TW200803855A - Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors - Google Patents

Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors Download PDF

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TW200803855A TW096106270A TW96106270A TW200803855A TW 200803855 A TW200803855 A TW 200803855A TW 096106270 A TW096106270 A TW 096106270A TW 96106270 A TW96106270 A TW 96106270A TW 200803855 A TW200803855 A TW 200803855A
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Nicholas D Smith
Jeffrey R Roppe
Celine Bonnefous
Joseph E Payne
Hui Zhuang
Xiaohong Chen
Andrew K Lindstrom
Christian A Hassig
Stewart A Noble
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Description

200803855 九、發明說明： 本申請主張2006年2月24日申請的美國臨時㈣案 No.60/776561和2006年1〇月2曰申請的美國臨時申請N〇 6〇/ 848,696的優先權’其揭露的内容如同在此被全部 入作爲參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新的啥諾酮化合物和組合物及其作爲用於治療 疾病的藥物的應用。也提供用於在人或動物患者/中抑制一氧^氮 合成酶活性的治療疾病的方法。 【先前技術】 一氧化氮(NO)與許多生理過程的調節以及大量疾病的病理生 理，有關。在許多組織和細胞類型中，其藉由_N〇合成酶(N〇s) 的二種不同的同功型從L_精氨酸酶合成。這些同功型中的兩種， 内皮型NOS(eNOS)和神經元型NOS(nNOS)以組成性的方式表 現，且爲依賴鈣/妈調蛋白的。内皮型N0S由内皮和其他細胞類 型表現，且涉及心血管的内環境穩定。神經元型N〇s主要存在 於中樞和周圍神經系統中，其中N0是作為神經傳遞質。在正常 生理條件下，這些組成性NOS形式回應細胞内鈣濃度的增加而 産生低的、暫態水平的NO。這些低水平的NO起調節血壓、血 小板枯附、胃腸緯動、支氣管肌緊張和神經傳遞的作用。. 相反，NOS的第三種同功型，誘導型N〇s(iN〇s)，一種實 際上不依賴鈣的酶，在靜息細胞中不存在，但是在實際上所有的 有核哺乳動物細胞中回應例如内毒素及/或細胞激素的刺激而快速 表現。此誘導型同功型既不會受到鈣的刺激，也不會受到鈣調蛋 白拮抗劑的阻滯。其包含幾種緊密結合的辅助因子，包括·· FMN、FAD和四氫生物喋呤。此一氧化氮合成酶的誘導型同功 6 200803855 = N〇S2或iN〇s)在事實上财接縣露於炎症 糖的有核哺乳動物細胞中表現。 。敫素或月曰夕
，iN〇S$成酶爲由130kDa亞基組成的同型二聚體 =3-個加氧酶結構域和一個還原酶結構域 合成酶的二聚作用爲酶活性所必需 ^疋1NOS 壞’就將抑制-氧化氮經由誘導型N〇s酶的^生。.的機制被破 在=細胞和肺上皮細胞巾，i職的存在 曰 存在，WOS合成比組成性酶合成多觸携〇 ^的二 ，持續很長時間。NO的過量產生和產生的 代 如：過氧亞硝_)引發細胞毒性和組織損傷，^^物(例 病症和症狀的病理生理學。 、揚4致井多疾病、 NOS的誘導型形式產生的—氧化氮也參 在實驗動物中，脂多糖或腫瘤壞死因子α誘導的低血、懕、1 ΐ制以ΐ者子誘導的低也壓的情況包括敗血症性休 刮21Γ者中的液透析和間白質(interleukin)、冶療。iNOS抑 」別已被證明m細胞时料的低域、紐腸 痛中=節炎、哮喘和神_例如糖尿病性神經病和皰療後ί經 另外，以兩量局部集中於發炎組織中的一氧 中ίΓ表刺激。因爲炎症反 攸π在一氧化氮的過量產生是有害的情況下’發現用於降 f yo產生㈣異性抑制舰是有_。 成 ，同功型產生重要的生理作用的情況下，抑制 衫響eNOS和nNOS的活性是必要的。 了月b 【發明内容】 200803855 已經發現抑制誘導型NOS合成酶單體的新穎的化合物和藥 物組合物，以及合成和使用所述化合物的方法，包括經由在患^ 中進行該化合物的給藥來治療iNOS介導的疾病的方法。心 本發明揭露了一類用於治療iNOS介導的病症和症狀的化合 物，由下列結構式I定義：
其中： R1，自酰基、烷基、亞烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、炔 ，二酰氨基、氨基、氨基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、 芳氨基、芳硫基、羧基、環烷基、酯、醚、_素、函烷氧基、鹵 烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氨基、雜環烷基、雜環烷基 烷^，基(hydmzinyl)、氫、亞氨基、硫基、磺酸酯、磺酰氨基 和磺酰氨基烷基，其中的任一個可任選地被取代； R2選自酰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、亞烷基、烷基氨 基、炔基、烷基亞氨基、酰氨基、氨基、芳基、羧基、氰基、環 烷基、S旨、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環烧基和氮，其中的任一 個可任選地被取代；或者，另外地，R2可以與Rl結合以形成雜 環烷基，其可任選地被取代； # R3選自烷基、氨基、芳基烷基、芳基、環烷基、鹵烷基、雜 芳基烷基、雜環烷基和氫，其中的任一個可任選地被取代；且
A、B: C和D各自獨立地選自酰基、烷氧基、烷基、亞烷 基二烷基，，、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基 ，氧基、芳氨基、芳硫基、羧基、環烷基、酯、醚、函素、_烷 氧基、.鹵烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜環烷基、肼基 (hydrazinyl)、氫、亞氨基、碎^基、磺酸酯和磺酰氨基，其中的任 一個可任選地被取代；或者，另外地，任意兩個或多個A、B、C 8 200803855 ί個基、環絲、雜或雜魏基，財的任 根據本發明的化合物具有有益的iNOS抑 治療或預防iNOS起活性作用的疾病或症狀。因此f 面’本發明也提供包含連_物可接受的載體和—種或多種太 明的化合物_物組合物，以及製備和使用所述化合^和組入^ 二ΐϊϋ施方案中，本發明提供了抑制i腦的方i 在其他實施方針，本發贿供了在需要這樣的治 t
療iNOS介導的病症的方法，包括向所述患者進行& g : 依照本發明的化合物或組合物的給藥。本發 ：::口 於製備治療藉由抑制_來改善的疾病或症S 發明詳沭 在某些實施方案中，本發明的化合物具有下列結構式π :
II 其中 X2iS i CR6R7 > N(R8)(R9) , S(0)R10 > S(0)2Rn ^ 0R12 . R6和R7各自獨立地選自烷基、氨基、芳基烷基 =被^基、料基絲、雜環絲和氫，其中的任 R8和R9各自獨立地選自：酰基、烷基、氨基、芳 基、鹵烧基、雜芳基、雜環烧基、氣和續醜基，其中的^壬一^ 任選地被取代，或者’另外地，r、r9可結合轉 或雜芳基，其可任選地被取代； 战雜％烷基 9 200803855 R和R各自獨立地選自烷基、氨 院基、函烧基、雜芳基院基、雜環烧基和氫 選地被取代4者，另外地，Rl〇或… r5、 烷基，其可任選地被取代； K ^ 口以形成雜壞 R選自烷基、氨基、芳基烷基、芳基、 雜芳基絲、雜觀基和氫，其中的任—個可任選^被取 =基且 λ、ί^Β^ 各Ϊ獨立地選自醜基、院氧基、絲、亞院 ί氧t ίΐ其ΐ 1Ϊ祕、氨基、氨基續酰基、芳基、芳基 ίί 基，基、環絲m齒素、齒院
、Λ ,、雜5基、雜芳基氨基、雜環烧基、肼基 一、亞氨基、硫基、雜§旨和槪氨基，其中的任 4 也被取代；或者’另外地，任意兩個或多個A、B、C m絲、雜綠雜舰基，其中的任 本發明還提供了下列式III的化合物：
其中
R ^ 各自獨立地選自酰基、烷基、亞烷基、氨基烷基、 、、，魏、氨基、芳基、芳硫基、羧基、環烧基、_、醚、 I Ϊ甘Ϊ燒氧基、函烧基、雜芳基、雜環烧基、氫、疏基和石黃酰 i、’,二I的任一個可任選地被取代；或者，另外，R13和R14可結 口形成雜環烷基或雜芳基，其可任選地被取代；且 其、C和D各自獨立地選自酰基、烷氧基、烷基、亞烷 二二二土，基、炔基、酰氨基、氨基、氨基續醜基、芳基、芳基 、元羊土芳氨基、芳硫基、羧基、環烷基、酯、醚、鹵素、鹵烷 200803855 氧基、鹵烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜 肼基 、氫、亞氨基、硫基、績酸 g 土二
； ^ ^ ^ Λ B ^ C 基、環棘、雜絲或雜環絲，其巾的任1 本發明還提供了下列式IV的化合物：
X1和X5各自獨立地選自CR15或N ; X2和X4各自獨立地選自CR16或N ; X3選自CR17或N ; R15選/基團」院氧基、酰基、院基、亞絲、烧基氨基、 =基二酰氨基、氨基、氨基魏基、芳基、絲烧氧基、芳氨 基、芳，基、叛基、環烧基、醋、酸、豳素、鹵烧氧基、鹵炫 ，、雜芳基、雜芳基氨基、雜環絲、肼基(___)、氮、亞 氨基、硫基、％酸酯和續酰氨基，其中的任一個可任選地被取 代； ^16气自基團：酰基、C2-6絲、亞烧基、烧基氨基、快基、 ，氣基、氨^、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、芳氨基、芳硫 =、羧基、環烷基、酯、醚、鹵素、鹵烷氧基、函烷基、雜芳 基、雜芳基氨基、雜環烷基、肼基(hydrazinyl)、氫、亞氨基、硫 基、石買酸酯和磺酰氨基，其中的任一個可任選地被取代； R17選自基團：c3·6烷氧基、酰基、c2-6烷基、亞烧基、烧基 氨土、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、 11 200803855 芳氨基、芳硫基、羧基、環院基m齒素、姚氧基、齒 烧基、雜絲、雜絲氨基、轉絲、職(hydrazinyl)、亞氨 基、硫基、續酸醋和磺酰氨基，其中的任一個可任選地被取代； r18選自酰基、烧基、亞燒基、炔基、氨基石黃酰基、芳硫 基、苯甲基、叛基、環烧基、|旨、喊、σ夫喃燒基、吱喃幾基、齒 烧基、雜絲、雜絲錄、氨総絲、轉絲、味唾幾 基、異°惡嗤.基、嗯唾.基、吼π秦幾基、嗜吩幾基、嗟吐獄基、 硫基和磺酸酯，其中的任一個可任選地被取代；且 A、B: C和D各自獨立地選自酰基、烷氧基、烷基、亞烷 基:烧基氨基、絲、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、絲、芳基 ，氧基、芳氨基、芳硫基、絲、環烧基、g旨、醚、鹵素、齒烧 氧基、鹵烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜環烷基、肼基 (hydmzinyl)、氫、亞氨基、硫基、磺酸酯和磺酰氨基，其中的任 一個可任選地被取代。 本發明還提供了下列式V的化合物或其鹽、g旨或前驅藥，其 中：
X1和X5各自獨立地選自CR15或N ; χ2和χ4各自獨立地選自CR16或N; X3選自CR17或Ν;
Rl5選^自基團··烷氧基、酰基、烷基、亞烷基、烷基氨基、 炔基二酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、芳氨 基、芳硫基、羧基、環烷基、酯、醚、函素、鹵烷氧基、鹵烷 12 200803855 酰氨基醜f、c •燒基、亞院基、院基氨基、炔基、 美%、^基石w醜基、芳基、芳基燒氧基、芳氨基、芳疏 醚、_素、鹵烧氧基、_烧基、雜芳 ί二r t、雜核院基、肼基(hydrazinyl)、氫、亞氨基、硫 基，W曰和磺酰氨基，其中的任一個可任選地被取代； -其H自基團」c36烧氧基、醜基、e絲、亞烧基、烧基 其、、、：氨基、氨基、氨基續酰基、芳基、芳基烧氧基、 =土、巧土、羧基、環烧基、g旨、醚、•素、鹵烧氧基、齒 ，基基、雜絲氨基、轉絲、肼基(hydrazinyl)、亞氨 土、瓜土、磺酸酯和磺酰氨基，其中的任一個可任選地被取代； t k自酰基、烷基、亞烷基、炔基、氨基磺酰基、芳硫 土、本曱基、羧基、環烷基、酯、醚、呋喃烷基、呋喃羰基、鹵 烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基雜芳基、雜環烷基、咪唑羰 基、異噁唑羰基、噁唑羰基、吼嗪羰基、噻吩羰基、噻唑羰基、 硫基和磺酸酯，其中的任一個可任選地被取代； τι 19 R選自烷基、芳基、芳硫基、環烷基、雜芳基和雜環烷 基，其中的任一個可任選地被取代；且 a、B:C和D各自獨立地選自酰基、烷氧基、烷基、亞烷 基三烷基氨基、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基 ，氧基、芳氨基、芳硫基、羧基、環烷基、酯、醚、鹵素、鹵烷 氧基、.iS烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜環烷基、肼基 (hydrazinyl)、氫、亞氨基、硫基、磺酸酯和磺酰氨基，其中的任 一個可任選地被取代。. 本發明還提供了下列式VI的化合物： 13 200803855
其中 C(r4 N ； X? ^ C(R22) ； ^ 4 C(R23)^ N ； X9 ^ 某、Li美U" R24選自基團：烷氧基、酰基、烷基、亞烷 2、.气院，、雜，基、雜芳基氨基、雜環烧基、肼基 y razmy )、虱、亞氨基、硫基、磺酸 一個可任親娜代； 属麟具T的任 雜自錄·、芳基、芳硫基、芳氨基、環絲、雜芳基、 ，方^基、齡硫基和雜環絲，其中的任—個可任選地被取 代，且 美、各”立地選自醜基、燒氧基、絲、亞烧 ί氣ί 土，：其二：ϊ氨基、氨基、氨基續酰基、芳基、芳基 ίΐ 基、羰基、舰基、H鹵素、齒烧 ίί η ί -芳基、雜芳基氨基、雜環烷基、肼基 (:azmyl)、虱、亞虱基、硫基、雜酯和磺 被取代；或者’另外地’任何兩個或多個ABC 和D可結合以形成芳基、魏基、雜絲或雜環 一個可任選地被取代。 、 本發明還提供了下列式VII的化合物： 200803855
其中= X1和X5各自獨立地選自CR15或N; X2和X4各自獨立地選自CR16或n ; X3選自CR17或N ; R15選^自基團^:烷氧基、酰基、烷基、亞烷基、烷基氨基、 炔基二酰氨基,、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、芳氨 基、芳，基、羧基、環烷基、酯、醚、南素、齒烷氧基、鹵烷 ，、雜芳基、雜芳基氨基、雜環烷基、肼基(hydrazinyl)、氫、亞 氨基、硫基、磺酸酯和磺酰氨基，其中的任一個可任選地被取 代； 产6气自基團：酰基、C2·6烧基、亞烧基、烧基氨基、炔基、 酰氨基、氨气、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、芳氨基、芳硫 基、羧^烧基、酯、醚、鹵素、自烷氧基、鹵烷基、雜芳 基、雜芳基氣基、雜環烧基、肼基(hydrazinyl)、氫、亞氨基、硫 基、磺酸酯和磺酰氨基，其中的任一個可任選地被取代； ^ R 7選自基團·· C3-6烷氧基、酰基、C2·6烷基、亞烷基、烷基 氨基、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、 芳氨基、芳硫基、羧基、環烷基、酯、醚、_素、函烷氧基、_ 烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜環烷基、肼基(hydrazinyl)、亞氨 基、硫基、磺酸醋和績酰氨基’其中的任一個可任選地被取代； R選自烷基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基，其中的 任一個可任選地被取代；且 15 200803855 A、B、C和D各自獨立地選自酰基、烷氧基、烷基、亞烷 基、烷基氨基、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基 爹氧基、芳氨基、芳硫基、絲、環烧基、酉旨，、函$、齒& 氧基、iS烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜環烷基、肼基 (hydmzinyl)、氫、亞氨基、硫基、磺酸酯和磺酰氨基，其中 一個可任選地被取代。 本發明還提供了下列式VIII的化合物：
VIII 其中 R26、R27和R28各自獨立地選自烷基、芳基、芙 基、環絲、雜絲、雜絲氨基、料硫基和 ϋ 芳氨 其中 的任一個可任選地被取代；且 亞烷 芳基 鹵烷 肼基 A、B、C和D各自獨立地選自酰基、烷氧基、烷 基、烧基氨基、快基、酰氨基、氨基、氨基碏酰基 ^
f氧基、錢基、芳硫基、缝、環燒基、醋n J 、Λ烧f、雜严、雜芳基氨基、雜環烷基、肼Λ 5 raziny)、虱、亞氨基、硫基、確酸醋和 二 一個可任選地被取代。 ”〒的任 應用本發明提供式雨！的化合_於抑制應以治療疾病的 本發明提供式Ϊ· vm的化合物與另_種治賴聯合給藥。 本發明提供式I-VIII的化合物作爲藥物的用途。 刪療藉由抑制 16 200803855 β本發明提供包含式ι·νπι中任意化合物與 的藥物組合物’用於、;練或預^iNQS介導的ϋ。又、_ 一個抑制1腳的方法，包括使1職與式雇的任
本發明提供治療齢8介導的疾病的方法，包括 3 =療有效量的式觸的任-個化合物的給藥，其;： 自，病、眼色素層炎、第i型糖尿病、^ u痛、偏頭痛、類風濕性關節炎、炎症性腸病、哮喘 =病性硬化、缺血性腦水腫、中毒性休克症候群二 ί的鬆症、病毒感染的纽後遺症、視網膜炎、氧化；』 傷、濕療、急性同種異體移植物的排斥和由產生NO的 知入的微生物引起的感染。 如本文使用的，下述術語具有所指明的意思。 ^本文單獨或組合使用的術語”酰基"，指連接到烯基、烷 ί工、ί絲、雜芳基、雜環的縣，或任何連接到幾基的 的其他部分。”乙酰基▼▼指_C(0)CH3基。”烧基縣”或,，烷 ，基扎經由碳基連接到母體分子部分的烷基。這些基團的實例 j甲基幾基和乙基幾基。酰基的實例包括甲酰基、賊基和芳 醜基。 如本文單獨或組合使用的術語”烯基”，指具有一個或多個雙 t包含從2至2。’較歧2至6個碳原子的直賊支鏈烴基。亞 烯基指在兩個或多個位置連接碳_碳雙鍵系統 CHC^c^)]。適合的縣的㈣包括乙職、丙稀ϋ 甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等。 文單獨的或組合使用的術語，，烷氧基”，指烷基醚基團， 中術語烷基爲如下定義的。適合的烷基醚的實例包括甲氧基、 17 200803855 乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧 基、叔丁氧基等。 如本文單獨或組合使用的術語”烷基”，指包含從1至並包含 20個，較佳是1至1〇個，更較佳是丨至6個碳原子的直鏈或支 鏈烷基。烷基可任選地如本文定義的被取代。烷基的實例包括曱 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基(n〇yl)等。如本文單獨或 組合使用的術語"亞院基”，指從在兩個或多個位置連接的直鏈或 支鍵飽和煙竹生的飽和脂肪基，例如：亞甲基(_ch2_)。 如本文單獨或組合使用的術語”烷基氨基”，指經由氨基連接 到母體分子部分的烷基。適合的烷基氨基可以是單烷基化或二烷 基化形成的基團，例如甲氨基、N-乙氨基、N，N_二甲氨基、 N，N-乙基甲氨基等。 ’ 如本文單獨或組合使用的術語”亞烷基"，指烯基，其中碳-碳 雙鍵的一個碳原子屬於連接的烯基部分。 如本文單獨或組合使用的術語”烷硫基”，指烷基硫醚(R_S_) 基，其中術語烷基爲如上定義的，其中硫可以是單次或兩次氧化 的。適合的烷基硫醚的實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異 丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、曱磺酰 基、乙烷亞磺酰基等。 如本文單獨或組合使用的術語”炔基”，指具有一個或多個三 鍵且包含從2至20個，較佳是2至6個，更較佳是2至4個碳原 子的直鏈或支鏈烴基。”亞炔基”指在兩個位置連接的碳碳三鍵， 亞乙炔基(-C^CvCC-)。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、 ，基丙炔基、丁炔4_基、丁炔_2_基、戊炔_丨_基、3_甲基丁炔一 基、己炔-2-基等。 如本文單獨或組合使用的術語”酰氨基”和”氨基甲酰基，，，指 下所述的經由羰基連接到母體分子部分的氨基，或反之亦然。 18 200803855
^本文單，或組合使用的術語”C-酰氨基”，指-C(=0)Nr2基，R 爲如—本文定義的。如本文單獨或組合使用的術語”队酰氨基，，，指 =,(0)丽_基’ R爲如本文定義的。如本文單獨或組合使用的術 =酰氣基”，包括經由氨基連接到母體部分的酰基。，，酰氨基” 貝例爲乙酰氨基(ch3c(c〇nh-)。 ▼如本文單獨或組合使用的術語”氨基”，指-NRRf，其中R和
Rf獨巧地選自氫、炫基、酰基、雜基、芳基、環烧基、、雜芳基 和雜環烷基，其中的任一個可任選地被取代。 、如本文單獨或組合使用的術語”芳基”，意思是包含一個、兩 個或二個環的碳環芳香系統，其中這些環可以按側鏈(pendent)方 式連接+或可被稠合。術語”芳基，，包括芳香基團，例如:苯甲基、苯 基、奈基、蒽基、菲基、茚滿基(indanyl)、茚基、輪烯基、箕 基、四氫萘基和聯苯基。 、 如本文單獨或組合使用的術語”芳基烯基(arylalkenyl)”或，，芳 烯基(aralkenyl)”，指經由烯基連接到母體分子部分的芳基。 如本文單獨或組合使用的術語”芳基烷氧基(arylalk〇xy)”或，，芳 院氧基(aralkoxy)’’ ’指經由烧氧基連接到母體分子部分的芳基。 如本文單獨或組合使用的術語”芳基烷基(arylalkyl)”或”芳燒 基(aralkyl)”，指經由烷基連接到母體分子部分的芳基。 兀 如本文單獨或組合使用的術語”芳基炔基(arylalkynyl)”或，，芳 炔基(aralkynyl)”，指經由炔基連接到母體分子部分的芳基。 如本文單獨或組合使用的術語"芳基烷酰基(arylalkan〇yl)”或” 芳烧酰基(amlkanoyl)”或”芳酰基(aroyl)”，指從芳基取代的烷基竣 酸衍生的酰基，例如：苯甲酰基、萘曱酰基(napth〇yl)、苯乙酰 基、3-苯丙酰基(氫化肉桂酰基）、4-苯基丁酰基、（2_萘基）乙酰 基、4-氣氫化肉桂酰基等。 如本文單獨或組合使用的術语方氧基，指經由氧連接到母體 分子部分的芳基。 19 200803855 如本文單獨或組合使用的術語”苯並(benzo)”和’’苯基(benz)"， 指從苯衍生的二價基團C6H4=。實例包括苯並嗟吩和苯並咪嗤。 如本文單獨或組合使用的術語”氨基曱酸酯”，指氨基曱酸(-NHCOO-)的酯，其可從氮或酸端連接到母體分子部分上，並且其 可任選地被取代，如本文定義的。 如本文單獨或組合使用的術語”0-氨基曱酰基”，指-〇C(0)NRR’，R和R’如本文的定義。 如本文單獨或組合使用的術語” N_氨基曱酰基”，指-ROC(0)NR’-基，R和R’如本文定義的。 如本文使用的術語”羰基”，當單獨使用時，包括甲酰基[_ C(0)H]，當組合使用時，爲-C(O)-基。 如本文使用的術語”羧基”，指-C(0)0H或相應的”羧酸酯，，陰 離子，例如在羧酸鹽中的。”〇·幾基，，指RC(〇)〇_基，其中R爲如 本文定義的。”C-羧基，，指-C(0)0R基，其中R爲如本文定義的。 如本文單獨或組合使用的術語”氰基’’，指_CN。
如本文單獨或組合使用的術語”環烷基”，指飽和的或部分飽 和的單環、二環或三環烷基，其中每個環部分包含從3至12 個，較佳是五至七個碳原子環原子，其可任選地爲苯並稠環系 統，如本文定義的其任選地被取代。這樣的環烷基的實例包括環 丙基:環丁基、環戊基、環己基、環庚基、八氫萘基、2,3_二氫_ 1H_節基Λ金剛烧基等。·如本文使用的，，二環"和"三環，，意指包括 ，個稠環系統，例如十氫萘、八氩萘以及多環(多中心的)飽和或 部分不飽和的類型。後一類型的異構體通常例示爲二環^丄^戊 院、樟腦、金剛烧和二環[3,2，ι]辛烧。 接了 合邮的術語"s§"，指連接在㈣子上且橋 20 200803855 如本文單獨或組合使用的術語”醚"，指連接在碳原子上且橋 接了兩個部分的氧。 ° 如本文單獨或組合使用的術語”鹵”或”鹵素”，指氟、氯、 或峨。 、 如本文單獨或組合使用的術語”鹵烷氧基”，指經由氧原子連 接到母體分子部分的_烧基。 —如本文單獨或組合使用的術語”鹵烷基”，指具有如上述定義 的s義的烧基，其中一個或多個氫被鹵素取代。特別地包括一鹵 烷基、二鹵烷基和多_烷基。舉一個實例，一鹵烷基在基團中可 具有了個碘、溴、氯或氟原子。二鹵和多鹵烷基可具有兩個或多 個相同的，素原子或不同_素基團的組合。函烷基的實例包括氟 :基、二氟曱基、三氟曱基、氯甲基、二氯曱基、三氯曱基、五 =基、，氟丙基、二氣氣曱基、二氯氟曱基、二氟乙基、二氣 ΐ二=乙基和二氯丙基。，，_亞絲，，指連接在兩個或多個位 #，ΐΐίίί或f合使用的術語”雜烧基’’ ’指穩定的直鏈或支 诔及f工土團丄或其組合，完全飽和的或包含從1至3個不飽 由標明數量的碳原子和從—至三個選自〇、Ν#σ S的雜原 季it 硫原子可任選地被氧化，氮雜原子可任選地被 ^文早獨或組合使用的術語”雜芳基”，指3至7元，較佳 爲不飽和的^ 包括 21 200803855
唤基、璉嗪基、三嗤基、π比喃基、吱u南基、σ塞吩基、σ惡唾基、異 噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚^g 叫卜朵基、中氮茚基(indolizinyl)、苯並咪唑基、喹啉基、異啥^ f、、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯並三唑基、苯並間^氧雜 環戊烯基、苯並吡喃基、苯並噁唑基、笨並噁二唑基、苯並噻唑 基、^並噻二唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、色酮基、香豆素 基、苯並吡喃基、四氫喹啉基、四唑並噠嗪基、四氫異喹啉基、、 ^吩並吡啶基、呋喃並吡啶基、吡咯並吡啶基等。典^的三&雜 環基團包括译峻基、benzidoly卜菲咯啉基(phenanthr〇Unyl)、二 並呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕噸基等。 ” 如本文單獨或組合使用的術語”雜環烷基”和可替代的，，雜環 π、’一各自指飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環、二環= 或二環雜環基，其包含至少一個、較佳是1至4個且更佳是1至 2個雜原子作爲環原子，其中每個所述_原子可以獨立地選自 氮、氧和硫，其中較佳地在每個環上存在3至8個環原子， 地在每個環上存在3至7個環原子，且最佳是縣轉上 至6個環原子。，，雜環烧基，，和，，雜環，，意指包括石風、亞硬、叔 (Iertla^\mtrogen)環原子的ν-氧化物和稠合的碳環及苯並稠環系 12 ’這兩_語也包括其中雜環爲稠合至芳基的系統，= ΐ 者/外_環基團。本發_雜環示例爲口丫丙咬 ^虱，％丁烧基、1，3-苯並間二氧雜環戊埽基、二氮異十朵 基、一氣異喹啉基、二氫噌啉基、二氫苯並二噁、— ;5並! J5广^、苯並噻唑基、二氫吲哚‘、：氫基、 U-—惡烷基、1，4_二噁烷基、丨,3_二氧戊 嗎琳基“瓜嗪基、咖各烧基、四氫喊基其 等。除非明確禁止，雜環可任選地被取代。 土爪’’’、土 如本文單獨或組合使用的術語” ^ 接的兩個氨基，即：—N—N_。 yawmyl) ’扣早鍵連 如本文單獨或組合使用的術語”羥基”，指—〇H。 22 200803855 如本文單獨或組合使用的術語”羥烷基”，指經由烷基連接到 母體分子部分的經基。. 如本文單獨或組合使用的術語”亞氨基，，，指=N-。 如本文單獨或組合使用的術語”亞氨基羥基”，指二N(OH)和 =N—0— ° 術語“在主鏈中”指從本發明化合物基團連接點開始的碳原子 的最長的連續或相鄰鏈。 術语’’異氰酸根合(iS〇Cyanat〇)’％ _NC〇基團。 術語Π異硫氰酸根合(isothiocyanato)”指-NCS基團。 紐語’’原子的直鏈”指獨立地選自碳、氮、氧和硫的原子的最 長直鍵。 如本文單獨或組合使用的術語”低級，，，指包含從丨至且包括6 個碳原子。 如本文單獨或組合使用的術語”巯基，，，指RS一基，其中R爲 如本文定義的。 如本文單獨或組合使用的術語，，硝基”，指一N02。 如本文單獨或組合使用的術語，，氧(oxy)”或"氧雜(oxa)，，，指- 0— 〇 如本文單獨或組合使用的術語”氧代(0X0)”，指=〇。 術語”全齒烷氧基”指其中所有的氫原子都被鹵素原子取代的 燒氧基。 如本文單獨或組合使用的術語”全鹵烧基”，指其中所有氳 子被齒素原子取代的烷基。 ’、 匕如本文單獨或組合使用的術語”磺酸醋”、，，磺酸，，和”確基f,， 指-S〇3H基團及其作爲磺酸被用於鹽形成的陰離子。 八土 如本文單獨或組合使用的術語”硫烷基(sulfanyl)”，指4_。 23 200803855 如本文單獨或組合使用的術語"亞磺酰基”，指_s(o)_。 如本文單獨或組合使用的術語”磺酰基”，指一S(〇)2一。 術語“N-亞磺酰氨基，’指RS(=0)2NR，_基，其中R和R，如本 文定義的。 術語“S-亞磺酰氨基”指-S(=0)2NRR’基，R和R，如本文定義 的。 如本文單獨或組合使用的術語〜塞(thia)”和，，硫代(thio)”，指-S-基或其中氧被硫取代的醚。硫代基團的氧化衍生物，即亞磺酰基 和石黃酰基，被包括在嗜和硫代的定義中。 如本文單獨或組合使用的術語”疏基”，指-SH基。 如本文使用的術語”硫代羰基，，，當單獨使用時，包括硫醛基_ C(S)H，當組合使用時，爲-C(S)基。 術語”N-硫代氨基甲酰”指R〇C(S)NR’-基，R和RW本文定 義的。 術語”0-硫代氨基甲酰”指-〇C(S)NRR’，R和R’如本文定義 的。 術語”象硫基”指_CNS基團。 術語“三_甲基磺酰氨基，，指X3CS(0)2NR-基，X爲_素，R 爲如本文定義的。 術語“三鹵曱基磺酰基，，指X3cs(0)2-基，其中X爲鹵素。 術語“三鹵甲氧基”指X3C0-基，其中X爲鹵素。 如本文單獨或組合使用的術語"三取代的甲矽烷基”，指在其 三個自由價上被本文在取代氨基的定義下列出的基團取代的矽氧 燒基團。實例包括三曱基曱矽烷基、叔丁基二曱基曱矽烷基、三 笨基甲矽烷基等。 24 200803855 本文的任意定義可以與任意其他定義組合以用於描述合成的 結構基團。按照慣例，任何這樣的定義的尾部單元(trailing fement)被連接到母體部分。例如：合成的基團烷基酰氨基將代 表經由酰氨基連制母體分子基，術語烧氧親基代表經由 烷基連接到母體分子的烷氧基。 當基團被定義爲”零，，時，意思是指所述的基團不存在。 、術語”任選地被取代的”指之前的基團可以被取代或未被取 代。备，取代時，“任選地被取代的”基團的取代基可包括，且非 限於·單獨或組合使用的一個或多個獨立地選自下述基團的取代 基或特別指定的一組基團··低級烷基、低級烯基、低級炔基、低 級烷酰基、低級雜烷基、低級雜環烷基、低級齒烷基、低級鹵代 烯基、，級鹵代炔基、低級全鹵烷基、低級全鹵烷氧基、低級環 烷基、苯基、芳基、芳氧基、低級烷氧基、低級_代烷氧基、氧 代、低級酰氧基、羰基、羧基、低級烷基羰基、低級羧基醋、低 級酰氨，、氰基、氫、鹵素、羥基、氨基、低級烷基氨基、芳氨 基、酰氨基、硝基、硫羥基、低級烷硫基、芳硫基、低級烷基亞 磺酰基、低級烷基磺酰基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、芳硫 基、磺酸醋、磺酸、三取代的甲矽烷基、N3、SH、SCH3、 ¢:(0)0¾、COfH3、C〇2H、吼啶基、噻吩、呋喃基、低級氨基 甲酸酯和低級脲。兩個取代基可以連接在一起形成稠合的五元、 六，或七元碳環，雜環，由零至三個雜原子組成，例如形成亞甲 二氧基或亞乙二氧基。任選取代的基團可以是未取代的(例如·· _ CHfH3)、完全取代的（例如：-CF^QP3)、單取代的（例如·· CH^CHJ)或介於完全取代和單取代之間的任意程度取代的（例 如·· -Ci^CF3)。當取代基描述爲對取代不加限制時，包括取代的 和未取代的兩種形式。當取代基限定爲”取代的”時，其明確地指 取代的形式。另外，連接到特定部分的不同組的任選^代基可= 根據需要定義；在這些情況下，任選的取代基係定義為通$ 在片語”任選地被取代”，後。 25 200803855 R，，團早獨'出沒有數位指定的術語11或術語 基團應當理解爲任選地被取代，及=皮的曰= 數字指定，每槪基團，包括R、 所和每個術語應被理解爲在從基團中i擇上愈 ί 果任何變數、取代基或術語(例如:3、： „疋義與所有其他出現中的絲無關。本 進-3識到某些基團可以連接到母體分子，或可 任-末鈿位置’如標出的。因此，僅作為實例，非對2 := 如-C(0)N(R)_可經由碳或氮連接到母體部分上。 、土 ' 越明的化合物存在不對稱巾心、。根據手性碳原子周圍的取 ^有的立體異構喊，包括非對映異構的、對映異構的和差 構形式，以及d-異構體和丨-異構體及其混合物。化合物的單個& 體異，财以由包含手性巾心的市售可得的起始原料合成製備， 或者藉由製備對映産物的混合物，然後透過例如轉化爲非對 的混合物，繼之以分離或重結晶、色譜技術、在手性色詳上 接分離對映異構體，或任何其他本領域已知的適當的方^進行分 離。特定立體化學的起始化合物爲市售可得的，或者可藉由^ 域已知的技術進行製備和解析。另外，本發明的化合物^以存^ 幾何異構體。本發明包括所有的順式、反式、順(syn)、反(肪行）、 對(entgegen)(E)和同(zuSammen)(Z)型異構體及其適合的混合物。 另外，化合物可以存在互變異構體；本發明提供所有的互J異構 體。另^卜，本發明的化合物可存在於與藥物可接受的溶劑例如 水、乙醇等的未溶劑化的和溶劑化的形式中。通常，在用於本發 明的目的時，溶劑化的形式被認爲與非溶劑化的形式等效。、" 26 200803855 術語ff鍵”指在兩個原子之間的共價鍵， 原子被認爲是較大結構的—部分時，其指兩^子^接的 ==除非另有說明，鍵可以是===個:t 兩個原子之間的虛線表示在那個位置可能存在或不存“ 術語”聯合治療”指進行兩種或 的狀或病症。 =多膠囊方式給藥。另外，這樣的給藥也包括 =型的治療劑。在另一種情況中，在治療本文描 病症中，該冶療方案將提供有益的聯合用藥的效果。 〆 "iNotHf㈣術語”料型—氧化氮合成酶抑制劑”或 i按下文通常描述的生物活性分析中所測定的，^ 5〇u二卜/!!IC50不超過大約10一’且更典型地不超過大約 5_的化合物。”IC5〇”爲降低酶(例如：取⑺)的活性至 的一半的抑制劑濃度。已發現本發明代表性 iNOS ^ ==_不出對lN_ IC5Q不超過幼叫m，更佳是 21〇 Μ Γ更好是不超過大約1卿，且最佳是不超過大約 用mr績有效的"s指驗限定在轉疾病或病症中使 活性有效的，，意指?"限定在治療疾病或病症中使用的 =成刀的I。量將可達到減少朗除所述疾病或病症的目 不、可接受的”意指適用於與患者的_接觸而沒有 不的毋性、刺激和變態反應的那些化合物(或鹽、前驅藥、互 27 200803855 产包f!^者的”治療，，意指包括預防。術語，，患者” 二呈、、、，*哺乳動物。患者的實例包括人、奶牛、狗、 ^ Γ，=$平、猪和兔。較佳地，所述患者爲人類。 的鞏!藥才曰所製成的在體内更有活性的化合物。本發明 的f二&物也可作爲前驅藥存在，如描述於心/>喂 ^ Pi〇dr^4, Metab〇lism ； Chemistry, Biochemistryand =㈣和m__巾的水解··化學、生物化學與酶 Γ t Ύ，Η 和 Mayer，J〇aChim Μ· Wiley-VHCA，加 本⑽触化合__藥爲所述化合物 r式，，、在生理條件下易於經歷化學變化以提供所述 化a物。另外’在離體環境中，前驅藥可經由化學或生化方法轉 化成該化合物。例如：當將前驅藥放置於具有適合的酶或化 劑的透皮貼劑儲庫(transdermal patch reservoir)中時，其可以緩十® 地轉化成預期化合物。前驅藥通常是有益的，因爲^些情^ 下’它們可能比所述化合物或母體藥物更易於給藥。例如··它 可以透過口服給藥而可為生物利用，而母體藥物不可以。在藥物 組中，前驅藥也可能具有比母體藥物改善的溶解度。許多'前 驅藥衍生物是本領域已知的，例如依靠前驅藥的水解裂解或氧化 活化作用的那些。並非限制，前驅藥的實例將爲作爲所 驅藥”)給藥的化合物，但接著被水解代謝成羧酸一一活性實體。 另外的實例包括化合物的肽基衍生物。 本發明的化合物能作爲治療上可接受的鹽存在。本發明包括 上述列出的鹽形式的化合物，特別是酸加成鹽。適合的鹽包括與 有機酸和無機酸形成的那些鹽。這些酸加成鹽通常爲藥物可接g 的。然而，在製備和純化正在討論的化合物中，可使用'非藥物〇 接受的鹽的鹽類。也可製備鹼加成鹽，其爲藥物可接受的了爲 吏全面地討論鹽的製備和選擇，參見Pharmaceutk^ &如 28 200803855
