CN105431430B - Bace1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有BACE1抑制活性的式I的化合物，它们的制备，包含它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物用于治疗性和/或预防性治疗例如阿尔茨海默病。

Description

BACE1抑制剂
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是老年人口中进行性痴呆的主要原因。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的损害，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。
AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征：淀粉样蛋白斑块的出现和神经元纤维缠结(Hardy等人The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease：progress and problems on the road to therapeutics，Science.2002Jul 19；297(5580)：353-6，Selkoe，Cell biology of the amyloid beta-protein precursor andthe mechanism of Alzheimer’s disease，Annu Rev Cell Biol.1994；10：373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白tau(MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间；它们的主要组分为Aβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白水解裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经鉴定出数种形式的APP，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由不同的剪接产生于一个基因。Aβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要种类为40和42个氨基酸长度。存在强烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的发病机理中的关键分子的数个证据链：1)由Aβ-肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病理学的不变部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。Aβ-肽由APP通过名为β-和γ-分泌酶的2个蛋白水解酶的连续作用产生。β-分泌酶首先将在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸处的APP细胞外结构域中切断以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶是至少4个不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等人Beta-secretase cleavage ofAlzheimer′s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic proteaseBACE，Science.1999Oct22；286(5440)：735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因消除清楚地显示其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP加工是重要的，在没有BACE1的情况下不产生Aβ-肽(Luo等人，Mice deficient inBACE1，the Alzheimer′s beta-secretase，have normal phenotype and abolishedbeta-amyloid generation，Nat Neurosci.2001Mar；4(3)：231-2，Roberds等人，BACEknockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activityin brain：implications for Alzheimer’s disease therapeutics，Hum MolGenet.2001Jun 1；10(12)：1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在衰老过程中形成广泛淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默病样病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因消除降低β-分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等人，Partial reduction ofBACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APPTransgenic Mice.J Biol Chem.2007Sep 7；282(36)：26326)。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于阿尔茨海默病(AD)治疗干预的药剂。
此外，β-淀粉样肽在神经组织(例如，大脑)之中，之上或周围的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制由APP或APP片段产生Aβ。
此外BACE1抑制剂可以用于治疗下列疾病：IBM(包涵体肌炎)(Vattemi G.等，Lancet.2001Dec 8；358(9297)：1962-4)、唐氏综合征(Barbiero L.等，ExpNeurol.2003Aug；182(2)：335-45)、威尔逊病(Sugimoto I.等，J Biol Chem.2007Nov 30；282(48)：34896-903)、惠普尔病(Desnues B.等，Clin Vaccine Immunol.2006Feb；13(2)：170-8)、脊髓小脑性共济失调1型和脊髓小脑性共济失调7型(Gatchel J.R.等，Proc NatlAcad Sci U S A2008Jan 29；105(4)：1291-6)、皮肌炎(Greenberg S.A.等，AnnNeurol.2005May；57(5)：664-78以及Greenberg S.A.等，Neurol2005May；57(5)：664-78)、卡波西肉瘤(Lagos D.等，Blood，2007Feb 15；109(4)：1550-8)、多形性胶质母细胞瘤(E-MEXP-2576，http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result？queryFor＝ PhysicalArrayDesign&aAccession＝A-MEXP-258)、类风湿性关节炎(Ungethuem U.等，GSE2053)、肌萎缩侧索硬化(Koistinen H.等，Muscle Nerve.2006Oct；34(4)：444-50和LiQ.X.等，Aging Cell.2006Apr；5(2)：153-65)、亨廷顿病(Kim Y.J.等，NeurobiolDis.2006May；22(2)：346-56。Epub 2006Jan 19以及Hodges A.等，Hum Mol Genet.2006Mar15；15(6)：965-77。Epub 2006Feb 8)、多发性骨髓瘤(Multiple Mieloma)(Kihara Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.2009Dec 22；106(51)：21807-12)、恶性黑色素瘤(TalantovD.等，Clin Cancer Res.2005Oct 15；11(20)：7234-42)、舍格伦综合征(Basset C.等，Scand J Immunol.2000Mar；51(3)：307-11)、红斑狼疮(Grewal P.K.等，Mol CellBiol.2006，Jul；26(13)：4970-81)、巨噬细胞肌筋膜炎(Macrophagic myofasciitis)、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、乳腺癌(Hedlund M.等，Cancer Res.2008Jan 15；68(2)：388-94以及Kondoh K.等，Breast Cancer Res Treat.2003Mar；78(1)：37-44)、胃肠疾病(Hoffmeister A.等，JOP.2009Sep 4；10(5)：501-6)、自身免疫性/炎性疾病(Woodard-Grice A.V.等，J Biol Chem.2008Sep 26；283(39)：26364-73.Epub2008Jul 23)、类风湿性关节炎(Toegel S.等，Osteoarthritis Cartilage.2010Feb；18(2)：240-8.Epub 2009Sep22)、炎症反应(Lichtenthaler S.F.等，J Biol Chem.2003Dec 5；278(49)：48713-9.Epub2003Sep 24)、动脉血栓形成(Merten M.等，Z Kardiol.2004Nov；93(11)：855-63)、心血管疾病如心肌梗塞和卒中(Maugeri N.等，Srp Arh Celok Lek.2010Jan；138Suppl 1：50-2)以及格雷夫斯病(J.等，Thyroid.2005Jul；15(7)：645-52)。
WO2013027188描述了2-氨基-4-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪衍生物和它们作为BACE-1和/或BACE-2抑制剂的用途，EP2511268和WO012147763描述了作为BACE1抑制剂的嗪衍生物。
本发明提供式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿尔茨海默病中的用途。此外，还有式I化合物在治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征(Down’s Syndrome)、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病(Graves Disease)、亨廷顿病(Huntington’s Disease)、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病(Kostmann Disease)、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征(Sjogren syndrome)、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病(Whipple’s Disease)和威尔逊病中的用途。新型的式I化合物具有改善的药理学性质。
发明领域
本发明提供具有BACE1抑制性质的氟甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]嗪-2-基胺，它们的制备，包含它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。
发明概述
本发明提供式I的化合物或其药用盐，
其中取代基和变量如下和权利要求中所述。
本发明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或APP内切酶(Memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑以及进一步的沉积的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗中使用。
发明详述
本发明提供式I化合物以及它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与抑制BACE1相关的疾病和病症如阿尔茨海默病中的用途。此外，本发明的化合物通过抑制来自APP或APP片段的Aβ产生来抑制β-淀粉样蛋白斑在神经组织(例如，大脑)中、上或周围的形成或形成和沉积。
不管被讨论的术语单独或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。
除非另外指明，则本申请中使用的下列术语，包括说明书和权利要求书，均具有下面给出的定义。必须指出的是，当在说明书和所附权利要求中使用时，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。
术语“C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，表示烃基，所述烃基可以是直链的或支链的，带有单个或多个分支，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1，2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”是“C1-3-烷基”。特别的基团是甲基和乙基。最特别的是甲基。
术语“卤素-C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，是指如本文定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素取代。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基并且特别的“卤素-C1-3-烷基”是氟-C1-3-烷基。实例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。具体的基团是二氟甲基和三氟甲基。
术语“氰基-C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，是指如本文定义的C1-6-烷基，其被一个或多个氰基，特别是1个氰基取代。实例是氰基甲基、氰基乙基等。
术语“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，是指如本文定义的C1-6-烷基，其被一个或多个如本文定义的C1-6-烷氧基，特别是1个C1-6-烷氧基取代。特别的“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”是甲氧基-C1-6-烷基。实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基等。
术语“氰基”，单独或与其它基团组合，是指N≡C-(NC-)。
术语“卤素”，单独或与其它基团组合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特别的“卤素”是Cl和F。特别的基团是F。
术语″杂芳基″，单独或与其他基团组合，是指芳香性碳环基团，其具有单个的4至8元环，特别是5-8元环；或者是包含6至14个、特别是6至10个环原子并含有1、2或3个独立地选自N、O和S，特别是1N或2N的杂原子的多个稠合环，该基团中至少一个杂环是芳香性的。“杂芳基”的实例包括：苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基等。特别的“杂芳基”是吡啶基、吡嗪基和1H-吡唑基，以及唑基和1H-吡唑基。具体的“杂芳基”是吡啶-2-基、吡嗪-2-基和1H-吡唑-3-基。
术语″C1-6-烷氧基″，单独或与其他基团组合，表示可以是直链的或具有单个或多个分支的支链的-O-C1-6-烷基，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe、MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(i-丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基(i-丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、叔丁氧基(t-丁氧基)、异戊氧基(i-戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。具体的是甲氧基。
术语“卤素-C1-6-烷氧基”，单独或与其它基团组合，是指本文所定义的C1-6-烷氧基，其被一个或多个卤素，尤其是氟取代。特别的“卤素-C1-6-烷氧基”是氟-C1-6-烷氧基。具体的“卤素-C1-6-烷氧基”是三氟甲氧基。
术语“C2-6-炔基-C1-6-烷氧基”，单独或与其它基团组合，是指本文所定义的C1-6-烷氧基，其被一个或多个本文所定义的C2-6-炔基，尤其是1个C2-6-炔基取代。
术语“C2-6-炔基”，单独或与其它基团组合，表示单价的直链或支链的2至6个碳原子，尤其是2至4个碳原子的饱和烃基，并且包含一个、两个或三个三键。C2-6-炔基的实例包括乙炔基、丙炔基和正丁炔基。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳香碳环单或双环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。具体的“芳基”是苯基。
术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric acid)(硫酸(sulphuric acid))、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。具体的酸是盐酸、三氟乙酸和富马酸。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的特定成分的产品，以及通过组合特定量的特定成分直接地或间接地得到的任何产品。尤其是，它包括包含一种或多种活性组分，和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产物。
