 4-((3-clorofenilamino)metil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona e ácido1,2,3-tiadiazol-5-carboxilico como materiais de partida. IHNMR (400MHz, DMS0-d6) δ 11,76 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,68 (d,1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,26-7,09 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 5,45(S, 2H). LCMS: 415.2 (M + H)+.
EXEMPLO 141
diidroquinolin-4-il)metil)-1-metil-IH-imidazol- 5-carboxamida
<formula>formula see original document page 187</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-il-4)metil)-1-metil-IH-imidazol-5-carboxamidafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 46 usando 4-(bromometil)-7,8 difluorquinolin-2(IH)-ona como um materialde partida na síntese do intermediário A descrito na Etapa 1desta seqüência. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,00 (s, 1H),20 7,71-7,64 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,36-7.22 (m, 4H), 6,43 (s,1H), 6,17 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). LCMS: 428,9 (MN-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2 -+ H) +EXEMPLO 142
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l, 2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-(triflúormetil)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 188</formula>
Etapa 1: ácido 4-(Trifluorometil)tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 188</formula>
ácido 2-amino-4-(triflúormetil)tiazol-5-carboxílico(424 mg, 2,0 mmol) foi dissolvido com aquecimento em 85%ácido fosfórico (14 mL). A solução resultante foi esfriada a-10°C, e uma solução de NaNO2 (828 mg, 12,0 mmol) em água (3ml) foi adicionada lentamente (5 min) abaixo da superfície dasolução. Após 3 0 min, a mistura laranja espumante resultantefoi transferida para um béquer contendo 50% de H3P02 aquoso(10 mL) . Após 2h, análise de TLC (10% MeOH em EtOAc) revelouo desaparecimento de material de partida e um novo ponto maispolar. A mistura foi diluída em água (100 ml), ajustada ao pH~ 5 com NaOH 5N, e extraída com EtOAc (3 χ 100 mL) . Ascamadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04,filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. Oproduto ácido 4-(triflúormetil)tiazol-5-carboxílico (340mg,86%) foi determinado a ser suficientemente puro por IH NMRpara uso na próxima etapa. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32(s, 1H).
Etapa 2: N-(3-Clorofenil)-4 -(trifluormetil)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 189</formula>
O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio hexafluorfosfato (HATU, 260 mg, 0,68 mmol)foi adicionado a uma mistura agitada de ácido 4-(trifluormetil)tiazol-5-carboxílico (113 mg, 0,57 mmol), 3-cloroanilina (78 μΐ,, 0,74 mmol) e trietilamina (160 \i~L, 1,14mmol) em DMF (6 mL) . Após 4h, a reação foi determinada porTLC para ser concluída por análise de LCMS. A mistura foitrabalhada por extração aquosa e purificado através decromatografia em sílica gel, eluindo com 50% de EtOAc emhexanos para fornecer N-(3-clorofenil)-4-(trifluormetil)tiazol- 5-carboxamida (100 mg, 57%) como umsólido castanho. LCMS: 3 06,7 (M + H)+.
Etapa 3: N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l, 2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 189</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)tiazol-5-carboxamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 46usando N-(3-clorofenil)-4-(trifluormetil)tiazol-5-carboxamidae 4-(bromometil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 11,76 (s, 1H) , 9,14 (s,1H), 7,63 (d, 1H) , 7,48-7,41 (m, 2H) , 7,31-7,19 (m, 3H) , 6,95(m, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,36 (s, 2H). LCMS: 481,6 (M + H)+.
EXEMPLO 143
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)ciclopentanocarboxamida
<formula>formula see original document page 190</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-di idroquinolin-4-il)metil)i soxazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-( (3-clorofenilamino)metil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona e ácidociclopentanocarboxílico como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 7, 55-7,05 (m, 7H) , 6,28(s, 1H) , 5,07 (s, 2h) , 2,59 (m, 1H) , 1,72-1,28 (m,8H) . LCMS:398,8 (M + H)+.
EXEMPLO 144
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)isoxazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 190</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)ciclopentano carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-((3-clorofenilamino)metil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona e ácidoisoxazol-5-carboxílico como materiais de partida. IH NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s, 1H),8,56 (s, 1H), 7,62-7,15 (m,8H),6,48 (s, 1H), 5,33 (s, 2H). LCMS: 397,8 (M + H)+.
EXEMPLO 145
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-1,2-di idroquinolin-4-il)metil)-3,5-dimetilisoxazol-4 -carboxamida
<formula>formula see original document page 191</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamidafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 43 utilizando 4-((3-clorofenilamino)metil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona e ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico como materiais de partida. IHRMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 11,77 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H) , 7,30-7,18 (m, 3H) , 7,07-7,02 (m, 1H) , 6,37 (s,1H) , 5,37 (s, 2H) , 2,10 (d, 6H) . LCMS: 425,8 (M + H) +
EXEMPLO 146
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1, 2-diidroquinolin-4-il)metil)-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 191</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-
,2-diidroquinolin-4-il)metil)-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamidafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-((3-clorofenilamino)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e ácido3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico como materiais de partida.IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 7,68 (m, 1H) , 7,50(s, 1H) , 7,40-7,22 (m, 3H), 7,04 (m, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 5,37(s, 2H), 2,09 (d, 6H). LCMS: 443,7 (M + H)+.
EXEMPLO 147
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-difluoro-2-oxo-l,2diidroquinolin-4-il)metil)ciclopropanocarboxamida
<formula>formula see original document page 192</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)ciclopropanocarboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-((3-clorofenilamino)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e ácidociclopropanocarboxílico como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H), 7,61-7,38 (m, 6H), 6,23(s, 1H), 5,12 (s, 2H), 1,42 (m, 1H), 0,93-0,68 (m, 4H). LCMS:388,9 (Μ + H)+.
EXEMPLO 148
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metilnicotinamida
<formula>formula see original document page 192</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-4-metilnicotinamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-( (3-clorofenilamino)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e ácido4-metilnicontinico como materiais de partida. IH NMR (400MHz, DMSO-d6; sal TFA) δ 12,01 (s, 1H),8,46 (s, 1H),8,35 (d,1H), 7,72 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 -6,90 (Μ, 5H), 6,42 (s,1H), 5,35 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). LCMS: 440,2 (M + H)+.
EXEMPLO 149
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)nicotinamida
<formula>formula see original document page 193</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)nicotinamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-((3-clorofenilamino)metil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona e ácido 4-(trifluormetil)nicotínico como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H) , 8, 80-8,60 (m, 2H), 7,80-6,40 (m, 9h) , 5,40 (s, 2H) . LCMS: 475,7 (M + H) +.
EXEMPLO 150
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metilisoxazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 193</formula>N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-
diidroquinolin-4-il)metil)-4-metilisoxazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-( (3-clorofenilamino)metil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona e ácido 4-metilisoxazol-5-carboxílico como materiais de partida. LCMS:411,7 (Μ + H) + .
EXEMPLO 151
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metilnicotinamidida
<formula>formula see original document page 194</formula>
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-4-metilnicotinamida foi
sintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-((3-cloro-4-fluorfenilamino)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e ácido4-metilnicotínico como materiais de partida. IH NMR (400 MHziDMSO-d6; sal HCl) δ 8,96 (s, 1H),8,61 (d, 1H) , 7,88-7,68 (m,3H), 7,40-7,12 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,14 (s,3H). LCMS: 457,8 (Μ + H)+.
EXEMPLO 152
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-5-((dimetilamino)metil)isoxazol-4-carboxamidaEtapa 1: N-(3-cloro-4-fluorfenil)-5-(clorometil)-N-((7, 8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)isóxazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 195</formula>
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-5-(clorometil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)isoxazol-4-carboxamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 43usando 4-((3-clorofenilamino)metil)-7,8-difluorquinolin-2(1H)-ona e ácido 5-(clorometil)isoxazol-4-carboxílico comomateriais de partida. LCMS: 4 82,2 (M + H)+.
Etapa 2: N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((7,8-Diflúor-2 -oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-5-((dimetilamino)metil)isoxazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 195</formula>Para uma solução de N-(3-cloro-4-fluorfenil)-5-(clorometil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)isoxazol-4-carboxamida (482 mg, 1 mmol) emdimetilacetamida (4 mL) , foi adicionado dimetilamina (10 mLde 2M, em THF, 20 mmol) . A mistura de reação foi aquecida a50°C por Ih. A mistura de reação foi esfriada em TA e, emseguida, vertida em um funil de separação contendo tampão defosfato (25 mL, IN, pH9) e DCM (50 mL). A camada orgânica foiconcentrada. Purificação por HPLC preparativo (Gradiente: 5%a 100% acetonitrila: água, 0,1% TFA) deu N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-5-((dimetilamino)metil)isoxazol-4-carboxamida (60mg), como um sólido esbranquiçado. IH NMR (400 MHz, CDCl 3 ;sal TFA) δ 7,43-7,36 (m, 2H) , 7,20-6,90 (m, 4H) , 6,40 (s,1H), 5,08 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,84 (S, 6H). LCMS: 490,9 (M+ H) + .
EXEMPLO 153
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-l,2-di idroquinolin-4-il)metil)-4-metiloxazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 196</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiloxazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 utilizando 4-((3-clorofenilamino)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e ácidometiloxazol-4-5-carboxílico como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, DMS0-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,70-7,10(m, 6H), 6,36 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,28(S, 3H). LCMS: 429,7(M + H) +EXEMPLO 154
4-cloro-N-(3-clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)nicotinamida
<formula>formula see original document page 197</formula>
4-cloro-N-(3-clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1, 2-diidroquinolin-4-il)metil)nicotinamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 43 usando 4-((3-clorofenilamino)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e ácido 4-cloronicotínico comomateriais de partida. IH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,43-8,36 (m,2H), 7,83-7,75 (m, 1H), 7,35-7,05 (m, 5H), 6,84 (d, 1H), 6,53(s, 1H) , 5,35 (s, 2H) . LCMS: 460,7 (Μ + H)+
EXEMPLO 155
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-5-metilnicotinamida
<formula>formula see original document page 197</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-5-metilnicotinamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-( (3-clorofenilamino)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e ácido5-metilnicotinico como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMSO-d6; sal TFA) δ 12,00 (s, 1H), 8,42 (s, 1H),8,33 (s, 1H),7,82 (s, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H) , 7,50 (s, 1H), 7,35-7,09 (m,4Η) , 6,52 (S, 1Η), 5,36 (s, 2Η), 2.22 (s, 3Η). LCMS: 442,2 (Μ+ Η) +.
EXEMPLO 156
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-l-metil-lH-imidazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 198</formula>
N-(3-cloro -4-fluorfenil)-N-((7,8-difluoro-2-oxo-1,2 -di idroquinolin-4-il)metil)-1-metil-IH-imidazol-5-carboxamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 4 6usando 3-cloro-4-fluoranilina na síntese de Intermediário B e2-(terc-butildimetilsililóxi)- 7,8-Diflúor-4-(iodometil) quinolina como intermediário A. IH NMR ( 400 MHz,DMSO-d6; sal HCl) δ 9,08 (s, 1H), 7,85(m, 1H) , 7,60 (m, 1H) ,7,45-7,10 (m, 3H) , 7,05 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 5,30 (s, 2H),3,99 (s, 3H). LCMS: 447,3 (M + H) +
EXEMPLO 157
N-(5-cloro-2-fluorfenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4 -il)metil)-1-metil-IH-imidazol- 5-carboxamida
<formula>formula see original document page 198</formula>
N-(5-cloro-2-fluorfenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-l-metil-lH-imidazol-5-carboxamidafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 46 usando 3-cloro-6-fluoranilina na síntese de Intermediário B e 2-(terc-butildimetilsililóxi)-7,8-Diflúor-4-(iodometil)quinolina comointermediário A. LCMS: 447,3 (M + H)+.
EXEMPLO 158
N-(3 -cloro-5-fuorofenil)-N-((7,8-diflúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-l-metil-lH-imidazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 199</formula>
N-(3-cloro-5-fluorfenil)-N-((7,8-difluoro-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-l-metil-lH-imidazol-5-carboxamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 4 6usando 3-cloro-5-fluoranilina na síntese de Intermediário B e2-(terc-butildimetilsililóxi)-7,8-Diflúor-
4(iodometil)quinolina como intermediário A. LCMS: 447,3 (M +H) +
EXEMPLO 159
N-(3-cloro-2-fluorfenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-l-metil-lH-imidazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 199</formula>
N-(3-cloro-2-fluorfenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-i-metil-lH-imidazol-5-carboxamidafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 4 6 usando 3-cloro-2-fluoranilina na síntese de Intermediário B e 2-(terc-butildimetilsililóxi)-7,8-Diflúor-4-(iodometil) quinolinacomo intermediário A. LCMS: 447,3 ( M + H)+.
EXEMPLO 160
N-(5-(N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)sulfamoíl)-4-metiltiazol-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 200</formula>
Etapa 1: N-(4-Metiltiazol-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 200</formula>
Uma mistura de 4-metiltiazol-2-amina (30 g, 263,16mmol), anidrido acético (54 g, 529,41 mmol), e NaOAc (28 g,341,46 mmol) em HOAc (300 ml) foi ref luxado por 18h. 0solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em EtOAc(500 ml). A mistura resultante foi lavada com água (4x200 mL)e a camada orgânica foi seca sobre Na2S04. Isto resultou em40 g (bruto) de N-(4-metiltiazol-2-il)acetamida como umsólido amarelo.
Etapa 2: N-(5-(N- (3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)sulfamoíl)-4-metiltiazol-2-il)acetamida<formula>formula see original document page 201</formula>
N-(5-(Ν-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)sulfamoíl)-4-metiltiazol-2-il)acetamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 42usando N-(4-metiltiazol-2-il)acetamida na etapa 1. LCMS: 521(Μ + H) +.
EXEMPLO 161
4-((2-(3-Clorofenil)-5-oxo-2H-pirazol-l(5H)-il)metil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 201</formula>
Etapa 1: 1-(3-Clorofenil)-hidrazina cloridrato
<formula>formula see original document page 201</formula>
3-Clorobezenamina (20 g, 157,4 8 mmol) foi suspensoem HCl (12N, 90 mL) e resfriado a -20°C. Uma solução de NaNO2(13,04 g) em água (40 ml) foi, então, adicionada em gotas,enquanto a temperatura foi mantida abaixo -20°C. A soluçãoresultante foi agitada para Ih seguida pela adição deSnC12. 2H20 (67,4 g, 314,95 mmol), em HCl (12N, 50 mL) . Asolução resultante foi permitida reagir, com agitação, pormais 1 hora, enquanto a temperatura foi mantida a -20°C. 0sólido branco foi filtrado e seco para fornecer 21 g (bruto)de 1-(3-clorofenil)hidrazina cloridrato como um sólidobranco.
Etapa 2: 1-(3-Clorofenil)pirazolidin-3-ona
<formula>formula see original document page 202</formula>
Sódio (162 mg, 7,04 mmol) foi adicionado aometilpropan-l-2-ol (40 mL) seguido de adição de 1-(3-clorofeniDhidrazina (1 g, 7,04 mmol) . Para a mistura foiadicionado metil acrilato (850 mg, 9,88 mmol). A soluçãoresultante foi refluindo por 7h. A mistura foi concentrada eágua foi adicionada para dissolver o resíduo. Ajuste do pHpara 7 foi realizada por meio da adição de HOAc. A soluçãoresultante foi extraída três vezes com EtOAc (50 mL) e asmatérias orgânicas foram combinadas. 0 resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com um1:20 EtOAc/sistema solvente PE). Isto resultou em 200 mg(15%) de 1-(3-clorofenil)pirazolidin-3-ona como um sólidobranco.
Etapa 3: 4-((2-(3-Clorofenil)-5-oxo-2H-pirazol-1(5H)-il)metil)- 8-fluorquinolin-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 202</formula>
Hidreto de sódio (9 mg, 0,38 mmol) foi adicionado a1-(3-clorofenil)pirazolidin-3-ona (40 mg, 0,21 mmol) em DMF(20 mL). 4-(Bromometil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona (52 mg,0,20 mmol) foi, então, adicionado e a solução resultante foiagitada em TA por 3h. Água foi adicionada e o precipitado foifiltrado e purificado por cromatografia em coluna de silicagel (eluindo com um 1:2 EtOAc/Sistema solvente PE) parafornecer 40 mg (53%) de 4-((2-(3-clorofenil)-5-oxo-2H-pirazol-1(5H)-il)metil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona como umsólido amarelo claro. IHNMR (300MHz, DMS0-d6) δ 11,79 (s,1H) ,8,48 (d, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) ,7,47 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,57(s, 2H). LCMS: 370 (M + H)+.
EXEMPLO 162
4-((3-(3-Clorofenil)-ΙΗ-pirazol-l-il)metil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 203</formula>
Etapa 1: 3-(3-clorofenil)-3-oxopropanal
<formula>formula see original document page 203</formula>
A uma solução de NaOMe/MeOH (1,2 eq. 25% em MeOH) ,em THF com etil formato (402 mg, 1,2 eq.) em temperaturaambiente, foi adicionado em gotas 1-(3-clorofenil)etanona(151,2 mg, 0,98 mmol). A mistura de reação foi continuamenteagitada em TA por 2h. Após a remoção do solvente, o resíduofoi vertido em água e extraído com EtOAc (3x) . A camadaaquosa foi acidificada com 1 N HCl (pH = 5), seguida porextração com éter. A camada orgânica resultante foi lavadacom água (2 χ 100 mL) e salmoura (2 χ 50 mL) e, em seguida,seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. A mistura bruta resultante foi então purificada porcromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com 40% EtOAcem hexanos) para fornecer 3 -(3-clorofenil)-3-oxopropanal(28%) como um óleo amarelo. LCMS: 183,0 (M + H)+.
Etapa 2: 3-(3-Clorofenil)-lH-pirazol
<formula>formula see original document page 204</formula>
A uma solução de 3-(3-clorofenil)-3-oxopropanal(220 mg, 1,2 mmol) em etanol foi adicionado (em gotas) umasolução de NH2NH2 (80 μΐ) . Depôs que a reação foi concluída(verificar com LC/MS), a mistura foi então concentrada paradar um sólido amarelo. 0 produto bruto foi levado para apróxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 3: 4-((3-(3-Clorofenil)-lH-pirazol-1-il)metil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 204</formula>
À solução de 3-(3-clorofenil)-lH-pirazol (250 mg,1,2 eq) em DMSO foi adicionado em gotas uma solução de NaOtBu(22 mg, 1,2 eq) e agitada em TA por 5 min. À esta solução foiadicionada uma solução de 4-(bromometil)-8-fluorquinolin-2(1H)-ona em DMSO e da mistura de reação foi continuamenteagitada em TA por 20 min. Depois que a reação foi concluída(verificar com LC/MS), a mistura foi vertida em água eextraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadasforam concentradas e secas sobre Na2S04 para proporcionar umóleo amarelo. O composto foi purificado com HPLC preparativopara dar 11 mg de 4-((3-(3-clorofenil)-lH-pirazol-1-il)metil)- 8-fluorquinolin-2(1 H)-como um pó branco. IH NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,83 (s,1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43-7,30 (m, 3H), 7,15-7,10(m, 1H), 6,92 (s, 1H) , 5,86 (s, 1H) , 5,71 (s, 2H) . LCMS:354, 1 (Μ + H) +.
EXEMPLO 163
4-((3-(3-Clorofenil)-ΙΗ-pirazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 205</formula>
4-((3-(3-Clorofenil)-ΙΗ-pirazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito em noEXEMPLO 162 usando 4-(bromometil)-7,8-fluorquinolin-2(1H) -onae 3-(3-clorofenil)-ΙΗ-pirazol como materiais de partida. IHNMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 12/10 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,80-7,42 (m, 3H) , 7,41-7,40 (m, 3H) , 6,91 (s, 1H) , 5,85 (s, 1H) ,5,70 (s, 2H). LCMS: 372,1 (M + H)+.
EXEMPLO 164
4-((3-(3-Clorofenil)-4-metil-lH-pirazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)ona<formula>formula see original document page 206</formula>
4-((3-(3-Clorofenil)-4-metil-lH-pirazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 162 usando 4 -(bromometil)-7,8-fluorquinolin-2(IH)-ona e 3-(3-clorofenil)-5-metil-lH-pirazolcomo materiais de partida. LCMS: 3 8 6,1 (M + H)+.
EXEMPLO 165
4-((3-(3-Clorofenil)-4-metil-lH-pirazol-l1-il)metil)- 8-fluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 206</formula>
4-((3-(3-Clorofenil)-4-metil-lH-pirazol-1-il)metil)-8-fluoroquinolin-2(IH)-foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 162 usando 4-(bromometil)-8-fluorquinolin-2(IH)-e um 3-(3-clorofenil)-5-metil-lH-pirazolcomo materiais de partida. LCMS: 368,1 (M + H)+.
EXEMPLO 166
4-((3-(3-Clorofenil)-5-(metiltiazol-4-5-il)-1H-pirazol-4-il)metil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona<formula>formula see original document page 207</formula>
Etapa 1: 1-(3-Clorofenil)-3-(4-metiltiazol-5-il)propano-l,3-diona
<formula>formula see original document page 207</formula>
A uma solução (17 mmol, 1,2 eq) LDA em THF (20 mL)em -78°C foi adicionado 3-cloroacetofenona (2,3 g, mmol, 15mmol, 10 eq) . A solução foi aquecida a O0C durante 20 min.
Para isso, foi adicionado 4-metiltiazol-5-carbonil cloretocomo uma pasta fluida de THF 100 mL. A mistura de reação foiaquecida em TA durante 10 min. Depois de 15 minutos em TA, amistura de reação foi vertida em um funil de separaçãocontendo 0. 3N HCl (IOOmL) e DCM (200ml) . A camada orgânicafoi concentrada para resíduo, retomada em EtOAc, filtradapara remover sais indesejados, e concentrada. Purificação porcromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 25% EtOAc:Hexanos) deu 1-(3-clorofenil)-3 -(metiltiazol-4-5-il)propano-1,3-diono (550mg) como um sólido branco. IH NMR (4 00 MHz,CDC13) δ 8,82 (s, 1H) , 7,89 (t, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,52 (d,1H) , 7,42 (t, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 2,83 (s, 3H) . LCMS: 280,3(Μ + H)+.
Etapa 2: 1-(3-Clorofenil)-2-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-3-(4-metiltiazol-5-il)propano-1,3 -Diona<formula>formula see original document page 208</formula>
Para uma solução de 1-(3-clorofenil)-3-(4-metiltiazol-5-il)propano-1,3-diona (14 0 mg, 0,50 mmol) em THF(2 mL) a -78°C foi adicionado LDA (0,27 ml de solução 2M,em THF, 1,1 eq). A mistura de reação foi aquecida a 5°C, e 2-(terc-butildimetilsililóxi)-8-flúor-4-(iodometil)quinolina(ver exemplo 46) (240mg, 0,55 mmol, 1,1 eq) foi adicionado aum lote. A solução foi aquecida a 600C. Após 16 horas a 600C,a mistura de reação foi vertida em um funil de separaçãocontendo tampão de fosfato (50mL, IN, pH7) e DCM (50 mL) . Àcamada orgânica isolada, foi adicionado TBAF (0.50mmol, leq).A solução foi então concentrada. Purificação porcromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 100% EtOAc:Hexanos) deu 1-(3-clorofenil)-2-((8-flúor-2-oxo-l, 2-diidroquinolin-4-il)metil)-3-(4-Metiltiazol-5-il)propano-1, 3-diona (15mg) como um sólido branco. IH NMR (400 MHz, CDC13) δ9,83 (S, 1H) ,8,76 (s, 1H) , 7,85-7,15 (m, 7H) , 6,50 (s, 1H) ,5,23 (t, 1H), 3,60 (m, 2H) , 2,70 (s, 3H) . LCMS: 454,7 (M +H)+.