Properties，Selectionand Use(藥用鹽類··性質、選擇與用途 P. Heinrich. Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)。 ’ 如本文使用的術語”治療上可接受的鹽”代表本發明的化合物 的鹽或兩性離子形式，其爲水溶性或油溶性或可分散的及如本文 定義的治療上可接受的。所述鹽可以在化合物的最終分離和純化 期間製備’或者經由適合的化合物以游離驗的形式分別與適合的 酸反應進行製備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海 藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯碏酸鹽 (besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、彳^檬^ 鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、龍膽酸鹽、戊二^鹽、 甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬^酸 鹽、氫氯化物、氫溴化物、氫蛾化物、2-經乙磺酸鹽(經乙基磺酸 鹽）、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、外消旋扁桃酸鹽、均三曱苯 磺酸鹽、曱磺酸鹽、亞萘基磺酸鹽、煙酸鹽、孓萘磺酸鹽、草酸 鹽、雙羥萘酸鹽、pectinate、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸 鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸鹽、琥珀酸 鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸 鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽(1>初咖&的和 十一酸鹽。而且，本發明的化合物中的驗性基團可被曱基、乙 基、丙基和丁基氯、溴化物和蛾化物；二曱基、二乙基、二丁基 和二戊基硫酸鹽；癸基、月桂基、肉豆蔻基和留基氯化物、溴化 物和碘化物；和苯甲基及苯乙基溴化物季銨化。可用於形成治療 上可接受的加成鹽的酸的實例包括無機酸例如鹽酸、溴化氫、硫 酸和磷酸，以及有機酸例如草酸、馬來酸、琥珀酸和擰檬酸。鹽 也可經由化合物與鹼金屬或鹼土金屬離子的配位而形成。因此了 本發明涉及本發明化合物的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽化合物等。 、鹼加成鹽可在所述化合物的最終分離和純化期間經由羧基與 ，合的鹼例如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者與 氨或有機的伯、仲或叔胺反應來製備。治療上可接受的鹽的陽^ 29 200803855 =包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁，以及非毒性的季銨陽離子如 =、四曱銨、四乙銨、曱胺、二曱胺、三曱胺、三乙胺、二乙 胺、乙胺、三丁胺、吡啶、况尽二曱基苯胺、甲基呱啶、Μ曱 基、二環己胺、普魯卡因、二苄胺、况从二苄基苯乙胺、1-二苯羥曱胺(l_ephenamine)和二苄基乙二胺。其他用於 加成鹽的代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、 狐嗪。 々 化合物的鹽可經由適合的化合物以游離鹼的形式與適合的 反應製備。 、口 是”可接受的”’在該意義上說必須與;述製劑 擇目'且不會對其接受者有害。適當的製劑取決於選 ΐϊιΐτ何熟知的技術、紐和__可作爲本領域 儘管本主題發明的化合物可能可作爲粗制的化學物質认荦， 它們作爲藥物製劑給藥。因此’本主題發明提：的藥 合物或其藥物可接受的鹽、醋、前驅藥或溶劑化物 is八種i夕種樂物可接受的載體和任選的—種或多種其他的治 R；^ 肌 直腸 土，副包括那些適於口服、腸胃外的(包括皮下、真、 症:，製劑可 :有，包括使本主題發明的;製備。 化;，成分 的步驟通常’所述製劑藉由將活性成分與液體 30 200803855 如有必 要，接著結合進行製備 囊劑或片劑，各j散的單元例如膠囊、扁 劑。活性成分；爲粉末或顆粒藥糖劑或糊 分也可製成狀丸#|、__糊丨^ β賴㈣。該活性成 (push了::篇用劑包括X劑、明膠製備的推進型 述增塑劑例如甘油或山梨醇的密封膠囊，所 式的活性成分例二備中將自由流動形 =劑^面活性劑或分散劑混合=經由備: ϋΠ工=用惰性液體稀釋劑所潤濕的“化合“混合 配制:所述片劑可任選地膜衣或刻痕(s—d)，並可 劑乂告以:二•緩釋5控釋活性成分。用於口服給藥的所有製 二樣的給藥的劑量。推進型膠囊可以包含活性成分 ϊ硬月匕二'JL、t)、齡劑(例如;殿粉)、和/或潤滑劑(例如滑石 的穩定劑的混合物。在軟膠囊中，所述活性化 ί=:ϊ懸浮於適合的液體中，例如:脂肪油、液體石蠟 3體醇。另外，可加人穩。可為錠劑核提供適合的 =衣。1此I可使用濃縮的糖溶液，其可任選地含有阿拉伯膠、 滑石、、，乙烯％洛烧酮、聚竣乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化 =、漆/今液，以及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏 到片峨錠細衣巾，以朗絲徵活性化合物劑量的不 31 200803855 化合物可經由注射，例如經由彈 ，，卜給藥。用於注射的製劑可存在於 在包含加人的防腐劑的魏或在多翻容財。I = ίί^ί if "s - 僅需 =====教=使用前’ 妨液可以從以前描述的各種無菌粉末、顆粒射和片劑 ί油&如增，。適合的親脂性溶劑或载體包括脂 、Ιί3ΐ=梨醇或葡聚糖。任選地，所述懸浮液也可包含 =軸讀魏增純合脉雕至允許製儲濃度溶液的藥 除了，述，製劑外’所述化合物也可製劑成儲庫製劑㈣的 ΐΓΓΓ肉)劑可經由植入(例如皮下或肌内注射） 射來進仃給樂。因此，例如，所述化合物可以用適 疏水的物質(例如作爲在可接受的油中的乳劑)或離 子又換娜來配製，或作爲微溶触物例如微溶鹽。 制成ΐϊΓϊΐ舌下給藥而言’可按習用的方式將所述組合物配 劑或凝膝製劑形式。這樣的組合物可包含 在调未基貝例如紐和阿拉伯膠或錢膠中的活性 32 200803855 所述化合物也可配製成直腸組合物，例如栓劑或滯留型灌腸 劑，例如包含習用的栓劑基質如可可脂、聚乙二醇或其他的甘油 酯0 本發明的化合物可以局部給藥，即非全身性給藥。這包括將 本發明的化合物外用於表皮或口腔，和將該化合物滴入耳、眼和 鼻，這樣的化合物不會顯著地進入血流中。相反，全身性給藥指 口服、靜脈内、腹膜内和肌内給藥。 、/' 適於局部給藥的製劑包括適於經由皮膚滲入發炎位點的液體 或半液體製劑，例如凝膠劑、搽劑、洗劑、乳膏劑、軟膏劑或糊 劑’、和適於向眼、耳或鼻給藥的滴劑。用於局部給藥時，所述活 性成分按重量計可占該製劑的0001%至1〇%w/w，例如1%至 2%。然而，其可占製劑的10%w/w，但較佳是占小於5%w/w， 更佳是占0.1%至l〇/〇w/w。 一用於局部或經皮給藥的本主題發明的化合物的凝膠劑通常可 包含揮發性溶劑、不揮發性溶劑和水的混合物。該緩衝溶 的揮發性溶劑組分可較佳地包括低級(α<6)烧基 芙、一 二f冷剤組分被涊爲起滲透促進劑的作用，同時當其蒎發時也 ，膚$冷卻效應。所述緩衝溶劑系統的不揮發性溶齊m自低級 低級二醇聚合物。較佳地，使制二醇。不揮發性溶劑 溶劑的蒸發’降低了緩衝溶劑系統的蒸氣壓。如同 別—樣，此不揮發性溶敝成分的量取決於使用的藥物 物。當系統中的不揮發性溶劑太少時，由於揮ί性ϊ ，該藥物化合物可結晶，而當系統中的不揮發性溶劑ς ^ ’由於樂物從溶航合物中的釋放減少’將導致生物!产 不足。緩衝溶_ _緩衝敝齡可選自本二 =緩衝劑·，較佳地，使用水。成分的較佳比^^2 = 成分可加入該局部組合物中。這^括，料二 33 200803855 :兩3=劑可包括’但不限於半合成的纖維素衍生物(例如 罗二丙曱基纖維素)和合成的聚合物及化妝品藥劑。 人杠ϊΐίί明的洗劑包括那些適用於皮膚或眼的。洗眼液可包 ==殺菌劑的無菌水溶液，且可藉由那些類似於製備滴 應用於皮膚的洗劑或擦劑也可包含促進皮膚乾燥 、上：广:樂劑，例如乙醇或丙酮，及/或增濕劑，例如甘油或 油例如蓖麻油或花生油。 ^ 固許ίϊΐ本？^的乳嘗劑、軟膏或糊劑爲供外用的活性成分的半 2體。匕們可以借助於適合的設備，在含水或非水的流體 Ϊf形式的活性成分單獨或在溶液或懸浮液 ΐ ‘it基負或非旨性基f混合來製備。所述基質可包含 ，虱化口物，例如硬的、軟的或液體石蠟、甘油、蜂 ，，膠，劑’天然、源的油，例如杏仁油、玉米油、花生油、寬麻 毛脂或其衍生物或脂肪酸，例如硬脂酸或油酸^ =卞丙一酵或大粒凝膠。所述製劑可包括任意適合的表面活 陰離子、陽離子或非離子型表面活性劑例如脫水山梨醇 =物或無機物質例如石夕質_ea__及其他成分 根據本發__可包含錢含水或油性溶液或 盆 二將活性成分溶解在殺菌的和/或殺真菌的藥劑和/或任何ί I 的防?劑並優選地包括表面活性劑_合的糖& t ί 者，彳于到的溶液可經由過濾，轉移至適合的容器中使豆二 ί。，ϊΐ被密封並經㈣或在抓赋保持半小日 中、雜可經由猶、來㈣，並經由無8技術轉至容哭 “ 的殺5的和殺真g的藥_實例爲硝茲 梦t iiiL :)、氯敍_%)和醋酸洗必泰 衣備3油浴液的適合溶劑包括甘油、稀醇和丙二醇。 34 200803855 和軟i: 口 4=:2= 口腔和舌下的製劑包括錠劑 ㈣活性成分，域糖和阿拉伯謬或黃_ 拉伯膠)t的活性成分。在基f (例如霄和甘油或唐和阿 器、合物可方便地從吹入 件可包含適合的推送。純元 、Γ^ίί吹入法給藥而言’根據本發明的化合物可採取乾烨中、末 粉末混合物。該粉末組合========：! 膠^、藥筒、明膠或起泡元件中，借助於吸:$存^ 行其中粉末的給藥。 4八^人入益’可進 效劑分轉包含紐成分的有 應當理解’除了上述的特定成分外，本發 ，討論的製劑類型相關的本領域具有的其包= 適於口服給藥的那些可包括調味劑。 _用的u ’例如 本發明的化合物可口服給藥或經由注射給 0.1至500mg/kg。用域年人的劑量範圍通常爲]^’ ='、、、 在分散的單元中提供的片劑或其他規格的^ g 2=: ，本發明化合物，其劑量爲有效劑量或相同地^適二 含5mg至500mg的單元，通常爲大約1〇mg至2〇〇邮。幻如’匕 療的;====【，的活性蝴 本主題發明的化合物可按各種方式給藥，例如. 部的或經由注射。向患者進行給藥的化合物的精確量將 35 200803855 ^師=。針對任何特定患者的特定劑量 t包括:使用的特定化合物的活性、患者年齡! j狀=、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄=、= 二而療，明確病症、以及正被治療的適應症或症狀的嚴重 ^ 。，給藥途徑可根據症狀及其嚴重性而改變。 、 豆荜適合地進行至少一種本文描述的化合物(或 作ίΐί在接受本文的一種化合物後經受的-種副 合給藥：或：是進行抗高血壓藥和初期的治療劑的聯 由助_二==實例’本文贿的—種化合物的療效可經
Hi 1賴—起制，提高了對患者的全部治療益 二人二* s—肖實例’患者經受的益處可經由本文描述的-種 種具有治療益處的治療劑的給藥(其也包括治療方案) 疼牆輕實例’在包括本文描述的—種化合物的給藥來治 n、r^ j丄也可經由提供給患者另一種糖尿病治療劑來獲得增 之，與正被治療的疾病、病症或症狀無關，患 處僅僅可經由兩種治療劑的累加獲得，或者患者 可感受到協同的益處。 地:可能的聯合治療的非限定性實例包括使用的本發明 物和·· a)皮質類固醇，包括二丙酸倍他米树增強的和非增 去)、；^酸倍他米松、丙酸氯氟美松、雙醋二氣拉松、丙酸齒倍 /、女西奈德、德沙西麥松(dexosimethasone)、膚輕松 uocinolone acetonomde)、氟欣諾隆(fluocin〇i〇ne)、鹵辛諾德 fajocm^ide)、新戊酸氯可托龍、德沙西麥塔松(dex〇simetas〇ne) 氫可松；b)非諸抗炎藥，包括雙氯芬酸、齡芬和吼羅 二f , c)肌肉鬆弛劑及其與其他藥劑包括環苯紮林、巴氯芬、環 本糸林/利多卡因、巴氯芬/環苯紮林和環苯紮林/利多卡因/酮洛芬 的聯用；d)麻醉劑和其與其他藥劑的聯用，包括利多卡因、利多 36 200803855 ； ^7^；EMLA ILf 低共熔混合物具有低二.1 ^的低共熔混合物。這種 藥，包括：環類抗〜2創甘油嶋1洛芬/環笨紮林；f)抗憂· t=樂=片類物質包:=丁::=血ϊ 括薄荷腦、久、δ樟月f非:::托啡諾;j)局部抗刺激劑’包 在任何情況下，多種治療劑(至1 一 可按任意順序給藥或甚至_給#。如、化合物) 0ΐ；：；：ί ίΓ"*: 時可以赌幾分鐘至四職_任何持續_讀▲之間的计 或動:患者中治療iN=介韋需要這樣的治療的人 行適合量的本發明化合法，包括向所述患者進 。至v一種用於治療所述病症的本領域 37 200803855 病、的化合物可用於治療—氧化氮合成酶介導的疾 i ϊ ί疼痛症候群和受壓性神經病變(腕管症候群）。所述化合物 後急^帶狀縣(帶狀_有_賴、帶狀皰療 外科痛覺喪失的鎮痛藥，或作爲用於治^ vi痛徵候包括’但不限於：用於各種手術操作的手 痛=夜t括心臟術後疼痛、牙痛/拔牙痛、由癌症引起的疼 :頭痛:痛、由皮膚損傷引起的疼痛、下腰痛、包括 巧的各種病_頭麟。所述化合物也可用於治療疼痛相關 常性疼痛和痛覺過敏。疼痛可以是體因性的 劑鎧=的的化合物可用於治療或預防需要延長牙鳥片 劑耐受性，和給藥苯二氮羯患者中苯二 食障礙%卜外^他成癮性仃爲，例如煙鹼成癮、酒精中毒和進 亂例=型 38 200803855 呼吸系統疾病或性=N〇S抑制劑來治療或預防 狀，包括變應原誘導的ίί 狀包括：哮喘症 喘、感冒誘導的哮喘和病毒誘山、π染誘導的哮 含具有正常空氣流量的慢性总f而目=梗阻性肺疾病，包 支氣管炎(慢性阻塞性支氣管炎氣腫有 ί ίίΐ if ^ ' ^^^^^(pigeon fancier's disease) ^ :於Ϊ=ί;;Γ、肺炎、誤吸或吸入性損傷、：中= 脈G壓、、急性肺水腫、急性高山病、急性肺動 =態;：栓栓塞症 '肝素魚精蛋白反應、敗血症、哮喘 广1本&明的化合物方便地治療的其他病症或症狀包括炎 合物可用作具有其㈣處的消炎劑，具有明顯減 ^的有害副作用。所述化合物可用於治療關節炎，包括但不限於 類風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨關節炎、系統 ，紅斑狼瘡、幼年型關節炎、急性風濕性關節炎、腸病性關節 2、、腸病性關f技、神經病性關節炎、銀屑病關節炎和化膿性關 郎炎二所述化合物也可用於治療骨質疏鬆症及其他相關的骨病 症。這些化合物也可用於治療胃腸症狀，例如反流性食管炎、腹 瀉、炎性腸病、節段性回腸炎、胃炎、腸易激症候群和潰瘍性結 腸炎。所述化合物也可用於治療肺部炎症，例如與病毒感染和囊 性纖維化有關的那些。此外，本發明的化合物也可用於器官移植 患者，單獨或與習用的免疫調節劑聯用。再進一步地，本發明的 化合物可用於治療搔癢症和亢進(vitalig0)。 本發明的化合物也用於治療下述這些疾病中的組織損傷，如： 血官疾病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、曱狀腺炎、再生病症性 39 200803855 貧血、何傑金病、硬化病、風濕熱、第丨型糖尿病、包含重症肌 無力=神經肌接點疾病、包含多發性硬化症的白質疾病'結節 病二月炎、腎病症候群、白塞氏症候群、多發性肌炎、齦炎、牙 周^、超敏反應、損傷後的腫脹、包含心肌缺血的局部缺血、心 血管局部缺血和局部缺血繼發的心臟停搏等。 本，明的化合物也可用於治療神經系統的某些疾病和病症。 /、中氣化氮抑制疋有用的中枢神經系統病症包括包含阿茲海默 症的皮質性癡呆、由中風引起的中樞神經系統損傷、包括腦缺血 (，灶性局部缺血、血栓形成性中風和全心缺血(例如，繼發心臟 停搏)的局部缺血，和創傷。其中一氧化氮抑制有用的神經變性病 症包括下述疾病中的神經退變或神經壞死，在病症中例如缺氧、 巧血糖症、癲癇症，和中樞神經系統(CNS)創傷(例如脊髓和顱腦 損傷)症狀、高壓氧癲癇和中毒、癡呆例如早衰性癡呆和aids相 關的癡呆、惡病質、西登哈姆氏舞蹈病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金 森式症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、Korsak〇ffs症候群、腦血管 病症有關的癡愚、睡眠障礙、精神分裂症、憂鬱症、月經前期症 候群(PMS)有關的憂鬱症或其他症狀，以及焦慮。 ’ 、而且，本發明的化合物也可用於抑制由L精氨酸產生肋， 所述L-精氨酸包括與經由多種藥劑誘導的膿毒性和/或毒性出血 性休克有關的全身性低血壓；用細胞因子例如、正_1和 的治療；以及作爲在移植治療中用於短期免疫抑制的助劑。這些 化合物也可用於治療變應性鼻炎、呼吸窘迫症候群、内 ^ 症候群和動脈粥樣硬化。 μ 仍用本發明的化合物方便地治療的其他病症或症狀包括治療 或預防癌症，例如結腸直腸癌和乳腺癌、肺癌、前 癌、子宮頸癌和皮膚癌。本發明的化合物可用於治二： 成’包括但不限於：腦癌、骨癌、白血病、淋巴瘤、上皮細脑 生的瘤形成(上皮癌)例如基底細胞癌、腺癌、胃腸癌例如唇癌、 口腔癌、内隱斜癌、小腸癌和胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、胰 40 200803855 腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌 、前列腺癌、腎細胞癌及其“響整: ，已知癌症。所述瘤形成以選自胃腸癌、肝‘、上皮 腺癌、印巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳“ 胰 例如扁平細胞和基底細胞癌。本發明的 ^ q癌、 '心^發_化合物可用於治療眼科疾病，例如青光眼、視絪胺 ，目;=眼部局部缺血、視網膜炎、視網膜病、眼色： 網膜二可用於治療青光眼性視網膜病和/或糖尿病性』 ^病Ί錢&物也可驗治療眼科手術如内障 (refractlve)手術後的炎症或疼痛。 先 火而Li發明的化合物可用於治療經期痙攣、痛經、早産、 ^、ίΐ囊炎、與皮膚相關的症狀例如銀屑病、濕療、灼傷、 火、胰腺炎、肝炎等。其中本主題發明的化合物在抑制 2 「卩制作用中提供盈處的其他症狀包括糖尿病(第1型或第 ’）、充血性心臟衰竭、心肌炎、動脈粥樣硬化和主動脈瘤。 仙羽^發^的化合物也可用於綜合療法，部分或完全地，代替其 白用的抗^炎療法，例如與類固醇、NSAIDs、C〇X-2選擇性^ 2氧合成酶抑制劑、LTB4枯抗劑矛口 LTA4水解酶抑制劑 用於預防組化合物與抗菌的或抗病毒劑聯用時，其也可 、、Α&除了用於人類治療外，本發明的化合物和製劑也可用於獸醫 對動物、動物和飼養動物，包括哺乳動物、餐麵 動物專。更佳的動物包括馬、狗和貓。 41 200803855 因此，在本文中描述的所有參考文獻、專利或申請，美國或 外國的，被引入本文作爲參考。 製備化合物的一般性合成方法 圖示1
42 200803855 試劑：⑻140°C(微波），15分鐘或吡啶，二甲苯，回流，3-12h。 (b) Br2，I2，AcOH，25-50°C，2-5h 或 Br2，CHC13，回流，2-5h。 (c) Selectfluor®，ACN，60°C，6h。（d)H2S04，60°C，2-5h 或 PPA，90°C，4h。（e)iBDMS-Cl，Et3N，DMF，25。<：，4h。 (f)NaI，丙酮，25°C，2h。（g)域，DMF 或 DMSO，60°C，l-5h。 (h)NaH，DMF，25°C，3.5h.(i)R107COC卜域，DMF 或 NMP， 25°C，2-18h。①R1()8X，NaO®u，Pd(OAc)2，（二叔丁基膦基)聯 苯，曱笨，回流，18h。（k)胺，DMF，250C，18h或胺，
NaOiBu ’ l，3-二(2,6-二丙苯基味唾鏽氯化物，pd2(dba)3，二嗯 烧，25°C，24h。 圖不2 43 200803855
NH2
b
✓ Ri
試劑： （a)Et3N，Ac20，DCM，10°C，lh。（b)POCl3，DMF， 回流，18h(/.C/^mJoe·尸，1980，1520-1530)。（c)POCl3， DMF，55°C，1.5h，再加入 NaOHGMX/.C/iem./Sbc./^^zTi/， 1980，1520-1530)。（d)NaOH(lM)，EtOH，90〇C，5min.(e)HCl， 90°C，18h。（f)PPA，140°C，lOmin。（g)R11(rNH2， NaHB(OAc)3，AcOH，25-45°C，4-18h 〇 (h)DffiA，NMP， 25°C，5-18h。（i)Et3N，DMSO，120oC，8h。 圖不3 44 200803855
Rioo
、丨，N R100 H
試劑： ⑻2,2,2_ 三氯乙烷-1，1-二醇，Na2S04，H20/HC1， 25°C，5h。（b)H2S04，80°C，2h。（c)Ac20，NaH，曱苯，25〇C， 2h。（d)NaOH，回流，3h.(e)SOCl2，回流，3h。（f)DMF，25°C， 3h。 圖示4
45 200803855 試劑： （a)PPA，200°C，3-4h。（b)NaH，DMF，RT，18h。 (c)NaH，DMF，40oC，2h 或 K2C03，ACN，回流，4h 或 Et3N， DMF，35°C，12h 或 KI，DMSO，90°C，4h。（d)吡啶 50-60°C， 5-18h。（e)K2C03，DMF，60oC，18h。 本發明進一步經由下述實施例進行闡述。 【實施方式】 實施例1 N-((2-氧代-1，2-二氫者淋-4_基)甲基)·Ν_苯基ϋ夫鳴-2-甲醜胺
步驟1:3-氣代苯基丁醜胺 9 ΗΝΥΎ 0 0 在一曱本(4〇 mL)溶液中’將本胺(I8·4 g ’ I97·85 mm〇i)的加入到 吡啶(0.05 mL)的攪拌溶液中。使得到的溶液伴隨授拌，反應 0,5h，同時保持在氮氣下回流的溫度。滴加乙基3-氧代丁酸^ (30g，230.77 mmol)和一滴吡啶的二曱苯溶液⑼mL)，同時 超過4 min。再攪拌反應混合物3h，保持回流溫度。真空下^半 蒸發濃縮所述混合物，在H2〇/冰浴中冷卻殘餘物。過^體！由 46 200803855 二甲苯(1x20 mL)洗滌，得到呈白色固體狀的8·2 g (23〇/0)3-氧代_ N-苯基丁酰胺。 並里立4•溴·3_氧代_N_苯基丁酰胺
將3-氧代-N-本基丁酰胺(5.4 g，30.51 mmol)的溶液溶於CHC13 (15 mL)中。回流得到的反應混合物，然後在15h内滴加Βγ2(1 j mL)的CHC13(15 mL)溶液。繼續回流攪拌反應混合物3〇 min。之 後，在冰/鹽浴中冷卻反應混合物，隨後過濾，得到呈白色固體狀 的1.2g(15%)4-溴-3-氧代苯基丁醜胺。
在0.5h内，將4-溴-3-氧代苯基丁酰胺(1·2 g，《69 mmol)滴加 至ΗΑ〇4(18 mL)中。在40°C，攪拌反應混合物lh。然後，將反 應混合物傾入30ml的H2〇/冰中，隨後過濾，得到呈白色固體狀 的 0.7g (64%) 4-(溴甲基)喹琳-2(1Η)-_。 步驟4:4-((苯基氨基)甲基)喹啉_2(111)_酮 47 200803855
將 K2CO3(230mg，1.67mmol)和苯胺(90mg，0.97mmol)加至 4-(';臭 甲基)啥琳-2(1H)-酮(200mg，0.84mmol)的 DMF(15mL)溶液中， 在60°C攪拌得到的混合物1小時。然後，將反應混合物傾入到 100ml的EtOAC中，用鹽水(3x50mL)洗滌。除去溶劑，用矽膠閃 式管柱層析法(50%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化殘餘物，得到呈 黃色固體的0.1g(47.6%)4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮。 企星llN_((2氧代_1，2_二氫喹啉_4_基)甲基)·Ν-苯基呋喃_2_甲酰胺
將呋喃-2-羰酰氣(460 mg，3.51 mmol)滴加至冷卻的(0°C)的4-((苯 基氨基)曱基)口奎琳-2-(111)-調(80〇11^，3.2〇111111〇1)的〇]\4?(10〇1111^) 溶液中。然後，滴加Et3N(650 mg，6.44 mmol)，使得到的溶液在 室溫下進行攪拌反應3h。然後，將反應混合物傾入到400 mL的 EtOAc中，用飽和的NaHC03溶液(2x300mL)和(2x300mL)鹽水洗 滌。在MgS04上乾燥混合物，真空下蒸發濃縮。在矽膠上藉由 層析法(用1:1·5ΡΕ : EtOAc洗提)純化殘餘物，得到呈白色固體狀 的320 mg (29.1%) N-((2氧代-1，2_二氫喹啉斗基)甲基)-N_苯基呋 喃-2-甲酰胺。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.24 (s，1H)，7.91 48 200803855 (d，1Η)，7·37 (d，1H)，7·34 (m，3H)，7.33 (m，1Η)，7·27 (m，1H)，7·11 (m，2H)，7·00 (t，1H)，6·57 (s，1H)，6.22 (m，1H)，5.79 (d，1H)，5.34 (s， 2H)。 复施例2 N-(4_氯苯基)-Ν·((2-氧代-1，2-二氫喹琳-4-基)甲基)π夫喃_2·甲酰胺
如在實施例1，步驟4-5中描述的合成ν-(4-氯苯基)-Ν-((2-氧代-1，2_二氫喹啉-4-基）曱基)咬喃4曱酰胺，使用4-(漠曱基)喧琳一 2(1Η)_酮、4-氯苯胺和呋喃-2-羰酰氯作爲起始原料。1η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11·7 (s，ιΗ)，7.80 (d，1Η)，7.69 (d，1Η)，7·51 (m，1H)，7·41 (d，2H)，7.31 (d，1H)，7.23 (d，1H)，7·22 (d，2H)，6·45 (m， 1H)，6.30 (s，1H)，6.17 (m，1H)，5.26 (s，2H)。 實施例3 N-【(2·氧代-1，2_二氫喹琳_冬基)甲基】·N_苯基乙酰胺 Ύ0
如在實施例上’步驟5中描述的合成N_[(2-氧代-1，2-二氫喹啉-4- 基）曱基j-N-f基乙酰胺，使用‘《苯基氨基)曱基)喧琳_2(邱-酮 和乙酰氯作爲起始原料。iH NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_d6) δ 117 (s， 49 200803855 1H)? 7.75 (d5 lH), 7.49 (d?lH)? 7.38 (m? 1H)? 7.31 (m ?5H)? 7.17 (m5 1H)，6·27 (s，1H)，5.05 (s，2H)，1.88 (s，3H); LCMS: 293.0 (M+H)+。 實施例4 N_((2-氧代-1，2-二氫喹琳-4-基)甲基)-N_苯基丙酰胺
如在實施例1，步驟5中描述的合成N-((2-氧代-1,2-二氫喹啉-4-基)曱基)-N-笨基丙酰胺，使用4-(苯氨基曱基)喹琳-2(1H)-酮和丙 酰氯作爲起始原料。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (s, 1H)， 7·74 (d，1Η)，7·31 (m，2Η)，7·28 (d，1Η)，7·24 (d，1Η)，7.12 (m，1Η)， 7.10 (d，2H)，6·95 (d，1H)，6.25 (s，1H)，5·09 (s，2H)，2·10 (m，2H)， 0·94 (m，3H)。LCMS: 306 (M)+。 實施例5 N_((2_氧代_1，2_二氫喹琳_4·基)曱基)_N_苯基異丁酰胺
如在實施例1，步驟5中描述的合成N-((2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-基)曱基)_N-苯基異丁酰胺，使用4_(苯胺基曱基)啥琳_2(1H)，和 異丁酰基氣化物作爲起始原料。LCMS:321 (M+H)+。 50 200803855 實施例6 Ν·[(2_氧代-1，2_二氫啥琳冬基)？基】_N_苯基苯甲醜胺
，述的合成^[(2-氧航2-二氫顿-4-基]甲基]--本基本曱步驟5中使用叫苯基氨基]甲基)喧琳_2(叫 酉同和苯曱醜氯作爲起始原料。iH NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_d6) δ 11.7 (s? 1H)5 7.95 (d? 2H), 7.64 (d5 2H), 7.59 (d? 1H)? 7.51 (s? 1H)5 7·44 (m，2H)，7·28 (d，1H)，7·24 (m，2H)，7.12 (m，1H)，7.GG (m，1H)， 6·95 (m，1H)，6.4G (s，1H)，5.35 (s，2H)。LCMS: 355.G (M+H)+。 實施例7 N_[(2-氧代-1，2-二氫喹琳冰基)曱基】_N_苯基噻吩冬甲酰胺:
如在實施例1，步驟5中描述的合成N-[(2-氧代-1,2-二氫喹啉-4-基]甲基]苯基噻吩-2_甲酰胺，使用4-((苯基氨基）曱基)喹啉-2(1H)-酮和噻吩羰酰氯作爲起始原料。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 11·7 (s，1H)，7.82 (d，1H)，7·67 (d，1H)，7·49 (d，1H)， 7.35 (m，4H), 7.23 (m, 2H)，6·88 (m，1H)，6.64 (m，1H)，6.32 (m，2H)， 5.27 (s，2H)。LCMS: 361.0 (M+H)+。 51 200803855 實施例 Ν·曱基_N_【(2_氧代_1，2_二氫喹琳_4_基)甲基】_2_呋喃酰胺
步驟1:N-甲基-2-呋喃酰胺 〇 在〇°C，在0.5h内，將呋喃冬羰酰氯(1·93 g，14.79 mmol)滴加至 曱胺鹽酸化物(1 g，14.81 mmol)的DCM(50mL)溶液中。然後，在 lOmin内，攪拌下加入Et3N(3g)且在室溫下攪拌反應混合物丨2小 時。然後，濃縮反應混合物，乾燥得到呈黃色油狀的1g(54%)N-甲基-2-σ夫喃醜胺。 步驟2:Ν-甲基-Ν_[(2_氧代_1，2·二氫喹啉-4_基)甲基】_2_呋喃酰胺
將氫化鈉（180 mg，4.50 mmol)和4-(溴甲基)喹啉-2(1Η)-酮(500 mg，2.10 mmol)加入到 Ν-甲基吱喃_2_ 甲酿胺(260 mg，2.08 mmol) 的DMF(20 mL)溶液中。然後，在濃縮前，室溫攪拌反應混合物 2h，經由矽膠閃式管柱層析法(5% MeOH的DCM溶液)純化殘餘 物’得到呈白色固體狀的170 mg (29%) N-甲基_N-((2-氧代-1,2-二 52 200803855 氫喹啉_4_基)曱基)-2-呋喃酰胺。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.74 (s，1H)，7.75 (m，3H)，7·53 (m，1Η)，7.34 (m，1H)，7·23 (m，1H)， 7,20 (m，1H)，6·20 (s，1H)，3.24 (s，2H)，2·47 (s，3H)。LCMS: 283·0 (M+H)+ 〇 實施例9 N·異丙基-N-[(2-氣代·1，2_二氫啥琳_4_基)曱基】-2-11 夫味醜胺
步驟1:4•丨f異丙基氨基)甲基】喹啉-2(1H)·酮
將丙-2-胺(7.47 g，126.61 mmol)加至4-(漠甲基)啥琳-2-(1Η)_酉同(1 g，4.22 mmol)的 DMF(100 mL)溶液中，接著加入 K2C03 (590 mg，4·28 mmol)。此反應混合物在〇°C，於H2〇/冰浴中攪拌過 夜，然後在室溫下攪拌。濃縮此反應混合物，用丙酮(3 x l5〇mL) 洗滌，得到呈白色固體狀的U g (粗品)的4-((異丙基氨基)曱基) 喹琳-2(1H)-酮。 童驟2·Ν_異丙基_队【(2·氧代_1，2-二氫嗅淋-4-基)甲基】夫喝醜胺 53 200803855
^在實施例1 ’步驟5中描述的合成異丙基-Ν-[(2_氧代。，孓二 氫喹啉-4-基)曱基]_孓呋喃酰胺，使用4_[(異丙基氨基)曱基]喹啉_ 2(1Η]-酮和吱喃·^羰酰氣作爲起始原料。b NMR (300 ΜΗζ， DMSO-d6) $11·69 (s，1Η)，7·89 (m，2Η)，7·54 (dd，1Η)，7.36 (dd，1Η)， 7·22 (dd，1H)，7·00 (s，ih)，6.60 (s，1H)，6·17 (s，1H)，4·67 (m，1H)， 3·31 (s，2H)，1.23 (d，6H)。LCMS:311.1 (M+H)+。 實施例10 N-(4-甲氧基苯基)·Ν-【(2-氧代-1，2-二氫喹啉_4_基)甲基]-2_呋喃酰
如在實施例1，步驟4-5中描述的合成N-(4-甲氧基苯基)_N-[(2-氧 代-I，2-二氫喧參4·基)甲基]_2_咬喃酰胺，使用4_[(填甲基)甲基]喧 琳-2(1Η]-酮、4-曱氧基苯胺和咳:喃-2-幾酰氯作爲起始原料。ijj NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.74 (s，1H)，7.93 (d，1H)，7·80 (d 1Η)，7·49 (m，1Η)，7·31 (d，1Η)，7·23 (d，1Η)，7·17 (m，3Η)，，7·09 (d 2H)，6.91 (m，1H)，6.28 (s，1H)，5.72 (s，2H)，3.71 (s: 3H)。’ LCMS:375.1 (M+H)+。 5 實施例11 54 200803855
N-(4_甲基苯基)-Ν·【(2-氧代-1，2-二氫喹啉斗基)甲基】_2•咬味酰胺
如在實施例1，步驟4-5中描述的合成N_(4_甲其 代-1，2-二氳啥琳-4-基）甲基]-2-吱喃酰胺，使用;甲}基 2(1H)-酮、4-曱基苯胺和呋喃-2-羰酰氯作爲起始原料。lfl NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 11·7 (s，1H)，7.81 (d，1H)，7·69 (d, 1H)，7.49 (m，1H)，7.32 (d，1H)，7.29 (m，1H)，7.18 (d，2H)，7.04 (d，2H)，6·39 (d. 1H)，6·27 (m，1H)，5.79 (s，1H)，5·21 (s，2H)，2.2“（s，’ 3H)。 LCMS:359.0 (M+H)+ 〇 ’ 實施例12 基_N_[(2_氧代-1，2-二氫喧琳_4_基)甲基】_2_u夫味跌胺
如在實施例1，步驟4_5中描述的合成N-苄基_N-[(2-氧代-1，2-二 氫喹啉-4-基)曱基]-2·吱喃酰胺，使用4_(溴甲基)喹淋-2(1Η]-_、 苯曱胺和呋喃-2-羰酰氣作爲起始原料。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 11·7 (s，1H)，8·85 (d，1H)，7·97 (d，1H)，7·69 (d，1H)， 7·52 (m，2H)，7.23 (d，1H)，7·12 (m，1H)，7.06 (m，3H)，6.95 (m，1H)， 6.61 (m，1H)，6.47 (s，1H)，4·86 (s，2H)，4.0 (s，2H)。LCMS : 359.0 (M+H)+ 〇 55 200803855 實施例13
【（氧代-1’2_一氮啥琳_4_基)甲基】-N·11比咬_4_基_2_咬淹跌胺 ί»ΐΝ_(吡啶斗基)_2—呋喃酰胺
ίτϋϋ、0.511 内’將咬喃韻醜氯(2.77 g，21.22 _01)的 #、（20 ml)溶液滴加至吡啶斗胺(2g，21.25 mmol)的DMF(30 ml) 溶;^中。、，後，在室温下攪拌此反應混合物北。除去溶劑，經由 矽膠閃式管柱層析法(5% Me〇H的二氯曱烷溶液)純化殘餘物、，得 到呈白色固體狀的3 g (75%) N·(吡啶-4-基)-2-呋喃酰胺。 企麗2j»N_[(2-氧代_1，2-二氫噎琳冬基)甲基】比咬冬基夫味 酰胺
將氫化鈉(40 mg，1 mmol)和4-(溴甲基)喹啉-2(1Η)-酮(700 mg， 2.94 mmol)加入 N-(吡啶-4_基)呋喃-2-甲酰胺(200 mg，1·06 mmol) 的DMF(25mL)溶液中。在40°C，授拌反應混合物2h。除去溶 56 200803855 ΐ物經式管柱層析法(祕甲醇的二氯甲烧溶液)純化殘 I g (95%)的N-((2•氧代―1，2·二氫《·4_基)甲基)--(七疋-4-基>2-呋喃酰胺。LCMS:346 〇(M+H)+。 實施例14 N-(3-氣苯基)·Ν-【(2_氧代n啥琳4基)甲基】：咬味跌胺
=實，1，步驟4_5中描述的合成氣苯基)_ν_[(2_氧代-，-一11¾啉冰基）甲基]_2_呋喃酰胺，使用4_(溴甲基）喹啉· 2(1H]-酮、3-氯苯胺和呋喃-2-羰酰氯作爲起始原料。1h nmr (300 MHz CDC13) δ 11.7 (s5 1Η)5 7.80 (d? 1¾ 7.69 (d? 1H)? 7.51 (m? 1m 7 no 1HX 7 32 1H)? 731 (d? 1HX 723 ^ 1H^ 7 22 ^ )，· （，1H)，6.45 (m，lH)，6.30 (s，1H)，6.17 (m，1H)，5.26 (s， 2H) 0 實施例15 4-[(甲基-苯基-氨基)甲基】_1Η-啥琳I綱
在至/皿下’將N-甲基笨胺(120 μΐ，1 ] 淋-2-⑽-酮(238 mg，L〇 mmol)和 DIEA(7()(M，_q⑽ DMF(10 mL)溶液混合物中。加熱得到的混合物至5〇t>c，攪拌3 57 200803855 小時，然後，冷卻至室溫，傾入冰水(100 mL)中。過濾得到的沈 澱物，用另外的20mL冰水洗滌。然後，將殘餘物溶於 中，乾燥(MgSCXO，過濾，並濃縮得到呈白色固體狀的4_[(曱基_ 苯基-氨基）甲基HH-喹啉-2-酮（189mg)。4 NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) β 11·66 (s，1H)，7.76 (d, 1H)，7.52 (dd，1H)，7·34 (d，1H), 7·15 (m，3H)，6.64 (m，3H)，6·00 (s，1H)，4.81 (s，2H)，3·〇6 (s，3H)。 LCMS : 265.4 (M+H)+。 膏施例16 N-((8-甲基_2_氧代-1，2_二氮喹琳-4-基)甲基)養苯基呋喃4曱酰胺
如實施例1中描述的合成N-((8-曱基-2-氧代氫喧琳-4-基)甲 基)苯基呋喃-2-甲酰胺，使用鄰甲笨胺作爲起始原料。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s，1H)，7.72(d，1Η)，7·64 (d，2H)， 7.24 (m5 2H)? 7.23 (d?lH)? 7.09 (s5 1H), 7.〇〇 (m5lH)? 6.92 (d? 1H)5 6·83 (m，1H)，6.61 (m，2H)，5.88 (s，1H)，5·26 (s，2H)，2.39 (s，3H) ^ LCMS : 359.0 (M+H)+ 〇
f施例U N-((8-氟_2_氧代-1，2-二氫啥琳冬基)甲基)斗苯基ϋ夫皆2-甲醜胺 58 200803855
如實施例1中描述的合成氧代_1，2_二氫啥琳_4_基)甲 基)-N-苯基吱°南-2-曱統胺’使用2-氟笨胺作爲起始原料。ιΗ NMR (400 MHz，DMS〇d6) δ 11·75 (s，1H)，7·72 (d，1H)，7·64 (d 2Η)，7·24 (m，3Η)，7·05 (d，1Η)，7·0〇 (m，1Η)，6·93 (m，1Η)’，6.83 (d，’ 1Η)，6.61 (m，1Η)，5·89 (s，1Η)，5·28 (s，2Η)。LCMS: 363·0 (Μ+Η)+。 Ν_((6-氟-2-氧代-1，2_二氫嗤琳_4-基)甲基)·Ν_苯基咬嚼-2-甲醜胺
如實施例1中描述的合成Ν-((6-氟-2-氧代二氫喹啉_4_基)曱 基)-Ν-苯基呋喃-2-甲酰胺，使用4-氟苯胺作爲起始原料。1Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1Η)，7·72 (d，1Η)，7.64 (d， 2H)，7.57 (d，1H)，7.24 (m，3H)，7·00 (m，1H)，6·99 (s, 1H)，6·83 (d， 1H)，6.61 (m，1H)，5.89 (s, 1H), 5.25 (s，2H)。LCMS: 363.0 (M+H)+ 實施例19 N-((6-甲氧基-2·氧代_1，2-二氫喹琳·4_基)甲基)_N-苯基呋喃甲酰 胺 59 200803855
