ES2395583T3 - IMIDAZOL (1,2-A)PIRIDINAS y compuestos relacionados con actividad frente a los receptores cannabinoides CB2 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **Fórmula**o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:**Fórmula**a) el restose selecciona entre el grupo que consiste en**Fórmula**

Description

Imidazol (1,2-A)piridinas y compuestos relacionados con actividad frente a los receptores cannabinoides CB2
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de América con número de serie 60/917,318, presentado el 10 de mayo de 2007, de Ethan Burstein et al., y titulada "COMPOUNDS WITH ACTIVITY AT CANNABINOID CB2 RECEPTORS" (ACADIA. 119PR), y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de América con número de serie 60/942,746, presentada el 8 de junio de 2007, de Ethan Burstein et al., y titulada "COMPOUNDS WITH ACTIVITY AT CANNABINOID CB2 RECEPTORS" (ACADIA.119PR2) y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de América con número de serie 60/973,410, presentada el 18 de septiembre de 2007, de Ethan Burstein et al., y titulada "COMPOUNDS WITH ACTIVITY AT CANNABINOID CB2 RECEPTORS" (ACADIA. 119PR3), todas las cuales se incorporan por referencia en el presente documento en su totalidad, incluyendo cualquier dibujo.
Campo de la invención
La presente invención pertenece al campo de los productos farmacéuticos y, en particular, al campo de los compuestos que se unen con los receptores cannabinoides CB2 y al del diagnóstico de enfermedades con dichos compuestos.
Antecedentes
Los cannabinoides, que son lípidos bioactivos que se encuentran en la planta cannabis sativa (marihuana), se han utilizado de forma recreativa y terapéutica durante al menos 5000 años. Además de sus efectos bien documentados en el estado de ánimo, los cannabinoides (a menudo en la forma de marihuana) se han prescrito para tratar náuseas, dolor, migraña, epilepsia, glaucoma, hipertensión, caquexia y dolor asociado con el parto. Se han identificado dos receptores cannabinoides, CB1 y CB2 (revisados por Howlett et al., 2004). Ambos son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G, y se acoplan negativamente a través de la proteína Gi. El receptor CB2 tiene una similitud de secuencia de un 44% con el receptor CB1. Se conocen radiotrazadores para el estudio de los receptores CB1 (Katoch-Rouse et al 2003 J Lab Comp Radiopharm; 46(1): 93-98).
Los receptores cannabinoides CB2 se clonaron en primer lugar a partir de células de mieloides HL-60 humanas diferenciadas, y se expresan en su mayor parte en el bazo (Monro et al, 1993), y en células del sistema inmune tales como células B, células T, linfocitos citolíticos naturales, macrófagos, monocitos, y neutrófilos (Galiegue et al, 1995; Carlisle et al, 2002; Lee et al, 2001; Ueda et al, 2005). También se han encontrado niveles inferiores de receptores CB2 en la epidermis incluyendo queratinocitos, folículos pilosos, sebocitos, y glándulas sudoríparas (Stander et al, 2005; Ibrahim et al, 2005; Walczak et al, 2005), así como en osteoblastos, osteoclastos, y osteocitos (Ofec et al, 2006), y estómago, pulmón, corazón y testículos (Onaivi et al, 2006). Se ha notificado la expresión del receptor de CB2 en neuronas de los ganglios de las raíces dorsales (DRG) (Ross et al, 2001; Beltramo et al, 2006; Walczak et al, 2005; Wotherspoon et al, 2005), y se han notificado evidencias de la expresión del receptor CB2 en otras neuronas periféricas tales como fibras C y A delta (Martin et al, 2000; Patel et al, 2003; Yoshihara et al; 2004; Elmes et al, 2004). Recientemente se ha descrito la expresión del receptor CB2 dentro del SNC, tanto a nivel espinal como supraespinal. De forma específica, los receptores CB2 se encuentran en la médula espinal lumbar (L3-14) (Beltramo et al, 2006; Walczak et al, 2005), y en las neuronas granulares del cerebelo (Skaper et al, 1996), epitelio cerebrovascular (Golech et al, 2004), microglía (Klegeris et al, 2003) y en las neuronas del tronco del encéfalo (núcleo estriado y talámico, hipocampo, amígdala, sustancia negra, sustancia gris periacueductal, núcleo espinal del trigémino, etc.), córtex y cerebelo (Ashton et al, 2006; Gong et al, 2006; Van Sickle et al; 2005).
Los receptores CB2 se ven implicados en numerosos procedimientos fisiológicos incluyendo la inflamación y la percepción del dolor (Whiteside et al, 2007), la regulación del sistema inmune (Sipe et al, 2005), la neurogénesis (Palazuelos et al, 2006), y la fisiología ósea (Karsak et al, 2005). La regulación positiva de los receptores CB2 se asocia con ciertos estados patofisiológicos. Se ha detectado un aumento de la expresión del receptor CB2 en el cuerno dorsal de la espina dorsal así como en neuronas aferentes primarias de fibra C en la lesión por constricción crónica (CCI), ligadura del nervio espinal (SNL), disección completa del nervio ciático, y modelos de dolor neuropático por ligadura parcial del nervio safeno (Zhang et al, 2003; Walczak et al, 2005; Wotherspoon et al, 2005). Los receptores CB2 se regulan positivamente en la microglía y astrocitos de placas neuríticas encontradas en cerebros con enfermedad de Alzheimer (Benito et al, 2003), o por interferón gamma (Carlisle et al, 2002) o lipopolisacáridos (Cabral et al, 2005), y en linfocitos T de macacos infectados con el virus de la inmunodeficiencia de simios (Benito et al, 2005). Los receptores CB2 se encuentran en linfocitos T, astrocitos y microglía perivascular y reactiva en placas de esclerosis múltiple (Benito et al, 2007).
Sumario de la invención
En el presente documento se desvela un compuesto de Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: a) el resto
se selecciona entre el grupo que consiste en
y en la que, cuando un grupo del compuesto de Fórmula I se describe como opcionalmente sustituido, dicho grupo está sin sustituir, o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (hetereoaliciclil)alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, C-carboxi protegido, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, incluyendo grupos amino mono y disustituidos.
Además, se desvela una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un componente fisiológicamente aceptable tal como un vehículo, un diluyente, una sal o un excipiente, o una combinación de los mismos.
También se desvela el compuesto de la reivindicación 5 para su uso en un procedimiento de formación de imágenes por PET de una primera área de un tejido de un sujeto, comprendiendo el procedimiento:
la administración al sujeto de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se define en la reivindicación 5; la medida de la señal emitida por el radioisótopo de la primera área de tejido; y la comparación de la cantidad de la señal emitida por la primera área de tejido con la cantidad señal emitida por una muestra control.
Descripción detallada de la invención
Los moduladores del receptor CB2 (es decir, agonistas, agonistas parciales, antagonistas, o antagonistas inversos) tienen utilidad terapéutica para la analgesia, dolor agudo y crónico, dolor inflamatorio, dolor postoperatorio, dolor neuropático, relajación muscular, inmunosupresión, como agentes antiinflamatorios, para alergias, glaucoma, broncodilatación, neuroprotección, osteoporosis y trastornos del sistema esquelético, cáncer, trastornos neuroregenerativos que incluyen pero no se limitan a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson (PD), y enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple (MS), espasticidad muscular, temblores, fibromialgia, lupus, artritis reumatoide, miastenia gravis, otros trastornos autoinmunes, síndrome del intestino irritable, cistitis intersticial, migraña, pruritis, eccema, seborrea, psoriasis, culebrillas, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma cráneo cerebral, apoplejía, lesión de la médula espinal, cirrosis hepática, fibrosis hepática, aterosclerosis, como antitusivo, asma, nausea, emesis, úlceras gástricas, y diarrea.
Además, los compuestos que se unen con elevada potencia y selectividad a los receptores CB2 se pueden marcar con un elemento radiactivo, u otro resto detectable, y se pueden usar como agentes de formación de imágenes para visualizar y cuantificar receptores CB2 en numerosos estados patológicos. Tales compuestos marcados selectivos al receptor CB2 pueden ser útiles para el diagnóstico temprano y la evaluación del desarrollo de enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (MS), enfermedad de Huntington, lupus, artritis reumatoide, miastenia gravis, y fibromialgia.
Por lo tanto, en un aspecto, en el presente documento se desvela un compuesto de Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: a) el resto
se selecciona entre el grupo que consiste en
10 d) al menos un átomo del compuesto es un radioisótopo;
y en la que, cuando un grupo del compuesto de Fórmula I se describe como opcionalmente sustituido, dicho grupo está sin sustituir, o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (hetereoaliciclil)alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno,
15 carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, C-carboxi protegido, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, incluyendo grupos amino mono y disustituidos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no anula la 20 actividad biológica y las propiedades del compuesto. Las sales farmacéuticas se pueden obtener haciendo
reaccionar un compuesto de la presente invención con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales farmacéuticas también se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de un metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de un metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares.
El término "éster" se refiere a un resto químico con la fórmula -(R)n-COOR’, en la que R y R’ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un átomo del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un átomo del anillo), y en la que n es 0 ó 1.
Una "amida" es un resto químico con la fórmula -(R)n-C(O)NHR’ o -(R)n-NHC(O)R’, en la que R y R’ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un átomo del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un átomo del anillo), y en la que n es 0 ó 1. Una amida puede ser un aminoácido o una molécula de péptido unida a una molécula de la presente invención, formando de ese modo un profármaco.
Cualquier cadena lateral amino, hidroxi, o carboxilo en los compuestos de la presente invención puede estar esterificada o amidificada. Los procedimientos y los grupos específicos usados para conseguir este fin se conocen por los expertos en la materia y se pueden encontrar fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 1999, que se incorpora como referencia en el presente documento en su totalidad.
Siempre que se describe que un grupo de la presente invención está "opcionalmente sustituido" dicho grupo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos para dicho grupo. De forma análoga, cuando se describe que un grupo está "sin sustituir o sustituido", si estuviera sustituido, el sustituyente se pueden seleccionar entre el mismo grupo de sustituyentes. A menos que se indique otra cosa, cuando se considera que un sustituyente está "opcionalmente sustituido", o "sustituido" significa que el sustituyente es un grupo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados individual e independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (hetereoaliciclil)alquilo, hidroxi, hidroxilo protegido, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, Ssulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, C-carboxi protegido, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, incluyendo grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protegidos de los sustituyentes anteriores se conocen por los expertos en la materia y se pueden encontrar referencias tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora como referencia en el presente documento en su totalidad.
Como se usa en el presente documento, "Cm a Cn" o "Cm-Cn" en los que "m" y "n" son números enteros se refiere al número de átomos de carbono de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y de los anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo. Es decir, el alquilo, alquenilo o alquinilo puede contener de "m" a "n", inclusive, átomos de carbono. Si no se designan "m" y "n" con respecto a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo en el presente documento, se supone el intervalo más amplio descrito en estas definiciones. Por lo tanto "alquilo", cuando se usa solo, significa alquilo C1-C20. Un grupo "alquilo C1 a C4" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos, es decir, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, CH3CH(CH3)-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- y (CH3)3CH-, etc. Con respecto a los compuestos cíclicos, "m" y "n" proporcionan el número de átomos de carbono posibles en el anillo.
Como se usa en el presente documento, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo (todos son átomos de carbono) completamente saturado (sin dobles ni triples enlaces) de cadena lineal o ramificada. Un grupo alquilo de la presente invención puede comprender de 1 - 20 átomos de carbono, es decir, "m" = 1 y "n" = 20, designado como "alquilo C1 a C20". En algunas realizaciones, "m" = 1 y "n" = 12 (alquilo C1 a C12). En otras realizaciones, "m" = 1 y "n" = 6 (alquilo C1 a C6). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, amilo, terc-amilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.
Un grupo alquilo de la presente invención puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituyentes son uno o más grupos seleccionados independientemente entre cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, oxo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, Ocarboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, -NRaRb, hidroxilo protegido, amino protegido, carboxi protegido y grupos amido protegidos.
Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen, sin limitación, 2-oxo-prop-1-ilo, 3-oxo-but-1-ilo, cianometilo, nitrometilo, clorometilo, hidroximetilo, tetrahidropiraniloximetilo, m-tritiloximetilo, propioniloximetilo, aminometilo, carboximetilo, aliloxicarbonilmetilo, aliloxicarbonilaminometilo, metoximetilo, etoximetilo, t-butoximetilo, acetoximetilo,
clorometilo, bromometilo, yodometilo, trifluorometilo, 6-hidroxihexilo, 2,4-diclorobutilo, 2-aminopropilo, 1-cloroetilo, 2cloroetilo, 1-bromoetilo, 2-cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1-yodoetilo, 2-yodoetilo, 1-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3-cloropropilo, 1-bromopropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1yodopropilo, 2-yodopropilo, 3-yodopropilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, N-benzoil-2-aminoetilo, N-acetil-2-aminoetilo, N-benzoil-1-aminoetilo y N-acetil-1-aminoetilo.
Como se usa en el presente documento, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene uno o más dobles enlaces en la cadena de hidrocarburo lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, sin limitación, vinilo (CH2=CH-), alilo (CH3CH=CH2-), 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, y los diversos isómeros de hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo y dodecenilo.
Un grupo alquenilo de la presente invención puede estar sin sustituir o sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente o sustituyentes se pueden seleccionar entre los mismos grupos desvelados anteriormente con respecto a la sustitución del grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alquenilo sustituidos incluyen, sin limitación, estirenilo, 3cloro-propen-1-ilo, 3-cloro-buten-1-ilo, 3-metoxi-propen-2-ilo, 3-fenil-buten-2-ilo y 1-ciano-buten-3-ilo.
Como se usa en el presente documento, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene uno o más triples enlaces en la cadena de hidrocarburo lineal o ramificada.
Un grupo alquinilo de la presente invención puede estar sin sustituir o sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente o sustituyentes se pueden seleccionar entre los mismos grupos desvelados anteriormente con respecto a la sustitución del grupo alquilo.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo completamente saturado (sin dobles enlaces). Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden variar de C3 a C10, actualmente preferido C3 a C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquenilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene uno o más dobles enlaces en el anillo aunque, si hay más de uno, no pueden formar un sistema de electrones pi completamente deslocalizado en el anillo (de lo contrario el grupo sería "arilo," como se define el presente documento). Un cicloalquenilo de la presente invención puede tener de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo, es decir, puede ser C5 a C10, actualmente preferido C5 a C7. Un grupo cicloalquenilo de la presente invención puede estar sin sustituir o sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente o sustituyentes se pueden seleccionar entre los mismos grupos desvelados anteriormente con respecto a la sustitución del grupo alquilo.
Como se usa en el presente documento, "acilo" se refiere a un grupo "RC(=O)O-". Los ejemplos de grupos acilo incluyen, sin limitación, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo, pivaloílo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, undecanoílo, dodecanoílo y benzoílo. Los grupos acilo actualmente preferidos son acetilo y benzoílo.
Un grupo acilo de la presente invención puede estar sin sustituir o sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente
o sustituyentes se pueden seleccionar entre los mismos grupos desvelados anteriormente con respecto a la sustitución del grupo alquilo. Los ejemplos de grupos acilo sustituidos incluyen, sin limitación, 4-fenilbutiroílo, 3fenilbutiroílo, 3-fenilpropanoílo, 2-ciclohexanilacetilo, ciclohexanocarbonilo, 2-furanoílo y 3-dimetilaminobenzoílo.
El término "aromático" se refiere a un grupo aromático que tienen al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye grupos arilo tanto carbocíclicos (por ejemplo, fenilo) como heterocíclicos (por ejemplo, piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares de átomos de carbono adyacentes). El término "carbocíclico" se refiere a un compuesto que contiene una o más estructuras anulares cerradas covalentemente, en las que los átomos que forman el esqueleto del anillo son todos átomos de carbono. El término "heteroaromático" o "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático, que contiene al menos un anillo heterocíclico, que puede estar opcionalmente sustituido.
Como se usa en el presente documento, "arilo" se refiere a un anillo carbocíclico (todos son átomos de carbono) o a dos o más anillos condensados (anillos que comparten dos átomos de carbono adyacentes) que tienen un sistema de electrones pi completamente deslocalizado. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, benceno, y benceno sustituido, tal como tolueno, anilina, xileno, y similares, naftaleno y naftaleno sustituido, y azuleno.
Como se usa en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un anillo o a dos o más anillos condensados que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y que tiene un sistema de electrones pi completamente deslocalizado. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, y triazina.
Como se usa en el presente documento, "heteroalicíclico," "heteroaliciclilo," o "heterocíclico" se refiere a un anillo o a uno o más anillos condensados que tienen en el sistema anular uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos también pueden contener uno o más dobles enlaces con la condición de que no creen un sistema de electrones pi completamente deslocalizado en los anillos. Los grupos heteroaliciclilo de la presente invención pueden estar sin sustituir o sustituidos. Cuando están sustituidos, el sustituyente o sustituyentes pueden ser uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en, sin limitación, halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, amino, amino protegido, (monosustituido)amino, (monosustituido)amino protegido, (disustituido)amino, carboxamida, carboxamida protegida, N-alquilcarboxamida, N-alquilcarboxamida protegida, N,N-dialquilcarboxamida, trifluorometilo, Nalquilsulfonilamino y N-(fenilsulfonil)amino. Los grupos heteroaliciclilo actualmente preferidos incluyen, sin limitación, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, 2-amino-imidazoilo, tetrahidrofurano, pirrolo, tetrahidrotiofenilo, hexilmetilenimino y heptilmetilenimino.
Como se usa en el presente documento, "arilalquilo" o "aralquilo," que se usan de forma sinónima e intercambiable, se refieren a un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Un "fenilalquilo" es una especie de un grupo aralquilo, y se refiere a un anillo fenilo unido covalentemente a un grupo alquilo como se define en el presente documento. Los ejemplos, sin limitación, de grupos fenilalquilo incluyen, sin limitación, bencilo, 2-feniletilo, 1-fenilpropilo, 4-fenilhexilo, 3-fenilamilo y 3-fenil-2-metilpropilo. Los grupos fenilalquilo actualmente preferidos son aquellos en los que el grupo fenilo se une covalentemente a uno de los grupos alquilo actualmente preferidos. Un grupo fenilalquilo de la presente invención puede estar sin sustituir o sustituido. Los ejemplos de grupos fenilalquilo sustituidos incluyen, sin limitación, 2-fenil-1-cloroetilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 4-(2,6dihidroxifenil)hexilo, 2-(5-ciano-3-metoxifenil)pentilo, 3-(2,6-dimetilfenil)propilo, 4-cloro-3-aminobencilo, 6-(4metoxifenil)-3-carboxi(n-hexilo), 5-(4-aminometilfenil)-3-(aminometil)pentilo y 5-fenil-3-oxo-pent-1-ilo.
Como se usa en el presente documento, "heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo," que se usan de forma sinónima e intercambiable, y "heteroaliciclilalquilo" se refieren a un grupo heteroarilo o un grupo heteroaliciclilo, respectivamente, unido covalentemente a un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos de tales grupos incluyen, sin limitación, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, 4-furilhexilo, 3-piperazilamilo y 3-morfolinilbutilo. Los grupos heteroarilalquilo y heteroaliciclilalquilo actualmente preferidos son aquellos en los que un grupo heteroarilo o heteroaliciclilo actualmente preferido se une covalentemente a un grupo alquilo actualmente preferido como se desvela en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "fenilo" se refiere a un grupo arilo de 6 miembros. Un grupo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente o sustituyentes son uno o más, preferiblemente uno o dos, grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, -NRaRb en el que Ra y Rb son como se han definido anteriormente pero además Ra puede ser un grupo protector de amino como se define en el presente documento, carboxamida, carboxamida protegida, N-alquilcarboxamida, N-alquilcarboxamida protegida, N,N-dialquilcarboxamida, trifluorometilo, N-alquilsulfonilamino, N-(fenilsulfonil)amino y fenilo (que resulta en la formación de un grupo bifenilo).
Los ejemplos de grupos fenilo sustituido incluyen, sin limitación, 2, 3 ó 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2, 3 ó 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2, 3 y 4-fluorofenilo, 2, 3 ó 4-hidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, los derivados de los mismos con hidroxilo protegido, 2, 3 ó 4-nitrofenilo; 2, 3 ó 4cianofenilo; 2, 3 ó 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2, 3 ó 4-(iso-propil)fenilo, 2, 3 ó 4-etilfenilo, 2, 3 ó 4-(n-propil)fenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2, 3 ó 4-metoxifenilo, 2, 3 ó 4-etoxifenilo, 2, 3 ó 4-(isopropoxi)fenilo, 2, 3 ó 4-(t-butoxi)fenilo, 3etoxi-4-metoxifenilo; 2, 3 ó 4-trifluorometilfenilo; 2, 3 ó 4-carboxifenilo o 2,4-di(carboxi protegido)fenilo; 2, 3 ó 4-( hidroximetil protegido)fenilo o 3,4-di(hidroximetil)fenilo; 2, 3 ó 4-(aminometil)fenilo o 2,4-(aminometil protegido)fenilo; y 2, 3 ó 4-(N-(metilsulfonilamino))fenilo.
Como se usa en el presente documento, "fenilalcoxi" se refiere a un grupo "fenilalquil-O-" con "fenilo" y "alquilo" como se definen en el presente documento. Un grupo fenilalcoxi de la presente invención puede estar sin sustituir o sustituido en el anillo fenilo, en el grupo alquilo o en ambos. Los ejemplos de grupos fenilalcoxi incluyen, sin limitación, 2-(4-hidroxifenil)etoxi, 4-(4-metoxifenil)butoxi, (2R)-3-fenil-2-amino-propoxi, (2S)-3-fenil-2-amino-propoxi, 2-indanoxi, 6-fenil-1-hexanoxi, cinamiloxi, 2-fenil-1-propoxi y 2,2-dimetil-3-fenil-1-propoxi.