术语“抑制剂”表示与特定受体的特定配体竞争、减少或防止该特定受体与该特定配体的结合或者减少或防止特定蛋白的功能的抑制的化合物。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)是指在体外获得生物过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。可以将IC50值对数地转换为pIC50值(-log IC50)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。IC50值不是绝对值而依赖于试验条件例如所采用的浓度。可以将IC50值使用Cheng-Prusoff公式转换为绝对抑制常数(Ki)(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)。术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且等于如果不存在竞争配体(例如放射性配体)特定抑制剂将占据受体的50％的情况下的浓度。可以将Ki值对数地转换为pKi值(-logKi)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。
“治疗有效量”意指当被给药于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、给药的路线和形式、主治医师或兽医师的判断以及其他因素而变化。
术语“如本文所定义的”和“如本文所描述的”当涉及变量时通过引用结合变量的最宽泛定义以及如果有的话，特别的、更特别的和最特别的定义。
当涉及化学反应时术语“处理”、“接触”和“反应”意指在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂以制备所示和/或所需的产物。应该明白产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接得自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能产生最终导致所示和/或所需产物的形成的一种或多种中间体。
术语“保护基”表示在合成化学中与之常规相关的含义，即选择性地封闭多官能化合物中的一个反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行的基团。保护基可以在适当时除去。示例性的保护基为氨基-保护基，羧基-保护基或羟基-保护基。术语“氨基-保护基”(这里也作X)表示意在保护氨基的基团，并且包括苄基，苄氧羰基(苄氧甲酰基，CBZ)，9-芴基甲氧羰基(FMOC)，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的更多实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991，第7章；E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie编辑，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章，和T.W.Greene，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981中。术语“保护的氨基”是指被氨基-保护基取代的氨基。特别的氨基-保护基为叔丁氧羰基和二甲氧基三苯甲基。
术语“离去基团”表示具有与其在合成有机化学中常规相关的含义的基团，即，在取代反应条件下可被取代的原子或基团。离去基团的实例包括卤素，特别是溴，链烷-或亚芳基磺酰氧基如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，硫代甲基(thiomethyl)，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，二卤代膦酰氧基(dihalophosphinoyloxy)，任选取代的苄氧基，异丙氧基和酰氧基。
术语“芳族的”是指如文献中所定义的芳香性的传统概念，尤其是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所定义。
术语“药用赋形剂”是指在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且无毒的任意成分如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
当在化学结构中存在手性碳时，意图是该结构包括与该手性碳相关的所有立体异构体，为纯的立体异构体以及其混合物。
本发明还提供药物组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。
所有单独的实施方案可以进行组合。
本发明的一个实施方案提供式I的化合物，
其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)芳基，
ii)被1-4个单独选自氨基、氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代的芳基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个单独选自氨基、氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R3选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基，
R4选自由以下各项组成的组：
i)卤素，和
ii)氢，
R5是卤素-C1-6-烷基；
或其药用盐。
本发明的一个特定实施方案提供式Ia的化合物，
其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)芳基，
ii)被1-2个单独选自氨基、氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代的芳基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-2个单独选自氨基、氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R3选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基，
R4选自由以下各项组成的组：
i)卤素，和
ii)氢，
R5是卤素-C1-6-烷基；
或其药用盐。
本发明的一个特定实施方案提供式Ic的化合物，
其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)芳基，
ii)被1-4个单独选自氨基、氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代的芳基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个单独选自氨基、氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R3选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基，
R4选自由以下各项组成的组：
i)卤素，和
ii)氢，
R5是卤素-C1-6-烷基；
或其药用盐。
本发明的一个特定实施方案提供式Id的化合物，
其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)芳基，
ii)被1-4个单独选自氨基，氰基，氰基-C1-6-烷基，卤素，卤素-C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代的芳基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个单独选自氨基，氰基，氰基-C1-6-烷基，卤素，卤素-C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R3选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基，
R4选自由以下各项组成的组：
i)卤素，和
ii)氢，
R5是卤素-C1-6-烷基；
或其药用盐。
本发明的一个特定实施方案提供式Ia-1的化合物，
其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)芳基，
ii)被1-2个单独选自氨基、氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代的芳基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-2个单独选自氨基、氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基；并且
R3选自由以下各项组成的组：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤素-C1-6-烷基，
R4选自由以下各项组成的组：
i)卤素，和
ii)氢，
或其药用盐。
本发明的一个特定实施方案提供式I的化合物，其中
R1是被1-2个单独选自氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基；
R2是氢；
R3是C1-6-烷基；
R4选自由以下各项组成的组：
i)卤素，和
ii)氢，和
R5是卤素-C1-6-烷基。
本发明的一个特定实施方案提供式I的化合物，其中
R1是被1-2个单独选自氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基；
R2是氢；
R3是C1-6-烷基；
R4是氢；和
R5是卤素-C1-6-烷基。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中R1是被1-2个单独选自氨基和氰基的取代基取代的杂芳基。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中R1是被1-2个单独选自氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中R1是吡啶基、1H-吡唑基或吡嗪基，各自被1-2个单独选自氰基、卤素、卤素-C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基的取代基取代。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中R1是3，5-二氯-吡啶基、3-氯-5-氰基-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶基、4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑基、5-(二氟甲基)-吡嗪基、5-(氟甲氧基)吡啶基、5-氰基-3-甲基-吡啶基、5-氰基-吡啶基、5-甲氧基-吡嗪基或5-甲氧基-吡啶基。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中每当R1是杂芳基时，其是吡啶基、1H-吡唑基或吡嗪基。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中每当R1是杂芳基时，其是吡啶基或吡嗪基。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中每当R1是杂芳基时，其是吡啶基。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中R1是5-氰基-吡啶-2-基。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中每当R1是杂芳基，其是吡嗪基。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中每当R1是杂芳基，其是3-氨基-吡嗪-2-基。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中R2是卤素。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中R2是F。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中R3是C1-6-烷基。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中R3是甲基。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中R4是卤素。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中R4是F。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中R4是氢。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中R5是氟-C1-6-烷基。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，其中R5是三氟甲基。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
N-(6-((4R，5R，6R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4R，5R，6S)-2-氨基-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺2，2，2-三氟乙酸盐，
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐，
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺2，2，2-三氟乙酸盐，
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡啶酰胺2，2，2-三氟乙酸盐，
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐，
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐，
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺2，2，2-三氟乙酸盐，
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺2，2，2-三氟乙酸盐，和
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氯吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺，
或其药用盐。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，所述化合物是N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺或其药用盐。
本发明的一个特定实施方案涉及制备本文中所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括：使式XI’的化合物与式XII’的化合物反应成为式I的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如本文中所定义并且X是氨基保护基。
本发明的一个特定实施方案提供通过上文定义的方法制备的在本文中所述的式I的化合物。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，所述化合物用作BACE1活性的抑制剂。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，所述化合物用作治疗活性物质，用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症，或阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，所述化合物用作治疗活性物质，用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或威尔逊病。
本发明的一个特定实施方案提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式I化合物，以及药用载体和/或药用辅助物质。
本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1活性。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或威尔逊病。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，所述化合物用于抑制BACE1活性。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的一个特定实施方案提供本文中所述的式I的化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或威尔逊病。
本发明的一个特定实施方案提供一种用于抑制BACE1活性，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症、阿尔茨海默病的方法，所述方法包括将如本文所述的式I化合物对人类或动物给药。
本发明的一个特定实施方案提供一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括将本文中所述的式I的化合物对人类或动物给药。
本发明的一个特定实施方案提供一种用于治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或威尔逊病的方法，所述方法包括将本文中所述的式I的化合物对人类或动物给药。
此外，本发明包括式I的化合物的所有旋光异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。
本领域技术人员将认识到，式I化合物可以以互变异构形式，例如以如下互变异构形式存在：
本领域技术人员将认识到，式I化合物可以以互变异构形式存在
本发明涵盖了所有互变异构形式。
式I的化合物可以含有一个以上不对称中心，并且因此可以作为以下形式存在：外消旋物、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。取决于分子上不同取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且意图是以混合物中的、作为纯的或部分提纯的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体均包含在本发明的范围内。本发明意欲涵盖这些化合物的所有这种同分异构形式。可以如本领域中所公知的通过本文所公开的方法的适当修改形式实现这些非对映体的独立合成或它们的层析分离。可以通过晶体产物或晶体中间体的x射线晶体学确定它们的绝对立体化学如果需要，将其用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果需要，可以将该化合物的外消旋混合物分离以将单独的对映体分离。可以通过本领域已知的方法进行分离如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物的偶联以形成非对映异构体混合物，之后通过标准方法分离单独的非对映异构体如分级结晶或层析。式I化合物的立体异构体是式Ia的化合物或式Ib的化合物，尤其是式Ia的化合物，其中残基具有任何实施方案中所述的意义。