如實施例1中描述的合成N-((6_曱氧基-2-氧代-1，2-二氫香林_4_義) 曱基)-N-苯基呋喃-2-曱酰胺，使用4_曱氧基苯胺作爲起始原料^ 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11 ·67 (s，1H)，7.68 (d，1H)，7 48 1Η)，7·34 (d，2Η)，7·23 (d，1Η)，7·17 (m，2Η)，7.00 (m，1¾ 6·79 (s’ 1H)，6.63 (d，1H)，6.61 (m，1H)，5·85 (s，1H)，5·26 (s，2H) 3 79 3H)。LCMS: 375.0 (M+H)+。 ’ Is， 實施例20 N_((7-甲基-2_氧代_1，2_二氫啥琳·4_基)甲基)_n_苯基n夫喃_2_甲醜胺
如實施例1中描述的合成N-((7_甲基-2-氧代_1，2_二氫喹啉_4_基)甲 基)苯基呋喃-2-甲酰胺，使用3_曱基苯胺作爲起始原料1 lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.75 (s，1H)，7·72 (d，1H)，7·64 (d 2Η)，7·39 (s，1Η)，7·24 (d，2Η)，7·23 (d，1Η)，7.16 (d，1Η)，7·〇〇 (m 1H)，6.75 (d，1H)，6.61 (m，1H)，5.86 (s，1H)，4.96 (s 2H) 2 3 w 3H)。LCMS: 359.0 (M+H)、 ’ ’，· 200803855 N-((6_甲基_2_氧代-1，2_二氫嗟琳_1_基)甲基)_N_苯基吱喃_2_甲醜胺
K 0 如實施例1中描述的合成N-((6-曱基-2-氧代-1，2-二氫喹琳_4_基)甲 基)-N-苯基吱喃_2_甲酰胺，使用4_甲基苯胺作爲起始原料。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.75 (s，1H)，7·92 (d，2H)，7.72 (d 1Η)，7·47 (d，1Η)，7·23 (d，1Η)，7·08 (s，1Η)，7·00 (m，1Η)，6·92 (d 1H)，6.61 (m，1H)，6.39 (m，2H)，5.90 (s，1H)，5.24 (s，2H)，2 34 (s’ 3H) 〇 LCMS 359.0 (M+H)+ 〇 ’ · V , 實施例22
步驟1:2_(氣甲基)呋喃
在 15-20°C，將 S0C12(13.1 g，110,08 mmol)的 CHC13(50 mL)溶 液滴加至吱喃-2-基曱醇(9·8 g，100 mmol)和三乙胺(20.2 g，200 mmol)的CHC13 (100 mL)溶液中。室溫下，攪拌得到的反應混合 物lh，然後用氏0 (3x200 mL)洗滌。用Na2S04乾燥有機層，過 濾，並蒸發至乾。減壓下(20 mm Hg)經由蒸餾純化最終産物，收 1 _(((ϋ夫喝_2·基甲基)(苯基)氨基)甲基)喧琳·2(1Η)-酮 200803855 集在40-50C的麵分。得到呈黃色液體的15g(13%)2-(氯甲基)呋 喃。· 甲基)苯胺 回流苯胺(2 g，21.48 mmol)、2-(氯曱基)呋喃(5 g，42.90 mmol)和 K：2C：a30 [ mmol)的 CH3CN(50 mL)混合物 4 小時。使用旋 轉式蒸發器經由真空蒸發濃縮此混合物，得到分配於H2〇(5()mL) 和EtOAc (50 mL)之間的殘餘物。用Et〇Ac (3χ5〇 mL)萃取水層。 合併有機物，用NajO4乾燥，過濾，並蒸發至乾。經由石夕膠管 柱層析法純化殘餘物，用1:1〇〇 Et〇Ac/己烷洗提，得到呈黃色油 狀的 0·4 g (10%) N-(吱喃-2-基曱基)苯胺。LCMS 174 (M+H)+。 童.驟3:4-(((兮：喃_2·基曱基)(苯基)氨基)甲基)喹琳_2(1H)_酮
在 80C ’ 損:摔 4-(演甲基)喧琳_2(1H)_酮（470 mg，1.96 mmol)、 N-(吱喃-2_基甲基)苯胺(690 mg，3·95 mmol)和 K2CO3 (550 mg， 3·95 mmol)的DMF(30 mL)的混合物8h。過濾固體殘餘物，使用 旋轉式蒸發器真空蒸發濃縮濾液，得到呈黃色固體狀0.2 g (28%) 的4_(((呋喃基甲基)(苯基)氨基）曱基)喹啉-2(1H)-酮。LCMS: 331 (M+H)+ 〇 62 200803855 實施例23 4_(((2-(呋喃_2_基)乙基)(苯基)氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮
步驟1:2-(咬哺-2-基)乙醇
冷卻含有}BuLi (42 mL，3·65 M)的 THF(147 mL)溶液至 25°C ; 接著加入呋喃(10 g，147 mmol)。在-15°C攪拌該溶液4h，然後加 入環氧乙烷(10 mL)。在-15°C下，繼續攪拌lh，然後在室溫下， 繼續攪拌12h。將溶液傾入冰/H2〇中，用醚(2x200 mL)萃取。用 水洗滌醚層，然後用鹽水洗蘇，用NaJO4乾燥。經由真空蒸發濃 縮混合物，得到呈紅色油狀的10 g (55%)的2-(吱喃-2-基)乙醇。 步驟2:2_(咬喃·2_基)乙基4_甲基苯續酸酉旨
將4_曱基苯-1-磺酰氯(16.9 g，88.95 mmol)加至2·(咬喃_2_基)乙醇 (10 g，89.29 mmol)的 CHC13(30 mL)溶液中。加入吡啶(2〇 ， 攪拌下，使反應混合物反應2h，同時保持冰/鹽浴溫度爲。 通過加入HC1 (4M)以調整pH至7。用DCM (2x200 mL)萃取得到 的溶液，用NajO4乾燥’並真空蒸發進行濃縮。這得到呈紅色 油狀的7g(27%)2_(咬喃基)乙基冰甲基苯石黃酸酯。1hnMR(400 63 200803855 MHz，CDC13) δ 7.73 (d，2H)，7.34 (d，2H)，7.25 (d，1Η)，6·30 (m，1H)， 6·10 (d，1H)，3.86 (d，2H)，2.89 (d，2H)，2·44 (s，3H)。 ，’ 步驟3:2-(2-破乙基)呋喃
將峨化納（7.9 g，52.14 mmol)加至2-(吱喃-2-基)乙基冰甲基苯石黃 酸酯(7 g，26.05 mmol)的丙顏1(50 mL)溶液中。攪拌下，使得到的 溶液反應2h，同時保持溫度爲35°C。進行過濾，並真空蒸發濃 縮濾液，得到呈紅色油狀的5g(78%)2-(2-碘乙基)呋喃。 盘驟4:N-(2_(咬喃_2_基)乙基)苯胺
將苯胺(2.lg，22.35mmol)、K2C03(6.2g，44.48mmol)加至 乙基)吱喃(5g，22.30mmol)的丙酮(50mL)溶液中。在45°C授拌， 使得到的溶液反應2h。進行過濾，並真空蒸發濃縮濾液，得到呈 紅色油狀的3g(65%)N-(2-(呋喃-2-基）乙基）苯胺。 LCMS:188(M+H)+ 〇 龙Ι1ΐ4·(((2(呋味_2_基)乙基)(苯基)氨基)甲基)啥琳·2(1Η)_嗣 64 200803855
將 N-(2_(吱喃-；2-基）乙基)苯胺(45〇 mg，2·41 mmol)和 Et3N(400 mg，3·96 mmol)加至 4-(溴曱基）喹啉酮(470 mg，1.98 mmol)的DMF(30 mL)溶液中。在35°C攪拌，使得到的溶液反應 12h。蒸發濃縮混合物，然後調整pH至4 (通過加入IN HC1獲 得）。用DCM(3x50 mL)萃取得到的溶液，用Na2S04乾燥，濃 縮，得到呈褐色固體的60 mg (8%) 4_(((2·(吱喃冬基)乙基)(苯基) 氨基)曱基)喹琳同。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 12.2 (s， 1Η)，8·20 (d, 1Η)，8·14 (d，1Η)，7·99 (m，1Η)，7·73 (m，1Η)，7·26 (d， 1H)，7.08 (m，2H)，6.64 (s，1H)，6.59 (d，2H)，6·18 (m，1H)，5.88 (d， 1H)，4·65 (s，2H)，3.69 (d，2H)，2.87 (d，2H)。LCMS·· 345.0 (M+H)+ 〇 實施例24 4_(((3_(呋喃-2-基)丙基)(苯基)氨基)甲基)喹啉-2(1H)_酮
65 200803855 將乙酸酐(21.25g，208.33mmol)和 K2C03(57.46g，419.42mm〇l)加 至呋喃-2-曱醛(20g，208.33mmol)中。在90°C，利用攪拌，使得 到的溶液反應3h。藉由加入HC1 (10%)以將pH調整至3。用 KOAc (3x300 mL)萃取得到的溶液。合併有機層，用水(3χ1〇〇虹) 洗務，用NajO4乾燥，真空下濃縮，得到呈淡黃色固體的π g (50%)的(£)_3-(咬喃_2_基)丙稀酸。 盘里2l3_(呋喃_2_基)丙酸
在氮氣下，將Pd/C (2 g，0.96 mmol)加至⑹_3_(吱喃_2_基)丙烯酸 (17 g，110.87 mmol)的 HOAc (200 mL)中。然後，除去氮氣保 護，將氫氣引入到反應混合物中。使得到的溶液攪拌反應過夜， 同時使溫度保持在20°C。進行過濾，通過蒸發濃縮濾液。將殘餘 物溶於300 ml的EtOAC中，用水(2x50 mL)洗滌，用Na2S04乾 燥，蒸發濃縮，得到呈白色固體狀的8 g (41%) 3-(吱喃冬基)丙 酸。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.31 (d，1H)，6.33 (d，1H)，6·04 (d， 1H)，2·98 (d，2H)，2·74 (m，2H)。LCMS: 139·0 (M+H)+。 盘呋喃-2·基)-N-苯基丙酰胺
將3-(吱喃-2-基)丙酸(1.5g，9.64mmol)的DCM溶液(15mL)滴加至 冷卻的(0°C)N-((環己亞氨基)亞曱基)環己胺(4.42g，21.42mm〇l)的 1^]\4(151111^)中。然後，將苯胺(1.29§，13.85 111111〇1)加入該混合物 中’使得到的溶液在室溫下反應過夜。進行過濾，濃縮濾液，得 到呈乂頁油狀的1.4@(54%)3-(ϋ夫喃-2-基)苯基丙醜胺。 66 200803855 步驟4:N_(3-(呋喃-2-基)丙基)苯胺
將LiAfflUGOOmg，2.63mmol)分幾批加至冷卻的(〇。〇)3 (咬喃_2_ 基)-N-苯基丙酰胺(2〇Omg，0.84mmol)的THF(l〇mL)溶液中。使 得到的溶液攪拌反應3h。然後，用水(l〇mL)驟冷該反應混合 物。用EtOAc(lx20ml)萃取得到的溶液，用]sfa2S〇4乾燥，濃縮。 經由矽膠層析法(1:40 EtOAc/PE)純化得到的殘餘物，得到呈淡黃 色液體狀0.1 g (53%)N-(3_(吱喃基)丙基)苯胺。1r nmr (400 MHz，CDC13) δ 7·52 (d，1H)，7·06 (m，1H)，6·55 (m，1H)，6·32 (m， 1Η)，6·12 (m，1Η)，6.10 (m，1Η)，3·00 (m，2Η)，2·7 (m，2Η) 1 85 (m 2H)。LCMS: 202.0 (M+H)+。 ’ ’ · ’ 盘里li4_((CHu夫喃_2_基)丙基)(苯基)氨基)甲基)嗓琳_2(nj)·酮
如在實施例22，步驟3中描述的合成本呋喃_2-基)丙基苯 基)氨基)曱基)喧參2_(1H)_酮，使用4_(漠曱基)喧琳_2(1H)酮和 N-〇(呋喃-2-基）丙基)苯胺作爲起始原料。iH NMR (4〇〇臟 DMSO-d6) 5 Π,Ο 7.12 (d? 1Η)? 7.08 (m? 2Η)? 6.95 (m? 1Η)5 6.60 (m, 3Η)5 6.47 (s? 1Η)5 6.18 (m5 1Η)? 5.88 (m? 1Η)? 4.02 (s? 2Η)5 3.35 (m? 2Η), 2.40 (m? 2H)5 1.85 (m? 2H) 〇 LCMS: 359.0 (M+H)+ 〇 67 200803855 N-((2_氧代_1，2_二氫喹琳_4_基)甲基)_N，2-二苯基乙酰胺
如在實施例1，步驟5中的描述合成N-[(2-氧代-1,2-二氫喹啉-4-基]曱基]-Ν，2-二苯基苯曱酰胺，使用4-(苯氨基甲基)喹啉-2(1H)-酮和2-苯基乙酰氯作爲起始原料。LCMS:368(M)+。 實施例26 Ν-((2·氧代-1，2-二氫喹琳_4_基)甲基)_N-苯基呋喃_3_甲酰胺
在室溫下，將草酰氯(86μ1，l.Ommol)加至吱喃各綾酸(94mg， 0.84mmol)和 DMF(7g卜 0.084mmol)的無水 DCM(lOmL)溶液中。 攪拌得到的混合物2h，然後在減壓下濃縮至乾燥，再溶解在 NMP(2mL)中。在室溫下，將得到的溶液加至4_((苯基氨基)曱基) 喹啉-2-(1Η)_ 酮（lOOmg，0.4mmol)和 ϋΙΕΑ(350μ卜 2.0mmol)的 NMP(3mL)單獨的混合物中。14h後，用純淨的丙胺⑼―， 1.2mmol)處理反應混合物，室溫下，再攪拌30min，然後，直接 經由反相半製備HPLC進行純化，得到呈白色固體狀的 40mg(30%)N-((2-氧代-1，2-二氫啥琳_4_基))_n_苯基吱α南_3甲酰 胺。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.70 (s，1Η)，7.81 (d，1Η)， 200803855 7.51 (m，2H)，7·29-7·38 (m，4H)，7.22-7.19 (m，4H)，6·29 (s，1Η)，5·99 (s，1H)，5·25 (s，2H)。LCMS:345.5(M+H)+。 實施例27 Ν·((2_氧代_1，2_二氫喹琳4基)甲基)孙苯基噻唑_5_曱酰胺
如在實施例26中描述的合成N_((2_氧代^2—二氫喹啉_4_基）曱 基)-N-苯基嗔唾-5-曱酰胺，使用4-((苯基氨基)曱基)喹啉-2(1H)-酮和噻峻-5-羧酸作爲起始原料。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11·72 (s，1H)，9.07 (s，1H)，7·81 (d，1H)，7·50 (m，2H)，7.41-7.37 (m, 3H)，7.33-7.26 (m，3H)，7.19 (dd，1H)，6·34 (s，1H)，5.29 (s，2H)。 LCMS: 362.2 (M+H)+ 〇 實施例28 N_((2-氧代-1，2·二氮啥琳_4-基)甲基)_N_苯基嗔峻_4·甲醜胺
如在實施例26中描述的合成Ν-((2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-基)曱基)-Ν-苯基噻唑_4_甲酰胺，使用4-((苯基氨基)甲基)喹啉-2(1Η)-酮和 噻唑-4-羧酸作爲起始原料。h NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.72 (s，1Η)，8·87 (s，1Η)，8·02 (s，1Η)，7·85 (d，1Η) 7·50 (dd，1Η)， 69 200803855 (s，1H)，5.37 (s，2H)。LCMS: 7.31 (d，1H)，7.21-7.07 (m，6H)，6,43 362.2 (M+H)+ 〇 實施彳 4_甲基養((2舰以：氫餘4•切齡苯基料·5_甲跌胺 Ο
如在實施例 昊ϋΝ茉美ΓΓΓΓί甲基1((2-氧代-1，2·二氫顿-4_ 基)曱基)-Ν-本基噻唑_5_曱酰胺’使 2(1Η)-酮和4-甲基-5·嘆唾舰作良#μ ((本^基)？基）圭琳- DMS〇c^ a73 (s,1H^ 89Hff 料。HNMR(4〇〇MHz， ，…二如、，)，（，H)，7 86 (d，1H)，7.51 (dd，1H)， (s, 3H) 〇 LCMS: mT^nf： 2H)，632 1Ηλ 533 m 2 42 實施例30 3,5-二甲基-N-((2•氧代_i，2-二氫喹啉_4_基)甲基)_N_苯基異噁嗤_4_ 甲酰胺
如在實施例中描述的合成3,孓甲基-N-((2_氧代“，^二氫喹啉_4_ 基)甲基苯基異噁唑冰曱酰胺，使用苯基氨基)甲基)喹琳_ 2(111)-_和3,5-二甲基異噁唑冰羧酸作爲起始原料。iH NMR 70 200803855 (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.71 (s，1Η)，7·85 (d，1H)，7.51 (d，1H)， 7.32-7.12 (m，7H)，6.29 (s，1H)，5.37 (s，2H)，2.08 (s，3H)，2.06 (s， 3H)。LCMS: 374·4 (M+H)+。 實施例11 5-甲基_N-((2-氧代_1，2_二氩啥淋-4-基)甲基)_N-苯基異117惡嗤-4_甲醜 胺
如在實施例26中描述的合成5-甲基-N_((2-氧代-1,2-二氫喹啉-4-基)曱基)-N_苯基異噁唑斗甲酰胺，使用4-((苯基氨基)曱基)喧琳_ 2(1H)-酮和5-曱基異噁唑-4-羧酸作爲起始原料。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)0 11,69(s，lH)，7.82(d，lH)，7.49(dd，lH)，7.38-7·16 (m，8H)，6·36 (s，1H)，5·29 (s，2H)，2.52 (s，3H) 〇 LCMS: 360.6 (Μ+Η)+ 〇 實施例32 Ν-((2_氧代-1，2_一氫者淋_4_基)甲基)-Ν_苯基11比咬醜胺
如在實施例26中描述合成ν_((2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-基)曱基)-Ν-苯基吼咬酰胺’使用4-((苯基氨基）曱基)喹啉-2(1Η)-酮和鄰吡 71 200803855 °疋曱酸作爲起始原料。b NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s， m 7^4 7^1H)? 7,86 (d? 1H)? 7·78 (dd? 1H)? 7·57 (d? 1H)? 7,52 (dd? (M^H)+34-7·04 ta，8H)，6.52 (s，1H)，5.36 (s，2H)。LCMS: 356.1 實施例33 N_((2_氧代_1，2-二氫喹琳-4-基)曱基)_N-苯基煙酰胺
如f實施例26中描述的合成N-((2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-基)甲基)-苯基煙酰胺，使用4-((苯基氨基)曱基)喹啉-2(1Η)-酮和煙酸作 爲起始原料。4 NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 11.73 (s, 1H)，8.56 (s，1Η)，8.52 (d，1Η)，7,84 (m，2Η)，7.51 (dd，1Η)，7·41 (m，1Η)，7·31 (d，1H)，7·24·7·14 (m，6H)，6·46 (s，1H)，5·38 (s，2H)。LCMS: 356·2 (M+H)+ 〇 實施例34 Ν-((2·氧代氫喹琳_4_基)甲基)养苯基異煙酰胺
如在實施例26中描述的合成N-((2_氧代-1，2-二氫喹啉-4-基)甲基)-N-苯基異煙酰胺，使用4-((苯基氨基)曱基)喹啉-2(1H)-酮和異煙 72 200803855 酸作爲起始原料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H)， 8·45 (d，2H)，7·84 (d，1H)，7·51 (dd，1H)，7·31 (d，1H)，7·26-7·11 (m， 8H)，6·40 (s，1H)，5.35 (s，2H)。LCMS: 356.1 (M+H)+。 實施例35 甲基_N_((2-氧代-1，2_二氫喹啉_4_基)甲基)-N-苯基吡嗪-2_甲酰胺
如在實施例26中描述的合成5-曱基_N-((2-氧代-1，2_二氫喹啉-4-基）曱基)-N_苯基吼嗪-2-曱酰胺，使用4-((苯基氨基)曱基)喹啉-2(1Η),和5-曱基_2_吡嗪羧酸作爲起始原料。1HNMR(400MHz， DMSO_d6) δ 11.73 (s，1H)，8·70 (s，1H)，8·28 (s，1H)，7·85 (d，1H)， 7·51 (dd，1Η)，7·31 (d，1Η)，7.21-7.07 (m，6Η)，6·50 (s，1Η)，5·38 (s， 2Η)，2·40 (s，3Η)。LCMS: 371·5 (Μ+Η)+。 實施例36 Ν_((2-氧代_1，2_二氫喹琳-4_基)甲基)_Ν_苯基吡嗪-2_甲酰胺
如在實施例26中描述的合成Ν-((2-氧代-1,2-二氫喹啉-4-基)甲基)-Ν_苯基吼嗪士甲酰胺’使用4-((苯基氨基)曱基)喹啉-2(1Η)-酮和 吡嗪羧酸作爲起始原料。1HNMR(400MHz，DMSO_d6)5 11.73 (s， 73 200803855 1H)5 8.84 (s? 1H)? 8.54 (s? 1H), 8.41 (s? 1H), 7.86 (d5 1H)? 7.50 (dd? 1H)，7·31 (d，1H)，7·08-7·25 (m，6H)，6.51 (s，1H)，5.39 (s，2H)。 LCMS: 357.5 (M+H)+ 〇 實施例37 2-甲基_N_((2·氧代-1，2_二氫喹參4-基)甲基)_N-苯基煙酰胺
如在實施例26中描述合成2-曱基-N-((2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-基） 甲基)-N-苯基煙酰胺，使用4-((苯基氨基)曱基)喹啉-2(1H)-酮和2-曱基煙酸作爲起始原料。11^1^(40〇]^1^，〇]^0-〇16)0 11.75(3, 1H)，8·46 (d，1H)，7.90 (m，2H)，7.52 (dd，1H)，7.32 (m，2H)，7.24 (dd， 1H)，7.20-7.06 (m，5H)，6.36 (s，1H)，5·39 (s，2H)，2.58 (s，3H)。 LCMS: 370.1 (M+H)+ 〇 實施例38 3_甲基_Ν·((2-氧代_1，2-二氫喹琳_4_基)甲基)善苯基吡啶酰胺
如在實施例26中描述的合成3 基）甲基)-N_苯基煙蛛胺，使用〔 和3-甲基吡啶甲酸作爲起始原料 中描述的合成3-甲基-N-((2_氧代-1，2-二氫喹啉-4-f _胺’使用4_((苯基氨基)曱基)喧琳-2(1H)-酮 酸作爲起始原料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 74 200803855 δ 11·75 (s，1Η)，8·29 (d，1Η)，7·90 (d，1H)，7.72 (d，1Η)，7·52 (dd，lH)， 7·36-7·28 (m，2H)，7.23 (dd，1H)，7·03-7·16 (m，5H)，6·51 (s，1H)， 5·40 (s，2H)，2.30 (s，3H)。LCMS: 370.2 (M+H)+。 實施例39 N-(3-氣-4_氣苯基)-4-曱基-N-((2_氧代-1，2_二氮啥琳-4-基)曱基)嗔 唑-5-甲酰胺
步驟1: 4-((3-氯_4_氟苯基氨基)曱基)喹啉-2(1Η)-酮
如在實施例1，步驟4中描述的合成4-((3氯-4-氟苯基氨基)曱基) 喹啉-2·(1Η)-酮，使用4-(溴曱基)喹啉-2(1H)-酮和3-氯冰氟苯胺 作爲起始原料。LCMS: 303 (M+H/。 步驟2: N-(3-氯斗氟苯基)-4_甲基-N-((2氧代_1,2_二氫喹啉-4-基） 曱基)噻唑·5-甲酰胺
75 200803855 如在實施例26中描述的合成N-(3-氯-4-氟苯基)_4_甲基_n_((2氧 代-1，2-二氫喹啉斗基)甲基)噻唑-5-甲酰胺，使用木((3-氯_4_氣苯 基氨基)甲基)喧琳-2(1H)_酮和4_甲基噻唑-5-¾酸作爲起始原料。 LCMS: 428 (M+H)+。 … 實施例40 4-甲基-N_((2-氧代_1,2_二氫喹琳-4-基)甲基)-乂(3_(三i曱基)苯基) 噻唑-5-甲酰胺
如在實施例39中描述的合成4-甲基氧代-1，2_二氫啥啉-4-基)甲基)善(3-(三氟曱基)苯基)噻唑-5-甲缺胺’使用4_(溴甲基)喧 啉酮、3-(三氟甲基)苯胺和冬甲基噻唑羧酸作爲起始原 料。LCMS: 443 (M)+。 實施例ii 4-甲基_义((2_氧代_1，2_二氫喹琳_4_基)甲基)_Ν_(3,3_:氟苯基)噻 峻-5-甲號胺
76 200803855 如在實施例39中描述的合成4-曱基_N-((2-氧代-i，2_二氫啥琳_4_ 基)甲基)-N-(3,3-二氣苯基)嗔嗤甲酰胺，使用‘(填甲基)啥琳 2-(1Η)-酮、3,4-二氟苯胺和4-曱基噻唑-5-羧酸作爲起始原^斗。 LCMS: 411 (M)+ 〇 … 實施例42 Ν·(3_氣苯基)_N_((8-氟-2_氧代-1，2_二氫啥淋_4_基）甲基)冰甲基嘆 唑-5-磺酰胺
盘曼1: 4-甲基噻唑-5·磺酰氣
攪拌下，將硫氣酸(sulfUrochloridic acid) (50 mL)滴加至4-曱基隹 嗤（10 g，99.85 mmol)中，同時保持溫度爲室溫，然後加入 pCl5(10 g，47.54 mmol)。攪拌得到的溶液使其反應4h，同時保持 溫度在140°C(用TLC ( EtOAc/PE = 1:1)監測反應進程）。然後， 藉由加入500 g的冰/鹽驟冷反應混合物。用EtOAc(3x500 mL)萃 取得到的溶液，合併有機層，用Na2S04乾燥。除去溶劑，得到 呈褐色固體的2·5 g(12%)的4-曱基噻唑-5-磺酰氯。 N_(3-氯苯基)·4-甲基噻唑-5-磺酰胺
77 200803855 加熱4_曱基嗟嗤_5_石黃酰氯(5〇0 mg，2 54 mm〇1)、^氯苯胺（32〇 mg ’ 2·52 mmol)和吼唆(3〇此)的混合物至5〇。〇，反應5 h。用 TLC^EtOAc/PE = 1:1)監測反應進程。藉由蒸發濃縮混合物，用 石夕膠管柱層析法純化殘餘物，用1:5 EtOAc/PE溶劑系統洗提。得 到呈白色固體的0.4 g (55%)的N-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-磺酰 胺。 盘显1: N-(3_氣苯基)咖((8_氟_2·氧代_1，2_二氫喹啉-4_基）曱基)-4· 甲基噻唑_5_績酰胺
加熱N-(3-氯苯基)冰甲基噻唑-5-磺酰胺(370 mg，1.28 mmol)、4-漠曱基-8-氟口奎淋_2(lH)-i§] (328 mg，1.29 mmol)和 Κ2(Χ)3(0·178 g，1·29 mmol)的DMF (30 mL)溶液至60°C，直到反應完成(用 TLC (EtOAc/PE = 1··1)監測反應進程）。濃縮混合物，將殘餘物溶 於EtOAc (200 mL)中，用水(2x50 mL)洗滌，用Na2S04乾燥。用 矽膠管柱層析法純化粗品(用1:1 EtOAc/PE溶劑系統洗提）。得到 呈白色固體狀的100 mg (17%) N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代·1，2-二氫喹啉-4-基）甲基)冰甲基噻唑-5-磺酰胺。1H NMR (300MHz， DMSO-d6) δ 11·71 (s，1H)，9·39 (s，1H)，7·83 (d，1H)，7.18-7.48 (m， 6H)，6·52 (s，1H)，5.15 (s，2H)，2.28 (s，3H)。LCMS: 464 (M+H)+。 實施例43 N-(3_氣苯基)-N-((8-氟_2·氧代-1，2-二氫喹琳-4-基)甲基)-4_曱基噻 唑-5_曱酰胺 78 200803855
I驟1: N-(2-氟笨基)_3-氧代丁酰胺
在含有攪拌棒的500 mL圓底燒瓶中，室溫下，將2-氟苯胺(40.0 g ’ 〇·36 mo1)和曱基乙酰乙酸鹽(54 mL，0.50 mol)混合。用回流冷 凝器蓋住燒瓶，攪拌加熱至140°C。18 h後，冷卻混合物至室 溫，用400 mL二乙醚稀釋。用水(1〇〇也）、in HC1(50 mL)和鹽 2(50 mL)洗滌得到的溶液，然後用MgS〇4乾燥，過濾，減壓濃 縮。然後’經由矽膠管柱層析法純化得到的粗製的混合物，用 40?^ ftOAc的己烷溶液洗提，得到呈白色結晶固體狀的産物队 (2-氟苯基)！氧代丁酰胺(27·21 g，38%)。LCMS: 196·1 (M+H)+。 龙麗4_漠_乂(2-氟苯基)_3_氧代丁酰胺 puxBr
F 室溫下，擾拌N_(2-氟苯基)_3_氧代丁酰胺(:27.2 g ，139.5 mmol)的 冰乙酸(70 mL)溶液。向其中加入(在2〇分鐘内，經由漏斗滴 加)Br2 (7.9 mL，1.1當量)和切4 g，5 6 mm〇1)的乙酸也)溶 ^。用TLC#監測5 h後’歌反應，有_産物形成後停止反 ^然後’，縮混合物至〜2〇%體積，經自Et〇Ac/H2〇萃取進行 膠官柱層析法(在己財1〇%至20% Et0Ac)純 化传到26g(68/〇產率)的4_漠4(2_氣苯基>3_氧代丁醜胺。 79 200803855 步驟3:4-演甲基_8_氟喹啉_2(1H)_酮
如在實施例1，步驟3中描述的合成4-溴曱基-8-氟啥琳-2(1H)-酉同’使用4-漠-N-(2-氟苯基)-3-氧代丁酰胺作爲起始原料。 兔驟4: 4-((3_氣苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉_2(1H)_酮
在50C下’向攪拌的3-氯苯胺(ΐ·68 mL，16.0 mmol)的DMSO (30 mL)溶液中一次性加入孓溴甲基_8_氟喹啉_2(1H)__(1〇9 g， 4^0 mmol)固體。固體物質立即溶解。4〇 min後，LCms和TLC 分析顯示産物轉化完全。冷卻反應至室溫，傾入〜25〇 ml的冰 /=2〇裝液。經由真空過濾收集得到的産物沈澱物。用3 X 1〇 mL 份，0.1 N HC1和1 X 50 mL份的H20洗滌濾餅，得到4-((3-氯苯 基氨基)甲基)各氟喹琳_2(1H)_酮。 盘H·· N-(3-氣苯基)_]\[_((8_敗_2-氧代·；[，2_二氫喹琳冰基)甲基)_4_ 甲基噻唑_5_甲酰胺
200803855 ^在實施例26中描述的合成N_(3-氣苯基)|((8_氟_2•氧 氫喧K基)甲基)斗曱基噻唑_5_曱酰胺，使用4_《3_氯笨 曱基)_8_氟喹琳_2(1H)-酮和4-曱基噻唑-5·羧酸作爲起始原二風 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11·76 (s，1Η)，8·93 (s，1H)，7 65。 1Η)? 7.47-7.41 (m? 2H)5 7.30-7.19 (m? 3H)? 7.07 (d51H)5 6 43 r ^ m 5.35 (s，2H)，2.42 (s，3H)。LCMS: 428.1 (M+H)+。 ’ ·、s，m)， 實施例44 Ν·(3_氣苯基)_N_((8氟·2-氧代-1，2_二氫啥參4_基)甲基)嗟唾^甲 酰胺
如在實施例26中描述的合成N-(3-氣本基)_N_((8_氣_2_氧代2_二 氫喹啉_4_基)甲基)_嗔唑甲酰胺，使用4_((3-氯苯基氨基)曱基)_ 8-氟喧琳-2(1H)-酮和嗟0坐-5-叛酸作爲起始原料。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s，1H)，9.11 (s, 1H)，7.67-7.57 (m，3H)， 7·47-7·37 (m，3H)，7·25-7·18 (m，2H)，6·47 (s，1H)，5.30 (s，1h)。’ LCMS: 413.8 (M+H)+ 〇 實施例45 4-(((3_氣苯基)((4•甲基嗔嗤基)甲基)氨基)曱基)-8_氟喧淋-2(1H)_ 酮 81 200803855
兔驟1: n-(3_氣苯基)_4_曱基噻唑_5·甲酰胺
在室溫下，將草醜氯（510 pL，5.85 mmol)加至4-甲基嗟唑-5-羧 酸(643 mg，4.5 mmol)和 DMF (35 μι，0.50 mmol)的無水 DCM (30 mL)溶液中。攪拌得到的混合物2 h，減壓濃縮至乾燥後，溶 於NMP (2 mL)中。室溫下，將得到的溶液加至3-氣苯胺(474 pL ’ 4.5 mmol)、二乙胺(1.7 mL，12.0 mmol)和 DMAP (催化劑， 〜30 mg)的無水DCM (40 mL)的各自混合物中。用Tlc監測反 應’ 2h後，確定反應完全；此時，用1:1己烷：极〇& (4〇〇虹) 稀釋，傾入分液漏斗中。用5〇/〇鹽水(3x5〇 mL)、1Ν Ηα (5〇 mL) 和、f20/100 mL)稀釋得到的粗製混合物，然後用MSS〇4乾燥， ，二、減壓浪縮至乾炼，得到呈褐色固體狀的N_(3_氯苯基)_4_曱 土噻唑-5-甲酰胺(ι·〇4 g，91%)，未經進一步純化，直接用於下一
盘麗U氣-N-((4-甲基噻唑冬基)甲基)苯胺 室溫下，將氫化鋁鋰（200 η 甲基噻唑-5-甲酰胺(7〇8 mg， 將氫化紹鐘（200 mg，5.26 mmol)加至n_(3-氯苯基)冰 -5-甲酰胺(708 mg，2·8 mmol)的無水THF攪拌溶液中。 82 200803855 加熱回流反應物，用TLC分析監測反應進程。2 h後，冷卻混合 物至室溫，用DCM (500 mL)稀釋。向其中加入芒硝(〜8〇 g)^ ^ 烈攪拌得到的漿液2 h。傾析得到的液體，用MgS04乾燥，過 濾，減壓下濃縮至乾燥。經由矽膠填料過濾得到的粗殘餘物，用 70% EtOA的己烷溶液洗提，得到呈褐色固體狀的3_氯_队((4_甲 基噻唑基)甲基)苯胺(463 mg，70%)。 麵3: 4_(((3·氣苯基)((4_甲基噻唑冬基)甲基)氨基)甲基)·8·氟啥 嚇^_2 (1Η)·嗣
室溫下’將3-氯_1^_((4_曱基嘆吐-5-基）甲基）苯胺(45 mg，0·19 mmol)、破化钟（16 mg，Θ·1 mmol)和4-溴甲基-8-氟喧琳-2(1Η)-酮 (25 mg，0·1 mmol)混合入無水DMSO (2 mL)中。加熱混合物至 90QC，攪拌4 h，其後經由TLC分析測定反應完成。將冷卻的混 合物傾入水中(50 mL)，用EtOAc (50 mL)分離。水層用EtOAc (3x50 mL each)洗滌。然後用MgS〇4乾燥合併的有機萃取物，過 濾，減壓下濃縮至乾。經由矽膠管柱層析法純化得到的粗殘餘 物，用40%乙腈的DCM溶液洗提，得到呈褐色固體狀的4_((〇 氣苯基)((4-甲基噻唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮（12 mg，30%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.04 (s，1H)，8.66 (s，1H)， 7·43-7·11 (m，4Η)，6·79 (d，1Η)，6·69-6·55 (m，3Η)，4.73 (s，2Η)，4.70 (s，2H)，2·43 (s，3H)。LCMS: 413·9 (M+H)+。 實施例46 83 200803855 N-(3_氣苯基)也((8_氟_2_氧代_1，2_二氫喹琳_4_基)甲基)_ι_甲基· 1H-咪唑_4_甲酰胺
中間體A 2_(叔丁基二甲基發氧基)-8-氟冬(破甲基)喹啉
±mi： 2-(叔丁基二甲基矽氧基)-4·氣甲基_8_氟喹啉
室溫下，4_溴甲基各氟喹琳-2(1Η)_酮（1·28 g，5.0 mmol)的DMF (50 mL)擾拌溶液中加入氣化叔丁基二甲基甲石夕（ι·5ΐ g，ι〇·〇 mmol) ’然後加入三乙胺(2.4 mL ’ 17.5 mmol)。4 h後，將反應混 合物傾入f彳冰水(5GG mL)中，並真空過魏集得到的沈殿物：用 水的另外& 1〇〇 mL科洗滌濾餅，然後 h ’得到2-(叔丁基二甲基魏 =中二氣 喹啉（1.42g，88%)。 7 ,土 84 200803855 也驟2: 2_(叔丁基二甲基矽氧基)-8-氟-4-(蛾甲基)喹啉
I
室溫下，將碘化鈉（157 mg，1·〇5 mmol)加至2-(叔丁基二甲基矽 氧基)-4_氣曱基各氟喹啉（325 mg，1.0 mmol)的乾燥丙酮攪拌溶 液中。2h後，用DCM(200mL)稀釋非均質的混合物，用MgS〇4 乾燥，過濾，減壓濃縮以得到呈橙色固體狀的2-(叔丁基二曱基 石夕氧基)各11-4-(碳曱基)口奎琳(39〇111§，94%)。
中間體B N-(3_氣苯基)小甲基_1Η·咪唑_4_甲酰胺
將〇-(7_氮雜苯並三唑-1-基四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU，912 mg，2.4 mmol)加至 1-曱基-1私口米°坐-4_羧酸(252 mg，2.0 mmol)、3-氯苯胺(273 μι，2.6 mmol)和二乙胺(1·1 mL， 8.0 mmol)的DMF (10 mL)攪拌混合物中。18 h後，用1:1己烷： EtOAc (200 mL)稀釋反應混合物，用5<>/❻鹽水(3X50 mL，分批)洗 滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮。經由石夕膠管柱層析法純 化得到的粗製殘餘物，用10%乙腈的DCM洗提，得到呈褐色固 體狀的斗(3-氯苯基)小甲基-111-咪唑冰曱酰胺(358 1^，76%)。 實施例46的合成 义(3-氯苯基)善((8_氟-2-氧代-1，2-二氫喹參4-基)甲基>4-曱基· 1H-咪唑-4-曱酰胺 85 200803855
室溫下’將氫化納（19 mg，〇·5〇 mmol)加至中間體B (100 mg， 0.42 mmol)的DMF (6 mL)授掉溶液中。1 h後’ 一次性加入中間 體A (208 mg，0.50 mmol)。攪拌得到的混合物2.5 h，然後用ι:1 己烷：EtOAc (100 mL)洗提，用水(50 mL)、5% NaHC03 (50 mL) 和鹽水洗滌，之後，用MgS〇4乾燥，過濾，減壓濃縮。經由自 動反相半製備HPLC純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀的N-(3_ 氣苯基)-N-((8氟-2-氧代-1，2-二氫喧琳_4_基）甲基)-1-甲基口米 唑冰曱酰胺(29 mg，17%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11·74 (s，1Η)，8.42 (s，1Η)，7·61 (d，1Η)，7.50-7.33 (m，4Η)， 7.21-7.17 (m，2H)，6.96 (s，1H)，6.45 (s，1H)，5.37 (s，2H)， 3·63 (s，3H)。LCMS: 41U (M+H)+。 實施例47 N-(3-氣本基)_N_((8_氟_2_氧代-1，2_二氮啥淋_4_基)甲基)-1-甲基_ 1H-咪唑-2-甲酰胺
如實施例46中的描述製備N-(3-氯苯基)_N-((8-氟-2-氧代-1，2-二氫 喹啉_4_基)甲基)七曱基_1H-咪唑-2-甲酰胺，在中間體B的合成中 使用1-甲基咪唑-2-羧酸作爲起始原料。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.75 (s，1H)，7.65 (d，1H)，7.43 (dd， 86 200803855 1H)，7·35 (s，1H)，7·26·7·18 (m，4H)，7·07 (d，1H)，6.76 (s， 1H)，6.51 (s，1H)，5.43 (s，2H)，3.85 (s，3H)。LCMS: 411 ·2 (M+H)+ 〇 實施例48 Ν·(3_氣苯基)_Ν·((8-氟_2·氧代-1，2_二氫者淋_4-基)甲基)·1_甲基· 1Η_咪唑-5-甲酰胺