Etapa 3: 4-( (3-(3-Clorofenil)-5-(4-metiltiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il)metil)-8-fluorquinolin-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 208</formula>A uma solução de 1-(3-clorofenil)-2-((8-flúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-3-(4-metiltiazol-5-il) propano-1,3-diona (15 mg, 33 umol) em EtOH (200 dureza,0,3 ml) foi adicionado hidrazina (30pL, 1 mmol). A mistura dereação foi aquecida a 600C por 2h, em seguida, resfriada aTA, e diluída com MeOH (ImL) . Purificação por HPLCpreparativo (Gradiente: 5% a 100% acetonitrila: água, 0,1%TFA) deu 4-((3-(3-clorofenil)-5-(4-metiltiazol-5-il)-IH-pirazol-4-il)metil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona (2 mg) como umsólido branco. IH NMR (400 MHz, CDC13 e CD30D) δ 8,60 (s,1H), 7,45-7,03 (m,8H), 6,12 (s, 2H), 2,35 (s,3H). LCMS: 450,5(M + H) +
EXEMPLO 167
4-{ [ (3-Clorofenil) fluorquinolin-2(IH)-ona(etil)amino]metil}-8-
<formula>formula see original document page 209</formula>
A uma suspensão de 4-{(3-clorofenil)amino]metil}-8-fluorquinolin-2 (IH) -ona (302 mg, 1 mmol) em EtOH (3 ml) eAcOH (3 ml) foi adicionado Na(0Ac)3BH (636 mg, 3 mmol). Amistura de reação foi agitada em TA por 18h, e depois água(20 ml) foi adicionada. A mistura foi filtrada através decelite, lavada com água (2 χ 20 mL) , e seca sobre Na2S04 econcentrada. A mistura de reação bruta foi purificada porcromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato deetila = 70/30 para 30/70) para dar 4-{[(3-clorofenil)(etil)amino]metil}-8-fluorquinolin-2(IH)-ona (20mg). IH NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,40 (s, 1H) , 7,45 (m, 1H) ,7,32 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,58(m, 2H) , 6,48 (m, 1H) , 4,62 (s, 2H) , 3,48 (q, 2H) , 1,26 (t,3Η). LCMS: 332 (Μ + Η)+.
EXEMPLO 168
N-(3-Clorfenil)-N-[(7,8-diflúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil]-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 210</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-[(7,8-Diflúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil]-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-{[(3-clorofenil)amino]metil}-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e ácido4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico como materiais de partida. IHNMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,00 (s, 1H),8,43 (s, 1H), 7,67 (m,1H) , 7,30 (m, 4H), 6,99 (m, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 5,38 (m, 2H) .LCMS: 415 (M + H)+.
EXEMPLO 169
N-(3-Clorofenil)-N-[(7,8-difIuo ro-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil]-IH-tetrazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 210</formula>
Etapa 1: etil 2-metil-2H-tetrazol-5-carboxilato
<formula>formula see original document page 210</formula>
A etil 2H-tetrazol-5-carboxilato (1.97g, 12 mmol)em acetona/DMSO (5 ml/5 ml) foi adicionado iodometano (1,5mL, 24 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 55°C durante24h dando um precipitado espesso. Após resfriamento a TA, amistura de reação foi vertida em 100 ml de EtOAc e foi lavadacom água (100 ml) . A camada orgânica foi separada e lavadacom a camada aquosa EtOAc (3 χ 100 mL). As camadas orgânicascombinadas foram secas sobre Na2S04 e o solvente foiremovido. O resíduo foi purificado por cromatografia líquidapreparativa (coluna YMC; ACN/H20) para dar os doisregioisômeros metilados: (A) Io eluindo fração (450 mg) e (B)2° eluindo fração (316 mg). Experimentos de HMBC NMRindicaram que (B) foi o etil 2-metil-2H-tetrazol-5carboxilato desejado. IH NMR (400 MHz, CDC13) δ 4,52 (q, 2H) ,4,44 (S, 3H), 1,44 (t, 3H).
Etapa 2: ácido 2-metil-2H-tetrazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 211</formula>
O etil 2-metil-2H-tetrazol-5-carboxilato foi entãodissolvido em etanol e KOH (1M, 2 equivalentes) foiadicionado para dar um precipitado instantâneo. Depois de teragitado durante 10 minutos, o etanol foi removido in-vácuo eHCl (1M, 15 mL)/etil acetato (20 mL) foi adicionado. A camadaorgânica foi separada e lavada com a camada aquosa EtOAc (5 χ50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04 e osolvente foi removido para dar ácido 2-metil-2H-tetrazol-5~carboxílico como um sólido cristalino (260 mg).
Etapa 3: N-(3-Clorofenil)-N- [ (7,8-Diflúor-2-oxo-1, 2-diidroquinolin-4-il)metil]-lH-tetrazol-5-carboxamida<formula>formula see original document page 212</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-[(7,8-Diflúor-2-οχο-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil]-lH-tetrazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 utilizando 4-{[(3-clorofenil)amino]metil}-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e ácido2-metil-2H-tetrazol-5-carboxílico como materiais de partida.1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,00 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,48(m, 1H) , 7,31 (m, 3H) , 7,01 (m, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 5,40 (s,2H), 4,30 (s, 3H). LCMS: 431 (M + H)+
EXEMPLO 170
N-((7,8-Diflúor-2-οχο-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metil-N-(4-(piperidin-l-il)fenil)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 212</formula>
Etapa 1: 7,8-Diflúor-4-((4-(piperidin-1-il) fenilamino)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 212</formula>
7,8-Diflúor-4-((4-(piperidin-1-il) fenilamino) metil) quinolin-2 (IH) -ona foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 43, etapa 4 usando 4 -(bromometil)- 7, 8 -difluorquinolin-2(IH)-ona e 4-(piperidin-l-il)anilina comomateriais de partida. IH NMR (400 MHz7 DMSO-d6) δ 11,95 (brs, 1H) , 7,72-7,68 (m, 1H) , 7,39-7,26 (m, 3H) , 6,81 (br s,1H), 6,69 (d, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,50-3,35 (m,4H), 1,90-1,70 (m, 5H), 1,55-1,48 (m, 1H). LCMS: 369,80 (M +H) +.
Etapa 2: N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metil-N-(4-(piperidin-l-il)fenil)-tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 213</formula>
N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metil-N-(4-(piperidin-l-il)fenil)tiazol-5-carboxamida foi sintetizado como descrito no EXEMPLO 26usando- 7,8-diflúor-4 -((4-(piperidin-1-il)fenilamino)metil)quinolin-2(IH)-ona e ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMS0-d6) δ 12,00 (br s, 1H),8,89 (s, 1H) , 7, 72-7,68 (m,1H) ,7,34-7,28 (m, 1H) , 6,98-6,96 (m, 2H) , 6,90-6,80 (m, 2H),6,32 (s, 1H), 5,23 (s, 2H) , 3,16-3,08 (m, 4H) , 2,46 (s, 3H) ,1,60-1,46 (m, 6H). LCMS: 496,4 (M + H)+.
EXEMPLO 171
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-óxi-l,2-diidroquinolin-3il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida<formula>formula see original document page 214</formula>
Etapa 1: N-(2-Fluorfenil)acetaraida
<formula>formula see original document page 214</formula>
A uma solução de 2-fluoranilina (5.0g, 45,05 mmol)em DCM (225 ml) foi adicionado anidrido acético (4,09mL,45,05 mmol) e trietilamina (7,55mL, 54,05 mmol). A soluçãofoi agitada em TA por 6h. A mistura de reação foiconcentrada, diluída com acetato de etila, e lavada com INHCl (2 χ 50 mL) . A solução orgânica foi seca (Na2S04) econcentrada para fornecer N-(2-fluorfenil)acetamida (6,20 g,90%) como um sólido branco. LCMS: 153,99 (M + H)+.
Etapa 2: 3-(Dimetilamino)-N-(2-fluorfenil)-2-formilacrilamida
<formula>formula see original document page 214</formula>
Dimetilformamida (3,79mL, 49,02 mmol) foi resfriadoa 0°C em um frasco e cloreto de fosforila (19,44 mL, 137,3mmol) foi adicionado em gotas durante 10 min. A esta soluçãofoi adicionado N-(2-fluorfenil)acetamida (3,0g, 19,6 mmol), areação foi agitada durante 10 minutos a 0°C em seguidaaquecida a 55°C por l,5h, em seguida, resfriada a TA evertida em água com gelo (200ml) e agitada por 30 min. Ãreação foi adicionada uma solução a 0°C de IN hidróxido desódio até que a reação alcançou pH 9. A reação foi extraídacom clorofórmio (3 χ 50mL) . A camada orgânica foi seca(MgS04) e evaporada a dar um óleo marrom. Trituração comhexanos forneceu 3-(dimetilamino)-N-(2-fluorfenil)-2-formilacrilamida como um sólido marrom (l,38g, 32%). LCMS:236,97 (Μ + H)+.
Etapa 3: N-(2-Fluorfenil)-2-3-formil-hydroxyacrylamide
<formula>formula see original document page 215</formula>
A uma solução de 3-(dimetilamino)-N-(2-fluorfenil)-2-formilacrilamida (1,0 g, 4,24 mmol) em etanol (10ml) foiadicionado 1N hidróxido de sódio (10ml). A solução foiagitada a 90°C durante 5 min. Em resfriamento a mistura foivertida no gelo e acidifiçada com conc.HCl. Após 30 min oprecipitado foi filtrado, lavado com água e seco parafornecer N-(2-fluorfenil)-2-formil-3-hidroxiacrilamida comoum sólido esbranquiçado (53,1 mg, 60%). LCMS: 209,96 (M +H)+ .
Etapa 4: 8-flúor-2-oxo-1,2-diidroquinolina-3-carbaldeido
<formula>formula see original document page 215</formula>
A um tubo selado contendo N-(2-fluorfenil)-2-3-formil-hidroxiacrilamida (l,0g, 4.78 mmol) foi adicionadoácido polifosfórico (5 g, 60,97 mmol). A reação foi aquecidaa 140°C durante 10 min e, em seguida, resfriada a 70°C, sobreela foi adicionado gelo. A solução resultante foi diluída comágua (30mL) e agitada durante 30 min. O precipitado foifiltrado, lavado com DCM (IOml) e depois com metanol (IOml).O precipitado foi coletado para fornecer 8-flúor-2-oxo-l, 2-diidroquinolina-3-carbaldeído (365,5 mg, 40%). LCMS: 191,93(Μ+Η) + .
Etapa 5: 3-((3-Clorofenilamino)metil)-8-fluorquinolin-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 216</formula>
A uma solução de 8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolina-3-carbaldeído (100 mg, 0,5 mmol) em 10% metanol/90%diclorometano (3mL) foi adicionado 3-cloroanilina (86,4 mg,0,68 mmol). A mistura de reação foi agitada por 4h etriacetóxi boroidreto de sódio (276 mg, 1,31 mmol) foiadicionado. A solução foi agitada em TA por 4h. A mistura dereação foi concentrada, diluída com acetato de etila, elavada com bicarbonato de sódio saturado (2 χ 50 mL), emseguida com 1N HCl (2 χ 50 mL) . A solução orgânica foi seca(Na2S04) e concentrada para fornecer 3-((3-clorofenilamino)metil)-8-fluorquinolin-2-(IH)-ona como umsólido castanho (94,9 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ9,64 (s, 1H), 7,73 (s, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,26-7,22 (m, 2H) ,7,15-7,13 (m, 1H) , 7,06 (t, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 6,67-6,64 (m,1H) , 6,52 (dd, 1H) , 4,37 (s, 2H) ; LCMS: 302,96 (Μ + H) +
Etapa 6: N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-3-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 216</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-3-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamidasintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 3-((3-clorofenilamino)metil)-8-fluorquinolin-2-(1H)-ona e ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H),8,92 (s, 1H) , 7,94 (s,1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,39-7,27 (m, 4H) , 7,17-7,10 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). LCMS: 428 (M + H)+.
EXEMPLO 172
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-1, 2-diidroquinolin-3-il)metil)-4-metilnicotinamida
<formula>formula see original document page 217</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-3-il)metil)-4-metilnicotinamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 3-((3-clorofenilamino)metil)-8-fluorquinolin-2-(IH)-ona e ácido 4-metilpiridina-3-carboxílico como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, CDC13, Sal TFA) δ 9,99 (s, 1H),8,55 (d, 1H) , 7,99(s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H),7,20-7,06 (m, 5H) , 5,14 (s, 2H) , 2,64 (s, 3H) . LCMS: 422.42(M+H) +
EXEMPLO 173
N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-3-il)metil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 217</formula>N-(3-Clorofenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-3-il)metil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 3-((3-clorofenilamino)metil)-8-fluorquinolin-2-(IH)-ona e ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, CDC13) δ 7,97 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,35-7,24 (m,4H), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,67 (s,3H). LCMS: 412,05 (M + H)+.
EXEMPLO 174
N-((8-flúor-2 -oxo-1,2-diidroquinolin-3-il)metil)-4-metil-N-(piperidin-l-il)feniltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 218</formula>
Etapa
1: 8-flúor-3-((4-(piperidin-1-il)fenilamino)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 218</formula>
8-flúor-3-((4-(piperidin-l-il) fenilamino) metil) quinolin-2 (IH) -ona foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 171, etapa 5 usando N-(4-aminofenil)piperidina e 8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolina-3-carbaldeído como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,CDC13) δ 9,15 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H) , 7,13-7,08 (m, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 6,61 (d, 2H) ,4,33 (s, 2Η), 2,98-2,95 (m, 4Η), 1,71-1,62 (m, 4Η), 1,55-1,50(m, 3Η). LCMS: 351,80 (Μ + H)+
Etapa 2: N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-3-il)metil)-4-metil-N-(piperidin-l-il)feniltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 219</formula>
N-((8-flúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-3-il)metil)-4-metil-N-(piperidin-l-il)feniltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 26 utilizando 8-flúor-3-((4-(piperidin-l-il)fenilamino)metil)quinolin-2(IH)-ona eácido metiltiazol-5-carboxílico como materiais de partida. IHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H),8,89 (s, 1H), 7,88 (s,1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,39-7,30 (m, 1H) , 7,26-7,22 (m, 2H) ,7,17-7,12 (m, 1H), 7,05-9,60 (m, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,20-3,10(m, 4H), 2,46 (s, 3H), 1,60-1,52 (m, 4H), 1,50-1,45 (m, 3H).LCMS: 477 (Μ + H)+.
EXEMPLO 175
N-Fenil-N-((7,8-flúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol- 5-carboxamida
<formula>formula see original document page 219</formula>
N-Fenil-N-((7,8 -flúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il) metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 43 usando 4 -(bromometil)-7,8-Difluorquinolin-2(IH)-ona, anilina, e ácido metiltiazol-5-carboxílico como materiais de partida. IH RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H), 9,88 (s, 1H),8,94 (s, 1H), 7,75-7,65 (m,1H), 7,45-7,15 (m, 5H), 6,35 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,48 (s,3H). LCMS: 412,1 (M + H)+.
EXEMPLO 176
N-(3-Cloro4-metoxilfenil)-N-((7,8-flúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 220</formula>
N-(3-cloro-4-metoxilfenil)-N-((8-flúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)- 7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona, 3-cloro-4metoxianilina, e ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico comomateriais de partida. IH RMN (400MHz, DMS0-d6) δ 12,00 (s,1H) , 10,11 (s, 1H) ,8,94 (s, 1H) , 7,77-7,65(m, 1H) , 7,45 (s,1H), 7,40-7,31 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,17 (s,2H), 3,72 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). LCMS: 476,1 (M + H)+.
EXEMPLO 177
N-(3-Cloro4-metilfenil)-N-((7,8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4 metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 220</formula>
N-(3-cloro-4-metilfenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorguinolin-2(IH)-ona, 3-cloro 4-metilanilina, e ácido 4-metiltiazol-5-carboxilico comomateriais de partida IH RMN (400MHz, DMS0-d6) δ 12,01 (s,1H) ,8,94 (s, 1H) , 7,70-7,65 (m, 1H) , 7,77-7,61 (s, 1H) , 7,40(m, IH ), 7,40-7,25 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,25(s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). LCMS: 460,1 (M + H)+.
EXEMPLO 178
N-(3,5-Difluorfenil)-N-((7,8-flúor-2-oxo-1, 2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 221</formula>
N-(3,5-Difluorfenil)-N-((7,8-flúor-2-oxo-l, 2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona, 3,5-difluoraniIina, e ácido tiazol-5-carboxílico como materiaisde partida. IH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H),8,96(s, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,18-7,14 (m,3H), 6,42 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,48 (s, 3H). LCMS: 448,1 (M+ H) + .
EXEMPLO 179
N-(1-Naftaleno)-N-((7,8-flúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida<formula>formula see original document page 222</formula>
N-(1-Naftaleno)-N-((7,8-flúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 utilizando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona, naftalen-l-amina,e ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico como materiais departida. IH RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H),8,67 (s,1H), 7,99-7,95 (d, 1H), 7,85-7,25 (m, 7H), 6,45 (s, 1H), 6,25(s, 1H), 5,58 (S, 2H), 2,48 (s, 3H). LCMS: 462,1 (M + H)+
EXEMPLO 180
N-(3-Metoxilfenil)-N-((7,8-flúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 222</formula>
N-(3-Metoxilfenil)-N-((7,8-flúor-2-oxo-1, 2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 utilizando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona, 3-metoxianilina,e ácido tiazol-5-carboxílico como materiais de partida. LCMS:442,1 (Μ + H)+.
EXEMPLO 181
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((7,8-flúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida<formula>formula see original document page 223</formula>
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-((7,8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona, 3-cloro-4-fluoraniIina, e ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico comomateriais de partida . IH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,00 (s,1H) ,8,92 (s, 1H) , 7,72-7,69 (m, 2H) , 7,30-7,29 (m, 2H) , 7,14-7 , 12 (m, IH ), 6,40 (s, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 2,49 (s, 3H) .LCMS: 464,0 (M + H)+.
EXEMPLO 182
N-(3-cloro-4-cianofenil)-N-((7,8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 223</formula>
N-(3-cloro-4-cianofenil)-N-((7,8-flúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-5-metiltiazol-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona, 3-cloro-4-cianoanilina, e ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico comomateriais de partida. IH RMN (400MHz, DMS0-d6) δ 12,05 (s,1H),8,67 (s, 1H), 7,99-7,95 (d, 1H), 7,85-7,25 (m, 4H), 6,25(s, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,47 (s, 3H). LCMS: 471,1 (M + H)+.
EXEMPLO 183N-(4-Fluorolfenil)-N-((7,8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 224</formula>
N-(4-Fluorfenil)-N-((7,8-flúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 utilizando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona, 4-fluoranilina, eácido tiazol-5-carboxílico como materiais de partida. LCMS:430,1 (Μ + H)+.
EXEMPLO 184
N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 224</formula>
N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona, 3-cloro-2-metilanilina, e ácido tiazol-5-carboxílico como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6) 8 12/06 (s, 1H),8,86 (s,1H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,45-7,43(d, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H),7,20-7,18 (d, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,51 (d,1H) , 4,85 (d, 1H) , 2,48 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) . LCMS: 460,1 (M+ H) + .EXEMPLO 185
N-(Isopropylamino)-N-((7,8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 225</formula>
N-(Isopropylamino)-N-((7,8 -flúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona, isopropilamina, eácido tiazol-5-carboxílico como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, DMS0-d6) δ 12,02 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7,75 (brs,1H) , 7,30-7,28 (dd, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 4,76 (s, 2H) , 4,10(brs, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,16 (d, 6H). LCMS: 378 (M + H)+.
EXEMPLO 186
N-(3-Cianofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 225</formula>
N-(3-Cianofenil)-N-((7,8-flúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 utilizando 4-(bromometil)-I18-difluorquinolin-2(IH)-ona, 3-cianoanilina, eácido tiazol-5-carboxílico como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, DMS0-d6) δ 12,03 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 7,97 (s,1H) , 7,66-7,78 (m, 2H) , 7,45-7,44 (m, 2H) , 7,37 -7,26 (M,N-(3-Cianofenil)-N-((7,8-flúor-2-oxo-1,2 -1Η), 6,40 (S, 1Η), 5,35 (s, 2Η), 2,48 (s, 3Η). LCMS: 437,1 (Μ+ Η) +.
EXEMPLO 187
N-(3-cloro-2-fluorfenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l, 2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 226</formula>
N-(3-cloro-2-fluorfenil)-N-((8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 43 usando 4-(bromometil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona, 3-cloro-2-fluoranilina, e ácido tiazol-5-carboxílico como materiais departida. LCMS: 446 (M + H)+.
EXEMPLO 188
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2 -diidroquinolin-4-i1)met i1)propano-2-sulfonamida
<formula>formula see original document page 226</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4 -il)metil)propano-2 -sulfonamida foisintetizado como descrito no exemplo 42 usando N-(3-clorofenil)propano-2-sulfonamida e 4-(bromometil)-7 , 8-difluorquinolin-2(IH)-ona como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H) , 7,79 (m, 1H) , 7,60 (m,1H) , 7,44 (m, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 6,43 (s, 1H) , 5,29 (s, 2H) ,3,50 (Μ, 1Η), 1,30 (d, 6Η). LCMS: 426 (Μ + H)+.
EXEMPLO 189
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-οχο-1,2 -dihidroquinolin-4-il)metil)-2,4-dimetiltiazol-5 -sulfonamida
<formula>formula see original document page 227</formula>
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-difluor-2-οχο-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-2,4-dimetiltiazol-5-sulfonamidafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 42, usando 4 Etapa3-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e N-(3-clorofenil) -2,4-dimetiltiazol-5-sulfonamida como materiaisde partida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 11,95 (s, 1H) , 7,83(s, 1H), 7,46-7,38 (m, 3H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,56-6,42 (d,2H), 5,12 (s, 2H), 2,68 (s, 3H) 2,15 (s, 3H). LCMS: 496 (M +H)+.
EXEMPLO 190
7,8-Diflúor-4-((2-metil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)metil) quinolin-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 227</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-metil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)metil) quinolin-2 (1H)-ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 usando 4 -(bromometil)- 7,8-difluorquinolin-2(1H)-ona e 2-metil-lH-benzo[d]imidazol (disponíveiscomercialmente) como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMS0-d6, sal HCl) δ 12,11 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,80 (d,1Η), 7,74-7,72 (m, 1Η), 7,60-7,52 (m, 2Η), 7,49 (q, 1Η), 6,08(s, 2Η), 5,59 (S, 1Η), 2,83 (s, 3Η). LCMS: 326 (Μ + H)+.