Como se usa en el presente documento, "halo" y "halógeno" se refieren a los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. Los halógenos actualmente preferidos son cloro y flúor.
Como se usa en el presente documento, "grupo protector de amino" se refiere a un grupo empleado normalmente para evitar (es decir, para "bloquear" o "proteger") que un grupo amino reaccione con un reactivo mientras este reacciona con el grupo funcional objetivo deseado de la molécula.
Como se usa en el presente documento, una "carboxamida protegida" se refiere a una carboxamida en la que el nitrógeno está sustituido con un grupo protector de amino.
Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, sin limitación, grupos formilo ("For"), tritilo, ftalimido, tricloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo, t-butoxicarbonilo ("Boc"), 2-(4-bifenilil)propil-2-oxicarbonilo ("Bpoc"), 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo ("Poc"), 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1,1-difeniletil-1-oxicarbonilo, 1,1-difenilpropil-1-oxicarbonilo, 2-(3,5-dimetoxifenil)propil-2-oxicarbonilo ("Ddz"), 2-(p-toluil)propil-2-oxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)-etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonil ("Fmoc"), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo, 5-benzoisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibencil-oxicarbonilo, 2,2,2tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1piperidiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo ("Cbz"), 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, -2,4,5,-tetrametilbenciloxicarbonil ("Tmz"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 4-(deciloxi)benciloxicarbonilo, benzoilmetilsulfonilo, ditiasuccinoílo ("Dts"), 2-(nitro)fenilsulfenilo ("Nps"), y óxido de difenilfosfina. La especie del grupo protector de amino empleada no es crítica siempre que el grupo amino derivado sea estable en las condiciones de la reacción o reacciones posteriores y se pueda retirar en el momento apropiado sin alterar el resto de la molécula. Los grupos protectores de amino actualmente preferidos son Boc, Cbz y Fmoc. Se pueden encontrar descripciones de estos y otros grupos protectores de amino en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 2ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 1991, Capítulo 7, M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 1ª y 2ª ed. revisada, Springer-Verlag, Nueva York, N.Y., 1984 y 1993, y Stewart y Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2ª ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984.
Como se usa en el presente documento, el término "grupo protector de carboxi" se refiere a un éster lábil usado normalmente para bloquear o proteger un ácido carboxílico mientras se llevan a cabo reacciones en otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen, sin limitación, t-butilo, 4nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo, 3,4-metilendioxibencilo, benzhidrilo, 4,4’-dimetoxitritilo, 4,4’,4"-trimetoxitritilo, 2-fenilpropilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, -(trimetilsilil)etilo, -(di(n-butil)metilsilil)etilo, ptoluenosulfoniletilo, 4-nitrobencilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, y 1-(trimetilsililmetil)-propenilo. El éster empleado no es crítico siempre que sea estable en las condiciones de la reacción o reacciones posteriores y se pueda retirar en el momento apropiado sin alterar el resto de la molécula. Ejemplos adicionales de grupos protectores de carboxi se encuentran en E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry," J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nueva York, N.Y., 1973, Capítulo 5, y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 2ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 1991, Capítulo 5.
Como se usa en el presente documento, un "grupo protector de hidroxilo" se refiere a un grupo fácilmente escindible que reemplaza el hidrógeno del grupo hidroxilo, tal como, sin limitación, tetrahidropiranilo, 2-metoxipropilo, 1etoxietilo, metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, metiltiometilo, t-butilo, t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4’-dimetoxitritilo, 4,4’,4"-trimetoxitritilo, bencilo, alilo, trimetilsililo, (t-butil)dimetilsililo, y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. La especie del grupo protector de hidroxilo no es crítica siempre que el grupo hidroxilo derivado sea estable en las condiciones de la reacción o reacciones posteriores y se pueda retirar en el momento apropiado sin alterar el resto de la molécula. Ejemplos adicionales de grupos protectores de hidroxilo se describen en C. B. Reese y E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry," J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nueva York, N.Y., 1973, Capítulos 3 y 4, respectivamente, y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 2ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 1991, Capítulos 2 y 3.
Como se usa en el presente documento, "alquiltio" se refiere a un grupo "alquil-S-", con alquilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupo alquiltio incluyen, sin limitación, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio y t-butiltio.
Como se usa en el presente documento, "alquilsulfinilo" se refiere a un grupo "alquil-SO-", con alquilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alquilsulfinilo incluyen, sin limitación, metilsulfinilo, etilsulfinilo, npropilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo y sec-butilsulfinilo.
Como se usa en el presente documento, "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo "alquil-SO2-". Los ejemplos de grupos alquilsulfonilo incluyen, sin limitación, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, y t-butilsulfonilo.
Como se usa en el presente documento, "feniltio," "fenilsulfinilo", y "fenilsulfonilo" se refieren a un grupo "fenil-S-", "fenil-SO-", y "fenil-SO2-", con fenilo como se define en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "alquilaminocarbonilo" se refiere a un grupo "alquilNHC(=O)-", con alquilo como se define en el presente documento. Los ejemplos de grupos alquilaminocarbonilo incluyen, sin limitación, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo y butilaminocarbonilo. Los ejemplos de alquilaminocarbonilo sustituido incluyen, sin limitación, metoximetilaminocarbonilo, 2-cloroetilaminocarbonilo, 2oxopropilaminocarbonilo y 4-fenilbutilaminocarbonilo.
Como se usa en el presente documento, "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo "alquil-OC(=O)-", con alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "fenilaminocarbonilo" se refiere a un grupo "fenil-NHC(=O)-", con fenilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos fenilaminocarbonilo sustituido incluyen, sin limitación, 2clorofenilaminocarbonilo, 3-clorofenilaminocarbonilo, 2-nitrofenilaminocarbonilo, 4-bifenilaminocarbonilo, y 4metoxifenilaminocarbonilo.
Como se usa en el presente documento, "alquilaminotiocarbonilo" se refiere a un grupo "alquil-NHC(=O)-", con alquilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alquilaminotiocarbonilo incluyen, sin limitación, metilaminotiocarbonilo, etilaminotiocarbonilo, propilaminotiocarbonilo y butilaminotiocarbonilo.
Los
ejemplos de grupos alquilaminotiocarbonilo sustituido con alquilo incluyen, sin limitación,
metoximetilaminotiocarbonilo,
2-cloroetilaminotiocarbonilo, 2-oxopropilamin otiocarbonilo y 4
fenilbutilaminotiocarbonilo.
Como se usa en el presente documento, "fenilaminotiocarbonilo" se refiere a un grupo "fenil-NHC(=S)-", con fenilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos fenilaminotiocarbonilo incluyen, sin limitación, 2clorofenilaminotiocarbonilo, 3-clorofenilaminotiocarbonilo, 2-nitrofenilaminotiocarbonilo, 4-bifenilaminotiocarbonilo y 4-metoxifenilaminotiocarbonilo.
Como se usa en el presente documento, "carbamoílo" se refiere a un grupo "-NCO-".
Como se usa en el presente documento, "hidroxilo" se refiere a un grupo "-OH".
Como se usa en el presente documento, "ciano" se refiere a un grupo "-C=N".
Como se usa en el presente documento, "nitro" se refiere a un grupo "-NO2".
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo "RC(=O)O-" con R como se ha definido anteriormente.
Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo "-C(=O)OR" con R como se ha definido anteriormente.
Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo "CH3C(=O)-".
Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo "X3CSO2-" en el que X es un halógeno.
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo "-NCO".
Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo "-CNS".
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo "-NCS".
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(=O)-R" con R como se ha definido anteriormente.
Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo "-SO2NR" con R como se ha definido anteriormente.
Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo "RSO2NH-" con R como se ha definido anteriormente.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo "X3CSO2NR-" con X como halógeno y R como se ha
definido anteriormente. Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=O)-NR" con R como se ha definido anteriormente. Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo "ROC(=O)NH-" con R como se ha definido anteriormente. Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=S)-NR" con R como se ha definido anteriormente. Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "ROC(=S)NH-" con R como se ha definido anteriormente. Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo "-C(=O)-NRaRb" con Ra y Rb como se han definido anteriormente. Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo "RC(=O)NH-" con R como se ha definido anteriormente. El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están
reemplazados por halógeno. Tales grupos incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, 1-cloro-2-fluorometilo, y 2-fluoroisobutilo. El término "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno.
Como se usa en el presente documento, un "éster" se refiere a un grupo "-C(O)ORa" con Ra como se define en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, una "amida" se refiere a un grupo "-C(O)NRaRb" con Ra y Rb como se definen en el presente documento.
5 Cuando no se especifica el número de sustituyentes (por ejemplo, haloalquilo) pueden estar presentes uno o más sustituyentes. Por ejemplo "haloalquilo" puede incluir uno o más halógenos iguales o diferentes. En otro ejemplo "alcoxi C1-C3 fenilo" puede incluir uno o más grupos alcoxi iguales o diferentes que contienen uno, dos o tres átomos.
Cualquier grupo amino sin sustituir o monosustituido de un compuesto en el presente documento se puede convertir
10 en una amida, cualquier grupo hidroxilo se puede convertir en un éster y cualquier grupo carboxilo se puede convertir bien en una amida o bien en un éster usando técnicas bien conocidas por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999). Los compuestos que contienen cualquiera de tales grupos hidroxilo, amida y/o ácido carboxílico convertidos están dentro del ámbito de la presente invención.
15 Como se usa en el presente documento, un "éter" se refiere a un grupo "-C-O-C-" en el que cualquiera de los dos o ambos carbonos pueden ser parte independientemente de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo.
Como se usa en el presente documento, un "éter halogenado" se refiere a un éter en el que los grupos a cualquier lado del oxígeno son ambos alquilo sustituido con halógeno.
20 Como se usa en el presente documento, "aminoácido" se refiere a uno cualquiera de los veinte L-aminoácidos de origen natural, a sus enantiómeros D no naturales, a aminoácidos de origen no natural tales como, sin limitación, norleucina ("Nle"), norvalina ("Nva"), L- o D-naftalanina, ornitina ("Orn"), y homoarginina (homoArg) y a otros aminoácidos bien conocidos en la técnica de los péptidos tales como los descritos en M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 1ª y 2ª ed. revisada, Springer-Verlag, Nueva York, N.Y., 1984 y 1993, y Stewart y Young, "Solid
25 Phase Peptide Synthesis," 2ª ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.
Cuando dos sustituyentes tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, o forman un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido de seis miembros, significa que la siguiente estructura:
puede ser representativa de, por ejemplo, las siguientes estructuras:
en las que X es un heteroátomo.
En la presente divulgación, cuando un compuesto en particular comprende un centro quiral, el ámbito de la presente
35 divulgación también incluye las composiciones que comprenden la mezcla racémica de los dos enantiómeros, así como las composiciones que comprenden cada enantiómero de forma individual básicamente libre del otro enantiómero. Por lo tanto, por ejemplo, en el presente documento se contempla una composición que comprende el enantiómero S básicamente libre del enantiómero R, o una composición que comprende el enantiómero R básicamente libre del enantiómero S. "Básicamente libre" significa que la composición comprende menos de un
40 10%, o menos de un 8%, o menos de un 5%, o menos de un 3%, o menos de un 1% del enantiómero minoritario. Si el compuesto en particular comprende más de un centro quiral, el ámbito de la presente divulgación también incluye las composiciones que comprenden una mezcla de los diversos diastereómeros, así como las composiciones que comprenden cada diastereómero básicamente libre de los otros diastereómeros. La recitación de un compuesto, sin la referencia a ninguno de sus diastereómeros en particular, incluye las composiciones que comprenden los cuatro diastereómeros, las composiciones que comprenden la mezcla racémica de los isómeros R,R y S,S, las
5 composiciones que comprende la mezcla racémica de los isómeros R,S y S,R, las composiciones que comprenden el enantiómero R,R básicamente libre de los otros diastereómeros, las composiciones que comprenden el enantiómero S,S básicamente libre de los otros diastereómeros, las composiciones que comprenden el enantiómero R,S básicamente libre de los otros diastereómeros, y las composiciones que comprenden el enantiómero S,R básicamente libre de los otros diastereómeros.
10 El compuesto de Fórmula I está marcado con un radioisótopo que se puede detectar usando técnicas in vitro o in vivo, que se discuten posteriormente con más detalle. En algunas realizaciones, al menos un átomo del compuesto de Fórmula I es un radioisótopo. El radioisótopo puede ser un isótopo de hidrógeno, carbono, oxígeno, nitrógeno, o halógeno. Los expertos en la materia admiten que son radiactivos un isótopo del hidrógeno, es decir, tritio (3H), ciertos isótopos del carbono, por ejemplo, 11C, ciertos isótopos del yodo, por ejemplo, 123I, ciertos isótopos del flúor,
15 por ejemplo, 18F, ciertos isótopos del nitrógeno, por ejemplo,13N, y ciertos isótopos del oxígeno, por ejemplo, 15O, y una vez incorporados a un compuesto, su presencia se puede detectar usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo técnicas de formación de imágenes in vivo tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotones individuales (SPECT).
Los compuestos de Fórmula I marcados isotópicamente tienen uno o más átomos reemplazados por un átomo que
20 tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico del isótopo más abundante hallado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de Fórmula I incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I y 36Cl, respectivamente.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son
25 útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritio (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, un aumento de la semi-vida in vivo o una disminución de los requisitos de dosificación) y, por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los isótopos que
30 emiten positrones tales como 15O, 13N, 11C, y 18F son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de los receptores de sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar generalmente siguiendo procedimientos análogos a los desvelados en los Esquemas y/o en los Ejemplos indicados posteriormente en el presente documento, por sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
35 En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, R1 es un heteroarilo opcionalmente sustituido. El heteroarilo se puede seleccionar entre el grupo que consiste en furano, tiofeno, ftalazinona, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina y triazina. En algunas realizaciones, el heteroarilo es piridilo o tiofenilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, R1 es un arilo opcionalmente sustituido, que puede ser fenilo. 40 En algunas de estas realizaciones, R1 es
en la que
R11, R12, R13, R14, y R15 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, y mercaptoalquilo, o R11 y R12 tomados junto con los átomos de carbono
45 a los que están unidos, o R12 y R13 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, o R13 y R14 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, o R14 y R15 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, o forman un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido de seis miembros.
50 En algunas realizaciones, el alquilo se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, terc-butilo, y metilenciclopropilo. En otras realizaciones, el alcoxi se selecciona entre el grupo que consiste en metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, y terc-butoxi. En realizaciones adicionales, el halo se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, y yodo.
En algunas realizaciones, R1 es
a) B1, B2, B3, B4, B5, y B6 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en carbono, azufre, oxígeno, y nitrógeno; b) B7, B8, B9, B10, y B11 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en carbono, azufre, oxígeno, y nitrógeno; c) R16, R17, R18, R19, y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaliciclilo opcionalmente sustituido, halógeno, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, perhaloalquilo, CN, C(=Z)R’, C(=Z)O’, C (=Z)NR’R", -C(R’)=NR’, -NR’R", -N=CR’R", N(R’)C(=Z)R’, N(R’)C(=Z)NR’R", -S(O)NR’R", -S(O)2NR’R", N(R’)S(=O)R’, N(R’)S(=O)2R’, -O’, -SR’, y OC(=Z)R’, en los que R’ y R" se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroaliciclilo opcionalmente sustituido, y Z es oxígeno o azufre,
o R16 y R17 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, o R17 y R18 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, o R18 y R19 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, o R19 y R20 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, o forman un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido de seis miembros; con la condición de que, R16 no existe cuando B2 no es carbono, R17 no existe cuando B3 no es carbono, R18 no existe cuando B4 no es carbono, R19 no existe cuando B5 no es carbono, y R20 no existe cuando B6 no es carbono; y d) R21, R22, R23, y R24 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaliciclilo opcionalmente sustituido, halógeno, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, perhaloalquilo, CN, C(=Z)R’, C(=Z)O’, C(=Z)NR’R", -C(R’)=NR’, -NR’R", -N=CR’R", N(R’)C(=Z)R’, N(R’)C(=Z)NR’R", -S(O)NR’R", -S(O)2NR’R", N(R’)S(=O)R’, N(R’)S(=O)2R’, -O’, -SR’, y OC(=Z)R’, en los que R’ y R" se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroaliciclilo opcionalmente sustituido, y Z es oxígeno o azufre,
o R21 y R22 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, o R22 y R23 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, o R23 y R24 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, o forman un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido de seis miembros; con la condición de que, R21 no existe cuando B8 no es carbono, R22 no existe cuando B9 no es carbono, R23 no existe cuando B10 no es carbono, y R24 no existe cuando B11 no es carbono.
En algunas realizaciones, al menos tres de B1, B2, B3, B4, B5, y B6 son carbono. En otras realizaciones, al menos dos de B1, B2, B3, B4, B5, y B6 son carbono. En otras realizaciones, al menos uno de B1, B2, B3, B4, B5, y B6 es carbono. En algunas realizaciones, al menos tres de B7, B8, B9, B10, y B11 son carbono. En otras realizaciones, al menos dos de B7, B8, B9, B10, y B11 son carbono. En realizaciones adicionales, al menos uno de B7, B8, B9, B10, y B11 es carbono.
En alguna de las realizaciones anteriores, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
En el compuesto de Fórmula I, el resto
se selecciona entre el grupo que consiste en
En otro aspecto, en el presente documento se desvela un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en las versiones radiomarcadas de:
Ciertos compuestos desvelados en el presente documento son agentes de formación de imágenes in vivo
radiomarcados de Fórmula I útiles, entre otras cosas, para la formación de imágenes de receptores cannabinoides
CB2 en el sistema nervioso central (SNC) para diagnosticar anomalías en el SNC. Las formas radiomarcadas
5 preferidas de los compuestos de Fórmula I son versiones con radioisótopos de alguno de los compuestos de
Fórmula I como se han descrito anteriormente. En algunas realizaciones, los agentes de formación de imágenes in
vivo son compuestos de Fórmula I descritos anteriormente que comprenden un átomo de halógeno en el que átomo
de halógeno es un radiohalógeno. En algunas realizaciones, tales compuestos comprenden 123I y son
particularmente adecuados para la formación de imágenes por SPECT. En otras realizaciones, los compuestos 10 comprenden 11C o 18F y son particularmente adecuados para la formación de imágenes por PET. A continuación se
proporcionan ejemplos de algunos compuestos marcados con 18F:
Las formas radiomarcadas de los compuestos de Fórmula I son útiles como radioligandos para determinar la unión de los compuestos al receptor canabinoide CB2. También son útiles como compuestos de partida marcados para
15 determinar el metabolismo del compuesto en animales.
Los compuestos desvelados en el presente documento se pueden sintetizar usando técnicas sintéticas de química orgánica bien conocidas. Por ejemplo, las imidazo[1,2-a]piridinas desveladas en el presente documento se pueden sintetizar usando el esquema general de reacción expuesto en el Esquema 1:
en el que bmim es bromuro de 1-butil-3-metilimidazolio, y R1, R2 y R3 se pueden seleccionar para coincidir con el compuesto deseado desvelado el presente documento. Los detalles experimentales completos se encuentran en Shaabani, A.; Soleimani, E.; Maleki, A. "Ionic liquid promoted one-pot synthesis of 3-amino imidazo[1,2-a]pyridines," Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3031-3034. Una metodología sintética alternativa se desvela en Sharma, A.; Behera,
G.B. "Condensation of 2-Substituted N-Phenacylium Bromide with p-Dimethylaminobenzaldehyde & p-Nitrosodimethylaniline," Indian J. Chem. 1976, 14B, 551-552.
Las imidazo[1,2-a]pirimidinas desveladas en el presente documento se pueden sintetizar usando el esquema general de reacción expuesto en el Esquema 2:
Los detalles experimentales completos se encuentran en Bienaymé, H; Bouzid, K. "A New Heterociclic Multicomponent Reaction for the Combinatorial Synthesis of Fuesed 3-Aminoimidazoles," Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37(16), 2234-2237.
Los compuestos de Fórmula I de la presente invención se pueden preparar convenientemente por reacción de un
15 compuesto precursor con una fuente adecuada de un radioisótopo deseado. Un "compuesto precursor" comprende un derivado no marcado del compuesto marcado, diseñado de modo que la reacción química con una forma química conveniente del radioisótopo se produzca en el sitio específico; se puede llevar a cabo en un número mínimo de etapas (idealmente en una etapa única); y sin necesidad de una purificación considerable (idealmente sin purificación adicional), para obtener el compuesto marcado deseado. Tales compuestos precursores son sintéticos y
20 se pueden obtener convenientemente con una elevada pureza química. El compuesto precursor puede comprender opcionalmente un grupo protector para ciertos grupos funcionales del compuesto precursor. El término "grupo protector" significa un grupo que inhibe o elimina las reacciones químicas no deseadas, pero que se diseña para ser lo suficientemente reactivo para que se pueda escindir del grupo funcional en cuestión en condiciones lo suficientemente suaves para que no se modifique el resto a la molécula. Después de la desprotección, se obtiene el
25 compuesto marcado deseado. Los grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la materia y se describen en ’Protective Groups in Organic Synthesis’, Theorodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, (tercera edición, John Wiley & Sons, 1999). Los radiohalógenos son los radioisótopos preferidos de la presente invención, siendo los más preferidos radioyodo y radioflúor.
Cuando el radioisótopo es radioyodo, los compuestos precursores preferidos son los que comprenden un derivado
30 que experimenta una yodación electrófila o nucleófila o experimenta una condensación con un aldehído o una cetona marcada. Los ejemplos de esta primera categoría son:
(a) derivados organometálicos tales como un compuesto de trialquilestannano (por ejemplo, trimetilestannilo o tributilestannilo), o de trialquilsilano (por ejemplo, trimetilsililo) o de organoboro (por ejemplo, ésteres de boronato u organotrifluoroboratos);
35 (b) un bromuro de alquilo no radioactivo para el intercambio de halógeno o tosilato, mesilato o triflato de alquilo para la yodación nucleófila;
(c) anillos aromáticos activados para la yodación nucleófila (por ejemplo, derivados de sales de aril yodonio, de aril diazonio, de aril trialquilamonio o de nitroarilo); d) anillos aromáticos activados para la yodación electrófila (por ejemplo para la yodación en los sitios orto de
40 fenoles y anilinas).