如在實施例46中描述的合成Ν-(3-氯苯基)-Ν-((8-氟-2-氧代-1,2-二 氫喹啉-4-基)曱基)-1•甲基-1Η-咪唑-5-甲酰胺，在中間體Β的合成 中使用1-曱基-1Η-咪唑-5-羧酸作爲起始原料。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.74 (s，1Η)，7·70 (s，1Η)，7·63 (d，1Η)， 7·52 (s，1Η)，7·44 (dd，1Η)，7.39-7.31 (m，2Η)，7.16-7.27 (m， 2H)，6·47 (s，1H)，6.17 (s，1H)，5.28 (s，2H)，3.83 (s，3H)。 LCMS: 411.2 (M+H)、 實施例49 N-((8-氣-2-氧代_1，2-二氮喧琳-4·基)甲基)-Ν·(3-氣苯基)_4_甲基嘆 唑-5-甲酰胺
87 200803855 如在實施例43中描述的合成Ν-((心氯_2_氧代4，孓二氫喹啉_4-基) 甲基)-N-(3-氯苯基>4-甲基噻唑_5_甲酰胺，使用2-氯苯胺作爲起 始原料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.97 (s，1H)，8.92 (s，1Η)，7.82 (d，1Η)，7,68 (d，1Η)，7·47 (s，1Η)，7.32-7.23 (m ’ 3H) ’ 7·08 (d，1H)，6.45 (s，1H)，5.36 (s，2H)，2.42 (s， 3H)。LCMS: 444 (M+H)+。 實施例50 N_(3_氣苯基)-N-((8_氟-5-甲基_2_氧代_1，2_二氫喹琳·4_基)甲基)-4- 曱基噻唑-5-甲酰胺
如在實施例43中描述的合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-5-曱基-2-氧 代-1，2_二氫喹啉-4-基)曱基)·4·曱基噻唑_5_曱酰胺，使用2-氟-5-曱 基苯胺作爲起始原料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.59 (s，1Η)，8·98 (s，1Η)，7·54 (s，1Η)，7·35_7·25 (m，4Η)，7.00 (d，1H)，6·47 (s，1H)，5·49 (s，2H)，2.74 (s，3H)，2.45 (s， 3H)。LCMS: 442 (M+H)+。 實施例51 N_(3-氣苯基)_N-((7氣-2-氧代-1，2_二氛啥淋-4_基)甲基)_4_曱基嗟 唑-5-甲酰胺 200803855
如在實施例43中描述的合成N_(孓氯苯基)_；^_((7_氟-2-氧代-；1，2_二 氫啥啉冰基)曱基>4-甲基噻峻i曱酰胺，使用3_氟苯胺作爲起始 原料。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.83 (s，1H)，8·94 (s， 1Η)，7.90 (t，1Η)，7·46 (s，1Η)，7·30 (m，2Η)，7.13-7,06 (m， 3Η)，6.36 (s，1Η)，5·35 (s，2Η)。 實施例52 氣苯基)_N-((5,8-二氣_2_氧代-1，2-二氮喹啉_4·基)曱基)-4•甲基 噻唑-5-曱酰胺
^在_實施例43中的描述合成N_(3_氯苯基)-N-((5,8_二敦_2氧代_ ^二氫啥琳冰基)甲基)斗曱基噻唑_5_曱酰胺，使用2,5_二氟苯 胺作^起始原料。注意：使用PPA代替H2S04完成步驟3。形成 ，種環化産物，不需分離，直到最後一步。經由製備HPLC完成 =離’需要的産物爲兩種中較少的一種。iH NMR (4〇〇 MHz， MS〇_d6) δ 11·95 (s，in)，8.97 (s，1H)，7·55 (s，1H)，7·48 ’ 1H) ’ 7 31 (m，2H)，7·25 (m，1H)，7·06 (m，1H)，6·51 (s ’ 1H) ’ 5·33 (s，2H)，2·44 (s，3H)。LCMS: 445 (M)+。 200803855 實施例53 氣苯基)-N-((7,8-二氟-2-氧代_1，2_二氮喹啉-4_基)甲基)斗甲基 嗔吐-5-曱跌胺
如在實施例43中描述的合成N-(3-氯苯基)-N-((7,8-二氟-2-氧代、 1，2_二氫喹啉斗基)甲基)冰甲基噻唑-5-甲酰胺，使用2,3_二氟笨 胺作爲起始原料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.03 (s， 1Η)，8·95 (s，1Η)，7·70 (m，1Η)，7·49 (s，1Η)，7.37-7.28 (m， 3H)，7.09 (d，1H)，6.39 (s，1H)，5.35 (s，2H)，2.43 (s，3H)。 LCMS: 446 (M+H)+。 實施例54 N_(3_氣本基)_2氣_N_((8_氟·2_氧代-1，2_二氫者林-4-基)甲基)苯甲 酰胺
在0QC，向4-((3_氯苯基氨基）曱基)各氟喹琳_2(1H>酮（0.5 mmo卜150 mg)的I曱基_2_吡咯烷酮(NMP，4 mL)攪拌溶液中加 入DIEA (2.5 mmol，0·4 mL)，然後，緩慢加入2-氟苯曱酰氣（1·5 mmol，0·18 mL)。在0°C攪拌反應物10 min，然後室溫攪拌14 h。再次，將反應物冷卻至〇〇c，此時，用注射器緩慢加入丙胺 200803855 (1·5 =mol ’ 〇·12 mL)。移開冷水浴，室溫攪拌反應混合物1 h。 將反應混合物傾人Et0Ae/己師··卜2QmL)巾，賴水(5x2〇mL) 洗滌溶液。賴後得到殘餘物，經由反相層析法純化，得到 ，白色固體狀的66 mg N-(3_氯笨基)冬氟_斗((8-氟_2-氧代-1，2_二 氫口圭琳-4-基）甲基)本甲酰胺。ipj NMR (4〇〇 MHz，DMSC)_d^ δ 11.75 (s，1H)，7·68 (d，1H)，7·50_7·31 (m，4H)，7·22·7·17 (m， 4H)，7.11 (t ’ 1H)，7.01 (s，1H)，6.51 (s，1H)，5.37 (s，2H)。 LCMS: 425 (M+H)+。 實施例55 N-(3_氯苯基)-3-氟-N_((8_氟_2_氧代-1，2_二氫喹琳_4_基)甲基)苯甲 醜胺
如在實施例54中描述的合成N-(3-氣苯基)_3_氟_]^-((8_氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-基)曱基)苯曱酰胺，使用4-((3-氯苯基氨基)曱基)_ 8-氟喧琳-2(111)_酮和3-敗苯曱酿氣作爲起始原料。1h NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.75 (s，1H)，7.67 (d，1H)，7秦7 42 (m， 2H)，7.33-7.14 (m，7H)，7·08 (s，1H)，6·51 (s，m)，5 ( 2H)。LCMS: 425 (M_。 邱 5.37 (s 實施例56 N-(3-氯苯基)_4·氟-N_((8_氟_2_氧代_1，2_二氣喧琳_4_基)甲基)苯曱 酰胺 91 200803855
如在實施例54中描述的合成Ν-(3-氣苯基)_4_氟-N-((8-氟-2-氧代-1,2-二氫喹啉·4_基)甲基)苯曱酰胺’使用4-((3-氣苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和4-氟苯曱酰氯作爲起始原料。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.75 (s，1H)，7.68 (d，1H)，7.46-7.39 (m， 4H)，7.24-7.21 (m，4H)，7·13 (t，1H)，7·04 (s，1H)，6·50 (s， 1H)，5.37 (s，2H)。LCMS: 425 (M+H)+。 實施例57 N_(3_氣苯基)_Ν·((8_敗_2_氧代_1，2_二氫啥琳冰基)甲基)_2_曱基苯 甲酰胺
悉刪口 2_曱基笨 已: (400 MHz，DMSOd6) δ 1U5 (s 以二， 1H)，7·30·7.26 (m，2H)，7.H 」H) ·，7 ; (s，1H)，6.44 (s，1H)，5.41 (s，2H)，） =基苯氯作騎始ίΓΐ 5 (S ’ 1H)，7.73 (s，1H)，7·4 D_N-((8U-氧代-1，2-二 蚀田氯苯基氨基）曱 4 ° ln NMR [)，7.73 (s，1H)，7.45 (t， 5H)，7.02 (m，ih)，6.92 2·30 (s，3H)。 92 200803855 n-(3-氣苯基)-n-((8-敗-2_氧代-1，2-二氫喹琳义基)甲基)_3_甲基苯
如在實施例54中描述的合成N-(3-氣苯基)|((8_氣_2 氫喹啉-4-基）曱基)-3-曱基苯甲酰胺，使用4;3 4二宜二 基)各氟棘2⑽-酮和3_曱基苯甲酰氯作爲起始原$3 = 1H) ^ 7,5 (s，1H)，7,5-7,2 (m , 8Η；，6；5 ；： ； ^ f ^ 2H)，2.22 (s，3H)· )，5.37 (s， 實施例59 基)甲基)_4_甲基苯 N-(3-氯苯基)_N-((8-氟：氧代_i，2_二氫啥琳 甲酰胺
如在實她例μ 丫伯逃的合成N-(3-氯笨基>队((心氟_2/ ^ 一 氫喹啉-4-基）曱基)-4-甲基苯曱酰胺，使用4_((3_ 基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲基苯甲酰氯作爲起始原^基）甲 (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.75 (s，1H)，7.68 (d，1H、，° NMR 1H)，7·36 (s，1H)，7.27-7.20 (m，5H)，7·1〇 (d，2H，’ 7·46 (t， 1H)，6.47 (s，1H)，5.36 (s，2H)，2.25 (s，3H)· ，7 01 (s， 93 200803855 實施例60 N_(3_氯苯基)_N_((8_氟_2·氧代-1，2_二氫喧琳冬基)甲基)_2_甲氧基 苯甲酰胺
如在實施例54中描述的合成N-(3-氣苯基)-N-((8-氟-2-氧代-l，2-二 氫啥琳冰基)曱基)·2_甲氧基笨曱酰胺，使用4_似_氣 基)各㈣淋-2⑽酮和甲氧基苯甲酰氯作爲起始原料。 NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) δ 11.76 (s，1Η)，7.68 (d，1Η)，7.47 (t，1H) ’ 7·31-7·15 (m ’ 6H)，6·98 (s，1Η)，6.91-6.84 (m，2H)， 6.69 (s，1H) ’ 5.31 (s，2H)，3.64 (s，3h)。LCMS: 437 (M+H)+。 實施例61 N_(3_氣笨基)_Ν·((8氟-2-氧代_i，2_二氫喹琳冰基)甲基)_3_甲氧基 苯曱酰胺
如在實施例54中描述的合成N_(3_氯笨基)善((8_氟4氧m 氫啥琳_4_基)甲基)-3曱氧基苯曱酰胺，使用4_《3_氯苯基氨基)曱 94 200803855
基)-8-氟喹琳-2(1H)-酮和3-甲氧基笨曱酰氯作爲起始原料。lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.75 (s，1H)，7·68 (d，1H)，7·45 (t，lH)，7.39(s，lH)，7.25_7.17(m，4H)，7.〇5(m，lH)，6.93-6·88 (m，3Η)，6·49 (s，1Η)，5·36 (s，2Η)，3·66 (s，3Η)。LCMS: 437 (M+H)、 N-(3_氣苯基)-N-((8-氟_2_氧代二氫喹淋冰基)甲基)·4_甲氧基 苯甲酰胺
如在實施例54中描述的合成氣笨基 氫喹琳_4_基)甲基>4·曱氧基苯甲酰胺，使氧代-u. 基)冬氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲氧基苯甲酿* ·((3·乳苯基氨基: NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11 74 (s，1H，作爲起始原料。 (t，1H) ’ 7.37-7.31 (m，3H)，7·25_7,2〇 (m，) ’ 7·68 W，1H)，7 6.83 (m，2H)，6.47 (s，1H)，5.36 (s，2H H)，7.〇2 (m，1H:
437 (M+H)+。 J 73 (s，3H)。LCI 2-((3-氣苯基)((8-氟-2-氧代#二氫喧料基)甲基 乙酸甲酯 )氨基>2-氧代 95 200803855
ο
喹基)ί基的 =2ί3-氯苯基)((8-氟冬 Chl〇r〇_Ceate)作爲起始原料。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 10·75 (s ’ 1Η) ’ 7·52 (d ’ 1Η)，7 32_7 16 (m，5Η)，7 〇1 (d，m)， -Ms：1H)，,17(s,2H)53,2(s,3H)〇lcms： 38〇 實施例64 N_(3_氯苯基)_2-氰基_队《8_氟士氧代^·二氫喹啉_4_基)曱基)苯 甲酰胺
如在實施例26中描述的合成Ν_(3·氯苯基)-2-氰基-N-((8-氟-2-氧 代-1,2-二氫喹啉-4-基)甲基)苯甲酰胺，使用4-((3-氣苯基氨基)曱 基)-8_氟喹琳_2(111)__和2-氰基苯甲酸作爲起始原料。b NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) δ 11.75 (s ’ 1H)，7.83 (d，1H)，7·75 (d， 1H)，7.56 (m ’ 1H)，7·49 (m，3H)，7.39 (s，1H)，7.24-7.19 96 200803855 (m，3H)，6.94 (s，1H)，5.55 (s，1H)，5.44 (s，2H)。LCMS: 432 (M+H)+ 〇 實施例65 N-(3-氣苯基)_3·氰基-N-((8氟-2-氧代_1，2-二氫喧琳-4-基)甲基)苯 甲酰胺
如在實施例26中描述的合成N-(3-氯苯基)-3-鼠基-N-((8-氣-2-氧 代-1，2-二氳喹啉-4-基)甲基)苯曱酰胺，使用4-((3-氯苯基氨基)曱 基)-8-氟喹啉-2(1H)-酮和3-氰基苯曱酸作爲起始原料。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.73 (s，1H)，7.89 (s，1H)，7.78 (d， 1H)，7·67-7·60 (m，2H)，7·50-7·40 (m，3H)，7.15-7.27 (m， 3H)，7·10 (s，1H)，6.57 (s，1H)，5·36 (s，2H)。LCMS: 431.9 (M+H)+ 〇 實施例66 N-(3-氣苯基)-4-氰基·Ν-((8-氟_2_氧代·1，2_二氫音淋·4_基)曱基)苯 曱酰胺 97 200803855
如在實施例26中描述的合成Ν·(3·氯苯基>4_氛基 代_U_二氫噎琳冬基)甲基)笨甲醜胺’使用4_((3_ 羊
基)各氟喧琳-2⑽-酮和4_氰基苯甲酸作騎始原料。lH (400 MHz，DMSO) δ 11.74 (s，1H)，7.76 (d，2 6 1H)，7.54 (d ’ 2H)，7.44 (m ’ 2H)，up]? (m，3H)，7 1H)，6·53 (s，1H) ’ 5·37 (s，2H)。LCMS: 431·8 (M+H)+。 i^fcL67 N-(3-氣苯基)-N-((8_氟_2_氧代-1，2_二氫喹啉冰基)甲基)吡咬酰胺 °γΟ
如在實施例26巾描述的合成Ν.(3遗笨基)_Ν_((8·氟_2_氧代]，2〜 氫喧琳I基)f基)*定酰胺，使肖4俗氯苯基氨基)甲 。 琳-2__酮和鄰*定甲酸作爲起始原料。lH丽 MHz CDCl3) 8.49 (d，，7·91 (t，1H)，7 % (m，2h)，7% (m 3H)，7.12 (m，3H)，6·92 (m，2H)，5 42 (s，2H) LCMS: 4〇8 (M+H)+ 〇
N-(3_氯苯基)-Ν·((8-氟-2-氧代从二氣啥參4·基)甲基)煙醜胺 98 200803855
如在實施例26中描述的合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二 氫喹啉4-基)曱基)煙酰胺，使用ζμ((3-氣苯基氨基)曱基)-8-氟喹 啉·2(1Η)_酮和煙酸作爲起始原料。1H NMR (400 MHz，CDC13和 CD3OD) 8·49 (m，lH)，8·44 (d，lH)，7·67 (m，lH)，7·53 (m，1H)，7·27 (t，1H)，7·15 (m，5H)，6.82 (d，1H)，6·58 (s， 1H)，5·30 (s，2H)。LCMS: 408.4 (M+H)+。 實施例69 N-(3-氯苯基)_Ν_((8·氣_2_氧代_1，2-二氫喹淋_4_基)甲基)異煙酰胺
如在實施例26中描述的合成 啉-2( 1H)-酮和異煙酸作爲起始原料 卜斗。AH NMR (400 MHz，CDC13
2H)。LCMS: 408·2 (M+H)+。 氫喧琳冬基)f基)異煙酰胺，使肖4银氯苯基氨基)甲基)各氣喹 200803855 N-(3-氣苯基)-N-((8-氟-2·氧代-1，2-二氫啥琳_4·基)曱基户比嗓-2·甲 酰胺
如在實施例26中描述的合成Ν-(3·氣苯基)_]^_((8_氟_2_氧代-1,2-二 氫喹啉冰基)曱基)峨嗪_2_甲酰胺，使用4_((3_氯苯基氨基)曱基)_ 8-氟嗤淋-2(1H)-S同和秦羧酸作爲起始原料。ijj NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11·78 (s ’ 1H)，8·97 (s，1H)，8.60 (s，1H)， 8·42 (s，1Η)，7·67 (d ’ 1Η) ’ 7.48-7.38 (m，2Η)，7·27_7·12 (m， 3Η)，7·07 (s，1Η)，6·60 (s，1Η)，5·42 (s，2Η)。LCMS: 408.9 (Μ+Η)+ 〇 實施例71 Ν_(3-氣苯基)_Ν_((8-氟_2_氧代-1，2-二氫喧琳_4-基)甲基)_2-曱基煙 酰胺
如在實施例26中描述的合成Ν-(3_氯苯基)-Ν-((8-氟-2-氧代_1，2-二 氫喹啉冰基)曱基)-2_甲基煙酰胺，使用4_《3_氣苯基氨基)甲基)· 8-氟啥琳_2(1H)_S同和2-曱基煙酸作爲起始原料。ipj NMR (400 MHz，CDCI3 and CD3OD) 8·27 (d ’ 1H)，7·63 (d，1H)，7·45 (d，1H)，7.30 (m，1H)，7.18 (m，1H)，6.98 (m，4H) , 6·70 (d， 100 200803855 1H)，6.50 (s，1H)，5.40 (s，2H)，2·45 (s，3H); LCMS: 422·2 (M+H)+ 〇 實施例72 N_(3-氣苯基)_N_((8-氟-2-氣代-1，2-二氮啥琳·4_基)甲基)-4-甲基煙 酰胺
如在實施例26中描述的合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1,2-二 氫喹啉-4-基)曱基)-4-曱基煙酰胺，使用4-((3_氯苯基氨基)甲基)-8-氟喹啉-2(1Η)_酮和4-曱基煙酸作爲起始原料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 10.50 (s，1H)，8.44 (d，1H)，8·34 (s， 1H)，8·27 (d，1H)，7·85 (d，1H)，7·30 (m，3H)，7.18 (m， 2H)，7·08 (m，1H)，6.53 (s，1H)，5.51 (s，2H)，2.42 (s，3H)。 LCMS: 422.2 (M+H)+。 實施例73 Ν_(3·氣苯基)_N-((8_l2·氧代-1，2-二氮啥1淋-4-基)甲基)·3·甲基口比 啶酰胺
101 200803855 如在實施例26中描述的合成N-(3-氣苯基敦2 & < 一 氫啥淋-4-基)甲基>3-甲基吼魏胺，制4银氯笨 基)-8-氟皆淋-2(1Η)-_α 3-甲基吼咬曱酸作爲起始原料。^ = (400 MHz ’ CDC13 and CD3OD) 8.30 (d J 1H) , 8 08 (d ^ im 7·68 (d，1H)，7.55 (d，1H)，7.38 (d，1H)，7,20 (m，2H )9〇 (m，2H)，6.75 (d，1H)，6.55 (s，1H)，5.30 (s，2H)，2 7 s， 3H)。LCMS: 422.2 (M+H)+。 ’ 實施例74 Ν_(3·氣苯基)_2-二甲氨基_Ν-((8·氟·2-氧代-1，2-二氫啥琳士基)甲基) 苯甲酰胺
如在實施例26中描述的合成Ν-(3_氯苯基)_2_二甲氨基-2_氧代_1，2-二氫喧琳-4_基)曱基)本甲酸*胺’使用4-((3_氯苯基氨基) 甲基)各氟喹琳-2(1Η)-酮和2-(二甲氨基)笨曱酸作爲起始原料。 4 NMR (400 MHz，CDC13) 7·66 (d，lH)，7·28 (m，2H)，7·20 (m，2H)，7·07 (m，1H)，7·01 (d，1H)，6.94 (t，2H)，6·86 (s， 1H)，6.75 (m，2H)，5·32 (s，2H)，2.64 (s，6H)。LCMS: 452.3 (M+H)+ 〇
實施例H N_(3-氣苯基)-3•二甲氨基-N-((8-氟-2-氧代-1，2_二氫喹琳·4_基)甲基) 苯甲酰胺 102 200803855
如在實施例26中描述的合成N-(3-氯苯基)-3-(二曱氨基 2-氧代-1，2_二氫喹啉斗基)曱基)苯甲酰胺，使用4-((3-氣笨基氨 曱基)各氟喹琳_2(1H)_酮和3-(二曱氨基)苯甲酸作爲起始^ , NMR (400 MHz，CDC13) 7.62 (d ^ 1H) ^ 7.35 (t ^ 1H) /7 2〇6 (m，1H)，7·19 (t，1H)，7.12 (m，4H)，7.04 (d，1H)，6,98 (d， 2H)，6.90 (d，1H)，6.78 (s，1H)，5.37 (s，2H)，2·90 (s，6印: LCMS: 452.4 (M+H)、 。 實施例76 N_(3_氣苯基)_4_(二甲氣基)-N-((8-氟_2_氧代_1，2_二氫啥琳_4_基)
基)苯甲酰胺 T
如在實施例26中描述的合成Ν-(3-氯苯基)-4-(二甲氨基)_|^_((8 ^ 2-氧代_1，2_二氫喹啉-4-基)曱基)苯曱酰胺，使用4_((3_氯笨 甲基)_8·氣喹琳_2(1H)_酮和4_(二曱氨基)苯甲酸作爲起始基) 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 7·62 (d，1H)，7·35 (m，3H/ 7.12 (m，3H)，7.10 (m，3H)，6.91 (m，ih)，6·78 (s，iH)，5 ’ (s，2H)，2·92 (s，6H)。LCMS: 452·2 (M+H)+。 ’ ·37 103 200803855 實施例77 4Κ((3_氣苯基)(ϋ比咬-2-基)氨基)甲基)_8_氟啥琳_2(1H)-酮
在氮氣下，叔丁氧化鈉(190 mg，2 mmol)加至4-((3-氯苯基氨基) 甲基)-8-氟噎琳_2(1H)_酮(302 mg，lmmol)、2_氯口比。定(1〇〇 乙，1 mmol)、Pd(OAc)2 (20 mg，0·03 mmol)和 2-(二叔丁 基膦基)二苯基 (18 mg，0.06 mmol)的曱苯(2 mL)溶液中。在110。(：攪拌得到的 反應混合物18 h ’之後冷卻至室溫。將反應混合物傾入 Et0Ac/H20 (1:1，50 mL)中。分離有機層，水層用EtOAc (2 X)洗 滌；合併的有機層用Na2S04乾燥，過濾並濃縮爲固體。經由石夕 膠管柱層析法（20%至80% EtOAc的己烷溶液），純化得到37 mg (10%産率）的4-(((3-氯苯基)(啦啶-2-基）氨基）甲基)-8-氟喹啉_ 2(1H)-酮。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 11·68 (s，1H)，8·16 (m，1Η)，7.68 (d，1H)，7·57 (m，1H)，7·41 (m，3H)，7·25 (m，1H)，7·21 (m，2H)，6·81 (m，2H)，6.30 (s，1H)，5.47 (s， 2H)。LCMS: 380.0 (M+H)+。 實施例78 4-(((3-氣本基)(異啥琳-1_基)氣基)甲基)_8-氣啥淋_2(1H)-嗣 104 200803855
=實 =27(ΓΗ==?(3·，ΐ基)财料基賴甲 2(1Η)-酮和：μ氣昱喹被竹 （(3_氯苯基氨基)甲基)各氟喹琳- 3) 8.二 ^ 。lH 疆（樣驗， (Μ+Η)+。 、 i4H) ’ 4.80 (m，2Η)。LCMS: 429.9 實施例79 8-氟-4·((2-(4-甲基噻唑_S_&HH苯並间咪嗤小基)曱基冷琳_ 2(1H)-酮
N
Η
Ο 步騍1: 5_(扭_苯並间咪唑_2_基)_4_甲基喧唑
氮氣下，將鄰苯二胺(〇·43 g，4 mmol)和4-曱基噻唑-5-羧酸(0.57 g，4 mmol)懸浮在聚磷酸(5 mL)中，加熱至125〇c 48 h，隨後馬 105 200803855 上冷卻反應混合至室溫。將反應混合物小心地傾入冰/水（100 inL) 中，用EtOAc (2 X 1〇〇 mL)萃取。然後，使用NaOH (10M)調整水 層的pH爲8，用EtOAc (2 X 100 mL)萃取。用Na2S04乾燥合併 的有機層，過濾並濃縮爲固體。經由矽膠管柱層析法(50%至 100% EtOAc的己烷溶液)純化，得到固體。從熱的Et0Ac/己烷 (1/1)中重結晶，得到100 mg (13%産率)呈結晶固體狀的5-(1Η-苯 並[d]咪唑_2_基)冰甲基噻唑。1H NMR (400 MHz，DMSO_d6) 12.64 (s，1H)，9·10 (s，1H)，7·64 (m，1H)，7·51 (m，1H)，7.21 (m，2H)，2.78 (s，3H)。LCMS: 216·0 (M+H)+。 步驟2: 氟_4_((2·(4_甲基噻唑-5_基)_111-苯並[d】咪唆小基)曱基） 喹啉-2(1H)·酮
室溫下，將氳化納（60%，35 mg，0.88 mmol)加至_(1H-苯並[d]咪 唑-2-基)-4-甲基噻唑(86 mg ’ 〇·4 mmol)的DMF溶液中。放出氣 體。15 min後，加入4_溴甲基_8_氟喹琳-2(m)-酮固體（123 mg， 0·48 mmol)，得到褐色溶液。室溫下攪拌18 h後，將反應混合物 傾至EtOAc/鹽水(1:1，50 mL)中。分離有機層，用鹽水(3幻洗 滌；用NajO4乾燥合併的有機層，過濾並濃縮，得到黃色固 體。經由反相管柱層析法(20%至1〇〇% ACN的H2〇溶液)純化， 得到25 mg (I6%産率)的8_氟_4-((2_(4_曱基噻唑净基)_m_苯並[d] 味唾小基）曱基)喧啉_2(1H)_酮。1H NMR (4〇0 MHz，DMSO_d6) 11.81 (s，1H)，9.12 (s，1H)，7.83 (m，1H)，7.68 (d，1H)， 106 200803855 7·64 (m，1H)，7.51 (m，1H)，7·35 (m，2H)，7.25 (m，1H)， 5·30 (s，2H)，2·52 (s，3H)。LCMS: 391.0 (M+H)+。 實施例80 N_(3·氯苯基)·Ν_((8-氟_2_氧代_1，2_二氫喹淋_4_基)甲基)異丁酰胺
如在實施例54中的描述合成N_(3_氯苯基心氟_2_氧代_丨2_二 氫喹啉-4-基)曱基)異丁酰胺，使用4_(((3_氣苯基)(異喹啉_丨_基_^ 基）甲基)_8_氟喹啉_2(1H)_酮和異丁酰基氯作爲起始原料1 & NMR (400 MHz，DMSO-d6) 11.76 (s，1H)，7·54 (d，邱，
7.47-7.35 (d，4H) ’ 7·20·7·10 (m，2H)，6·28 (s，1H)，5 〇8 (s， 2H)，2.48 (m，1H)，0.96 (d，6H)。LCMS: 372.9 (M+H)+。 S 實施例81 N-(3_氣苯基)·Ν-((8_氟_2_氧代·ι，2_:氫喹啉_4·基)甲基)環丙燒甲 酰胺
如在實施例54中描述的合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代_1，2_二 氫喹啉冰基)甲基)環丙烷甲酰胺，使用4_(((3·氯苯基)(異喹琳 基)氨基)曱基)_8_氟喹琳-2(1H)-酮和環丙烷羰酰氣作爲起始原料。 !H NMR (400 MHz ^ DMSO-d6) 11.77 (s，1H)，7·55 (d，1H)， 107 200803855 7.45-7.30 (m，4H)，7.22-7.05 (m，2H)，6.25 (s , 1H)，5· 10 (s， 2H)，1.42 (m，1H)，0.93-0.82 (m，4H)。LCMS: 370.9 (M+H)+。 實施例82 Ν·(3·氣苯基)·Ν-((8-氟_2_氧代_1，2_二氫喹琳_4·基)曱基)_1-萘甲酰 胺
如在實施例54中描述的合成N-(3-氯苯基>1^_((8_氟_2_氧代义2_二 氫啥啉冰基)甲基萘曱酰胺，使用4_((>氯苯基氨基)曱基)各 氟喧啦-2(111)-_和1-萘酰基氯作爲起始原料。NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) δ 11.81 (s ’ 1H)，8.01 (d，1H)，7·91_7·83 (m， 3Η)，7·63_7·34 (m，7Η)，7.03 (m，2Η)，6·84 (s，1Η)，6·52 (s， 1H)，5.51 (s，2H)。LCMS: 457 (M+H)+。 實施例83
Cl N_(3_氣苯基)-N-((8·氟_2_氧代-1，2_二氫喹琳_4_基)甲基)_2_茶甲酰
F 108 200803855 如在實施例54中描述的合成N-(3_氯笨基)_Ν-((8-|^2-氧代-：1，2-二 氫喹啉_4_基)曱基>2-萘曱酰胺，使用4-((3-氣苯基氨基)曱基)-8-I啥琳-2(1H)-酮和2-萘貌氯作爲起始原料。1η NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 11·75 (s，1H)，8·03 (s，1H)，7.88 (t，2H)，7·79 (d ’ 1H) ’ 7·73 (d，1H)，7·56_7·39 (m，5H)，7.25 (m，1H)，7·16 (s ’ 2H)，7.06 (s，1H)，6·56 (s ’ 1H)，5.44 (s，2H)。LCMS: 457 (M+H)+ 〇 實施例84 Ν_(3·氣苯基)-N-((8-氟·2_氧代-1，2-二氫喹琳_4_基)甲基)喹淋 <各甲 醜胺
如在實施例26中描述的合成Ν-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1，2-二 氫喹啉斗基)曱基)喹啉_6_曱酰胺，使用4-((3-氯苯基氨基)曱基)-8-氟喧琳-2(1H)-酮和喧琳-6-羧酸作爲起始原料。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6，TFA 鹽）δ 11·77 (s，1H)，8.95 (s，1H)，8.43 (d，1Η)，8.15 (s，1Η)，7·90 (d，1Η)，7.72 (m，2Η)，7·61 (m， 1H)，7.48 (m，2H)，7.26 (m，1H)，7.17-7.08 (m，3H)，6.58 (s，1H)，5·45 (s，2H)。LCMS: 458 (M+H)+。 實施例85 N_(3-氣斗氟苯基)-N-((8-氟-2_氧代-1，2_二氫喹琳·4·基)甲基)_4_甲 基噻唑_5_甲酰胺 109 200803855
如在實施例43中描述的合成N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((8-氟-2-氧代· 1，2-二氫喹啉-4-基）甲基)冰曱基噻唑-5-甲酰胺，使用‘溴曱基_ 7,8-二氟喧琳-2(1H)-嗣、3-氯-4-氟苯胺和4-曱基σ塞唾-5-叛酸作爲 起始原料。1H NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 11·72 (s，1Η)，8.93 (s，1Η)，7·78-7·66 (m，2 Η)，7·57-7·09 (m，4Η)，6.46 (s，1Η)， 5·32 (s，2Η)，2·48 (s，3Η)。LCMS: 446 (Μ+Η)+。 實施例86 Ν_環丙基_Ν·((7,8_氟_2_氧代_1，2-二氮音淋-4-基)曱基)_4_曱基嗟唾_ 5_甲酰胺
如在實施例43中描述的合成Ν-環丙基-Ν-((7,8-氟-2-氧代_1，2_二 氫皆林冰基)曱基)_4_甲基嗟吐_5·甲酰胺，使用4_溴甲基-7,8-二敦 喹啉-2(1Η)-酮、環丙胺和噻唑-5-羧酸作爲起始原料。iH nmr (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.08 (s，1H)，9.13 (s，1H)，7.62-7.57 (m，lH)，7.33-7.31(m，lH)，6.36(s，lH)，4.87(s，2H)，3J3-3.16 (m，5H)，2.49 (s，3H)。LCMS: 376.1 (M+H)+。 110 200803855 實施例87 N_環丙基-N-((8氟-2_氧代-1，2_二氫啥琳_4_基)甲基)冰甲基嗔11^5_ 甲酰胺
如在實施例43中描述的合成N-環丙基-N_((8-氟-2-氧代-1,2-二氫 口奎琳冰基)甲基)冰曱基嗟峻-5-曱酰胺，使用木溴甲基各氟喧琳_ 2(1H)-酮、環丙胺和σ塞峻-5-羧酸作爲起始原料。ijj NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.82 (s，1H)，9·12 (s，1H)，7·57-7·42 (m， 2Η)，7·45-7·26 (m，1Η)，6·39 (s，1Η)，4·89 (s，2Η)，3·49-3·38 (m，5Η)，2·48 (s，3Η)。LCMS: 358·1 (Μ+Η)+。 實施例88 义(3-氯_6_氟苯基)_Ν-((7,8_氟·2_氧代_1，2_二氫喧琳_4_基)甲基)冬 甲基噻唑-5_曱酰胺
如在實施例43中描述的合成Ν-(3-氯-6_氟苯基)-Ν-((7,8-氟冬氧代_ 1，2-一氣啥啦_4_基）曱基)冰甲基嗟嗤-5-曱醜胺，使用4-溴曱基_ 7,8_二氟喹啉-2(1Η)-酮、3-氯-6_氟苯胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作爲 起始原料。1H NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 12.10 (s，1Η)，8.95 (s，1Η)，7.90-7.85 (d，1Η)，7·75_7·65 (m，1Η)，7.55_7.45(m， 111 200803855 1H)，7.30-7.25 (m，1H)，7.25-7.20 (m，1H)，6·45 (s，1H)，5· 18 (s，2H)，2·48 (s，3H)。LCMS: 464.1 (M+H)+。 實施例89 Ν_(3·氣-4-氟苯基)-N_((7,8_l_2氧代_1，2-二氫啥琳-4-基)甲基)-4- 曱基噻唑-5·甲酰胺
如在實施例43中描述的合成N_(3-氣-4-氟苯基)_N-((7,8-氟-2_氧代-1，二氫喹啉-4-基）曱基)-4-甲基噻唑-5-曱酰胺，使用4-溴曱基-7,8-二氟喹啉-2(1Η)-酮、3-氯-5-氟苯胺和4-曱基噻唑-5-羧酸作爲 起始原料。1H NMR (400MHz，DMSO_d6) δ 12·02 (s，1H)，9.08 (s，1Η)，7·94 (s，1Η)，7·75-7·65 (m，1Η)，7.25-7· 15(m，2Η)， 6·35 (s，1Η)，5.18 (s，2Η)，2·48 (s，3Η) 〇 LCMS: 464·1 (Μ+Η)+ 〇 實施例90 Ν-(2_氟苯基)-Ν-((7,8_氟·2-氧代·1，2_二氫喧琳_4·基)甲基)-4-甲基嗟 唑-5-甲酰胺
112 200803855 如在實施例43中描述的合成N-(2-氟苯基)-N-((7,8-氟·2_氧代_12 二氫π奎琳-4-基)曱基)-4-曱基嗟嗤-5-曱醜胺，使用4-演甲基7 $ _ 氟喹琳-2(1H)-酮，2-氟苯胺和4-曱基噻唑-5-羧酸作爲起始原’ 一 4 NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 12.05 (s，1H)，8·97 (/，\^。 7·80-7·55 (m，1Η)，7·21-7·15 (m，5Η)，6·33 (s，ιΗ)，5 2 ) ’ 2Η)，2·48 (s，3Η)。LCMS: 430.1 (Μ+Η)+。 （s’ 實施例91 Ν-(3_曱氧基苯基)_Ν·((8_氟·2_氧代-1，2-二氫喹參4_基)f基 基噻唑-5·甲酰胺 '"甲
如在實施例43中描述的合成N-(3-曱氧基苯基>^<(8_敦_2/、 1，2_二氫喧琳-4-基)甲基)_4-甲基嗟°坐_5_甲酰胺，使用4_演甲$代 氟喧琳-2(1H)-嗣、3-曱氧基苯胺和嗟。坐-5-竣酸作爲起如^ 严 NMR (400MHz，DMSOd6) δ 11.77 (s，1H)，8·89 (s 广11?料。Ή (d，1Η)，7.57-7.42 (m，1Η)，7·39-7·11 (m，2Η)，’ 7·76 2H)，6.70-6.65 (m，1H)，6.40 (s，1H)，5.32 (s，2H)，3 ^ ’ 3H)，2.48 (s，3H)。LCMS: 424.1 (M+H)+。 ·63 (s ’ 實施例92 甲基 〜(3,4_二氣苯基)_Ν-((8·氣-2_氧代-1，2-二氫啥休本基)甲基 噻唑-5·甲酰胺 ~ " 113 200803855
如在實施例43中描述的合成N-(3,4-二氟苯基)_N_((8-氟氧代_ 1,2-二氫喹啉_4_基)甲基)冰甲基噻唑-5-甲酰胺’使用溴甲基-8-氟喹啉-2(1Η)-酮、3,4-二氟苯胺和4-甲基噻峻羧酸作爲起始原 料。LCMS: 430 (Μ+Η)+。 實施例93 Ν_(3-甲基苯基)-义((8_氟-2-氧代-1,2-二氫喹琳-4-基)曱基)_4_甲基 噻唑-5-甲酰胺
如在實施例43中描述的合成Ν-(3-曱基苯基)-1^_((8-氟_2-氧代-ΐ，2-二氫喹啉-4-基)甲基)-4-甲基噻唑冬甲酰胺，使用4_溴曱基_8-氟 喹啉-2(1H)-酮、3-甲基苯胺和噻唑_5_羧酸作爲起始原料。ιΗ NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 11·79 (s，1H)，8·88 (s，1H)，7·70 (d，1Η)，7·57-7·41 (m，2Η)，7· 14-7.07 (m，3Η)，6·91 (m， 1Η)，6·38 (s，1Η)，5·30 (s，2Η)，2·49 (s，3Η)，2·20 (s，3Η)。 LCMS: 408.71 (Μ+Η)+ 〇 f施例94 114 200803855 Ν·(3_甲基苯基)_N_((7,8-氟-2-氧代-1，2_二氫喧琳_4_基)甲基)-4-甲基 嘍唑-5-甲酰胺
如在實施例43中描述的合成N-(3-曱基苯基)-]^-((7,8_氟-2-氧代_ 1，2-二氫啥淋-4-基）曱基)-4-甲基ϋ塞嗤-5-曱醜胺，使用4-演曱基_ 7,8-二氟喹啉-2(1Η)-酮、3-甲基苯胺和噻唑_5-羧酸作爲起始原 料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.08 (s，1Η)，8.96 (s， 1Η)，7.75-7.72 (m，1Η)，7.46-7.38 (m，1Η)，7·18-7.14 (m， 3H)，6.90-6.88 (m，1H)，6·42 (s，1H)，5.34 (s，2H)，2·48 (s， 3H)，2.19 (s，3H)。LCMS: 426.1 (M+H)+。 實施例95 N_(3_氰基苯基)-N-((8-氟_2_氧代-1，2-二氫喧琳_4_基)甲基)甲基 噻嗅_5_甲酰胺