EXEMPLO 191
7,8-Diflúor-4-((2-(tiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 228</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(tiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no exemplo 118 utilizando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(1H)-ona e 5-(1Hbenzo[d]imidazol-2-il)tiazol como materiais de partida. IHNMR (400 MHz, DMSO-d6, sal HCl) δ 9,28 (s, 1H),8,25 (s, 1H),7,83-7,80 (m, 2H) , 7,69 (d, 1H) , 7,44-7,36 (m, 3H) , 6,10 (s,2H), 5,31 (s, 1H). LCMS: 395 (M + H)+.
EXEMPLO 192
7,8-Diflúor-4-((2-(metiltio)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il) metil) quinolin-2 (IH)-ona
<formula>formula see original document page 228</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(metiltio)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il) metil) quinolin-2 (IH) -ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 usando 4 -(bromometil)- 7,8-Difluorquinolin-2(1H)-ona e 2-(metiltio)-ΙΗ-benzo[d]imidazol (disponíveiscomercialmente) como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMSO-d6, sal HCl) δ 12,05 (s, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 7,67 (d,1H), 7,46 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,22 -7,16 (Μ, 2H), 5,71 (s,2H), 5,18 (s, 1H), 2,72 (s, 3H). LCMS: 357 (M)+.
EXEMPLO 193
7,8-Diflúor-4-((2-(tiazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil) quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 229</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(tiazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil) quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)tiazol como materiais de partida. IHNMR (400 MHz, DMSO-d6, sal HCl) δ 9,24 (s, 1H),8,82 (s, 1H),7,85 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,47-7,40 (m, 3H), 6,39 (s, 2H),5,41 (s, 1H). LCMS: 395 (M + H)+.
EXEMPLO 194
7,8-Diflúor-4-((2-(morfolinometil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 229</formula>
Etapa 1: 4 -((ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil)morfolina<formula>formula see original document page 230</formula
Uma mistura de 2-(clorometil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol(500mg, 3 mmol), morfolina (0,26 ml, 3 mmol), e Et3N (0,6 ml,4,5 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada em TA por 3h. O solventefoi removido e o resíduo foi dividido entre EtOAc e salmoura.A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 3 0 mL) . Osorgânicos foram combinados, secos sobre Na2S04, filtrados, eevaporados até à secura. 0 resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com DCM/MeOH)para fornecer 317 mg de 4-( (ΙΗ-benzo [d] imidazol^-il) metil) morfolina como um sólido amarelo. IH NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,58 (m,4H), 2,42 (m, 4H).
Etapa 2: 7,8-Diflúor-4-((2-(morfolinometil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 230</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(morfolinometil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-Difluorquinolin-2(IH)-ona e 4-( (1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)morfolina como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6, sal HCl) δ 7,84-7,82 (m,1H) , 7,79-7,76 (m, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,50-7,43 (m, 1H) ,7,39-7,34 (m, 2H) , 6,11 (s, 2H) , 5,09 (s, 1H) , 7,71 (s, 2H) ,3,86 (BS, 4Η), 3,39 (BS, 4Η). LCMS: 411 (Μ + H)+.
EXEMPLO 195
7,8-Diflúor-4-((2-isobutil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 231</formula
7,8-Diflúor-4-((2-(3-fluorfenil)-1H-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 usando 4-(bromoraetil)-7,8-difluorquinolin-2(1H)-ona e 2-isobutil-lH-benzo[d]imidazol como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, sal HCl) δ 12,21 (s, 1H),7,89 (d, 1H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,61-7,46 (m, 3H), 6,12 (s,2H) , 5,46 (s, 1H), 3,01 (d, 2H) , 2,21 (m, 1H) , 0,97 (d, 6H) .
EXEMPLO 196
7,8-Diflúor-4-((2-(3-fluorfenil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 231</formula
7,8-Diflúor-4-((2-isobutil-lH-benzo[d]imidazol-1-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(3-fluorfenil) -ΙΗ-benzo [d] imidazol como materiais de partida. IHNMR (400 MHz, DMS0-d6, sal HCl) δ 7,90 (d, 1H) , 7,74-7,47(m,8Η), 7,45-7,34 (m, 1Η), 5,97 (s, 2Η) , 5,72 (s, 1Η). LCMS:406 (Μ + H)+.
EXEMPLO 197
7,8-Diflúor-4-((2-(4-fluorfenil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 232</formula>
benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(4-fluorfenil)-ΙΗ-benzo [d]imidazol como materiais de partida. IHNMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 7, 78-7,72 (m, 3H) , 7,42-7,22 (m,6H), 6,78 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 5.23 (s, 1H).
EXEMPLO 198
4-((2-((Dimetilamino)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il) metil) -7, 8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 232</formula>
4-((2-((Dimetilamino)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 194 usando 4 -(bromometil)-7,8 -difluorquinolin-2(IH)-ona e 1-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)-N, N-dimetiImetanamina como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,7,8-Diflúor-4-((2-(4-fluorfenil)-IH-DMSO-d6, sal HCl) δ 11,06 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,87-75 (ra,1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H),6,05 (S, 2H), 5,07 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,93 (s, 6H).
EXEMPLO 199
7,8-Diflúor-4-((2-(3-metilpiridin-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 233</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(3-metilpiridin-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 utilizando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(3-metilpiridin-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6, sal HCl) δ 8,97 (s,1H),8,77 (d, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,59-7,56 ( m, 1H) , 7,48-7,44 (m, 2H) , 7,36-7,29 (m, 1H) , 5,81 (s,2H), 5,52 (s, 1H), 2,44 (s, 3H). LCMS: 403 (M + H)+
EXEMPLO 200
7, 8-Diflúor-4-((2-morfolino-lH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 233</formula>
Etapa 1: 4 -(IH-benzo[d]imidazol-2 -il)morfolina<formula>formula see original document page 234</formula>
Uma mistura de 2-cloro-lH-benzo[d]imidazol (500mg,3,27 mmol), morfolina (0,57 ml, 6,55 mmol) em DMF (10 mL) foiaquecida no microondas (15 min, 150°C) . O solvente foiremovido e o resíduo foi dividido entre EtOAc e salmoura. Afase aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 3 0 mL) . As matériasorgânicas foram combinadas, secas sobre Na2S04, filtradas, eevaporadas até a secura. 0 resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com DCM/MeOH)para fornecer 235 mg de 4-(ΙΗ-benzo [d]imidazol-2-il)morfolinacomo um sólido branco. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 11,41 (s,1H), 7,18 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,43 (m, 4H)
Etapa 2: 7,8-Diflúor-4-((2-morfolino-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 234</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-morfolino-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil) quinolin-2 (IH) -ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(1H)-ona e 4-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)morfolina como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6, sal HCl) δ 12,05 (s, 1H),7,74-7,70 (m, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,44-7,31 (m, 4H) , 6,33 (s,1H) , 5,71 (s, 2H), 3,75 (m, 4H) , 3,53 (m, 4H) .
EXEMPLO 201
4-((2-(Dimetilamino)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-25 il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona<formula>formula see original document page 235</formula>
4-((2-(Dimetilamino)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 200 usando 4 -(bromometil)-7,8 -Difluorquinolin-2(IH)-ona e N,N-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-2-amina como materiais de partida. IH NMR (4 00 MHz, DMS0-d6,sal HCl) δ 12,18 (s, 1H) , 7,74-7,71 (m, 1H) , 7,54 (d, 1H) ,7,43-7,35 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,76 (s,2H), 3,19 (s, 6H). LCMS: 355 (M + H)+.
EXEMPLO 202
4-((2-terc-butil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 235</formula>
4-((2-terc-butil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descritono EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-Difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-terc-butil-lH-benzo[d]imidazol (disponíveiscomercialmente) como materiais de partida. IH NMR (4 00 MHz,DMSO-d6, sal HCl) δ 12,05 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H) , 7,63-7,55 (m, 2H) , 7,51-7,44 (m, 2H) , 6,16 (s, 2H) , 5,63 (s,lH),1,56 (S, 9H). LCMS: 368 (M + H)+.
EXEMPLO 203
4-((2-cloro-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)metil) -7, 8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 236</formula
4-((2-cloro-lH-benzo [d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito no5 EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-Difluorquinolin-2(1H)-ona e 2-cloro-lH-benzo[d]imidazol (disponíveiscomercialmente) como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H) , 7,85-7,81 (m, 1H) , 7,73-7,71 (m,1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H),5,89 (s, 2H), 5,17 (s, 1H). LCMS: 346 (M + H)+.
EXEMPLO 204
4-((2-Ciclohexil-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8 -di fluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 236</formula
4-((2-CiclohexiI-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 usando 4 -(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(1H)-ona e 2-Ciclohexil-lH-benzo[d]imidazol como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, sal HCl) δ 12,15 (s, 1H) ,7,90 (d, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,61-7,44 (m, 3H), 6,18 (s,2H), 5,52 (S, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,97-1,68 (m, 7H), 1,38-1,24(m, 3H). LCMS: 394 (M + H)+.
EXEMPLO 205
terc-butil 4-(1-((7,8-Diflúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)piperidina-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 237</formula>
Etapa 1: 2-(Piperidin-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol
<formula>formula see original document page 237</formula>
2-(Piperidin-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol foisintetizado como descrito no exemplo 118, etapa 1 utilizandoácido piperidina-4-carboxílicos como material de partida.LCMS: 202 (M + H)+.
Etapa 2: terc-butil 4-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)piperidina-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 237</formula>
Uma mistura de 2-(piperidin-4-il)-IH-benzo[d]imidazol (210mg, 1,05 mmol), di-terc- butildicarbonato (230 mg, 1,05 mmol) em DCM (5mL) foi agitada emTA por 2 h. O solvente foi removido o resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna (eluindo com EtOAc/Hexanos).
LCMS: 3 02 (Μ + H)+.
Etapa 3: terc-Butil 4-(1-( (7,8-Diflúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)piperidina-l-carboxilato<formula>formula see original document page 238</formula>
terc-butil 4-(1-((7,8-Diflúor-2-oxo-l, 2-diidroquinolin-4-il)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)piperidina-l-carboxilato foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 usando 4 -(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(1H)-ona e 2-Ciclohexil-lH-benzo[d]imidazol como materiais departida. LCMS: 4 95 (M + H)+.
EXEMPLO 206
7,8-Diflúor-4-((2-(2-metilpiperidin-l-il)-IH-benzo[d] imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 238</formula>
Etapa 1:2-(2-Metilpiperidin-l-il)-IH-benzo[d]imidazol
<formula>formula see original document page 238</formula>
2-(2-Metilpiperidin-l-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol foisintetizado como uma mistura racêmica como descrito noexemplo 200, etapa 1 utilizando NMP como solvente e aquecendoa mistura de reação a 250°C durante 30 min no microondas. IHNMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 11.15 (s, 1H) , 7,13 (m, 2H) , 6,87(m, 2Η), 4,39 (m, 1Η), 3,88 (d, 1Η), 3,02 (t, 1H), 1,71-1,44(m, 6H) , 1,16 (d, 3Η) .
Etapa 2: 7,8-Diflúor-4-((2-(2-metilpiperidin-l-il) -
1Η-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 239</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(2-metilpiperidin-l-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como uma mistura racêmica como descrito noEXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH) -ona e 2-(2-metilpiperidin-l-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol racêmicocomo materiais de partida. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6, sal HCl)δ 12,21 (s, 1H), 7, 75-7,72 (m, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,42-7,36(m, 3H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,66-5,52 (q, 2H),4,01 (m, 1H), 3,48-3,43 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,66-1,46 (m,5H), 1,27 (d, 3H). LCMS: 409 (M + H)+.
EXEMPLO 207
4-((2-Ciclobutil-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 239</formula>
7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descritono EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-Difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-ciclobutil-ΙΗ-benzo[d]imidazol como materiais
4-((2-CiclobutiI-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-de partida. IH NMR (400 MHz7 DMSO-d6, sal HCl) δ 12,11 (s,1H) , 7,93 (d, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,62-7,42 (m, 3H), 6,03(s, 2H), 5,55 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 2H), 2,36-2,28 (m, 2H), 2,07-1,90 (m, 2H). LCMS: 366 (M + H)+.
EXEMPLO 208
7,8-Diflúor-4-((2-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-1H-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 240</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(2-metil-IH-imidazol-l-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 206 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol como materiais de partida.IH NMR (400 MHz, DMSO-d6, sal HCl) δ.12,05 (s, 1H), 7,91-7,89(m, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,72-7,69 (m, 2H) , 7,57-7,54 (m, 1H) ,7,49-7,44 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 1H), 5,81 (s, 2H), 5,63 (s,1H), 2,51 (s, 3H). LCMS: 393 (Μ + 2H)+
EXEMPLO 209
4-((2-Ciclopentil-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil) -7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 240</formula>
4-((2-Ciclopentil-1H-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7, 8-difluorquinolin-2(1H)-ona foi sintetizado como descritono EXEMPLO 118 usando 4 -(bromometil)-7,8-Difluorquinolin-2(1H)-ona e como materiais de partida. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6, sal HCl) δ 12,11 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,81-7,77 (m,2H), 7,60-7,43 (m, 3H), 6,14 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 3,68 (m,1H) , 2,11-2,07 (m, 2H) , 2,04-1,95 (m, 2H) , 1,89-1,82 (m, 2H) ,1,68-1,63 (m, 2H). LCMS: 380 (M + H)+.
EXEMPLO 210
(E ou Z)-4-((2-(but-2-en-2-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 241</formula>
Etapa 1: (E ou Z)-2-(but-2-en-2-il)-IH-benzo[d]imidazol
<formula>formula see original document page 241</formula>
(E ou z)-2-(but-2-en-2-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazolinesperadamente foi sintetizado como descrito no exemplo 118,Etapa 1 usando 2-(2-metilciclopropil)-ΙΗ-benzo[d]imidazolcomo material de partida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,21(s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,11-7,09 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 2,09(m, 3H), 1,84 (d, 3H).
Etapa 2: (E ou Z)-4-((2-(but-2-en-2-il)-IH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 241</formula>(Ε ou Ζ)-4-((2-(but-2-en-2-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-
1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 118 usando 4 -(bromometil)-7,8 -difluorquinolin-2(IH)-ona e (E ou Z)-2-(but-2-en-2-il)-IH-benzo[d]imidazol como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMSO-d6, sal HCl) δ 12,05 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,78-7,70(m, 2H) , 7,61-7,52 (m, 2H) , 7,45-7,39 ( m, 1H) , 6,28 (m, 1H) ,5,95 (s, 2H), 5,86 (s, 1H), 2,11 (m, 3H), 1,84 (d, 3H). LCMS:366 (Μ + H)+.
EXEMPLO 211
7,8-Diflúor-4-((2-isopentil-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil) quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 242</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-isopentil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(1H)-ona e 2-isopentil-lH-benzo[d]imidazol como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, sal HCl) δ 12,10 (s, 1H),7,89 (d, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,61-7,43 (m, 3H), 6,12 (s,2H) , 5,53 (s, 1H), 3,16 (t, 2H) , 1,72 (q, 2H) , 1,63 (m, 1H) ,0,89 (d, 6H). LCMS: 381 (M)+.
EXEMPLO 212
7,8-Diflúor-4-((2-(piperidin-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona<formula>formula see original document page 243</formula>
HCl (4Μ em 1,4-dioxano, 0,5 ml) foi adicionado aterc-butil 4-(1-((7,8-Diflúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)piperidina-l-carboxilato(55mg, 0,11 mmol) dissolvido em DCM/MeOH (4:1, 5 ml) e amistura resultante foi agitada em TA por 18 h. O solvente foiremovido e o resíduo foi purificado por HPLC preparativo(ACN/H20). LCMS: 395 (M + H)+.
EXEMPLO 213
4-((2-(2-Cicloexiletil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 243</formula>
4-((2-(2-CicloexiIetil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 118 usando 4 -(bromometil)-7,8 -difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(2-Cicloexiletil)-IH-benzo[d]imidazol como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMSO-d6, sal HCl) δ 12,05 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,83-7,78(m, 2H), 7,62-7,45 (m, 3H), 6,17 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 3,24-3,15 (m, 2H), 1,77-1,55 (m, 7H), 1,27-1,05 (m, 4H), 0,90-0,81(m, 2H). LCMS: 422 (M + H)+.
EXEMPLO 2144-((2-benzil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 244</formula>
4-((2-benzil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-Difluorquinolin-2(IH) -ona e 2-benzil-lH-benzo[d]imidazol como materiais de partida.IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, sal HCl) δ 11,96 (s, 1H) , 7,89 (d,1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,71-7,69 (m, 1H) , 7,60-7,50 (m, 2H) ,7,46-7,41 (m, 1H), 7,33-7,31 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 3H), 6,13(s, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,68 (s, 2H). LCMS: 403 (Μ + 2H) + .
EXEMPLO 215
4-((2-(Ciclopentilmetil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 244</formula>
4-((2-(Ciclopentilmetil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il) metil) -7 , 8-dif luorquinolin-2 (IH) -ona foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-onan e 2-(Ciclopentilmetil)-IH-benzo[d]imidazol como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMS0-d6, sal HCl) δ 12,10 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,81-7,77(m, 2Η) , 7,63-7,45 (m, 3Η) , 6,15 (s, 2Η) , 5,45 (s, 1Η) , 3,24(d, 2Η) , 2,43 (m, 1Η) , 1,77-1,73 (m, 2Η) , 1,65-1,61 (τη, 2Η) ,1,51-1,47 (m, 2Η), 1,28-1,22 (m, 2Η). LCMS: 395 (Μ + 2Η)+.
EXEMPLO 216
7,8-Diflúor-4-((2-(2-metilbenzil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 245</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(2-methibenzil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2- (2-metilbenzil)-ΙΗ-benzo [d]imidazol como materiais de partida.IH NMR (400 MHz, DMSO-d6, sal HCl) δ 7,90-7,86 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,16 (d,1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,30 (s,1H) , 4,71 (s, 2H) , 2,20 (s, 3H) . LCMS: 417 (Μ + 2H) + .
EXEMPLO 217
7,8-Diflúor-4-((2-(pentan-3-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 245</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(pentan-3-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(pentan-3-il) -ΙΗ-benzo[d]imidazol como materiais de partida. IH NMR (400MHz, DMS0-d6, sal HCl) δ 12,21 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H) , 7,64-7,44 (m, 3H) , 6,19 (s, 2H) , 5,40 (s, 1H) ,3,40 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 0,82 (t,6H). LCMS: 383 (Μ + 2H)+.
EXEMPLO 218
4-((2-(IH-Imidazol-1-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 246</formula>
4-((2-(IH-Imidazol-1-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 200 usando 4-(bromometil)-7 , 8-benzo[d]imidazol como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMSO-d6, sal HCl) δ 12,05 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 7,86-7,82(m, 2H) , 7,68-7,65 (m, 1H) , 7,61-7,58 (m, 1H) , 7,51 (s, 1H) ,7,43-7,31 (m, 3H), 5,83 (s, 2H), 5,54 (s, 1H). LCMS: 378 (M+H) +
EXEMPLO 219
7,8-Diflúor-4-((2-propil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 246</formula>7,8-Diflúor-4-((2-propil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(1H)-ona e 2-propil-IH-Benzo[d]imidazol como materiais de partida.IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, sal HCl) δ 12,19 (s, 1H), 7,89 (d,1H) , 7,78 (m, 2H) , 7,61-7,43 (m, 3H) , 6,12 (s, 2H) , 5,53 (s,1H), 3,17 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 0,98 (t, 3H). LCMS: 354 (M +H) + .
EXEMPLO 220
7,8-Diflúor-4-((2-(2-metilbutil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 247</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(2-metilbutil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como uma mistura racêmica como descrito noEXEMPLO 118 utilizando 4 -(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(2-metilbutil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol racêmicocomo materiais de partida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, sal HCl)δ 12,05 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,46-7,40(m, 2H), 7,23-7,15 (m, 2H), 5,81 (s, 2H), 5,06 (s, 1H), 2,81-2,75 (m, 1H), 2,67-2,60 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,42-1,37 (m,1H), 1,23-1,15 (m, 1H) , 0,89 (d, 3H) , 0,81 (t, 3H) . LCMS: 382(Μ + H) + .
EXEMPLO 221
7,8-Diflúor-4-((2-etil-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil) quinolin-2(IH)-ona<formula>formula see original document page 248</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-etil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como uma misturaracêmica como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil) -7, 8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-etil-lH-benzo[d]imidazolcomo materiais de partida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, sal HCl)12,19 (s, 1H), 7,91 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7, 79-7,76 (m,1H), 7,63-7,43 (m, 3H), 6,11 (s, 2H), 5,60 (s, 1H), 3,20 (q,2H), 1,40 (t, 3H).
EXEMPLO 222
7 , 8-Diflúor-4-((2-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 248</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(3,3,3-triflur-2-metilpropil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como uma mistura racêmica como descrito noEXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH) -ona e (3 , 3,3 -trifluoro-2-metilpropil)-ΙΗ-benzo[d]imidazolracêmico como materiais de partida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6,sal HCl) δ 12,05 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7, 80-7,76 (m, 1H) ,7,73 (d, 1H), 7,57-7,43 (m, 3H), 6,17-6,06 (m, 2H), 5,43 (s,1H) , 3,51-3,34 (m, 3H) , 1,19 (d, 3H) . LCMS: 422 (M + H) + .EXEMPLO 223
4-[(2-ciclopropil-4H-imidazo[4,5-b]piridin-4-il)metil]-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 4-((2-ciclopropil-3H-imidazo[4f 5-b]piridin-3-il)metil)- 7,8-difluorquinolin-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 249</formula
4-[(2-ciclopropil-4H-imidazo[4,5-b]piridin-4-il) metil]-7, 8-difluorquinolin-2(1H)-ona e 4-( (2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(1H)-ona foram sintetizados como uma mistura como descritono EXEMPLO 118 usando 2-ciclopropil-lH-imidazo[4,5-b]piridinae 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona como materiaisde partida. Os 2 regioisômeros foram separados porcromatografia de fase reversa (ACN/H20):
Primeiro regioisômero de eluição: 4-[(2-ciclopropil-4H-imidazo[4,5-b]piridin-4-il)metil]-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6; Sal TFA)δ 12,21 (s, 1H), 8,75 (d, 1H),8,64 (d, 1H) , 7,85-7,73 (m,2H), 7,43-7,34 (m, 1H), 6,24 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 2,41-2,33(m, 1H), 1,39-1,21 (m, 4H). LCMS: 353 (M + H)+.
Segundo regioisômero de eluição: 4-((2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3 -il)metil)-7,8-difluorquinolin-2 (IH)-ona. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6; Sal TFA) δ 12,15 (s,1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,06 (d, 1H), 7,92 (m, 1H) , 7,45-7,32 (m,25 2H), 5,97 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,30-1,05 (m,4H). LCMS: 353 (Μ + H)+.
EXEMPLO 2247,8-Diflúor-4-((2-isopropil-4-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil) quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 250</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-isopropil-4-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)raetil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-isopropil-4-metil-ΙΗ-benzo[d]imidazol como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, DMSO-d6 e D20, sal HCl) δ 7,73 (m, 1H) , 7,50-7,20(m, 4H) , 6,03 (s, 2H) , 5,38 (s, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 2,59 (s,3H),1,38 (d, 6H). LCMS: 368 (M + H)+.