El compuesto precursor comprende preferiblemente: un átomo de halógeno no reactivo tal como un yoduro o bromuro de arilo (para permitir el intercambio de radioyodo); un grupo organometálico (por ejemplo, un compuesto de trialquilestaño, trialquilsililo u organoboro); o un grupo orgánico tal como triazenos o un buen grupo saliente para la sustitución nucleófila tal como una sal de yodonio. Para la radioyodación, el compuesto precursor comprende
preferiblemente un grupo organometálico, lo más preferiblemente trialquilestaño. Los compuestos precursores y los procedimientos para la introducción de radioyodo en moléculas orgánicas se describen en Bolton [J. Lab. Comp. Radiopharm., 45, 485-528 (2002)]. Los compuestos organoborados de éster de boronato adecuados y su preparación se describen en Kabalka et al [Nucl. Med. Biol., 29, 841-843 (2002) y 30, 369-373(2003)]. Los organotrifluoroboratos adecuados y su preparación se describen en Kabalka et al [Nucl. Med. Biol., 31, 935-938 (2004)].
La radiofluoración se puede llevar a cabo mediante el marcado directo usando la reacción de fluoruro-18F con un grupo químico adecuado en un compuesto precursor que tenga un buen grupo saliente, tal como bromuro de alquilo, mesilato de alquilo o tosilato de alquilo. También se puede introducir 18F por alquilación de grupos N-haloacetilo con un reactivo 18F(CH2)3OH, para obtener los derivados -NH(CO)CH2O(CH2)318F. Para los sistemas arilo, las reacciones de desplazamiento nucleófilo con fluoruro-18F a partir de una sal de arildiazonio, un compuesto de nitroarilo o una sal de amonio cuaternario son rutas adecuadas para los derivados de aril-18F. Se puede obtener un compuesto de la presente invención marcado con 18F por formación de 18F fluorodialquilaminas y posterior formación de la amida cuando la 18F fluorodialquilamina se hace reaccionar con un precursor que contiene, por ejemplo, un cloruro de ácido, P(O)Ph3 o un éster activado. Otros detalles de las rutas sintéticas de los derivados mercados con 18F se describen en Botton, J. Lab. Comp. Radiopharm., 45, 485-528 (2002).
Los compuestos de Fórmula I son agentes de formación de imágenes que se pueden usar en técnicas de formación de imágenes in vitro o in vivo. Las técnicas de formación de imágenes in vivo son técnicas diagnósticas no invasivas que generalmente involucran la administración de un compuesto que comprende un resto detectable que se puede detectar externamente al sujeto. Generalmente, estos procedimientos comprende la administración a un sujeto de un compuesto de Fórmula I de la presente invención, disuelto o dispersado en un vehículo o un diluyente farmacéutico adecuado. El compuesto de Fórmula I se une de forma selectiva a los receptores canabinoides CB2, permitiendo por lo tanto la formación de imágenes de los receptores y la posibilidad de evaluar, entre otras, la química del tejido en particular, la eficacia de los fármacos, y la función de los órganos. Las técnicas de formación de imágenes in vivo adecuadas para la práctica de los procedimientos desvelados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, tomografía computarizada por emisión de fotones individuales (SPECT) y tomografía por emisión de positrones (PET).
En algunas realizaciones, la formación de imágenes se lleva a cabo como parte de un ensayo in vitro. En estas realizaciones, el compuesto radiomarcado de Fórmula I se administra a un tejido, célula, lisado celular, o a una mezcla de los mismos que comprende el receptor CB2, in vitro. A continuación se pueden determinar in vitro la unión del compuesto al tejido o célula en particular o la eficacia de los fármacos en la modulación de la actividad del receptor CB2 usando ensayos in vitro bien conocidos en la técnica. Un ejemplo de tal ensayo se describe posteriormente en el Ejemplo 2. Otros ejemplos incluyen poner en contacto una biopsia obtenida de un sujeto con un compuesto de Fórmula I para determinar si tal biopsia contiene receptores CB2, que puede ser indicativo de un trastorno tal como esclerosis múltiple.
En ciertas enfermedades, la expresión del receptor CB2 en un sujeto se regula positivamente. En algunos casos, la expresión del receptor CB2 se regula positivamente solo en una región particular del tejido, por ejemplo, una lesión en un tejido, tal como nódulos en el cerebro o linfáticos. Cuando los compuestos desvelados en el presente documento se administran a un sujeto, los compuestos desvelados en el presente documento se unen preferiblemente a los receptores CB2. Cuando el compuesto comprende un resto detectable adecuado para la formación de imágenes in vivo, se puede determinar la localización y el grado de unión del compuesto. Por lo tanto, si se mide el grado de unión, es decir, la concentración local de los compuestos de Fórmula I, en un sujeto contra un fondo, las áreas que muestren una mayor unión, es decir, que tengan mayores concentraciones de los compuestos de Fórmula I, coincidirán con las áreas que tienen células que expresan CB2 en mayor grado, es decir, el área deseada.
La concentración o el grado de unión se pueden medir usando técnicas de formación de imágenes in vivo bien conocidas en la técnica, tales como barrido por PET o SPECT (para una visión de conjunto véase "Textbook of In vivo Imaging in Vertabrates" 2007; publicado por John Wiley & Sons: Ntziachristos et al, Eds.). En estas técnicas, se administra a un sujeto una composición que comprende un compuesto radiomarcado adecuadamente. El compuesto radiomarcado es típicamente el que sea selectivo para un receptor en particular. En el contexto de la presente divulgación, la composición que se va a administrar al sujeto comprende un compuesto radiomarcado de Fórmula I, que es selectivo para CB2. En la formación de imágenes por PET, el resto detectable es un emisor de positrones en el que las señales emitidas son positrones. La radiación gamma, causada por la colisión de un positrón que decae de un emisor de positrones con un electrón del cuerpo del sujeto, se detecta mediante un detector de PET. El detector puede localizar la fuente de la radiación a lo largo de una línea recta de coincidencia (también llamada formalmente "línea de respuesta" o LOR). Al dibujar numerosas líneas de respuesta (LORs), se puede identificar la fuente de la radiación, que es el área de un tejido que expresa CB2. En la formación de imágenes por SPECT, el resto detectable es un emisor gamma en el que las señales emitidas son rayos gamma. Una cámara gamma detecta estos rayos gamma, permitiendo la reconstrucción de una imagen del lugar en que se originaron los rayos gamma. Dado que el receptor CB2 se expresa en muchos tejidos diferentes, y no necesariamente en un tejido afectado, la cantidad de radiación detectada se compara con una cantidad de radiación de fondo. La radiación de fondo puede ser radiación detectada en diferentes partes del cuerpo del sujeto o en diferentes partes del mismo tejido. Si la
diferencia de radiación entre el área de interés y el fondo es mayor que un determinado umbral, entonces se puede concluir que el área de interés expresa CB2 en mayor grado que otras áreas del cuerpo, y que el área de interés puede estar afectada. En algunos casos, se obtiene una base de datos de la radiación obtenida en sujetos sanos y se calcula la cantidad de radiación promedio para un sujeto sano. El grado de la radiación detectada en un sujeto se compara con este control externo para determinar si el sujeto muestra una expresión de CB2 mayor de lo normal en el tejido en particular.
Por lo tanto, en otro aspecto, en el presente documento se desvela un compuesto de Fórmula I para su uso en un procedimiento de formación de imágenes in vivo de una primera área de un tejido de un sujeto mediante el procedimiento que comprende:
la administración al sujeto de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, en la que el compuesto comprende un radioisótopo; la medida de la señal emitida por el radioisótopo de la primera área de tejido; y la comparación de la cantidad de señal emitida por la primera área del tejido con la cantidad de señal emitida por una muestra de control.
Los procedimientos preferidos para la formación de imágenes in vivo son SPECT y PET, siento PET el más preferido.
En algunas realizaciones, la muestra de control es interna al sujeto, y puede incluir un tejido similar o una segunda área del mismo tejido. En otras realizaciones, la muestra de control es externa al sujeto, y puede incluir una base de datos de emisiones recogida a partir de varios sujetos.
En algunas realizaciones, la primera área de tejido es una parte del sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso, el sistema inmune, el tracto gastrointestinal, el pulmón, la piel, el hígado, el sistema cardiovascular, o el sistema muscular. El procedimiento de formación de imágenes in vivo se puede usar en un procedimiento para el diagnóstico de un trastorno en un sujeto, comprendiendo el procedimiento:
la administración al sujeto de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, en la que el compuesto comprende un radioisótopo; la medida de la señal emitida por el radioisótopo de una primera área de un tejido del sujeto; la medida de la señal emitida por el radioisótopo de una segunda área de un tejido del sujeto; la comparación de la señal emitida por el radioisótopo de la primera área del tejido con la señal emitida por el radioisótopo de la secundaria del tejido; y la determinación de si la señal emitida por el radioisótopo de la primera área del tejido es mayor que la señal emitida por el radioisótopo de la segunda área del tejido.
En algunas realizaciones, el trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en dolor agudo y crónico, dolor inflamatorio, dolor postoperatorio, dolor neuropático, relajación muscular, una enfermedad o trastorno que requiere inmunosupresión, inflamación, alergias, glaucoma, broncodilatación, neuroprotección, osteoporosis y trastornos del sistema esquelético, cáncer, trastornos neuroregenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple (MS), espasticidad muscular, temblores, fibromialgia, lupus, artritis reumatoide, miastenia gravis, trastornos autoinmunes, síndrome del intestino irritable, cistitis intersticial, migraña, pruritis, eccema, seborrea, psoriasis, culebrillas, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma cráneo cerebral, apoplejía, lesión de la médula espinal, cirrosis hepática, fibrosis hepática, aterosclerosis, como antitusivo, asma, náuseas, emesis, úlceras gástricas, y diarrea.
En algunas realizaciones, el trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis, lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia gravis, diabetes mellitus de tipo I, hepatitis, psoriasis, apoplejía, migraña, cefalea en racimos, enfermedades degenerativas crónicas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington, neurodegeneración asociada a la prisión, dolor periférico, dolor visceral, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor referido, arritmia, hipertensión, isquemia de miocardio, espasmo muscular, temblores, tumores malignos del cerebro, tumores de piel, adenocarcinoma de pulmón, glioma, y epitelioma de tiroides.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno relacionado con la inmunidad seleccionado entre el grupo que consiste en rechazo de tejido en trasplantes de órganos, síndrome de malabsorción, celiaquía, enfermedades pulmonares, asma, síndrome de Sjögren, enfermedad inflamatoria del intestino, y enfermedades reumáticas.
Preferiblemente, el procedimiento de formación de imágenes in vivo es un procedimiento de formación de imágenes de CB2 por tomografía por emisión de positrones (PET) o por tomografía computarizada por emisión de fotones individuales (SPECT), que comprende: a) la administración a un sujeto de una cantidad de un compuesto radiomarcado de Fórmula I; y (b) la medida de la distribución del compuesto radiomarcado en el sujeto por PET o SPECT.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden ser útiles en la obtención de una imagen autorradiográfica de un tejido. Este aspecto, por lo tanto, se refiere a un procedimiento para la determinación de la distribución de receptores CB2 en un tejido que comprende la administración de un compuesto radiomarcado de Fórmula I al tejido y la obtención de una imagen del tejido.
Una autorradiografía es una imagen producida sobre una película de rayos X o emulsión nuclear mediante el patrón de decaimiento de emisiones (por ejemplo, partículas beta o rayos gamma) de una distribución de la sustancia radiactiva. Esta técnica se puede usar para determinar la localización tisular de una sustancia radiactiva unida a un receptor CB2. La película o emulsión se aproxima a la sección de tejido marcado para obtener la autorradiografía (también denominada autorradiograma).
El uso de ligandos radiomarcados para determinar la distribución tisular de receptores se denomina autorradiografía de receptores in vivo o in vitro si el ligando administra en la circulación (con la posterior retirada y sección del tejido)
o se aplica a las secciones tisulares, respectivamente.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I son otro aspecto de la presente invención.
El término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano, que es objeto de tratamiento, observación o experimentación. El mamífero se puede seleccionar entre el grupo que consiste en ratones, ratas, conejos, cobayas, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, primates, tales como monos, chimpancés, y simios, y seres humanos.
En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Formula I, y un componente fisiológicamente aceptable tal como un vehículo, un diluyente, una sal o un excipiente, o una combinación de los mismos.
El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto desvelado el presente documento con otros componentes químicos, tales como diluyentes o vehículos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un sujeto. Existen múltiples técnicas de administración de un compuesto en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, administración oral, inyección, aerosol, parenteral, y tópica. Las composiciones farmacéuticas también se pueden obtener por reacción de los compuestos con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
El término "vehículo" define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto en las células o los tejidos. Por ejemplo el dimetilsulfóxido (DMSO) es un vehículo usado habitualmente ya que facilita la captación de numerosos compuestos orgánicos por las células o los tejidos de un sujeto.
El término "diluyente" define compuestos químicos diluidos en agua que disuelven el compuesto de interés y estabilizan la forma biológicamente activa del compuesto. Las sales disueltas en soluciones tamponadas se usan como diluyentes en la técnica. Una solución taponada usada habitualmente es tampón fosfato salino porque mimetiza las condiciones salinas de la sangre humana. Dado que las sales del tampón pueden controlar el pH de una solución a bajas concentraciones, un diluyente tamponado modifica raras veces la actividad biológica de un compuesto.
El término "fisiológicamente aceptable" define un vehículo o diluyente que no anula la actividad biológica ni las propiedades del compuesto.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar a un sujeto por sí mismas, o en composiciones farmacéuticas en las que se mezclan con otros ingredientes activos, como en una terapia de combinación, o vehículos o excipientes adecuados. Las técnicas para la formulación y la administración de los compuestos de la presente solicitud se pueden encontrar en "Remington’s Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18ª edición, 1990. Para las técnicas de formación de imágenes in vivo, la vía preferida de administración es intravenosa.
De forma alternativa, se puede administrar el fármaco en un sistema dirigido de liberación de fármaco, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico del tejido. Los liposomas se dirigirán y se captarán de forma selectiva por el órgano.
Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente divulgación se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones, que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Cualquiera de las técnicas, vehículos, y excipientes bien conocidos se pueden usar como adecuados y reconocidos en la técnica; por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, citado anteriormente.
Para inyección, los agentes desvelados en el presente documento se pueden formular en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer, o tampón salino fisiológico. Para administración transmucosal, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera que se tiene que permear. Tales penetrantes se conoce generalmente en la técnica.
Las formulaciones para inyección se pueden presentar en formas de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas
o en envases multidosis, con la adición de un conservante. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en una forma soluble en agua. Además, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones aceitosas para inyección apropiadas. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres sintéticos de ácidos grasos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos que permite la preparación de soluciones altamente concentradas.
Un vehículo farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos desvelados en el presente documento en un sistema de cosolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. Un sistema de cosolvente usado habitualmente es el sistema de cosolvente VPD, que es una solución de un 3% p/v de alcohol bencílico, un 8% p/v del tensioactivo no polar Polysorbate 80™, y un 65% p/v de polietilenglicol 300, completada en volumen con etanol absoluto. Naturalmente, se pueden variar considerablemente las proporciones del sistema de cosolvente sin sacrificar sus características de solubilidad y toxicidad. Además, se puede variar la identidad de los componentes del cosolvente: por ejemplo, se pueden usar otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de POLYSORBATE 80™; se puede variar en tamaño de la fracción de polietilenglicol; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polivinil pirrolidona; y se pueden usar otros azúcares o polisacáridos.
De forma alternativa, se pueden emplear otros sistemas de suministro para composiciones farmacéuticas hidrofóbicas. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro para fármacos hidrofóbicos. También se pueden emplear ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque normalmente a costa de una mayor toxicidad.
Muchos de los compuestos usados en las combinaciones farmacéuticas desveladas en el presente documento se pueden proporcionar en forma de sales con contraiones farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente compatibles se pueden formar con numerosos ácidos que incluyen, pero no se limitan a, clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes próticos de lo que lo son las correspondientes formas libres ácidas o básicas.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan como una ilustración de la presente invención, pero no se deberían considerar en ningún caso como limitantes del ámbito de la presente invención.
Ejemplo 1. Síntesis de los Compuestos
Procedimientos analíticos
HPLC/MS Analítica, Acetato Amónico (AP)
Sistema: Sistema de LC/MS Waters/Micromass ZQ2000 que consiste en un espectrómetro de masas de cuadrupolo sencillo ZQ equipado con una interfaz de ionización por electronebulización, y un Waters Alliance HT con un Módulo de Separación 2795 y un Detector de Matriz de Fotodiodo 996.
Columna: Columna de fase inversa (Waters Xterra® MS C18 3,5 1m, 30 x 4,6 mm DI) con un sistema de cartucho de columna de guardia.
Fase Móvil: A: Acetato Amónico acuoso 10 mM; B: Acetonitrilo/Agua (95:5) en Acetato Amónico acuoso 10 mM.
Programa: programa de gradiente de 10 min. comenzando con un 30% de B (mantenimiento inicial durante 0,5 min.), durante 5 min. hasta un 100% de B, manteniendo durante 1,5 min, durante 0,5 min. hasta un 30% de B, manteniendo durante 2,5 min. El caudal fue 1 ml/min.
HPLC/MS Preparativa, Acetato Amónico (PP)
Sistema: Sistema de Autopurificación Waters/Micromass LC/ZMD que consiste en un espectrómetro de masas de cuadrupolo sencillo ZMD equipado con una interfaz de ionización por electronebulización, y una Bomba de Gradiente Waters 600E con desgasificación en línea, Gestor de Muestras 2700 y Detector de Matriz de Fotodiodo 996.
Columna: Columna de fase inversa (Waters Xterra® Prep MS C18 51m, 19 x 100 mm). Fase Móvil: A: Acetato Amónico acuoso 10 mM; B: Acetonitrilo/Agua (95:5) en Acetato Amónico acuoso 10 mM. Programa: programa de gradiente de 12 min. comenzando con un 30% de B (mantenimiento inicial durante 2,5 min.),
durante 8,5 min. hasta un 100% de B, durante 0,5 min. hasta un 30% de B, manteniendo durante 0,5 min. El caudal fue 17 ml/min. Síntesis de componentes básicos Aldehídos Procedimiento general GP1 4-(2-fluoroetoxi)-2,6-dimetilbenzaldehído
A una solución de 2-fluoroetanol (0,55 ml, 9,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3,2 ml, 18,7 mmol) en CH2Cl2 (35 ml) a -78 ºC se añadió gota a gota Tf2O (1,44 ml, 8,7 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h. Se añadió gota a gota una solución de 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzaldehído (1,02 g, 6,8 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) + DMF (2 ml). Después de agitar durante 1 h se retiró el baño de refrigeración y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. 15 A continuación la mezcla se diluyó con éter dietílico (200 ml) y esta mezcla se lavó con H2O (2 x 40 ml), HCl 1 M (40 ml), NaOH 1 M (40 ml) y salmuera y a continuación se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar hasta sequedad se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que solidificó después de un periodo de reposo (1,01 g, 76%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,48 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,82-4,80 (m, 1H), 4,70-4,68 (m, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,23-4,21 (m, 1H), 2,60. RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 191,5, 161,4, 144,4, 126,4, 115,3, (82,4 +
20 80,7, d, J = 170 Hz), (67,0 + 66,8, d, J = 20 Hz), 21,0.
2,6-difluoro-3-(2-fluoroetoxi)benzaldehído
Preparado de acuerdo con GP1 usando 2-fluoroetanol (0,34 ml, 5,8 mmol), 2,6-difluoro-3-hidroxibenzaldehído (700 mg, 4,43 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,89 ml, 11,1 mmol) y Tf2O (0,92 ml, 5,5 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) para
25 proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (647 mg, 72%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,35 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 4,82-4,80 (m, 1H), 4,70-4,68 (m, 1H), 4,34-4,32 (m, 1H), 4,28-4,26 (m, 1H).
2-cloro-4-fluoro-1-(2-fluoroetoxi)benceno
30 Preparado de acuerdo con GP1 usando 2-fluoroetanol (0,85 ml, 14,5 mmol), 2-cloro-4-fluorofenol (1,67 g, 11,4 mmol), N,N-diisopropiletilamina (5,00 ml, 29,2 mmol) y Tf2O (2,40 ml, 14,5 mmol) en CH2Cl2 (60 ml) con la excepción de que el fenol se añadió en CH2Cl2 puro (3 ml). Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (2,22 g, 100%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,16-7,12 (m, 1H), 6,94-6,91 (m, 2H), 4,84-4,81 (m, 1H), 4,72-4,70 (m, 1H), 4,29-4,27 (m, 1H), 4,23-4,20 (m, 1H).
35 4-(2-fluoroetoxi)-3-metoxibenzaldehído Preparado de acuerdo con GP1 usando 2-fluoroetanol (628,0 mg, 9,28 mmol), N,N-diisopropiletilamina (3,56 ml, 2,1 mmol), Tf2O (1,51 ml, 9,1 mmol) en CH2Cl2 (35 ml) y vainillina (1,06 g, 7,0 mmol) en CH2Cl2:DMF 2:1 (6 ml) para obtener el compuesto del título (1,41 g, 100%). LCMS m/z 199 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/84.
2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)benzaldehído
5 Preparado de acuerdo con GP1 usando 2-fluoroetanol (628,0 mg, 9,28 mmol), N,N-diisopropiletilamina (3,56 ml, 2,1 mmol), Tf2O (1,51 ml, 9,1 mmol) y 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldehído (1,10 g, 7,0 mmol) en CH2Cl2 (35 ml) para obtener el compuesto del título (1,2 g, 84%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 10,20 (s, 1H, CHO), 6,54-6,51 (m, 2H, ArH), 4,83-4,81 (m, 1H, CH2), 4,72-4,70 (m, 1H, CH2), 4,31-4,30 (m, 1H, CH2), 4,24-4,22 (m, 1H, CH2). LCMS m/z
10 205 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/45.