如在實施例43中描述的合成N-(3-氰基苯基)-N-((8-氟^氧代^ 2一 二氫啥琳-4_基)曱基)_4_曱基嗟11 坐-5-曱醜胺，使用4-填甲基氣 喧琳-2(1H)-嗣、3-氣基本胺和嗟°坐-5-竣酸作爲起始原料。 NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 11.77 (s，1H)，8·93 (s，1H)，7 % (d，1H)，7·77-7·61 (m，2H)，7.29-7.21 (m，3H)，7·39 (d，1H) 115 200803855 6.44 (s，1H)，5.37 (s，2H)，2.48 (s，3H)。LCMS: 419.1 (M+H)+ 〇 實施例96 N_(3_ 氣 _2·1 苯基)-N-((7,8-氟 _2_ 氧代-1，2_ 二氫喧1林-4_ 基)甲基)-4- 曱基噻唑-5_甲酰胺
如在實施例43中描述的合成N_(3-氣-2-氟苯基)-N-((7,8-氟-2-氧 代-1，2-二氫喹啉斗基）曱基)冰曱基噻唑-5-曱酰胺，使用4-溴甲 基-7,8-二氟喹啉-2(1H)_酮、3-氯-2-氟苯胺和4-曱基噻唑-5-羧酸作 爲起始原料。LCMS: 464.0 (M+H)+。 實施例97 N-苯基_义((8_氣_2·氧代_1，2_二氮喧琳_4_基)甲基)-4_甲基嗟峻_5_曱 酰胺
如在實施例43中描述的合成N-苯基-N-((8-氟-2-氧代-1,2-二氫喹 啉-4-基）曱基)_4_甲基噻唑-5-曱酰胺，使用4_溴曱基-8-氟喹啉- 116 200803855 2(1H)-酮、 (M+H)+ 〇 笨胺和噻唑_5-羧酸作爲起始原料。LCMS: 394.1 實施例98 Ν·(3Κ氟苯基)_2_二甲基氨基具((8_氟_2_氧代·^二氫喹琳·4_ 基)甲基)·4_甲基噻唑_5_甲酰胺
tSJi 2_氣_3_氧代丁酸乙醋
〇 1处，，將磺酰二氯(114 g，843·79 mm〇1)滴加至冷卻的(〇_ =c 代丁酸乙酯 _ g，而 63 麵〇1)的 DCM (1〇〇〇 mL)溶 =中。室溫下，使得到的溶液反應過夜。用Η2〇 (2χ1〇〇〇 ml)洗滌 付到的混合物’用叫3〇4乾燥，濃、缩，得到呈亮黃色油狀的11〇 g (83%)的2-氯-3-氧代丁酸乙酯。 爱龜！ 2-氨基-5_甲基噻唑_4_羧酸乙酯
117 200803855 h。在水/冰浴中冷卻反應混合物。進行過濾，得到呈淺黃色固體 狀的105 g (93%) 2-氨基-5-曱基噻唑冬羧酸乙酯。 步驟3: 2·氨基-4_甲基噻唑_5羧酸
將2-氨基-4-曱基售唾-5-羧酸乙酯（1 g，4.83mmol)加至氫氧化鐘 (260 mg，10.75 mmol)的 H2O(50 ml)溶液中，在 50°C 攪拌 5 h。 用EtOAc (3x100 mL)萃取得到的溶液。合併有機層，用Na2S04 乾燥，蒸發，得到呈白色固體狀的〇·4 g (粗品)2-氨基-4-甲基噻 唑-5-羧酸。LCMS: 159 。 免驟4: 2-溴-4·曱基噻唑-5-羧酸
將漠化，I) (2.1 g，14.62 mmol)和 _〇ΝΟ (6.5 g，62.97 mmol) =至2-氨基_4_甲基噻唑_5_羧酸(2 g，^ 38 mm〇1)的ACN (6〇 mL) 浴液中。攪拌回流得到的溶液2 h。將混合物傾入水(1〇〇mL)中， =EtpAc (3χ1〇〇 mL)萃取。合併有機層，用Na2S〇4乾燥，蒸 啦’得到呈黃色固體的2g(63%)2|4_f基噻唾士叛酸。 盘曼2-氣_4-甲基噻唑_5_羰酰氣
118 200803855 將石黃酰二氯(25 mL)加至2-溴-4-曱基。塞唑_5_羧酸(3 g，13 51 m_ 中，攪拌回流得到的溶液3 h。然後，濃縮混合物，得到呈褐； 液體狀的4g (粗）2_氣-4_曱基噻唑-5-羰酰氯。 兔驟6: 2-氯-Ν·(3-氣_4_氟苯基)·Ν-((8_氟_2_氧代-1，2·二氫啥啉·4_ 基)甲基)_4_曱基噻唑_5·甲酰胺
^在實施例26中描述的合成2-氯_>^(3-氯_4_氟苯基>Ν-((8-氟-2-氧代]，2_二氫啥琳冰基)曱基甲基嗟ϋ曱酰胺，使用4-((3_ 氯-4-氟苯基氨基)甲基)金林-2(1H)-S同和2-氯_4_曱基噻唑_5_幾酰氯 作爲起始原料。LCMS: 480 (M+H)+。 ^ 童鄉7: N_(3-氣·4_氟苯基)_2-(二甲氨基)-N_((8-氟-2-氧代_1，2_二氫 喹淋_4_基)甲基)-4甲基噻唑_5·甲酰胺 ’—
將鹽酸二甲基胺（51 mg，0.63 mmol)加至2-氯K3-顏4 ϋ踅 NHL氧代-U二氫喧啉冰基）甲基)斗甲基噻唾^甲H (300 mg，〇·62 mmol)的DMF (30 mL)溶液中，得到的溶液室溫下 攪拌過夜。進行過濾，濃縮濾液，經油矽膠管柱層^法 119 200803855
(s，1H)，5.23 (s，2H)，2.90 (s， 489.0 (M+H)+。 m f 基)f基)具苯基嗟峻-5_甲
如在實施例26中描述的合成2_溴_4_曱基_N_((2_氧代二氫喹 啉-4·基)甲基)-N-笨基噻峻_5_曱酰胺，使用4_((苯基氨基)甲基)喹 琳·2(1Η)_酮和2_>臭〜4-曱基_5-σ塞唾叛酸作爲起始原料。ipjNjy[R (400 MHz，DMSO-d6) δ 11·73 (s，1H)，7·82 (d，1H)，7·51 (dd， 1Η) ’ 7.35-7.29 (m ’ 4Η)，7·19-7·25 (m ’ 3Η)，6.32 (s，1Η)，5·31 (s，2Η)，2.39 (d，3Η)。LCMS: 454· 1 (Μ+Η)+。 實施例100 2·二甲氨基_4_甲基-Ν·((2•氧代-1，2-二氫啥琳冰基)甲基)善苯基嘆 唑-5-甲酰胺 120 200803855
用二、甲基^0·5 eq·)、1,3-二(2,6-二丙基苯基咪唑鏽氯化物（0·4 eq·)、叔丁氧鈉（2叫·)和三(二苯亞曱基丙酮)二鈀（0.1 eq.)依序處 理^臭^曱基_队((2氧代-1，2_二氫喹啉斗基)曱基)_N-苯基噻峻· ^甲醜胺(1 eq·)的無水二噁烷。用氮氣清洗反應容器，幾次抽真 空以充入惰性氣體。室溫下攪拌反應混合物24 h，過濾混合物 後’純化殘餘物，得到淺黃色粉末(49%)。LCMS: 419 (M+H)+。 f施例101 4_甲基-2-嗎啉代_N_((2_氧代4,2_二氫喹啉冬基)甲基)具苯基噻 唑-5-甲酰胺
如在實施例100中描述的合成4-曱基-2-嗎啉代-N-((2-氧代_1，2_二 氫啥K基）曱基)-N-苯基噻唑甲酰胺，使用2_溴斗甲基-N-((2-氧代_1，2-二氫喹啉_4_基)甲基)-N-苯基噻唑甲酰胺和嗎啉作 爲起始原料。LCMS: 461 。 121 200803855 實施例102 4_甲基-2_(4_甲基0瓜嗪小基)-N-((2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-¾曱基)_ N_苯基噻嗤_5_曱酰胺
，在實施例j。。巾描述的合成Μ基·2_(4_甲基鱗小基) 氧代-1，2-二氫啥琳冰基)甲基)善苯基σ塞吐I曱酰胺，使用孓漠· 4-甲基-Ν-((2•氧^ 1，2_二氫啥琳冬基}曱基>Ν_苯基射j甲醜胺 和1-曱基狐嗪作爲起始原料。LCMS: 474 (Μ+Η)+。 實施例103 6_(# f 甲基_2-氧代_1，2_二氫喹琳_3_基)甲基)氨基)煙腈
企驟1: Ν_對·甲苯基乙酰胺
將三乙胺(34 g，336 mmol)加至對-甲苯胺(30 g，279.98 mmol)的 DCM (500 mL)中。冷卻混合物至i〇〇c，滴加乙酰氯(26.4 g， 122 200803855 336.31 mmol)，同時攪拌。在該溫度下攪拌反應混合物i h。然 後，用 2% HC1 (1x500 mL)、NaHC03 (lx5〇〇 mL)和鹽水(1x500 mL)洗滌。然後，用MgS04乾燥有機層，使用旋轉式蒸發器蒸發 濃縮。得到呈黃色固體狀的33 g (79%) N-對曱苯基乙酰胺。 LCMS: 148 (M+H)、 步显_2: 2-氣-6-甲基噎淋_3_甲搭(carbaldehyde)
攪拌滴加麟酰基三氯化物（237.2 g，1.55 mol)至N，N-二甲基甲酰 胺(40·4 g ’ 552.74 mmol)中，同時冷卻至〇〇c。然後加入N-对曱 苯基乙酰胺(33 g，221.19 mmol)，使得到的溶液攪拌反應過夜， 同時保持回流溫度。之後，加入3000 ml h20/冰驟冷反應混合 物。經由加入NafO3將pH調整至9。用DCM (3x3000 mL)萃取 得到的溶液。合併有機層，用MgS04乾燥，使用旋轉式蒸發器 真空蒸發濃縮。經由矽膠柱層析法純化殘餘物，用1:10EtOAe:己 烷洗提，得到呈黃色固體的15·3 g (34%) 2-氯_6-甲基喹啉-3_甲 醛。LCMS: 206 (M+H)+。 6-甲基氧代-1，2-二氫啥琳各甲搭
在90°C授拌2-氯-6-甲基喹啉各甲醛（ΐ5·〇 g，72.94 mmol)和鹽酸 (80〇1111)過夜。進行過濾、。得到呈黃色固體狀的13.4§(98%)6_曱 基-2-氧代-1，2-二氫喹琳-3-曱醛。LCMS: 188 (M+H)+。 步赞4: 3_((苯曱基氨基)曱基)冬甲基啥琳_2(1H)·酮 123 200803855
在45°C，攪拌6-曱基-2_氧代-1，2-二氢喹啉曱醛（1.5 g，8·01 mmol)、苯基曱胺(ι·43 g，8.00 mmol)、乙酸（1 mL)的 THF (50 mL)混合物30 min。然後，分幾批加入NaHB(OCOCH3)3 (2·55 g，12.03 mmol)。使得到的溶液授拌反應過夜’同時保持溫度爲 45。C。進行過濾，使用旋轉式蒸發器真空蒸發濃縮濾液。用 DCM (1x40 mL)洗滌得到的混合物，過濾並乾燥得到的固體，得 到呈亮淺色固體狀的1 g (45%) 3-((苯曱基氨基)曱基)-6-曱基啥 琳-2(1H)-酮。LCMS: 279 (M+H)+。 步驟5: 6-(苯甲基((6-曱基-2-氧代·1，2-二氫喹啉-3_基)曱基)氨基） 煙腈
將3_((苯甲基氨基）甲基)冬甲基喹啉_2(1Η)_酮（200 mg，0.72 mmol)、6-氯煙腈（120 mg，0·87 mmol)和三乙胺(220 mg，2.17 mmol)的DMSO (15 mL)混合物加熱至120°C，持續8 h。蒸餾除 去DMSO，經由矽膠管柱層析法(2〇:l DCM/EtOAc)純化得到的 殘餘物，得到呈白色固體狀的30 mg (11%) 6_(苯甲基((6•曱基-2· 氧代-I，2-二氫喹啉基）甲基)氨基）煙腈。(3〇〇MHz， DMSO-d6) 11.83 (s，1H)，8·51 (s，1H)，7·82 (d，1H)，7·43 (d，1H)，7.34 (m，2H)，7.29 (d，1H)，7.26 (s，1H)，7·23 (d， 1H)，7.20 (d，2H)，6.73 (d，1H)，4.95 (s，2H)，4.62 (s，2H)， 2.27 (s，3H)。LCMS: 381 (M+H)+。 124 200803855 f施例104 Ν·(3·氣-4-氟苯基)·8·氟_N-((4-曱基噻唆_5_基)甲基)：氧代-1，2_二 氫喹啉-4_曱酰胺
中間體A 3-氣-4_氟-N-((4•甲基噻唑_5_基)甲基)苯胺
步驟1: (4-甲基噻唑-5-基)甲醇
將 LiAlH4 (34.21 mmol)加至 4_曱基噻唑-5-羧酸乙酯（17.02 mmol；) 的THF (150 mL)溶液中，室溫下，使得到的溶液反應2 h·。然 後’加入EtOAc和H2〇 ’用EtOAc (4xl〇〇mL)萃取水層。合併有 機層’用NajO4乾燥’濃縮’得到呈黃色液體狀的1 g粗製的 (4-曱基嗔0坐-5-基)甲醇。 步驟2: 5_(溴甲基)-4-甲基噻唑
125 200803855 將ΡΒι*3 (8·69 mmol)加至4-甲基嗔吐-5_基）曱醇（8·70 mmol)的 DCM (50 mL)溶液中，室溫下攪拌得到的反應混合物1 h。然後， 將其傾入冰/H20 (50 mL)中，用dcm (70x3mL)萃取。有機層， 用無水NajO4乾燥，蒸發，得到呈黃色液體狀的〇·6 g粗製的5_ (溴曱基)冰曱基噻唑。 ' 步驟3: 3-氣-4-氟·Ν-((4_甲基嗔唾_5_基)甲基)苯胺
室溫下，攪拌3-氯冰說苯胺(1·69 mm0l)、5_(漠曱基)-4-曱基嗟0坐 (1.69 mmol)和三乙胺(1.68 mmol)的DCM (50 mL)溶液混合物1 h。然後，用H20洗滌反應混合物，用Na2S04乾燥，濃縮，得到 呈淺黃色液體狀的200 mg粗製的3-氯-4-氟-N-((4-甲基噻唑-5-基) 曱基)苯胺。LCMS: 257 (M+H)+。
_中間體B 8-氟-2_氧代-1,2-二氫喹淋-4-羰酰氣
盘驟1: (E)_N-(2-氟苯基)-2-(肟基)乙酰胺
126 200803855 室溫下’攪拌 2,2,2-三氣乙烧_1，1_二醇（41·6 g，252.12 mmol)、2-氟苯胺(20 g，180.18 mmol)、Na2S04 (143.3 g，1.01 mol)的水(400 mL)/HCl (30 mL)溶液 5 h。然後，加入 nH2〇h.HC1 (46 g，666.67 mmol)，在60°C攪拌得到的溶液比。冷卻後，過濾出固體 (solide)，乾燥，得到呈褐色固體狀的10g粗製的N-(2-氣苯基 (肟基)乙酰胺。LCMS: 183 。 步驟2: 7_氟吲哚-2,3-二酮 〇
F 在80 C ’稅拌Ν-(2_鼠本基)_2_(將基)乙酰胺(3〇g，i64.84mmol) 的ΗΘ〇4 (100 mL)溶液2 h。將反應混合物傾入冰/水中，過濾紅 色固體，乾燥，得到呈紅棕色固體狀的25 g (90%) 7_氟吲哚-2,3-二酮。LCMS: 166 (M+H)+。 步驟3: 8_氟_2_氧代-1，2_二氫皆林-4叛酸 〇γ〇Η F Η 室溫下，攪拌 7-氟吲哚-2,3-二酮（5 g，30.30 mmol)、Ac20 (3.1 g，3〇·39 mmol)和氫化鈉（no mg，3〇 42 mm〇1)的甲苯(5〇 就)溶 液2 h。將混合物傾入包含Na2C〇3的冰/水中。用Et〇Ac (3xl00mL)萃取得到的溶液。合併有機層，使用旋轉式蒗發器真 空蒸發濃縮。將粗産物溶於NaOH(2N)(l〇〇mL)中，回户、、3h。 卻後，用稀見合物。進行i，得二褐口^3體 2·3 g (37%) 8_ 氟_2_ 氧代_1，2_二氫喹琳冰羧酸。LCMS· 2〇9 (M+H)+ 〇 127 200803855 步驟4: 8_氟_2_氧代_1，2_二氫喹琳-4-幾醜氣
向100 ml圓底燒瓶中加入8-氟-2-氧代-1,2-二氫。奎啉_4_羧酸(1 g， 4·83 mmol)的磺酰二氯(50 mL)溶液混合物，回流3 h。使用旋轉 式蒸發器真空蒸發濃縮混合物，得到呈黃色固體狀的〇·8 g心氣_ 2-氧代-1，2-二氫啥琳-4_数酸氯。 實施例104的合成 N-(3_氣_4_氟苯基)_8_氟-N_((4_曱基嘆嗤_5_基)甲基)_2_氧代_1，2·二 氫喹啉-4_甲酰胺
室溫下，攪拌中間體Α (0·89 mmol)和中間體b (1·78 mmol)的 DMF (30 mL)的混合物3 h。濃縮混合物至乾燥，經由石夕膠管柱層 析法(1:5 EtOAc/己烧)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀的N-(3_ 氯冰氟苯基)各氟-N-((4_曱基σ塞嗤基)甲基)_2_氧代]，2_二氫喧 啉-4-甲酰胺。LCMS: 446 (Μ+Η)+。 ’ 實施例105 Ν_(3-氣苯基)各氟-2-氧代-Ν-(嗟唾_4_基曱基)_ι，2-二氫啥琳冰甲統 胺 128 200803855
步驟1: 2_氨基噻唑-4-羧酸乙酯
回流硫脲(15.68 g，206.32 mmol)和3-、;臭-2-氧代丙酸乙醋(40 g， 206.19 mmol)的EtOH (250 mL)溶液4 h。然後，使用旋轉式蒸發 器真空蒸發濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀的27 g粗製的2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯。 步驟2: 2-溴代噻唑_4_羧酸乙酯
回流2-氨基噻唑_4_羧酸乙酯（1〇 g，58.14 mmol)、叔-BuONO (30 g，291.26 mmol)和 CuBr (12.5 g，87·41 mmol)的 CH3CN (150 mL) 混合物2 h。然後，使用旋轉式蒸發器真空蒸發濃縮反應混合 物，隨後加入水(200 mL)。用EtOAc (4xl5〇mL)萃取水層。合併 有機層，用NajO4乾燥，蒸發得到呈黃色固體狀的15 g粗製的 2-溴代噻唑-4-羧酸乙酯。 步驟3: 3-氯_N-(噻唑-4-基甲基)苯胺
129 200803855 如在實施例104，步驟1-3中描述的合成3-氯(噻唑-木基甲其 苯胺，使用2-溴代噻唑斗羧酸乙酯和3-氣苯胺作爲起始 LCMS: 225 (M+H)+。 …叶。 步驟4: N-(3_氣苯基)-8_氟_2-氧代_N_(嗟唆-4-基甲基)_l，2-二氣啥 啉-4-甲酰胺
如在實施例104，步驟4中描述的合成N-(3-氯苯基)-8-氟氧代_ N-C坐-4-基曱基)-1，2-二氫啥琳-4-曱酰胺，使用3-氣-N七塞u坐_4_ 基曱基)苯胺和8-1-2-氧代-1，2-二氫喧琳-4-幾酰氣作爲起始原 料。LCMS: 414 (M+H)+ 〇 實施例106 4-((4_(2_氟苯基)呱嗓小基)甲基)喹參2(1H)-酮
室溫下，攪拌1·(2-氟苯基)呱嗪(0·25 mmol)、-(溴曱基）喹啉-2(1H)-酉同（0.25 mmol)和三乙胺(0.25 mmol)的 DCM (25 mL)溶液混 合物5 h。然後，用水洗滌混合物，用Na2S04乾燥，濃縮，得 到呈淺黃色乾膜狀的4-((4-(2-氟苯基)呱嗪-1-基)曱基)喹啉-2(111)-酮。LCMS: 338 (M+H)+。 130 200803855 實施例107 Ν-((8·漠·5·氟_2·氧代·1，2-二氫喹啉冬基)甲基)-N_(3-氯苯基)·4·甲 基噻唑-5-甲酰胺
如在實施例43中描述的合成乂((8->臭-5-氣-2-氧代-1,2-二氮喧琳-4-基)曱基)-Ν-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-曱酰胺，使用2-溴-5·氟苯 胺作爲起始原料。1H NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 10.59 (s， 1Η)，8·97 (s，1Η)，7·90 (m，1Η)，7·56 (s，1Η)，7·34-7·31 (m， 2H)，7.27 (m，1H)，7.10 (m，1H)，6.54 (s，1H)，5.36 (s， 2H)，2·44 (s，3H)。LCMS: 505 (M)+。 實施例108 Ν·(3_氣苯基)-N-((3,8-二氣_2_氧代-1，2-二氮啥琳_4_基)甲基)_4-甲基 噻唑_5_甲酰胺
131 200803855 步驟1: 4-溴-2·氟-N-(2-氟苯基)·3-氧代丁酰胺 將4-溴-N_(2-氟苯基）-3-氧代丁酰胺（1 g，3.65 _〇1)和 Selectfluor® (1·7 g，4.74 mmol)的 ACN (30 mL)溶液混合物加熱至 60°C 2 h。冷卻反應混合物至室溫，除去溶劑。將殘餘物分配於 DCM和水中。經由閃式石夕膠管柱層析法純化，得到呈黃色固體 狀 564 mg (53%) 4-、;臭_2_氣-N-(2-氟苯基)-3_氧代丁酰胺。ijjNMR (400 MHz，CDC13) δ 8·22 (s，1H)，8·19 (m，1H)，7.16-7.11 (m， 3Η)，5·84-5·71 (d，1Η)，4.43-4.21 (dd，2Η)。 步驟2: 4-溴曱基_3,8_二氟喹啉_2(1H)_酮
如在實施例43，步驟3中描述的合成4-溴甲基-3,8-二氟喹啉· 2(1H)-酮，使用4-溴-2·氟-Ν·(2-氟苯基)_3-氧代丁酰胺作爲起始原 料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.50 (s，1Η)，7.71 (d， 1Η)，7·47 (t，1Η)，7·31 (m，1Η)，4·91 (s，2Η)。LCMS: 273 (M+H)、 步驟3: 4-((3_氣苯基氨基)曱基)_3,8_二氟喹啉-2(m)-酮
F 132 200803855 如在實^施例43，步驟4中描述的合成4-((3_氯苯基氨基)曱基)_ 喧淋-2(1H),，使用孓溴甲基-3,8_二氟喹啉_2(1H)_酮和 3_氯苯胺作爲起始原料。LCMS: 321 (M+H)+。 生Si: N-(3-氣苯基)_N-((3,8_二氟_2·氧代·W·二氮喹淋冬基)甲 基)_4_甲基嗟嗤-5_甲醜胺
如在實施例43，步驟5中描述的合成N-(3-氯苯基)-N-((3,8_二氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-基）曱基)-4-曱基噻唑-5-甲酰胺，使用4-((3-氯苯基氨基)曱基)-3,8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-甲基噻唑-5-羧 酸作爲起始原料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.38 (s， 1Η)，8.88 (s，1Η)，7·79 (d，1Η)，7.45 (t，1Η)，7·38-7·30 (m， 3H)，7.19 (t，1H)，6.77 (d，1H)，5.44 (s，2H)，2·42 (s，3H)。 LCMS: 446 (M+H)+。 實施例109 氣苯基)_N_((6,7_二氣_2_氧代-1，2-二氫喹琳冬基)甲基)_4_甲基 噻唑-5-甲酰胺
F 133 200803855 如在實施例43中的描述合成N-(3-氯苯基)-N_((6,7_二氟冬氧代-1^2-工&喧琳+基)甲基)_4_曱基噻唑_5_曱酰胺，使用3,4_二氟苯 胺作爲起始原料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.87 (s， 1Η)，8·94 (s，1Η)，7·97_7·92 (m，1Η)，7·50 (s，1Η)，7·34·7·23 (m ’ 3H)，7·〇8 (d，1H)，6·39 (s，1H)，5·33 (s，2H)，2·44 (s， 3H)。LCMS: 446 (M+H)+。 實施例110 Ν·(3-氣苯基)-Ν·((7,8-二氣_2_氧代_1，2_二氫喹琳-4-基)甲基曱 基·1，2,3-硫代二唾-5-甲酰胺
如在實施例43，步驟5中描述的合成Ν-(3-氯苯基)-Ν-((7,8-二氟-2_氧代-1，2-二氫喹啉-4-基）甲基)_4_曱基-1，2,3_硫代二唑-5-甲酰 胺，使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)-7,8-二氟喹啉-2(1Η)-酮和4-甲 基-1，2,3-硫代二唑-5-羧酸作爲起始原料。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6)5 12.03(s，lH)，7.68(m，lH)，7.64(s，lH)，7.38-7·27 (m，3H)，7.19 (m，1H)，6·55 (s，1H)，5.36 (s，2H)，2.66 (s，3H)。LCMS: 446 (M)+。 實施例111 N-(3-氯苯基)-N-((5氣_2_氧代-1，2_二氫喹琳-4_基)甲基)_4_曱基噻 唑-5-甲酰胺 134 200803855
Ο
將Μ-⑼4512-氧代-1，2-二氫啥琳_4_基)甲基 Ιί=5-曱醜胺(180哗，咖聰·臟的 物，(帶有-個氫氣球)過夜。除去Pd/C，將^ Y經=肴肌c (ACN/水)純化殘餘物，得到呈白色二 芙、ΓΛ ί基)，((5養2·氧代丄2-二氮啥琳_4-基)曱 基H-曱基噻唑_5_曱酰胺。lH NMR _ MHz，dm (s ’ 邱 ’ 8.97 (s，1H)，7.54_7.51 (m，2H)，7 % (m，‘ (m ’ 1H)，7.16 (d，1H)，7.04 (d，1H)，6.44 (s，1H)，5 35 (s， 2H)，2.44 (s，3H)。LCMS: 427 (M)+。 實施例112 N_(3-氣苯基)》Ν·((7,8_二氟4氧代_1，2-二氫喹琳_4_基)甲基)_i_甲 基_1»>吡唑-5_甲酰胺
如在實施例46中描述的合成N<3-氣苯基)-N_((7,8-二氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉冰基)甲基)小曱基_1H•吡唑_5_甲酰胺，使用队(3_氯 苯基)小甲基-1H』比唑-5_甲酰胺和4-溴曱基-7,8-二氣喹琳-2(1H)-酮（對應中間體A)作爲起始原料。1η NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ 12.02 (s，1H)，7·70 (m，1H)，7·54 (s，1H)，7.34-7.28 (m， 135 200803855 3H)，7·23 (s，1H)，7·18 (d，1H)，6·45 (s，1H)，5 ， 5.33 (s，2H)，2·87 (s，3H)。LCMS: 428 (M)+。 ’ f施例113 ‘基)乙基)_4_甲基 Ν-(3·氣苯基)-N-(l_(8_l2-氧代-l，2·二氫嗜琳 _ 噻唑-5-甲酰胺
如在實施例43中描述的合成N-(3-氯苯基)_N、(1_(8 二氫喹琳-4-基）乙基>4_曱基噻唑-5-曱酰胺 _二’入 物），使用2-氟苯胺和3-氧代戊酸乙酯 442(M+H)+。 Μ起始原料。LCMS: 實施例114 Ν_(3_氣苯基)_Ν-((3,8_二氟_2_氧代_1，2_二氫喹啉冰基)甲基y•甲基 煙酰胺
如在實施例108中描述的合成Ν-(3-氯苯基)-Ν-((3,8-二氟-2-氧代_ 1，2_二氫喹啉冰基)甲基)冰甲基煙酰胺，使用（((3_氯苯基氨基) 甲基)-3,8-二氟喹淋-2(1Η>·_和4-曱基煙酸作爲起始原料。ιΗ 136 200803855 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.41 (s，1H)，8·58 (s，lH)，》·= (d，1H)，7.82 (d，1H)，7.56 (d，1H)，7.51-7.47 (m ’ 2H) ’ ·， (m，1H)，7·22 (d，1H)，7·11 (t，1H)，6.79 (d，IW，5·48 (S ’ 2H)，2.41 (s，3H)。LCMS: 440 (M+H)+。 實施例115 Ν-(3·氯苯基)-4-甲基-N_((3,7,8-三氟_2_氧代_1，2-二氫喹淋基)甲 基)噻唑_5_曱酰胺
厂 〆 如在實施例108中描述的合成N-(3-氯苯基)-4-甲基-N_((3’^^ 氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-4-基)曱基)噻唑-5-曱酰胺，使用H (2,3-二氟苯基)-3·氧代丁酰胺作爲起始原料。$ MHz，DMSO-d6) δ 12.63 (s，1Η)，8.88 (s，1Η)，7·81 (m，1Η) ’ 7.48-7.42 (m，2Η)，7·32 (d，1Η)，7·19 (t，1Η)，6·79 (d，1Η) 5.42 (s，2H)，2.42 (s，3H)。LCMS: 464 (M+H)+。 實施例116 Ν-(3·氣苯基)_4_甲基_N-((3,7,8-三氟-2_氧代_1，2·二氫啥琳_4-基)曱 基)煙酰胺 137 200803855
^在實施例108中描述的合成N-(3-氯苯基>4•曱基_N 三 氟-2_氧代-1，2-二氫嗤啉·4·基)曱基)煙酰胺，使用1漠 ^二氟 苯基)·3·氧代丁酰胺和4_甲基煙酸作爲起始原料。lH nmr (4〇〇 MHz ’ DMSO-d6) δ 12.63 (s，1H)，8.22 (m，2H)，7 86 ， 1H)，7.50 (m，1H)，7.42 (s，1H)，7.19-7.05 (m，3H)，6 73 (d ’ 1H) ’ 5.47 (s，2H) ’ 2.25 (s，3H)。LCMS: 458 (M+H)+。 實施例117 N_(3_氯本基)-N_((8_氟_i_甲基·2·氧代_1，2_二氫喹琳冰基)甲基)·4 甲基嗟嗅·5-甲醜胺
將氫化納(在60%的礦物油中，5 mg，〇·12 mm〇1)加至Ν_(3_氣苯 ^)-Ν-((8-氟-2-氧代-ΐ，2_二氫喹啉-4-基）甲基)_4-甲基噻唑_5-甲酰 胺(25 mg，0·06 mmol)的DCM (2 mL)懸浮液中。然後，加入二曱 基硫酸酯(6.6 L，〇.07 mmol)，室溫下攪拌得到的混合物18 h。 除去溶劑，經由製備HPLC (ACN/水）純化殘餘物，得到12 mg (46%)的N_(3_氯笨基)_队((8_氟小曱基冬氧代义孓工氮喧琳冰基) 曱基)-4-曱基噻唑-5-甲酰胺。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.94 (s ^ 1Η) ^ 7.74 (d，1Η) ^ 7.54 (t ^ 1H) ^ 7.49 (m ^ 1H) ^ 7.35- 138 200803855 iH)，6·55 (s，ih)，5.36 (s，2H)，3·73 7·26 (m，3H)，7.10 (d， (d，3H)，2.43 (s，3H). 8_氟_4_((2十比咬_3_基)·ιη_苯並间咪唾基)曱基)喹淋_2(m)-酮
盘显I: 2十比啶_3_基)-iH-苯並[d]咪唑
將 1,2-苯二胺(2 g，18.5 mmol)和煙酸（2·5 g，20.3 mmol)的聚磷酸 混合物加熱至200°C 2 h。小心地將熱混合物傾入冰/(1]V[) 混合物中，同時攪拌。過濾灰色固體，乾燥18 h，得到呈淺灰色 固體狀的3g (83%) 2七比咬-3-基)-1H·苯並[d]口米峻。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.35 (s ’ 1H)，8.69 (d，1H)，8.52 (d，1H)， 7·67-7·60 (m，3H)，7·26 (m ’ 2H)。LCMS: 196 (M+H)+。 步驟2: 8-氟斗((2·(吡啶_3_基)_1H_苯並[d】咪唑·ι_基)曱基)喹啉· 2(1Η)·酮
F 139 200803855 將氫化鈉（在60%的礦物油中，117 mg，2·9 mmol)加至2-(。比咬-3-基)-1Η-苯並[d]口米唾(191 mg，0.98 mmol)的 DMF (5 mL)溶液 中，室溫下，攪拌15 min。然後，加入固體狀的4-溴甲基各氟喹 琳-2(1H)-酮（300 mg，1.2 mmol)，室溫下攪拌得到的混合物18 h。經由製備HPLC (ACN/水）純化粗混合物，得到呈淺黃色狀的 60mg (16%) 8_ 氣基)_1Η·苯並[<1]味。坐-1-基）曱基)口奎 啉-2(1Η)-酮。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，TFA 鹽）δ 11.86 (s，1Η)，8.93 (s，1Η)，8.72 (d，1Η)，8.13 (d，1Η)^7·86 (d， 1H) ’ 7.69 (d ’ 1H)，7·64 (d，1H)，7.59-7.57 (m，2H)，7.40-7.36 (m ’ 2H) ’ 7.26 (m ’ 1H)，5.94 (s，2H)，5.53 (s，1H)。LCMS: 371 (M+H)+ 〇 實施例119 7,8-二敗-4-((2-(4·甲基嗔峻·5·基)-1Η-苯並[d】味唾《4-基)甲基)喧琳· 2(1H)-酮
如在實施例118中描述的合成7,8-二狀_4_((2_(4-曱基嗟0坐-5-基)_ 1H-苯並[d]咪唑小基)甲基)喹淋·2(1Η)__，使用4_^甲基_7,8:二 氟喹啉_2(1Η)-酮和5-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基)冰甲基嘆唑彳$爲起^ 原料。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.11 (s，1H)，9 14 (s f 1H)，7·85 (d，1H)，7·73 (m，1H)，7·64 (d，1H)，7.39-7.35 (m 3H)，5.82 (s，2H)，5.30 (s，1H)，2.52 (s，3H)。LCMS: 4〇8 (M)+ 〇 · 140 200803855 實施例120 7,8-二氟-4-((2中比唆-3_基)_1Η·苯並[d】味唾_1_基)曱基)嗅琳_2(1H)-
如在實施例118中描述的合成7,8-一氣_4-((2十比τι定·3_基)_iH_苯並 [d]咪唑小基)曱基)喧琳-2(1H)_S同，使用4。;臭甲基_7,8t二氟金淋_ 2(1H)_酮和2七比咬-3-基)-1Η_苯並[d]咪哇作爲起始原料。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6，HC1 鹽）δ 12·10 (s，1H)，8 99 (s，1H)， 8·81 (d，1H)，8.26 (d，1H)，7.91 (d，1H)，7·72-7·67 (m，3H)， 7·52·7·46 (m，2H)，7.39-7.32 (m，1H)，5.98 (s，2H)，5.71 (s， 1H)。LCMS: 388 (M)+。 實施例121 7,8-二氟_4_((2-(4甲基ϋ比咬_3_基)_1!1_苯並【d】味唾小基)甲基)喧琳· 2(1H)_ 酮 _
如在實施例118中描述的合成7,8-二氟冰((2-(4-曱基。比咬3 1H_苯並[d]咪唑小基)甲基)啥啭-2(1H)-酮，使用4_$甲 氟喹琳_2(1H)-酮和2_(4_曱基吡啶_3_基)-1Η-苯並问咪唾作爲起= 141 200803855 原料。W NMR (400 MHz，DMSO-d6，HC1 鹽）δ 12.10 (s，1H)， 8·88 (s，1H)，8.78 (d，1H)，7.90 (d，1H)，7·83 (d，1H)，7.71 (d，1H)，7.59-7.55 (m，1H)，7.51-7.44 (m，2H)，7.33-7.26 (m， 1H)，5·82 (s，2H)，5.64 (s，1H)，2.42 (s，3H)。LCMS·· 403 (M+H)+ 〇 實施例122 7,8_二氟_4_((2-(l_甲基·1Η_咪唑-5_基)_1H-苯並[d]咪唑小基)甲基) 喹淋-2(1H)-酮
如在實施例118中描述的合成7,8-二氟-4-((2-(1-甲基_ihh5_ 基)_1H-苯並[d]口米唑-1-基）甲基)啥淋-2(1H)-酮，使用4_演甲基_ 7,8-—氟啥琳-2(1H)-酮和2-(1_曱基-1HH5-基)_1H-苯並[d]味ϋ坐 作爲起始原料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，HC1 鹽）δ 12 09 (s，1Η)，9·27 (s，1Η)，7.90-7.86 (m，2Η)，7·72·7·61 ，2Η)， 7.43-7.36 (m，3H)，5.94 (s，2H)，5.22 (s，1H)，4·01 (s，3H)。 LCMS: 392 (M+H)+。 實施例123 4-((5_氣-2_(吡啶-34Hh-苯並【d】咪唑小基)甲基)_7,8_二氟啥琳_ 2(1H)-鲷和4_((6·氣_2-(吡啶各基)-1Η-苯並[d】咪唑小基)甲基)_7,8- 二氟喹淋_2(1H)-酮 ’ 142 200803855
如在實施例118中描述的合成1:1的4-((5-氣-2-(吡啶-3-基)-1Η-苯 並[d]咪唑_1·基)甲基)-7,8·二氟喹#_2(1H)_酮和4_((6氯-2-(吼啶-3-基)_1H-苯並[d]咪唑-1-基)甲基)-7,8-二氟喹琳-2(1H)-酮的混合物， 使用4_溴曱基_7,8_二氟喹琳-2(1H)-酮和5_氯-2十比啶_3_基)-1Η-苯 並[d]咪峻作爲起始原料。LCMS(TFA鹽):423 (M+H)+。 實施例124 4-((2-(4-甲基噻唑-5-基)_ιΗ-苯並丨d】咪唑q•基)甲基)喧參2(m)•酮
如在實施例118中描述的合成4_((2-(4_甲基噻唑_5_基)_m-苯並[d] 味嗤_1·基)甲基)喧琳-2(叫酮，使用4伯甲基)喹啉_2(1H)-酮和 5-(1Η-苯並[d]咖坐-2·基)_4H塞嗤作爲起始原料。iHNMR(4〇〇 MHz，DMSO-d6) δ 1Uo (s , m)，9 12 (s，1H)，7 83 ⑺，況）， 7.64 (d ^ 1H) ^ 7.56 (t , m) , 7.38-7.34 (m > 3H) ^ 7.24 (t ^ 1H) ^ 5·83 (s，2H)，5·30 (s，1H)，2 5〇 (s，3H)。lcms: 372 (M)+。 實施例125 4-((2·(吡啶各基HH_苯並间咪唑小基)甲基)啥琳_2(m)_酮 143 200803855
如在實施例118中描述的合成4_((2_(吡啶_3_基)_1H-苯並[d]咪唑_ 1_基)曱基)喧琳_2(1H),，使用4_(漠曱基)喧啉_2(m)_酮和 2-(吡 啶_3_基)-1沁苯並[d]咪唑作爲起始原料。iH NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6，TFA 鹽）δ 11.83 (s，1H)，8·94 (s，1H)，8.73 (d， 1H)，8·15 (d，1H)，7.87 (d，2H)，7.65-7.58 (m，3H)，7·41-7·37 (m，3H)，7.27 (t，1H)，5·96 (s，2H)，5·47 (s，1H)。LCMS: 352 (M)+ 〇 實施例126 4_((5氣-2-(4_甲基嘆唑_5_基)-1Η_苯並丨d】咪唑_1-基)甲基)_7,8_二氟 啥琳-2(1H)·酮和4·((6·氣-2-(4-甲基嗅嗤-5-基)_1H_苯並[d]咪唾-1- 基)甲基)·7,8-二氟喹琳-2(1H)-酮
如在實施例118中描述的合成1 : 1的4-((5_氯-2-(4-曱基噻唑-5-基)-1Η-苯並[d]咪唑小基)甲基)-7,8-二氟喹琳_2(1办嗣和4_((6_氯_ 2_(4_甲基σ塞唾-5·基)_1H-苯並[d]口米唾-1-基）甲基)·7,8_二氟啥巧木_ 2(1Η)-酮的混合物，使用4-溴甲基-7,8-二氟喹，_2(1Η>酮和孓(5_ 氯-1Η-苯並[即米吐·】-基)-4-曱基嗟唾作爲起始原料。[CMS· 443 (M+H)、 144 200803855 實施例127 7,8·二氟_4_((2_(σ比咬·2_基)-1Η_苯並[d】咪唾_ι_基)甲基)噎琳_2(ih)· 酮
如在實施例118中描述的合成7,8-二氟^4-((2十比u定-2-基)-1Η-苯並 [d]咪唑小基)甲基)喧淋-2(111>·酮，使用4-溴甲基_7,心二i噎琳-2(111)-_和2-(吼啶-2-基)-1Η-苯並[d]咪唑作爲起始原料。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6，HC1 鹽）δ 8.48 (d，1H)，8·41 (d，1H)， 8.01(t，lH)，7.86(d’2H)，7.67(d，lH)，7.48(t，1H)，743_ 7·38 (m ’ 3H) ’ 6·44 (s ’ 2H) ’ 5·28 (s ’ 1H)。LCMS: 388 (M)+。 實施例128 7,8·二氟-4-((2_(吡啶_4_基)-1Η-苯並【d】咪唑-:^基)甲基)喧參2(1Η)· 酮