EXEMPLO 225
7,8-Diflúor-4-((2-isobutil-4-metil-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 250</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-isobutil-4-metil-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-isobutil-4-metil-lH-benzo[d]imidazol como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, DMSO-d6, sal HCl) δ 12,12 (s, 1H) , 7,78 (m, 1H) ,7,55-7,35 (m, 4H) , 6,11 (s, 2H) , 5,43 (s, 1H) , 3,14 (d, 2H) ,2,68 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 0,95 (d, 6H). LCMS: 382 (M + H)+.EXEMPLO 226
4-((2-(1,5-dimetil-lH-imidazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 251</formula>
4-((2-(1,5-dimetil-lH-imidazol-4-il)-IH-benzo[d] imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-onafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(1,5-dimetil-lH-imidazol-4-il)-ΙΗ-benzo [d]imidazol como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, sal HCl) 12,05 (s, 1H) ,7,92 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (d, 1H),7,52-7,33 (m, 3H), 6,27 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,59(s, 3H). LCMS: 406 (M + H)+.
EXEMPLO 227
7,8-Diflúor-4-((4-flúor-2-isopropil-IH-benzo[d] imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona e 7,8-Diflúor-4-((7-flúor-2 -isopropil-IH-benzo[d]imidazol-l-il) metil) quinolin-2 (IH)-ona
<formula>formula see original document page 251</formula>
7,8-Diflúor-4-((4-flúor-2-isopropil-IH-benzo[d] imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona e 7,8-Diflúor-4-((7-flúor-2 -isopropil-IH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foram sintetizados como umamistura como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-flúor-2-isopropil-lH-benzo[d]imidazol e 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona como materiais de partida. Os 2regioisômeros foram separados por cromatografia de fasereversa (ACN/H20):
Primeiro regioisômero de eluição: 7,8-Diflúor-4-((4-flúor-2 -isopropil-IH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona. IH NMR (400 MHz, CD30D, Sal TFA)δ 7,80 (m, 1H), 7,65 (m, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7, 40-7,20 (m,2H), 6,10 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 3,60 (m, 1H), 1,50 (d, 6H).LCMS: 372 (M + H)+.
Segundo regioisômero de eluição: 7,8-Diflúor-4-((7-fluoro-2-isopropil-1 Η-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2 (IH)-ona. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, Sal TFA) δ 12,05 (s,1H) , 7,82 (m, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,17 (m, 1H) ,7,05 (m, 1H), 5,88 (s, 2H), 5,10 (s, 1H), 3,24 (m, 1H), 1,28(d, 6H). LCMS: 372 (M + H)+.
EXEMPLO 228
7,8-Diflúor-4-((5-flúor-2-isopropil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona e 7,8-Diflúor-4-((6-flúor-2-isopropil-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il) metil) quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 252</formula
7,8-Diflúor-4-((5-flúor-2-isopropil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona e 7,8-Diflúor-4-((6-flúor-2-isopropil-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il) metil) quinolin-2 (IH) -ona foram sintetizados como umamistura como descrito no EXEMPLO 118 usando 5-flúor-2-isopropil-lH-benzo [d]imidazol e 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona como materiais de partida. Os 2regioisômeros foram separados por cromatografia de fasereversa (ACN/H20):
Primeiro regioisômero de eluição: 7,8-Diflúor-4-((5 - flúor-2 -isopropil-IH-benzo[d]imidazol-1-Íl)metil)quinolin-2(IH)-ona IH NMR (400 MHz, CD30D, Sal TFA)δ 7,82 (m, 1H), 7,72 (m, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,39-7,30 (m,2H) , 6,10 (s, 2H) , 5,73 (s, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 1,53 (d, 6H) .LCMS: 3 72 (Μ + H)+.
Primeiro regioisômero de eluição: 7,8-Diflúor-4-((6- flúor-2 -isopropil-IH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-one. IH NMR (400 MHz, CD30D, Sal TFA)δ 7,88-7,78 (m, 2H) , 7,55 (m, 1H) , 7,43-7,28 (m, 2H) , 6,06(s, 2H) , 5,64 (s, 1H), 3,54 (m, 1H) , 1,48 (d, 6H) . LCMS: 372(Μ + H)+.
EXEMPLO 229
7,8-Diflúor-4-((5,6-Diflúor-2-isopropil-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 253</formula>
7,8-Diflúor-4-((5,6-Diflúor-2-isopropil-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no exemplo 118 utilizando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 5,6-Diflúor-2-isopropil-lH-benzo[d]imidazol como materiais de partida. IHNMR (400 MHz, DMSO-d6, Sal T FA) δ 12,05 (s, 1H) , 7,85-7,78(m, 3H) , 7,45 (m, 1H) , 5,88 (s, 2H) , 5,14 (s, 1H) , 3,25 (m,1Η), 1,29 (d, 6Η). LCMS: 390 (Μ + H)+.
EXEMPLO 230
7,8-Diflúor-4-((2-isopropil-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 254</formula>
7,8-Diflúor-4-((2 -isopropil-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foi inesperadamentesintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-isopropil-IH-imidazo[4,5-c]piridina como materiais de partida. IH NMR (400MHz, CD30D, Sal TFA) δ 9,43 (s, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 8,14 (d,1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 6,25 (s, 2H) , 5,78 (s, 1H) ,3,42 (m, 1H), 1,50 (d, 6H). LCMS: 355 (M + H)+.
EXEMPLO 231
7,8-Diflúor-4- [ (2-isopropil-4H-imidazo[4,5-b]piridin-4-il)metil]quinolin-2(IH)-ona e 7,8-Diflúor-4-((2-isopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolin-2(IH) -ona
<formula>formula see original document page 254</formula>
7,8-Diflúor-4- [ (2-isopropil-4H-imidazo[4,5-b] piridin-4-il)metil]quinolin-2(IH)-ona e 7,8-Diflúor-4-((2-isopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolin-2(1H) -ona foram sintetizados como uma mistura como descrito noEXEMPLO 118 usando 2-isopropil-lH-imidazo[4,5-b]piridina e 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona como materiais departida. Os 2 regioisômeros foram separados por cromatografiade fase reversa (ACN/H20):
Primeiro regioisômero de eluição: 7,8-Diflúor-4-[(2-isopropil-4H-imidazo[4,5-b]piridin-4-il)metil]quinolin-2 (IH)-ona. IH NMR (400 MHz, CD30D, Sal TFA) δ 8,75 (d, 1H) ,8,65 (d, 1H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,40 (s, 2H),5,92 (s, 1H), 3,41 (m, 1H), 1,46 (d, 6H). LCMS: 355 (M + H)+.
Segundo regioisômero de eluição: 7,8-Diflúor-4-((2-isopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolin-2(IH) -ona IH NMR (400 MHz, CD30D, Sal TFA) δ 8,56 (d, 1H), 8,27 (d,1H) , 7,87 (m, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 6,08 (s, 2H) ,5,71 (s, 1H), 3,60 (m, 1H), 1,50 (d, 6H). LCMS: 355 (M + H)+.
EXEMPLO 232
4-((2-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 255</formula>
4-((2-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-onafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,5-dimetilisoxazol como materiais departida. IH NMR (400 MHz, CD30D. Sal TFA) δ 7,94 (d, 1H) ,7,74-7,58 (m, 3H), 7,30-7,14 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 5,78 (s,1H), 2,45 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). LCMS: 407 (M + H)+.
EXEMPLO 233
7,8-Diflúor-4-((2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 256</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol como materiais de partida.IH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,90 (d, 1H) , 7,60-7,10 (m, 7H) ,6,40 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,15 (s, 3H). LCMS: 392 (M + H)+.
EXEMPLO 234
7, 8-Diflúor-4-((2-isopropil-5-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona e 7,8-difluor-4-((2-isopropil-6-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil) quinolin-2 ( 1H) -ona
<formula>formula see original document page 256</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-isopropil-5-metil-lH-benzo[d] imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona e 7,8-Diflúor-4-((2 -isopropil-6-metil-IH-benzo[d]imidazol-l-il) metil) quinolin-2 (IH)-ona foram sintetizados como umamistura como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-isopropil-5-metil-lH-benzo[d]imidazol como materiais de partida. LCMS: 368 (M +H) + .EXEMPLO 235
4-((5-cloro-2-isopropil-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 4-((6-Cloro-2-isopropil-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 257</formula>
4-((5-cloro-2-isopropil-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il) metil)-7, 8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 4-((6-Cloro-2-isopropil-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foram sintetizados como uma misturacomo descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-isopropil-5-cloro-lH-benzo[d]imidazol como materiais de partida. LCMS: 388 (M + H)+.
EXEMPLO 236
7,8-Diflúor-4-((8-isopropil-6-metil-3H-purin-3-il)metil)quinolin-2(IH)-ona e 7,8-Diflúor-4-((8-isopropil-6-metil-9H-purin-9-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 257</formula>
7,8-Diflúor-4-((8-isopropil-6-metil-3H-purin-3-il)metil)quinolin-2(IH)-ona e 7,8-Diflúor-4-((8-isopropil-6-metil-9H-purin-9-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 257</formula>sintetizados como uma mistura como descrito no exemplo 118usando 8-isopropil-6-metil-9H-purina e 4-(bromometil)-7,8-Difluorquinolin-2(IH)-ona como materiais de partida. Os 2regioisômeros foram separados por cromatografia de fasereversa(ACN/H20):
Primeiro regioisômero de eluição: 7,8-Diflúor-4-((8-isopropil-6-metil-3H-purin-3-il)metil)quinolin-2(IH)-ona.IH NMR (400 MHz, CD30D, Sal TFA) δ 9,36 (s, 1H) , 7,87 (m,1H) , 7,27 (m, 1H) , 6,28 (s, 2H) , 6,10 (s, 1H) , 3,41 (m, 1H) ,3,00 (s, 3H) , 1,46 (d, 6H) . LCMS: 370 (M + H) + . Segundoregioisômero de eluição: 7,8-Diflúor-4-((8-isopropil-6-metil-9H-purin-9-il)metil)quinolina-2(IH)-ona. IH NMR (400 MHz,CD30D, Sal TFA) δ 8,92 (s, 1H) , 7,83 (m, 1H) , 7,31 (m, 1H) ,5,95 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,42(d, 6H). LCMS: 370 (M + H)+.
EXEMPLO 237
7,8-Diflúor-4-((2-neopentil-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 258</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-neopentil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH) -ona e 2-neopentil-lH-benzo[d]imidazol como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6, sal HCl) δ 7,93 (d, 1H) ,7,84-7,80 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,55-7,43(m, 2H) , 6,18 (s, 2H) , 5,56 (s, 1H) , 3,25 (s, 2H) , 1,07 (s,9H). LCMS: 381 (M)+.EXEMPLO 238
7,8-Diflúor-4-((2-(2-metilciclopropi1)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 259</formula>
Etapa 1: 2-(2-Metilciclopropil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol
<formula>formula see original document page 259</formula>
Uma mistura de benzeno-1,2-diamina (500 mg, 4,6mmol) e ácido 2-metilciclopropanocarboxílico (3,6 mL, 37mmol) em HCl (3M, 10 mL) foi aquecido a IOO0C durante 18 h. Amistura de reação foi resfriada em AT e vertida em IM NaOH(10 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (5 χ 50 mL) . 0produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna desílica gel (50 a 100% EtOAc em Hexanos) para fornecer 2-(2-metilciclopropil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol como um sólido branco.IHNMR (400 MHz, DMS0-d6, HCl) δ 12,10 (s, 1H), 7,42-7,31 (m,2H) , 7,05-7,03 (m, 2H) , 1,80-1,76 (τη, 1H) , 1,39-1,34 (m, 1H) ,1,21-1,17 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 0,86-0,83 (m, 1H).
Etapa 2: 7,8-Diflúor-4-((2-(2-metilciclopropil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 259</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(2-metilciclopropil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como uma mistura racêmica como descrito noexemplo 118, etapa 2 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(2-metilciclopropil)-IH-benzo[d]imidazol como materiais de partida. IH NMR (400 MHziDMSO-d6, sal HCl) δ 12,05 (s, 1H), 7, 83-7,78 (m, 3H) , 7,57-7,50 (m, 3H), 6,19 (s, 2H), 5,63 (s, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,19 (m, 1H), 1,10 (d, 3H). LCMS: 366 (M)+.
EXEMPLO 23 9
7,8-Diflúor-4-((3-isopropil-lH-indazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 260</formula>
Etapa 1: 1-(2-Aminofenil)-2-metilpropan-l-ona
<formula>formula see original document page 260</formula>
Uma mistura de 2-aminobenzonitrila (2 g, 17 mmol) ecloreto de isopropilmagnésio (2M, em THF, 25 mL, 50 mmol) emTHF (30 mL) foi aquecida a 500C durante 3 h. A mistura dereação foi então resfriada a 0°C seguida de adição de HCl(2M, 28 mL). A mistura resultante foi aquecida a 500C durante1 h. A camada aquosa foi neutralizada pela adição de NaOH IMe foi extraída com EtOAc. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (0 a 50% EtOAc emHexanos) para fornecer 1-(2-aminofenil)-2-metilpropan-l-onacomo um óleo amarelo. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 7,77 (d,1H) , 7,25 (t, 1H), 6,63 (m, 2H) , 6,29 (s, 2H) , 3,59 (m, 1H) ,1,20 (d, 6H).Etapa 2: 3-isopropil-lH-indazol
<formula>formula see original document page 261</formula>
1-(2-Aminofenil)-2-metilpropan-l-ona (1 g, 6,13ramol) foi dissolvido em HCl (concentração de 10 mL) eresfriada a 0°C. Nitrito de sódio (466 mg, 6,75 mmol) em H20(5 ml) foi, então, adicionado em gotas e a solução laranjaresultante foi agitada a 0°C durante 1 h. Uma solução deSnC12. 2H20 (3,3 g, 14,7 mmol), em HCl (concentração de 5 ml)foi, então, adicionada e a mistura de reação foi agitada a0°C por 2 h. A solução aquosa foi extraída com DCM e oproduto bruto foi purificado por cromatografia em coluna desílica gel (10 a 50% EtOAc em Hexanos) para fornecer 630 mgde 3-isopropil-IH-indazol como um sólido amarelo. IH NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,35 (t, 1H),7,12 (t, 1H), 3,47 (m, 1H), 1,49 (d, 6H).
Etapa 3: 7,8-Diflúor-4-((3-isopropil-lH-indazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 261</formula>
7, 8-Diflúor-4-((3-isopropil-IH-indazol-1-iDmetil)quinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 utilizando 3-isopropil-IH-indazol e 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona como materiais departida. IH NMR (400 MHzf DMS0-d6) δ 12,02 (s, 1H), 7,87-7,83(m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 5,91(s, 2Η), 5,50 (S, IH), 3,41 (m, 1Η), 1,38 (d, 6Η) . LCMS: 353(M) +.
EXEMPLO 24 0
7,8-Diflúor-4-((2-o-tolil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)metil)quinolin-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 262</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-o-tolil-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil) quinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 utilizando 2-o-tolil-lH-benzo[d]imidazol e 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, Sal TFA) δ 12,05 (s, 1H) ,7,90-7,85 (d, 1H) , 7,71-7,64 (d, 1H) , 7,58-7,54 (m, 1H) ,7,49-7,43 (m, 3H) , 7,38-7,35 (m, 2H) ,7,19-7,05 (m, 2H) , 5,69(s, 2H), 5,59 (S, 1H), 2,50 (s, 3H). LCMS: 401,1 (M)+.
EXEMPLO 241
4-((2-(2-Clorofenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona,
<formula>formula see original document page 262</formula>
4-((2-(2-Clorofenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7, 8-difluorquinolin-2(1H)-ona e 2-(2-clorofenil)-1H-benzo[d]imidazol como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMSO-d6, Sal TFA) δ 12,05 (s, 1H) , 7, 85-7,83 (m, 1H) , 7,75-7,74 (d, 2H), 7,63-7,21 (m, 7H), 5,62 (s, 2H), 5,40 (s, 1H).LCMS: 422,1 (M)+.
EXEMPLO 242
4-((2-(2-(Dimetilamino)fenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 263</formula>
4-((2-(2-(Dimetilamino)fenil)-ΙΗ-benzo[d] imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 118 utilizando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)-N,N-dimetiIaniIina como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMSO-d6, Sal TFA) δ 12,03 (s, 1H) , 7, 88-7,86 (d, 1H) , 7,69-7,67 (d, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,31-7,28(m, 3H) , 7,19-7,12 (m, 2H) , 5,70 (s, 2H) , 5,61 (s, 1H) , 3,76(S, 3H), 3,57 (s, 3H). LCMS: 430,0 (M)+.
EXEMPLO 243
4-((2-(2,5-Dimetilfenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 263</formula>
4-((2-(2,5-Dimetilfenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado comodescrito no exemplo 118 utilizando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(2,5-dimetilfenil)-IH-benzo[d]imidazol como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMSO-d6, Sal TFA) δ 12,03 (s, 1H) , 7, 88-7,85 (d, 1H) , 7,71-7,69 (d, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,39-7,28(m, 3H) , 5,68 (s, 2H) , 5,47 (s, 1H) , 2,20 (s, 3H) , 2,18 (s,3H). LCMS: 415.1 (M)+.
EXEMPLO 244
7,8-Diflúor-4-((2-(3-fluoropiridin-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 264</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(3-fluoropiridin-4-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 utilizando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(3-fluoropiridin-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, Sal TFA) δ 12,07 (s, 1H) ,8,78 (s, 1H), 8,56-8,54 (d, 1H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,72-7,53(m, 3H), 7,39-7,26 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 5,35 (s, 1H). LCMS:406.1 (M)+.
EXEMPLO 24 5
7,8-Diflúor-4-((2-(2-(trifluormetil)fenil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona<formula>formula see original document page 265</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(2-(trifluormetil)fenil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como descrito no EXEMPLO 118 utilizando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(2-(trifluormetil)fenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, Sal TFA) δ 12,01 (s, 1H) ,7,95-7,92 (m, 2H) , 7,79-7,71 (m, 3H) , 7,63-7,58 (m, 2H) ,7,37-7,35 (d, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 5,41 (s,1H). LCMS: 455,1 (M)+.
EXEMPLO 246
4-((2-(2,6-Dimetilfenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il) metil) -7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 265</formula>
4-((2-(2,6-Dimetilfenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il) metil) -7 , 8-difluorquinolin-2 (IH) -ona foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 118 usando 4 -(bromometil)- 7,8 -difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(2,6-dimetilfenil)-IH-benzo[d]imidazol como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMS0-d6, Sal TFA) δ 12,03 (s, 1H) , 7,82-7,81 (d, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 3H), 7,35-7.24 (m, 2H), 7,09-7,07(d, 1H), 5,64 (s, 2H) , 5,42 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s,3Η). LCMS: 415,1 (M)+.
EXEMPLO 247
4-((2-(2,6-Difluorfenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 266</formula>
4-((2-(2,6-Difluorfenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado comodescrito no exemplo 118 utilizando 4 -(bromometil)-7,8 -difluorquinolin-2(1H)-ona e 2-(2,6-difluorfenil)-1H-benzo [d] imidazol como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMS0-d6, Sal TFA) δ 12,03 (s, 1H), 7,85-7,83 (d, 1H), 7,65-7,50 (m, 3H), 7,32-7,21 (m, 3H), 7,11-7,09 (m, 2H), 5,62-5,50(m, 2H), 5,40 (s, 1H). LCMS: 423,1 (M)+.
EXEMPLO 24 8
4-((2-(3-Cloropiridin-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 266</formula>
4-((2-(3-Cloropiridin-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado comodescrito no EXEMPLO 118 utilizando 4 -(bromometil)-7,8 -difluorquinolin-2(1H)-ona e 2-(3-cloropiridin-4-il)-IH-benzo[d]imidazol como materiais de partida. IH NMR (400 MHz,DMSO-d6, Sal TFA) δ 12,09 (s, 1H) , 9, 03-9,02 (d, 1H) , 8,65-8,64 (d, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,38-7,36 (m, 3H), 7,10-7,06(m, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,57 (s, 1H). LCMS: 422,1 (Μ)δ.
EXEMPLO 249
4-((2-(2-Aminofenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 4-((2-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)fenilamino)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 267</formula>
4-((2-(2-Aminofenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 4-((2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenilamino)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foram sintetizados como uma mistura deregioisômeros como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)anilina como materiais de partida. Osdois regioisômeros estavam separados por HPLC preparativo(ACN/H20):
Primeiro regioisômero de eluição: 4-((2-(2-aminofenil)-ΙΗ-benzo [d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, Sal TFA)δ 12,07 (s, 1H), 7, 87-7,86 (d, 1H), 7,85-7,7,71 (m, 2H),7,58-7,29 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 3H), 6,88-6,86 (d, 1H),6,62-6,60 (t, 1H), 5,80 (s, 2H), 5,76 (s, 1H), 3,58 (s, 2H).
LCMS: 402,1 (M)+.
Segundo regioisômero de eluição: 4- ((2-(IH-benzo[d]imidazol-2-il)fenilamino)metil)- 7,8-difluorquinolin-2 (1Η) -ona. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, Sal T FA) δ 12,05 (s,1H) , 11,96 (s, 1H) , 7,95-7,90 (m, 1H) , 7,80-7,77 (m, 3H) ,7,36-7,25 (m, 4H), 6,80-6,66 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,86 (s,2H), 3,51 (m, 1H). LCMS: 402,1 (M)+.
EXEMPLO 250
7,8-Diflúor-4-((2-(tetraidrofurano-2-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 268</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-(tetraidrofurano-2-il)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foisintetizado como uma mistura racêmica com descrito no EXEMPLO118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(1H)-ona e 2-(tetraidrofurano-2 -il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol racêmico comomateriais de partida. IH NMR (400 MHz, DMS0-d6, Sal TFA) δ12,09 (s, 1H) , 7,77-7,75 (m, 2H) , 7,57-7,55 (m, 1H) , 7,39-7,33 (m, 3H) , 5,94 (s, 2H) , 5,30 (s, 1H) , 3,82-3,81 (m, 1H),2,38-2,24 (m, 2H) , 2,15-2,05 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H).LCMS: 382 (Μ + H)+.
EXEMPLO 251
4-((2-((IH-Imidazol-l-il)metil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 268</formula>
4-((2-((IH-Imidazol-l-il)metil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-onafoi sintetizado como descrito no EXEMPLO 118 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-((ΙΗ-imidazol-l-il) metil) -ΙΗ-benzo [d] imidazol como materiais de partida. IHNMR (400 MHzi DMS0-d6, Sal TFA) δ 12,06 (s, 1H) , 9,20 (s,1H) , 7,75-7,74 (m, 3H) , 7,63 (s, 1H) , 7,56-7,53 (m, 1H) ,7,52-7,49 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,84 (s,2H), 5,01 (s, 2H). LCMS: 391,1 (M)+.