在实施方案中，在提供旋光纯对映体的情况下，旋光纯对映体意指化合物含有＞90重量％的所需异构体，特别是＞95重量％的所需异构体，或者更特别是＞99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的一种或多种异构体的总重量。可以通过手性选择合成或通过对映体的分离制备手性纯或手性富集的化合物。可以对最终产物或者备选地对合适的中间体进行对映体的分离。
可以根据以下方案制备式I化合物。原材料是可商购的，或者可以根据已知方法制备。除非另外指出，任何之前所定义的残基和变量将继续具有之前所定义的含义。
式I化合物可以通过许多合成路线例如方案1和2中所示制备。本发明式I化合物的制备可以通过顺次或会聚的合成路线进行。本发明化合物的合成示于以下方案1中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标志具有前文所给出的含义，除非有相反指示。
更具体地，式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于以下所述方案中显示的反应顺序，取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书或实施例中引用的参考文献中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。
方案1中所述的式I的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法分离和纯化，所述方法比如但不限于离子交换色谱、固相萃取、液-液萃取、二氧化硅色谱、结晶和制备型HPLC。
更详细地，根据本发明的式I化合物可以通过下文给出的方法和步骤制备。制备式I化合物的一些典型程序在方案1中说明。
方案1：化合物I’的合成
通式A3的非商品化酮可以通过如方案1中描述的途径或通过本领域技术人员已知的其它途径合成。式A2的Weinreb酰胺可以通过式A1的酸与N，O-二甲基羟胺的标准缩合反应或通过使用化学剂如草酰氯或亚硫酰氯，使用标准条件如三乙胺/二氯甲烷，式A1的酸的酰氯的中间体形成来获得。可以将式A2的酰胺与有机金属化合物如甲基溴化镁(对于R3＝Me)在惰性非质子溶剂如四氢呋喃或二乙醚中反应，获得所需式A3的酮。
式A9的中间体氨基醇可以以对映选择性的方式如下制备：式A3的芳族酮可以类似于T.P.Tang&J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999，64，12，通过如下转化为通式A4的亚磺酰亚胺：将芳基酮基和亚磺酰胺，例如烷基亚磺酰胺缩合，在这种情况下，最特别的是(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，在路易斯酸如例如醇钛(IV)，更特别是乙醇钛(IV)的存在下，在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别是四氢呋喃中，在23℃至70℃的温度。
亚磺酰亚胺A4向亚磺酰胺酯A5的转化通过性导向基团立体选择性进行，如Tang&Ellman所述的。可以将亚磺酰亚胺A4与从例如乙酸烷基酯，特别的乙酸乙酯、LDA和氯三异丙氧基钛产生的烯醇化钛，在低温，特别是在-78℃，在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别是THF中反应。备选地，亚磺酰胺酯A5可以从亚磺酰亚胺A4，通过任选地在氯化铜(I)的存在下，在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别是THF中，在0至70℃，特别是5至10℃的温度下，溴乙酸酯衍生物和锌粉的列福马茨基(Reformatsky)反应来制备。
手性亚磺酰胺酯A5可以通过用碱金属氢化物，特别是硼氢化锂或氢化铝锂，在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别是THF中，在0℃至50℃，特别是23℃的温度下还原该乙基酯，而还原为手性醇A6。
手性醇A6向手性醛A7的氧化可以通过本领域技术人员已知的各种氧化方法实现。基于DMSO的氧化如使用DMSO、草酰氯和胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺的Swern-Moffat氧化或使用DMSO、三氧化硫-吡啶-络合物和胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺的Parikh-Doering氧化是特别的方法。
手性醇A8可以通过如下制备：在催化量的氟化物源如四丁基氟化铵或四甲基氟化铵的存在下，在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别是THF中，在-40至23℃，特别是-20至0℃的温度下，将三甲基(三氟甲基)硅烷(Ruppert-Prakash试剂)添加于手性醛A7。进一步加入超化学计量的量的四丁基氟化铵将手性醇A8最初产生的三甲基甲硅烷基醚裂开为游离羟基。反应产生可变比例的手性醇A8和相应差向异构体，其可以通过色谱分离。进一步详述在实验部分给出。
手性醇A8中的手性导向基团以产生手性氨基醇A9的水解，可以采用无机酸，例如硫酸或特别是盐酸，在溶剂如醚，例如1，4-二烷或更特别是THF中，在0℃至50℃，特别是23℃的温度下来完成。
式A10的手性氨基嗪可以通过将式A9的手性氨基醇与溴化氰，在溶剂如醇，特别是乙醇，在23℃至100℃，特别是80℃的温度下反应来制备。
保护式A10的手性化合物中的氨基以产生式A11的2-氯吡啶可以采用三芳基甲基氯如三苯基甲基氯(Tr-Cl)、对甲氧基苯基二苯基甲基氯(MMTr-Cl)、二(对甲氧基苯基)苯基甲基氯(DMTr-Cl)或三(对甲氧基苯基)甲基氯(TMTr-Cl)，特别是DMTr-Cl，在碱性条件下，例如在胺如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下，在氯化溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在0℃至环境温度的温度下进行。
式A11的2-氯吡啶可以与氨等价物如二苯甲酮亚胺，在合适的过渡金属催化剂如双(二亚苄基丙酮)钯(0)((dba)2Pd)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)((dba)3Pd2))和合适的配体如外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(外消旋-BINAP)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-PHOS)或2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(t-Bu X-PHOS)的存在下，在碱如叔丁醇钠、磷酸钾或碳酸铯的存在下，在合适的溶剂如甲苯或1，4-二烷中，在惰性气氛如氮或氩下，在80至110℃的温度下反应，产生式A12的化合物。
式A12的化合物中两个氨基的脱保护可以通过一锅(one-pot)程序通过如下来完成：首先将其与强有机酸如三氟乙酸在氯化溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在无水条件下在0℃至环境温度的温度反应，以裂开DMTr-基团。然后水或盐酸水溶液加入以裂开二苯甲酮亚胺并且在环境温度的反应产生式A13的手性二胺。
选择性保护式A13的二胺中2-氨基嗪残基的氨基以产生通式A14的化合物，可以通过如下来进行：在碱性条件下，例如在胺如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中，在0至40℃，特别是环境温度下，与二碳酸二叔丁酯反应。
酰胺偶联式A14的2-氨基吡啶和式R2-CO2H的羧酸以产生式A15的酰胺可以采用缩合剂如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲.-六氟磷酸盐(HBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-六氟磷酸盐(HATU)，在胺如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至环境温度的温度实现。
裂开式A15的化合物中的保护叔丁氧基羰基以产生通式I’的化合物可以通过酸如三氟乙酸，在惰性溶剂如二氯甲烷中，在0℃至环境温度的温度实现。
方案2：化合物Ia-1’的备选合成
备选地，式I的化合物可以根据方案2制备。
通式B3的非商品化芳基酮可以从由吡啶B1通过与强碱，例如LDA和烷基氯硅烷，优选三乙基氯硅烷，在惰性非质子溶剂如四氢呋喃或二乙醚中反应制备的甲硅烷基保护的吡啶B2来合成。随后可以将保护的吡啶B2再次与强碱如LDA和酰胺，例如对于R3＝Me的乙酰胺，优选N，N-二甲基乙酰胺，在惰性非质子溶剂如四氢呋喃或二乙醚中反应，产生所需的芳基酮B3。
式B4的亚磺酰亚胺可以类似于T.P.Tang&J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999，64，12，通过在路易斯酸如例如醇钛(IV)，更特别是乙醇钛(IV)的存在下，在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别是四氢呋喃中，将式B3的芳基酮和亚磺酰胺，例如烷基亚磺酰胺，最特别是(R)-叔丁基亚磺酰胺或(S)-叔丁基亚磺酰胺缩合来制备。
式B4的亚磺酰亚胺向式B5的亚磺酰胺酯的转化通过手性导向基团立体选择性地进行，Tang&Ellman所述的。式B4的亚磺酰亚胺可以在列福马茨基(Reformatsky)反应中与从被卤素取代的乙酸烷基酯，例如特别是溴乙酸乙酯(R4＝H)和溴氟乙酸乙酯(R4＝F)，和活性锌粉产生的烯醇化锌，在环境至升高的温度，特别是在23至60℃，在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别是四氢呋喃，任选地在铜(I)盐，优选氯化铜(I)的存在下反应。
备选地，可以将式B4的亚磺酰亚胺与从例如乙酸烷基酯，优选乙酸甲酯，LDA和氯三异丙氧基钛产生的烯醇化钛在低温，优选在-78℃，在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选THF反应，产生B5。
式B5的亚磺酰胺酯向式B6的酯的转化可以采用四丁基氟化铵或优选氟化钾，在酸例如乙酸的存在下，在醚或酰胺优选在THF和二甲基甲酰胺的混合物中，在环境温度至升高的温度，特别是在23至40℃进行。
式B7的醛可以通过采用碱金属氢化物，例如氢化铝锂，在二乙胺或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(Red-Al)的存在下，优选采用二异丁基氢化铝(DIBAH)，在惰性溶剂如醚，例如二乙醚或更特别是四氢呋喃中，或在氯化溶剂如二氯甲烷中，在-78℃至环境温度的温度还原式B6的乙基酯来制备。
备选地，式B7的醛可以通过在惰性溶剂如醚，例如二乙醚或更特别是四氢呋喃中，在0℃至环境温度，用碱金属氢化物，例如氢化铝锂或优选硼氢化锂将式B6的乙基酯还原为相应的醇来制备。可以通过本领域技术人员已知的各种方法将产生的醇氧化为式B7的醛。基于DMSO的氧化如使用DMSO、草酰氯和胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺的Swern-Moffat氧化或使用DMSO、三氧化硫-吡啶-络合物和胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺的Parikh-Doering氧化是特别的方法。其它方法是在氯化溶剂如二氯甲烷中在环境温度使用高价碘试剂如例如Dess-Martin高碘烷(periodinane)。
式B8的三甲基甲硅烷基醚可以通过在四丁基氟化铵或优选四甲基氟化铵的存在下，在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别是四氢呋喃，在-10℃至环境温度的温度，将式B7的醛与三氟甲基化剂，优选三氟甲基三甲基硅烷(Ruppert-Prakash试剂)反应来获得。
水解手性导向基团和式B8的三甲基甲硅烷基醚以产生式B9的氨基醇可以采用无机酸，例如硫酸或特别是盐酸，在溶剂如醚，例如二乙醚，四氢呋喃或更特别是1，4-二烷中完成。
式B10(R，R’＝H)的氨基嗪可以通过将式B9的氨基醇与溴化氰在溶剂如醇，特别是乙醇中反应来制备。
保护式B10的2-氨基嗪残基的氨基以产生通式B11的化合物，可以在碱性条件下，例如在胺如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中，在0至40℃的温度，特别是在环境温度，与二碳酸二叔丁酯反应来进行。
备选地，通式B11的化合物可以通过以下顺序制备：首先，将式B9的氨基醇与异硫氰酸酯如异硫氰酸苯甲酰酯(BzNCS)在溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈中，在0℃至80℃的温度，优选23℃反应，提供硫脲醇；其次，通过与碳二亚胺如例如二环己基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，优选EDC·HCl，在溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈，优选乙腈，在23℃至100℃，优选80℃的反应脱水，将硫脲醇环化为式B10(R＝H，R’＝Bz)的N-苯甲酰化的嗪；第三，将保护基从式B10(R＝H，R’＝Bz)的N-苯甲酰化的嗪转换为式B11的N-叔丁氧基羰基化的嗪，可以以两步骤程序通过如下实现：首先与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)在胺碱如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈，在0℃至40℃的温度，优选23℃反应，产生式B10(R＝Boc，R’＝Bz)的双重酰化的嗪，和其次通过将式B10(R＝Boc，R’＝Bz)的双重酰化的嗪与胺亲核试剂如例如二乙胺、二甲基胺或氨，优选氨，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃，优选四氢呋喃中，在0℃至40℃的温度，优选23℃反应选择性去除苯甲酰基。
式B11中的溴基转化为式B12中的胺基可以通过与叠氮化物，尤其是叠氮化钠和卤化铜(I)尤其是碘化铜(I)在L-抗坏血酸盐和烷基-1，2-二胺尤其是反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺的存在下，在质子溶剂如醇尤其是乙醇和水在升高的温度优选大约70℃反应来进行。
偶联B12的芳族胺与羧酸以产生式B13的酰胺可以采用T3P在非质子溶剂如EtOAc在环境温度进行；或者备选地，羧酸可以通过如下活化：在氯化溶剂如二氯甲烷中，在0℃使用试剂如草酰氯或1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(Ghosez’s试剂，CAS-no.26189-59-3)，接着与芳族胺B12在胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下在0℃至环境温度反应。
裂开式B13的化合物中的保护叔丁氧基羰基以产生作为式Ia-1’的通式I的化合物可以通过酸如三氟乙酸，在惰性溶剂如二氯甲烷中，在0℃至环境温度的温度进行。
可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得相应的与酸的药用盐，例如通过将式I化合物溶解在合适的溶剂如二烷或四氢呋喃中并加入合适量的相应的酸获得。通常可以通过过滤或通过色谱分离产物。用碱将式I化合物转化为药用盐可以通过将这种化合物用这样的碱处理进行。形成这种盐的一种可能方法是例如通过向该化合物在合适的溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，加入1/n当量的碱式盐如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子的数量，并且通过蒸发或冷冻干燥移除溶剂。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。具体的盐是三氟乙酸盐。
在其制备未被描述在实施例中的情况下，可以根据类似方法或根据在此给出的方法制备式I化合物以及所有中间体产物。原材料是可商购的，本领域已知的或者可以通过本领域已知方法或与其类似的方法制备。
应理解，可以将本发明中通式I化合物在官能团处进行衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学测试
式I的化合物和它们的药用盐拥有有价值的药理学特性。已经发现本发明的化合物与BACE1活性的抑制有关。按照在下文中给出的测试研究该化合物。
细胞学Aβ降低测定：
可以使用Abeta 40AlphaLISA测定。在96孔微量滴定板中将HEK293APP细胞播种在细胞培养基(Iscove’s，加上10％(v/v)胎牛血清，青霉素/链霉素)中至约80％汇合(confluency)并且将化合物以3x浓度加入1/3体积培养基中(将最终DMSO浓度保持在1％v/v)。在37℃和5％CO2下在潮湿温育箱中18-20小时温育后，收获培养上清，用于使用Perkin-Elmer Human Amyloid beta 1-40(高特异性)试剂盒(Kit)(Cat#AL275C)测定Aβ40浓度。
在Perkin-Elmer White Optiplate-384(Cat#6007290)中，将2ul培养上清与2μl10X AlphaLISA抗-hAβ受体珠子+生物素化抗体抗-Aβ1-40混合物(50μg/mL/5nM)合并。室温1小时温育后，加入16μl 1.25X链霉亲和素(SA)供体珠子(25μg/mL)的制剂并且在黑暗中温育30分钟。然后使用EnVision-Alpha读取器记录在615nm的光发射。将培养上清中的Aβ40的水平计算为最大信号(用1％DMSO而无抑制剂处理的细胞)的百分数。使用Excel XLfit软件计算IC50值。
表1：IC50值
药物组合物
式I化合物和药用盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服服用，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以针剂的形式。
可以将式I的化合物及其药用盐与制药学惰性的、无机或有机的载体进行加工用于制备药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下经常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有药用助剂物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