4-(2-fluoroetoxi)-3-hidroxibenzaldehído
Preparado de acuerdo con GP1 usando 2-fluoroetanol (628,0 mg, 9,28 mmol), N,N-diisopropiletilamina (3,56 ml, 2,1 mmol), Tf2O (1,51 ml, 9,1 mmol) en CH2Cl2 (35 ml) y 3,4-dihidroxibenzaldehído (967,0 mg, 7,0 mmol) en CH2Cl2:DMF
15 2:1 (6 ml). El tratamiento siguió el procedimiento general con la excepción de que la extracción con NaOH (1 M) se acidificó con HCl (ac.) y se extrajo con EtOH para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 86%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 9,76 (s, 1H, CHO), 7,42-7,39 (m, 1H, ArH), 7,33-7,32 (m, 1H, ArH), 7,11-7,09 (m, 1H, ArH), 4,85-4,84 (m, 1H, CH2), 4,74-4,72 (m, 1H, CH2), 4,53 (s a, 1H, OH), 4,41-4,39 (m, 1H, CH2), 4,34-4,32 (m, 1H, CH2). LCMS m/z 185 [M+H]+, pureza (UV/MS) 56/53.
20 4-(2-hidroxietoxi)-2,6-dimetilbenzaldehído
Un matraz seco se cargó con 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzaldehído (2,04 g, 13,6 mmol), carbonato de etileno (1,58 g, 17,9 mmol) y K2CO3 (2,81 g, 20,3 mmol) en DMF (30 ml) y se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se vertió en éter dietílico (400 ml) y la fase orgánica se lavó con H2O (2 x 100 ml), HCl 2 M (50 ml) y NaOH 2 M (50 ml).
25 La fase orgánica se lavó a continuación con salmuera seguido de secado sobre Na2SO4 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que solidificó después de un periodo de reposo (1,58 g, 60%). RMN1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,48 (s, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,14-4,12 (m, 2H), 3,98-3,96 (m, 2H), 2,60 (s, 6H).
Procedimiento general GP2
2-cloro-4-fluoro-1-(fluorometoxi)benceno
Un recipiente de reacción de microondas se cargó con 2-cloro-4-fluorofenol (1,03 g, 7,05 mmol), K2CO3 (1,31 g, 9,48 mmol) y CH3CN (4 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C antes de la adición de bromofluorometano (0,50 ml, 7,80 mmol). El recipiente se tapó y se calentó a 120 °C durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con éter dietílico (200 ml). La fase orgánica se lavó con H2O, NaOH 2 M y salmuera y a continuación se secó
35 sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad para obtener el compuesto del título puro en forma de un líquido incoloro que solidificó después de un periodo de reposo. Rendimiento 1,12 g (89%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,20-7,15 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,61 (s, 1H).
4-cloro-2-fluoro-1-(fluorometoxi)benceno
Preparado de acuerdo con GP2 usando 4-cloro-2-fluorofenol (1,71 g, 11,7 mmol), K2CO3 (1,93 g, 14,0 mmol) y bromofluorometano (1,00 ml, 15,6 mmol) para proporcionar el compuesto del título (1,94 g, 93%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,17-7,07 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 5,61 (s, 1H).
Procedimiento general GP3
2-Cloro-6-fluoro-3-(fluorometoxi)benzaldehído
Un matraz seco se cargó con 2-cloro-4-fluoro-1-(fluorometoxi)benceno (1,12 g, 6,27 mmol) en THF (20 ml) y se
10 enfrió a -65 °C (int). Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,0 M, 3,50 ml, 7,00 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de -50 °C. La mezcla se agitó entre -50 °C y - 65 °C durante 30 min y a continuación se enfrió a -78 °C. Se añadió DMF (1,00 ml, 12,9 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min antes de permitir que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo-agua que se acidificó ligeramente con HCl 2 M. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se
15 lavaron con HCl 2 M, H2O y salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La evaporación proporcionó el compuesto del título en forma de unos cristales de color amarillo (1,28 g, 99%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,45 (s, 1H), 7,447,40 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 5,78 (m, sH), 5,64 (s, 1H).
2-Cloro-6-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)benzaldehído
20 Preparado de acuerdo con GP3 usando 2-cloro-4-fluoro-1-(2-fluoroetoxi)benceno (2,22 g, 11,5 mmol), n-BuLi (2,0 M, 6,34 ml, 12,7 mmol) y DMF (1,79 ml, 23,1 mmol) en THF (35 ml) para proporcionar el compuesto del título (2,49 g, 98%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,45 (s, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 4,86-4,84 (m, 1H), 4,74-4,72 (m, 1H), 4,33-4,31 (m, 1H), 4,26-4,24 (m, 1H).
6-Cloro-2-fluoro-3-(fluorometoxi)benzaldehído
Preparado de acuerdo con GP3 usando 4-cloro-2-fluoro-1-(fluorometoxi)benceno (1,94 g, 10,8 mmol), n-BuLi (2,2 M, 5,50 ml, 12,1 mmol) y DMF (2,00 ml, 25,8 mmol) en THF (30 ml) para proporcionar el compuesto del título (2,21 g, 99%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,43 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,63 (s, 1H).
2-Cloro-6-fluoro-4-hidroxibenzaldehído
Un matraz de fondo redondo equipado con un termómetro interno y un condensador de reflujo se cargó con 3-cloro5-fluorofenol (20 mmol, 2,92 g), hidróxido de calcio (86 mmol, 6,36 g) y carbonato sódico (69 mmol, 7,31 g) en agua 5 (50 ml). Se añadió cloroformo (40 mmol, 4,77 g) y la reacción se calentó a 80 °C, a esta temperatura la reacción se hizo exotérmica y se detuvo en calentamiento, después de 30 min se continuó el calentamiento y la reacción se calentó a 120 °C durante 2 h. Después de enfriar a ta la mezcla de reacción se acidificó con HCl conc. (17 ml), a continuación se filtró a través de celita y se extrajo con éter dietílico. Se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Parte del aceite de color rojo oscuro obtenido precipitó, el precipitado se retiró por filtración y se purificó por
10 cromatografía ultrarrápida (eluyente: 50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (522 mg, 15%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,31 (s, 1H), 6,77 (d, J = 1,3, 1H). 6,57 (d, J = 11,8, 1H), 6,27 (s, 1H), 2,05 (s, OH), 1,63 (s, 3H), 1,25 (s, 5H).
2-Cloro-6-fluoro-3-metoxibenzaldehído
15 En un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón se recogió 2-cloro-4-fluoro-1-metoxibenceno (10 mmol, 1,6 g) en THF seco (20 ml) y se enfrió a - 65 °C. Se añadió gota a gota n-BuLi (11,2 mmol, 2,5 M, 4,5 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -55 °C, se mantuvo la reacción a -65 °C durante 30 min, y a continuación se enfrió a - 78 °C antes de añadir DMF en una porción. Se mantuvo en el baño de refrigeración durante 30 min, a continuación se dejó calentar a ta, se vertió sobre hielo-agua y se extrajo con éter. La fase
20 orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró al vacío. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (1,71 g, 90%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,46 (s, 1H), 7,16 - 7,01 (m, 3H), 3,95 (d, J = 1,5, 3H).
2-Cloro-6-fluoro-3-hidroxibenzaldehído
25 Se recogió 2-cloro-6-fluoro-3-metoxibenzaldehído (9 mmol, 1,71 g) en CH2Cl2 y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (18,6 mmol, 1 M, 18,6 ml) durante 15 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta durante una noche, a continuación se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con CH2Cl2. Se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite (1,4 g, 90%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,41 (s, 1H), 7,38 -7,14 (m, 1H), 7,07 (t, J = 9,4, 1H), 5,75 (s, 1H).
30 4-(t-Butildimetilsililoxi)-2,6-dimetilbenzaldehído
En un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de argón se recogió 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzaldehído (9,0 mmol, 1,2 g) en THF (75 ml). Se añadió TEA (18 mmol, 1,81 g) seguido de t-butilclorodimetilsilano (12 mmol, 1,81 g). La mezcla de reacción se mantuvo a ta durante 2 h, y a continuación se concentró sobre celita. Se purificó
35 por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 20% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (2,1 g, 88%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,30 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 2,40 (d, J = 5,9, 7H), 0,81 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
Aminas
5-metoxipirimidin-2-amina Un recipiente de reacción de microondas se cargó con 2-cloro-5-metoxipirimidina (0,817 g, 5,65 mmol) y NH3 (ac.) al 25%. El recipiente se tapó y se calentó a 150 °C durante 3h. La mezcla se evaporó hasta sequedad. El material resultante se disolvió en CH2Cl2:MeOH (1:1) y se adsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 50-100% de EtOAc en heptano) proporcionó el compuesto del título en forma de unos cristales incoloros (386 mg, 55%). RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 8,02 (s, 1H), 6,06 (s a, 1H), 3,71 (s, 3H).
Isocianuros
Procedimiento general GP4
6-(isocianometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
Un vial de microondas equipado con una barra de agitación se añadió (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)metanamina (5 mmol, 825 mg) y formiato de etilo (1 ml). El vial se tapó y se calentó a 120 °C durante 15 min. La mezcla en bruto se comprobó por GCMS, y después se concentró al vacío. La mezcla en bruto se recogió en CH2Cl2 y se añadió reactivo de Burgess (7,5 mmol, 1,79 g) antes de tapar de nuevo el vial. La mezcla se calentó en un
15 reactor de microondas a 100 °C durante 10 s y a continuación se filtró a través de un lecho de sílice (eluyente: heptano/CH2Cl2 3:1 hasta 100% de CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (430 mg, 50%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 6,89-6,85 (m, 2H), 6,82-6,77 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,28-4,22 (m, 4H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 159,7, 143,8, 143,6, 125,5, 119,7, 117,6, 115,8, 64,3, 64,2, 44,9.
Otros componentes básicos
20 2-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
En un vial de microondas equipado con una barra de agitación magnética se disolvieron 6-metoxipiridin-2-amina (1,0 mmol, 124 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído (1,2 mmol, 190 mg) y bis(trifluorometanosulfonato) de escandio(III) unido a polímero (0,05 mmol, 14 mg) en metanol (5 ml). Se añadió cianuro de trimetilsililo (3 mmol, 297 mg), se tapó
25 el vial y se calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 20 min. El vial se destapó y se añadió ácido sulfúrico (conc., 5 gotas), la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 5 min, y a continuación se pasó a través de un cartucho SCX. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 0-50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (106 mg, 36%). LCMS m/z 292 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/78.
30 6-Fluoropiridin-2-ilcarbamato de t-butilo + N,N-di-boc-6-fluoropiridina-2-amina
Se disolvieron 6-fluoropiridin-2-amina (5,00 g, 44,6 mmol) y Boc2O (11,7 g, 53,5 mmol) en THF (100 ml) y se enfrió a 0 °C en atmósfera de N2. Se añadió gota a gota NaHMDS (26,8 ml, 2 M en THF) y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se separó entre EtOAc y salmuera. La fase
35 orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (sílice, 0-20% de heptano / EtOAc) proporcionó 2,14 g de 6-fluoropiridin-2-ilcarbamato de t-butilo y 5,73 g de N,N-di-Boc-6-fluoropiridina-2amina. Rendimiento combinado 63%. 6-Fluoropiridin-2-ilcarbamato de t-butilo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,86 7,65 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,63 - 6,46 (m, 1H), 1,51 (s, 9H). N,N-di-Boc-6-Fluoropiridina-2-amina: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,80 (td, J = 0,7 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 2,8 Hz, 8,1 Hz, 1H), 1,44 (s, 18H).
2-(6-Aminopiridin-2-iloxi)etanol
Se disolvieron 6-fluoropiridin-2-ilcarbamato de t-butilo (10,0 mmol) o N,N-di-boc-6-fluoropiridina-2-amina (6,0 mmol) en THF seco (10 ml) y etilenglicol (6 ml) en un vial de microondas. Se añadió cuidadosamente NaH (3 eq., ~55% en
5 peso en aceite) en porciones a través de una corriente a nitrógeno. Después de que cesara la efervescencia se tapó el vial y se calentó en el microondas (140 °C, 30 min). Se añadieron salmuera y EtOAc a la mezcla de reacción, se agitó y se separó y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. La mezcla oleosa de dos fases resultante se separó entre heptano y metanol y la fase de metanol se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida (sílice, 10-80% de heptano / EtOAc) para obtener un 52-58% del producto deseado.
10 En una preparación usando N,N-di-Boc-6-fluoropiridina-2-amina (6,0 mmol) y usando calentamiento en microondas (120 °C, 30 min) fue posible aislar un 14% de N-Boc-2-(6-aminopiridin-2-iloxi)etanol y un 36% del compuesto del título. 2-(6-Aminopiridin-2-iloxi)etanol: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,35 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,38 - 4,30 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,93 - 3,83 (m, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 163,4, 157,0, 140,9, 100,4, 99,3, 68,5, 62,6. N-Boc-2-(6-aminopiridin-2-iloxi)etanol: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,51
15 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,28 (m, 2H), 3,97 - 3,85 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
2-(3,5-Difluoropiridin-4-il)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP5 usando 6-fluoropiridin-2-amina (7,5 mmol, 840 mg), 3,5-difluoroisonicotinaldehído (9
20 mmol, 1290 mg) y 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b]-[1,4]dioxina (9 mmol, 1449 mg). El compuesto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 20-50% de EtOAc en heptano) para obtener el compuesto del título (1,22 g, 34%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,41 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 0,8 y 9,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 1H), 6,72 - 6,58 (m, 1H), 6,45 - 6,37 (m, 1H), 6,03 (dt, J = 2,4 y 2,9 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,23 - 3,98 (m, 3H). LCMS m/z 399 [M+H]+, pureza (UV/MS) 92/75.
25 2-(2-(3,5-Difluoropiridin-4-il)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etanol
Se disolvió 2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (638 mg, 1,60 mmol) en THF (10 ml) y etilenglicol (107 1l, 1,2 eq.) y se enfrió a 0 °C en atmósfera de N2 antes de añadir NaH (92,3 mg, 1,92 mmol, ~50% en peso en aceite). Se agitó 10 min a 0 °C y durante una noche a 60 °C. La mezcla
30 de reacción se separó entre salmuera y EtOAc, se secó y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 0-5% de MeOH / DCM) para obtener 427 mg de un material que mostró ser una mezcla ~1:1 del producto y un dímero mediante análisis por LCMS y RMN 1H. Esta mezcla se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS m/z 441 [M+H]+, pureza (UV/MS) 49/52.
3-Cloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-5-fluorofenol
Preparado de acuerdo con GP5 usando 6-fluoropiridin-2-amina (0,5 mmol, 56 mg), 2-cloro-6-fluoro-4hidroxibenzaldehído (0,60 mmol, 104 mg) y 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,60 mmol, 97 mg). Se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (86 mg, 40%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,40 - 7,28 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 1,4, 2,3, 1H), 6,60 - 6,48 (m, 3H), 6,06 - 5,96 (m, 2H), 4,16 - 4,05 (m, 4H). LCMS m/ z 430 [M+H]+, pureza (UV/MS) 87/45.
2-(2-(4-(t-Butildimetilsililoxi)-2,6-dimetilfenil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5iloxi)etanol
Preparado de acuerdo con GP5 usando 2-(6-aminopiridin-2-iloxi)etanol (2,5 mmol, 385 mg), 4-(t-butildimetilsililoxi)2,6-dimetilbenzaldehído (3,0 mmol, 792 mg) y 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (3,0 mmol, 483 mg). Se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 5% de MeOH en CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (473 mg, 34%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,16 (t, J = 7,9, 1H), 6,38 (d, J = 8,6, 1H), 6,35 (s, 2H), 6,18 (d, J = 8,0,
15 1H), 5,92 (d, J = 8,0, 1H), 5,86 - 5,73 (m, 3 H), 4,02 - 3,96 (m, 2H), 3,95 - 3,86 (m, 6H), 1,91 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
4-Metilbencenosulfonato de 2-(2-(4-(t-butildimetilsililoxi)-2,6-dimetilfenil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etilo
20 Se recogió 2-(2-(4-(t-butildimetilsililoxi)-2,6-dimetilfenil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2a]piridin-5-iloxi)etanol (0,5 mmol, 280 mg) en DCM (10 ml), se añadieron TEA (2,5 mmol, 252 mg) y cloruro de tosilo (0,6 mmol, 114 mg) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 48 h a ta. La mezcla bruto se concentró sobre celita y se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 0-50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (130 mg, 36%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,59 (d, J = 7,5, 1H), 7,40 (d, J = 7,4, 1H), 7,15 (d, J = 8,0,
25 2H), 7,05 - 6,96 (m, 1H), 6,87 (t, J = 8,2, 1H), 6,34 (s, 3H), 5,87 - 5,60 (m, 3H), 4,09 - 3,73 (m, 8H), 1,95 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 0,02 (s, 6H). LCMS m/z 716 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/61.
2-(2-(4-(t-Butildimetilsililoxi)-2,6-difluorofenil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5iloxi)etanol
Preparado de acuerdo con GP5 usando 2-(6-aminopiridin-2-iloxi)etanol (2,5 mmol, 385 mg), 4-(t-butildimetilsililoxi)
5 2,6-difluorobenzaldehído (3,0 mmol, 816 mg) y 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (3,0 mmol, 483 mg). Se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 0-50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (309 mg, 22%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,01 (dd, J = 0,8, 9,0, 1H), 6,89 (dd, J = 7,4, 9,0, 1H), 6,50 - 6,41 (m, 1H), 6,27 - 6,16 (m, 2H), 5,86 (dd, J = 2,5, 7,1, 2H), 5,71 (d, J = 7,4, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,00 - 3,87 (m, 4H), 3,87 3,79 (m, 2H), 3,50 - 3,36 (m, 2H), 0,75 (s, 9H), 0,03 (s, 6H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 162,8, 162,7, 160,4, 160,2,
10 157,5, 150,9, 145,6, 144,4, 142,6, 136,8, 131,9, 126,4, 121,5, 117,9, 110,8, 106,4, 104,3, 104,0, 102,3, 89,7, 71,4, 64,9, 64,3, 60,8, 25,7, 18,4, -4,2. LCMS m/z 570 [M+H]+, pureza (UV/MS) 82/60.
4-Metilbencenosulfonato de 2-(2-(4-(t-butildimetilsililoxi)-2,6-difluorofenil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etilo
15 Se recogió 2-(2-(4-(t-butildimetilsililoxi)-2,6-difluorofenil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2a]piridin-5-iloxi)etanol (0,54 mmol, 309 mg) en DCM (10 ml), se añadieron TEA (2,7 mmol, 273 mg) y cloruro de tosilo (0,87 mmol, 165 mg) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 48 h a ta. La mezcla bruto se concentró sobre celita y se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (209 mg, 54%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,55 (d, J = 8,1, 2H), 7,06 (d, J = 8,1, 2H), 6,99
20 (d, J = 9,0, 1H), 6,89 - 6,77 (m, 1H), 6,35 - 6,28 (m, 1H), 6,27 - 6,16 (m, 2H), 5,75 - 5,67 (m, 2H), 5,64 (d, J = 9,5, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,02 - 3,77 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 0,76 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Ejemplos de compuestos finales, por MCR
Procedimiento general GP5
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Se pesaron 6-etilpiridin-2-amina (0,25 mmol, 30 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído (0,30 mmol, 47 mg) y 6isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,30 mmol, 48 mg) en un recipiente de reacción de microondas. Se añadieron 1,4-dioxano (4 ml) y cloruro de cinc (0,02 mmol, 3 mg) y recipiente se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 20 min. La mezcla bruto se procesó a través de una columna de intercambio iónico SCX y a continuación se adsorbió sobre celita y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 0-50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (98 mg, 93%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 9,0, 6,9 Hz, 1H), 7,046,98 (m, 1H), 6,61-6,57 (m, 2H), 6,00-5,94 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,17-4,10 (m, 4H), 3,16 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 (señales significativas) 144,1, 142,0, 141,8, 130,1, 130,0, 125,2, 125,2, 125,0, 117,6, 116,2, 114,2, 114,0, 111,2, 106,6, 102,4, 64,5, 64,0, 24,3, 13,3. LCMS m/z 424 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/51.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-dimetilfenol
10 Preparado de acuerdo con GP5 usando 6-fluoropiridin-2-amina (1,0 mmol, 112 mg), 2,6-dimetil-4hidroxibenzaldehído (1,2 mmol, 180 mg) y 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (1,2 mmol, 193 mg). Se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (198 mg, 49%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,38-7,29 (m, 2H), 6,59-6,53 (m, 2H), 6,53-6,50 (m, 2H), 5,99 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,16-4,07 (m, 4H), 2,05 (s, 6H). RMN 13C (100 MHz, CD3OD) 8
15 (señales significativas) 156,8, 143,9, 141,8, 140,3, 140,2, 139,2, 136,4, 126,2, 126,1, 123,1, 116,8, 113,6, 112,0, 106,3, 101,8, 93,3, 64,4, 63,8, 19,3. LCMS m/z 406 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/67.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP5 usando 5-fluoropiridin-2-amina (0,50 mmol, 56 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído
20 (0,60 mmol, 97 mg) y 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,60 mmol, 98 mg). Se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 0-50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 53%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,80-7,75 (m, 1H), 7,64 (ddd, J = 9,8, 4,9, 0,6 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,197,12 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 6,10-6,03 (m, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,21-4,13 (m, 4H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 163,3 + 160,8 (d, J = 250 Hz), 155,3 + 153,0 (d, J = 238 Hz), 145,1, 141,0, 139,0, 138,4, 136,3,
25 131,3, 131,2, 131,1, 126,3, 119,7, 119,7, 119,6, 118,7, 117,7, 115,2, 115,0, 110,8, 110,4, 108,1, 103,8, 65,4, 64,9. LCMS m/z 414 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/70.