EXEMPLO 252
7,8-Diflúor-4-((5-oxo-2-fenilpirazolidin-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 269</formula>
7,8-Diflúor-4-((3-oxo-2-fenilpirazolidin-l-il)metil)quinolin-2(IH) -ona foi sintetizado como descrito noexemplo 118 utilizando l-fenilpirazolidin-3-ona e 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona como materiais departida. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 7,71-7,63(m, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,09-7,05 (m,1H), 7,02-7,00 (d, 2H), 6,30 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,89-3,85(t, 2H). LCMS: 356 (Μ + H)+.
EXEMPLO 253
N-(3-Clorofenil)-N-(flúor(8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 269</formula>
Etapa 1: 4-(Bromometil)-2-cloro-8-fluorquinolina<formula>formula see original document page 270</formula>
Uma mistura de POC13 (70 ml, 99%) e 4-(bromometil)-8-fluorquinolin-2(IH)-ona (5 g, 19,41 mmol) foi aquecida a900C por 4 h. A mistura foi concentrada até a secura sobpressão reduzida e o pH foi ajustado para pH = 8, adicionandoNa2C03. A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 χ30OmL), os orgânicos foram combinados, secos sobre Na2S04, econcentrados para fornecer 4 g (68%) de 4- (bromometil)-2-cloro-8-fluorquinolina como um sólido amarelo.
Etapa 2: (2-cloro-8-fluorquinolin-4-il)metanol
<formula>formula see original document page 270</formula>
Uma mistura de 4-(bromometil)-2-cloro-8-fluorquinolina (1 g, 3,48 mmol) e HC00K (1,5 g, 17,86 mmol)em Me0H/H20 (2:1, 3 0 mL) foi refluxado para 18 h. A misturade reação foi resfriada em TA seguida por filtragem doamarelo sólido para fornecer 0,7 g (91%) de (2-cloro-8-fluorquinolin-4-il)metanol como um sólido amarelo.
Etapa 3: 2-cloro-8-flúor-4-(fluorometil)quinolina
<formula>formula see original document page 270</formula>
(2-cloro-8 -fluorquinolin-4-il)metanol (2,0 g, 9,00mmol) foi adicionado em várias bateladas a uma solução deDAST (1,4 g, 8,70 mmol) em DCM (60 mL) mantida a O0C. Asolução resultante foi agitada em TA por 2 h. 0 solvente foiremovido e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna de sílica gel para fornecer 1,7 g (87%) de 2-cloro-8-flúor-4-(fluororaetil)quinolina como ura sólido branco.
Etapa 4: 8-flúor-4-(fluorometil)-2-metoxiquinolina
<formula>formula see original document page 271</formula>
Uma mistura de 2-cloro-8-flúor-4-(fluorometil)quinolina (1,5 g, 6,69 mmol) e MeONa (730mg,13,52 mmol) em MeOH (80mL) foi aquecida a 80°C por 4 h. Amistura foi concentrada até a secura e o resíduo obtido foidissolvido em EtOAc (150 ml). A camada orgânica foi lavadacom salmoura (2 χ 60 mL) , seca sobre Na2S04, e concentradaaté a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel para fornecer l,3g (88%) de 8-flúor-4-(fluormetil)-2-metoxiquinolina como um sólido amarelo. LCMS:210 (Μ + H)+.
Etapa 5: 4-(Bromofluorometil)-8-flúor-2-metoxiquinolina
<formula>formula see original document page 271</formula>
Uma mistura de 8-flúor-4-(fluorometil)-2-metoxiquinolina (1,3 g, 5,91 mmol), AIBN (Cat.), NBS (4,2 g,23,73 mmol) nos CC14 (150 ml) foi ref luxado por 18 h. 0solvente foi removido e o resíduo obtido foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com 1:10EtOAc: PE) para fornecer 1,2 g (68%) de 4-(bromofluorometil)-8-flúor-2-metoxiquinolina como um sólido amarelo. LCMS: 288(M + H)+.
Etapa 6: N-(3-Clorofenil)-N-(flúor(8-flúor-2-metoxiquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida<formula>formula see original document page 272</formula>
Hidreto de sódio (60%, 80 mg, 2,00 mmol) foiadicionado em várias bateladas de N-(3-clorofenil)-4 -metiltiazol-5-carboxamida (500 mg, 1,92 mmol) em DMF (20 mL).A solução resultante foi agitada em TA por 1 h. A estamistura foi adicionado 4-(bromofluormetil)-8-flúor-2-metoxiquinolina (500 mg, 1,74 mmol) e a solução resultantefoi agitada em TA por 18 h. EtOAc (200 ml) foi adicionado e acamada orgânica foi lavada com salmoura (3 χ 6 0 mL) , secasobre Na2S04, e concentrada para secura. 0 resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluindocom 1:3 EtOAc/PE) para fornecer 500 mg (62%) de N-(3-chlorofenil)-N-(flúor(8-flúor-2-metoxiquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida como um sólido amarelo. IH NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (s, 1H) , 8, 54-8,38 (m, 1H) , 7,69-7,55(m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,19-7,14 (t, IH ), 6,97 (s, 1H), 6,85(S, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). LCMS: 460(Μ + H) +.
Etapa 7: N-(3-Clorofenil)-N-(flúor(8-flúor-2-oxo-1, 2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 272</formula>
BBr3 (60 mg, 0,24 mmol) em DCM (10 mL) foiadicionado em gotas a uma solução de N-(3-clorofenil)-N(flúor(8 - flúor-2-metoxiquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida (100 mg, 0,22 mmol) em DCM (20 mL), enquantomantém a temperatura a -30°C. A solução resultante foiagitada em TA por 18 h. Ela foi então diluída com DCM (30ml), lavada com NaHC03 aquoso saturado (20 ml), lavada comsalmoura (20 mL), seca sobre Na2S04, e concentrada até asecura. O resíduo foi purificado por cromatografia em colunade sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc/hexano) para fornecer 80mg (78%) de N-(3 clorofenil)-N-(flúor(8-flúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metiltiazol-5-carboxamida comoum sólido branco. IH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H),8,97 (s, 1H) , 8,34-8,18 (m, 1H) , 7,55-7,23 (m, 5H) , 7,00 (s,1H), 6,78 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,60 (s, 3H). LCMS: 446 (M + H) +
EXEMPLO 254
7,8-Diflúor-4 -((4-isopropil-2-fenil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 273</formula>
Etapa 1: l-bromo-3-metilbutan-2-ona
<formula>formula see original document page 273</formula>
Br2 (4 g, 25,00 mmol) foi adicionado em gotas a umasolução de 3-metilbutan-2-ona (2,15 g, 25,00 mmol) em MeOH(20 mL) durante um período de 2 horas, mantendo a temperaturaem O-IO0C. A solução resultante foi agitada nessa temperaturadurante 1 h. AcONa (2,05 g, 25,00 mmol) foi adicionado e emseguida o solvente foi removido. O resíduo obtido foiretomado em EtOAc (120 ml), a camada orgânica foi lavada comH20 (2 χ 40 mL) , seca sobre Na2S04, e evaporada até a securapara fornecer 3 g (bruto), de l-bromo-3-metilbutan-2-ona comoum líquido incolor.
Etapa 2: 4-isopropil-2-fenil-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 274</formula>
Uma mistura de l-bromo-3-metilbutan-2-ona (3 g, 10mmol), K2C03 (1,38 g, 13,66 mmol), e benzamidina cloridrato(1,56 g, 10 mmol) em MeOH (60 mL) foi refluxada por 18 h. Amistura foi concentrada e a solução resultante foi diluídacom EtOAc (2 00 ml). A camada orgânica foi lavada com H20 (2 χ50 mL) , seca sobre Na2S04, e concentrada até a secura. 0produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna desílica gel (1:2 EtOAc/PE) para fornecer 0,9 g (45%) de 4-isopropil-2-fenil-lH-imidazol como um sólido branco. IH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H) , 7,92 (d, 2H) , 7,42 (t,2H) , 7.30 (t, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 2,88 (m, 1H) , 1,22 (d, 6H) .LCMS: 187 (Μ + H)+.
Etapa 3: 7,8-Diflúor-4-((4-isopropil-2-fenil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 274</formula>
7,8-Diflúor-4-((4-isopropil-2-fenil-lH-imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito noexemplo 118, etapa 2 usando 4-isopropil-2-fenil-lH-imidazol e4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona como materiaisde partida. IH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H) , 7,62-7,51 (τη, 3H) , 7,40-7,29 (m, 4H) , 7,09 (s, 1H) , 5,62 (s, 1H),5,55 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 1,23 (d, 6H). LCMS: 380 (M + H)+.
EXEMPLO 255
7, 8-Diflúor-4-((2-isopropil-5-fenil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 275</formula>
Etapa 1: 2-isopropil-4,5-diidro-lH-iraidazol
<formula>formula see original document page 275</formula>
Uma mistura de isobutiraldeído (14,4 g, 200 mmol) eetano-1,2-diamina (12 g, 200 mmol) em DCM (50 mL) foi agitadaa 0°C por 4 h. À mistura foi adicionado NBS (35 g, 197,74mmol) em várias bateladas. A solução resultante foi agitadaem TA por 3 h. A solução resultante foi lavada com NaOH 10%,seca sobre Na2S04, e concentrada para secura para fornecer 16g (64%) de 2-isopropil-4,5-diidro-lH-imidazol como líquidoincolor.
Etapa 2: 2-isopropil-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 275</formula>
Níquel (1 g, 10%) foi adicionado a uma solução de2-isopropil-4,5-diidro-lH-imidazol (10 g,80,36 mmol) em EtOH(20 mL) e foi refluxado durante 48 h e depois resfriado emTA. As partículas insolúveis foram filtradas e o filtrado foievaporado para secura para fornecer 4 g (41%) de 2-isopropil-ΙΗ-imidazol como um sólido branco.
Etapa 3: 7,8-Diflúor-4-((2-isopropil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 276</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-isopropil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito noexemplo 118, Etapa 2 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 2-isopropil-5-lH-imidazol comomateriais de partida.
Etapa 4: 7,8-Diflúor-4-((2 -isopropil-5-fenil-IH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 276</formula>
Uma mistura de 7,8-Diflúor-4-((2-isopropil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona (1 g, 3,30 mmol),bromobenzeno (600 mg, 3,85 mmol), Pd(0Ac) 2 (200 mg, 1,04mmol), trifenilfosfina (200 mg, 0,76 mmol), e Na2C03 (200 mg)em DMF (30 mL) foi aquecido a 140°C durante 18 h. 0 solventefoi removido e, o produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (100:1 DCM/MeOH) parafornecer 0,8 g (48%) de 8-Diflúor-4-((2-isopropil-5-fenil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona como um sólidoamarelo. LCMS: 3 80 (M + H)+.
EXEMPLO 2567,8-Diflúor-4((2,4,5-trimetil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 277</formula>
Etapa 1: 2,4,5-trimetil-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 277</formula>
A uma solução de acetaldeído (lOOmg, 2,72 mmol) eraácido acético (13 mL) foi adicionado 2,3-butanodiona (198 pL,2,72mmol) e acetato de amônio (700 mg, 9,09 mmol). A soluçãofoi aquecida a 180°C por 5 min. no microondas. A mistura dereação foi adicionada em gotas a uma solução a 0°C dehidróxido de amônio, diluído com EtOAc, lavado com H20 (2 χ50 mL) , seco sobre Na2S04, e concentrada para fornecer 2,4,5-trimetil-lH-imidazol (63mg, 25%) como um sólidoesbranquiçado. IH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,23 (s, 3H) , 2,18(s, 6H); LCMS: 111,12 (M + H)+.
Etapa 2: 7,8-Diflúor-4((2,4,5-trimetil-lH-imidazol-1-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 277</formula>
7,8-Diflúor-4((2,4,5-trimetil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118, Etapa 2, utilizando 2,4,5-trimetil-lH-imidazol e4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona como materiaisde partida. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13-12,10 (m, 1H),7,66-7,63 (m, 1Η), 7,45-7,38 (m, 1Η), 5,69-5,65 (m, 2Η), 5,45(s, 1Η) , 2,51 (S, 3Η) , 2.24 (s, 3Η) , 2,09 (s, 3Η) . LCMS: 304(Μ + Η)+.
EXEMPLO 257
4- ((2-(3-Clorofenil)-4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)metil)-I18-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 278</formula>
Etapa 1: 2-(3-Clorofenil)-4,5-dimetil-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 278</formula>
2 -(3-Clorofenil)-4,5-dimetil-1H-imidazol foisintetizado como descrito no exemplo 256, Etapa 1 usando 3-clorobenzaldeído como material de partida.
Etapa 2: 4 -((2 -(3-Clorofenil)-4,5-dimetil-IH-imidazol-1-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 278</formula>
4-((2-(3-Clorofenil)-4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)metil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona foi sintetizado comodescrito no exemplo 118, Etapa 2 utilizando 2-(3-clorofenil)-4,5-dimetil-IH-imidazol e 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2 (1Η) -ona como materiais de partida. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20-11,70 (m, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,58-7,53 (m,2H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,73(s, 2H), 2,09 (s, 6H). LCMS: 399,96 (M + H)+.
EXEMPLO 258
7,8-Diflúor-4-((2-isopropil-5-metil-4-fenil-lH-imidazol-l-yul)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 279</formula>
Etapa 1: 2-isopropil-4-metil-5-fenil-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 279</formula>
2 -isopropil-4-metil-5 -fenil-ΙΗ-imidazol foi
sintetizado como descrito no exemplo 256, Etapa 1 usandoisobutiraldeído e 1-fenilpropano-l,2-diona como materiais departida.
Etapa 2: 7,8-Diflúor-4-((2-isopropil-5-metil-4-fenil-lH-imidazol-l-yul)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 279</formula>
7,8-Diflúor-4-((2-isopropil-5-metil-4-fenil-lH-imidazol-l-yul)metil)quinolin-2(IH)-ona foi sintetizado comodescrito no exemplo 118, Etapa 2 utilizando 2-isopropil-4-metil-5-fenil-lH-imidazol e 4 -(bromometil)-7,8 -difluorquinolin-2(IH)-ona como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, CD30D) δ 7,84-7,79 (m, 1H) , 7,58-7,55 (m, 2H) ,7,43-7,38 (m, 2H) , 7,35-7,26 (m, 2H) , 5,85-5,75 (m, 1H) ,5,55-5,40 (m, 2H), 3,06-2,90 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,32 (d,6H). LCMS: 395.01 (M + H)+.
EXEMPLO 259
7, 8-Diflúor-4-((5-metil-2-(4-metiltiazol-5-il)-4-fenil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona e 7,8-Diflúor-4-((4-metil-2-(4-metiltiazol-5-il)-5-fenil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 280</formula>
Etapa 1: 4-metil-5-(5-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)tiazol
<formula>formula see original document page 280</formula>
4-metil-5-(5-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)tiazolfoi sintetizado como descrito no exemplo 56 Etapa 1 usando 4-metiltiazol- 5-carbaldeído e 1-fenilpropano-1,2-diona comomateriais de partida. LCMS: 255,96 (M + H)+.
Etapa 2: 7,8-Diflúor-4-((5-metil-2-(4-metiltiazol-5-il)-4-fenil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)ona e 7,8-Diflúor-4-((4-metil-2-(4-metiltiazol-5-il)-5-fenil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)ona<formula>formula see original document page 281</formula>
7, 8-Diflúor-4-((5-metil-2-(4-metiltiazol-5-il)-4-fenil-lH-imidazol-l-il) tnetil) quinolin-2 (IH) -ona e 7,8-Diflúor-4-((4-metil-2-(4-raetiltiazol-5-il)-5-fenil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foram sintetizadoscomo descrito no exemplo 118, Etapa 2 usando 4-metil-5-(5-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)tiazol e 4-(bromometil)-7, 8-difluorquinolin-2(IH)-ona como materiais de partida. Os doiscompostos foram separados por cromatografia em coluna desílica gel (10% McOH/DCM):
7,8-Diflúor-4-((5-metil-2-(4-metiltiazol-5-il)-4-fenil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona. IH NMR (400MHz, CD30D) δ 9,00 (s, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,64-7,59 (m,2H), 7,52-7,47 (m,1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H),5,76 (s, 1H), 5,52 (s, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) . LCMS:449 (M + H)+.
7,8-Diflúor-4-((4-metil-2-(4-metiltiazol-5-il)-5-fenil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona. IH NMR (400MHz, CD30D) δ 9,04 (s, 1H) , 7,45-7,42 (m, 5H) , 7,38-7,35(m, 1H) , 7,12-7,06 (m, 1H) , 5,82 (s, 1H) , 5,41 (s, 2H) , 2,47(s, 3H), 2,32 (s, 3H). LCMS: 449 (M + H)+.
EXEMPLO 260
7,8-Diflúor-4-((4-fenil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona<formula>formula see original document page 282</formula>
7,8-Diflúor-4-((4-fenil-lH-imidazol-l-il)metil)quinolin-2(IH)-ona foi sintetizado como descrito noEXEMPLO 118 utilizando 4 -(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona e 4-fenil-lH-imidazol como materiais de partida. IHNMR (400 MHz, DMS0-d6, Sal TFA) δ 12,17 (s, 1H) , 8,88 (s,1H), 8,09 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,46(t, 2H), 7,38-7,29 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,69 (s, 2H). LCMS:338 (M + H)+.
EXEMPLO 261
N-(3-clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)piridina-3-sulfonamida
<formula>formula see original document page 282</formula>
4-(Bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona (52mg, 0,190 mmol), N-(3-clorofenil)piridina-3-sulfonamida (43mg, 0,16 0 mmol) e carbonato de potássio (80 mg, 0,579 mmol)foram misturados em ACN (2 ML) e agitados durante 2 horas a50°C. A reação foi vertida em H20 e extraída com DCM. Ascamadas orgânicas foram secas (Na2S04), filtradas econcentradas em sílica gel. A mistura bruta foi purificadausando cromatografia em coluna flash (Si02, gradienteeluente-0-10 0% hexanos em EtOAc) para fornecer N-(3-clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)piridina-3-sulfonamida. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11,98 (s, 1Η), 8,95-8,92 (m, 1Η),8,83 (d, 1Η) , 8, 07-8, 03 (m,1Η), 7,87-7,83 (m, 1Η), 7,72-7,68 (m, 1Η), 7,41-7,31 (m, 3Η),7,22-7,20 (m, 1Η), 7,12-7,09 (m, 1Η), 6,45 (s, IH ), 5,15 (s,2Η). LCMS: 461,8 (Μ + H)+.
EXEMPLO 262
N-((8-Flúor-2-οχο-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-N-(3-metoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 283</formula>
N-((8-flúor-2 -oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-N-(3-metoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxamida foi sintetizadocomo descrito no EXEMPLO 26 usando 8-flúor-4-((3-metoxifenilamino)metil)quinolin-2(IH)-ona e ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H), 7,71 (d,1H) , 7,47-7,42 (m, 2H) , 7,24-7,11 (m, 2H) , 6,82 (d, 1H) ,6,68-6,60 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,63 (s, 3H),2,42 (s, 3H). LCMS: 424,1 (M + H)+.
EXEMPLO 263
N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metil-N-(piridin-3-il)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 283</formula>
N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metil-N-(piridin-3-il)tiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 26 utilizando 7,8-Diflúor-4-((piridin-3-ilamino)metil)quinolin-2(IH)-ona eácido 4-metiltiazol-5-carboxílico como materiais de partida.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H),8,93 (s, 1H),8,37-8,36 (d, 2H), 7,70-7,68 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 2H) , 6,38 (s,1H), 5,40 (s, 2H), 2,50 (s, 3H). LCMS: 413,1 (M + H)+.
EXEMPLO 264
N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metil-N-(piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 284</formula>
N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-4-metil-N-(piridin-2-il)tiazol-5-carboxamida foisintetizado como descrito no EXEMPLO 26 usando 7,8-diflúor-4-((piridin-2-ilamino)metil)quinolin-2(IH)-ona e ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico como materiais de partida. IH NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8,48-8,42(m, 1H),8,27-8,21 (m, 1H), 7,92-7,89 (m, IH ), 7,79-7,78 (m,1H), 7,43-7,38 (m, 2H) , 6,91-6,89 (m, 1H) , 5,80 (s, 2H) , 2,4520 (s, 3H). LCMS: 412,1 (M + H)+.
EXEMPLO 265
N-(3-Clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-1,2-diidroquinolin-4-il)metil)-1,2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfonamidaN-(3-clorofenil)-N-((7,8-Diflúor-2-oxo-l,2-diidroquinolin-4-il)metil)-1,2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfonamida foi sintetizado como descrito no exemplo 42,Etapa 3 usando 4-(bromometil)-7,8-difluorquinolin-2(IH)-ona eN-(3-clorofenil)-1,2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfonamida comomateriais de partida. IH NMR (400 MHzf DMS0-d6) δ 11,95 (s,1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,30-7,28 (m, 3H), 7,14(d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 3,59 (s, 3H) , 2,36 (s,3H). LCMS: 479,1 (M + H)+.
Os compostos seguintes podem geralmente serfeitos usando os métodos descritos acima. Espera-se que estescompostos quando feitos terão atividade semelhante àquelesque foram feitos nos exemplos acima.