含有式I的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物也可以通过本发明提供，与用于其制备的方法一样，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或其药用盐以及如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。
剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中必须根据个体需求而调节。在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/天变化至约1000mg/天的通式I的化合物或相应量的其药用盐。该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当需要时，也可以超过该上限。
以下实施例说明本发明，但不对其进行限制，而是仅作为其示例。药物制剂便利地含有约1-500mg，尤其是1-100mg的式I的化合物。根据本发明的组合物的实例为：
实施例A
以通常方式制造具有以下组成的片剂：
表2：可能的片剂组成
制造过程：
1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水粒化。
2.将颗粒在50℃下干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压缩。
实施例B-1
制备具有以下组成的胶囊：
表3：可能的胶囊成分组成
制造过程：
1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。
将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
实施例B-2
制备具有以下组成的软明胶胶囊：
成分 mg/胶囊
式I的化合物 5
黄蜡 8
氢化大豆油 8
部分氢化的植物油 34
大豆油 110
总计 165
表4：可能的软明胶胶囊成分组成
成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
Karion 83 8(干物质)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
表5：可能的软明胶胶囊组成
制造过程
将式I的化合物溶解在其他成分的温暖熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据一般程序处理所填充的软明胶胶囊。
实施例C
制备以下组成的栓剂：
成分 mg/栓剂
式I的化合物 15
栓剂块 1285
总计 1300
表6：可能的栓剂组成
制造过程
将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。随即，将细粉化的式I的化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却；之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制备以下组成的针剂：
成分 mg/针剂
式I的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量至pH 5.0
针剂用水 至1.0ml
表7：可能的针剂组成
制造过程
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。将pH通过乙酸调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例E
制造以下组成的小药囊：
成分 mg/小药囊
式I的化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K 30 10
硬脂酸镁 10
香味添加剂 1
总计 2500
表8：可能的小药囊组成
制造过程
将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。
实验部分
为说明本发明提供以下实施例。它们不应被认为是作为本发明的范围的限定，而仅作为其代表。
总则
缩写：
Boc＝叔丁氧基羰基，DCM＝二氯甲烷，EDC·HCl＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，HCl＝氯化氢，HPLC＝高效液相色谱，LDA＝二异丙基氨基化锂，MS＝质谱，THF＝四氢呋喃，和T3P＝2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物。
NMR：在Bruker AC-300光谱仪上在25℃采用TMS(四甲基硅烷)或给定氘化溶剂的残留的1H作为内部标准，记录1H NMR谱
MS：使用离子喷雾阳性或阴性(ISP或ISN)方法在Perkin-Elmer SCIEX API 300上或用电子冲击法(EI，70eV)在Finnigan MAT SSQ 7000光谱仪上测量质谱(MS)。
LC-MS(ESI，阳离子或阴离子)数据在装有Waters Acquity、CTC PAL自动进样器和Waters SQD单四极质谱仪的Waters UPLC-MS系统上，使用ES电离模式(阳和/或阴)记录。在Zorbax Eclipse Plus C18 1，7μm 2.1×30mm柱上，在50℃实现分离；A＝水中0.01％甲酸，B＝流动相(flow)1的乙腈；梯度：0min 3％B，0.2min 3％B，2min 97％B，1.7min 97％B，2.0min 97％B。注射体积是2μL。MS(ESI，阳离子或阴离子)：在AppliedBiosystem API150质谱仪上记录FIA(流动注射分析)-MS。用CTC PAL自动进样器和Shimadzu LC-10ADVP泵进行样品引入。不用柱，利用50μL/min流速的乙腈和10mM乙酸铵(1∶1)的混合物将样品直接冲至质谱仪的ESI源。注射体积为2μL
中间体A2的合成
A2a：6-氯-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺
在室温向可市购的6-氯-3-氟吡啶甲酸(CAS-no.884494-76-2)(25g，142mmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(430ml)和N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的磁力搅拌的悬浮液加入N，O-二甲基盐酸羟胺(22.2g，228mmol，Eq：1.6)，N-甲基吗啉(23.0g，25.1ml，228mmol，Eq：1.6)和DMAP(1.74g，14.2mmol，Eq：0.1)，冷却至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(32.8g，171mmol，Eq：1.2)并让混合物达到环境温度过夜。在室温搅拌16小时后，将混合物倒入1M HCl中，用DCM萃取，用饱和NaHCO3-溶液洗涤，将有机层经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，留下棕色液体(34.2g)。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，100g，庚烷中0％至30％EtOAc)纯化，得到产物，将其用庚烷研磨，得到6-氯-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺(29.23g，134mmol，93.9％产率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝219.4[M+H]+和221.4[M+2+H]+。
中间体A3的合成
A3a：1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)乙酮
在0℃向6-氯-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺(27.04g，124mmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(500ml)中的溶液逐滴加入甲基溴化镁(3.2M于2-甲基-THF中)(58.0ml，186mmol，Eq：1.5)并且将混合物在室温搅拌2小时。倒入3M HCl中，用EtOAc萃取，将有机层经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂并在HV中干燥，得到1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)乙酮(20.86g，120mmol，97.2％产率)，为浅黄色固体。MS(ISP)：m/z＝174.3[M+H]+和176.3[M+2+H]+。
中间体A4的合成
A4a：(R，E)-N-(1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)乙酮(22.6g，130mmol，Eq：1.00)，(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(17.4g，143mmol，Eq：1.1)和乙醇钛(IV)(44.6g，41.3ml，195mmol，Eq：1.5)溶解在四氢呋喃(250ml)中并且将混合物加热至75℃并在该温度搅拌过夜。将混合物冷却至23℃，倾倒到饱和NH4Cl-溶液上，经C盐过滤，将固体用乙酸乙酯洗涤，分离滤液层，将有机层用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。去除溶剂，留下暗橙色固体，将其首先通过短硅胶柱过滤来纯化，以去除残留的钛盐，然后通过柱色谱(硅胶，100g，庚烷中0％至50％乙酸乙酯)纯化，得到(R，E)-N-(1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(32.15g，116mmol，89.2％产率)，为橙色油状物。MS(ISP)：m/z＝277.4[M+H]+和279.4[M+2+H]+。
中间体A5的合成
A5a：(S)-3-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸乙酯
将活性锌(11.3g，173mmol，Eq：3.0)和氯化铜(I)(5.72g，57.8mmol，Eq：1.00)悬浮在四氢呋喃(100ml)中，并且加热至回流20min。冷却至20℃，然后将2-溴乙酸乙酯(24.1g，16.0ml，145mmol，Eq：2.5)在四氢呋喃(40.0ml)中的溶液逐滴加入并且持续搅拌另外15min。然后在25℃至30℃之间将(R，E)-N-(1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(16g，57.8mmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(40.0ml)中的溶液逐滴加入。在23℃持续搅拌1小时。然后在冰冷却下将乙醇(4.79g，6.08ml，104mmol，Eq：1.8)加入，过滤去所有固体并将滤液萃取用乙酸乙酯和饱和NH4Cl-溶液萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物用(100g SiO2，Flashmaster)在庚烷中0-50％EtOAc进行色谱，得到(S)-3-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸乙酯(11.57g，31.7mmol，54.9％产率)，为黄色油状物。MS(ISP)：m/z＝365.4[M+H]+和367.4[M+2+H]+。
中间体A6的合成
A6a：(R)-N-((S)-2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃向(S)-3-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸乙酯(11.57g，31.7mmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(167ml)中的溶液加入硼氢化锂(2M于THF中)(23.8ml，47.6mmol，Eq：1.5)，接着加入EtOH(1.46g，1.85ml，31.7mmol，Eq：1.00)并且将混合物在室温搅拌1小时。倒入饱和NH4Cl-溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，留下棕色油状物，将其通过色谱(硅胶，100g，庚烷中0％至100％乙酸乙酯)纯化，得到(R)-N-((S)-2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.85g，27.4mmol，86.5％产率)，为黄色油状物。MS(ISP)：m/z＝323.4[M+H]+和325.4[M+2+H]+。
中间体A7的合成
A7a：(R)-N-((S)-2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在15℃，向(R)-N-((S)-2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.22g，9.97mmol，Eq：1.00)在DMSO(20ml)和三乙胺(6.06g，8.34ml，59.8mmol，Eq：6.0)中的溶液加入三氧化硫-吡啶络合物(4.76g，29.9mmol，Eq：3.0)。在23℃将混合物搅拌2小时。将冰水和100ml的饱和NaCl-溶液加入至反应混合物中，搅拌10min，并且随后用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状物。将残留物进行色谱(硅胶，50g，庚烷中0-80％乙酸乙酯)，得到(R)-N-((S)-2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.96g，9.23mmol，92.5％产率)，为浅黄色油状物。MS(ISP)：m/z＝321.5[M+H]+和323.5[M+2+H]+。
中间体A8的合成
A8a：(R)-N-((2S，4S)-2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-5，5，5-三氟-4-羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N-((2S，4R)-2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-5，5，5-三氟-4-羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃向(R)-N-((S)-2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.96g，9.23mmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(50ml)中的溶液逐滴加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.97g，2.04ml，13.8mmol，Eq：1.5)。在0℃随后加入四甲基氟化铵(172mg，1.85mmol，Eq：0.2)并且将棕色溶液在0℃搅拌10min，移除冰浴，让溶液达到室温并持续搅拌2小时。随后将四丁基氟化铵(1M于THF中)(10.1ml，10.1mmol，Eq：1.1)逐滴加入并且将混合物在环境温度搅拌另外2小时。倒入饱和NaHCO3-溶液和冰中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤出。在真空中去除溶剂，留下浅黄色油状物，将其通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷中0-80％乙酸乙酯)纯化，其留下(R)-N-((2S，4S)-2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-5，5，5-三氟-4-羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(710mg，1.82mmol，19.7％产率；极性较小的异构体)和(R)-N-((2S，4R)-2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-5，5，5-三氟-4-羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(580mg，1.48mmol，16.1％产率；极性较大的异构体)，二者均为棕色油状物。MS(ISP)：m/z＝391.5[M+H]+和393.5[M+2+H]+。
中间体A9的合成
A9a：(2S，4S)-4-氨基-4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1-三氟戊-2-醇
在环境温度向(R)-N-((2S，4S)-2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-5，5，5-三氟-4-羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(710mg，1.82mmol，Eq：1.00)在四氢呋喃中的溶液加入浓HCl(37％于水中)(537mg，448μl，5.45mmol，Eq：3.0)。将棕色反应溶液在23℃搅拌2小时。倒入饱和NaHCO3-溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，留下浅棕色油状物，将其通过色谱(硅胶，10g，庚烷中0-50％乙酸乙酯)纯化，得到(2S，4S)-4-氨基-4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1-三氟戊-2-醇(264mg，921μmol，50.7％产率)，为棕色油状物。MS(ISP)：m/z＝287.4[M+H]+和289.5[M+2+H]+。
中间体A10的合成
A10a：(4S，6S)-4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺
在氩下在环境温度向(2S，4S)-4-氨基-4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1-三氟戊-2-醇(262mg，914μmol，Eq：1.00)在乙醇(5ml)中的溶液加入碳酸氢钠(30.7mg，366μmol，Eq：0.4)和溴化氰(290mg，2.74mmol，Eq：3.00)。在密封管中将棕色反应溶液在80℃搅拌20小时。倒入冰水和饱和NaHCO3-溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物通过色谱(硅胶，10g，庚烷中0-80％乙酸乙酯)纯化，得到(4S，6S)-4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺(170mg，436μmol，47.7％产率)，为浅棕色固体。MS(ISP)：m/z＝312.5[M+H]+和314.5[M+2+H]+。
中间体A11的合成
A11a：(4S，6S)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺
在环境温度向(4S，6S)-4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺(170mg，436μmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(10ml)和二异丙基乙胺(113mg，152μl，873μmol，Eq：2.0)中的溶液加入4，4′-二甲氧基三苯甲基氯(222mg，655μmol，Eq：1.5)。将反应溶液在23℃搅拌4小时。将反应混合物用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物通过色谱(硅胶，10g，庚烷中0-50％乙酸乙酯)纯化，得到(4S，6S)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺(163mg，265μmol，60.8％产率)，为灰白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝615.1[M+H]+和617.2[M+2+H]+。
中间体A12的合成
A12a：(4S，6S)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-4-(6-(二苯基亚甲基氨基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺
在氩下在密封管中向(4S，6S)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺(160mg，261μmol，Eq：1.00)在甲苯(3ml)中的溶液，加入叔丁醇钠(75.1mg，782μmol，Eq：3.00)2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-Phos)(18.6mg，39.1μmol，Eq：0.15)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11.9mg，13.0μmol，Eq：0.05)。最后通过注射器加入二苯甲酮亚胺(94.4mg，87.5μl，521μmol，Eq：2.00)。将管在氩下密封并且将混合物在85℃搅拌3.5小时。在冷却至环境温度后，将棕色溶液用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到棕色油状物。将残留物通过色谱(硅胶，10g，庚烷中0-50％乙酸乙酯)纯化，得到(4S，6S)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-4-(6-(二苯基亚甲基氨基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺(123mg，162μmol，62.2％产率)，为浅黄色泡沫。MS(ISP)：m/z＝759.3[M+H]+。
中间体A13的合成
A13a：(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺
在环境温度向(4S，6S)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-4-(6-(二苯基亚甲基氨基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺(122mg，161μmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入三氟乙酸(1.83g，1.24ml，16.1mmol，Eq：100)。将橙色反应溶液在23℃搅拌1小时并且随后蒸发。将残留物溶解在二烷(20ml)中并且加入1N HCl(3.22ml，3.22mmol，Eq：20)。在23℃持续搅拌3小时。倒入1M Na2CO3中，用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机层用和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在真空中去除溶剂，留下棕色油状物，将其通过色谱(硅胶，5g；乙酸乙酯/MeOH 8∶1)纯化，得到(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺(35mg，120μmol，74.5％产率)，为灰白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝293.5[M+H]+。
中间体A14的合成
A14a：(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
在室温向(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺(32mg，110μmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(1ml)和二异丙基乙胺(19.8mg，26.8μl，153μmol，Eq：1.4)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(28.7mg，131μmol，Eq：1.2)。将澄清、无色的反应溶液在23℃搅拌20小时。将所有挥发物在真空中去除并且将残留物通过色谱(硅胶，10g；乙酸乙酯/MeOH 8∶1)纯化，得到(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(41.3mg，105μmol，96.1％产率)，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝393.4[M+H]+。
中间体A15的合成
A15a：(4S，6S)-4-(6-(5-氰基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
将5-氰基吡啶甲酸(19.4mg，131μmol，Eq：1.30)溶解在二氯甲烷(0.8ml)和DMF(0.4ml)中，随后在环境温度加入二异丙基乙胺(39.0mg，52.7μl，302μmol，Eq：3.00)和(二甲基氨基)-N，N-二甲基(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)甲亚铵(methaniminium)六氟磷酸盐(HATU)(57.4mg，151μmol，Eq：1.50)。将得到的黄色溶液搅拌10min，随后加入(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(39.5mg，101μmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(0.8ml)中的溶液。将棕色反应溶液在23℃搅拌16小时。将反应混合物倒入冰冷的饱和NaHCO3溶液中并且用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物通过色谱(硅胶，5g，庚烷中0-50％乙酸乙酯)纯化，得到(4S，6S)-4-(6-(5-氰基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(16mg，30.6μmol，30.4％产率)，为无色油状物。MS(ISP)：m/z＝523.6[M+H]+。
中间体吡啶B2b(R2＝Cl)：2-溴-5-氯-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶的合成
在-20℃经30min向二异丙胺(10.6g)在THF(170ml)中的溶液加入正丁基锂(1.6M于己烷中，65.6ml)并且让溶液加温至0℃并持续搅拌30min。将溶液再次冷却至-78℃并且用2-溴-5-氯吡啶(19.2g)在THF(30ml)中的溶液处理经过15min并且持续搅拌1h。经3min向深棕色溶液中加入三乙基氯硅烷(16.6g)，将混合物加温至-20℃并倒入HCl水溶液(1M，110ml)和半饱和NH4Cl水溶液(110ml)的混合物中，并用叔丁基甲基醚(300ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发并且将残留物通过急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，0至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物(30.7g，86％)，为浅黄色液体。MS(ESI)：m/z＝306.3，308.3，310.3[M+H]+。
中间体酮B3b(R2＝Cl)：1-(6-溴-3-氯-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)乙酮的合 成
在-20℃经30min向二异丙胺(17.2g)在THF(400ml)中的溶液加入正丁基锂(1.6M于己烷中，106ml)并且让溶液加温至0℃并且持续搅拌30min。将溶液再次冷却至-78℃并且用2-溴-5-氯-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶B2b(40.0g)在THF(40ml)的溶液处理经过15min并且持续搅拌15min。经2min向深红色溶液中加入N，N-二甲基乙酰胺(14.8g)并且持续搅拌20min。将混合物加温至-40℃，倒入HCl水溶液(1M，200ml)和盐水(200ml)的混合物中并且用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到粗制标题化合物，为棕色油状物(41.5g)。
中间体亚磺酰亚胺B4的合成
B4a(R2＝F)：(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在22℃向根据Badiger，S.等人，国际专利申请WO 2012095469A1制备的1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)乙酮(8.13g)在THF(59ml)中的溶液顺序加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(3.26g)和乙醇钛(IV)(11.2g)并且将溶液在60℃搅拌6h。将混合物冷却至22℃，用盐水处理，将悬浮液搅拌10min并且经硅藻土(dicalite)过滤。分离层，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水洗涤，干燥并蒸发。将残留物通过急骤色谱(SiO2，正庚烷/EtOAc，5∶1)纯化，得到标题化合物(7.5g，70％)，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝435.3，437.3[M+H]+。
B4b(R2＝Cl)：(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氯-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
类似于化合物B4a的制备，将粗制1-(6-溴-3-氯-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)乙酮B3b(41.5g)与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺反应，在通过急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，0-10％EtOAc)纯化后，得到标题化合物(18.0g)，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝451.1，453.1，455.1[M+H]+。
中间体亚磺酰胺酯B5的合成
B5a(R2＝F)：(S)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸乙酯
在-20℃向二异丙基酰胺(9.41g)在THF(325ml)中的溶液加入正丁基锂(1.6M溶液于己烷中，58.1ml)并且在0℃持续搅拌30min。将溶液冷却至-78℃，用乙酸乙酯(8.19g)处理，以保持温度低于-70℃并且在-78℃持续搅拌30min。加入氯三异丙氧基钛(24.2g)在THF(65ml)中的溶液并在-78℃持续搅拌30min。将混合物用(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺B4a(13.5g)在THF(65ml)中的溶液处理并且在-78℃持续搅拌1h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，经硅藻土过滤，将有机层用水洗涤，干燥，蒸发并且将残留物通过急骤色谱(SiO2，正庚烷/EtOAc梯度(5至45％EtOAc)纯化，得到标题化合物(11.5g，71％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝523.6，525.6[M+H]+。
B5b(R2＝Cl)：(S)-3-(6-溴-3-氯-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸乙酯
类似于化合物B5a的制备，将(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氯-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺B4b(14.0g)与乙酸乙酯反应，在通过急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，0-50％EtOAc)纯化后，得到标题化合物(6.1g)，为橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝539.2，541.2，543.2[M+H]+。第二级分含有起始材料(7.44g)。
B5c(R2，R4＝F)：(2R，3R)-3-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟丁酸乙酯
将活性锌(3.33g，51.0mmol)悬浮在四氢呋喃(90ml)中并且加热至回流。将2-溴-2-氟乙酸乙酯(9.43g，6.03ml，51.0mmol)和(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11.1g，25.5mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液逐滴加入并且在70℃另外搅拌一小时。从油浴移除，并且将反应通过逐滴加入乙醇(2ml)猝灭，经C盐过滤并用EtOAc和饱和NH4Cl-溶液萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷中0％至50％EtOAc)纯化，得到(2R，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟丁酸乙酯(9.9g，18.3mmol，71.7％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝541.6，543.6[M+H]+。
中间体酯B6的合成
B6a(R2＝F)：(S)-3-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸乙酯
在22℃向(S)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸乙酯B5a(11.5g)在THF(100ml)中的溶液顺序加入乙酸(2.64g)、KF(2.55g)和DMF(100ml)并在22℃持续搅拌2h并且在40℃持续搅拌30min。将混合物在EtOAc(600ml)和饱和NaHCO3-水溶液(600ml)之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发(50℃，2mbar)，得到粗制标题化合物(9.27g)，为浅黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝409.5，411.5[M+H]+。
B6b(R2＝Cl)：(S)-3-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸乙酯
类似于化合物B6a的制备，将(S)-3-(6-溴-3-氯-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸乙酯B5b(3.7g)与KF反应，得到粗制标题化合物(3.05g)，为浅棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝425.1，427.1，429.1[M+H]+。
B6c(R2，R4＝F)：(2R，3R)-3-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟丁酸乙酯
在室温向(2R，3R)-3-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟丁酸乙酯B5c(10.5g，19.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(105ml)和四氢呋喃(105ml)中的溶液加入无水氟化钾(2.25g，38.8mmol)和乙酸(1.16g，1.11ml，19.4mmol，)并且将混合物在室温搅拌3小时。倒入饱和NaHCO3-溶液中，用EtOAc萃取，将有机层经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，留下(2R，3R)-3-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟丁酸乙酯(6g，14.0mmol，72.4％产率)，为浅黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝427.5，429.5[M+H]+。
中间体醛B7的合成