如在實施例118中描述的合成7,8_二氟_4_((2令略 [d]咪唑-1-基)曱基)喧啉-2(1H)-S同’使用4_演甲義7 8二，〆 2⑽-S同和2七比咬 (d，2H)
(400 MHz，DMSO-d6，HC1 鹽）δ 12·06 (s，1H)，8 J 145 200803855 7·81 (d，1H)，7.69 (m，3H)，7.54 (d，1H)，7·34-7·29 (m，3H)， 5·89 (s，2H)，5.34 (s，1H)。LCMS: 389 (M+H)+。 實施例129 7,8-二氟_4_((2_(吡啶各基甲基)-m_苯並[d】咪唑·1_基)甲基)喹琳· 2(1Η)_ 酮
±3 1： 2-(吡啶·3-基甲基)·1Η_苯並【d]味唾
將 2十比咬-3-基)醋酸（1.5 g，8.7 mmol)和 ι，2-苯二胺(312 mg，2 9 mm〇1)的混合物加熱至14(rC 3h，冷卻至室溫過夜。將黑色殘餘 物分配於DCM和含水飽和魏氫鈉巾，用含雜祕破酸氣叙
146 200803855
如在實施例118，步驟2中描述的合成7,8-二氟-4-((2_(吡啶·3-基 甲基)-1Η-苯並[d]咪唑小基)甲基)喹淋-2(1Η).，使用4-溴曱基-7,8-二氟喹啉·2(1Η)_酮和2-(吡啶各基甲基)-1Η-苯並[d]咪唑作爲 起始原料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，HC1 鹽）δ 12.09 (s， 1Η)，9.00 (s，1Η)，8·80 (d，1Η)，8.52 (d，1Η)，7·93 (d，1Η)， 7.82-7.72 (m，3H)，7·49·7·43 (m，3H)，6·16 (s，2H)，5.35 (s， 1H)，4·82 (s，2H)。LCMS: 402 (M)+。 JT施例130 心氣曱基_4_((2_(4·甲基噻唑_5_基)_1H-苯並丨d】咪唑小基)甲基)啥 啉_2(111)-酮
如在實施例118中描述的合成8-Ί5-曱基-4-((2-(4_甲基u塞^坐5 基ΜΗ-苯並[d]咪唑小基)甲基)噎琳_2(1Η)_酮，使用4_^基_各 氟士曱基喹琳-2(1Η)-酮和5-(1Η-苯並[d]咪唑_2邊)斗甲基嗟^作 爲起始原料。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.64 (s，， 9·1〇 (s，1Η)，7.85-7.81 (m，1Η)，7.74-7.70 (m，1Η)，7 38 733 (m，3H)，7·04 (m，1H)，5.97 (s，2H)，5.16 (s，1H)，2·76 (s， 3H)，2·55 (s，3H)。LCMS: 404 (M)+。 147 200803855 實施例131 7-氟_4_((2_(4_甲基嗔嗅_5_基)·1Η-苯並【d】喷嗤小基)甲基)喧琳- 2(1H)-酮
如在實施例118中描述的合成7-氟-4-((2-(4_曱基噻唑-5-基)_111_笨 並[d]咪唑小基）曱基)啥琳·2(1Η)·酮，使用4_演曱基 2(1H)-酮和5-(1Η-苯並[d]咪唑-2-基Η-曱基噻唑作爲起始原料。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.89 (s，1Η)，9·12 (s，1Η)， 7.93-7.89 (m，1Η)，7·81 (d，1Η)，7·62 (d，1Η)，7.36-7.33 (m， 2H)，7,16-7.07 (m，2H)，5·81 (s，2H)，5·22 (s，im，k 3H)。LCMS:別（M调 +。 （S ’ 免施例132 8·氣-4_((2·(4_甲基嗔嗤基)-1Η_苯並【d】咪嗤_1_基)甲基)皆淋 2(1印_酮 _
如在實施例118中描述的合成8-氣-4-((2-(4-甲基噻唑_5_基〜 並[d]口米唾小基）甲基)啥淋-2(1H)-酮，使用4-演甲基σ入本 2(1Η)-酮和5_(1Η-苯並[d]味峻-2_基)_4_甲基π塞唾作爲起如原^^ 148 200803855 1h NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1U0 (s，1H)，9·1〇 (s，1H)， 7.87-7.81 (m，2H)，7·74 (d，1H)，7.63 (d，1H)，7·38_7·25 (m， 3H)，5.84 (s，2H)，5.35 (s，1H)，2.55 (s，3H)。LCMS: 4〇7 (M+H)+ 〇 f施例133 6,7_二氟·4-((2_(4_曱基噻唑_5-基)-1Η_苯並间咪唑小基)曱基)啥琳_ 2(1H)-酮
如在實施例118中描述的合成一氣-4-((2-(4-曱基σ塞唾-5-基)_ 1Η-苯並[d]咪唑小基)曱基)喹啉-2(1Η)-_，使用4_演甲基-6,7t二 氟口奎琳-2(1H)-S同和5_(1H_苯並[dp米唾_2-基)_4_曱基嗟唾作爲起始 原料。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11·93 (s，1H)，9·13 (s， 1Η)，8·00 (m，1Η)，7·82 (d，1Η)，7·59 (d，1Η)，7.36-7.26 (m， 3Η)，5·78 (s，2Η)，5·26 (s，1Η)，2·55 (s，3Η)。LCMS· 4〇9 (Μ+Η)+ 〇 實施例134 6·曱基_4_((2_(4_甲基嘆峻_5_基)-1Η_苯並间味唾-[基)甲基)喧琳· 2(1Η)_ 酮
149 200803855 如在實施例118中描述的合成6-曱基_4-((2-(4-曱基嗟唾_5·基）出 苯並[d]咪唑-1·基)曱基)嗜琳-2(1H)_酮，使用4-溴甲基-6-甲基〆 淋-2(1H)-酮和5-(1Η·苯並[d]咪唑-2_基)_4-甲基噻唑作爲缸二f 料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.71 (s，1H)，9·12 (口s原 1Η)，7·81 (d，1Η)，7·64-7·60 (m，2Η)，7.40-7.26 (m，3Η)，7^3 (d，1H)，5·80 (s，2H)，5.24 (s，1H)，2.55 (s，3H)，2.35 (s， 3H)。LCMS: 387 (M+H)+。 實施例135 7,8·二氟_4_((2_苯基_1H-苯並[d】咪峻小基)甲基)喹參2(m㈣
如在實施例118中描述的合成了’心工敦冰砂苯基心私苯並⑷咪 唑小基)甲基)喹啉-2(1Η)-_，使用4-溴甲基外二敦全秦2(111> 晰口 2H1H_笨並[d]咖坐作爲起始原料。iH NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6，HC1 鹽）δ 1Z05 (s，1H)，7.89 (d，1H)，7 77-7 48 (m，9H)，7.34 (m，1H)，5,3 (s，2H) , (s , ^ ：LCMS: 388 (M+H)+。 實施例 7,8-二氟-4-((2_異丙基-1H-苯並间咪唑+基)甲基)啥琳奶办酮
150 200803855
如在實施例118中描述的合成7,8-二氟_4_((2_異丙基_1H_苯並[d] 咪唑-1-基）曱基)喹啉-2(1H)-酮，使用4-溴甲基_7,8•二氟喹啉_ 2(1H)-酮和2-異丙基-1H-苯並[d]咪唑作爲起始原料。iH NMR (400 MHz ’ DMSO-d6 ’ HC1 鹽）δ 12.12 (s，1H)，7 87 (d，1H)， 7.79-7.75 (m，2H)，7·59-7·42 (m，3H)，6· 11 (s，2H)，5.51 (s， 1H)，3.58 (m，1H)，1.41 (s，3H)，1·39 (s，3H)。LCMS: 354 (M+H)+ 〇 實施例137 7,8_二氟_4_((2,5,6_三甲基-1H·苯並【d】咪唾小基)曱基)喹琳_2(1H)·
如在實施例118中描述的合成7,8-二氣-4-((2,5,6_三甲基-1H-苯並 [d]咪吐-1-基)曱基)喧琳_2(1H)_嗣，使用4巧臭甲基-7,8_二敗喧琳_ 2(1H)-酮和2,5,6-三曱基-111-苯並[d]咪唾作爲起始原料。1h勵jr (400 MHz，DMSOd6) δ 12.11 (s，1H)，7.75-7.70 (m，1H)，7.62 (s，1H)，7·57 (s，1H)，7.44 (q，1H)，5·99 (s，2H)，5.45 (s， 1H)，2.74 (s ’ 3H)，2.37 (s ’ 3H) ’ 2.30 (s，3H)。LCMS: 353.64 (M+H)+ 〇 實施例138 8·氟_4·((2_(4_甲基噻唑基)_1H_吲哚小基)甲基)喹參2·醇 151 200803855
步驟1: 1H-吲哚-1-叛酸叔丁酯
Boc
在-10°C 下，將氫化鈉（7.5 mg，0.31 mmol)加至 1H，哚（40 g， 341.44 mmol)的THF (500 mL)溶液中，然後在室溫下，攪拌混合 物1 h。在攪拌下，給上述混合物中分幾批加入(Boc)20 (70 g， 320.73 mmol)。室溫下，攪拌得到的溶液4 h (用TLC (EtOAc/PE =10:1)監測反應進程）。然後，通過加入200 g的H20/冰驟冷反應 混合物。用EtOAc (2x 400 mL)萃取得到的溶液，合併有機層。 用NajO4乾燥。得到呈黃色液體狀的60 g (92%) 1H，哚小羧酸 .叔丁醋。 步墜1β(叔丁氧基羰基)-1Η_吲哚-2_基硼酸
Boc /
在-70 C下’將一異丙基氨基裡(140 mL)滴加入朵-1-叛酸 叔丁酯（26 g，119.67 mmol)和三異丙基硼酸酯（3〇 g，159.57 mmol)的乙醚(500 mL)溶液混合物中。在-7〇π，攪拌得到的溶液 (用TLC (EtOAc/PE = 1:5)監測反應進程）。然後，經由加入2〇〇 g 的水/冰驟冷反應混合物。經由加入HC1 (1〇 %)將pH調整至7。 用醚（1x100 mL)萃取得到的溶液，合併有機層，用恤仙乾 燥，得到呈白色固體狀的13 g (67%) H叔丁氧基羰基)_1Η_吲哚_ 2-基硼酸。 152 200803855 步歷3: 2_(4_甲基噻唾士基)·1Η_吲哚-1-羧酸叔丁酯
在 60°C，攪拌 5-漠_4-甲基嘆嗤(400 mg，2·26 mmol)、1Η-脅朵-1-叛酸叔丁醋（2400 mg，11.06 mmol)、Na2C〇3 (400 mg，3.77 mmol)和 Pd(PPh3)4 (50 mg)的 DME/水(10:卜 22 mL)溶液 18 h。 使用旋轉式蒸發器真空蒸發濃縮混合物·。經由矽膠管柱層析法 (用1:100 EtOAc/PE溶劑洗提)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀的 200 mg (25%) 2-(4-曱基噻唑_5_基)-1Η-吲哚小羧酸叔丁酯。 免驟4: 2_(4_甲基噻唑·5-基)_m吲哚
室溫下，攪拌2-(4-曱基噻唑-5-基)-1Η-吲哚小羧酸叔丁酯（300 mg，〇·86 mmol)和 TFA (5 mL)的 DCM (10 mL)混合物 18 h。真空 濃縮混合物，得到呈黃色固體狀的100 mg (49%) of 2_(4_曱基嗔 唑-5_基)-1Η·吲哚。 免8_氟_4_((2-(4_甲基噻唑！基)_1Η_吲哚小基)甲基)喹琳冬 醇 153 200803855
醜化鈉（5〇0 mg ’ 2〇·83 mm〇1)加至2♦甲基噻唑Ι基)_ih_吲哚 (100 mg，〇,47 mmol)的DMF (10 mL)溶液中。分幾批向上述混合 物中加人4_溴甲基_8_貌喧淋_2-醇（4〇〇 mg，157咖命同時保 持成份爲室溫。室溫下，攪拌得到的溶液4h。濃縮混合物，經 由矽膠管柱層析法(用1:100 Et〇Ac/PE溶劑系統洗提)純化殘餘 物，得到呈黃色固體狀的60 mg (26〇/〇) 〇f心氟_4_((2_(4_曱基噻唑_ 5_基)-1Η-吲哚-1_基)曱基)喹啉_2_醇。LCMS: 39〇(m+h)+。 實施例139 N (3氣本基)·Ν-((8-氣-2-氣代-1，2-二氮啥琳-4·基)甲基)-4-甲基· 1，2,3·硫代二唑-5-曱酰胺
如在實施例26中描述的合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1,2-二 氫喹啉冰基)甲基曱基]，2,3_硫代二嗤-5-曱酰胺，使用4-((3-氣苯基氨基)甲基)_8_氟喹琳_2(ih)_酮和4·甲基-I，2,3-硫代二唑士 羧酸作爲起始原料。4 NMR (400 MHz，DMS〇d6) 5 11.76 (s， lH)，7.66_7.60(m，2H)，7.44(dd，lH)，7.33(d，lH)，7.29-7·15 (m，3H)，6·58 (s，1H)，5·36 (s，2H)，2·64 (s，3H)。LCMS: 429 (M+H)+ 〇 154 200803855 會施例140 N-(3_氯苯基)-N-((8_氟-2_氧代-1，2-二氮喹琳_4_基)甲基)_1，2,3_硫代 二唑-4-甲酰胺
如在實施例26中描述的合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1,2-二 氫喹啉_4_基)曱基)·1，2,3-硫代二唑-4-曱酰胺，使用4-((3-氣苯基氨 基）曱基)各鉱啥琳-2(lH)-i同和1，2,3-ϋ塞二峻-5-叛酸作爲起始原 料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.76 (s，1Η)，9·49 (s， 1Η)，7·68 (d，1Η)，7·48-7·42 (m，2Η)，7.26-7.09 (m，4Η)，6·59 (s，1Η)，5·45 (s，2Η)。LCMS: 415·2 (Μ+Η)+。 實施例141 Ν-(3_氣苯基)_Ν-((7,8_二氟_2_氧代-1，2-二氫喧琳_4_基)甲基)小甲 基-1Η_咪唑-5-曱酰胺
7 工Vi 土 /土、/ I /土、/ 1 τ 眺妝，4之用 4_溟曱 155 200803855 基-7,8-二氟喧淋-2(1H)-酮作爲以步驟1中描述的合成中間體a的 順序的起始原料。1H NMR (400 MHz，DMS〇-d6) δ 12.00 (s， 1Η)，7·71-7·64 (m，2Η)，7·53 (s，1Η)，7.36-7.22 (m , 4Η)，6·43 (s，1H)，6·17 (s，1H)，5·27 (s，2H)，3·83 (s，3H)。LCMS: 428.9 (M+H)+ ° 實施例142 氣苯基)-N_((8_氟_2_氧代-1，2-二氫喧參4_基)甲基)_4_(三氟曱 基)噻唑-S_甲酰胺
步驟1: 4-(三氟甲基)噻唑_5_叛酸
將2_氨基冬(三敗甲基)嗟唾_5_致酸(424 mg，2 〇 mm〇1)加熱溶於 85%磷酸(14 mL)中。將得到的溶液冷卻至_1〇。〇，將NaN〇2 (828 mg ’ 12.0 mmol)的水(3 mL)溶液緩慢地（5她)加至溶液表面下。 30 min後，將得到的泡沫狀橙色混合物轉移到包含5〇%H3p〇2水 溶液(10 mL)的燒杯中。2 h後，TLC分析(1〇% Me〇H的段⑽ 溶液)顯不出起始原料消失，出現新的極性點。用水_ mL)稀釋 混合物，用JNNaOH將混合物的pH調整至pH〜5，用Et〇Ac(3 X 100 mL)萃取。用MgS〇4乾燥合併的有機層，過濾，減壓下濃 156 200803855 縮至乾燥。用1H NMR確定産物4-(三氟曱基)σ塞唾_5_羧酸(340 mg，86%)爲足夠用於下一步中的純度。iH NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6) δ 9.32 (s，1H)。 步魅Ν·(3_氣苯基>4-(三氟甲基)噻唑务甲酰胺
將0-(7-氮雜苯並三唑小基四曱基脲六氟磷酸酯 (HATU，26〇 mg，〇·68 mmol)加至木(三氟甲基)嗔唑_5_羧酸(113
mg，0·57 mmol)、3_氣本胺(78 pL，〇·74 mmol)和三乙胺（16〇 pL ’ 1·14 mniol)的DMF (6 mL)报掉混合物中。4 h後，經由TLC 和LCMS分析來確定反應完全。以水萃取hou處理混合物，經石夕 膠層析法純化，用50% EtOAc的己烷溶液洗提，得到呈褐色固體 狀的N-(3_氯苯基)-4-(三氟曱基)喧唑_5_曱酰胺(1〇〇 mg，57%)。 LCMS: 306.7 (M+H)+ 〇 盘显1: N-(3-氣苯基)具((8•氟_2·氧代-1，2_二氮喹啉_4_基)甲基) (三氟甲基)噻唑务甲酰胺
如在實施例46中描述的合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2-氧代-l，2-二 氫喹琳-4-基)曱基)冰(三氟曱基)嗔唆-5-曱酰胺’使用N-(3-氯苯 157 200803855 基>4-(三氟甲基)噻唑-5-曱酰胺和4-溴曱基各氟喹啉-2(1H)-酮作 爲起始原料。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.76 (s，1H)， 9·14 (s，1Η)，7·63 (d，1Η)，7.48-7.41 (m，2Η)，7.31-7.19 (m， 3H)，6.95 (m，1H)，6.45 (s，1H)，5.36 (s，2H)。LCMS: 481·6 (M+H)+ 〇 實施例143 氣苯基)·Ν-((8·氟-2_氧代-1，2_二氫者淋_4_基)甲基)環戊燒甲 酰胺
如在實施例43中描述的合成N-(3-氣苯基)_]^-((8-氟_2-氧代_1，2-二 氫喧琳-4-基)曱基)環戊烧甲酰胺，使用4-((3_氣苯基氨基）甲基> 8-氟喹啉-2(1H)-嗣和環戊烷羧酸作爲起始原料。iH NMR (7〇〇 MHz，DMSO-d6) δ 11.72 (s，1H)，7·55-7·05 (m，7H)，6·28 (s， 1Η) ’ 5·07 (s ’ 2Η) ’ 2·59 (m ’ 1Η) ’ 1.72-1.28 (m，8Η)。LCMS· 398·8 (Μ+Η)+。 * 實施例144 Ν-(3_氣苯基)_Ν_((8_氟·2·氧代-1，2_二氫啥琳冰基)甲基)異嗔ϋ 甲酰胺 。 158 200803855
如在實施例43中描述的合成N-(3-氣苯基)-N-((8-氟-2·"氧代-1 2_ -氫喹啉斗基）曱基)異噁唑-5-曱酰胺，使用4<(3-氯苯基氨甲 基)_8_氟喹琳-2(1H>酮和異噁唑-5-羧酸作爲起始原料。iH nmr (400 MHz，DMSO_d6) δ 11.78 (s，1H)，8.56 (s，1H)，7·62_7 15 (m，8H)，6.48 (s，1H)，5.33 (s，2H)。LCMS: 397,8 (M+H)+。 實施例145 N-(3-氣苯基)_N-((8-氟-2-氧代_1，2-二氫啥琳-4-基)甲基)_3,5_二甲基 異噁唑-4-甲酰胺
如在實施例43中描述合成N-(3-氣苯基)-N-((8-氟-2-氧代-1,2-二氫 喹啉-4·基)曱基)-3,5-二曱基異噁唑-4-甲酰胺，使用4·((3_氯苯基 氨基）曱基)-8-氟喹啉_2(1Η)_酮和3,5-二甲基異噁唑斗羧酸作爲起 始原料。1H NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 11.77 (s，1Η)，7.65 (d，1Η)，7·50_7·40 (m，2Η)，7·30-7·18 (m，3Η)，7·07_7·02 (m， 1H)，6·37 (s，1H)，5·37 (s，2H)，2,10 (d，6H)。LCMS: 425.8 (M+H)+ 〇 會施例146 159 200803855 N-(3_氣苯基)-N-((7,8-二氟-2-氧代-1，2-二氫喹淋_4_基)曱基)-3,5·二 甲基異鳴嗅甲醜胺
如在實施例43中描述的合成Ν-(3-氯苯基)-Ν-((7,8-二氟-2-氧代-U·二氫喹啉-4-基)曱基)-3,5-二曱基異噁唑冰曱酰胺，使用4-〇> 氯苯基氨基)甲基)_7,8_二氟喹|2(1H)-酮和3,5_二曱基異噁唑斗 羧酸作爲起始原料。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) ό 12.00 (s， 1Η)，7·68 (m，1Η)，7·50 (s，1Η)，7.40-7.22 (m，3Η)，7·04 (m，1H)，6.32 (s，1H)，5.37 (s，2H)，2.09 (d，6H)。LCMS: 443.7 (M+H)+ 〇 管施例147 N_(3_氣苯基)_N_((7,8_二氟_2_氧代_1，2_二氫嗤參4-基)甲基)環丙烧 甲酰胺
如在實施例43中描述的合成N-(3-氯苯基)-N-((7,8_二氟-2-氧代-1，2-二氮嗤琳-4-基)甲基)環丙院甲醜胺’使用4-((3-氯苯基氨基)甲 基K7,8-二氟喹琳-2(1H)_酮和環丙烷羧酸作爲起始原料/^MR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.95 (s，1H)，7·61-7·38 (m，6H)，6 23 (s，1H)，5·12 (s，2H)，1.42 (m，1H)，〇·93_〇·68 (m，4H)。 LCMS: 388.9 (M+H)+。 160 200803855 f施例148 N-(3-氣苯基)-N_((7,8-二氟·2_氧代4,2二氩喹啉冬基)甲基)_4_甲基 煙酰胺
如在實^施例43中描述的合成N_(3_氯苯基>Ν_((7,8_二氟_2_氧代_ 1，2-二氫喹啉-4-基）甲基甲基煙酰胺，使用4_((3'氯苯基氨基) 曱基)-7,8-二氟啥琳-2(111)-_和4-甲基煙酸作爲起始原料。ijj NMR (400 MHz，DMSO-d6; TFA 鹽）δ 12·01 (s，m)，8 46 (s， 1H)，8·35 (d，1H)，7.72 (m，1H)，7·46 (s，1H)，7·40_6·90 (m， 5H)，6.42 (s，1H)，5.35 (s，2H)，2.32 (s，3H)。LCMS: 44〇·2 (M+H)+。 實施例149 N_(3_氯苯基)·Ν_((8氟_2_氧代_1，2_二氫喹琳_4_基)甲基)_4_(三敗甲 基)煙酰胺
如在實施例43中描述的合成N-(3-氯苯基)-N-((8-氟-2_氧代-1，2_二 氫喹琳-4-基)曱基)-4-(三氟曱基)煙酰胺，使用4_((3-氣苯基氨基) 161 200803855 曱基)-8-氟啥琳-2(1H)-酮和4-(三1曱基)煙酸作爲起始原料。ipj NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12·01 (s，1H)，8.80-8,60 (m， 2Η)，7.80-6.40 (m，9Η)，5·40 (s，2Η)。LCMS: 475.7 (Μ+Η)+。 實施例150 Ν-(3_氯苯基)-Ν_((8_氟_2_氧代-1，2-二氫啥琳-4-基)甲基)-4-甲基異 噪嗅-5-曱酰胺
如在實施例43中描述的合成Ν-(3-氯苯基)-Ν-((8-氟-2-氧代-1，2-二 氫喹啉冰基)曱基)-4-曱基異噁唑-5·甲酰胺，使用4-((3-氯笨基氨 基）曱基)-8-氟喹啉_2(1H)_酮和4-甲基異噁唑-5-羧酸作爲起始原 料。LCMS: 411·7 (M+H)+。 f施例151 Ν_(3·氯-4_氟苯基)_N-((7,8_二氟-2-氧代-1，2·二氫喹啉基)甲基)- 4-甲基煙酰胺
如在實施例43中描述的合成Ν-(3-氣-4-氟苯基)-Ν-((7,8_二氟氧 代_1，2_二氫喹啉-4-基)曱基)-4-曱基煙酰胺，使用4-((3-氯4-氟苯 162 200803855 基氨基）曱基)-7,8-二氟喹啉-2(1H)-酮和4-曱基煙酸作爲起始原 料。1H NMR (400 MHz，DMSO_d6; HC1 鹽）δ 8.96 (s，1H)，8.61 (d，1Η)，7.88-7.68 (m，3Η)，7·40-7· 12 (m，3Η)，6·53 (s，1Η)， 5·37 (s，2H)，3·14 (s，3H)。LCMS: 457.8 (M+H)+。 實施例152 Ν·(3·氯_4_氟苯基)-N_((7,8_二氣·2_氧代-1，2_二氫者淋《4_基)曱基)_ 5-((二甲基氨基)甲基)異噁唑-4_甲酰胺 〇
F Ύ Ν 0 F Η
Cl ϋΐ: N_(3_ 氣·4_ 氟苯基)_5_(氣甲基)_N_((7,8_二氟_2_ 氧代_1，2_ 氫喹琳_4·基)甲基)異噁唑_4_甲酰胺
如在實，例43中描述的合成N_(3_氯_4_氟苯基)_5_(氣甲基卜队 ((7,8_二氟_2_氧代_1，2_二氫喹啉斗基)甲基)異噁唑_4_甲酰胺，使用 4_((3_氯苯基氨基)甲基)_7,8_二氟喹琳_2(1办酮和5_(氯甲基)異噁 唾冰羧酸作爲起始原料。LCMS: 482.2 (M+H)+。 163 200803855 盘队(3-氣_4_氟苯基)-N_((7,8_二氟_2_氧代-1，2_二氫喹琳_4_基) 甲基)_5_((二甲氨基)甲基)異噁唑-4·甲酰胺
將二曱基胺(10 mL 2M的THF溶液，20 mmol)加入N_(3-氯冰氟 苯基)_5_(氯曱基)_n_((7,8_二氣_2_氧代-1，2_二氫啥啉_4_基)甲基)異 噁唑-4-甲酰胺(482 mg，1 mmol)的二曱基乙酰胺(4 mL)溶液中。 在50°C加熱反應混合物lh。冷卻反應混合物至室溫，然後傾入 包含磷酸緩衝液（25 mL，IN，pH9)和DCM (50 mL)的分液漏斗 中。濃縮有機層。藉由製備HPLC (梯度：5%至100%乙腈:水， 0.1% TFA)純化，得到呈灰白色固體狀的N_(3-氯-4-氟苯基)-Ν-((7,8-二氟-2-乳代_1，2-二氫喧琳-4-基)甲基)-5-((二甲基氨基)曱基) 異噁唑-4-甲酰胺(60 mg)。b NMR (400 MHz，CDC13; TFA 鹽）δ 7·43-7·36 (m，2Η)，7·20-6·90 (m，4Η)，6.40 (s，1Η)，5·08 (s， 2H)，4.65 (s，2H)，2·84 (s，6H)。LCMS: 490·9 (M+H)+。 f施例153 N-(3-氣苯基)_N-((7,8-二氟_2_氧代-1，2-二氫喹琳·4-基)甲基)_4_甲基 噁吐-5-甲酰胺
164 200803855 如在實施例43中描述的合成Ν-(3-氯苯基)-N-((7,8-二U-氧代_ 1，2-二氫喹啉冰基)曱基)_4_曱基噁唑-5-曱酰胺，使用4_((3-氯苯基 氨基)曱基)_7,8_二氟啥淋-2(111)-_和4-曱基。惡峻-5-羧酸作爲起妒 原料。W NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.00 (s，1H)，8·14 (s 1Η)，7·70-7·10 (m，6Η)，6.36 (s，1Η)，5·32 (s，2Η)，2·28 (s， 3H)。LCMS: 429.7 (M+H)+。 實施例154
4·氣_Ν·(3_氣苯基)-N_((7,8·二氟_2·氧代_1，2_二氫士淋_4_基)曱基)煙 如在實施例43中描述的合成4-氯-N-(3-氯笨基)_队((7 ^二！^-氧 代-1，2-二氫喹啉-4-基)甲基)煙酰胺，使用4-((3-氯苯基氨基)甲基)_ 7,8-二氟喹|2(1H)_酮和4-氯煙酸作爲起始原料。lH丽 〇〇 MHz，CDC13) δ 8.43-8.36 (m，2H)，7·83-7·75 (m，m)，7 35 7·05 (m，5H)，6·84 (d，1H)，6·53 (s，1H)，5·35 (s，’ LCMS 460.7 (M+H)+ 〇 實施例155 二氫啥琳4基)甲基)_5_甲基 N-(3-氣苯基)-N_((7,8_ 二氟 _2·氧代-1,2-， 煙酰胺 165 200803855
如在實施例43中描述的合成N-(3-氯苯基)-N-((7,8-二氟-2-氧代_ 1，2_二氳喹琳-4-基)甲基)·5-甲基煙酰胺，使用4-((3_氣苯基氨基) 曱基)-7,8-二氟喧琳_2(111)_酮和5_甲基煙酸作爲起始原料。ιΗ NMR (400 MHz，DMSO_d6; TFA 鹽)ό 12.00 (s，1Η)，8·42 (s， 1Η)，8·33 (s，1Η)，7·82 (s，1Η)，7·72-7·65 (m，1Η)，7·50 (s， 1H)，7.35-7.09 (m，4H)，6.52 (s，1H)，5.36 (s，2H)，2.22 (s， 3H)。LCMS: 442·2 (M+H)+。 f施例156 N-(3_氣_4_氟本基)_Ν·((7,8-二氟_2_氧代_1，2_二氫啥琳冰基)曱基) 1_甲基_1H-喃峻_5_甲醜胺
如在實施例46中描述的合成N-(3-氯-4_氟苯基)_n_((7,8-二氟-2-氧 代—氫喧琳基)甲基)-1_曱基-1H-口米唾_5_曱醜胺，在中間體 B的合成中使用3_氯-4-氟苯胺，並使用2-(叔丁基二曱基石夕基氧)_ 7,8-二氟冰(峨曱基)喹琳作爲中間體a。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6; HC1 鹽）δ 9·08 (s，1H)，7·85 (m，1H)，7·60 (m， 1Η) ’ 7.45-7.10 (m ’ 3Η)，7·05 (s，1Η)，6·54 (s，1Η)，5·30 (s， 2H)，3·99 (s，3H)。LCMS: 447.3 (M+H)+。 166 200803855 實施例157 ]\-(5_氣_2_氟苯基)-N_((7,8·二氟氧代-1，2-二氫喹琳·4_基)甲基) 1_甲基-1Η-咪唑_5_甲酰胺
如在實施例46中描述的合成Ν-(5-氯-2-氟苯基)-Ν-((7,8-二氟-2-氧 代_1，2_二氫喹琳冰基)甲基)小曱基—1Η-咪唑_5_甲酰胺，在中間體 Β的合成中使用3-氯-6-氟苯胺，並使用2-(叔丁基二甲基矽氧基)· 7,8_二氟_4-(蛾甲基)皆淋作爲中間體a。LCMS: 447.3 (Μ+Η)+。 實施例158 Ν-(3_氣_5_氟苯基)-Ν_((7,8·二氟_2·氧代_1，2_二氫喹琳_4_基)甲基)_ 1_甲基_1Η-咪唑_5_甲酰胺
如在實施，46中描述的合成Ν_(3_氯_5_氟苯基)_Ν_((7,8_二氟_2_氧 代-1，2-二氫啥啉斗基)曱基)小甲基_1Η—咪唑j甲酰胺，在中間體 B的合成中使用夂氯净氟苯胺，並使用2-(叔丁基二甲基矽氧基)_ 7,8-二氟冰(碘甲基)啥啉作為中間體a。LCMS: 447.3 (M+H)+。 167 200803855 實施例159 Ν·(3·氣-2_氟苯基)-Ν·((7,8-二氟_2_氧代-1，2_二氫喹啉-4-基)甲基) 1_甲基_1H_咪唑-5·甲酰胺
如在實施例46中描述的合成N-(3-氯-2-氟苯基)-N-((7,8-二氟-2-氧 代-1,2-二氫喹啉-4-基)甲基)-1•曱基-1H-咪唑-5-曱酰胺，在中間體 B的合成中使用3-氣-2-氟苯胺，並使用2-(叔丁基二曱基矽氧基)-7,8-二氟-4-(碘曱基)喹啉作爲中間體A。LCMS: 447.3 (M+H)+。 實施例160 Ν-(5·(Ν-(3-氣苯基)_N-((8-氟-2-氧代-1,2-二氫啥琳-4-基)甲基)氣確 醜基)-4-甲基嗔嗤-2_基)乙醜胺
步驟1: N_(4-甲基噻唑-2·基)乙酰胺
V
168 200803855 回流 4-甲基σ塞唾-2-胺(3〇 g，263.16 mmol)、醋酸酐（54 g，529.41 mmol)和 NaOAc (28 g，341.46 mmol)的 HOAc (300 mL)溶液的混 合物18 h.。除去溶劑，將殘餘物溶於Et〇Ac (500 mL)中。用水 (4x200 mL)洗滌得到的混合物，用Na2s〇4·乾燥有機層。得到呈 黃色固體狀40 g (粗品)N-(4_曱基噻唑_2_基)乙酰胺。 盘N-(5_(N_(3_氣苯基)-N_((8氟_2_氧代-1，2_二氫喹琳冰基)甲 基)氨磺酰基)_4_甲基噻嗤_2_基)乙酰胺
如在實^例42中描述的合成Ν<5Κ3_氯苯基)__8_氟—2_氧代_ 1,2-二氫喹啉-4-基）曱基)氨磺酰基>4_曱基噻唑_2_基）乙酰胺，在 步驟1中使用N-(4-曱基σ塞唾-2-基)乙酰胺。LCMS: 521 (M+H广。 ΐ施例161
盘H:鹽酸1_(3_氣苯基)肼 169 200803855
將 3_氯苯胺(20 g，157.48 mmol)懸浮於 HCl (12N，90 mL)中，A 卻至_20°C。然後，滴加NaN〇2 (13·04 g)的水(4〇 mL)溶液。同^ 保持度低於-20°C。攪拌得到的溶液η，隨後加入SnCl22H20 (67·) g，314.95 mmol)的 HC1 (12N，50 mL)溶液。使得到的溶液 ^稅拌反應1小時，同時保持溫度爲_2〇°c·。過濾、白色固體，乾 無’得到呈白色固體狀21 g (粗品)鹽酸氯苯基腾。 龙麗氣苯基)啦峻燒-3_酮
將鈉(162 mg，7.04 mmol)加至2-甲基-1-丙醇（40 mL)中，隨後加 入1_(3_氯苯基)肼（1 g，7.04 mmol)。將曱基丙烯酸酯(850 mg， 9.88 mmol)加入該混合物中。回流得到的溶液7h。濃縮混合物， 加入水溶解殘餘物。經由加入HOAc將pH調整至7。用EtOAc (50 mL)萃取得到的溶液三次，合併有機層。經由矽膠管柱層析法 (用1:20 EtOAc/PE溶劑系統洗提)純化殘餘物。得到呈白色固體 狀的200 mg (15%) 1_(3_氯苯基)吡唑烷_3_酮。 麵3·· 4-((2-(3_氣苯基)_5_氧代-2H-吡嗤_1(5H)_基)甲基)_8_氟喹 啉 _2(1H)_ 酮 170 200803855
將氫化納（9 mg ’ 0.38 mmd)加至吵氯笨 mg ’ 0·21 mm〇1)的 DMF (20 mL)中。然後，加人 4 漠(= 琳-2(1Η)-嗣（52 mg ’ 0.20 mmol) ’室溫下攪拌得到的溶^ %。加 入水，過滤沈殿物，經由石夕膠管柱層析法(用1:2 Et〇Ac/pE溶劑 系統洗提)純化’得到呈淡黃色固體狀的40 ms Γ53。/、4 η Λ 苯基>5·減I协瓣基）甲基)_8_ iHNMR (300MHz，DMSO_d6) δ 11.79 (s，iH)，8 48 (d，1H)， 7·84 (s ’ 1H) ’ 7·69 (d ’ 1H) ’ 7.59 (d ’ 1H)，7·47 (m，2H)，7.25 (m，2H)，6·71 (s，1H)，6.23 (d，1H)，5·57 (s，2H)。LCMS: 370 (M+H)+ 〇 青施例162 4-((3-(3-氯苯基)_1H-吡唑小基)甲基)-8_氟喹啉·2(1Η)·酮
步驟1: 3-(3-氣苯基)_3·氧代丙醛
CI 171 200803855 在室溫下，向 NaOMe/MeOH (1.2 eq. 25% in MeOH)的 THF 溶液 與甲酸乙酯（402 mg，1.2 eq·)的溶液中滴加1-(3-氯苯基）乙酮 (^51·2 mg ’ 〇·98 mm〇i)。室溫下，連續攪拌反應混合物2 h。除去 溶劑後’將殘餘物傾入水中，用Et〇Ac (3x)萃取。用1 n HC1 (pH - 5)酸化水層’然後用喊萃取。用水(2 X丨⑻mL)和鹽水(2 X mL)洗條得到的有機層，然後用MgS〇4乾燥，過濾，減壓濃 縮。巧後’經由矽膠管柱層析法(用4〇% Et〇Ac的己烷溶液洗提) 純化得到的粗製的混合物，得到呈黃色油狀的3-(3-氯苯基)_3_氧 代丙醛（28%)。LCMS: 183.0 (：Μ+Η〇+。 步驟2: 3_(3-氣苯基)_ijj•吡嗤
將卿·2 (8〇 1)溶液加入(滴加)3_(3_氯苯基)_3_氧代丙酸（ mg，1.2 mmol)的乙醇溶液中。反應完全後(用LC/MS檢測），濃 縮混合物i得到黃色_。未經進-步純化，直祕粗産物用於 下一步驟中。 趣4-((3_(3-氣苯基HHJ比唑·1-基)甲基)各氟啥琳·2(1Η)·
向3_(3_氯苯基)-1Η』比唾（250 me，1
NaOtBu (22 mg，1.2 , tJ ^ 172 200803855 8-氟喹啉-2(1H)-酮的DMSO溶液加入該溶液中，室溫下，連續 攪拌反應混合物20 min。反應完全後(用LC/MS檢測），將混合物 傾入水中，用EtOAc (3x)萃取。濃縮混合的有機層，用Na2S04 乾燥，得到黃色油狀物。用製備HPLC純化該化合物，得到呈白 色粉末狀的11 mg 4-((3-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-1-基)曱基)-8-氟喹啉-2(1Η)_酮。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.82 (s，1H)，7.99 (s ’ 1Η) ’ 7·83 (s ’ 1Η)，7,80 (d，1Η)，7·65 (d，1Η)，7.43-7.30 (m，3H)，7.15-7.10 (m ’ 1H)，6,92 (s，1H)，5·86 (s，1H)，5.71 (s，2H)。LCMS: 354.1 (M+H)+。 實施例163 4-((3_(3_氣苯基)-1Η-吡嗅小基)甲基)_7,8_二氟喹琳_2(1H)_酮
如在實施例162中描述的合成4-((3-(3-氯苯基)-1Η-吡唑_1_基)甲 基)-7,8·二氟喹參2(1H)-酮，使用4-漠曱基_7,8_氟喹琳-2(1H)_酮 和3-(3-氯苯基)-1Η-吡唑作爲起始原料。iH nmr (4〇〇 MHz， DMSO-d6) 12.10 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7.80-7.42 (m，3H)， 7·41·7·40 (m，3H)，6.91 (s，1H)，5.85 (s，1H)，5.70 (s，2H)。 LCMS: 372.1 (M+H)+。 實施例164 4_((3·(3_氣苯基)冬甲基_111_吡嗤-1-基)甲基)_7,8·二氟喹琳·2(1Η)_ 173 200803855
如在實施例162中描述的合成4_((3-(3-氯苯基甲基-1H-吡唑-1-基）甲基)-7,8_二氟喹琳-2(1Η)-_ ’使用4-溴甲基_7,8_氟喹琳_ 2(1H)_酮和3-(3-氯苯基)-5-曱基比唾作爲起始原料。LCMS: 386.1 (M+H)+。 f施例161 4-((3-(3-氣苯基)_4_甲基-1H』比唑小基)甲基氟喹琳_2(1H)-酮
如在實施例162中描述的合成4_((3-(3-氣苯基)-4-甲基-1H-吼峻-1-基)甲基)_8_氟喹琳_2(1H).，使用4_演曱基-8-氟喹琳_2(1H)_酮和 3-(3_氯苯基)-5-曱基-1H-吡唑作爲起始原料。LCMS: 368.1 (M+H)+ 〇 營偷例166 4_((3-(3_氯苯基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)-1Η_”比唑_4_基)甲基)-8-氟喹 啉-2(1H)-酮 174 200803855
步驟1: 1_(3_氣苯基)-3-(4-甲基嗔峻-5_基)丙烧-1，3_二嗣