Os seguintes compostos são representados aquiusando o Simplified Molecular Input Line Entry System, ouSMILES. Smiles é um sistema de notação química de modem,desenvolvido por David Weininger e Daylight ChemicalInformation Systems, Inc., que é construído em todas asprincipais estruturas químicas comerciais projetando pacotesde software. Software não é necessário para interpretarseqüências de texto SMILES, e uma explicação de como traduzirSMILES em estruturas podem ser encontrada em Weininger, D.,J. Chem. Inf. Comput. Sei. 1988, 28, 31-36.0=C1NC2=C(F)C(F)=CC=C2C(CN3C(C4=CC=CC=C4)=CC(C(C)C)=N3)=C10=C5NC6=C(F)C(F)=CC=C6C(CN7C(C8=CC=CC(C1)=C8)=NC(C(C)C)=C7)=C5
0=C9NC% 10=C(F)C(F)=COC% 10C(CN% 11 C(C% 12=CC=CC=C% 12)=NC(CC(C)C)=C% 11 )=C90=C% 13NC% 14=C(F)C(F)=CC=C% 14C(CN% 15C(C% 16=CC=CC=C% 16)=NC(C% 17CCC% 17)=C%15)=C%13
0=C%18NC%19=C(F)C(F)^C=C%19C(C^%20C(C%21=CC=CC<:%21)=NC(C%22<;(C)N<:S%22)=C%20)=C% 18
0=C%23NC%24=C(F)C(F)=CC=C%24C(CN%25C=C(C(C)C)N=C%25C(C)C)=C%23
0=C%26NC%27=C(F)C(F)=CC=C%27C(CN%28C=C(C%29=CC=CC=C%29)N=C%28C(C)C)=C%26
0=C%30NC%31=C(F)C(F)=CC=C%31C(CN%32C=C(C(C)C)N=C%32C%33=C(C)N=CS%33)=C%30
0=C%34NC%35=C(F)C(F)=CC=C%35C(CN%36C=C(C%37=CC=CC=C%37)N=C%36C%38CCC%3
8)=C%34
0=C%39NC%40=C(F)C(F)=CC=C%40C(CN%41C(C%42=CC=CC=C%42C)=NC=C%41C(C)C)=C%
39
0=C%43NC%44=C(F)C(F)=CC=C%44C(CN%45C(C%46=CC=CC=C%46C)=NC=C%45C(C)C)=C%
43
0=C%47NC%48=C(F)C(F)=CC=C%48C(CN%49C(C%50=CC=NC=C%50C)=NC=C%49C(C)C)=C%
47
0=C%51NC%52=C(F)C(F)=CC=C%52C(CN%53C(C%54=CC(F)=CC=C%54)=CC(C(C)C)=N%53)=
C%51
0=C%55NC%56=C(F)C(F)=CC=C%56C(CN%57C(C%58=CC=CC=C%58F)=NC=C%57C(C)C)=C%
55
0=C%59NC%60=C(F)C(F)=CC=C%60C(CN%61C(C%62=CC=CC(F)=C%62)=NC(C(C)C)=C%61)=
C%59
0=C%63NC%64=C(F)C(F)=CC=C%64C(CN%65C(C%66=CC=CC=N%66)=NC(CC(C)C)=C%65)=C
%63
0=C%67NC%68=C(F)C(F)=CC=C%68C(CN%69C(C%70=CC=CN=C%70)=NC(C%71CCC%71)=C
%69)=C%670=C%72NC%73=C(F)C(F)=CC=C%73C(CN%74C(C%75=CC=NC=N%75)=NC(C%76=C(C)N=CS%
76)=€%74)=C%72
0=C%77NC%78=C(F)C(F)=CC=C%78C(CN%79C=C(C(C)C)N=C%79CC(C)C)=C%77(>C%80NC%81=C(F)C(F)K:C=C%81C((3Í%82C<:(C%83K:C<;CM:%83)N=C%82CC(C)C)=C%80
0=C0/o84NC%85=C(F)C(F)=CC=C%85C(CN%86C=C(CC(C)C)N=C%86C%87=C(C)N=CS%87)=C%
84
0=C%88NC%89=C(F)C(F)=CC=C%89C(CN%90C=C(C%91=CC=CC=C%91C1)N=C%90C%92CCC
%92)=C%88
0=C%93NC%94=C(F)C(F)=CC=C%94C(CN%95C(C%96=CC=CC=C%96C)=NC=C%95CC(C)C)=C
%93
0=C%97NC%98=C(F)C(F)=CC=C%98C(CN%99C(C% 100=CC=CC=C% 100C)=NC=C%99CC(C)C)=C%97
0=C%101NC%102=C(F)C(F)=CC=C%102C(CN%103C(C%104=CC=NC=C%1040C)=NC=C%103C
C(C)C)=C%101
0=C% 105NC% 106=C(F)C(F)=CC=C% 106C(CN% 107C(C% 108=CC=CC=C%108)=CC(C% 109=C(C)
N=CS % 109)=N% 107)=C% 1050=C% 110NC% 111 =C(F)C(F)=CC=C% 111C(CN%112C(C%113=CC=CC=C%113)=NC=C%112C%1
14=C(C)C=NC=C% 114)=C% 1100=C% 115NC% 116=C(F)C(F)=CC=C% 116C(CN% 117C(C% 118=CC=CC(C1)=C% 118)=NC(C% 119=
C(C)N=CS%119)=C%117)=C%1150=C% 120NC% 121 =C(F)C(F)=CC=C% 121 C(CN% 122C(C% 123 =CC=CC=C% 12 3 )=NC(C% 124=C(C)
N=CS % 124)=C% 122)=C% 1200=C% 125NC% 126=C(F)C(F)=CC=C% 126C(CN% 127C(CC(C)C)=NC(C% 128=C(C)N=CS% 128)=C
%127)=C%125
0=C% 129NC% 13 0=C(F)C(F)=CC=C% 13 0C(CN% 131 C=C(C(C)C)N=C% 131 C% 13 2=C(C)N=CS% 132)=C%129
0=C% 13 3NC% 134=C(F)C(F)=CC=C% 134C(CN% 13 5C=C(C% 13 6=CC=CC=C% 13 6)N=C% 13 5C% 13 7=C(C)N=CS% 13 7)=C% 13 3
0=C%138NC%139=C(F)C(F)=CC=C%139C(CN%140C=C(C%141CCC%141)N=C%140C%142=C(C
)N=CS%142)=C% 138
0=C% 143NC% 144=C(F)C(F)=CC=C% 144C(CN% 145C=C(C% 146=CC=CC=C% 146)N=C% 145C% 1
47=C(C)N=CS% 147)=C% 1430=C% 148NC% 149=C(F)C(F)=CC=C% 149C(CN%150C(C% 151=CC=CC=C% 151 C)=NC=C% 150C%
152=C(C)N=CS% 152)=C%1480=C% 153NC% 154=C(F)C(F)=CC=C% 154C(CN%155C(C% 156=CC=CC=C%156C)=NC=C% 155C%
157=C(C)N=CS%157)=C%1530=C% 15 8NC% 159=C(F)C(F)=CC=C% 159C(CN% 160C(C% 161 =CC=NC=C% 161 C)=NC=C% 160C%
162=C(C)N=CS% 162)=C% 15 80=C% 163NC% 164=C(F)C(F)=CC=C% 164C(CN% 165C(C% 166=CC=CC=C% 166)=NC(C% 167=C(C)
N=CS%167)=C% 165)=C% 163O=C 1NC2=C(F)C(F)=CC=C2C(CN3C4=CC=CC=C4C(N=C3C(C)C)=0)=C 10=C5NC6=C(F)C(F)=CC=C6C(CN7C8=CC=CC=C8CCC7C(C)C)=C5
0=C9NC% 10=C(F)C(F)=CC=C% 10C(CC% 11 =C(C(C)C)OC% 12=CC=CC=C% 11 % 12)=C90=C% 13NC% 14=C(F)C(F)=CC=C% 14C(CN% 15C(C=CC=C% 16)=C% 16CC% 15=0)=C% 130=C% 17NC% 18=C(F)C(F)=CC=C% 18C(CN% 19C(C=CC=C%20)=C%20C(C(C)C)C% 19=0)=C% 17
0=C%21NC%22=C(F)C(F)=CC=C%22C(CN%23C(C=CC=C%24)=C%24CCC%23=0)=C%210=C%25NC%26=C(F)C(F)=CC=C%26C(CN%27C(C=CC=C%28)=C%28CC(C(C)C)C%27=0)=C%2
5
0=C%29NC%30=C(F)C(F)=CC=C%30C(CN%31C%32=CC=CC(C)=C%32C(N=C%31C(C)C)=0)=C
%29
0=C%33NC%34=C(F)C(F)=CC=C%34C(CN%35C%36=CC=CC(C)=C%36CCC%35C(C)C)==C%33O=C%37NC%38=C(F)C(F)=CC=C%38C(CC%39=C(C(C)C)OC%40=C(C)C=CC=C%39%40)=C%370=C%41NC%42=C(F)C(F)=CC=C%42C(CN%43C(C=CC=C%44C)=C%44CC%43=0)=C%410=C%45NC%46=C(F)C(F)=CC=C%46C(CN%47C(C=CC=C%48C)=C%48C(C(C)C)C%47=0)=C%4
5
0=C%49NC%50=C(F)C(F)=CC=C%50C(CN%51C(C=CC=C%52C)=C%52CCC%51=0)=C%490=C%53NC%54=C(F)C(F)=CC=C%54C(CN%55C(C=CC=C%56C)=C%56CC(C(C)C)C%55=0)=C%
53
0=C%57NC%58=C(F)C(F)K:C=C%58C(CN%59C%60K:C(F)<;C=C%60C(N=C%59CC(C)C)=0)=
C%57
0=C%61NC%62=C(F)C(F)=CC=C%62C(CN%63C%64==CC(F)=CC=C%64CCC%63CC(C)C)==C%610=C%65NC%66=C(F)C(F)=CC=C%66C(CC%67=C(CC(C)C)0C%68=CC=C(F)C=C%67%68)=C%6
5
0=C%69NC%70=C(F)C(F)=CC=C%70C(CN%71 C(C=C(F)C=C%72)=C%72CC%71 =0)=C%69
0=C%73NC%74=C(F)C(F)=CC=C%74C(CN%75C(C=C(F)C=C%76)=C%76C(CC(C)C)C%75=0)=C
%73
0=C%77NC%78=C(F)C(F)=CC=C%78C(CN%79C(C=C(F)C=C%80)=C%80CCC%79=0)=C%770=C%81NC%82=C(F)C(F)=CC=C%82C(CN%83C(C=C(F)C=C%84)=C%84CC(CC(C)C)C%83=0)=
C%81
0=C%85NC%86=C(F)C(F)=CC=C%86C(CN%87C%88=CC=C(C1)C=C%88C(N=C%87C%89CCC%
89)=0)=C%85
O=C%90NC%91=C(F)C(F)=CC=C%91C(CN%92C%93=CC=C(Cl)C=C%93CCC%92C%94CCC%94)
=C%900=C%95NC%96=C(F)C(F)=CC=C%96C(CC%97=C(C%98CCC%98)0C%99=CC(C1)=CC=C%97%9
9)=C%95
0=C% 100NC% 101 =C(F)C(F)=CC=C% 101 C(CN% 102C(C=CC(C1)=C%103)=C% 103CC% 102=0)=C%100
0=C%104NC%105<;(F)C(F)=CC=C%105C(C^%106C(C=CC(C1)=C%107)K:%107C(C%108CCC%
108)C% 106=0)=C% 104
0=C% 109NC% 110=C(F)C(F)=CC=C% 110C(CN% 111C(C=CC(C1)=C%112)=C%112CCC%11 I=O)=C%109
0=C% 113NC% 114=C(F)C(F)=CC=C% 114C(CN%115C(C=CC(C1)=C%116)=C%116CC(C%117CCC
% 117)C% 115=0)=C% 113O=C 1 NC2=C(F)C(F)=CC=C2C(CN3 C(C4=CC=CC=C4)CCC3=0)=C 10=C5NC6=C(F)C(F)=CC=C6C(CN7CC(C8=CC=CC=C8)CC7=0)=C5
0=C9NC% 10=C(F)C(F)=CC=C% 10C(CN% 11 C(C% 12=CC=CC=C% 12)CC(C(C)C)C% 11 =0)=C90=C% 13NC% 14=C(F)C(F)=CC=C% 14C(CN(C% 15)C(C% 16=CC=CC=C% 16)CC% 15=0)=C%130=C% 17NC% 18=C(F)C(F)=CC=C% 18C(CN% 19C(C%20=CC=CC=C%20)CNC%19=0)=C% 17
0=C%21NC%22=C(F)C(F)=CC=C%22C(CN%23C(C%24=CC=CC=C%24)CN(C(C)C)C%23=0)=C%21
0=C%25NC%26=C(F)C(F)=CC=C%26C(CN%27N(C%28=CC=CC=C%28)CC(C(C)C)C%27=0)=C
%25
0=C%29NC%30=C(F)C(F)=CC=C%30C(CN%31C(C%32=CC=CC=C%32F)CCC%31=0)=C%29
0=C%33NC%34=C(F)C(F)=CC=C%34C(C^%35CC(C%36=CC=CN=C%36)CC%35=0)=C%33
0=C%37NC%38=C(F)C(F)=CC=C%38C(CN%39C(C%40=CC=C(OC)C=C%40)CC(C(C)C)C%39=0)
=C%37
0=C%41NC%42=C(F)C(F)=CC=C%42C(CN(C%43)C(C%44=CC=NC=C%44)CC%43=0)=C%41
0=C%45NC%46=C(F)C(F)=CC=C%46C(CN%47C(C%48=CC=CC(C1)=C%48)CNC%47=0)=C%45
0=C%49NC%50=C(F)C(F)=CC=C%50C(CN%51C(C%52=CC=CC=N%52)CN(C(C)C)C%51=0)=C
%49
0=C%53NC%54=C(F)C(F)=CC=C%54C(CN%55N(C%56=CC=CC=C%56)CC(CC(C)C)C%55=0)=C
%53
0=C%57NC%58=C(F)C(F)=CC=C%58C(CN%59C(C%60=CC=C(F)C=C%60C1)CCC%59=0)=C%57
0=C%61NC%62=C(F)C(F)=CC=C%62C(CN%63CC(C%64=CC=C(F)C=C%64F)CC%63=0)=C%61
0=C%65NC%66=C(F)C(F)=CC=C%66C(CN%67C(C%68=CC=CC=C%68)CC(C%69=C(C)N=CS%6
9)C%67=0)=C%65
0=C%70NC%71=C(F)C(F)=CC=C%71C(CN(C%72)C(C%73=CC==CC=C%730C)CC%72=0)=C%700=C%74NC%75=C(F)C(F)=CC=C%75C(CN%76C(C%77=CC=NC=N%77)CNC%76=0)=C%74
0=C%78NC%79=C(F)C(F)=CC=C%79C(CN%80C(C%81 =CC=CC=C%81 )CN(C%82=C(C)N=CS%82)C%80=0)=C%780=C%83NC%84=C(F)C(F)=CC=C%84C(CN%85N(C%86=CC=CC=C%86)CC(C%87=C(C)N=CS%8
7)C%85=0)=C%83
0=C1NC2=C(F)C(F)=CC=C2C(CN3C(C=CC=N4)=C4N=C3C5=C(C)C=NC=C5)=C10=C6NC7=C(F)C(F)=CC=C7C(CN8C(C=CN=C9)=C9N=C8C% 10=C(C)C=NC=C% 10)=C6O=C % 11NC% 12=C(F)C(F)=CC=C% 12C(CN% 13C(C=NC=C% 14)=C% 14N=C% 13C% 15=C(C)C=NC=C%15)=C°/oll
0=C% 16NC% 17=C(F)C(F)=CC=C% 17C(CN% 18C(N=CC=C% 19)=C% 19N=C% 18C%20=C(C)C=NC=C%20)=C%16
0=C%21NC%22=C(F)C(F)=CC=C%22C(CN%23C(C=CN=C%24)=C%24N=C%23C(C)C)=C%210=C%25NC%26=C(F)C(F)=CC=C%26C(CN%27C(C=NC=C%28)=C%28N=C%27C(C)C)=C%250=C1NC2=C(F)C(F)=CC=C2C(CN3C(C=CC=C4C)=C4N=C3C5=C(C)N=CS5)=C10=C6NC7=C(F)C(F)=CC=C7C(CN8C(C=CC(C)=C9)=C9N=C8C% 10=C(C)N=CS% 10)=C60=C% 11NC% 12=C(F)C(F)=CC=C% 12C(CN% 13C(C=C(C)C=C% 14)=C% 14N=C% 13C% 15=C(C)N=CS%15)=C°/oll
0=C% 16NC% 17=C(F)C(F)=CC=C% 17C(CN% 18C(C(C)=CC=C% 19)=C% 19N=C% 18C%20=C(C)N=CS%20)=C%16
0=C%21NC%22=C(F)C(F)=CC=C%22C(CN%23C(C=CC=C%24C)=C%24N=C%23C%25=CN=CN
%25C)=C%21
0=C%26NC%27=C(F)C(F)=CC=C%27C(CN%28C(C=CC(C)=C%29)=C%29N=C%28C%3 O=CN=CN
%30C)=C%26
0=C%31NC%32=C(F)C(F)=CC=C%32C(CN%33C(C=C(C)C=C%34)=C%34N=C%33C%3 S=CN=CN
%35C)=C%31
0=C%36NC%37=C(F)C(F)=CC=C%37C(CN%38C(C(C)=CC=C0/o39)=C%39N=C%38C%40=CN=CN
%40C)=C%36
0=C%41NC%42=C(F)C(F)=CC=C%42C(CN%43C(C=CC=C%44C)=C%44N=C%43C%45=C(C)C=C
N=C%45)=C%41
O=C%46NC%47=C(F)C(F)=CC=C%47C(CN%48C(C=CC(C)=C%49)=C%49N=C%48C%50=C(C)C=
CN=C%50)=C%46
0=C%51NC%52=C(F)C(F)=CC=C%52C(CN%53C(C=C(C)C=C%54)=C%54N=C%53C%55=C(C)C=
CN=C%55)=C%51
0=C%56NC%57=C(F)C(F)=CC=C%57C(CN%58C(C(C)=CC=C%59)=C%59N=C%58C%60=C(C)C=
CN=C%60)=C%56
0=C%61NC%62=C(F)C(F)=CC=C%62C(CN%63C(C=CC=C%64C)=C%64N=C%63C%65=C(C)C=N
C=C%65)=C%61
0=C%66NC%67=C(F)C(F)=CC=C%67C(CN%68C(C=CC(C)=C%69)=C%69N=C%68C%70=C(C)C=
NC=C%70)=C%66
0=C%71NC%72=C(F)C(F)=CC=C%72C(CN%73C(C=C(C)C=C%74)=C%74N=C%73C%75=C(C)C=
NC=C%75)=C%710=C%76NC%77=C(F)C(F)=CC=C%77C(CN%78C(C(C)=CC=C%79)=C%79N=C%78C%80=C(C)C=
NC=C%80)=C%76
0=C%81NC%82=C(F)C(F)=CC=C%82C(CN%83C(C(C)=CC=C%84)=C%84N=C%83C(C)C)=C%810=C1NC2=C(F)C(F)=CC=C2C(CN3C(C=CC=C4F)=C4N=C3C5=C(C)N=CS5)=C10=C6NC7=C(F)C(F)=CC=C7C(CN8C(C=CC(F)=C9)=C9N=C8C% 10=C(C)N=CS% 10)=C60=c% 11NC % 12=C(F)C(F)=CC=C% 12C(CN% 13C(C=C(F)C=C% 14)=C% 14N=C% 13C% 15=C(C)N=CS%15)=C%11
0=C% 16NC% 17=C(F)C(F)=CC=C% 17C(CN% 18C(C(F)=CC=C% 19)=C% 19N=C% 18C%20=C(C)N=CS%20)=C%16
0=C%21NC%22=C(F)C(F)=CC=C%22C(CN%23C(C=CC=C%24F)=C%24N=C%23C%25=CN=CN
%25C)=C%21
<>C%26NC%27=C(F)C(F)=CC=C%27C(CN%28C(C=CC(F)=C%29)=C%29N=C%28C%30=CN=CN
%30C)=C%26
0=C%31NC%32=C(F)C(F)=CC=C%32C(CN%33C(C=C(F)C=C%34)=C%34N=C%33C%35=CN=CN
%35C)=C%31
0=C%36NC%37=C(F)C(F)=CC=C%37C(CN%38C(C(F)=CC=C%39)=C%39N=C%38C%40=CN=CN
%40C)=C%36
0=C%41NC%42=C(F)C(F)=CC=C%42C(CN%43C(C=CC=C%44F)=C%44N=C%43C%45=C(C)C=C
N=C%45)=C%41
0=C%46NC%47=C(F)C(F)=CC=C%47C(CN%48C(C=CC(F)=C%49)=C%49N=C%48C%50=C(C)C=
CN=C%50)=C%46
0=C%51NC%52=C(F)C(F)=CC=C%52C(CN%53C(C=C(F)C=C%54)=C%54N=C%53C%55=C(C)C=
CN=C%55)=C%51
0=C%56NC%57=C(F)C(F)=CC=C%57C(CN%58C(C(F)=CC=C%59)=C%59N=C%58C%60=C(C)C=
CN=C%60)=C%56
0=C%61NC%62=C(F)C(F)=CC=C%62C(CN%63C(C=CC=C%64F)=C0/o64N=C%63C%65=C(C)C=N
C=C%65)=C%61
0=C%66NC%67=C(F)C(F)=CC=C%67C(CN%68C(C=CC(F)=C%69)=C%69N=C%68C%70=C(C)C=
NC=C%70)=C%66
0=C%71NC%72=C(F)C(F)=CC=C%72C(CN%73C(C=C(F)C=C%74)=C%74N=C%73C%75=C(C)C=
NC=C%75)=C%71
0=C%76NC%77=C(F)C(F)=CC=C%77C(CN%78C(C(F)=CC=C%79)=C%79N=C%78C%80=C(C)C=
NC=C%80)=C%76
0=C1NC2=C(F)C(F)=CC=C2C(CN3C(C=CC=C4C1)=C4N=C3C5=C(C)N=CS5)=C10=C6NC7=C(F)C(F)=CC=C7C(CN8C(C(C1)=CC=C9)=C9N=C8C% 10=C(C)N=CS% 10)=C60=C% 11NC % 12=C(F)C(F)=CC=C% 12C(CN% 13C(C=CC=C% 14C1)=C% 14N=C% 13C% 15=CN=CN%15C)=C%110=C% 16NC% 17=C(F)C(F)=CC=C% 17C(CN% 18C(C=CC(C1)=C% 19)=C% 19N=C% 18C%20=CN =CN%20C)=C%16
0=C%21NC%22=C(F)C(F)=CC=C%22C(CN%23C(C=C(Cl)C=C%24)KZ%24N==C0/o23C%25=CN=C
N%25C)=C%21
0=C%26NC%27=C(F)C(F)=CC=C%27C(CN%28C(C(C1)=CC=C%29)=C%29N=C%28C%30=CN=C
N%30C)=C%26
0=C%31NC%32=C(F)C(F)=CC=C%32C(CN%33C(C=CC=C%34C1)=C%34N=C%33C%35=C(C)C=
CN=C%3 5)=C%31
0=C%36NC%37=C(F)C(F)=CC=C%37C(CN%38C(C=CC(C1)=C%39)=C%39N=C%38C%40=C(C)C=CN=C%40)=C%36
0=C%41NC%42=C(F)C(F)=CC=C%42C(CN%43C(C=C(C1)C=C%44)=C%44N=C%43C%45=C(C)C=CN=C%45)=C%41
0=C%46NC%47=C(F)C(F)=CC=C%47C(CN%48C(C(C1)=CC=C%49)=C%49N=C%48C%50=C(C)C
=CN=C%50)=C%46
0=C%51NC%52=C(F)C(F)=CC=C%52C(CN0/o53C(C=CC=C%54Cl)=C%54N=C%53C%55=C(C)C=NC=C%55)=C%51
0=C%56NC%57=C(F)C(F)=CC=C%57C(CN%58C(C=CC(C1)=C%59)=C%59N=C%58C%60=C(C)C
=NC=C%60)=C%56
0=C%61NC%62=C(F)C(F)=CC=C%62C(CN%63C(C=C(C1)C=C%64)=C%64N=C%63C%65=C(C)C
=NC=C%65)=C%61
0=C%66NC%67=C(F)C(F)=CC=C%67C(CN%68C(C(C1)=CC=C%69)=C%69N=C%68C%70=C(C)C
=NC=C%70)=C%66
0=C%71NC%72=C(F)C(F)=CC=C%72C(CN%73C(C=CC=C%74C1)=C%74N=C%73C(C)C)=C%710=C%75NC%76=C(F)C(F)=CC=C%76C(CN%77C(C(C1)=CC=C%78)=C%78N=C%77C(C)C)=C%750=C1NC2=C(F)C(F)=CC=C2C(CN3C(C=CC=C4C#N)=C4N=C3C5=C(C)N=CS5)=C10=C6NC7=C(F)C(F)=CC=C7C(CN8C(C=CC(C#N)=C9)=C9N=C8C% 10=C(C)N=CS% 10)=C60=C% 11NC%12=C(F)C(F)=CC=C% 12C(CN% 13C(C=C(C#N)C=C%14)=C% 14N=C% 13C% 15=C(C)N=CS% 15)=C% 11
0=C% 16NC% 17=C(F)C(F)=CC=C% 17C(CN% 18C(C(C#N)=CC=C% 19)=C% 19N=C% 18C%20=C(C)N=CS%20)=C% 16
0=C%21NC%22=C(F)C(F)=CC=C%22C(CN%23C(C=CC=C%24C#N)=C%24N=C%23C%25=CN=C
N%25C)=C%21
0=C%26NC0/o27=C(F)C(F)=CC=C0/o27C(CN%28C(C=CC(C#N)=C%29)=C%29N=C0/o28C%30=CN=
CN%30C)=C%26
0=C%31NC%32=C(F)C(F)=CC=C%32C(CN%33C(C=C(C#N)C=C%34)=C%34N=C%33C%35=CN=
CN%35C)=C%31
0=C%36NC%37=C(F)C(F)=CC=C%37C(CN%38C(C(C#N)=CC=C%39)=C%39N=C%38C%40=CN=
CN%40C)=C%360=C%41NC%42=C(F)C(F)=CC=C%42C(CN%43C(C=CC=C%44C#N)=C%44N=C%43C%45=C(C)C
=CN=C%45)=C%41
0=C%46NC%47=C(F)C(F)=CC=C%47C(CN%48C(C=CC(C#N)=C%49)=C%49N=C%48C%50=C(C)
C=CN=C%50)=C%46
0=C%51NC%52=C(F)C(F)=CC=C%52C(CN%53C(C=C(C#N)C=C%54)=C%54N=C%53C%55=C(C)
C=CN=C%55)=C%51
0=C%56NC%57=C(F)C(F)=CC=C%57C(CN%58C(C(C#N)=CC=C%59)=C%59N=C%58C%60=C(C)
C=CN=C%60)=C%5 6
0=C%61NC%62=C(F)C(F)=CC=C%62C(CN%63C(C=CC=C%64C#N)=C%64N=C%63C%65=C(C)C
=NC=C%65)=C%61
0=C%66NC%67=C(F)C(F)=CC=C%67C(CN%68C(C=CC(C#N)=C%69)=C%69N=C%68C%70=C(C)C=NC=C%70)=C%66
0=C%71NC%72=C(F)C(F)K]C=C%72C(CN%73C(C=C(C#N)C=C0/o74)=C0/o74N=C%73C%75==C(C)
C=NC=C%75)=C%71
0=C%76NC%77=C(F)C(F)=CC=C%77C(CN%78C(C(C#N)=CC=C%79)=C%79N=C%78C%80=C(C)
C=NC=C%80)=C%76
0=C%81NC%82=C(F)C(F)=CC=C%82C(CN%83C(C=CC=C%84C#N)=C%84N=C%83C(C)C)=C%81
0=C%85NC%86=C(F)C(F)=CC=C%86C(CN%87C(C=CC(C#N)=C%88)=C%88N=C%87C(C)C)=C%
85
0=C%89NC%90=C(F)C(F)=CC=C%90C(CN%91 C(C=C(C#N)C=C%92)=C°/o92N=C%91 C(C)C)=C%89
0=C%93NC%94=C(F)C(F)=CC=C%94C(CN%95C(C(C#N)=CC=C%96)=C%96N=C%95C(C)C)=C%
93
0=C1NC2=C(F)C(F)=CC=C2C(CN3C(C=CC=C40C)=C4N=C3C5=C(C)N=CS5)=C10=C6NC7=C(F)C(F)=CC=C7C(CN8C(C=CC(0C)=C9)=C9N=C8C% 10=C(C)N=CS% 10)=C60=C% 11NC%12=C(F)C(F)=CC=C% 12C(CN% 13C(C=C(OC)C=C% 14)=C%14N=C% 13C%15=C(C)N=CS%15)=C% 11
0=C% 16NC% 17=C(F)C(F)=CC=C% 17C(CN% 18C(C(OC)=CC=C% 19)=C% 19N=C% 18C%20=C(C)N=CS%20)=C%16
0=C%21NC%22=C(F)C(F)=CC=C%22C(CN%23C(C=CC=C%240C)=C%24N=C%23C%25=CN=C
N%25C)=C%21
0=C%26NC%27=C(F)C(F)=CC=C%27C(CN%28C(C=CC(00=C%29)=C%29N=C%28C%30=CN=C
N%30C)=C%26
0=C%3 lNC%32=C(F)C(F)=CC=C%32C(CN%33C(C=C(OC)C=C%34)=C%34N=C%33C%35=CN=C
N%35C)=C%31
O=C%36NC%37=C(F)C(F)=CC=C%37C(CN%38C(C(OC)=CC=C%39)=C%39N=C%38C%40=CN=C
N%40C)=C%360=C%41NC%42=C(F)C(F)=CC=C%42C(CN%43C(C=CC=C%440C)=C%44N=C%43C%45=C(C)C=
CN=C%45)=C%41
O=C%46NC%47=C(F)C(F)=CC=C%47C(CN%48C(C=CC(OC)=C%49)=C%49N=C%48C%50=C(C)
C=CN=C%50)=C%46
0=C%51NC%52=C(F)C(F)K^C=C%52C(CN%53C(C=C(OC)C==C%54)=C%54N=C%53C0/o55==C(C)
C=CN=C%55)=C%51
O=C%56NC%57=C(F)C(F)=CC=C%57C(CN%58C(C(OC)=CC=C%59)=C%59N=C%58C%60=C(C)
C=CN=C%60)=C%56
0=C%61NC%62=C(F)C(F)=CC=C%62C(CN%63C(C=CC=C%640C)=C%64N=C%63C%65=C(C)C=
NC=C%65)=C%61
O=C%66NC%67=C(F)C(F)=CC=C%67C(CN%68C(C=CC(OC)=C%69)=C%69N=C%68C%70=C(C)
C=NC=C%70)=C%66
0=C%71NC%72=C(F)C(F)=CC=C%72C(CN%73C(C=C(0C)C=C%74)=C%74N=C%73C%75=C(C)
C=NC=C%75)=C%71
O=C%76NC%77=C(F)C(F)=CC=C%77C(CN%78C(C(OC)=CC=C%79)=C%79N=C%78C%80=C(C)
C=NC=C%80)=C%76