B7a(R2＝F)：(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃经15min向粗制(S)-3-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸乙酯B6a(8.8g)在二氯甲烷(220ml)中的溶液加入二异丁基氢化铝(1M于甲苯中，49ml)并且持续搅拌1h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，加温至23℃，经硅藻土过滤，将有机层干燥，蒸发并且将残留物通过急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，5至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(4.0g，51％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝365.3，367.3[M+H]+。
B7b(R2＝Cl)：(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
类似于化合物B7a的制备，将粗制(S)-3-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸乙酯B6b(3.0g)与二异丁基氢化铝反应，在急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，0至50％EtOAc)后，得到标题化合物(2.69g，45％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝381.1，383.1，385.1[M+H]+。
B7c(R2，R4＝F)：(R)-N-((2R，3R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：(R)-N-((2R，3R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃向(2R，3R)-3-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟丁酸乙酯B6c(4.13g，9.67mmol)和乙醇(445mg，564μl，9.67mmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(26.6ml)中的溶液逐滴加入2M的硼氢化锂在THF中的溶液(7.25ml，14.5mmol)并且将混合物在室温搅拌2小时。倒入饱和NH4Cl-溶液中，用EtOAc萃取，将有机层经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，得到(R)-N-((2R，3R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.65g，9.47mmol，98.0％产率)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝385.2，387.2[M+H]+。
步骤2：在0℃向来自步骤1的产物(R)-N-((2R，3R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.65g，9.47mmol)在二氯甲烷(114ml)中的溶液加入Dess-Martin高碘烷(4.82g，11.4mmol)并且将混合物在室温搅拌3小时。加入300ml乙醚并搅拌20分钟，过滤去固体并用乙醚洗涤，用饱和NaHCO3-溶液萃取，将有机层经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，留下白色固体，将其用DCM研磨，过滤去固体并完全蒸发有机层，得到3.7g的黄色泡沫。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷中0％至70％EtOAc)纯化，得到(R)-N-((2R，3R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.36g，6.16mmol，65.0％产率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝383.1，385.1[M+H]+。
中间体三甲基甲硅烷基醚B8的合成
B8a(R2＝F)：(R)-N-((2S，4S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5，5-三氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-28℃向(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺B7a(2.0g)在THF(40ml)中的溶液顺序加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.56g)和四甲基氟化铵(51.2mg)并且持续搅拌该黄色溶液1h。加入另一部分四甲基氟化铵(564mg)并在-20℃持续搅拌1h。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(100ml)和EtOAc(200ml)之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发并且将残留物通过急骤色谱(SiO2，庚烷中AcOEt梯度，17-25％EtOAc)纯化，得到标题化合物和其脱保护的醇(1.10g)的不可分的1∶1混合物，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝507.3，509.3[M+H]+。
较慢洗脱的级分含有差向异构醇，(R)-N-((2S，4R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5，5-三氟-4-羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.40g)，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝435.3，437.3[M+H]+。
B8b(R2＝Cl)：(R)-N-((2S，4S)-2-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-5，5，5-三氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
类似于化合物B8a的制备，将(R)-N-((S)-2-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺B7b(1.10g)与(三氟甲基)三甲基硅烷反应，在急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，15至35％EtOAc)后，得到较快洗脱的不需要的差向异构体，(R)-N-((2S，4R)-2-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-5，5，5-三氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(165mg，11％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝523.0，525.0，527.0[M+H]+。
较慢洗脱的级分含有标题化合物(0.67g，44％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝523.0，525.0，527.0[M+H]+。
B8c(R2，R4＝F)：(R)-N-((2R，3R，4S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，5，5，5-四氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和B8d(R2，R4＝F)(R)-N-((2R，3R，4R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，5，5，5-四氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-20℃向(R)-N-((2R，3R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氟-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺B7c(2.047g，5.34mmol)在四氢呋喃(30.7ml)中的溶液加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.52g，1.71ml，10.7mmol，Eq：2)，接着加入四丁基氟化铵(TBAF，1M于THF中)(534μl，534μmol)并且将混合物在-20℃搅拌2小时。倒入饱和NH4Cl-溶液中，用EtOAc萃取，将有机层经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，留下黄色油状物。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中0％至50％EtOAc)纯化，得到作为较快洗脱的异构体的(R)-N-((2R，3R，4R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，5，5，5-四氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺B8d(432mg，822μmol，15.4％产率)，和作为较慢洗脱的异构体的(R)-N-((2R，3R，4S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，5，5，5-四氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺B8c(495mg，942μmol，17.6％产率)。还分离了额外的(R)-N-((2R，3R，4R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，5，5，5-四氟-4-羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(376mg，830μmol，15.5％产率)。
B8c：MS(ESI)：m/z＝525.1，527.1[M+H]+；B8d：MS(ESI)：m/z＝525.1，527.1[M+H]+。
中间体氨基醇B9的合成
B9a(R2＝F)：(2S，4S)-4-氨基-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1-三氟戊-2-醇
在22℃向(R)-N-((2S，4S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5，5，5-三氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺B8a和其脱保护的醇(1.07g)在二烷(38ml)中的1∶1-混合物中加入盐酸(4M于二烷中，2.5ml)并且持续搅拌溶液1h。将混合物蒸发，将残留物在EtOAc和冰水之间分配，用饱和NaHCO3水溶液将水层的pH调节至8并且用EtOAc萃取。将有机层干燥并蒸发，得到粗制标题化合物(0.70g)，为浅黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝331.3，333.3[M+H]+。
B9b(R2＝Cl)：(2S，4S)-4-氨基-4-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-1，1，1-三氟戊-2-醇
类似于化合物B9a的制备，将(R)-N-((2S，4S)-2-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-5，5，5-三氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺B8b(0.56g)用盐酸脱保护，得到粗制标题化合物(345mg，93％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝347.4，349.4，351.4[M+H]+。
B9c(R2，R4＝F)：(2S，3R，4R)-4-氨基-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1，3-四氟戊-2-醇
在室温向(R)-N-((2R，3R，4S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，5，5，5-四氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺B8c(495mg，942μmol)在四氢呋喃(19ml)中的溶液中加入浓HCl(495mg，309μl，3.77mmol)并且将混合物在室温搅拌2小时。倒入饱和NaHCO3-溶液中，用EtOAc萃取，将有机层经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，留下黄色油状物。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中0％至40％EtOAc)纯化，得到(2S，3R，4R)-4-氨基-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1，3-四氟戊-2-醇(95mg，272μmol，28.9％产率)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝349.1，351.1[M+H]+。
B9d(R2，R4＝F)：(2R，3R，4R)-4-氨基-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1，3-四氟戊-2-醇
在0℃向(R)-N-((2R，3R，4R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，5，5，5-四氟-4-羟基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺B8d(680mg，1.5mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液逐滴加入HCl(4M于二烷中)(375μl，1.5mmol)并且将混合物在室温搅拌2小时。倒入饱和NaHCO3-溶液中，用EtOAc萃取，将有机层经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，留下黄色油状物。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中0％至50％EtOAc)纯化，得到373mg白色物，其中将手性助剂移至羟基上。溶解于MeOH(10ml)，冷却至0℃，加入过量的3M NaOH过量并且搅拌30分钟。用水和EtOAc萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤出并完全蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中EtOAc，0至50％)纯化，得到(2R，3R，4R)-4-氨基-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1，3-四氟戊-2-醇(373mg，1.07mmol，71.2％产率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝349.1，351.1[M+H]+。
中间体氨基 嗪B10的合成
B10a(R2＝F)：(4S，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺
在22℃向(2S，4S)-4-氨基-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1-三氟戊-2-醇B9a(670mg)在乙醇(14ml)中的溶液中加入Br-CN在乙腈中的溶液(5M，0.61ml)并且将混合物在密封管中加热至85℃达15h。将混合物蒸发，将残留物在半饱和Na2CO3水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，20至80％EtOAc)纯化，得到标题化合物(255mg，35％)，为浅黄色固体。MS(ESI)：m/z＝356.4，358.4[M+H]+。
B10b(R2＝Cl)：(4S，6S)-4-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺
类似于化合物B10a的制备，将(2S，4S)-4-氨基-4-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-1，1，1-三氟戊-2-醇B9b(335mg)与Br-CN反应，得到标题化合物(148mg，41％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝372.0，374.0，376，0[M+H]+。
中间体Boc-氨基 嗪B11的合成
B11a(R2＝F)：(4S，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
在22℃向(4S，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺B10a(245mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液顺序加入N，N-二异丙基乙胺(124mg)和Boc-酐(180mg)并持续搅拌15h。将混合物蒸发并将残留物通过急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，5至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(276mg，88％)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝456.3，458.3[M+H]+。
B11b(R2＝Cl)：(4S，6S)-4-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
类似于化合物B11a的制备，将(4S，6S)-4-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-胺B10b(27mg)与Boc-酐反应，在急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，0至20％EtOAc)后，得到标题化合物(27mg，79％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝472.2，474.2，476.2[M+H]+。