在-78°C，向 LDA (17 mmo卜 1.2 eq)的 THF (20 mL)溶液中加入 3-氯苯乙酮（2.3 g，15 mmo卜1.0 eq)。在20分鐘内，加熱溶液至 0〇C。將4-曱基噻唑_5_羰酰氣的1〇〇 mL THF漿液加入該混合物 中。在10分鐘内，加熱反應混合物至室溫。15 min後，室溫 下，將反應混合物傾入含有〇.3NHCl(100mL)和DCM(200mL)的 分液漏斗中。濃縮有機層至殘餘物，收集在Et〇Ac中，過濾以除 去不想要的鹽，濃縮。利用矽膠管柱層析法純化（梯度：至 25% EtOAc:己烧）’得到呈白色固體狀的吩氯苯基)_3井曱基 售唾-5-基)丙烧-1，3-二_ (55〇mg)。iH (4〇〇 MHz，CDC^) δ 8·82 (S，1H)，7·89 (t，1H)，7·78 (d，1H)，7·52 (d，1H)，7.42 (t，1H)，6.49 (s，1H)，2.83 (s，3H)。LCMS: 280.3 (M+H)+。 兔吩氣苯基)_2佩氟_2-氧代-1，2_二氫喹啉斗基)甲基)_3· (Φ·曱基嗔峻·5·基)丙燒，3_二酮
175 200803855 在-78〇C 下，將 LDA (0·27 mL 2M 的 THF 溶液，U eq)加入 1-(3- 氯苯基)各(4-甲基嗟唾-5-基)丙烷-i，3-二酮（14〇 mg，〇5〇 mm〇1) 的THF (2 mL)溶液中。加熱反應混合物至5〇c，一次性加入2_ (叔丁基二甲基石夕氧基)-8-氟_4_(峨甲基)啥琳（參見實施例46) (240mg，0.55 mmo卜 1.1 eq)。加熱溶液至 6〇〇c。在 6〇〇c 16 小 時後’將反應混合物傾入含有磷酸緩衝液（5〇mL，IN，pH7)和 DCM (50 mL)的分液漏斗中。將TBAF (〇 5〇mmd，加入分離 的有機層中。然後，濃縮溶液。利用石夕膠管柱層析法純化(梯度: 0%至100%EtOAc:己烷），得到呈白色固體狀的丨_(3_氯苯基)_2_ ((8-氟-2-氧代-1，2-一虱啥琳-4-基）甲基)-3-(4-甲基嗟嗤-5-基)丙烧- 1 ’ 3-二酮（15mg)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.83 (s，1H)， 8·76 (s ’ 1Η)，7.85-7.15 (m，7Η)，6·50 (s，1Η)，5.23 (t，1Η)， 3.60 (m ’ 2H)，2.70 (s，3H)。LCMS: 454.7 (M+H)+。 盘默1: 4_((3_(3_氯苯基)-S-(4_甲基噻唑_5_基)_m吡唑_4_基)甲基> 8-氟喹琳_2(1H)-酮
向1-(3-氯笨基)_2_((8·氟氧代_1，2_二氫喹啉-4-基)甲基)—3-(4_甲 基噻唑-5_基)兩烷-L3-二酮（15 mg，33 umol)的 EtOH (200 proof， 0.3 mL)溶液中加入肼（3〇 l，1 mmol)。在60°C下，加熱反應 混合物2 h，然後冷卻至室溫，用MeOH (lmL)稀釋。經由製備 HPLC(梯度：5%至1〇〇%乙腈:水，〇j〇/〇TFA)純化，得到呈白色固 體狀的4-((3-(3-氯苯基)-5-(4-曱基噻唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基)曱基)-8-氟喹啉_2(111)-酮（2 mg)。4 NMR (400 MHz，CDC13 and 176 200803855 CD3OD) δ 8.60 (s，1H)，7·45-7·03 (m，8H)，6·12 (s，2H)，2·35 (s，3H) 〇 LCMS: 450·5 (M+H)+ 〇 實施例167 4_{[(3·氯苯基)(乙基)氨基]曱基}-8_氟喹琳_2(1H)·酮
向4_{[(3_氟苯基)氨基]曱基}-8·氟口奎琳_2(1H)_酮（3〇2 mg，1 mmol) 的 EtOH (3 mL)和 AcOH (3 mL)懸浮液中加入 Na(OAc)3BH (636 mg，3 mmol)。室溫下，攪拌反應混合物18 h，然後加入水(20 mL)。利用矽藻土過濾混合物，用水(2 X 2〇 mL)洗滌，用Na2S04 乾燥並濃縮。以矽膠管柱層析法(己烧/乙酸乙酯=70/30至30/70) 純化粗反應混合物，得到4-{[(3-氣苯基)(乙基)氨基]曱基}-8-氟喹 琳-2(1H)-酮（20 mg)。b NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.40 (s， 1Η)，7·45 (m，1Η)，7.32 (m，1Η)，7·21 (m，1Η)，7·09 (m， 1H)，6.67 (m，1H)，6.58 (m，2H)，6·48 (m，1H)，4.62 (s， 2H)，3·48 (q，2H)，1.26 (t，3H)。LCMS: 332 (M+H)+。 實施例168 N_(3·氣苯基)_N_【(7,8-二氟_2_氧代-1，2-二氫喹琳_4_基)甲基】-411- 1，2，4·三唑_3_甲酰胺
F 177 200803855 如在實施例43中描述的合成N-(3-氣苯基)-N-[(7,8-二氟-2-氧代-二氫喹啉基)曱基]-411-1，2,4-三唑各甲酰胺，使用44[(3-氯 本基)氣基]甲基}_7,8_二敦啥琳-2(1H)-酮和4H-1，2,4-三唾-3-叛酸 作爲起始原料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.00 〇，1H)， 8.43 (s，1Η)，7·67 (m，1Η)，7·30 (m，4Η)，6·99 (m，1Η)，6.41 (s ’ 1H)，5.38 (m，2H)· LCMS: 415 (M+H)+。 實施例169 Ν·(3-氣苯基)_N_[(7,8_二氟冬氧代义2·二氫喹琳_4_基)曱基】 唑-5-甲酰胺 N 二 Η
F 步驟1: 2-甲基-2H_四峻-5_叛酸乙酯 N 二 N、 〇yV、 將碘甲烷(1·5 mL，24 mmol)加入2H_四唑_5_羧酸乙酯（1.97g，12 mmol)的丙酮/ DMSO (5 mL / 5 mL)溶液中。在55。。，加熱反應 混合物24 h ’得到稠的沈澱物。在冷卻至室溫後，將反應混合物 傾入100 mL的EtOAc中，用水(100 mL)洗滌。分離有機層，用 EtOAc (3 X 1〇〇 mL)洗滌水層。用Na2S04乾燥混合的有機層，除 去溶劑。用製備液相層析法（YMC管柱；ACN / H20)純化殘餘 物，得到兩種曱基化的區域異構體：第一種洗提餾分（450 178 200803855 mg)，和(B)第二種洗提餾分(316 mg)。HMBC NMR試驗表明(B) 爲想要的2·甲基·2Η-四嗤-5_羧酸乙酯Q iH NMR (4⑻MHz， CDC13) δ 4·52 (q ’ 2H)，4·44 (s，3H)，1·44 (t，3H)· 步驟2: 2-甲基-2H-四嗅_5_叛酸
OH 將2-甲基-2H-四峻_5_叛酸乙醋溶解於乙醇中，加入K〇H (1M，2 equivalents)，得到瞬間沈澱物。攪拌1〇分鐘後，真空除去乙醇， 加入HC1 (1M ’ 15 mL) /乙酸乙酯（2〇 mL)。分離有機層，用 EtOAc(5x50mL)洗滌水層。用Na2S〇4乾燥混合的有機層，除去 溶劑’付到呈結晶狀固體的2-曱基-2H-四唾-5-羧酸(260 mg) 盘里玉N-(3-氣苯基)具[(7,8-二氟_2_氧代_ι，2-二氫啥琳冰基)甲 基]_1H-四唑·5_甲酰胺
如在實施例43中描述的合成Ν-(3-氯苯基)-Ν-[(7,8_二氟^2-氧代-12-二氫嗤琳-4-基)曱基]-1Η-四唾_5_甲酰胺，使用4_{[(3-氯苯基)氨美] 曱基}-7,8_二氟啥琳-2(1Η)-酮和2-曱基-2Η-四吐·5-紱酸作爲起如 原/料。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.00 (s，1Η)，7.62 (m，口 179 200803855 1H)，7.48 (m，1H)，7·31 (m，3H)，7·01 (m，1H)，6·41 (s， 1H)，5.40 (s，2H)，4·30 (s，3H)。LCMS: 431 (M+H)+。 實施例170 N-((7,8-二氣_2-氧代-1，2-二氮啥淋-4_基)甲基)-4_甲基_N_(4_(略咬 1_基)苯基)噻唑_5·甲酰胺
步驟1: 7,8-二氟_4·((4·(呱啶-1-基)苯基氨基)甲基)喹琳_2(1Η)_酮
如在實施例43 ’步驟4中描述的合成7,8-二氣-4-((4-(狐咬_1_基) 苯基氨基）曱基)喹啉-2(1H)-酮，使用4-溴曱基-7,8-二氟喹啉-2(1H)_酮和4-(呱啶小基）苯胺作爲起始原料。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 11.95(brs，lH)，7.72-7.68 (m，lH)，7.39-7·26 (m，3H)，6·81 (br s，1H)，6.69 (d，2H)，6.35 (s，1H)， 4·56 (s，2H)，3.50-3.35 (m，4H)，1.90-1.70 (m，5H)，1·55·1·48 (m，1H)。LCMS: 369.80 (M+H)+。 步驟2: N-((7,8-二氣·2_氧代_1，2-二氮啥琳·4_基)曱基)_4_甲基-N-(4_(呱啶_1_基)苯基)噻唑·5_甲酰胺 180 200803855
Ο 如在貝把例26中描述的合成Ν-((7,8-二氣-2-氧代-1，2-二氣啥琳-4-基) 曱基)冰曱基-Ν-(4七瓜咬-1-基)苯基)嗟吐-5_甲酰胺，使用7,8-二 氟-4-((4-(呱啶+基)苯基氨基)曱基)喹啉-2(1Η)-酮和4-甲基噻唑_ 5-羧酸作爲起始原料。4 NMR (400 MHz，DMSOd6) δ 12.00 〇 s，1H)，8.89 (s，1H)，7.72-7.68 (m，1H)，7.34-7.28 (m，1H)， 6·98-6·96 (m，2H)，6.90-6.80 (m，2H)，6.32 (s，1H)，5.23 (s， 2H)，3.16-3.08 (m，4H)，2·46 (s，3H)，1·6(Μ·46 (m，6H)。 LCMS: 496·4 (M+H)+ o 實施例171 N-(3_氣苯基)_n_((8·氟-2-氧-1，2-二氫啥琳-3yl)甲基)_4-甲基嗟唾_5_
曱酰胺 N=\
向2-氣笨胺(5,〇g，45.05 mmol)的DCM (225 mL)溶液中加入乙酸 酐（4.09mL，45·05 mmol)和三乙胺(7.55mL，54.05 mmol)。室溫 下，攪拌溶液6 h。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，用IN 181 200803855 HCl (2 x 50 mL)洗滌。乾燥(Na2S04)有機溶液，濃縮，得到呈白 色固體狀的N-(2-氟苯基）乙酰胺(6.20 g，90%)。LCMS: 153.99 (M+H)+ 〇 麵2: 3_(二甲基氨基)-N_(2_氟苯基)_2甲酰基丙烯酰胺
在燒瓶中，將二曱基曱酰胺(3.79mL，49.02 mmol)冷卻至〇0C， 在10分鐘内，滴加磷酰氯（19.44 mL，137.3 mmol)。將N-(2-|l 苯基)乙酰胺(3.0g，19·6 mmol)加入該溶液中，在〇0c，攪拌反應 物10分鐘’然後加熱至55GC持續1·5 h，之後冷卻至室溫，傾入 冰水(2〇OmL)中，攪拌30 min。將〇0C的1N氫氧化鈉溶液加入該 反應物中，直到反應物達到pH 9。用氯仿(3 X 50mL)萃取反應 物。乾燥(MgS〇4)混合的有機層，蒸發得到褐色油狀物。用己烷 研磨，得到呈褐色固體狀的3_(二曱氨氟苯基)_2_曱酰基 丙烯酰胺(1.38g，32%)。LCMS: 236.97 (M+H)+。 盘队(2-氟苯基)·2_甲酰基_3·羥基丙烯酰胺
向3-(二曱基氨基)·Ν-(2_氟苯基)_2_曱酰基丙烯酰胺⑽g，424 mmol)的乙醇（10mL)溶液中加入1N氫氧化納(1〇mL)。在9〇()c攪 拌溶，5分鐘。-旦將冷卻的混合置於冰上，用濃Ηα酸化。％ 遽沈殿物，用水絲，乾燥，得到呈灰白色固體的N-酰基如咖賴胺(53.lmg，6G%)。謂: 182 200803855 童驟4: 8-氟-2-氧代_1，2_二氫啥琳_3_甲搭 0
Η F " 將聚磷酸(5g，60.97 mmol)加入含有Ν_(2_氟苯基)_2_曱酰基_3_羥 基^稀酸胺(1.0 g ’ 4·78 mmol)的密封管形瓶中。加熱該反應物至 140 C 10 min，然後冷卻至7〇〇c，同時加入冰。用水(3〇也）稀 釋得到的溶液’授拌30 min。過濾沈澱物 ，用 DCM (10 mL)洗 滌，然後用甲醇(10 mL)洗滌。收集沈澱物，得到心氟_2_氧代_ 1，2-二氫喹啉_3·甲醛（365.5 mg，40%)。LCMS: 191.93 (M+H)+。 步驟5: 3·((3-氣苯基氨基)甲基)_8_氟嗟琳-2(1H)-酮
將3-氯苯胺(86.4mg，0·68 mmol)加入8-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3胃甲醛（lOOmg，0.5 mmol)的10%曱醇/ 90%二氯曱烷(3mL)溶液 中。攪拌反應混合物1 h，加入三乙酰硼氫化鈉(276mg，1.31 mmol)。室溫下，攪拌溶液4 h。濃縮反應混合物，用乙酸乙醋 稀釋，先用飽和的碳酸氫鈉(2 X 50mL)洗滌，然後用IN HC1 p X 50 mL)洗滌。乾燥(Na2S04)有機溶液，濃縮，得到呈褐色固體狀 的3-((3-氣苯基氨基)甲基)各氟喹啉酮(94·9 mg，60%)。 4 NMR (400 MHz，CDC13) · 9·64 (s，1H)，7.73 (s，1H)， 7.3Jd，1Η)，7.26-7.22 (m，2Η)，7.15-7.13 (m，1Η)，7·06 (t， 1H)，6.69 (d，1H)，6.67-6.64 (m，1H)，6.52 (dd，1H)，4.37 (s， 2H); LCMS: 302.96 (M+H)+。 183 200803855 θ·· N-C3-氣苯基)_Ν_((8-氟冬氧代-1，2_二氫喹琳各基)甲 甲基嘍唑-5·甲酰胺 _
如在實施例26中描述的合成Ν-(3-氯苯基)_N-((8-敦_2_氧代_12 一 氫喹啉_3_基）曱基)_4_曱基口塞口坐，5-甲醜胺，使用3-((3-氯苯美知 基)-8-氣啥淋-2-(111)-_和4-甲基嘆峻_5_致酸作爲^始原。& NMR (400 MHz ^ DMSO-d6) δ 11.93 (s ^ 1H) ^ 8.92 (s "lH) ^ 7 94 (s，1H)，7·63 (s，1H)，7·57 (d，1H)，7·39_7·27 (m，4H)，’7 17 7.10 (m，1H)，4.92 (s，2H)，2.42 (s，3H)。LCMS· 428 (M+H)+ o · 實施例172 N-(3_氯苯基)_N-((8_l_2-氧代-1，2_二氫啥琳_3_基)甲基)冰甲基煙 酰胺
如在實施例 26中描述的合成N-(3-氯苯基)_N_((8_氣_2_氧代必二氫 啥琳-3-基）曱基)-4-曱基煙酰胺，使用3-((3_氣苯基氨基）甲基)_8_ 氟口奎淋-2-(1Η)-酮和4-曱基咕唆-3-羧酸作爲起始原料。lfI NMR 184 200803855 (400 MHz CDChTFA 鹽)δ 9·99 (s，1H)，8·55 (d，1H)，7.99 (s， 1H)，7.51 (s，1H)，7.42-7.41 (m，1H)，7,30-7.24 (m，2H)， 7·20-7·06 (m，5H)，5.14 (s，2H)，2.64 (s，3H)。LCMS: 422.42 (M+H)+ 〇 眘施例173 N_(3_氣苯基)_N-((8-氟_2-氧代-1，2-二氫喹琳_3-基)曱基)-5_甲基異 噁唑-4-甲酰胺
如在實施例26中描述的合成N-(3-氯苯基)_1^((8-氟_2-氧代-1，2-二 氫喹啉各基)甲基)-5·曱基異噁唑-4-曱酰胺，使用3_((3·氯苯基氨 基）曱基)-8-氟喹啉_2-(1Η>酮和5-甲基異噁唑-4-羧酸作爲起始原 料。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·97 (s，1H)，7·40 (d，1H)， 7·35-7·24 (m，4Η)，7·21-7·16 (m，2Η)，7·11 (s，1Η)，5·02 (s， 2Η)，2·67 (s，3Η)。LCMS: 412.05 (Μ+Η疒。 實施例174 Ν·((8_氟_2_氧代_1，2_二氫啥琳·3_基)甲基)·4_甲基-Ν-(狐咬-1_基)苯 基噻唑-5-曱酰胺 185 200803855 步驟1: 8·氟-3-((4_(呢
基)苯基氨基)甲基)喹啉-2(1Η>酮 ^在實施例1 ’步驟5中描述的合成8_氣各((4十瓜咬小基)苯基 氧基)甲基):奎琳_2(1H)，同，使用N_(4_氨基苯基)口瓜咬和8|2_氧 代-1，2-二氫喹啉各甲醛作爲起始原料。iH NMR (4〇〇 MHz， CDCl3)5 9.15(s’lH)’7.75(s，lH)，7.30-7.25 (m，lH)，7.23- 7·18 (m ’ 1H) ’ 7·13_7·〇8 (m，1H)，6 85 (d，2H)，6 61 (d，2H)， 4·33 (s ’ 2H) ’ 2.98-2.95 (m ’ 4H)，1.71-1,62 (m，4H)， 1.55-1.50 (m，3H)。LCMS: 351·8〇 (M+H)+。 盘驟2: N_((8-氟氧代义2_二氫喧啉_3-基)甲基)_4-甲基_N-(呱啶· 1_基)苯基噻唑-5-甲酰胺
如在實施例26中描述的合成N_((心氟_2_氧代_丨，2_二氫喹啉_3_基) 曱基)斗曱基-N七瓜唆-1·基)笨基噻唑净曱酰胺，使用8_氟_3_((4_ 186 200803855 (呢咬小基)苯基氨基)曱基)啥琳-2(1H)·酮和4-甲基嘆唾_5 爲起始原料。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.92 ( •，酸酸作 8·89 (s，1Η)，7.88 (s，1Η)，7·58 (d，1Η)，7·39·7·3〇 ’ 1Ή) ’ 7·26-7·22 (m，2Η)，7.17-7.12 (m，1Η)，7.05-9.60 (m，出）， (s，2H)，3.20-3.10 (m，4H)，2.46 (s，3H)，ΐ·6αα 52 )，5·74 1.50-1.45 (m，3H)。LCMS: 477 (M+H)+。 m ’ 4H)， 實施例175 N_苯基_N_((7,8_氟：氧代_1，2_二氫喹琳·4_基)甲基)_4_甲基嘆唾$ 甲跌胺 ~ '
如在實施例43中描述的合成N-苯基-N-((7,8-氟|氧代】一— 唾參4_基)曱基)_4_甲基喧七5-甲酰胺，使用4-填甲義7 8 7氫 淋-2(1H)-酮、苯胺和4-曱基噻唑-5-羧酸作爲起始原^。’士—氣啥 (400MHz，DMSO-d6) δ 11.95 (s，1H)，9·88 (s，ΓΗ) 1Η)，7.75-7.65 (m，1Η)，7·45-7·15(ιη，5Η)，6·35 (s，1Η)，5§18 (s，2H)，2.48 (s，3H)。LCMS: 412.1 (M+H)+。 實施例176 N_(3-氣4-甲氧基苯基)-Ν-((7,8·氟：氧代_l，2_二氫喹啉_4_基)甲 基)-4-甲基嗟嗤-5-甲醜胺 187 200803855
如在實施例43中描述的合成N-(3-氯-4-曱氧基苯基)_N-((8-氟 氧代-1，2-二氫唾琳-4-基)曱基)-4-甲基σ塞峻-5-曱醜胺，使用4-漠曱 基-7,8-二氟啥琳-2(1Η)-蒙I、3-氣-4-曱氧基苯胺和4-甲基σ塞嗤-5-叛 酸作爲起始原料。1H NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 12.00 〇， 1Η)，1〇·11 (s，1Η)，8·94 (s，1Η)，7.77-7.65 (m，1Η)，7·45 (s， 1H)，7.40-7.31 (m，1H)，7.00 (s，1H)，6·35 (s，1H)，5·17 (s， 2H)，3·72 (s，3H)，2.48 (s，3H)。LCMS: 476.1 (M+H)+。 實施例177 N-(3j 4_曱基苯基)_N_((7,8_氟_2_氧代4,2·二氫喹啉斗基)甲基> 4·甲基噻唑_5_甲酰胺
如在實施例43中描述的合成N-(3-氯-4-曱基苯基)-N-((8-氟-2-氧 代―1，2·二氫喹啉斗基）曱基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，使用4-溴曱 基-了，8-二氟喹啉_2(111)_酮、3_氯4_曱基苯胺和4_甲基噻唑_5_羧酸 作爲起始原料 4 NMR (400MHz，DMSO_d6) ό 12.01 (s，1H)， 8·94 (s ’ 1Η)，7.70-7.65 (m，1Η)，7·77·7·61 (s，1Η)，7·40 (m， 1H)，7.40-7.25 (m，iH)，6·95 (m，ih)，6·41 (s，1H)，5·25 (s， 2H) ’ 2·48 (s，3H)，2.22 (s，3H)。LCMS: 460.1 (M+H)+。 188 200803855 f施例178 N-(3,5-二氟苯基)-Ν·((7,8·氟-2-氧代·1，2_二氫喹琳冰基)甲基)冬甲 基噻唑-5-甲酰胺
如在實施例43中描述的合成Ν-(3,5-二氟苯基)-Ν-((7,8_氟-2-氧代-1，2_二氫喹啉-4-基）甲基)-4-甲基噻唑-5-曱酰胺，使用4-溴曱基-7,8-二氟嗤琳-2(1H)_酮、3,5-二氟苯胺和嗟嗤-5-羧酸作爲起始原 料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.08 (s，1H)，8.96 (s， 1Η)，7.75-7.72 (m，1Η)，7.46-7.38 (m，1Η)，7·18-7·14 (m， 3H)，6.42 (s，1H)，5.34 (s，2H)，2·48 (s，3H)。LCMS: 448.1 (M+H)+。 實施例179 N-(l-萘)_Ν_((7,8·氣_2_氧代-1，2_二氮嘆琳_4·基)甲基)冰曱基嗟嗤- 5-甲酰胺
如在實施例43中描述的合成N-(l_萘)|((7,8_氟1氧代！ ？产 啉斗基)曱基)斗曱基噻唑_5_曱酰胺，使用4-溴甲基_7 氣喹 2(1H)-酮、萘-1_胺和4-甲基噻唑-5-羧酸作爲起始原料。一 189 200803855 (400MHz，DMSO-d6) δ 12.05 (s，1H)，8·67 (s，1H)，7.99-7.95 (d，1H)，7.85-7.25 (m，7H)，6·45 (s，1H)，6.25 (s，1H)，5.58 (s，2H)，2.48 (s，3H)。LCMS: 462.1 (M+H)+。 實施例180 N-(3-甲氧基苯基)-N-((7,8_氟-2-氧代_1，2_二氫嗟淋_4-基)甲基)_4-甲 基噻唑-5-甲酰胺
如在實施例43中描述的合成N-(3-曱氧基苯基)-N-((7,8-氟-2-氧 代-1,2-二氫喹啉-4-基）甲基)-4-甲基噻唑-5_曱酰胺，使用4-溴甲 基-7,8-二氟喹啉-2(1H)-酮、3-曱氧基苯胺和噻唑-5-羧酸作爲起始 原料。LCMS: 442.1 (M+H)+。 實施例181 N_(3-氣-4_氟苯基)_]>^-((7,8-氣_2-氧代_1，2_二氫哇淋-4-基)甲基)-4_ 甲基噻唑-5·甲酰胺
如在實施例43中描述的合成N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((7,8-氟-2-氧 代-1,2-二氫喹啉斗基）甲基)-4-曱基噻唑-5-甲酰胺，使用4-溴曱 190 200803855 基-7,8-一鼠啥琳-2(1H)-銅、3-氯_4_說苯胺和4-曱基嗟^坐-5-級酸作 爲起始原料。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.00 (s，1H)， 8.92 (s，1Η)，7.72-7.69 (m，2Η)，7.30-7.29 (m，2Η)，7.14-7.12 (m，1H)，6.40 (s，1H)，5.30 (s，2H)，2.49 (s，3H)。LCMS: 464.0 。 實施例182、 N-(3-氣-4·氣基苯基)-〜((7,8_氟_2-氣代-1，2-二氮会林-4_基)甲基)_ 4-曱基噻唑-5-甲酰胺
如在實施例43中描述的合成N-(3-氯-4-氰基苯基)小4(7,8-氟_2-氧 代·1，2-二氫喹啉-4-基）曱基)-4-曱基噻唑-5-曱酰胺，使用4-溴曱 基弋心二氟喹啉-2(1H)-酮、3-氯-4-氰基苯胺和4-曱基噻唑-5-羧酸 作爲起始原料。1H NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 12.05 (s，1H)， 8 67 (s，1Η)，7.99-7.95 (d，1Η)，7.85-7.25 (m，4Η)，6·25 (s， 1H)，5·28 (s，2H)，2.47 (s，3H)。LCMS: 471· 1 (M+H)+。 實施例183 N (4""氟基苯基)_N_((7,8_氟-2-氧代_1，2_二氫啥琳·4·基)甲基)_4_甲基 噻唑-5-甲酰胺 191 200803855
F
如在實施例43中描述的合成N-(4-氟苯基)_N_((7 8_ ^、 二氫啥琳-4-基)曱基)_4_曱基壤峻-5-甲酰胺，使用臭甲二，—1’: 氟喹啉-2(1H)-酮、4-氟苯胺和嗔嗤-5-羧酸作爲起始原二 4minvr+m+〇 〜十。匕· f施例184 N-(3-氯-2-甲基苯基)-Ν-((7,8·二氟-2·氧代_ι，2_二氣啥琳冬基)甲 基)-4-甲基噻唑-5_甲酰胺 —
如在實施例43中描述的合成N-(3-氯-2-甲基笨基)_n_((7,8-二氟_2_ 氧代_1，2_二氫喹啉-4-基)曱基)-4_曱基噻唑_5_甲酰胺，使用4-溴曱 基-7,8_二氣喹琳-2(1H)-酮、3-氯·2·甲基笨胺和σ塞嗤冬羧酸作爲 起始原料。1H NMR (400 MHz，DMS(M6) δ 12 〇6 (s，1Η)，8·86 (s，1Η)，7.80-7.75 (m，1Η)，7·45-7·43 (d，1Η) , 7 35130 (m， 1H)，7.20-7.18 (d，1H)，7.02-7.00 (m，1H)，6 3〇 (s，1H)，5.51 (d，1H)，4.85 (d，1H)，2.48 (s，3H)，2 〇2 (s，3H)。LCMS: 460.1 (M+H)+ 〇 192 200803855 實施例185 N-(異丙基氨基)-Ν·((7,8-氟_2_氧代-1，2-二氫喹參4_基)甲基)_4_甲 基噻唑-5-甲酰胺
如在實施例43中描述的合成N-(異丙基氨基氧代 1，2_二氫啥琳冰基）曱基)_4_甲基σ塞ϋ坐甲醜胺，使用木漠甲其 7,8_二氟喧琳-2(1Η)__、異丙胺和嗟唾-5遍酸作爲起始原^斗。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.02 (s，1Η)，9·〇4 (s，口 1Η;，”5 (brs，1Η)，7.30-7.28 (dd，1Η)，6·19 (s，1Η)，《76 (s，2Η)， 4.10 (brs，1H)，2.48 (s，3H)，U6 (d，6H)。LCMS· 378 (M+H)+ 〇 · 實施例
基噻唑-5_甲酰胺
3_氰基笨料射·5_紐作爲起始 193 200803855 料。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12·03 (s，ιΗ)，8 % 1H)，7·97 (s，1H)，7.66-7.78 (m，2H)，7·45_7·44 (m，2I^ 7·37-7·26 (m，1H)，6.40 (s，1H)，5.35 (s，2H)，2.48 (s，3h)、 LCMS: 437.1 (M+H)+。 f施例1虹 N-(3·氣_2_氟苯基)_Ν·((8_ 氧代-1，2_二氫喹秦4·基)甲基)_4 基噻唑-5-甲酰胺 -·甲
α 如在實施例43中描述的合成N-(3-氯-2_氟苯基 1，2_二氩喹啉斗基)曱基)斗曱基噻嗤甲酰胺，使用‘壤甲H 氟喹啉-2(1H)-酮、3-氣冬氟苯胺和噻唑-5-羧酸作爲起始原 LCMS: 446 (M+H)+ 〇 ° 膏施例188 N-(3-氣苯基)-N_((7,8-二氟-2-氧代-1，2-二氫喹琳_4_基)甲基)丙烷-2- 績跌胺
194 200803855 如在實施例42中描述的合成N_(3-氯苯基)-N_((7,8-二氟-2-氧代-1，2-二氳喹啉_4-基)甲基)丙烷_2-確酰胺，使用队(3_氯苯基)丙燒_ 2-磺酰胺和4-溴曱基-7,8-二氟喹啉-2(1H)-酮作爲起始原料。ιΗ NMR(400 MHz，DMSO_d6) δ 11·95 (s，1H)，7·79 (m，1H)，7·60 (m，1Η)，7·44 (m，1Η)，7·35 (m，3Η)，6·43 (s，1Η) , 5·29 (s， 2Η)，3.50 (m ’ 1Η)，1·30 (d，6Η)· LCMS: 426 (Μ+Η)+。下述化 合物通常可使用如上所述的方法製備。可預期地是當被製備的這 些化合物具有類似於在上述實例中製備的那些化合物的活性。 本文使用 Simplified Molecular Input Line Entry System 或 SMILES來表示下述化合物。SMILES爲現代化學符號系統，由
David Weininger 和 Daylight Chemical Information Systems，Inc.研 發，其建立了所有的主要的市售化學結構繪圖套裝軟體。軟體不 需要SMILES文本字串來解釋，如何將SMILES翻譯成結構的解 釋可參見 Weininger，D·，/· CAem· /«/ C麵pwi· 5W· 1988，況， 31-36 〇
0=ClNC2=C(F)C(FhCC=C2C(CN(C(C3=C(C)N=CS3)=0)C4=CC =CC=N4)=C1
0=C5NC6=C(F)C(FhCC=C6C(CN(C(C7=C(C)N=CS7)=0)C8=CC =CN=C8)=C5 0=C9NC%10-C(F)C(F)=CC=C%10C(CN(C(C%11=C(C)N=CS%11 )=0)C% 12=CONOC% 12)=C9 0=C% 13NC% 14=C(F)C(F)=CC=C% 14C(CN(C(C% 15=C(C)N=CS % 15)=0)C% 16CCCN(C)C% 16)=C% 13 0=C% 17NC% 18=C(F)C(F)=COC% 18 C(CN(C(C% 19=CN=CN% 19 C)=0)C%20=CC=CC=N%20)=C% 17 0=C%21NC%22=C(F)C(F)=CC=C%22C(CN(C(C%23=CN=CN%23 C)二 0)C%24=COCN=C%24)=C%21 195 200803855 0=C%25NC%26=C(F)C(F)=CC=C%26C(CN(C(C%27=CN=CN%27 C)=0)C%28=CC-NC=C%28)=C%25 0=C%29NC%30=C(F)C(F)COC%30C(CN(C(C%31=CN=CN%31 C)=0)C%32CCCN(C)C%32)=C%29 OC%33NC%34=C(F)C(F)=COC%34C(CN(C(C%35=C(C)OCN= C%3 5 )=0)C%3 6-CC-CC=N%3 6)-C%3 3 0=C%3 7NC%3 8-C(F)C(F)=CC=C%3 8C(CN(C(C%3 9=C(C)C-CN-C%39)=0)C%40=COCN=C%40)=C%37 0=C%41NC%42=C(F)C(F)=COC%42C(CN(C(C%43=C(C)OCN= C%43)=0)C%44=CC=NC=C%44)=C%41 0=C%45NC%46=C(F)C(F)=CC=C%46C(CN(C(C%47=C(C)OCN= C%47)=0)C%48CCCN(C)C%48)=C%45 0=C%49NC%50=C(F)C(F)=CC=C%50C(CN(C(C%51=C(C)N=CS %51 )=0)C%52=CC(C1)=CN=C%52)=C%49 0=C%53NC%54=C(F)C(F)=CC-C%54C(CN(C(C%55-CN=CN%55 C)=0)C%56=CC(C1)=CN=C%56)=C%53. 0=C%57NC%58=C(F)C(F)=CC=C%58C(CN(C(C%59=C(C)C=CN= C%59)=0)C%60=CC(C1)=CN=C%60)=C%57 0=C1NC2=C(F)C(F)-CC=C2C(CN3C(C=CC=N4)=C4N=C3C5=C( C)N=CS5)=C1 O=C6NC7-C(F)C(F)=CC=C7C(CN8C(C=CN=C9)=C9N=C8C%10= C(C)N=CS%10)=C6 0=C% 11NC% 12=C(F)C(F)=COC% 12C(CN% 13 C(C=NOC% 14)= C% 14N=C% 13 C% 15=C(C)N=C S% 15)=C% 11 OC% 16NC% 17=C(F)C(F)=COC% 17C(CN% 18C(N=COC% 19)= C%19N=C%18C%20=C(C)N=CS%20)=C%16 196 200803855 0=C%21NC%22=C(F)C(F)-CC=C%22C(CN%23C(C=CC=N%24)= C%24N=C%23C%25=CN=CN%25C)=C%21 0=C%26NC%27=C(F)C(F)-CC=C%27C(CN%28C(C=CN=C%29)- C%29N=C%28C%30=CN=CN%30C)=C%26 0=C%31NC%32=C(F)C(F)=CC-C%32C(CN%33C(C=NC=C%34)- C%34N=C%33C%35=CN=CN%35C)=C%31 0=C%3 6NC%3 7-C(F)C(F)=CC=C%3 7C(CN%3 8C(N=CC=C%3 9)-C%39N=C%38C%40=CN=CN%40C)=C%36 OC%41NC%42=C(F)C(F)=CC=C%42C(CN%43C(OCON%44)= C%44N=C%43C%45=C(C)C=CN=C%45)=C%41 0=C%46NC%47-C(F)C(F)-CC=C%47C(CN%48C(C=CN-C%49)= C%49N=C%48C%50=C(C)C=CN=C%50)=C%46 0=C%51NC%52-C(F)C(F)=CC=C%52C(CN%53C(C=NC=C%54)= C%54N-C%53C%55=C(C)C=CN=C%55)=C%51 0=C%56NC%57=C(F)C(F)=CC=C%57C(CN%58C(N=CC=C%59)= C%59N=C%58C%60=C(C)C=CN=C%60)=C%56 OC1NC2=C(F)C(F)=COC2C(CN(C(C3=C(C)N=CS3)=0)C4=CC =CC=C4C5=CC=CC=C5)=C 1 0=C6NC7=C(F)C(F)=COC7C(CN(C(C8=C(C)N=CS8)=0)C9=CC =CC(C% 10=CC=CC=C% 10)=C9)=C6 0=C% 11NC% 12=C(F)C(F)=CC=C% 12C(CN(C(C% 13=C(C)N=C S % 13)=0)C% 14=COC(C% 15=COCC=C% 15)C=C% 14)=C0/〇 11 0=C% 16NC% 17=C(F)C(F)=CC=C% 17C(CN(C(C% 18=C(C)N=CS % 18)0)C% 19=COCC=C% 19C%20=COCON%20)=C% 16 197 200803855
0=C%21NC%22=C(F)C(F)=CC=C%22C(CN(C(C%23-C(C)N=CS %23)=0)C%24=CC=CC(C%25=COCC=N%25)=C%24)=C%21
0=C%26NC%27C(F)C(F)=COC%27C(CN(C(C%28C(C)N=CS %28)=O)C%29=CC=C(C%30=CC=CC=N%30)C-C%29)=C%26
0=C%31NC%32=C(F)C(F)=CC=C%32C(CN(C(C%33=C(C)N-CS %33)=0)C%34=CC=CC=C%34C%35=COCNC%35>C%31 OC%3 6NC%3 7C(F)C(F)=COC%3 7C(CN(C(C%3 8=C(C)NCS %38)=O)C%39-CC=CC(C%40-CC=CN=C%40)=C%39)=C%36 ,〇C%41NC%42=C(F)C(F)=COC%42C(CN(C(C%43=C(C)N=CS %43)0)C%44=CC=C(C%45=C0CN=C%45)0C%44)=C%41
0=C%46NC%47=C(F)C(F)=COC%47C(CN(C(C%48=C(C)N=CS %48)=0)C%49=CC=COC%49C%50=CONOC%50)=C%46
0=C%51NC%52=C(F)C(F)=CC=C%52C(CN(C(C%53=C(C)N=CS %53)=0)C%54=CC=CC(C%55=CONC=C%55)=C%54)=C%51
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Cl)=C%27)=CN=C%26C%28=C(C)OCN=C%28)=C%24 0=C%29NC%30=C(F)C(F)=CC=C%30C(CN%31 C(C%32=CC=CC( C1)=C%32)=NC=C%31 C%33=C(C)N=CS%33)=C%29 0=C%34NC%35=C(F)C(F)-CC=C%35C(CN%36C(C%37-CC-CC( C1)=C%37)=NC=C%36C(C)C)=C%34 0=C%38NC%39 二 C(F)C(F)二 COC%39C(CN%40C(C%41=COCC( C1)=C%41 )-NC-C%40C%42=CN=CN%42C)=C%3 8 202 200803855 0=C%43NC%44=C(F)C(F)=CC=C%44C(CN%45C(C%46=CC=CC( C1)=C%46)=NC-C%45C%47=C(C)C=CN=C%47)=C%43 0=C%48NC%49=C(F)C(F)=COC%49C(CN%5 0C(C%51 =COCC( C1)=C%51 )=NN=C%50C%52=C(C)N=CS%52)=C%48 0=C%53NC%54=C(F)C(F)二 COC%54C(CN%55C(C%56=COCC( C1)-C%56)=NN=C%55C(C)C)=C%53 OC%57NC%58=C(F)C(F)=COC%58C(CN%59C(C%60=COCC( C1)=C%60)=NN=C%59C%61=CN=CN%61C)=C%57 0=C%62NC%63=C(F)C(F)=CC=C%63C(CN%64C(C%65=CC=CC(
Cl)=C%65)=NN=C%64C%66=C(C)OCN=C%66)=C%62 O=C%67NC%68=C(F)C(F)=CC=C%68C(CN%69C-C(C%70-CC(C 1)=CC=C%70)N=C%69C%71 =C(C)C=CN=C%71 )=C%67