0=C%81NC%82=C(F)C(F)=CC==C%82C(CN%83C(C=CC=C%840C)=C%84N=C%83C(C)C)=C%810=C%85NC%86=C(F)C(F)=CC=C%86C(CN%87C(C=CC(0C)=C%88)=C%88N=C%87C(C)C)=C%8
5
O=C%89NC%90=C(F)C(F)=CC=C%90C(CN%91C(C=C(OC)C=C%92)=C%92N=C%91C(C)C)=C%8
9
0=c%93NC%94=C(F)C(F)=CC=C%94C(CN%95C(C(OC)=CC=C%96)=C%96N=C%95C(C)C)=C%9
3
0=C1NC2=C(F)C(F)=CC=C2C(CN3C(C=CC=C4C5=CC=CC=C5)=C4N=C3C6=C(C)N=CS6)=C1
0=C7NC8=C(F)C(F)=CC=C8C(CN9C(C=CC(C% 10=CC=CC=C% 10)=C%11 )=€% 11N=C9C% 12=C(C)N=CS%12)=C7
0=C% 13NC% 14=C(F)C(F)=CC=C% 14C(CN% 15C(C=C(C%16=CC=CC=C% 16)C=C% 17)=C% 17N=C% 15C% 18=C(C)N=CS%18)=C% 13
0=C%19NC%20=C(F)C(F)=CC=C%20C(CN%21C(C(C%22=CC=CC=C%22)=CC=C%23)=C%23N=
C%21 C%24=C(C)N=CS%24)=C% 19
0=C%25NC%26=C(F)C(F)=CC=C%26C(CN%27C(C=CC=C%28C%29=CC=CC=C%29)=C%28N=C
%27C%30=CN=CN%30C)=C%25
0=C%31NC%32=C(F)C(F)=CC=C%32C(CN%33C(C=CC(C%34=CC=CC=C%34)=C%35)=C%35N=
C%33C%36=CN=CN%36C)=C%310=C%37NC%38=C(F)C(F)=CC=C%3 8C(CN%39C(C=C(C%40=CC=CC=C%40)C=C%41 )=C%4 IN=C%39C%42=CN=CN%42C)=C%37
0=C%43NC%44=C(F)C(F)=CC=C%44C(CN%45C(C(C%46=CC=CC=C%46)=CC=C%47)=C%47N=
C%45C%48=CN=CN%48C)=C%430=C%49NC%50=C(F)C(F)=CC=C%50C(CN%51C(C=CC=C%52C%53=CC=CC=C%53)=C%52N=C
%51 C%54=C(C)C=CN=C%54)=C%49
0=C%55NC%56=C(F)C(F)=CC=C%56C(CN%57C(C=CC(C%58=CC=CC=C%58)=C%59)=C%59N=
C%57C%60=C(C)C=CN=C%60)=C%550=C%61NC%62=C(F)C(F)=CC=C%62C(CN%63C(C=C(C%64=CC=CC=C%64)C=C%65)=C%65N=C%63C%66=C(C)C=CN=C%66)=C%61
0=C%67NC%68=C(F)C(F)=CC=C%68C(CN%69C(C(C%70=CC=CC=C%70)=CC=C%71)=C%71N=
C%69C%72=C(C)C=CN=C%72)=C°/o67
0=C%73NC%74=C(F)C(F)=CC=C%74C(CN%75C(C=CC=C%76C%77=CC=CC=C%77)=C%76N=C
%75C%78=C(C)C=NC=C%78)=C%73
0=C%79NC%80=C(F)C(F)=CC=C%80C(CN%81C(C=CC(C%82=CC=CC=C%82)=C%83)=C%83N=
C%81C%84=C(C)C=NC=C%84)=C%79
0=C%85NC%86=C(F)C(F)=CC=C%86C(CN%87C(C=C(C%88=CC=CC=C%88)C=C%89)=C%89N=
C%87C%90=C(C)C=NC=C%90)=C%85
0=C%91NC%92=C(F)C(F)=CC=C%92C(CN%93C(C(C%94=CC=CC=C%94)=CC=C%95)=C%95N=
C%93C%96=C(C)C=NC=C%96)=C%910=C%97NC%98=C(F)C(F)=CC=C%98C(CN%99C(C=CC=C% 100C% 101 =CC=CCC% 101)=C%100N=C%99C(C)C)=C%97
0=C% 102NC% 103=C(F)C(F)=CC=C% 103C(CN% 104C(C=CC(C% 105=CC=CC=C% 105)=C% 106)=
C% 106N=C% 104C(C)C)=C% 1020=C% 107NC% 10 8=C(F)C(F)=CC=C% 108C(CN% 109C(C=C(C% 110=CC=CC=C%110)C=C%111)=
C% 111N=C% 109C(C)C)=C% 1070=C%112NC%113=C(F)C(F)=CC=C%113C(CN%114C(C(C%115=CC=CC=C%115)=CC=C%116)=C% 116N=C% 114C(C)C)=C% 112
0=C1NC2=C(F)C(F)=CC=C2C(CN(C(C3=C(C)N=CS3)=0)C4=CC=NC=C4)=C10=C5NC6=C(F)C(F)=CC=C6C(CN(C(C7=C(C)N=CS7)=0)C8CCCN(C)C8)=C50=C1NC2=C(F)C(F)=CC=C2C(CN3C(C=CC=N4)=C4N=C3C5CCC5)=C10=C6NC7=C(F)C(F)=CC=C7C(CN8C(C=CN=C9)=C9N=C8C% 10CCC% 10)=C60=C% 11NC % 12=C(F)C(F)=CC=C% 12C(CN% 13 C(C=NC=C% 14)=C% 14N=C% 13 C% 15CCC% 15)=C%11
0=C% 16NC% 17=C(F)C(F)=CC=C% 17C(CN% 18C(N=CC=C% 19)=C% 19N=C%18C%20CCC%20)=C%16
0=C%21NC%22=C(F)C(F)=CC=C%22C(CN%23C(C=CC=N%24)=C%24N=C%23C(CC)CC)=C%210=C%25NC%26=C(F)C(F)=CC=C%26C(CN%27C(C=CN=C%28)=C%28N=C%27C(CC)CC)=C%25
0=C%29NC%30=C(F)C(F)=CC=C%3 0C(CN%31 C(C=NC=C%3 2)=C%32N=C%31 C(CC)CC)=C%29
0=C%33NC%34=C(F)C(F)=CC=C%34C(CN%35C(N=CC=C%36)=C%36N=C%35C(CC)CC)=C%33A atividade dos compostos nos Exemplos 1-265 comoinibidores é ilustrada nos seguintes ensaios. Os outroscompostos listados acima, que ainda não foram testados, sãoprevistos para terem atividade neste ensaio também.
Ensaio de Atividade Biológica
Fonte Enzimática
A fonte de enzima de sintase de óxido nitrico (NOS)enzima pode ser gerada de várias formas, incluindo indução deiNOS endógeno utilizando citosinas e/ou lipopolissacarídeo(LPS) em vários tipos de células conhecidas na técnica.
Alternativamente, o gene que codifica a enzima pode serclonado e a enzima pode ser gerada nas células através de umaexpressão heteróloga de um plasmídeo de expressão transitóriaou estável com características adequadas para expressão deproteína como é conhecido na técnica. A atividade enzimática(produção de óxido nitrico) é cálcio independente para iNOS,enquanto que isoformas NOS constitutivas isoformas, nNOS eeNOS, se tornaram ativas, com a adição de vários cofatoresadicionados ao meio celular ou extraídos como conhecidos natécnica. As enzimas especificadas na tabela 1 foram expressasem células HEK293 transitoriamente transfectadas com iNOShumanos.
Ensaio DAN
Uma importante via metabólica para o óxido nitricoé para nitrito e nitrato, que são metabólitos estáveis dentroda cultura de tecido, tecido, plasma e urina (S Moncada, AHiggs, N Eng J Med 329, 2002 (1993)). Os estudos de Tracer emseres humanos demonstraram que talvez 50% do total do corponitrato / nitrito originados a partir do substrato parasíntese NO, L-arginina (PM Rhodes, AM Leone, PL Francis, ADStruthers, S Moncada, Biomed Biophys Res. Commun. 209, 590(1995); L. Castillo et al., Proc Natl Acad Sci E.U.A. 90, 193(1993). Apesar de nitratos e nitritos não serem medidasamostras de plasma e urina, NO biologicamente ativo obtidos apartir de matérias depois de um período adequado de jejum e,opcionalmente, depois de administração de uma dietacontrolada (baixo nitrato / baixa arginina) , permite autilização de nitrato e nitrito como um índice de atividadeNO (C Baylis, P Vallance, Curr Opin Nephrol Hypertens 7, 59(1998)) .
0 nível de nitrito e nitrato no espécime pode serquantificado por qualquer método conhecido na técnica queproporcione adequada sensibilidade e reprodutibilidade. Umavariedade de protocolos também tem sido descrita para adetecção e quantificação de níveis de nitrito e nitrato emfluidos biológicos por cromatografia de íon (por exemplo, SAEverett et al. , J. Chromatogr. 706, 437 (1995); JM Monaghanet al., J. Chromatogr. 770, 143 (1997)), cromatografialíquida de alto desempenho (por exemplo, M Kelm et al. ,Cardiovasc. Res. 41, 765 (1999)), e eletroforese capilar (MAFriedberg et al., J. Chromatogr. 781, 491 (1997)). Porexemplo, 2,3-diaminonaftaleno reage com o cátion denitrossônio que se forma espontaneamente de NO para formar oproduto fluorescente ΙΗ-naftotriazol. Utilizar 2,3-diaminonaftaleno ("DAN"), os pesquisadores desenvolveram umensaio rápido, fluormétrico quantitativo que pode detectar de10 nM a 10 μΜ de nitrito e é compatível com um formato demicroplacas e multicavidades. DAN é um reagente fluormétricoe fotométrico altamente seletivo para Se e íon de nitrito.DAN reage com íons de nitrito e proporciona naftotriazolfluorescente (MC Carré et al. , Analusis 27, 835-838 (1999)).A tabela 1 provê resultados de vários compostos do objeto dainvenção usando o ensaio DAN.
Um espécime pode ser processado antes dadeterminação de nitrato ou nitrito conforme exigido pelométodo de quantificação, ou a fim de melhorar os resultados,ou para a conveniência do investigador. Por exemplo, oprocessamento pode envolver centrifugação, filtragem, ouhomogeneização da amostra. Se a amostra é toda de sangue, osangue pode ser centrifugado para remover células e o ensaiode nitrito ou nitrato realizado sobre a fração de plasma ousoro. Se a amostra é de tecido, o tecido pode ser disperso ouhomogeneizado por qualquer método conhecido na técnicaanterior para determinação de nitrito ou nitrato. Épreferível remover células e outros detritos porcentrifugação ou outro método e determinar o nível de nitratoou nitrito utilizando somente a porção de fluido da amostra,ou a fração de fluido extracelular da amostra. A amostra podetambém ser preservada para posterior determinação, porexemplo, congelando as amostras de plasma ou urina. Quandoadequado, os aditivos podem ser introduzidos no espécime parapreservar ou melhorar as suas características para utilizaçãono ensaio de nitrato ou nitrito.
0 "nível" de nitrato, nitrito, ou de outrosprodutos relacionados a NO normalmente se refere àconcentração (em mol por litro, micromol por litro, ou outrasunidades adequadas), de nitrato ou nitrito no espécime, ou naporção de fluido do espécime. No entanto, outras unidades demedidas podem também ser utilizadas para expressar o nível denitrato e nitrito. Por exemplo, uma quantidade absoluta (emmicrogramas, miligramas, nanomol, mol, ou outras unidadesadequadas) pode ser utilizada, particularmente se aquantidade refere-se a um valor constante (por exemplo,gramas, quilogramas, mililitros, litros, ou outras unidadesadequadas) dos espécimes em estudo. Uma série de Kitscomercialmente disponíveis pode ser usada. Em alguns casosdois regioisômeros correspondem a um único exemplo #, onde #é o exemplo dado no quadro 1, com dois valores de atividadehiNOS, respectivos.Tabela 1. Atividade Biológica.
<table>table see original document page 299</column></row><table><table>table see original document page 300</column></row><table><table>table see original document page 301</column></row><table><table>table see original document page 302</column></row><table><table>table see original document page 303</column></row><table><table>table see original document page 304</column></row><table><table>table see original document page 305</column></row><table>
A partir da descrição acima exposto, umespecialista na matéria pode facilmente verificar ascaracterísticas essenciais desta invenção, e sem se afastardo espírito e do seu alcance, podemos fazer várias alteraçõese modificações da invenção para a sua adaptação aosdiferentes usos e condições.

Claims (22)

1. MÉTODO PARA ALCANÇAR UM EFEITO EM UM PACIENTE,caracterizado por compreender a administração ao paciente deuma quantidade efetiva terapeuticamente de um composto deFórmula I:<formula>formula see original document page 306</formula>ou um sal, éster ou pró-droga deste, onde:Rl é selecionado a partir do grupo consistindo emacila, alquila, alquileno, aminoalquila, amidaalquila,alquinila, amida, amina, aminoalquila, arila, arilaalquila,arilaalcóxi, arilaamina, arilaaminoalquila, arilatia,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaalquila,heteroarilaamina, heteroarilaaminoalquila,heterocicloalquila,heterocicloalquillquiIa, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato, sulfonilamina e sulfonilaminoalquila, qualquer dosquais pode ser opcionalmente substituído;R2 é selecionado a partir do grupo consisitindo emacila, alcóxi, alcoxialquila, alquila, alquileno,alquilamina, alquinil, alquilimina, amida, amina, arila,carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, halo, haloalquila,heteoarila, heterocicloalquila e hidrogênio, qualquer dosquais possa ser opcionalmente substituído, ou,alternativamente, R2 pode combinar com Rl para formarheterocicloalquila, em que pode ser opcionalmentesubstituído;R3 é selecionado a partir do grupo consisitindo emalquila, amina, arilaalquila, arila, cicloalquila,haloalquila, heteroarilaalquila, heterocicloalquila ehidrogênio, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído; eA, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados a partir de grupo consisitindo em acila, alcóxi,alquila, alquileno, alquilamina, alquinil, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilaalcóxi, arilaamina, arilatio,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamina,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imino, tio,sulfonato e sulfonilamina, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído, ou, alternativamente, por dois oumais de A, B, C, D podem combinar-se para formar arila,cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, qualquer dosquais pode ser opcionlmente substituído;e em que o efeito é selecionado do grupoconsistindo em inibidores de iNOS e tratamento de uma doençaiNOS-mediada em um paciente que necessite deste.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o efeito é uma inibição deiNOS.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o efeito é tratamento de umadoença iNOS-mediada.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula II:<formula>formula see original document page 307</formula>Ou um sal, éster ou pró-droga deste, em queXl é selecionado a partir do grupo consistindo emCR4R5, N (R6) (R7), S (O) R8, S(O)2R9 OU ORlO;R4 e R5 são, cada um, independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em alquilfenol,amina, arilaalquila, arila, cicloalquila, haloalquila,heteroarilaalquila, heterocicloalquila e hidrogênio, qualquerum dos quais pode ser opcionalmente substituído;R6 e R7 são, cada um, independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em acila, alquila,amina, arila, cicloalquila, haloalquila, heteroarila,heterocicloalquila, hidrogênio e sulfonila, qualquer dosquais pode ser opcionalmente substituído, ou,alternativamente, R3 e R4 podem combinar-se para formarheterocicloalquila ou heteroarila, em que pode seropcionalmente substituído;R8 e R9 são, cada um, independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em alquilfenol,amina, arilaalquila, arila, cicloalquila, haloalquila,heteroarilaalquila, heterocicloalquila e hidrogênio, qualquerdos quais pode ser opcionalmente substituído;RlO é selecionado a partir do grupo consisitindo emalquila, amina, arilaalquila, arila, cicloalquila,haloalquila, heteroarilaalquila, heterocicloalquila ehidrogênio, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído; eA, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em acila, alcóxi,alquila, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilamina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que o composto tem Fórmula III<formula>formula see original document page 309</formula>ou um sal, éster ou pró-droga deste, onde:R6 e R7 são, cada um, independentementeselecionados do grupo constituído por acila, alquilo,alquileno, aminoalquila, alquinila, amida, amina, arila,ariltio, carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo,haloalcóxi, haloalquila, heteroarila, heterocicloalquila,hidrogênio, tio e sulfonila, qualquer um dos quais pode seropcionalmente substituído, ou, alternativamente, Rl e R2podem combinar-se para formar heterocicloalquila ouheteroarila, em que pode ser opcionalmente substituído, eA, b, C ou D são selecionados cada umindependetemente do grupo consistindo em acila, alcóxi,alquila, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilaamina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que a dita doença é selecionada dogrupo consistindo em prurite, psoríase, uveíte, diabetes tipo-1, diabete nefropática, choque séptico, dor inflamatória,dor neuropática, herpes zoster, neuralgia postérptica,neuropatia diabética, dor lombar crônica, síndrome de dorregional complexa, fibromialgia, enxaqueca, artritereumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, doença inflamatóriaintestinal, asma, DPOC, rinite alérgica, retinopatiadiabética, doenças imune complexas, esclerose múltipla,doença de Alzheimer, doença de Parkinson, edema isquêmicocerebral, síndrome de choque tóxico, insuficiência cardíaca,colite ulcerosa, aterosclerose, glomerulonefrite, doença dePaget, osteoporose, inflamação seqüelas de infecções virais,retinite, lesão pulmonar induzida por oxidante, síndrome daperna inquieta, eczema, doença periodontal , gengivite,rejeição aguda a aloenxertos e infecção causada pormicroorganismos invasivos que produzem NO.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o dito composto de Fórmula I éadministrado em combinação com outro agente terapêutico.