2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP5 usando 6-metilpiridin-2-amina (0,25 mmol, 27 mg), 3,5-difluoroisonicotinaldehído 30 (0,30 mmol, 43 mg) y 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,30 mmol, 48 mg). Se purificó por cromatografía
en columna ultrarrápida (eluyente: 0-100% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (24 mg, 24%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,43-8,35 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,21-7,08 (m, 1H), 6,66-6,58 (m, 1H), 6,58-6,46 (m, 1H), 5,99-5,86 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,18-4,04 (m, 4H), 2,73 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 157,9 + 155,3 (d, J = 262 Hz), 144,2, 141,6, 137,0, 136,4, 134,6, 134,3, 125,9, 117,8, 116,3, 114,1, 113,1, 106,4, 105,5, 102,2, 64,5, 63,9, 19,0. LCMS m/z 395 [M+H]+, pureza (UV/MS) 88/67.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-difluorofenol
Preparado de acuerdo con GP5 usando 6-metilpiridin-2-amina (0,25 mmol, 27 mg), 2,6-difluoro-4hidroxibenzaldehído (0,30 mmol, 47 mg) y 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,30 mmol, 48 mg). Se purificó 10 por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 0-100% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 60%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,0, 6,9 Hz, 1H), 6,676,56 (m, 1H), 6,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,42-6,31 (m, 2H), 6,03-5,87 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,63 (s a, 1H), 4,20-4,03 (m, 4H), 2,70 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 162,4 + 160,0 (d, J = 246 Hz), 162,3 + 159,9 (d, J = 246 Hz), 160,7 + 160,5 + 160,4 (t, J = 15 Hz), 144,1, 142,0, 138,6, 136,8, 136,5, 131,4, 125,9, 123,0, 117,7, 114,8, 113,9,
15 113,1, 106,7, 105,9, 102,4, 64,5, 63,9, 18,9. LCMS m/z 410 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/45.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP5 usando 5-metoxipiridin-2-amina (0,25 mmol, 31 mg), 2,6-difluoro-4hidroxibenzaldehído (0,30 mmol, 47 mg) y 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,30 mmol, 48 mg). Se purificó 20 por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 0-50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (57 mg, 54%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,40-7,24 (m, 3H), 7,14-7,08 (m, 2H), 6,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,13-4,04 (m, 4H), 3,80 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 166,5 + 164,0 (d, J = 250 Hz), 156,1, 148,7, 147,7, 146,7, 140,2, 139,6, 136,6, 134,3 + 134,2 (d, J = 9 Hz), 131,4, 129,8, 127,2, 125,4 + 125,2 (d, J = 20 Hz), 120,6, 117,7 + 117,4 (d, J = 23 Hz),
25 112,2, 110,6, 106,1, 93,0, 68,3, 67,8, 59,8. LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/94.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-difluorofenol
Preparado de acuerdo con GP5 usando 6-fluoropiridin-2-amina (1,0 mmol, 112 mg), 2,6-difluoro-4hidroxibenzaldehído (1,2 mmol, 190 mg) y 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (1,2 mmol, 196 mg). Se purificó
por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (154 mg, 37%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,45-7,23 (m, 2H), 6,63-6,48 (m, 2H), 6,48-6,38 (m, 2H), 5,99 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,13-4,05 (m, 4H). RMN 13C (100 MHz, CD3OD) 8 164,3 + 161,8 (d, J = 247 Hz), 164,2 + 161,7 (d, J = 247 Hz), 161,6 + 161,4 + 161,3 (d, J = 15 Hz), 152,9 + 150,3 (d, J = 269 Hz), 146,2, 145,4, 142,9, 138,0, 132,4, 128,1, 123,9, 118,3, 113,6, 107,8, 103,3, 100,2 + 99,9 (d, J = 28 Hz), 95,0 + 94,8 (d, J = 17 Hz), 65,8, 65,3. LCMS m/z 414 [M+H]+, pureza (UV/MS) 97/60.
2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
10 Preparado de acuerdo con GP5 usando 5-metoxipiridin-2-amina (0,25 mmol, 31 mg), 3,5-dicloro-4piridinacarboxaldehído (0,30 mmol, 53 mg) y 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,30 mmol, 48 mg). Se purificó por TLC preparativa (eluyente: 5% de metanol en heptano) para proporcionar el compuesto del título (3 mg, 3%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,46 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 9,7, 0,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,7, 2,4 Hz, 1H), 6,63-6,53 (m, 1H), 6,03-5,94 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,14-4,03 (m, 4H), 3,69 (s, 3H). LCMS m/z
15 414 [M+H]+, pureza (UV/MS) 91/60.
3-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2,4-difluorofenol
Preparado de acuerdo con GP5 usando 6-metoxipiridin-2-amina (2,5 mmol, 310 mg), 2,6-difluoro-3hidroxibenzaldehído (3,0 mmol, 474 mg) y 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (3,0 mmol, 483 mg). El
20 compuesto del título precipitó en la mezcla en bruto de reacción, se recogió por filtración y se lavó posteriormente con éter dietílico (243 mg, 23%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,45 - 7,28 (m, 2H), 6,97 - 6,82 (m, 1H), 6,76 (t, J = 8,8, 1H), 6,53 (d, J = 8,7, 1H), 6,35 - 6,23 (m, 1H), 6,00 (dd, J = 2,6, 8,6, 1H), 5,94 (d, J = 2,6, 1H), 4,22 - 3,98 (m, 4H), 3,80 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CD3OD) 8 (señales significativas) 152,2, 145,1, 143,8, 142,3, 136,4, 123,9, 117,5, 116,7, 110,0, 109,8, 107,9, 106,7, 102,2, 64,4, 63,8, 56,2. LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/98.
25 2-Cloro-3-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-fluorofenol
Preparado de acuerdo con GP5 usando 6-metoxipiridin-2-amina (1,7 mmol, 210 mg), 2-cloro-6-fluoro-3hidroxibenzaldehído (2,0 mmol, 348 mg) y 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (2,0 mmol, 322 mg). El
compuesto del título precipitó en la mezcla en bruto de reacción, se recogió por filtración y se lavó posteriormente con metanol (232 mg, 30%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 10,07 (s, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,04 (t, J = 8,8, 1H), 7,00 - 6,92 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8,6, 1H), 6,24 (d, J = 7,4, 1H), 5,99 (dd, J = 2,6, 8,7, 1H), 5,90 (d, J = 2,6, 1H), 4,17 - 3,94 (m, 4H), 3,77 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CD3OD) 8 (señales significativas) 153,5, 152,3,
5 149,6, 144,9, 143,8, 136,4, 116,7, 113,7, 113,5, 106,9, 102,4, 64,4, 63,8, 56,1. LCMS m/z 442 [M+H]+, pureza (UV/MS) 97/50.
Procedimiento General GP6
Se mezclaron la amino-piridina (0,53 mmol), el isonitrilo (0,53 mmol), el aldehído (0,53 mmol) y ZnCl2 (10%) en un recipiente de reacción de microondas y se disolvieron/suspendieron en 1,4-dioxano (4 ml). El recipiente se tapó y se
10 calentó a 140 °C durante 20 min. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (2-5% de MeOH en CH2Cl2). En algunos casos se necesitó purificación posterior por pTLC (25% de MeOH en CH2Cl2).
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
15 Preparado de acuerdo con GP6 usando 2-aminopiridina (30,0 mg, 0,32 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (50,0 mg, 0,32 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4-benzodioxina (51,8 mg, 0,32 mmol), y cloruro de cinc (4,4 mg, 0,03 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) para obtener el compuesto del título (28,6 mg, 23%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,92-7,91 (m, 1H, ArH), 7,80-7,78 (m, 1H, ArH), 7,27-7,26 (m, 3H, ArH), 7,10-7,06 (m, 1H, ArH), 6,90-6,89 (m, 1H, ArH), 6,666,63 (m, 1H, ArH), 6,06-6,05 (m, 2H, ArH), 5,54 (s a, 1H, NH), 4,16-4,11 (m, 4H, CH2CH2), 2,04 (s, 3H, CH3). LCMS
20 m/z 396 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/98,
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP6 usando 2-amino-4-metilpiridina (34,6 mg, 0,32 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (50,0 mg, 0,32 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4-benzodioxina (51,8 mg, 0,32 mmol), y cloruro de cinc (4,4 mg, 0,03
25 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) para obtener el compuesto del título (23,6 mg, 18%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,54-7,53 (m, 1H, ArH), 7,05-7,03 (m, 3H, ArH), 6,80-6,82 (m, 1H, ArH), 6,46-6,42 (m, 2H, ArH), 5,85-5,84 (m, 2H, ArH), 5,19 (s a, 1H, NH), 3,94-3,93 (m, 4H, CH2CH2), 2,06 (s, 3H, CH3). LCMS m/z 410 [M+H]+, pureza (UV/MS) 97/93.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP6 usando 2-amino-4-metilpiridina (34,6 mg, 0,32 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (50,0 mg, 0,32 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4-benzodioxina (51,8 mg, 0,32 mmol), y cloruro de cinc (4,4 mg, 0,03 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) para obtener el compuesto del título (14,1 mg, 11%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,78-7,76 (m, 1H, ArH), 7,28-7,25 (m, 2H, ArH), 7,10-7,04 (m, 2H, ArH), 6,78-6,77 (m, 1H, ArH), 6,65-6,63 (m, 1H, ArH), 6,07-6,06 (m, 2H, ArH), 5,43 (s a, 1H, NH), 4,15-4,11 (m, 4H, CH2CH2), 2,04 (s, 3H, CH3). LCMS m/z 410 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/84.
2-(2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP6 usando 2-amino-6-metilpiridina (58,0 mg; 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)benzaldehído (108,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de cinc (7,0 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (7,5 mg, 4%). RMN 1H (CH3OD, 400 MHz) 8 7,41-7,39 (m, 1H, ArH), 7,24-7,22 (m, 1H, ArH), 6,65-6,62 (m, 3H, ArH), 6,54-6,52 (m, 1H, ArH),
15 5,89-6,84 (m, 2H, ArH), 4,76-4,74 (m, 1H, CH2), 4,64-4,62 (m, 1H, CH2), 4,27-4,25 (m, 1H, CH2), 4,20-4,18 (m, 1H, CH2), 4,12-4,10 (m, 4H, CH2CH2), 2,04 (s, 3H, CH3). LCMS m/z 456 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/67.
5-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-(2-fluoroetoxi)fenol
Preparado de acuerdo con GP6 usando 2-amino-6-metilpiridina (58,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4
20 benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 4-(2-fluoroetoxi)-3-hidroxibenzaldehído (98,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de cinc (7,0 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (30,8 mg, 14%). RMN 1H (CH3OD, 400 MHz) 8 7,50-7,49 (m, 1H, ArH), 7,42-7,36 (m, 2H, ArH), 7,20-7,16 (m, 1H, ArH), 6,92-6,90 (m, 1H, ArH), 6,646,62 (m, 1H, ArH), 6,58-6,56 (m, 1H, ArH), 5,97-5,95 (m, 1H, ArH), 5,91-5,90 (m, 1H, ArH), 4,76-4,74 (m, 1H, CH2), 4,67-4,66 (m, 1H, CH2), 4,29-4,27 (m, 1H, CH2), 4,21-4,19 (m, 1H, CH2), 4,13-4,07 (m, 4H, CH2CH2), 2,00 (s, 3H,
25 CH3). LCMS m/z 436 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/78. LCMS m/z 403 [M+H]+, pureza (UV/MS) 97/74.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(4-(2-fluoroetoxi)-3-metoxifenil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP6 usando 2-amino-6-metilpiridina (58,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 4-(2-fluoroetoxi)-3-metoxibenzaldehído (98,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de cinc
5 (7,0 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (58,8 mg, 25%). RMN 1H (CH3OD, 400 MHz) 8 7,58-7,50 (m, 3H, ArH), 7,14-7,10 (m, 1H, ArH), 6,81-6,80 (m, 1H, ArH), 6,73-6,71 (m, 1H, ArH), 6,506,48 (m, 1H, ArH), 6,16-6,15 (m, 1H, ArH), 6,00 (s a, 1H, ArH), 4,82-4,81 (m, 1H, CH2), 4,71-4,69 (m, 1H, CH2), 4,274,26 (m, 1H, CH2), 4,20-4,15 (m, 5H, CH2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 2,75 (s, 3H, CH3). LCMS m/z 450 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/41.
10 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP6 usando 2-amino-6-(trifluorometil)piridina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6isociano-1,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (84,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de cinc (7,0 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) para obtener el compuesto del título (4,7 mg, 2%). RMN 1H
15 (CH3OD, 400 MHz) 8 7,76-7,75 (m, 2H, ArH), 7,36-7,32 (m, 2H, ArH), 7,08-7,04 (m, 2H, ArH), 6,54-6,52 (m, 1H, ArH), 6,06-6,05 (m, 1H, ArH), 6,01-5,99 (m, 1H, ArH), 4,15-3,95 (m, 4H, CH2). LCMS m/z 464 [M+H]+, pureza (UV/MS) 86/64.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-difluorobenzonitrilo
20 Preparado de acuerdo con GP6 usando 2-amino-6-metilpiridina (57,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 3,5-difluoro-4-formilbenzonitrilo (89,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de cinc (7,0 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) para obtener el compuesto del título (4,2 mg, 2%). LCMS m/z 419 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/87.
2-(2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][4,1]dioxin-6-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP6 usando 2-amino-6-metilpiridina (58,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)benzaldehído (58,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de
5 cinc (7,0 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (169,0 mg, 70%). RMN 1H (CH3OD, 400 MHz) 8 7,65-7,62 (s a, 1H, NH), 7,33-7,29 (m, 1H, ArH), 6,73-6,72 (m, 1H, ArH), 6,59-6,57 (m, 2H, ArH), 6,55-6,52 (m, 1H, ArH), 5,89-5,85 (m, 3H, ArH), 4,76-4,74 (m, 1H, CH2), 4,64-4,63 (m, 1H, CH2), 4,24-4,23 (m, 1H, CH2), 4,18-4,16 (m, 1H, CH2), 4,12-4,07 (m, 4H, CH2CH2), 2,74 (s, 3H, CH3). LCMS m/z 456 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/80.
10 2-(2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP6 usando 6-metoxipiridin-2-ilamina (66,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)benzaldehído (108,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de cinc (7,0 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (72,0 mg, 29%). RMN 1H
15 (CH3OD, 400 MHz) 8 7,26-7,24 (m, 1H, ArH), 7,10-7,09 (m, 1H, ArH), 6,65-6,63 (m, 2H, ArH), 6,53-6,51 (m, 1H, ArH), 6,17-6,15 (m, 1H, ArH), 5,98-5,96 (m, 1H, ArH), 5,91-5,90 (m, 1H, ArH), 4,76-4,74 (m, 1H, CH2), 4,64-4,62 (m, 1H, CH2), 4,26-4,24 (m, 1H, CH2), 4,19-4,17 (m, 1H, CH2), 4,10-4,06 (m, 4H, CH2CH2), 3,78 (s, 3H, OCH3). LCMS m/z 472 [M+H]+, pureza (UV/MS) 90/83.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-difluorofenol
Preparado de acuerdo con GP6 usando 6-metoxipiridin-2-ilamina (66,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldehído (84,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de cinc (7,0 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (72,0 mg, 29%). RMN 1H (CH3OD, 400 MHz) 8 7,30-7,20 (m, 1H, ArH), 7,12-7,07 (m, 1H, ArH), 6,54-6,50 (m, 1H, ArH), 6,44-6,38 (m, 2H, ArH), 6,20-6,16
25 (m, 1H, ArH), 6,00-5,96 (m, 1H, ArH), 5,93-5,90 (m, 1H, ArH), 4,10-4,07 (m, 4H, CH2CH2), 3,79 (s, 3H, OCH3). LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/74.
2-(2,6-diclorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP6 usando 6-metoxipiridin-2-ilamina (66,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-diclorobenzaldehído (93,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de cinc (7,0 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (67,0 mg, 29%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,35-7,32 (m, 3H, ArH), 7,26-7,19 (m, 2H, ArH), 6,62-6,60 (m, 1H, ArH), 6,14-6,10 (m, 2H, ArH), 6,04-6,02 (m, 1H, ArH), 4,16-4,12 (m, 4H, CH2CH2), 3,78 (s, 3H, OCH3). LCMS m/z 442 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/80.
2-(2,6-difluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
10 Preparado de acuerdo con GP6 usando 6-metoxipiridin-2-ilamina (66,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-difluorobenzaldehído (76,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de cinc (7,0 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (18,6 mg, 9%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,427,30 (m, 2H, ArH), 6,99-6,95 (m, 2H, ArH), 6,64-6,61 (m, 1H, ArH), 6,38-6,36 (m, 1H, ArH), 6,21-6,18 (m, 1H, ArH), 6,05-6,03 (m, 2H, ArH), 4,16-4,12 (m, 4H, CH2CH2), 3,78 (s, 3H, OCH3). LCMS m/z 410 [M+H]+, pureza (UV/MS)
15 95/84.
2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP6 usando 6-metoxipiridin-2-ilamina (66,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 3,5-difluoro-4-formilpiridina (76,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de cinc (7,0 mg, 0,05
20 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (67,0 mg, 29%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,61-7,59 (m, 1H, ArH), 7,44-7,42 (m, 1H, ArH), 6,63-6,61 (m, 1H, ArH), 6,22-6,19 (m, 2H, ArH), 6,06-6,05 (m, 3H, ArH), 5,64-5,63 (m, 1H, ArH), 4,16-4,13 (m, 1H, CH2CH2), 3,88 (s, 3H, OCH3). LCMS m/z 411 [M+H]+, pureza (UV/MS) 87/60.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(4-(2-fluoroetoxi)-2,6-dimetilfenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP6 usando 6-metoxipiridin-2-ilamina (66,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 4-(2-fluoroetoxi)-2,6-dimetilbenzaldehído (104,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de
5 cinc (7,0 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (72,0 mg, 29%). RMN 1H (CH3OD, 400 MHz) 8 7,53-7,47 (m, 1H, ArH), 6,62-6,60 (m, 3H, ArH), 6,32-6,30 (m, 1H, ArH), 6,05-6,01 (m, 3H, ArH), 5,44 (s a, 1H, NH), 4,79-4,77 (m, 1H, CH2), 4,67-4,65 (m, 1H, CH2), 4,26-4,24 (m, 1H, CH2), 4,15-4,10 (m, 5H, CH2(cola alquilo) + CH2CH2), 3,47 (s, 3H, OCH3), 3,47 (s, 6H, 2 x CH3). LCMS m/z 472 [M+H]+, pureza (UV/MS) 85/53.
10 2-(2,6-diclorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP6 usando 6-metoxipiridin-2-ilamina (66,0 mg, 0,53 mmol), 3,5-dicloro-4piridinacarboxaldehído (94,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4-benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de cinc (7,0 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (57,7 mg, 0,13
15 mmol, 24%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 8,54-8,53 (m, 2H, ArH), 7,31-7,30 (m, 1H, ArH), 7,14-7,13 (m, 1H, ArH), 6,52-6,51 (m, 1H, ArH), 6,21-6,22 (m, 1H, ArH), 6,10-6,03 (m, 3H, ArH), 5,47 (s a, 1H, NH), 4,10-4,06 (m, 4H, CH2CH2), 3,83 (s, 3H, OCH3). LCMS m/z 396 [M+H]+, pureza (UV/MS) 89/60.
2-(2,6-difluoro-3-(fluorometoxi)fenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
20 Preparado de acuerdo con GP6 usando 6-metoxipiridin-2-ilamina (200,0 mg, 1,61 mmol), 2,6-difluoro-3(fluorometoxi)benzaldehído (306,0 mg, 1,61 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4-benzodioxina (260,0 mg, 1,61 mmol), y cloruro de cinc (22,0 mg, 0,16 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (106,8 mg, 0,23 mmol, 15%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,30-7,25 (m, 2H, ArH), 7,13-7,10 (m, 1H, ArH), 6,97-6,96 (m, 1H, ArH), 6,53-6,51 (m, 1H, ArH), 6,19-6,17 (m, 1H, ArH), 6,00-5,97 (m, 1H, ArH), 5,93-5,92 (m, 1H, ArH), 5,75 (s, 1H, CH2F),
25 5,61 (s, 1H, CH2F), 4,11-4,06 (m, 4H, CH2CH2), 3,80 (s, 3H, OCH3). LCMS m/z 396 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/70.
2-(2,6-difluoro-4-(fluorometoxi)fenil-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP6 usando 6-metoxipiridin-2-ilamina (100,0 mg, 0,81 mmol), 2,6-difluoro-4(fluorometoxi)benzaldehído (153,0 mg, 0,80 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4-benzodioxina (130,0 mg, 0,81 mmol), y
5 cloruro de cinc (11,0 mg, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) para obtener el compuesto del título (69,6 mg, 0,15 mmol, 19%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,23-7,21 (m, 1H, ArH), 7,09-7,07 (m, 1H, ArH), 6,78-6,75 (m, 2H, ArH), 6,52-6,50 (m, 1H, ArH), 6,13-6,11 (m, 1H, ArH), 5,99-5,96 (m, 1H, ArH), 5,92-5,90 (m, 1H, ArH), 5,79 (s, 1H, CH2F), 5,66 (s, 1H, CH2F), 4,10-4,04 (m, 4H, CH2CH2), 3,33 (s, 3H, OCH3). LCMS m/z 396 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/85.
Procedimiento General GP7
10 Se suspendieron la amina (0,53 mmol), el isonitrilo (0,53 mmol), el aldehído (0,53 mmol) e InCl3 (10%) en tolueno seco. La mezcla de reacción se agitó a 110 ºC durante 72 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (2-5% de MeOH en CH2Cl2). En algunos casos se necesitó purificación posterior por pTLC (2-5% de MeOH en CH2Cl2).