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Ch〇)C%37=CC=C(F)C(Cl)=C%37)=C%34 0=C%38NC%39=C(F)C(F)=COC%39C(CN(C(C%40=NN=CN%40 C)=0)C%41 =CC(F)=CC(C1)C%41 )=C%3 8 0=C%42NC%43-C(F)C(F)-CC-C%43C(CN(C(C%44-NN=CN%44 C)-0)C%45=C(F)C-CC(C1)-C%45)=C%42 204 200803855 0=C%46NC%47=C(F)C(F)=CC-C%47C(CN(C(C%48N(C)CCC%4 8)=0)C%49CC=CC(C1)=C%49)=C%46 O=C%50NC%51=C(F)C(F)=CC=C%51 C(CN(C(C%52N(C)CCC%5 2)=O)C%53=CC=CC(Cl)-C%53F)=C%50 0=C%54NC%55=C(F)C(F)=CC=C%55C(CN(C(C%56N(C)CCC%5 6)-0)C%57=CC=C(F)C(Cl)=C%57)=C%54 O-C%58NC%59-C(F)C(F)=CC=C%59C(CN(C(C%60N(C)CCC%6 0)=O)C%61 =CC(F)-CC(C1)=C%61 )=C%5 8 0=C%62NC%63=C(F)C(F)-CC=C%63C(CN(C(C%64N(C)CCC%6 4)=0)C%65=C(F)C=CC(C1)=C%65)=C%62 0=C%66NC%67=C(F)C(F)=CC=C%67C(CN(C%68=NC=CC%69= C%68SC=N%69)C%70=CC=CC(C1)=C%70F)=C%66 0=C%71NC%72=C(F)C(F)=CC-C%72C(CN(C%73=NC=CC%74= C%73 SC=N%74)C%75=CC=C(F)C(C1)=C%75)=C%71 0=C%76NC%77=C(F)C(F)=CC-C%77C(CN(C%78=NC-CC%79= C%78SC=N%79)C%80=CC(F)=CC(C1)=C%80)=C%76 0=C%81NC%82=C(F)C(F)=CC=C%82C(CN(C%83=NC=CC%84= C%83 SC=N%84)C%85=C(F)C=CC(C1)=C%85)=C%81 OClNC2=C(F)C(F)=COC2C(CN3C(C4=CC=CC(Cl)=C4)CCC3)=
Cl 0=C5NC6=C(F)C(F)=CC-C6C(CN7C(C8-CC=CC(C1)-C8)CCC7= 0)=C5 0=C9NC% 10-C(F)C(F)=CC=C% 10C(C(F)(F)N(C(C% 11 =CN=CN % 11 C)=0)C% 12-CC=CC(Cl)-C% 12)=C9 OC% 13NC% 14=C(F)C(F)=CC=C% 14C(C(F)N(C(C% 15=CN=CN % 15 C)K))C% 16=COCC(Cl)=C% 16)=C% 13 205 200803855 OC% 17NC% 18=C(F)C(F)=COC% 18C(C(F)(F)N(C(C% 19=C(C)N =CS%19)=0)C%20=CC=CC(C1)=C%20)-C%17 0=C%21NC%22=C(F)C(F)=CC=C%22C(C(F)N(C(C%23=C(C)N=C S%23)=0)C%24=COCC(C1)=C%24)=C%21
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N°/〇35C)=0)C°/〇36-CC=C(F)C(C1)=C%36)=C%33 0=C%37NC%38-C(F)C(F)=CC=C%38C(C(F)N(C(C%39=CN=CN %39C)=0)C%40=COC(F)C(C1)=C%40)=C%37
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0=C%53NC%54=C(F)C(F)=CC=C%54C(C(F)N(C(C%55=C(C)C=C N-C%55)=0)C%56=CC=C(F)C(C1)=C%56)=C%53 O=C%57NC%58=C(F)C(F)=CC=C%58C(CN%59C(C%60=CC=CC(
Cl)=C%60F)CCC%59=O)=C%57
0=C%61NC%62=C(F)C(F)=CC=C%62C(CN%63C(C%64=CC=C(F )C(C1)=C%64)CCC%63=0)=C%61 0=C%65NC%66=C(F)C(F)=CC=C%66C(CN%67C(C%68=CC(F)= CC(C1)=C%68)CCC%67-0)=C%65 206 200803855 0=C%69NC%70=C(F)C(F)=COC%70C(CN%71 C(C%72=COCC( C1)=C%72F)CCC%71 )=C%69
OC%73NC%74=C(F)C(F)=CC=C%74C(CN%75C(C%76=CC=C(F )C(C1)=C%76)CCC%75)=C%73 O=C%77NC%78=C(F)C(F)=CC=C%78C(CN%79C(C%80=CC(F)= CC(C1)=C%80)CCC%79)=C%77 0=C%81NC%82=C(F)C(F)=CC-C%82C(CN%83C(C%84-C(F)C-CC(C1)=C%84)CCC%83)=C%81 h 0C%85NC%86=C(F)C(F)=C0C%86C(CN%87C(C%88C(F)0 CC(C1)=C%88)CCC%87=0)=C%85
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FC9=C(NC(C=C%10NC%11=C(C-CC=C%12)C%12-CN=C%11C % 13=C(C)N=CS% 13)=0)C% 10=CC=C9F
FC% 14=C(NC(C=C% 15NC% 16=CC=CN=C% 16C% 17=C(C)N=CS % 17)=0)C% 15-CC=C% 14F 0=C%18NC%19=C(F)C(F)=CC=C%19C(NC(C(C%20=C(C)N=CS %20)=O)C%21 =CC-C(F)C(C1)=C%21 )=C% 18
0=C%22NC%23=C(F)C(F)=CC=C%23C(0C(C(C%24=C(C)N=CS %24)=0)C%25=CC=C(F)C(C1)=C%25)=C%22
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C%79N=C%78C%80=C(C)C=NC=C%80)=C%76 OC%81NC%82=C(F)C(F)=COC%82C(CN%83C(OCOC%84F) =C%84N=C%83C(C)C)=C%81 0=C%85NC%86=C(F)C(F)=CC=C%86C(CN%87C(C=CC(F)=C%8 8) =C%88N=C%87C(C)C)=C%85 0=C%89NC%90=C(F)C(F)=CC=C%90C(CN%91 C(C=C(F)C=C%9 2)=C%92N=C%91 C(C)C)=C%89 OC%93NC%94=C(F)C(F)=COC%94C(CN%95C(C(F)=COC%9 6)=C%96N=C%95C(C)C)=C%93 OC1NC2=C(F)C(F)=COC2C(CN3C(OCOC4C1)=C4N=C3C5= C(C)N=CS5)=C1 0=C6NC7=C(F)C(F)=CC-C7C(CN8C(C=CC(C1)=C9)=C9N=C8C% 10=C(C)N=CS%10)=C6 0=C% 11NC% 12=C(F)C(F)=CC=C% 12C(CN% 13 C(C=C(C1)C=C% 1 4)=C%14N=C%13C%15=C(C)N=CS%15)=C%11 OC% 16NC% 17=C(F)C(F)=COC% 17C(CN% 18C(C(C1)=CC=C% 1 9) =C% 19N=C% 18C%20=C(C)N=CS%20)=C% 16 0-C%21NC%22=C(F)C(F)-CC=C%22C(CN%23C(C=CC=C%24Cl )=C%24N=C%23C%25=CN=CN%25C)=C%21 213 200803855 0=C%26NC%27=C(F)C(F)=CC=C%27C(CN%28C(C=CC(C1)=C%2 9)=C%29N=C%28C%30=CN=CN%30C)=C%26 0-C%31NC%32-C(F)C(F)=CC=C%32C(CN%33C(C=C(Cl)C=C%3 4)=C%3 4N=C%3 3 C0/〇3 5=CN=CN%3 5 C)=C%31 0-C%36NC%37=C(F)C(F)=CC=C%37C(CN%38C(C(Cl)-CC=C%3 9)=C%39N=C%38C%40-CN=CN%40C)=C%36 0=C%41NC%42=C(F)C(F)=COC%42C(CN%43C(OCOC%44C1 )=C%44N-C%43C%45=C(C)C=CN=C%45)-C%41 OC%46NC%47=C(F)C(F)=COC%47C(CN%48C(C=CC(Cl)=C%4 9)C%49N=C%48C%50=C(C)C=CN=C%50)=C%46 0=C%51NC%52=C(F)C(F)=CC-C%52C(CN%53C(C=C(C1)C=C%5 4)=C%54N=C%53C%55=C(C)C=CN=C%55)=C%51 0=C%56NC%57-C(F)C(F)=CC=C%57C(CN%58C(C(C1)=CC=C%5 9)=C%59N=C%58C%60=C(C)C=CN=C%60)=C%56 0=C%61NC%62=C(F)C(F)=COC%62C(CN%63C(C=COC%64C1 )=C%64N=C%63 C%65=C(C)ONC=C%65)=C%61 0=C%66NC%67=C(F)C(F)=CC=C%67C(CN%68C(C=CC(C1)=C%6 9)=C%69N=C%68C%70=C(C)C=NC=C%70)=C%66 0=C%71NC%72=C(F)C(F)=CC=C%72C(CN%73C(C=C(C1)C=C%7 4)=C%74N=C%73C%75=C(C)C=NC=C%75)=C%71 0=C%76NC%77=C(F)C(F)=CC=C%77C(CN%78C(C(C1)=CC=C%7 9)=C%79N=C%78C%80=C(C)C=NC=C%80)=C%76 0=C%81NC%82=C(F)C(F)=CC=C%82C(CN%83C(C=CC=C%84C1 )=C%84N=C%83C(C)C)=C%81 OC%85NC%86=C(F)C(F)=COC%86C(CN%87C(OCC(Cl)=C%8 8)二 C%88N=C%87C(C)C)=C〇/〇85 214 200803855 0=C%89NC%90=C(F)C(F)=CC=C%90C(CN%91 C(C=C(C1)C=C%9 2)=C%92N=C%91 C(C)C)=C%89 OC%93NC%94=C(F)C(F)=CC=C%94C(CN%95C(C(Cl)=COC%9 6)=C%96N-C%95C(C)C)=C%93 0=C1NC2=C(F)C(F)-CC=C2C(CN3C(C-CC-C4C#N)=C4N=C3C5 =C(C)N=CS5)=C1 0=C6NC7=C(F)C(F)-CC-C7C(CN8C(C=CC(C#N)-C9)=C9N=C8C % 10=C(C)N=CS% 10)=C6 0=C% 11NC% 12=C(F)C(F)=CC=C% 12C(CN% 13 C(C=C(C#N)C=C % 14)C% 14N=C% 13 C% 15=C(C)N=CS% 15)=C% 11 0=C% 16NC% 17=C(F)C(F)=CC=C% 17C(CN% 18C(C(C#N)=CC=C % 19)=C% 19N=C% 18C%20=C(C)N=C S%20)=C% 16 0=C%21NC%22=C(F)C(F)=CC=C%22C(CN%23C(C-CC=C%24C# N)=C%24N=C%23 C%25=CN=CN%25C)=C%21
0=C%26NC%27=C(F)C(F)=CC=C%27C(CN%28C(C=CC(C#N)-C %29)=C%29N=C%28C%30=CN=CN%30C)=C%26
0=C%31NC%32=C(F)C(F)=CC=C%32C(CN%33C(C=C(C#N)C=C %34)=C%34N=C%33C%35=CN=CN%35C)=C%31 0=C%36NC%37=C(F)C(F)=CC=C%37C(CN%38C(C(C#N)=CC=C %3 9)=C%3 9N=C%3 8C%40=CN=CN%40C)=C%3 6 0=C%41NC%42=C(F)C(F)=CC=C%42C(CN%43C(C=CC=C%44C# N)=C%44N=C%43C%45=C(C)C=CN=C%45)=C%41
0=€%46NC%47=C(F)C(F)=CC=C%47C(CN%48C(C=CC(C#N)=C %49)=C°/〇49N=C%48C%50=C(C)C=CNC%50)=C%46
0=C%51NC%52=C(F)C(F)-CC=C%52C(CN%53C(C=C(C#N)C=C %54)-C%54N-C%53C%55=C(C)C=CN=C%55)=C%51 215 200803855
0=C%56NC%57=C(F)C(F)=CC=C%57C(CN%58C(C(C#N)=CC=C %59)-C%59N=C%58C%60=C(C)C=CN=C%60)=C%56 0=C%61NC%62=C(F)C(F)=CC=C%62C(CN%63C(C=CC=C%64C# N)=C%64N=C%63C%65=C(C)C=NC=C%65)=C%61
0-C%66NC%67=C(F)C(F)-CC=C%67C(CN%68C(C=CC(C#N)=C %69)-C%69N=C%68C%70=C(C)C=NC=C%70)-C%66
0=C%71NC%72-C(F)C(F)=CC=C%72C(CN%73C(C=C(C#N)C-C %74)-C%74N=C%73C%75-C(C)C=NC=C%75)=C%71
0=C%76NC%77C(F)C(F)CC=C%77C(CN%78C(C(C#N)=COC %79)=C%79N=C%78C%80=C(C)C=NOC%80)=C%76 0=C%81NC%82=C(F)C(F)=CC=C%82C(CN%83C(OCOC%84C# N)=C%84N=C%83C(C)C)=C%81
0=C%85NC%86-C(F)C(F)=CC=C%86C(CN%87C(C=CC(C#N)=C %88)=C%88N=C%87C(C)C)=C%85 0=C%89NC%90=C(F)C(F)=CC=C%90C(CN%91 C(C=C(C#N)C=C %92)=C%92N=C%91 C(C)C)=C%89
0=C%93NC%94=C(F)C(F)=CC=C%94C(CN%95C(C(C#N)=CC=C %96)=C%96N=C%95C(C)C)=C%93 0=C1NC2=C(F)C(F)=CC=C2C(CN3C(C=CC=C40C)=C4N=C3C5= C(C)N=CS5)=C1 0=C6NC7-C(F)C(F)=CC=C7C(CN8C(C=CC(0C)=C9)=C9N=C8C % 10=C(C)N=CS% 10)=C6 0=C% 11NC% 12=C(F)C(F)=CC=C% 12C(CN% 13 C(C=C(OC)C=C% 14)-C% 14N=C% 13 C% 15=C(C)N=CS% 15)=C% 11 0=C% 16NC% 17=C(F)C(F)=CC=C% 17C(CN% 18C(C(OC)=CC=C% 19)=C% 19N=C% 18C%20 二 C(C)N=CS%20)=C〇/〇 16 216 200803855 0=C%21NC%22=C(F)C(F)=CC=C%22C(CN%23C(C=CC=C%240 C)=C%24N=C%23C%25=CN=CN%25C)=C%21 0=C%26NC%27=C(F)C(F)=CC=C%27C(CN%28C(C=CC(0C)=C% 29)=C%29N=C%28C%30=CN=CN%30C)=C%26 0=C%31NC%32-C(F)C(F)-CC=C%32C(CN%33C(C=C(0C)C=C% 34)=C%34N-C%33C%35=CN=CN%35C)=C%31 0=C%36NC%37=C(F)C(F)-CC=C%37C(CN%38C(C(0C)=CC=C% 39)=C%39N=C%38C%40 二 CN 二 CN%40C)=C〇/〇36 0=C%41NC%42=C(F)C(F)=COC%42C(CN%43C(OCOC%440 C)=C%44N=C%43C%45=C(C)OCN=C%45)=C%41 0=C%46NC%47=C(F)C(F)=CC=C%47C(CN%48C(C=CC(0C)=C% 49)=C%49N=C%48C%50=C(C)OCN=C%50)=C%46 0=C%51NC%52=C(F)C(F)=CC=C%52C(CN%53C(C-C(0C)C=C% 54)=C%54N=C%53C%55=C(C)C=CN=C%55)=C%51 0=C%56NC%57C(F)C(F)=COC%57C(CN%58C(C(OC)=COC% 59)=C%59N=C%58C%60C(C)OCN=C%60)=C%56 0=C%61NC%62=C(F)C(F)=CC=C%62C(CN%63C(C=CC=C%640 C)=C%64N=C%63C%65=C(C)C-NC=C%65)=C%61 0=C%66NC%67=C(F)C(F)=CC=C%67C(CN%68C(C=CC(0C)=C% 69)=C%69N=C%68C%70=C(C)ONC=C%70)=C%66 0=C%71NC%72=C(F)C(F)=CC=C%72C(CN%73C(C=C(0C)C=C% 74)=C%74N-C%73C%75=C(C)C=NC=C%75)=C%71 0=C%76NC%77=C(F)C(F)=CC=C%77C(CN%78C(C(OC)=CC=C% 79)=C%79N=C%78C%80 二 C(C)ONC=C%80)=C%76 O 二 C%81NC%82=C(F)C(F)=COC%82C(CN%83C(C=CC=C%840 C)-C%84N-C%83C(C)C)=C%81 217 200803855 0=C%85NC%86=C(F)C(F)=CC=C%86C(CN%87C(C=CC(0C)=C% 88)-C%88N=C%87C(C)C)=C%85 OC%89NC%90=C(F)C(F)=COC%90C(CN%91 C(OC(OC)OC% 92)=C%92N=C%91C(C)C)-C%89 O 二 C%93NC%94=C(F)C(F)=COC%94C(CN%95C(C(OC)=COC% 96)=C%96N=C%95C(C)C)=C%93 0=C1NC2=C(F)C(F)-CC=C2C(CN3C(C=CC-C4C5=CC=CC=C5)= C4N=C3C6 二 C(C)N=CS6)=C1 , OC7NC8=C(F)C(F)=COC8C(CN9C(OCC(C%10=COCOC%1 0)=C%11)-C%11N=C9C%12=C(C)N=CS%12)=C7 0=C% 13NC% 14=C(F)C(F)=CC=C% 14C(CN% 15C(C=C(C°/〇 16=CC =CC=C% 16)C=C% 17)=C% 17N=C% 15C% 18=C(C)N=CS% 18)-C% 13 0=C% 19NC%20=C(F)C(F)=CC=C%20C(CN%21 C(C(C%22=CC=C C=C%22)=CC=C%23)=C%23N=C%21 C%24=C(C)N=CS%24)=C% 19
OC%25NC%26=C(F)C(F)=CC=C%26C(CN%27C(OCC=C%28C %29=CC=CC-C%29)=C%28N=C%27C%30=CN=CN%30C)=C%25
0=C%31NC%32=C(F)C(F)=CC=C%32C(CN%33C(C=CC(C%34=C C=CC=C%34)=C%35)=C%35N=C%33C%36=CN=CN%36C)=C%3 1 0=C%37NC%38=C(F)C(F)=COC%38C(CN%39C(C=C(C%40=CC -CC=C%40)C=C%41 )=C%41 N-C%3 9C%42=CN=CN%42C)=C%3 7
0=C%43NC%44=C(F)C(F)=COC%44C(CN%45C(C(C%46=COC C=C%46)=CC=C%47)=C%47N=C%45C%48=CN=CN%48C)=C%4 3 218 200803855 0=C%49NC%50=C(F)C(F)=CC=C%50C(CN%51 C(C=CC=C%52C %53=CC=CC=C%53)-C%52N=C%51 C%54=C(C)C=CN=C%54)=C %49
OC%55NC%56=C(F)C(F)=COC%56C(CN%57C(OCC(C%58 二 C C=CC=C%58)=C%59)=C%59N=C%57C%60-C(C)C=CN-C%60)= C%55
0=C%61NC%62=C(F)C(F)=CC=C%62C(CN%63C(C=C(C%64-CC =CC=C%64)C=C%65)=C%65NC%63C%66=C(C)OCN=C%66)= C%61 0=C%67NC%68=C(F)C(F)=COC%68C(CN%69C(C(C%70=COC C=C%70)=CC=C%71 )=C%71N=C%69C%72=C(C)C=CN=C%72)= C%67
0=C%73NC%74 二 C(F)C(F)=COC%74C(CN%75C(OCOC%76C
%77=CC-CC=C%77)-C%76N-C%75C%78=C(C)C-NC=C%78)=C %73 0=C%79NC%80=C(F)C(F)=CC=C%80C(CN%81 C(C=CC(C%82=C OCOC%82)=C%83)=C%83N=C%81 C%84=C(C)ONC=C%84)= C%79
0=C%85NC%86=C(F)C(F)=CC=C%86C(CN%87C(C=C(C%88=CC =CC=C%88)C=C%89)=C%89N=C%87C%90=C(C)C=NC=C%90)= C%85
0=C%91NC%92=C(F)C(F)-CC=C%92C(CN%93C(C(C%94=CC=C C=C%94)=CC=C%95)=C%95N=C%93C%96=C(C)C=NC=C%96)= C%91 O=C%97NC%98=C(F)C(F)=CC=C%98C(CN%99C(C=CC=C%100C % 101 =CC=CC=C% 101 )=C% 100N=C%99C(C)C)=C%97 219 200803855 0=C%102NC%103=C(F)C(F)=CC=C%103C(CN%104C(C=CC(C% 105=CC=CC-C% 105)=C% 106)=C% 106N=C% 104C(C)C)=C% 102 OC% 107NC〇/〇 108=C(F)C(F)=CC=C% 108 C(CN% 109C(C=C(C% 11 0-CC-CC=C%l 10)C=C%111)=C%111N=C%109C(C)C)=C%107 0=C%112NC%113=C(F)C(F)=CC=C%113C(CN〇/〇l 14C(C(C%115= CC-CC=C%115)-CC=C%116)=C%116N=C%114C(C)C)=C%112 在下述分析中證實了實施例1-188的化合物作爲抑制劑的活 性。在該分析中，上述列出的其他化合物，沒有對其進行測試， 也預測具有活性。 生物活性試驗 酶來源 一氧化氮合成酶(N0S)酵素的來源通常可以用幾種方式得 到’包括在本領域已知的許多細胞類型中使用細胞激素和/或脂多 糖(LPS)誘導内源性iNOS。另外，可以對編碼酶的基因進行選 殖’所述酶也可在細胞中經由具有適宜的蛋白質表現特性的暫態 或穩定的表現f粒進行異源表現生成，如本領域已知的。iN〇s 一產/f咖’然而，當將各種辅助因子加 至細胞;丨f或卒取物㈣，基柄N0S同_ n聰和6漏具 有活性’如^領域衆所周知的。在以人類iN〇 HEK293細胞中可表現表丨中所指定的酶。 唱得木的 DAN分析 二i化主要代謝途徑爲代謝爲硝酸鹽和亞硝酸鹽，豆爲 ，和尿中穩伽繼(s A mgis N Eng med 329 ’ ·2 (1993))。在人類中的追縱研究已證實可i 220 200803855
全部身體中50%的硝酸鹽/亞硝酸鹽來自於NO合成的基質，1^_精 氨酸（PM Rhodes，AM Leone，PL Francis，AD Struthers，S
Moncada，Biomed Biophys Res· Commun· 209，590 (1995); L· Castillo 等，Proc Natl Acad Sci USA 90，193 (1993)。雖然硝酸鹽 和亞硝酸鹽不能測定其生物學活性NO，但是在適當的禁食期 後，任選地在給藥對照飲食(低硝酸鹽/低精氨酸)後，從患者中得 到的血樣和尿抽樣使得可利用硝酸鹽和亞硝酸鹽作爲NO活性的 指標。（C Baylis，P Vallance，Curr Opin Nephrol Hypertens 7，59 (1998)) 〇 在樣品中，硝酸鹽或亞硝酸鹽的水平可藉由本領域能提供足 夠靈敏度和重現性的任何已知方法來定量。多種試驗記錄也描述 了利用離子層析法（例如：SA Everett等，J. Chromatogr· 706， 437 (1995); JM Monaghan 等，J· Chromatogr· 770，143 (1997))、 高效液相層析法(例如，M Kelm等，Cardiovasc· Res. 41，765 (1999))、和毛細管電泳(MA Friedberg 等，；chr_t〇gr 78卜 491 (1997))/來檢，和定量體液中亞硝酸鹽和硝酸鹽的水平。例 ^2:3_二氨基蔡與由N〇自發形成的亞硝鑌陽離子反應，形成 赉f光的産物1H-萘並三唑。使用2,3_二氨基萘(，ΌΑΝ，，〕，研究 j研究快速定量的螢光測定法，其可檢測1()ηΜ至⑽m的亞 板模式° DAN爲用於Se和亞硝酸根 子反庫而峡試肺#光試劑。DAN與亞硝酸根離 8^8 Π999ί ί f Carre f，Analusis 27 ^ 835- 結果。 、使用DAN測定以提出本發明多種化合物的試驗 在測定硝酸鹽或亞硝酸鹽之前，、 或者爲了改善結果，戍者而要利用疋里方法， 處理。例如，處理方、九者便起見，而對樣品進行 品是全血，可以離心血離心、過濾或均質化樣品。如果樣 鹽或亞硝酸鹽測定。如^ π = '對，，或血清級分進行硝酸 果樣印疋組織，在測定硝酸鹽或亞硝酸鹽 221 200803855 以藉由離心分散或均質化組織。較佳地，可 的流體部分或i樣1 方的及其他碎片，可以僅使用樣品 平。也可以保存樣品用^的=分7定顧鹽或亞硝酸鹽水 或亞硝酸鹽測定的特性。 ”存或改。其在用於硝酸鹽 口由硝ί鹽、亞硝酸鹽或其他的NO相關產物的”水平”通常指樣 以耳猶鹽或亞硝酸 用料位）。細，私_量單位也可以 =表？抓鹽或亞硝酸鹽的水平。例如，可使用絕對量(微克、 =莫耳、莫耳、或其他適合的單位），特別地，也可以考 慮所述量參照樣品中的恒定量(例如克、公斤、毫升、升、或其他 適合的單位）。可使用多種市售可得的試劑盒。 表1·生物活性 實施例# hiNOSECso +表示名μΜ -表示>5μΜ ND表示沒有資料 1 + 2 — - 3 • 4 - 5 - 6 - 7 - 8 + 9 + 10 + 11 + 12 NT 13 + 222 200803855 14 - 15 + 16 + 17 - 18 爾 19 + 20 + 21 + 22 + 23 + 24 + 25 + 26 - 27 - 28 麵 29 - 30 - 31 - 32 - 33 - 34 - 35 + 36 - 37 + 38 - 39 - 40 - 41 - 42 + 43 - 44 - 45 + 46 - 47 - 48 - 49 - 50 - 51 - 52 - 223 200803855 53 + 54 - 55 - 56 57 - 58 - 59 - 60 - 61 - 62 - 63 - 64 - 65 - 66 - 67 - 68 - 69 - 70 - 71 - 72 - 73 - 74 - 75 - 76 - 77 - 78 .- 79 - 80 - 81 - 82 - 83 - 84 - 85 + 86 - 87 - 88 + 89 NT 90 NT 91 + 224 200803855
92 + 93 + 94 + 95 NT 96 NT 97 NT 98 NT 99 + 100 + 101 + 102 - 103 - 104 NT 105 - 106 NT 107 - 108 + 109 + 110 + 111 + 112 - 113 + 114 + 115 + 116 + 117 - 118 - 119 NT 120 - 121 - 122 + 123 - 124 + 125 - 126 NT 127 NT 128 NT 129 NT 130 NT 225 200803855
131 NT 132 NT 133 NT 134 NT 135 NT 136 NT 137 NT 138 - 139 + 140 + 141 NT 142 + 143 + 144 + 145 + 146 + 147 + 148 + 149 + 150 + 151 + 152 + 153 + 154 + 155 + 156 - 157 NT 158 NT 159 NT 160 - 161 - 162 + 163 - 164 - 165 - 166 - 167 - 168 + 169 NT 226 200803855
170 NT 171 NT 172 NT 173 NT 174 NT 175 NT 176 NT 177 NT 178 NT 179 NT 180 NT 181 NT 182 NT 183 NT 184 NT 185 NT 186 NT 187 NT 188 NT 根據上述說明書，本領域技術人員易於確定本發明的主要特 徵，在不背離其主旨和範圍時，可對本發明進行各種改變和修 飾，以使本發明適應各種用法和疾患。 【圖式簡單說明】 【主要元件符號說明】 227

Claims (1)

  1. 200803855 十、申請專利範圍： 1. 一種在患者中獲得療效的方法，其包含給予患者治療有效量 的下列式I化合物或其鹽、酯或前驅藥：
    D R3 I 其中： R1選自酰基、烷基、亞烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、 ，基、酰氨基、氨基、氨基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷 氧基、芳氨基、芳硫基、羧基、環烷基、酯、醚、鹵素、鹵 烷氧基、函烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氨基、雜環 基」雜環烷基烷基、肼基、氫、亞氨基、硫基、磺酸酯、 磺酰$基和磺酰氨基烷基，其中的任一個可任選地被取代； & R2選自酰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、亞烷基、烷 ，氨基、炔基、烷基亞氨基、酰氨基、氨基、芳基、羧基、 ，基、環烷基、酯、函素、函烷基、雜芳基、雜環烷基和 气，其中的任一個可任選地被取代；或者，另外，R2可以與 r1結合形成雜環烧基，其可任選地被取代； R，自烷基、氨基、芳基烷基、芳基、環烷基、鹵烷 基雜芳基烧基、雜環烧基和氫，其中的任一個可任選地 取代；以及 、 A、B、C和D各自獨立地選自酰基、烷氧基、烷基、亞 烷基、烷基氨基、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳 基、芳基烷氧基、芳氨基、芳硫基、羧基、環烷基、酯、 醚、齒素、函烷氧基、齒烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜環 烷基、肼基、氫、亞氨基、硫基、磺酸酯和磺酰氨基，豆^ 的任-個可任選地被取代；或者，另外地，任何/多 基，/、中的任一個可任選地被取代； 228 200803855 iNOS介導：在需要其的患者中—S的抑制和一 : 項1所述的方法’其中所述療效爲iNOS的抑制。 .二療項1所述的方法，其中所述療效爲一腦介導的疾病 4' II ^
    其中： X2€ i CRV , N(rs)(r9) ^ S(〇)Rl0 ^ s(〇)2Rll ^ 〇Rj2 ^ π κι上自獨立地選自烧基、氨基、芳基烧基、芳基、 诚基、銳基、雜芳基絲、雜環絲和氫 個可任選地被取代； Τθ7怯 R8和R9各自獨立地選自酰基、烧基、氨基、芳基、環烧 基、lS烷基、雜芳基、雜環烷基、氫和磺酰基，其中的任一 個可任選地被取代；或者，另外地，R8和R9可結合形 烷基或雜芳基，其可任選地被取代； ” < R和R各自獨立地選自烧基、氨基、芳基燒基、芳 基、環烷基、_烷基、雜芳基烷基、雜環烷基和氫，其中的 任一個可任選地被取代；或者，另外地，尺⑴或Rn可與'R5結 合形成雜環烷基，其可任選地被取代；以及 〃 R12選自烷基、氨基、芳基烷基、芳基、環烷基、鹵烷 基、雜芳基烧基、雜環炫基和氫，其中的任一個可任選地被 取代。 、 5·如凊求項4所述的方法，其中所述化合物具有下列式hi或其 鹽、酯或前驅藥·· 229 200803855
    其中： R13和R14各自獨立地選自酰基、烷基、亞烷基、氨基烧 基、炔基、缺氨基、氨基、芳基、芳硫基、叛基、環烧基、 酯、醚、ii素、鹵烷氧基、il烷基、雜芳基、雜環烷基、 氫、硫基和磺酰基，其中的任一個可任選地被取代；或者， 另外地，R13和R14可結合形成雜環烷基或雜芳基，其可任選 地被取代。 6· 如請求項3所述的方法，其中所述的疾病選自銀屑病、眼色 素層炎、第1型糖尿病、敗血症性休克、疼痛、偏頭痛、類 風濕性關節炎、炎症性腸病、哮喘、免疫複合物病、多發性 硬化症、缺血性腦水腫、中毒性休克症候群、心臟衰竭、 瘍性結腸炎、動脈粥樣硬化、腎小球腎炎、佩吉特病、骨質 疏鬆症、病減㈣炎症後遺症、視_炎、氧肺 損傷、濕療、急性同種異體移植物的排斥和由產生肋 入的微生物引起的感染。 7. 所述的方法，其中所述的式1化合物與另—種治療 8·如請求項7項所述的方法，其中·· 所述的疾病選自銀屑病、眼色素層炎、 敗血症性休克、疼痛、偏頭痛 二心巧尿病、 病、哮喘、免疫複合物病、多發^症性腸 中毒性休克症候群、心臟衰竭 社、細水腫、 化、腎小球腎炎、佩吉特病、骨腸;! c篆硬 後遺症、視網膜炎、氧化則 的炎症 體移植物的排斥和由產生異 230 200803855 ，述的其他㈣療劑選自皮f類固醇 — 2 J弛劑、麻醉劑、祛痰藥、抗憂轉、抗樂： 血[樂、、鴉片類物質、局部抗刺激劑和局部大府、抗冋 9· 一種如式in的化合物或其鹽、酯或前驅藥··
    d " III 其中： # 各自獨立地選自酰基、烧基、亞烧基、块基、氨基、 =基二方硫基、缓基、環炫基、酉旨，、鹵素、齒 ί if、雜芳基、雜芳基氨基、雜環絲、硫基 酉曰和％酰基，其中的任一個可任選地被取代； … R14各自獨立地選自酰基、烷基、亞烷基、氨基烷基、炔 基、虱基、氨基磺酰基、芳基、芳硫基、鲮基、環烷基、、 酯二_、_素、_烧氧基、_烧基、雜芳基、雜芳、 雜環烷基、硫基、磺酸酯和磺酰基，其中的任一個可任&地 巧取代；或者，另外地，R13和Rl4可結合形成雜環烷基或雜 芳基’兩者都可任選地被取代；以及 〃 A、B、C和D各自獨立地選自酰基、烷氧基、烷基、亞 烧基、烧基氨基、快基、酰氨基、氨基、氨基確酰基、芳 基、芳基烷氧基、芳氨基、芳硫基、羧基、環烷基、酯、 醚、鹵素、_烷氧基、鹵烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜環 烧基、耕基、鼠、亞氣基、硫基、續酸醋和績醜氨基，其中 的任一個可任選地被取代。 〃 10·如請求項9所述的化合物，其中所述化合物具有下列式JY或 其鹽、S旨或前驅藥： 231 200803855
    其中： X1和X5各自獨立地選自CR15或N ; X2和X4各自獨立地選自CR16或N ; X3選自CR17或N ; R15選自烧氧基、酰基、烧基、亞烧基、烧基氨基、快 基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基烷氧基、芳氨 基、芳硫基、羧基、環烷基、酯、醚、鹵素、_烷氧基、鹵 烧基、雜芳基、雜芳基氨基、雜環烧基、肼基、氫、亞氨 基、硫基、磺酸酯和石黃酰氨基，其中的任一個可任選地被取 代； R遥自醜基、C烧基、亞烧基、烧基氨基、快基、酰 氨基、氨基、氨基續酰基、芳基、芳基烷氧基、芳氨基、芳 硫基、羧基、環烧基、酯、醚、鹵素、函烧氧基、齒烧基、 雜芳基、雜芳基氨基、雜環烧基、肼基、氫、亞氨基、硫 基、磺酸酯和磺酰氨基，其中的任一個可任選地被取代； R17選自C3·6烷氧基、酰基、C2·6烷基、亞烷基、烷基氨 基、炔基、酰氨基、氨基、氨基磺酰基、芳基、芳基烧氧 基、芳氨基、芳硫基'羧基、環烧基、S旨、趟、_素、_烧 氧基、鹵烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜環烷基、肼基、亞 氨基、硫基、續酸酯和續酰氨基，其中的任一個可任選地被 取代，以及 R18選自酰基、烷基、亞烷基、炔基、氨基磺酰基、芳硫 基、苯甲基、羧基、環烷基、酯、醚、呋喃烷基、呋喃羰 基、鹵烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基雜芳基、雜環烷 基、咪唑羰基、異噁唑羰基、噁唑羰基、吼嗓羰基、嘆吩叛 基、嗔唑羰基、硫基和續酸酯，其中的任一個可任選地被取 232 200803855 代； 條件是當R18爲2-呋喃羰基時，A、B、C、D、R15、Ri6 和R17不能都爲氫。 11·如凊求項l〇所述的化合物，其中所述化合物具有下列式V 其鹽、酯或前驅藥： 或
    其中： R19選自烷基、芳基、芳硫基、環烷基、雜芳基和雜環浐 基，其中的任一個可任選地被取代。 又70 12·如請求項9所述的化合物，其中所述化合物具有下列式 其鹽、酯或前驅藥： 3
    其中： X6 爲 C(R21)或 Ν ; X7 爲 C(R22);X8 爲 C(r23)或 Ν ; χ9 C(R24)或 Ν ; ”、、 R21、R22、R23和R24選自烷氧基、酰基、烷基、亞烷基、 烧基氨基、炔基、酰氨基、氨基、氨基績酰基、芳基、芳基 烷氧基、芳氨基、芳硫基、羧基、環烷基、酯、醚、函素t 鹵烧氧基、函烧基、雜芳基、雜芳基氨基、雜環烧基、耕 基、氫、亞氨基、硫基、磺酸酯和磺酰氨基，其中的任一個 可任選地被取代；以及 R2G選自烧基、芳基、芳硫基、芳氨基、環院基、雜芳 233 200803855 其中的任一個可任 基、雜芳基氨基、雜芳硫基和雜環烷基， 選地被取代。 下列式VII或 13·如請求項9所述的化合物，其中所述化合物具有 其鹽、酯或前驅藥：
    其中： R25選自烷基、芳基 '環烷基、雜芳基和雜環烧基，1 的任一個可任選地被取代。 . 丞，、中 14·如請求項9所述的化合物，其中所述化合物具有下列式νιπ 或其鹽、酯或前驅藥：
    其中： ^ r26、r27和r28各自獨立地選自烷基、芳基、芳硫基、芳 氨基、環烷基、雜芳基、雜芳基氨基、雜芳硫基和雜環烷 基，其中的任一個可任選地被取代。 15· 一種選自實施例1至188的化合物。 16·種如請求項9所述的化合物或組合物用於作為一藥物的用 〇 17 如請求項9項所述的化合物或組合物用於製備預防或治 療藉由抑制iN〇S來改善的疾病或症狀的藥物的用途。 18 ^ ’―種藥物組合物，其包括如請求項9所述的化合物和藥物可 234 200803855 接受的載體。 19.如請求項18項所述的藥物組合物，其用於治療或預防iNOS 介導的疾病。
    235 200803855 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: (無） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    5
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