B11c(R2，R4＝F)：(4R，5R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
步骤1：N-((2R，3R，4S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，5，5，5-四氟-4-羟基戊-2-基氨基甲硫酰基)苯甲酰胺
在室温向(2S，3R，4R)-4-氨基-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1，3-四氟戊-2-醇B9c(145mg，415μmol)在四氢呋喃(14ml)中的溶液加入异硫氰酸苯甲酰酯(67.8mg，55.9μl，415μmol)并且将混合物在室温搅拌16小时。在真空中去除所有挥发物并且将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中0％至40％EtOAc)纯化，得到N-((2R，3R，4S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，5，5，5-四氟-4-羟基戊-2-基氨基甲硫酰基)苯甲酰胺(203mg，396μmol，95.4％产率)，为浅黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝512.1，514.1[M+H]+。
步骤2：N-((4R，5R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基)苯甲酰胺
在室温向N-((2R，3R，4S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，5，5，5-四氟-4-羟基戊-2-基氨基甲硫酰基)苯甲酰胺(来自上述步骤1)(203mg，396μmol)在乙腈(4ml)中的溶液加入EDC·HCl(114mg，594μmol)并且将混合物在80℃搅拌2小时。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中0％至30％EtOAc)纯化，得到N-((4R，5R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基)苯甲酰胺(157mg，328μmol，82.9％产率)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝478.2，480.2[M+H]+。
步骤3：苯甲酰基((4R，5R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向N-((4R，5R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基)苯甲酰胺(来自上述步骤2)(157mg，328μmol)在四氢呋喃(15.4ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(78.8mg，83.8μl，361μmol)和三乙胺(36.5mg，50.3μl，361μmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(8.02mg，65.7μmol)并且将混合物在室温搅拌30分钟。在环境温度，在真空中去除溶剂，留下浅黄色油状物。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中0％至35％EtOAc)纯化，得到苯甲酰基((4R，5R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(129mg，223μmol，67.9％产率)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝578.2，580.2[M+H]+。
步骤4：(4R，5R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向苯甲酰基((4R，5R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(来自上述步骤3)(129mg，223μmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入在MeOH中的7M氨(3.19ml，22.3mmol)，并且将混合物在室温搅拌30分钟。在环境温度在真空中去除溶剂，留下黄色油状物。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中0％至60％EtOAc)纯化，得到(4R，5R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(75mg，158μmol，70.9％产率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝474.1，476.1[M+H]+。
B11d(R2，R4＝F)：(4R，5R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
步骤1：N-((2R，3R，4R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，5，5，5-四氟-4-羟基戊-2-基氨基甲硫酰基)苯甲酰胺
在室温向(2S，3R，4R)-4-氨基-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1，1，3-四氟戊-2-醇B9d(373mg，1.07mmol)在四氢呋喃(35ml)的溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(174mg，144μl，1.07mmol)并且将混合物在室温搅拌16小时。在真空中去除所有挥发物并且将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中0％至40％EtOAc)纯化，得到N-((2R，3R，4R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，5，5，5-四氟-4-羟基戊-2-基氨基甲硫酰基)苯甲酰胺(473mg，923μmol，86.4％产率)，为浅黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝512.1，514.1[M+H]+。
步骤2：N-((4R，5R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基)苯甲酰胺
在室温向N-((2R，3R，4S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-3，5，5，5-四氟-4-羟基戊-2-基氨基甲硫酰基)苯甲酰胺(来自上述步骤1)(473mg，923μmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入EDC·HCl(265mg，1.38mmol)并且将混合物在80℃搅拌2小时。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中0％至30％EtOAc)纯化，得到N-((4R，5R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基)苯甲酰胺(330mg，690μmol，74.7％产率)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝478.2，480.2[M+H]+。
步骤3：苯甲酰基((4R，5R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向N-((4R，5R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基)苯甲酰胺(来自上述步骤2)(330mg，690μmol)在四氢呋喃(32.4ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(166mg，176μl，759μmol)和三乙胺(76.8mg，106μl，759μmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(16.9mg，138μmol)并且将混合物在室温搅拌3天。在环境温度在真空中去除溶剂，留下浅黄色油状物。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中0％至35％EtOAc)纯化，得到苯甲酰基((4R，5R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(399mg，690μmol，100％产率)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝578.2，580.2[M+H]+。
步骤4：(4R，5R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向苯甲酰基((4R，5R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(来自上述步骤3)(399mg，690μmol)在甲醇(20ml)中的溶液中加入MeOH(9.86ml，69.0mmol)中的7M氨并且将混合物在室温搅拌30分钟。在环境温度在真空中去除溶剂，留下黄色油状物。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中0％至60％EtOAc)纯化，得到(4R，5R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(237mg，500μmol，72.4％产率)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝474.1，476.1[M+H]+。
中间体Boc-氨基吡啶B12的合成
B12a(R2＝F)：(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
在23℃向(4S，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B11a(175mg)在乙醇(5.4ml)和水(2.4ml)中的溶液中顺序加入叠氮化钠(199mg)、碘化铜(I)(29mg)、L-抗坏血酸钠(15.2mg)和反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(33mg)并且在70℃持续搅拌浅蓝色溶液1h。将混合物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，25至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(82mg，54％)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝393.5[M+H]+。
B12b(R2＝Cl)：(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氯吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
类似于化合物B12a的制备，将(4S，6S)-4-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B11b(25mg)与叠氮化钠反应，在急骤色谱(SiO2，庚烷中AcOEt梯度，10-50％EtOAc)后得到标题化合物(9mg，42％)，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝409.2，411.2[M+H]+。
B12c(R2，R4＝F)：(4R，5R，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
在室温向(4R，5R，6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B11c(75mg，158μmol)在二烷(3.00ml)和(1.00ml)中的溶液中加入叠氮化钠(82.3mg，1.27mmol)，L-抗坏血酸钠(6.27mg，31.6μmol)、反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(13.5mg，15.0μl，94.9μmol)和碘化铜(I)(12.0mg，63.3μmol)，10分钟后其为深蓝绿色，将混合物在70℃搅拌30分钟。再次加入L-抗坏血酸钠(6.27mg，31.6μmol)、反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(13.5mg，15.0μl，94.9μmol)和碘化铜(I)(12.0mg，63.3μmol)并在70℃继续搅拌另外30分钟。倒入饱和NaHCO3-溶液中，用EtOAc萃取，将有机层经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，留下深绿色油状物。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中0％至40％EtOAc)纯化，得到(4R，5R，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(29mg，70.7μmol，44.7％产率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝411.2[M+H]+。
B12d(R2，R4＝F)：(4R，5R，6R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
在室温向(4R，5R，6R)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B11d(237mg，500μmol)在二烷(3.00ml)和水(1.00ml)中的溶液加入叠氮化钠(260mg，4.00mmol)、L-抗坏血酸钠(19.8mg，100μmol)、反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(42.7mg，47.3μl，300μmol)和碘化铜(I)(38.1mg，200μmol)，10分钟后其为深蓝绿色，将混合物在70℃搅拌1小时。再次加入L-抗坏血酸钠(19.8mg，100μmol)、反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(42.7mg，47.3μl，300μmol)和碘化铜(I)(38.1mg，200μmol)并在70℃继续搅拌另外30分钟。倒入饱和NaHCO3-溶液中，用EtOAc萃取，将有机层经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂，留下深绿色油状物。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中0％至40％EtOAc)纯化，得到(4R，5R，6R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(50mg，122μmol，24.4％产率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝411.2[M+H]+。
中间体Boc-酰胺A15和B13以及脱保护的酰胺I的合成
用于偶联Boc-氨基吡啶A14或B12与酸得到Boc-酰胺A15或B13的一般程序
T3P-方法：在22℃向Boc-氨基吡啶A14或B12(0.10mmol)和酸(0.2mmol)在EtOAc(1.2ml)中的溶液加入T3P(50％于EtOAc中，0.09ml，0.15mmol)并且持续搅拌2h。将另一部分T3P(0.05ml，0.08mmol)加入并持续搅拌2h。将混合物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度)纯化，得到Boc-酰胺A15或B13。
Ghosez’s试剂方法：在0℃向酸(197μmol，Eq：1.5)在无水二氯甲烷(1.5ml)中的悬浮液中逐滴加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(Ghosez’s试剂)(52.8mg，395μmol，Eq：3)并且将混合物在0℃搅拌1小时。随后在0℃将该混合物加入至Boc-氨基吡啶A14或B12(132μmol，Eq：1.00)和二异丙基乙胺(51.0mg，69.0μl，395μmol，Eq：3)在无水二氯甲烷(1.5ml)的溶液中。移除冰浴并且将混合物在环境温度搅拌1至16小时。在环境温度完全蒸发并直接通过急骤色谱(硅胶，庚烷中EtOAc梯度)纯化，得到Boc-酰胺A15或B13。
将Boc-酰胺A15或B13脱保护为酰胺I的一般步骤
在22℃向Boc-酰胺A15或B13(0.04mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.2mmol)并持续搅拌16h。将混合物蒸发，将残留物用EtOAc稀释并再次蒸发。将残留物用二乙醚/丙烷研磨，将悬浮液过滤并将残留物干燥，得到酰胺I。获得游离碱的可选后处理：搅拌16h后，在真空中去除所有挥发物，将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3-溶液之间分配，将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤并且在真空中去除溶剂，留下粗产物，将其通过急骤色谱纯化，得到酰胺I。
B13a-1(R2＝F)：(4S，6S)-4-(6-(3-氯-5-氰基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
根据T3P-方法，将(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B12a(39mg)与3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸偶联，在急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，5至50％EtOAc)后，得到标题化合物(17mg，30％)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝557.6，559.6[M+H]+。
B13a-2(R2＝F)：(4S，6S)-4-(6-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