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP7 usando 2-aminopirimidina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (84,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de indio (10,0 mg, 0,04 mmol) en tolueno (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (47,9 mg, 23%). RMN 1H (CH3OD, 400 MHz) 8 8,61-8,60 (m, 1H, ArH), 8,38-8,36 (m, 1H, ArH), 7,40-7,38 (m, 1H, ArH), 7,32-7,31 (m, 1H, ArH), 7,08-7,07 (m, 1H,
20 ArH), 7,06-7,05 (m, 1H, ArH), 6,56-6,54 (m, 1H, ArH), 6,06-6,04 (m, 2H, ArH), 4,12-4,07 (m, 4H, CH2CH2). LCMS m/z 397 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/71.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP7 usando aminopirazina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4
25 benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (84,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de indio (10,0 mg, 0,04 mmol) en tolueno (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (22,5 mg, 11%). RMN 1H (CH3OD, 400 MHz) 8 8,99-8,98 (s, 1H, ArH), 8,01-8,00 (m, 1H, ArH), 7,89-7,88 (m, 1H, ArH), 7,40-7,37 (m, 1H, ArH), 7,32-7,30 (m, 1H, ArH), 7,14-7,13 (m, 1H, ArH), 6,55-6,53 (m, 1H, ArH), 6,08-6,05 (m, 2H, ArH), 6,06-6,04 (m, 2H, ArH), 4,12-4,07 (m, 4H, CH2CH2). LCMS m/z 397 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/43.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP7 usando 2-amino-5-metilpirazina (58,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (84,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de indio (11,0 mg, 0,05 mmol) en tolueno (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (129,5 mg, 60%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 9,02-9,01 (s, 1H, ArH), 7,59 (m, 1H, ArH), 7,29-7,26 (m, 2H, ArH), 7,05-7,03 (m, 1H, ArH), 6,66-6,64 (m, 1H, ArH), 6,04-6,02 (m, 2H, ArH), 5,58 (s, 1H, NH), 4,17-4,15 (m, 4H, CH2CH2), 2,48 (s, 3H, CH3). LCMS m/z 411 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/60.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metoxiimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-3,5-dimetilfenol
Preparado de acuerdo con GP7 usando 4-metoxipirimidin-2-amina (81,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (80,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de indio (11,0 mg, 0,05 mmol) en tolueno (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (11,8 mg, 5,3%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,85-7,84 (s, 1H, ArH), 6,65-6,62 (m, 1H, ArH), 6,43-6,39 (m, 3H, ArH), 6,04-6,01 (m, 2H, ArH), 5,39 (s, 1H, NH),
15 4,17-4,15 (m, 4H, CH2CH2), 4,04 (s, 3H, OCH3), 1,87 (s, 3H, CH3). LCMS m/z 419 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/93.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(4-(2-fluoroetoxi)-2,6-dimetilfenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]pirimidin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP7 usando 4-metoxipirimidin-2-amina (81,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 4-(2-fluoroetoxi)-2,6-dimetilbenzaldehído (104,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de
20 indio (11,0 mg, 0,05 mmol) en tolueno (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (27,2 mg, 11%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,84-7,82 (m, 1H, ArH), 6,59-6,55 (m, 3H, ArH), 6,31-6,30 (m, 1H, ArH), 5,99-5,98 (m, 2H, ArH), 5,8 (s, 1H, NH), 4,75-4,74 (m, 1H, CH2), 4,63-4,62 (m, 1H, CH2), 4,14-4,02 (m, 6H, OCH2+CH2CH2), 4,02 (s, 3H, OCH3), 2,09 (s, 6H, 2xCH3). LCMS m/z 465 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/85.
2-(2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]pirimidin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP7 usando 4-metoxipirimidin-2-amina (81,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoxi)benzaldehído (108,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de indio (11,0 mg, 0,05 mmol) en tolueno (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (34,6 mg, 14%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,90-7,89 (m, 1H, ArH), 6,64-6,61 (m, 1H, ArH), 6,50-6,48 (m, 2H, ArH), 6,38-6,36 (m, 1H, ArH), 6,076,06 (m, 2H, ArH), 5,61 (s, 1H, NH), 4,78-4,77 (m, 1H, CH2), 4,67-4,65 (m, 1H, CH2), 4,21-4,19 (m, 1H, CH2), 4,144,13 (m, 5H, CH2 (cola alquilo) + CH2CH2), 4,02 (s, 3H, OCH3). LCMS m/z 473 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/50.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]pirimidin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP7 usando 4-metoxipirimidin-2-amina (81,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (84,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de indio (11,0 mg, 0,05 mmol) en tolueno (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (20,2 mg, 9%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,93-7,91 (m, 1H, ArH), 7,25-7,22 (m, 2H, ArH), 7,03-6,99 (m, 1H, ArH), 6,64-6,62 (m, 1H, ArH), 6,40-6,38 (m, 1H,
15 ArH), 6,08-6,07 (m, 2H, ArH), 5,45 (s, 1H, NH), 4,16-4,12 (m, 4H, CH2CH2), 4,05 (s, 3H, OCH3). LCMS m/z 427 [M+H]+, pureza (UV/MS) 85/65.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(6-fluoropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP7 usando aminopirazina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4
20 benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-fluoro-5-formilpiridina (66,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de indio (11,0 mg, 0,05 mmol) en tolueno (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (7,5 mg, 4%). LCMS m/z 364 [M+H]+, pureza (UV/MS) 89/80.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol
Preparado de acuerdo con GP7 usando aminopirazina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído (90,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de indio (11,0 mg, 0,05 mmol) en tolueno (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (0,5 mg, 0,2%). LCMS m/z 364 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(3-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP7 usando aminopirazina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4
10 benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 3-fluoro-2-formilpiridina (66,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de indio (11,0 mg, 0,05 mmol) en tolueno (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (34,7 mg, 18%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 9,099,08 (s, 1H, ArH), 8,48-8,46 (m, 1H, ArH), 7,72-7,71 (m, 1H, ArH), 7,64-7,59 (m, 1H, ArH), 7,46-7,44 (m, 1H, ArH), 7,35-7,32 (m, 1H, ArH), 6,81-6,79 (m, 1H, ArH), 6,32-6,29 (m, 2H, ArH), 4,28-4,27 (m, 4H, CH2CH2). LCMS m/z 364 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90.
15 N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2-fluoropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP7 usando aminopirazina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-fluoro-3-formilpiridina (66,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de indio (11,0 mg, 0,05 mmol) en tolueno (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (5,3 mg, 3%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 9,19-9,18
20 (s, 1H, ArH), 8,43-8,35 (m, 2H, ArH), 8,04-8,02 (m, 1H, ArH), 7,92-7,91 (m, 1H, ArH), 7,43-7,39 (m, 1H, ArH), 6,746,72 (m, 1H, ArH), 6,19-6,18 (m, 2H, ArH), 4,20-4,15 (m, 4H, CH2CH2). LCMS m/z 364 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP7 usando aminopirazina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-fluoro-6-formilpiridina (66,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de indio (11,0 mg, 0,05 mmol) en tolueno (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (30,0 mg, 16%). LCMS m/z 364 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/98.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2-fluoropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP7 usando aminopirazina (50,0 mg, 0,53 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4
10 benzodioxina (86,0 mg, 0,53 mmol), 2-fluoro-4-formilpiridina (66,0 mg, 0,53 mmol), y cloruro de indio (11,0 mg, 0,05 mmol) en tolueno (8,0 ml) para obtener el compuesto del título (5,5 mg, 3%). LCMS m/z 364 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/90.
Procedimiento general GP8
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Un recipiente de reacción de vidrio desechable de 4 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (206 mg, 1,30 mmol), 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (180 mg, 1,12 mmol), 6-metilpiridin-2-amina (111 mg, 1,03 mmol) y bromuro de 1-butil-3-metilimidazolio (340 mg, 1,55 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante una noche y a continuación a 100 °C durante 3h. La mezcla se disolvió en una mezcla de 20 H2O (2 ml) y EtOAc (5 ml) con agitación vigorosa. La fase orgánica se adsorbió sobre sílice, y después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 10-30% de EtOAc en heptano) se obtuvo el compuesto del título en forma de unos cristales de color púrpura (286 mg, 67%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,00-5,95 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,16-4,12 (m, 4H), 2,72 (s, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) (señales
25 significativas) 8 162,4 + 159,9 (d, J = 250 Hz), 144,1, 142,1, 136,8, 136,3, 135,5 + 135,4 (d, J = 4 Hz), 130,2 + 130,1 (d, J = 10 Hz), 125,3 + 125,2 (d, J = 4 Hz), 122,7, 117,7, 116,2, 114,3 + 114,0 (d, J = 23 Hz), 113,6, 106,7, 102,5, 64,6, 64,0, 19,0. LCMS m/z 410 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/85.
(2-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanol
Preparado de acuerdo con GP8 usando 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (332 mg, 2,09 mmol), 6-isociano-2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (329 mg, 2,04 mmol), (2-aminopiridin-4-il)metanol (276 mg, 2,22 mmol) y bromuro de 1butil-3-metilimidazolio (639 mg, 2,91 mmol) para proporcionar el compuesto del título después de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 20-90% de EtOAc en heptano) (250 mg, 29%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,807,79 (m, 1H), 7,62-7,61 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 3H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,83-6,81 (m, 1H), 6,65-6,63 (m, 1H), 6,066,03 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,17-4,12 (m, 4H). LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/60.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrilo
Preparado de acuerdo con GP8 usando 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (23 mg, 0,15 mmol), 6-isociano-2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (28 mg, 0,17 mmol), 6-aminonicotinonitrilo (12 mg, 0,10 mmol) y bromuro de 1-butil-3metilimidazolio (28 mg, 0,13 mmol) para proporcionar el compuesto del título después de pTLC (sílice, EtOAc:heptanos 1:1) (5,4 mg, 13%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,26-8,25 (m, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,35-7,28
15 (m, 3H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,08-6,03 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 4H). LCMS m/z 421 [M+H]+, pureza (UV/MS) 91/77.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-N,N-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-sulfonamida
Preparado de acuerdo con GP8 usando 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (48 mg, 0,30 mmol), 6-isociano-2,3
20 dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (46 mg, 0,29 mmol), 6-amino-N,N-dimetilpiridina-3-sulfonamida (51 mg, 0,25 mmol) y bromuro de 1-butil-3-metilimidazolio (77 mg, 0,35 mmol) para proporcionar el compuesto del título después de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 0-100% de EtOAc en heptano) (40 mg, 31%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,35-8,35 (m, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,07-6,02 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 4,16-4,12 (m, 4H), 2,74 (s, 6H). LCMS m/z 503 [M+H]+, pureza (UV/MS)
25 95/97.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP8 usando 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (89 mg, 0,56 mmol), 6-isociano-2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (78 mg, 0,48 mmol), 6-fluoropiridin-2-amina (54 mg, 0,48 mmol) y bromuro de 1-butil-3metilimidazolio (139 mg, 0,63 mmol) para proporcionar el compuesto del título después de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 0-50% de EtOAc en heptano) (90 mg, 45%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,47-7,45 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,64-6,62 (m, 1H), 6,39-6,36 (m, 1H), 6,08-6,05 (m, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,17-4,12 (m, 4H). LCMS m/z 414 [M+H]+, pureza (UV/MS) 97/78.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP8 usando 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (194 mg, 1,22 mmol), 6-isociano-2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (177 mg, 1,10 mmol), 6-metilpirazin-2-amina (103 mg, 0,94 mmol) y bromuro de 1-butil-3metilimidazolio (315 mg, 1,44 mmol) para proporcionar el compuesto del título después de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 0-100% de EtOAc en heptano) (58 mg, 15%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,97 (s, 1H), 7,58
15 7,58 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,63-6,61 (m, 1H), 5,98-5,93 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 4,16-4,10 (m, 4H), 2,67 (s, 3H). LCMS m/z 411[M+H]+, pureza (UV/MS) 82/-.
2-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-fluorofenol
Preparado de acuerdo con GP8 usando 2-fluoro-6-hidroxibenzaldehído (185 mg, 1,32 mmol), 6-isociano-2,3
20 dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (179 mg, 1,11 mmol), 6-metilpiridin-2-amina (104 mg, 0,96 mmol) y bromuro de 1-butil-3metilimidazolio (348 mg, 1,41 mmol) para proporcionar el compuesto del título después de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 0-50% de EtOAc en heptano) (43 mg, 11%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,48-7,46 (m, 1H), 7,20-7,09 (m, 2H), 6,82-6,80 (m, 1H), 6,62-6,55 (m, 3H), 5,91-5,88 (m, 1H), 5,82-5,81 (m, 1H), 5,53 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14-4,11 (m, 4H), 2,78 (s, 3H). LCMS m/z 392 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/65.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-ilcarbamato de terc-butilo
Preparado de acuerdo con GP8 usando 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (535 mg, 3,37 mmol), 6-isociano-2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (419 mg, 2,60 mmol), 6-aminopiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (497 mg, 2,38 mmol) y bromuro de 1-butil-3-metilimidazolio (767 mg, 3,50 mmol) para proporcionar el compuesto del título después de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 0-50% de EtOAc en heptano) (1,03 g, 85%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,08 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 3H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,64-6,62 (m, 1H), 6,19-6,14 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,16-4,12 (m, 4H), 1,41 (s, 9H). LCMS m/z 511 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/97.
2-(2,6-difluoro-3-(2-fluoroetoxi)fenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP8 usando 2,6-difluoro-3-(2-fluoroetoxi)benzaldehído (116 mg, 0,57 mmol), 6-isociano2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (76 mg, 0,47 mmol), 6-metoxipiridin-2-amina (50 mg, 0,40 mmol) y bromuro de 1butil-3-metilimidazolio (150 mg, 0,68 mmol) para proporcionar el compuesto del título después de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 0-100% de EtOAc en heptano) (34 mg, 18%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,28-7,26
15 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,61-6,59 (m, 1H), 6,03-5,96 (m, 3H), 5,39 (s, 1H), 4,77-4,75 (m, 1H), 4,65-4,63 (m, 1H), 4,29-4,27 (m, 1H), 4,22-4,20 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 4H), 3,77 (s, 3H). LCMS m/z 472 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/79.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-dimetilfenol
20 Preparado de acuerdo con GP8 usando 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzaldehído (115 mg, 0,77 mmol), 6-isociano-2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (93 mg, 0,58 mmol), 5-fluoropiridin-2-amina (57 mg, 0,51 mmol) y bromuro de 1-butil-3metilimidazolio (158 mg, 0,72 mmol) para proporcionar el compuesto del título después de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 20-100% de EtOAc en heptano) (161 mg, 78%). LCMS m/z 406 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/93.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-fluoro-2-(4-(2-fluoroetoxi)-2,6-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP8 usando 4-(2-fluoroetoxi)-2,6-dimetilbenzaldehído (126 mg, 0,64 mmol), 6-isociano2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (78 mg, 0,48 mmol), 6-fluoropiridin-2-amina (52 mg, 0,46 mmol) y bromuro de 1-butil3-metilimidazolio (178 mg, 0,81 mmol) para proporcionar el compuesto del título después de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 20-100% de EtOAc en heptano) (78 mg, 37%). LCMS m/z 452 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/58.
2-(2-cloro-6-fluoro-3-(fluorometoxi)fenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
10 Preparado de acuerdo con GP8 usando 2-cloro-6-fluoro-3-(fluorometoxi)benzaldehído (142 mg, 0,69 mmol), 6isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (94 mg, 0,58 mmol), 6-metoxipiridin-2-amina (67 mg, 0,54 mmol) y bromuro de 1-butil-3-metilimidazolio (159 mg, 0,73 mmol) para proporcionar el compuesto del título después de pTLC (eluyendo con EtOAc:heptanos 2:1) (42 mg, 16%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,24-7,12 (m, 3H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,61-6,59 (m, 1H), 6,07-6,04 (m, 2H), 5,97-5,95 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,16-4,12 (m,
15 4H), 3,78 (s, 3H). LCMS m/ z 474 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/80.
2-(2-cloro-6-fluoro-3-(fluorometoxi)fenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP8 usando 2-cloro-6-fluoro-3-(fluorometoxi)benzaldehído (124 mg, 0,60 mmol), 6isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (102 mg, 0,63 mmol), 5-metoxipiridin-2-amina (53 mg, 0,43 mmol) y bromuro
20 de 1-butil-3-metilimidazolio (160 g, 0,73 mmol) para proporcionar el compuesto del título después de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 25-100% de EtOAc en heptano) (115 mg, 57%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,55 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,64-6,62 (m, 1H), 6,06-6,03 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,17-4,12 (m, 4H), 3,73 (s, 3H). LCMS m/z 474 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/88.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiimidazo[1,2-a]pirimidin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP8 usando 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (98 mg, 0,62 mmol), 6-isociano-2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (83 mg, 0,52 mmol), 5-metoxipirimidin-2-amina (53 mg, 0,42 mmol) y bromuro de 1-butil5 3-metilimidazolio (111 mg, 0,51 mmol) para proporcionar el compuesto del título después de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 50-100% de EtOAc en heptano) (79 mg, 44%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,07-6,03 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,16-4,12 (m, 4H), 3,78 (s, 3H).
LCMS m/z 427 [M+H]+, pureza (UV/MS) 90/70.
10 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP8 usando 2-amino-4-metilpiridina (10,8 mg, 0,1 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4benzodioxina (17,7 mg, 0,115 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (23,8 mg, 0,15 mmol), y bromuro de 1-butil-3metilimidazolio (26,3 mg, 0,12 mmol) para obtener el compuesto del título después de purificación por TLC
15 preparativa (EtOAc/Heptano, 1:1) (12,3 mg, 0,03 mmol, 30%).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,54-7,53 (m, 1H, ArH), 7,05-7,03 (m, 3H, ArH), 6,80-6,82 (m, 1H, ArH), 6,46-6,42 (m, 2H, ArH), 5,85-5,84 (m, 2H, ArH), 5,19 (s a, 1H, NH), 3,94-3,93 (m, 4H, CH2CH2), 2,06 (s, 3H, CH3).
LCMS m/z 410 [M+H]+, pureza (UV/MS) 92/46.
Procedimiento general GP9
20 5-cloro-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
A una solución de 6-cloro-5-metoxipiridin-2-amina (196 mg, 1,24 mmol) y 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (215 mg, 1,36 mmol) en una mezcla 2:1 de CH2Cl2:MeOH (4,5 ml) se añadió Sc(OTf)3 (35 mg, 0,07 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y a continuación se añadió en una porción 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (229 mg, 1,42 25 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se disolvió en CH2Cl2 (6 ml). Esta fase de CH2Cl2 se pasó a través de un lecho de gel de sílice que se lavó
posteriormente con CH2Cl2 (10 ml). Después de elución con EtOAc y evaporación se obtuvo el compuesto del título
en forma de una espuma incolora (492 mg, 86%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,87-7,83 (m, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,64-6,61 (m, 1H), 6,01-5,99 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,17-4,11 (m, 4H), 3,95 (s, 3H).
LCMS m/z 460 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/85. 2-(2-cloro-6-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)fenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP9 usando 6-metoxipiridin-2-amina (74 mg, 0,60 mmol), 2-cloro-6-fluoro-3-(2fluoroetoxi)benzaldehído (136 mg, 0,62 mmol), 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (116 mg, 0,72 mmol) y
10 Sc(OTf)3 (15 mg, 0,03 mmol) en CH2Cl2:MeOH 2:1 (3 ml) con la excepción de que los cuatro compuestos se mezclaron antes de la disolución. La mezcla en bruto se adsorbió sobre sílice, y después de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 40-70% de EtOAc en heptano) se obtuvo el compuesto del título (141 mg, 48%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,16-7,13 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,88-6,82 (m, 2H), 6,53-6,51 (m, 1H), 5,99-5,97 (m, 2H), 5,87-5,85 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,72-4,70 (m, 1H), 4,61-4,59 (m, 1H), 4,18-4,16 (m, 1H), 4,12-4,10 (m, 1H),
15 4,07-4,02 (m, 4H), 3,68 (s, 3H).
LCMS m/z 488 [M+H]+, pureza (UV/MS) 87/70.
2-(6-cloro-2-fluoro-3-(fluorometoxi)fenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP9 usando 6-metoxipiridin-2-amina (51 mg, 0,41 mmol), 6-cloro-2-fluoro-3
20 (fluorometoxi)benzaldehído (92 mg, 0,45 mmol), 6-isociano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (90 mg, 0,56 mmol) y Sc(OTf)3 (14 mg, 0,03 mmol) en CH2Cl2:MeOH 2:1 (3 ml) con la excepción de que los cuatro compuestos se mezclaron antes de la disolución. La mezcla en bruto se adsorbió sobre sílice, y después de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 40-70% de EtOAc en heptano) se obtuvo el compuesto del título (92 mg, 47%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,28-7,26 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 3H), 6,61-6,59 (m, 1H), 6,07-6,05 (m, 2H), 5,99-5,97 25 (m, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,15-4,10 (m, 4H), 3,78 (s, 3H).
LCMS m/z 474 [M+H]+, pureza (UV/MS) 78/81.
2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP9 usando 6-metoxipiridin-2-amina (0,25 mmol, 31 mg), 4,6-dicloro-5pirimidinacarboxaldehído (0,26 mmol, 46 mg), Sc(OTf)3 (0,01 mmol, 6 mg), y 6-isociano-2,3
5 dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,28 mmol, 44 mg) en CH2Cl2 (1 ml) y MeOH (0,5 ml). El producto en bruto se concentró al vacío y se purificó por TLC prep. (eluyente: 5% de metanol en heptano) para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 24%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,70 (s, 1H), 7,25-7,14 (m, 2H), 6,68-6,54 (m, 1H), 6,14-6,05 (m, 2H), 6,00 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,45-5,36 (m, 1H), 4,20-4,07 (m, 4H), 3,81 (s, 3H).