8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que:a dita doença é selecionada do grupo consisitindoem prurite, psoríase, uveíte, diabetes tipo 1, nefropatiadiabética, choque séptico, dor inflamatória, dor neuropática,herpes zoster, neuralgia posterpetica, neuropatia diabética,dor lombar crônica, síndrome de dor regional complexa,fibromialgia, enxaqueca, artrite reumatóide, artrose, artritegotosa, doença inflamatória intestinal, asma, DPOC, rinitealérgica, retinopatia diabética, doenças imune complexas,esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson,edema isquêmico cerebral, síndrome de choque tóxico,insuficiência cardíaca, colite ulcerosa, aterosclerose,glomerulonefrite, doença de Paget, osteoporose, seqüelasinflamatórios de infecções virais, retinite, lesão pulmonarinduzida por oxidante, síndrome da perna inquieta, eczema,doença periodontal, gengivite, rejeição aguda a aloenxertos einfecção causada por microorganismos invasivos que nãoproduzem NO, eo dito outro agente terapêutico é selecionado apartir do grupo consistindo em corticosteróides, não-ésteróides anti-inflamatórios, relaxantes musculares,anestésicos, expectorantes, antidepressivos,anticonvulsivantes, antihipertensores, opióides, canabinóidestópicos e contras-irritantes tópicos.
9. COMPOSTO, caracterizado por compreender aFÓRMULA III:<formula>formula see original document page 21</formula>Ou um sal, éster ou pró-droga deste, em que:R6 é selecionado do grupo consisitindo em acil,alquil, alquileno, alquinil, amino, aril, ariltio, carbóxi,cicloalquil, éster, éter, halo, haloalcoxialquil, haloalquil,heteroaril, heteroarilamina, heterocicloalquil, tio,sulfonato e sulfonil, qualquer no qual possa seropcionalmente substituído;R7 é selecionado do grupo consistindo em acil,alquileno, aminoalquil, alquinil, amino, aminosulfonil, aril,ariltio, carbóxi, cicloalquil, éster, éter, halo, haloalcóxi,heteroaril, heteroarilamina, heterocicloalquil, tio,sulfonato e sulfonil, qualquer dos quais possa seropcionalmente substituído; ou, alternativamente, Rl e R2podem combinar para formar 5- a 14-membros heteroaril, em quepossam ser opcionalmente substituído com C2-C6 alquil, aril,ariltio, arilamino, cicloalquil, heteroaril, heteroarilamina,heteroariltio e heterocicloalquil, qualquer dos quais possamser opcionalmente substituído; eA, B, C e D são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em acil, alcóxi, alquil,alquileno, alquilamino, alquinil, amida, amina,aminosulfonil, carbóxi, éster, éter, halo, haloalcóxi,haloalquil, hidrogênio, iraino, tio, sulfonato esulfonilamina, qualquer dos quais possam ser opcionalmentesubstituídos.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que o composto tem Fórmula IV:<formula>formula see original document page 312</formula> ou um sal, éster ou pró-droga desnte, em que: X2 é selecionado do grupo consistindo em CRl 2 e N; X3 é selecionado do grupo consistindo em CRl 3 e N; X4 é selecionado do grupo consistindo em CR14 e N; X5 é selecionado do grupo consistindo em CRl 5 e N; X6 é selecionado do grupo consistindo em CRl 6 e N; R12 e R16 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em poralcóxi, acila,alquila, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilamina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamina,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato e sulfonilaamina, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído;R13 e R15 são selecionados, cada um,independentemente do grupo consistindo em poracila, alquilo aC2-6, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilamina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamina,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato e sulfonilaamino, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído;R14 é selecionado a partir do grupo selecionadogrupo consistindo era alcóxi C3-6, acilo, alquila C2-6,alquileno, alquilaraina, alquinila, amida, araina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilaraina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, éster, éter, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamino,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato e sulfonilaamina, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído;R6 é selecionado a partir do grupo consistindo emacila, alquila, alquileno, alquinila, aminossulfonila,ariltio, benzílico, carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres,furanalquila, furancarbonila, haloalquila, heteroarila,heteroarilaalquila, aminoheteroarila, heterocicloalquila,imidazolcarbonila, isoxazolcarbonila, oxazolcarbonila,pirazinecarbonila, tiofenecarbonila, tiazolcarbonila, tio esulfonato, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído; eA, b, C ou D são selecionados, cada um,independentemente do grupo consistindo em acila, alcóxi,alquila, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, araina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilaamino, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído;e com a condição que quando R6 é 2-furancarbonil,então A, B, C, De R12 -R16 não podem ser todos hidrogênio.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que o composto tem Fórmula V:<formula>formula see original document page 314</formula> OU um sal, éster OU pró-droga deste, em que: X2 é selecionado do grupo consistindo em CR12 e N; X3 é selecionado do grupo consistindo em CRl3 e N; X4 é selecionado do grupo consistindo em CR14 e N; X5 é selecionado do grupo consistindo em CR15 e N; X6 é selecionado do grupo consistindo em CRl6 e N; R12 e R16 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi, acila, alquila,alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilamina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamina,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato e sulfonilaamina, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído;R13 e R15 são selecionados, cada um,independentemente do grupo consistindo em acila, alquilo aC2-6, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilamina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi ,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamina,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato e sulfonilaamino, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído;R14 é selecionado a partir do selecionado grupoconsistindo em alcóxi C3-6, acila, alquila C2-6, alquileno,alquilamina, alquinila, amida, amina, aminossulfonila, arila,arilalcóxi, arilamina, ariltio, carbóxi, cicloalquila, éster,éter, halo, haloalcóxi, haloalquila, heteroarila,heteroarilaamino, heterocicloalquila, hidrazinila,hidrogênio, imina, tio, sulfonato e sulfonilaamina, qualquerdos quais pode ser opcionalmente substituído;Rl7 é selecionado a partir do grupo consistindo emalquila, arila, ariltio, cicloalquila, heterocicloalquila,benzimidazol, benzitiazol, benzofuran, benzotiofeno, benzo[d] [1,3] dioxole, ΙΗ-benzo [d] [1,2,3] triazol, 2,3-dihidrobenzofurano, 1,4-dioxano, dioxalane-1, 3 , dioxalano,-3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepina, 2,2 -diflurobenzo[d] [1,3] dioxole, isoxazol, isotiazol, indolizina, indol,isoindol, 3H-indolina, indolina, ΙΗ-indazola, isoquinolinaa,imidazol, 2-imidazolina, imidazolidina, isotiazol, naftaleno,oxazol, 1,2,3-oxadiazol, morfolina , 2H-pirano, 4H-pirano,piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, fenila,piridina, pirimidina, tiofeno, pirrol, 2H-pirrol, 2pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina, purina, tiazol, pirazol,2-pirazolina, pirazolidina, quinolinaa, quinazolina,quinaxalina, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol e 1,3,5-triazina,qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituído; eA, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em acila, alcóxi,alquila, alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilaamina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado por compreender um sal, éster ou pró-drogadeste, em que:X2 é CRl2; X3 é CRl3; X4 é CRl4; X5 é CR15; X6 éCRl 6 ;R12-R15 são selecionados cada um independentementedo grupo consisitindo em halo, haloalcóxi, haloalquila ehidrogênio, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído;R6 é selecionado a partir do grupo consistindo emcicloalquila, heterocicloalquila, isotiazol, imidazol,fenila, piridina, pirazol e tiazol, em que pode seropcionalmente substituído, eA, B, C ou D são selecionados, cada um,independentemente do grupo consistindo em halo e hidrogênio.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que o composto tem Fórmula VI:<formula>formula see original document page 316</formula>OU um sal, éster ou pró-droga deste, em que:X7 é selecionado a partir do grupo consistindo emCRl7 e N;X8 é selecionado a partir do grupo consistindo emCRl8 e N;X9 é selecionado a partir do grupo consistindo emCRl9 e N;XlO é selecionado a partir do grupo consistindo emCR20 e N;Rll é selecionado a partir do grupo consistindo emC2-C6 alquila, arila, ariltio, arilamina, cicloalquila,heteroarilaamino, heteroariltio, heterocicloalquila,Benzimidazol, benzitiazol, benzofurano, benzotiofeno,benzo[d][1,3] dioxol, ΙΗ-benzo[d][1,2,3]triazol, 2,3-dihidrobenzofurano, 1,4-dioxano, -1,3, dioxano, 3,4-dihidro--2H-benzo[b] [1,4] dioxepino, 2,2-difluorobenzo[d]1,3]dioxol,furano, isoxazol, isotiazol, indolizina, indol, isoindol, 3H-indolina, indolina, ΙΗ-indazol, isoquinolina, imidazol, 2-imidazolina, imidazolidina, isotiazol, naftaleno, oxazol,-1,2,3-oxadiazola, morfolina, 2H-pirano, 4H-pirano,piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, fenila,piridina, pirimidina, tiofeno, pirrol, 2H-pirrol, 2-pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina , purina, tiazol,pirazol, 2-pirazolina, pirazolidina, quinolinaa, quinazolina,quinaxalina, 1,2,3-triazol, 1,3,4-thiadiazol e 1,3,5-triazina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído ;R17-R20 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em alcóxi, acila, alquila,alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilamina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamina,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato e sulfonilaamino, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituídos; eA, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em acila, alcóxi, alquila,alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilaamino, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado por compreender um sal, éster ou pró-drogadeste, em que:X7 é CRl7; X8 é CR18; X9 é CR19; XlO é CR2 0;Rll é selecionado a partir do grupo consistindo emalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, isotiazol,imidazol, fenila, piridina, pirazol e tiazol, que podem seropcionalmente substituídos;R17-R20 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em halo, haloalcóxi,haloalquila e hidrogênio, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído; eA, B7 C ou D são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em halo e hidrogênio.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que o composto tem Fórmula VII:<formula>formula see original document page 318</formula>ou um sal, éster ou pró-droga deste, em que:X2 é selecionado do grupo consistindo em CR12 e NX3 é selecionado do grupo consistindo em CR13 e NX4 é selecionado do grupo consistindo em CR14 e NX5 é selecionado do grupo consistindo em CR15 e NX6 é selecionado do grupo consistindo em CR16 e NR12 e R16 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em alcóxi, acila, alquila,alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, arila, arilalcóxi, arilamina, ariltio,carbóxi, cicloalquila, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, heteroarila, heteroarilaamina,heterocicloalquila, hidrazinila, hidrogênio, imina, tio,sulfonato e sulfonilaamina, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído;R21 é selecionado a partir do grupo consistindo emalquila, arila, ariltio, arilamina, cicloalquila,heteroarilaamino, heteroariltio, heterocicloalquila,benzimidazol, benzitiazol, benzofuran, benzotiofeno,benzo[d][l,3]dioxol, ΙΗ-benzo[d][1,2,3]triazol, 2,3-dihidrobenzofan, 1,4-dioxano, 1,3-dioxalano, 3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepina, 2,2-difluorobenzo [d] [1,3]dioxol, furano, isoxazol, isotiazol, indolizina, indol,isoindol, 3H-indolina, indolina, IH - indazola,isoquinolinaa, imidazol, 2-imidazolina, imidazolidina,isotiazol, naftaleno, oxazol, 1,2,3-oxadiazol, morfolina, 2H-pirano, 4H-pirano, piperidina, piridazina, pirazina,piperazina, fenila, piridina, pirimidina, tiofeno, pirrol,-2H-pirrol, 2-pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina, purina,tiazol, pirazol, 2-pirazolina, pirazolidina, quinolinaa,quinazoline, quinaxaline, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol e-1,3,5-triazina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído; eA, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em acila, alcóxi, alquila,alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilaamina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído.
16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado por compreender um sal, éster ou pró-drogadeste, em que:X2 é CRl2; X3 é CRl3; X4 é CR14; X5 é CR15; X6 éCRl6;R12-R16 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em halo, haloalcóxi,haloalquila e hidrogênio, qualquer dos quais pode seropcionalmente substituído;R21 é selecionado a partir do grupo consistindo emalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, isotiazol,imidazol, fenila, piridina, pirazol e tiazol, em que podemser opcionalmente substituído, eA, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em halo e hidrogênio.
17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que o composto tem Fórmula VIII:<formula>formula see original document page 320</formula>ou um sal, éster ou pró-droga deste, em que:R22-R24 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em alquila, arila, ariltio,arilamina, cicloalquila, heteroarilaamino, heteroariltio,heterocicloalquila, benzimidazol, benzitiazol, benzofuran,benzotiofeno, benzo [d] [1,3] dioxol, ΙΗ-benzo [d] [1,2,3]triazol, 2 , 3-dihidrobenzofurano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxalano,-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepina, 2,2-difluorobenzo[d] [1,3] dioxol, furan, isoxazol, isotiazol, indolizina,indol, isoindol, 3H-indolina, indolina, lH-indazol,isoquinolinaa, imidazol, 2-imidazolina, imidazolidina,isotiazol, naftaleno, oxazol, 1,2,3-oxadiazol, morfolina, 2H-pirano, 4H-pirano, piperidina, piridazina, pirazina,piperazina, fenil, piridina, pirimidina, tiofeno, pirrol, 2H-pirrol, 2-pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina, purina,tiazol, pirazol, 2-pirazolina, pirazolidina, quinolinaa,quinazolina, quinaxaline, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol e-1,3,5-triazina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído; eA, B·, C ou D são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em acila, alcóxi, alquila,alquileno, alquilamina, alquinila, amida, amina,aminossulfonila, carbóxi, ésteres, éteres, halo, haloalcóxi,haloalquila, hidrogênio, imina, tio, sulfonato esulfonilaamina, qualquer dos quais pode ser opcionalmentesubstituído.
18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado por compreender um sal, éster ou pró-drogadeste, em que:R22-R24 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consisitindo em alquila, cicloalquila,heterocicloalquila, isotiazol, imidazol, fenila, piridina,pirazol e tiazol, em que podem ser opcionalmentesubstituídos; eA, B, C ou D são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em halo e hidrogênio.
19. COMPOSTO, caracterizado por ser selecionado dogrupo que consiste dos Exemplos 1 a 265.
20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
21. COMPOSTO, como relatado na Reivindicação 9,caracterizado por ser para uso na fabricação de ummedicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença oucondição melhorada pelo inibidor de iNOS.
22. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizado porcompreender o composto como relatado na Reivindicação 9 juntocom um veículo aceitável farmaceuticamente.
BRPI0707028-4A 2006-02-24 2007-02-23 método para alcaçar um efeito em um paciente, composto e composição farmacêutica BRPI0707028A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77656106P 2006-02-24 2006-02-24
US60/776.561 2006-02-24
US84869606P 2006-10-02 2006-10-02
US60/848.696 2006-10-02
PCT/US2007/062769 WO2007117778A2 (en) 2006-02-24 2007-02-23 Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0707028A2 true BRPI0707028A2 (pt) 2011-04-12

Family

ID=38581716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0707028-4A BRPI0707028A2 (pt) 2006-02-24 2007-02-23 método para alcaçar um efeito em um paciente, composto e composição farmacêutica

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080139558A1 (pt)
EP (1) EP1986747A2 (pt)
JP (1) JP2009529496A (pt)
KR (1) KR20080108478A (pt)
AR (1) AR059622A1 (pt)
AU (1) AU2007235132A1 (pt)
BR (1) BRPI0707028A2 (pt)
CA (1) CA2643011A1 (pt)
IL (1) IL193526A0 (pt)
MX (1) MX2008010931A (pt)
TW (1) TW200803855A (pt)
WO (1) WO2007117778A2 (pt)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7728013B2 (en) 2005-05-10 2010-06-01 Intermune, Inc. Method of modulating stress-activated protein kinase system
US20100261758A1 (en) * 2006-03-28 2010-10-14 Novartis Ag Heterocyclic amides for use as pharmaceuticals
WO2008103615A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Kalypsys, Inc. Isoquinolines useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2008113006A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using quinolinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
AR067744A1 (es) 2007-07-31 2009-10-21 Bayer Cropscience Sa Derivados fungicidas de (hetero) aril- metilen -n- cicloalquil carboxamida condensados de 6 elementos con n
WO2009029617A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2009029625A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
TW200924772A (en) * 2007-08-27 2009-06-16 Kalypsys Inc Heterobicyclic-substituted quinolones useful as nitric oxide synthase inhibitors
KR101123903B1 (ko) * 2008-02-12 2012-03-23 주식회사유한양행 2-메틸-2'-페닐프로피온산 유도체의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규한 중간체 화합물
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
WO2010056564A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolone neuropeptide s receptor antagonists
KR101789129B1 (ko) 2010-06-30 2017-11-20 후지필름 가부시키가이샤 신규 니코틴아미드 유도체 또는 그 염
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN103121969A (zh) * 2012-12-04 2013-05-29 中国科学院昆明植物研究所 苯并咪唑及其衍生物，其药物组合物及其应用
CN103121970B (zh) * 2012-12-04 2015-04-29 中国科学院昆明植物研究所 苯并咪唑及其衍生物，其药物组合物及其在制备抗抑郁药物中的应用
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
EP3967303A1 (en) 2014-04-08 2022-03-16 The Methodist Hospital Inos-inhibitory compositions and their use as breast cancer therapeutics
FI3733662T3 (fi) * 2014-09-19 2023-08-09 Forma Therapeutics Inc Pyridin-2(1h)-oni-kinolinonijohdannaisia mutantti-isositraattidehydrogenaasin estäjinä
MX2017003626A (es) * 2014-09-19 2018-01-24 Forma Therapeutics Inc Derivados de piridinil quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante (mt-idh).
WO2016044781A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
MX2017003637A (es) 2014-09-19 2018-01-24 Forma Therapeutics Inc Derivados de fenil quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante (mt-idh).
US9624175B2 (en) 2015-04-21 2017-04-18 Forma Therapeutics, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
WO2016171756A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
GB201512635D0 (en) 2015-07-17 2015-08-26 Ucl Business Plc Uses of therapeutic compounds
WO2019222551A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((s)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
WO2019222553A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant idh-1
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
CN110903267B (zh) * 2018-09-14 2023-09-22 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种含（四氢）呋喃取代基的烯酸化合物的合成方法
US20230076506A1 (en) * 2019-12-11 2023-03-09 Ryvu Therapeutics S.A. Heterocyclic compounds as modulators of stimulator of interferon genes (sting)
US20220133734A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as egfr inhibitors
WO2022260648A1 (en) * 2021-06-07 2022-12-15 Uwm Research Foundation, Inc. Use of substituted 5-(4-methyl-6-phenyl-4h-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4] diazepin-3-yl)-1,2,4-oxadiazoles in the treatment of inflammatory conditions
WO2023248193A1 (en) * 2022-06-24 2023-12-28 Zydus Lifesciences Limited Treatment for glomerular diseases

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5929668A (ja) * 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JPS60142959A (ja) * 1983-12-28 1985-07-29 Otsuka Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体
JPS6463518A (en) * 1987-09-02 1989-03-09 Otsuka Pharma Co Ltd Antiarrhythmic agent
FR2637591B1 (fr) * 1988-10-11 1992-10-23 Synthelabo Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique
JP3122671B2 (ja) * 1990-05-23 2001-01-09 協和醗酵工業株式会社 複素環式化合物
US5457099A (en) * 1992-07-02 1995-10-10 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and antiallergic agent
DK0666855T3 (da) * 1992-10-27 1996-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 4-quinolinylderivater med anti-Helicobacter aktivitet
JPH06239858A (ja) * 1993-02-16 1994-08-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 末梢血管拡張剤
US6235748B1 (en) * 1997-09-03 2001-05-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
AU4738101A (en) * 2000-03-17 2001-10-03 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
KR100732206B1 (ko) * 2000-09-11 2007-06-27 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀리논 유도체
WO2002051835A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives
JP2003146972A (ja) * 2001-11-14 2003-05-21 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd カルボスチリル誘導体
EP2070539A1 (de) * 2002-08-21 2009-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL]-Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2004078731A1 (fr) * 2003-03-06 2004-09-16 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Acides quinoline-carboxyliques et leurs derives et bibliotheque focalisee
WO2005077369A1 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as ccr3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007117778A2 (en) 2007-10-18
JP2009529496A (ja) 2009-08-20
WO2007117778A8 (en) 2008-12-31
WO2007117778A3 (en) 2008-02-07
AU2007235132A1 (en) 2007-10-18
WO2007117778A9 (en) 2009-05-22
US20080139558A1 (en) 2008-06-12
KR20080108478A (ko) 2008-12-15
AR059622A1 (es) 2008-04-16
TW200803855A (en) 2008-01-16
CA2643011A1 (en) 2007-10-18
EP1986747A2 (en) 2008-11-05
IL193526A0 (en) 2009-08-03
MX2008010931A (es) 2008-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0707028A2 (pt) método para alcaçar um efeito em um paciente, composto e composição farmacêutica
JP6321045B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド
KR100748294B1 (ko) 프로판-1,3-디온 유도체
RU2240826C2 (ru) Ингибитор экспрессии интегрина
AU2009245715B2 (en) Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators
JP4346312B2 (ja) マクロファージ遊走阻止因子インヒビターおよびそれを同定する方法
TWI469979B (zh) 脂肪酸醯胺水解酶(faah)抑制劑、以及其藥學組成物與用途
AU2010244684B2 (en) Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
JP4280067B2 (ja) 治療用ヘテロ環式化合物
WO2018196677A1 (zh) 氟代烯丙胺衍生物及其用途
JP5504252B2 (ja) ５−ｈｔ６アンタゴニストとしてのアリールスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体
JP2006517977A (ja) マクロファージ遊走阻害因子の阻害剤およびそれらを同定するための方法
CN102482234B (zh) 含氮化合物及其用于治疗心房纤维性颤动的药物组合物
CN107295799A (zh) Parg抑制化合物
BRPI0713253A2 (pt) método de inibição de pde4, método de tratamento de um doença mediada por pde4, composto e composição farmacêutica
EA011402B1 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения
AU2005321946A1 (en) Enzyme modulators and treatments
WO2005019188A1 (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
JP2004517129A (ja) 治療用クロモン化合物
CA3166358A1 (en) Small molecule sting antagonists
AU2021410119A1 (en) Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof
JP2010540628A (ja) カルシウムチャネル遮断薬としてのｎ−置換されたオキシインドリン誘導体
CN101460223A (zh) 用作诱导型一氧化氮合成酶抑制剂的喹诺酮类
JP2010540631A (ja) カルシウムチャネル遮断薬としてのｎ−置換されたオキシインドリン誘導体
EP3178810A1 (en) Condensed heterocyclic compound

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Ipc: A61K 31/4704 (2006.01), A61P 29/00 (2006.01), A61K