根据T3P-方法，将(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B12a(39mg)与3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸偶联，在急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，5至50％EtOAc)后，得到标题化合物(26mg，44％)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝600.3，602.3[M+H]+。
B13a-3(R2＝F)：(4S，6S)-4-(3-氟-6-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺)吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
根据T3P-方法，将(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B12a(39mg)与5-甲氧基吡嗪-2-甲酸偶联，在急骤色谱(SiO2，庚烷中AcOEt的梯度，5-50％EtOAc)，得到标题化合物(14mg，27％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝529.4[M+H]+。
B13a-4(R2＝F)：(4S，6S)-4-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
根据T3P-方法，将(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B12a(39mg)与5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸偶联，在急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，5至50％EtOAc)之后，得到标题化合物(22mg，41％)，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝537.6[M+H]+。
B13a-5(R2＝F)：(4S，6S)-4-(3-氟-6-(5-甲氧基吡啶酰胺基)吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
根据T3P-方法，将(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B12a(39mg)与5-甲氧基吡啶-2-甲酸偶联，在急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，5至50％EtOAc)后，得到标题化合物(16mg，30％)，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝528.6[M+H]+。
B13a-6(R2＝F)：(4S，6S)-4-(6-(4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
根据T3P-方法，将(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B12a(39mg)与4-氯-1-(二氟甲基)吡唑-3-甲酸(根据H.Hilpert等人，J.Med.Chem.2013，56，3980制备)，在急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，5至50％EtOAc)后得到标题化合物(26mg，46％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝571.5，573.5[M+H]+。
B13a-7(R2＝F)：(4S，6S)-4-(6-(5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
根据T3P-方法，将(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B12a(39mg)与5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(根据WO2009091016制备)偶联，在急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，5至50％EtOAc)后得到标题化合物(30mg，55％)，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝549.2[M+H]+。
B13a-8(R2＝F)：(4S，6S)-4-(6-(3，5-二氯吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
根据T3P-方法，将(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B12a(39mg)与3，5-二氯吡啶-2-甲酸偶联，在急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，5至50％EtOAc)后，得到标题化合物(26mg，46％)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝566.5，568.5[M+H]+。
B13a-9(R2＝F)：(4S，6S)-4-(3-氟-6-(5-(氟甲氧基)吡啶酰胺基)吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
根据T3P-方法，将(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B12a(39mg)与5-(氟甲氧基)吡啶-2-甲酸(根据WO 2009091016制备)偶联，在急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，5至60％EtOAc)后，得到标题化合物(18mg，33％)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝546.5[M+H]+。
B13b(R2＝Cl)：(4S，6S)-4-(3-氯-6-(5-氰基吡啶酰胺基)吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
在22℃向5-氰基吡啶-2-甲酸(14mg)在二氯甲烷(0.6ml)和二甲基甲酰胺(0.3ml)中的溶液顺序加入N，N-二异丙基乙胺(29mg)和HATU(42mg)并且15min后加入(4S，6S)-4-(6-氨基-3-氯吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B12b(30mg)并持续搅拌4h。将混合物在饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，5至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(4mg，10％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝539.2，541.2[M+H]+。
B13c-1(R2，R4＝F)：(4R，5R，6S)-4-(6-(5-氰基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
根据Ghosez’s试剂-方法，将(4R，5R，6S)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B12c(29mg，70.7μmol)与5-氰基吡啶甲酸偶联，在急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，0至45％EtOAc)后，得到标题化合物(23mg，42.6μmol，60.2％产率)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝541.3[M+H]+。
B13d-1(R2，R4＝F)：(4R，5R，6R)-4-(6-(5-氰基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯
根据Ghosez’s试剂-方法，将(4R，5R，6R)-4-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B12d(54mg，132μmol)与5-氰基吡啶甲酸偶联，在急骤色谱(SiO2，庚烷中EtOAc梯度，0至45％EtOAc)后，得到标题化合物(55mg，102μmol，77.3％产率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝541.2[M+H]+。
实施例1
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺
在10℃向(4S，6S)-4-(6-(5-氰基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(16mg，30.6μmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液加入TFA(105mg，70.8μl，919μmol，Eq：30)。将浅黄色反应溶液在23℃搅拌3小时。将溶剂蒸发，随后用冰冷的1N Na2CO3-溶液碱化，在10℃搅拌15min，随后用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物通过色谱(硅胶，5g，庚烷中0-50％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯中0-10％MeOH)纯化，得到N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺(9.5mg，22.5μmol，73.4％产率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝423.6[(M+H)+]。
实施例2
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺
将(4S，6S)-4-(6-(3-氯-5-氰基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B13a(18mg)脱保护，得到标题化合物(14mg，76％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝457.1，459.1[M+H]+。
实施例3
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺，与三氟乙酸的盐
将(4S，6S)-4-(6-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B13a-2(26mg)脱保护，得到标题化合物(27mg，quant.)，为浅黄色固体。MS(ESI)：m/z＝500.3，501.3[M+H]+。
实施例4
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，与三氟乙酸的盐
将(4S，6S)-4-(3-氟-6-(5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺)吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B13a-3(14mg)脱保护，得到标题化合物(14mg，80％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝429.6[M+H]+。
实施例5
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，与三氟乙酸的盐
将(4S，6S)-4-(6-(5-氰基-3-甲基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B13a-4(20mg)脱保护，得到标题化合物(21mg，78％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝437.5[M+H]+。
实施例6
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡啶酰胺，与三氟乙酸的盐
将(4S，6S)-4-(3-氟-6-(5-甲氧基吡啶酰胺基)吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B13a-5(16mg)脱保护，得到标题化合物(9mg，55％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝428.2[M+H]+。
实施例7
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，与三氟乙酸的盐
将(4S，6S)-4-(6-(4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B13a-6(23mg)脱保护，得到标题化合物(14mg，59％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝471.5，473.5[M+H]+。
实施例8
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺，与三氟乙酸的盐
将(4S，6S)-4-(6-(5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B13a-7(21mg)脱保护，得到标题化合物(18mg，84％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝449.2[M+H]+。
实施例9
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，与三氟乙酸的盐
将(4S，6S)-4-(6-(3，5-二氯吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B13a-8(26mg)脱保护，得到标题化合物(21mg，90％)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝466.4，468.4，470.4[M+H]+。
实施例10
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，与三氟乙酸的盐
将(4S，6S)-4-(3-氟-6-(5-(氟甲氧基)吡啶酰胺基)吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B13a-9(16mg)脱保护，得到标题化合物(16mg，93％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝446.5[M+H]+。
实施例11
N-(6-((4S，6S)-2-氨基-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氯吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺
将(4S，6S)-4-(3-氯-6-(5-氰基吡啶酰胺基)吡啶-2-基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B13b(4mg)用CF3COOH脱保护并蒸发。将残留物在饱和Na2CO3水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(来自Biotage的NH2-相，庚烷中EtOAc梯度，0至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(3mg，98％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝439.2，441.2[M+H]+。
实施例12
N-(6-((4R，5R，6S)-2-氨基-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺
将(4R，5R，6S)-4-(6-(5-氰基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B13c-1(23mg，42.6μmol)脱保护并且将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(12mg，27.3μmol，64.0％产率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝441.2[M+H]+。
实施例13
N-(6-((4R，5R，6R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺
将(4R，5R，6R)-4-(6-(5-氰基吡啶酰胺基)-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯B13d-1(55mg，102μmol)脱保护并且将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(30mg，68.1μmol，66.9％产率)，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝441.2[M+H]+。

Claims (7)

1.式I的化合物，
其中
R1是5-氰基-吡啶-2-基，
R2是F，
R3是甲基，
R4是氟，
R5是三氟甲基，
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
N-(6-((4R，5R，6R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺，和
N-(6-((4R，5R，6S)-2-氨基-5-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1，3-嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺，
或其药用盐。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物和药用载体。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物和药用辅助物质。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
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