10 LCMS m/z 414 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/50.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(4-(fluorometoxi)-2,6-dimetilfenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP9 usando 6-metoxipiridin-2-ilamina (162,0 mg, 1,30 mmol), 4-(fluorometoxi)-2,6dimetilbenzaldehído (240,0 mg, 1,32 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4-benzodioxina (209,0 mg, 1,30 mmol), y triflato
15 de escandio (32,0 mg, 0,07 mmol) en tolueno (10,0 ml) para obtener el compuesto del título (212,6 mg, 0,47 mmol, 36%).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,18-7,08 (m, 2H, ArH), 6,76-6,75 (m, 2H, ArH), 6,59-6,58 (m, 1H, ArH), 6,00-5,93 (m, 3H, ArH), 5,73 (s, 1H, CH2F), 5,59 (s, 1H, CH2F), 4,14-4,11 (m, 4H, CH2CH2), 3,74 (s, 3H, OCH3).
LCMS m/z 396 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/70.
20 N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(3,5-dimetilpiridin-4-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP9 usando 6-metoxipiridin-2-ilamina (50,0 mg, 0,40 mmol), 3,5-dimetilisonicotinaldehído (55,0 mg, 0,41 mmol), 2,3-dihidro-6-isociano-1,4-benzodioxina (65,0 mg, 0,40 mmol), y triflato de escandio (11,0 mg, 0,02 mmol) en tolueno (5,0 ml) para obtener el compuesto del título (1,7 mg, 0,004 mmol, 1%).
25 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 8,30-8,29 (m, 2H, ArH), 7,20-7,12 (m, 2H, ArH), 6,61-6,59 (m, 1H, ArH), 6,01-5,97 (m, 3H, ArH), 6,00-5,93 (m, 3H, ArH), 5,33 (s, 1H, NH), 4,15-4,09 (m, 4H, CH2CH2), 3,81 (s, 3H, OCH3) 2,22 (s, 6H, 2 x CH3). LCMS m/z 396 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/90.
Ejemplos de compuestos finales, por modificación de productos MCR 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-N,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Un matraz seco se cargó con 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metilimidazo[1,2
5 a]piridin-3-amina (50 mg, 0,12 mmol) y NaH (50% p/p, 11 mg, 0,23 mmol). A esta mezcla se añadió DMF seca (1 ml). La mezcla se agitó a 45 °C durante 30 min para producir una solución de color rojo intenso. Esta solución se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de MeI en DMF (1 M, 0,15 ml, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se sometió a purificación por pTLC (eluyente: EtOAc:Heptanos 1:1) para obtener el compuesto del título (49 mg, 95%).
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,52-7,50 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,53-6,51 (m, 1H), 6,05-6,04 (m, 1H), 5,95-5,93 (m, 1H), 4,19-4,14 (m, 4H), 3,14 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
LCMS m/z 424 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/82.
2-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-3-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-3,5-dihidro-1,3,5,8b-tetraaza-acenaftilen-4-ona
15 Un recipiente de reacción de microondas se cargó con 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-ilcarbamato de terc-butilo (151 mg, 0,30 mmol) en EtOH al 96% (4 ml). Se añadió una solución de NaOH (ac.) (2,0 M, 0,50 ml, 1,0 mmol). El vial se tapó y se calentó a 140 °C durante 20 min. La mezcla se vertió en NH4Cl saturado acuoso (5 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre salmuera, Na2SO4 y se adsorbieron sobre celita. La purificación por
20 cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 20-100% de EtOAc en heptano) proporcionó el compuesto del título en forma de unos cristales verdosos (63 mg, 49%).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 10,63 (s a, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 6,92-6,83 (m, 2H), 6,68-6,58 (m, 3H), 6,51-6,49 (m, 1H), 5,59-5,58 (m, 1H), 4,11-4,02 (m, 4H).
LCMS m/z 437 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/91.
25 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5,6-dimetoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
A una solución de 5-cloro-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metoxiimidazo[1,2a]piridin-3-amina (76 mg, 0,17 mmol) en MeOH seco (3 ml) en un recipiente de reacción de microondas se añadió NaH (50% p/p, 38 mg, 0,79 mmol). El vial se tapó y se calentó a 130 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en NH4Cl
saturado acuoso (5 ml), y esta mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. El compuesto del título se aisló por pTLC (eluyente: heptanos:EtOAc 1:2) (6 mg, 8%).
LCMS m/z 456 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/76. Procedimiento general GP 10 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Un recipiente de reacción de microondas equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 2-(2-cloro-6fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,05 mmol, 20 mg) y etanol
10 seco (0,5 ml). El vial se lavó abundantemente con argón, y a continuación se añadió hidruro sódico (50%, 0,08 mmol, 3,2 mg). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente hasta que cesó la generación de hidrógeno y a continuación se calentó en el microondas a 120 °C durante 30 min. Tras concentración al vacío el producto precipitó. La mezcla se filtró y los cristales se lavaron con metanol. Después del secado se obtuvo el producto del título (8,9 mg, 40%).
15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,25-7,20 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 9,0, 7,4 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,61 (td, J = 2,7, 1,1 Hz, 1H), 6,06-6,02 (m, 2H), 5,93 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,18-4,10 (m, 4H), 4,03 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
LCMS m/z 440 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/95.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP10 usando 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (80 mg, 0,19 mmol), NaH (50% p/p, 15 mg, 0,31 mmol) en MeOH seco (2 ml). El compuesto del título se obtuvo después de cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 0-100% de EtOAc en heptano) (49 mg, 60%).
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,29-7,25 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,64-6,62 (m, 1H), 6,10-6,07 (m, 2H), 5,99-5,97 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,18-4,13 (m, 4H), 3,79 (s, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) (señales significativas) 8 171,0, 161,2 (J = 250 Hz), 151,8, 144,9, 143,8, 142,1, 136,6, 135,7, 130,0 (d, J = 9,6 Hz), 126,2, 125,2 (d, J = 22,8 Hz), 122,3, 117,3, 117,2, 114,1, 113,9, 110,5, 107,3, 103,0, 89,0, 64,5, 64,0, 56,5.
30 LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/87.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-isopropoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP10 usando 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,05 mmol, 20 mg) e isopropanol seco (0,5 ml). Se purificó por cromatografía en 5 columna ultrarrápida (eluyente: 50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 56%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,27-7,20 (m, 3H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,056,00 (m, 2H), 5,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,63-4,56 (hep, J = 6,1 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 162,5 + 160,0 (d, J = 250 Hz), 149,9, 143,8, 142,4, 136,4, 130,0, 129,9, 125,2, 125,1, 10 121,7, 117,2, 114,1, 113,9, 109,7, 107,1, 102,7, 90,2, 72,2, 64,6, 64,1, 21,1.
LCMS m/z 454 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/60.
5-sec-butoxi-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP10 usando 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-515 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,05 mmol, 20 mg) y 2-butanol seco (0,5 ml). Se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 74%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,30-7,17 (m, 3H), 7,17-6,96 (m, 2H), 6,65-6,56 (m, 1H), 6,07-5,98 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,43-4,30 (m, 1H), 4,19-4,05 (m, 4H), 1,64-1,35 (m, 2H), 1,17-1,04 (m, 3H), 0,84-0,74 (m, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 162,5 + 160,0 (d, J = 250 Hz), 150,2, 145,5, 143,8, 142,4, 136,4, 130,0, 129,9, 126,3, 20 125,2, 125,1, 121,7, 117,2, 114,1, 113,9, 109,7, 107,1, 102,7, 89,8, 77,2, 64,6, 64,1, 28,5, 18,3, 9,6.
LCMS m/z 468 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/64.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-N5,N5-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3,5-di-amina
Preparado de acuerdo con GP10 usando 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-525 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,05 mmol, 20 mg) y dimetilamina (2 M en THF, 0,5 ml). Se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del
título (5 mg, 23%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,37-7,18 (m, 4H), 7,11-7,04 (m, 1H), 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 6,1, 2,2 Hz, 1H), 6,03-5,96 (m, 2H), 4,12-4,04 (m, 4H), 2,64 (s, 6H).
RMN 13C (100 MHz, CD3OD) 8 (señales significativas) 153,0, 148,4, 147,6, 145,2, 140,1, 134,2, 134,1, 129,7, 128,8, 128,7, 120,3, 117,7, 117,4, 115,0, 110,6, 106,1, 104,7, 68,3, 67,8, 46,7. LCMS m/z 439 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/84. 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-(2-fluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
10 Preparado de acuerdo con GP10 usando 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,05 mmol, 20 mg) y 2-fluoroetanol (2 M en THF, 0,5 ml). Se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 44%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,07-6,99 (m,
15 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,11-6,05 (m, 2H), 5,97 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,53-4,47 (m, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,24-4,19 (m, 1H), 4,18-4,08 (m, 5H).
LCMS m/z 458 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/93.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-dimetilfenol
20 Preparado de acuerdo con GP10 usando 4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin2-il)-3,5-dimetilfenol (0,3 mmol, 120 mg) y metanol seco (2,0 ml). Se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (83 mg, 66%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,27 (ddd, J = 8,8, 7,5, 0,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 6,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,99 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,14-4,05 (m, 4H), 3,77
25 (s, 3H), 2,09 (s, 6H).
RMN 13C (100 MHz, CD3OD) 8 160,5, 156,1, 148,1, 147,7, 147,1, 143,1, 143,0, 140,0, 131,1, 127,6, 125,8, 120,5, 117,5, 111,8, 110,6, 106,0, 93,0, 68,3, 67,8, 59,8, 23,3.
LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/83.
3,5-dicloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol
Preparado de acuerdo con GP10 usando 3,5-dicloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol (0,13 mmol, 56 mg) y metanol seco (0,5 ml). Se purificó por TLC prep. (eluyente: 5 50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 19%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,25 (dd, J = 8,9, 7,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 6,55-6,50 (m, 1H), 6,16 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,07-6,04 (m, 1H), 4,13-4,05 (m, 4H), 3,77 (s, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CD3OD) 8 158,6, 152,2, 144,3, 143,7, 142,9, 136,3, 136,2, 136,2, 127,1, 122,3, 116,5, 114,8, 10 108,3, 107,0, 102,5, 89,0, 64,4, 63,9, 55,8.
LCMS m/z 457 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/60.
3,5-dicloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-(2-fluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol
Preparado de acuerdo con GP10 usando 3,5-dicloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5
15 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol (0,05 mmol, 22 mg) y 2-fluoroetanol (0,25 mmol, 16 mg) en THF seco (0,5 ml). Se purificó por TLC prep. (eluyente: 50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (7 mg, 29%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,32-7,21 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,58 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 8,62, 0,44 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 6,08 (ddd, J = 8,61, 2,68, 0,71 Hz, 1H), 6,05-6,02 (m, 1H), 4,46 (d, J = 20 7,75 Hz, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 4,91, 2,99 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 5,03, 2,83 Hz, 1H), 4,15-4,04 (m, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CD3OD) 8 158,7, 151,0, 144,5, 143,8, 142,8, 136,3, 136,1, 127,1, 122,4, 116,6, 114,8, 108,8, 106,7, 102,2, 90,1, 81,5, 79,8, 69,0, 64,4, 63,9, 60,1.
LCMS m/z 457 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/60.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-(2-fluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP10 usando 3,5-dicloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-6fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol (0,1 mmol, 41 mg) y 2-fluoroetanol (0, 5 mmol, 32 mg) en THF seco (0,5 ml). Se purificó por TLC prep. (eluyente: 50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 27%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,78-7,73 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 9,7, 4,9 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 3H), 7,18-7,11 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 4,23-4,13 (m, 4H), 3,73-3,63 (m, 4H).
LCMS m/z 457 [M+H]+, pureza (UV/MS) 75/30.
Además se recogió un producto secundario en la TLC prep.:
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-(viniloxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
10 Rendimiento: 10 mg. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,85-7,79 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 9,8, 4,8 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 10,2, 8,0 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 6,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,99-5,92 (m, 1H), 4,36-4,32 (m, 2H), 4,20-4,07 (m, 4H). 15 LCMS m/z 457 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/93. 3-Cloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-5-fluorofenol
Preparado de acuerdo con GP10 usando 3-cloro-4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoroimidazo[1,2a]piridin-2-il)-5-fluorofenol (0,2 mmol, 85 mg) y metanol seco (0,5 ml). Se purificó por cromatografía ultrarrápida 20 (eluyente: 50-100% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 26%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,21 (dd, J = 8,96, 7,51 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,96, 0,67 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,26, 1,39 Hz, 1H), 6,56-6,49 (m, 2H), 6,10 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 8,63, 2,66 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 2,62 Hz, 1H), 4,10-4,03 (m, 4H).
RMN 13C (101 MHz, CD3OD) 8 163,17 + 160,72 (d, J = 247 Hz), 159,31 + 159,18 (d, J = 13 Hz), 152,1, 144,5, 143,8, 25 142,8, 136,2, 135,88 + 135,81 (d, J = 8 Hz), 132,9, 127,2, 123,2, 116,6, 112,09, 112,06, 111,9, 108,2, 106,8, 102,3, 101,49 + 101,23 (d, J = 26 Hz), 89,0, 64,4, 63,8, 55,8.
LCMS m/z 457 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/70.
N-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(3-fluoro-5-(2-fluoroetoxi)piridin-4-il)-5-(2-fluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3amina
Preparado de acuerdo con GP10 usando 2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5
5 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,25 mmol, 100 mg) y fluoroetanol (1,25 mmol, 80 mg) en THF (1 ml). Se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 5% de MeOH en CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (54 mg, 44%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,12 (d, J = 9,5, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 6,54 (d, J = 8,6, 1H), 6,19 (d, J = 7,5, 1H), 6,00 (dd, J = 2,7, 8,6, 1H), 5,95 (d, J = 2,7, 1H), 4,72 - 4,68 (m, 1H), 4,58 (dd, J = 3,2, 4,8, 1 H),
10 4,47 (dd, J = 3,1, 4,9, 1H), 4,41 - 4,36 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 3,1, 5,0, 1 H), 4,33 - 4,29 (m, 1H), 4,29 - 4,24 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 3,0, 5,0, 1H), 4,15 - 4,01 (m, 4H).
LCMS m/z 487 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/60.
2-(3,5-Difluoropiridin-4-il)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-(2-fluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
15 Preparado de acuerdo con GP10 usando 2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,25 mmol, 100 mg) y fluoroetanol (0,25 mmol, 16 mg) en THF (1 ml). Se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 5% de MeOH en CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 43%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,27 (s, 2H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,17 - 7,05 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,6, 1H), 6,05 - 5,83 20 (m, 3H), 5,46 (s, 1H), 4,54 - 4,41 (m, 1H), 4,41 - 4,30 (m, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 1H), 4,15 - 3,98 (m, 5H).
LCMS m/z 443 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/56.
4-(3-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-(2-fluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3,5-difluorofenol
Preparado de acuerdo con GP10 usando 4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin25 2-il)-3,5-difluorofenol (0,15 mmol, 61 mg) y fluoroetanol (0,75 mmol, 48 mg) en THF (1 ml). El compuesto del título precipitó en la mezcla en bruto de reacción y se recogió por filtración, y se lavó con MeOH (54 mg, 79%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 7,14 - 7,05 (m, 1H), 7,05 - 6,99 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,45 (d, J = 8,6, 1H), 6,13 (d, J = 7,3, 1H), 5,88 (d, J = 8,7, 1H), 5,85 - 5,71 (m, 2H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 4,37 - 4,28 (m, 1H), 4,26 - 4,18 (m, 1H), 4,16 4,10 (m, 1H), 4,08 - 3,93 (m, 4H).
> LCMS m/z 443 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/50. 1-(2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)urea
Se cargó un vial con 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,06 mmol, 18 mg) y 6isocianato-1,4-benzodioxano (0,06 mmol, 11 mg) en CH2Cl2 (0,5 ml). El vial se cerró herméticamente y se agitó a 50
10 °C durante 16 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y a continuación el producto en bruto se recogió en metanol (1 ml). El compuesto del título precipitó tras un periodo de reposo y se pudo recoger por filtración (16,2 mg, 58%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,59 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,54-7,45 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,25-4,10 (m, 4H), 3,92 (s, 3H).
LCMS m/z 469 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/94.
15 1-(2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)urea
Se pesó en un vial 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (0,06 mmol, 18 mg), y a continuación se añadieron piridina (0,06 mmol, 5 mg) y cloruro de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxino-6-carbonilo (0,07 mmol, 14 mg). La mezcla de reacción se calentó en un agitador a 50 °C durante 16 h. La mezcla se concentró al
20 vacío y se purificó por LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título (3,1 mg, 11%).
LCMS m/z 454 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/84.
4-Metilbencenosulfonato de 2-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-2-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)imidazo-[1,2a]piridin-5-iloxi)etilo
Se mezclaron TBAF (0,36 mmol, 1 M, 360 1l) y ácido acético (0,36 mmol, 22 mg) y se recogieron en THF (2 ml), y a continuación se añadieron a 4-metil-bencenosulfonato de 2-(2-(4-(t-butildimetilsililoxi)-2,6-dimetilfenil)-3-(2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etilo (0,18 mmol, 130 mg) en THF (8 ml). La reacción se mantuvo a ta durante 2 h, a continuación se inactivó con NH4Cl ac. y se extrajo con DCM, se lavó con agua, se
5 secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 2-5% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (62 mg, 57%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,73 (d, J = 7,7, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,9, 2H), 7,14 -7,08 (m, 2H), 6,51 - 6,45 (m, 3H), 6,04 - 5,86 (m, 3H), 4,15 - 4,05 (m, 6H), 4,03 - 3,95 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,05 (s, 6H).
LCMS m/z 602 [M+H]+, pureza (UV/MS) 83/43.
10 4-Metilbencenosulfonato de 2-(2-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo-[1,2a]piridin-5-iloxi)etilo
Se mezclaron TBAF (0,48 mmol, 1 M, 480 1l) y ácido acético (0,48 mmol, 29 mg) y se recogieron en THF (2 ml), y a continuación se añadieron a 4-metil-bencenosulfonato de 2-(2-(4-(t-butildimetilsililoxi)-2,6-difluorofenil)-3-(2,3
15 dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-5-iloxi)etilo (0,24 mmol, 176 mg) en THF (8 ml). La reacción se mantuvo a ta durante 2 h, a continuación se inactivó con NH4Cl ac. y se extrajo con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 2-5% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (104 mg, 72%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,75 (d, J = 8,2, 2H), 7,30 - 7,18 (m, 4H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 6,55 -6,48 (m, 1H), 6,39 20 - 6,29 (m, 2H), 5,94 - 5,82 (m, 3H), 5,25 (s, 1H), 4,20 - 4,02 (m, 8H), 2,36 (s, 3H).
LCMS m/z 610 [M+H]+, pureza (UV/MS) 80/40.
4-Metilbencenosulfonato de 2-(2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2a]piridin-5-iloxi)etilo
25 La mezcla que contiene 2-(2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin5-iloxi)etanol (418 mg) se disolvió en DCM y se añadieron TsCI (217,1 mg, 1,14 mmol) y Et3N (0,66 ml). Se agitó 3 días a temperatura ambiente antes de añadir salmuera y la mezcla se agitó y se separó. La fase orgánica se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 0-5% de MeOH/DCM) para obtener 97,6 mg del producto deseado.
30 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,34 (s, 2H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,5 Hz, 9,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 2,6 Hz, 12,2 Hz, 2H), 5,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,16 - 4,05 (m, 8H), 2,38 (s, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 8 158,3, 155,7, 150,2, 145,7, 145,5, 144,2, 141,6, 136,9, 134,7, 134,4, 133,0, 130,1, 129,0, 127,8, 126,7, 125,3, 123,3, 117,6, 111,5, 107,0, 102,6, 90,3, 67,3, 67,0, 64,7, 64,2, 21,7.
35 LCMS m/z 595 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/92.
Síntesis de la biblioteca, en viales Procedimiento general GP11 4-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilamino)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol
5 Se pesaron en un vial 4-metilpiridin-2-amina (0,12 mmol, 13 mg), vainillina (0,13 mmol, 20 mg) y 6-(isocianometil)2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg). Se añadieron 1,4-dioxano (1 ml) y cloruro de cinc (cat) y el vial se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó en un agitador a 90 °C durante 16 h. El producto en bruto se trató por intercambio iónico usando un cartucho SCX seguido de purificación por LCMS preparativa. Rendimiento 4,8 mg, (11%).
10 LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/40.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP11 usando 4-metilpiridin-2-amina (0,12 mmol, 13 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído (0,13 mmol, 21 mg) y 6-(isocianometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) para proporcionar el 15 compuesto del título (3,1 mg, 7%).
LCMS m/z 424 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/60.
4-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol
Preparado de acuerdo con GP11 usando 2-aminopiridina (0,12 mmol, 12 mg), vainillina (0,13 mmol, 20 mg) y 620 (isocianometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) para proporcionar el compuesto del título (2,1 mg, 5%).
LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/40.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP11 usando 2-aminopiridina (0,12 mmol, 12 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído (0,13 mmol, 21 mg) y 6-(isocianometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) para proporcionar el compuesto del título (1,4 mg, 3%).
LCMS m/z 410 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/60.
4-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilamino)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol
Preparado de acuerdo con GP11 usando 6-metilpiridin-2-amina (0,12 mmol, 13 mg), vainillina (0,13 mmol, 20 mg) y 10 6-(isocianometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) para proporcionar el compuesto del título (3,4
mg, 8%).
LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/50.
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2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
15 Preparado de acuerdo con GP11 usando 6-metilpiridin-2-amina (0,12 mmol, 13 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído (0,13 mmol, 21 mg) y 6-(isocianometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) para proporcionar el compuesto del título (5,3 mg, 12%). LCMS m/z 424 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/50. 20 4-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilamino)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol
Preparado de acuerdo con GP11 usando 5-metilpiridin-2-amina (0,12 mmol, 13 mg), vainillina (0,13 mmol, 20 mg) y 6-(isocianometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) para proporcionar el compuesto del título (4,2 mg, 10%).
LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 90/40.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP11 usando 5-metilpiridin-2-amina (0,12 mmol, 13 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído (0,13 mmol, 21 mg) y 6-(isocianometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) para proporcionar el 10 compuesto del título (3,3 mg, 8%).
LCMS m/z 424 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/70.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP11 usando 3-metilpiridin-2-amina (0,12 mmol, 13 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído 15 (0,13 mmol, 21 mg) y 6-(isocianometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) para proporcionar el compuesto del título (0,5 mg, 1%).
LCMS m/z 424 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/50.
4-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-metoxifenol
Preparado de acuerdo con GP11 usando pirazin-2-amina (0,12 mmol, 12 mg), vainillina (0,13 mmol, 20 mg) y 6(isocianometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) para proporcionar el compuesto del título (1,0 mg, 3%).
LCMS m/z 405 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/50.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Preparado de acuerdo con GP11 usando pirazin-2-amina (0,12 mmol, 12 mg), 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído (0,13 mmol, 21 mg) y 6-(isocianometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) para proporcionar el compuesto 10 del título (0,6 mg, 1%).
LCMS m/z 411 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/40.
4-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilamino)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metoxifenol
Preparado de acuerdo con GP11 usando pirimidin-2-amina (0,12 mmol, 12 mg), vainillina (0,13 mmol, 20 mg) y 6
15 (isocianometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,10 mmol, 18 mg) para proporcionar el compuesto del título (0,7 mg, 2%).
LCMS m/z 405 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/50.
Síntesis de la biblioteca, placas de 96 pocillos
Procedimiento General GP12
20 Se disolvieron el isonitrilo (0,08 mmol), el aldehído (0,11 mmol) y la amina (0,07 mmol) en MeOH y se añadió HOAc (200%). La placa de 96 pocillos se agitó durante una noche a temperatura ambiente, y a continuación a 40 °C durante 12 h. Después de la evaporación de los disolventes y la purificación por LCMS preparativa se obtuvieron los productos.
Procedimiento General GP 13
Se disolvieron el isonitrilo (0,05 mmol), el aldehído (0,05 mmol) y la amina (0,05 mmol) en 1,4-dioxano y se añadió a cada pocillo ZnCl2 (10%). La placa de 96 pocillos se agitó a 90 °C durante 24 h. El producto se trató pasando el material en bruto a través de un cartucho SCX, que se eluyó posteriormente con NH3(MeOH). Después de la evaporación de los disolventes y la purificación por LCMS preparativa se obtuvieron los productos.
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en GP12:
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol Cantidad preparada: 2,0 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/70.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-7-metil-2-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 11,8 mg. LCMS m/z 359 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100.
2-(2,6-diclorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 3,6 mg. LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/80.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 4,9 mg. LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metoxifenol Cantidad preparada: 12,9 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/90.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 2,2 mg. LCMS m/z 345 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90.
N-(2,3-dihidrobenzo[b]1,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 10,6 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/90.
2-(2,6-difluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 3,9 mg. LCMS m/z 380 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/70.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 4,0 mg. LCMS m/z 372 [M+H]+, pureza (UV/MS) 92/90.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metoxifenol Cantidad preparada: 6,8 mg. LCMS m/z 390 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/80.
2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 1,0 mg. LCMS m/z 413 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/70.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol Cantidad preparada: 2,2 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/80.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metil-2-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 2,0 mg. LCMS m/z 359 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100.
2-(2,6-diclorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 5,5 mg. LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/70.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetoxifenil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 14,6 mg. LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metoxifenol Cantidad preparada: 7,4 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/80.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol Cantidad preparada: 2,8 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/80.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metil-2-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 2,0 mg. LCMS m/z 359 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100.
2-(2,6-diclorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 4,7 mg. LCMS m/z 426 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/80.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetoxifenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 19,3 mg. LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100.
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 13,4 mg. LCMS m/z 410 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/90.
2-(2,6-difluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 1,8 mg. LCMS m/z 394 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/80.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetilfenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 3,7 mg. LCMS m/z 386 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/70.
2-(2-cloro-6-nitrofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 4,8 mg. LCMS m/z 437 [M+H]+, pureza (UV/MS) 97/90.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metoxifenol Cantidad preparada: 17,3 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 98/90.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol Cantidad preparada: 4,7 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 99/80.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-8-metil-2-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 6,2 mg. LCMS m/z 359 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/80.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetoxifenil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 9,5 mg. LCMS m/z 418 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-metoxifenol Cantidad preparada: 6,7 mg. LCMS m/z 404 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/90.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-metoxifenol Cantidad preparada: 2,1 mg. LCMS m/z 391 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100.
2-(2,6-diclorofenil-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina Cantidad preparada: 1,4 mg. LCMS m/z 413 [M+H]+, pureza (UV/MS) 85/70.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina Cantidad preparada: 17,3 mg. LCMS m/z 405 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90.
2-(2,6-difluorofenil)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina Cantidad preparada: 1,0 mg. LCMS m/z 381 [M+H]+, pureza (UV/MS) 97/70.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina Cantidad preparada: 2,1 mg. LCMS m/z 373 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina Cantidad preparada: 1,0 mg. LCMS m/z 393 [M+H]+, pureza (UV/MS) 93/90.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metoxifenol Cantidad preparada: 0,2 mg. LCMS m/z 391 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-amina Cantidad preparada: 0,7 mg. LCMS m/z 346 [M+H]+, pureza (UV/MS) 97/70.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-amina Cantidad preparada: 8,3 mg. LCMS m/z 405 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-amina Cantidad preparada: 0,4 mg. LCMS m/z 373 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-3-metoxifenol Cantidad preparada: 0,2 mg. LCMS m/z 391 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-amina Cantidad preparada: 0,3 mg. LCMS m/z 393 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/100.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-2-metoxifenol Cantidad preparada: 0,7 mg. LCMS m/z 391 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/80.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(2,6-dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-3-amina Cantidad preparada: 1,5 mg. LCMS m/z 405 [M+H]+, pureza (UV/MS) 96/80.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)-3-metoxifenol Cantidad preparada: 1,5 mg. LCMS m/z 391 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/90.
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en GP13:
4-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol Cantidad preparada: 1,9 mg. LCMS m/z 408 [M+H]+, pureza (UV/MS) 91/85. 3-(2-(2-cloro-6-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilamino)benzonitrilo Cantidad preparada: 3,2 mg. LCMS m/z 363
[M+H]+, pureza (UV/MS) 94/92.
4-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol Cantidad preparada: 3,2 mg. LCMS m/z 394 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/64. N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 6,7 mg.
LCMS m/z 396 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/95.
4-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol Cantidad preparada: 3,0 mg. LCMS m/z 408 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/70. 4-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol Cantidad preparada: 1,3
mg. LCMS m/z 408 [M+H]+, pureza (UV/MS) 90/80.
N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 1,6 mg. LCMS m/z 396 [M+H]+, pureza (UV/MS) 95/64. N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il-2-(3-fluoropiridin-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada:
1,0 mg. LCMS m/z 377 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(6-fluoropiridin-3-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 1,9 mg. LCMS m/z 377 [M+H]+, pureza (UV/MS) 63/50. N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(6-fluoropiridin-2-il)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada:
0,1 mg. LCMS m/z 377 [M+H]+, pureza (UV/MS) 86/70.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol Cantidad preparada: 1,9 mg. LCMS m/z 408 [M+H]+, pureza (UV/MS) 94/30. N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(3-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 2,1
mg. LCMS m/z 363 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(6-fluoropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 0,6 mg. LCMS m/z 363 [M+H]+, pureza (UV/MS) 85/80. N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 0,2
mg. LCMS m/z 363 [M+H]+, pureza (UV/MS) 91/72.
4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol Cantidad preparada: 0,3 mg. LCMS m/z 422 [M+H]+, pureza (UV/MS) 87/60. N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(3-fluoropiridin-2-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada:
0,4 mg. LCMS m/z 377 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(6-fluoropiridin-2-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 0,2 mg. LCMS m/z 377 [M+H]+, pureza (UV/MS) 66/50. 4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-fluoro-6-metoxifenol Cantidad
preparada: 0,3 mg. LCMS m/z 422 [M+H]+, pureza (UV/MS) 85/50.
N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada: 0,6 mg. LCMS m/z 377 [M+H]+, pureza (UV/MS) 100/90. N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-(6-fluoropiridin-2-il)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina Cantidad preparada:
0,1 mg. LCMS m/z 377 [M+H]+, pureza (UV/MS) 70/50. Procedimientos de Radiofluoración Procedimiento General 14 (GP14) Síntesis de CR-132
Se preparó tosilato de [18F]fluoroetilo como se describe en Wester et al (J. Nucl. Med., 1999, 40, 205-212) y se eluyó en un cartucho tC18 Sep-Pak (lite) seco con acetonitrilo anhidro (0,5 ml) en un vial Wheaton de vidrio de 1 ml que contenía una suspensión agitada de carbonato de cesio (9 mg, 46 1mol), el compuesto hidroxílico precursor (2-3 mg, 5 5-7 mmol) y acetonitrilo anhidro (0,1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 135 °C durante 15 min. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con agua (0,5 ml) y se aplicó al producto en bruto HPLC semi-preparativa: columna Phenomenex Luna C18(2) (100 x 10 mm d. i.), tamaño de partícula 5 1m); fase móvil A: agua, fase móvil B: acetonitrilo; caudal - gradiente: 3 ml/min; 0-1 min 40% de B; 1-25 min 40-50% de B; longitud de onda 254 nm; tR CR-132 16 min, tR tosilato de [18F]fluoroetilo 12 min. El pico del corte de CR-132 se diluyó hasta 10
10 ml con agua y se adsorbió sobre un cartucho tC18 Sep-Pak (lite). El cartucho se lavó con agua (5 ml), y se eluyó CR-132 con etanol (0,5 ml) y además se formuló con PBS (5 ml). El rendimiento radioquímico fue de un 14% no corregido por decaimiento a partir de la actividad inicial y el tiempo total de la reacción fue de 180 minutos. La pureza radioquímica fue > 95%.
Síntesis de CR-133
CR-133 se preparó de acuerdo con GP14. El rendimiento radioquímico fue de un 9-14% no corregido por decaimiento a partir de la actividad inicial y el tiempo total de la reacción fue de 180 minutos. La pureza radioquímica fue > 95%.
Síntesis de CR-134
CR-134 se preparó de acuerdo con GP14 en el que se usó tosilato de [18F]fluorometilo (Neal et al J. Label. Compd. Radiopharm., 2005, 48, 557-568) en lugar de tosilato de [18F]fluoroetilo. Rendimiento radioquímico 9% no corregido por decaimiento, tiempo total de reacción 148 minutos a partir de 18F-agua, pureza radioquímica 98%, actividad específica estimada 31GBq/mmol.
25 Procedimiento General 15
Síntesis de CR-135
Una mezcla de Kryptofix 2.2.2 (2,5 mg, 7 mmol), bicarbonato potásico (aprox. 0,1 M, 35 1l, 3,5 1mol) y acetonitrilo (0,5 ml) se añadió a [18F]F-/H2O (aprox. 400 MBq, 100-300 1l) en un matraz de reacción COC. El disolvente se retiró por calentamiento a 100 °C en una corriente de nitrógeno durante 15-20 minutos. Se marcó el compuesto precursor de tosilato (5 mg, 8 1mol) en acetonitrilo (1 ml) a 100 °C/10 min. Después de un periodo de refrigeración, la solución de reacción se transfirió mediante una jeringa a un vial vacío, el recipiente de reacción se aclaró con agua (1,5 ml) y se combinó con el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC semi-preparativa: columna Phenomenex Luna C18(2) (100 x 10 mm d. i.), tamaño de partícula 5 1m); fase móvil A: trietilamina acuosa al 0,8% (el pH se ajustó a 7,5 con H3PO4), fase móvil B: acetonitrilo; caudal-gradiente: 3 ml/min; 0-1 min 40% de B; 1-25 min 40-95% de B; longitud de onda 254 nm, tR CR-135 15 min. El pico del corte de CR-135 se diluyó hasta un volumen de aproximadamente 10 ml con agua y se adsorbió en un cartucho tC18 Sep-Pak (lite). El cartucho se lavó con agua (5 ml) antes de que se eluyera CR-135 usando etanol (0,5 ml). El producto se formuló con PBS (5 ml). El rendimiento radioquímico fue de un 8% (n = 1) no corregido por decaimiento a partir de la actividad inicial y el tiempo total de la reacción fue de 90 minutos. La pureza radioquímica fue > 95%.
Ejemplo 2: Ensayos de unión del receptor CB2
Para mostrar que los compuestos CB2 pueden bloquear la unión de un ligando CB2 a los receptores CB2, se examinó la capacidad de los compuestos de Fórmula I para bloquear la unión del ligando CB2 CP 55.940 (2[(1S,2R,5S)-5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)ciclohexil]-5-(2-metiloctan-2-il)fenol; Nº CAS 83002-04-4) en células HEK293T como se muestra a continuación.
Preparación de la membrana - se cultivaron células HEK-293T de acuerdo con las directrices de la ATCC (Manassas, VA) y se transfectaron con cDNA humano de CB2 (SEQ ID Nº 1) (Genbank X74328), unido de forma operativa al promotor SV40, usando Polyfect (Qiagen, Valencia, CA) o Fugene (Roche, Nutley, N.J.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. 48 h después de la transfección, las células se cosecharon en tampón de membrana enfriado con hielo (HEPES 20 mM, MgCl2 6 mM, EDTA 1 mM, pH 7,2) usando un raspador de células. Las células se transfirieron a una cámara de cavitación de nitrógeno y se aplicó una presión de 90000 kPa durante 30 min. Se liberó la presión y se recogieron los residuos celulares y se centrifugaron a 1000 g a 4 °C durante 10 min. El sobrenadante se recogió y se repitió la centrifugación hasta que no quedó ningún precipitado en el sobrenadante. A continuación se sedimentaron las membranas por centrifugación a 12.000 g a 4 °C durante 20 min. Las membranas se resuspendieron en una cantidad apropiada de tampón de membrana. La concentración de membrana se determinó usando un reactivo de ensayo de tinción de proteínas de BioRad (Hercules, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las membranas se diluyeron a 1 mg/ml y las alícuotas se congelaron de forma instantánea en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80 °C.
Ensayo de unión - se incubaron 0,5 - 10 1g de membranas en tampón de unión (Tris 50 mM, EDTA 0,5 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4) en presencia de radioligando 1,5 nM ([3H]-CP 55.940 Perkin Elmer) y variando las concentraciones de ligandos (volumen total de 100 1l en una placa de 96 pocillos). Las membranas se filtraron en una placa de filtro GF/B de 96 pocillos (Packard Bioscience, Shelton, CT) y se lavaron con 500 ml de tampón de lavado (HEPES 25 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 5 mM, NaCl 0,25 M) usando un Cosechador Filtermate 196 (Packard Instruments, Downers Grove, IL). Las placas de filtro se secaron bajo una lámpara caliente antes de la adición de 50 1l de líquido de centelleo a cada pocillo (Microscint 20, Packard, Shelton, CT). Se realizó la cuenta de las placas en un Topcount NXT (Packard, Shelton, CT).
Análisis de datos -Se trazaron las gráficas y se determinaron los valores de KD por análisis de regresión no lineal usando el software Prism (GraphPad versión 4.0, San Diego, CA, USA).
Tabla 1. Unión de compuestos CB2 a receptores CB2 nativos
Estos resultados demuestran que los compuestos descritos en el presente documento se unen con elevada afinidad a los receptores CB2 nativos.
Tabla 1
Id. de Compuesto
pKi
CR-1
9,5
CR-4
8,5
CR-7
7,4
CR-10
9,2
CR-13
8,7
CR-16
8,6
CR-19
8,4
CR-22
8,2
CR-25
8,0
CR-28
7,9
CR-31
7,8
CR-34
7,8
CR-37
7,7
CR-40
7,5
CR-43
7,5
CR-46
7,4
CR-49
7,3
CR-52
7,3
Id. de Compuesto
pKi
CR-2
8,6
CR-5
8,3
CR-8
6,6
CR-11
9,1
CR-14
8,7
CR-17
8,5
CR-20
8,4
CR-23
8,2
CR-26
7,9
CR-29
7,9
CR-32
7,8
CR-35
7,8
CR-38
7,7
CR-41
7,5
CR-44
7,4
CR-47
7,4
CR-50
7,3
CR-53
7,3
Id. de Compuesto
pKi
CR-3
8,6
CR-6
7,6
CR-9
9,3
CR-12
8,8
CR-15
8,6
CR-18
8,4
CR-21
8,3
CR-24
8,1
CR-2 7
7,9
CR-30
7,8
CR-3 3
7,8
CR-3 6
7,7
CR-3 9
7,6
CR-42
7,5
CR-45
7,4
CR-48
7,4
CR-51
7,3
CR-54
5,2
CR-55
7,3
CR-58
7,2
CR-61
7,0
CR-64
7,0
CR-67
6,9
CR-70
6,8
CR-73
6,8
(CR-76
5,2
CR-79
6,7
CR-82
6,7
CR-85
6,7
CR-88
6,6
CR-91
6,6
CR-94
6,6
CR-97
6,5
CR-100
6,5
CR-103
6,4
CR-106
5,7
CR-109
6,3
CR-112
6,3
CR-115
6,2
CR-118
5,8
CR-121
6,0
CR-124
6,0
CR-127
7,3
CR-130
6,1
CR-133
8,8
CR-136
9,5
CR-139
8,2
CR-56
7,3
CR-59
7,1
CR-62
7,0
CR-65
6,9
CR-68
6,9
CR-71
6,8
CR-74
6,8
CR-77
6,7
CR-80
6,7
CR-83
5,5
CR-86
6,6
CR-89
5,5
CR-92
6,6
CR-95
6,6
CR-98
6,5
CR-101
6,5
CR-104
6,4
CR-107
6,4
CR-110
5,7
CR-113
6,3
CR-116
6,2
CR-119
5,9
CR-122
6,0
CR-125
5,9
CR-128
6,7
CR-131
8,6
CR-134
9,0
CR-137
6,5
CR-57
7,2
CR-60
7,1
CR-63
7,0
CR-66
6,9
CR-69
6,8
CR-72
6,8
CR-75
6,8
CR-78
5,4
CR-81
6,7
CR-84
6,7
CR-87
6,6
CR-90
5,6
CR-93
5,7
CR-96
6,5
CR-99
6,5
CR-102
6,4
CR-105
6,4
CR-108
6,3
CR-111
6,3
CR-114
6,3
CR-117
5,7
CR-120
5,9
CR-123
6,0
CR-126
5,9
CR-129
6,4
CR-132
8,3
CR-135
7,4
CR-138
8,3
Se apreciará que el ensayo de unión para el receptor CB2 del ejemplo anterior se puede usar para identificar los compuestos que son agonistas, agonistas inversos o antagonistas del receptor CB2. El receptor cannabinoide CB2 usado en el ensayo puede consistir esencialmente en la secuencia SEQ ID Nº 2. En otras realizaciones, los receptores cannabinoides CB2 usados en el ensayo pueden tener al menos un 30%, al menos un 35%, al menos un 40%, al menos un 45%, al menos un 50%, al menos un 55%, al menos un 60%, al menos un 65%, al menos un 70%, al menos un 75%, al menos un 80%, al menos un 85%, al menos un 90%, al menos un 95%, al menos un 96%, al menos un 97%, al menos un 98%, al menos un 99% o al menos más de un 99% de identidad de aminoácidos con el receptor CB2 de longitud completa.
REFERENCIAS
En el texto se hace referencia a las siguientes referencias y se incorporan por referencias en el presente documento en su totalidad.
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LISTADO DE SECUENCIA
<110> ACADIA PHARMACUETICALS INC. GE Healthcare Olsson, Roger Burstein , Ethan Knapp, Anne Eeg Eskildsen, Jorgen Castillo, Joel Nairne, James Iveson, Veronique Morrison Robins, Edward Gibson, Alex
<120> COMPUESTOS CON ACTIVIDAD FRENTE A LOS RECEPTORES CANNABINOIDES
<130> ACADIA.131VPC
<140> Desconocido
<141>
<150> 60/917.318
<151>
<150> 60/942.746
<151>
<150> 60/973.410
<151>
<160> 2
<170> PatentIn version 3,5
<210> 1
<211> 1083
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 1
<210> 2
<211> 360
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: a) el resto
    se selecciona entre el grupo que consiste en
    y en la que, cuando un grupo del compuesto de Fórmula I se describe como opcionalmente sustituido, dicho grupo está sin sustituir, o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (hetereoaliciclil)alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, C-carboxi protegido, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, incluyendo grupos amino mono y disustituidos.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que el radioisótopo es un isótopo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, o halógeno.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que el halógeno es flúor o yodo.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1 en el que el radioisótopo se selecciona entre 123I, 11C y 18F.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 4 en el que el radioisótopo se selecciona entre 11C y 18F.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 4 en el que el radioisótopo es 123I.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 7, en el que el heteroarilo opcionalmente sustituido se selecciona entre el grupo que consiste en furano, tiofeno, ftalazinona, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina y triazina.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 7, en el que el heteroarilo opcionalmente sustituido es piridilo o tiofenilo.
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es arilo opcionalmente sustituido.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 10, en el que el arilo opcionalmente sustituido es fenilo.
  12. 12.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un componente fisiológicamente aceptable tal como un vehículo, un diluyente, una sal o un excipiente, o una combinación de los mismos.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 5 para su uso en un procedimiento de formación de imágenes por PET de una primera área de un tejido de un sujeto, comprendiendo el procedimiento:
    la administración al sujeto de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se ha definido en la reivindicación 5; la medida de la señal emitida por el radioisótopo de la primera área del tejido; y la comparación de la cantidad de señal emitida por la primera área del tejido con la cantidad de señal emitida por una muestra de control.
  14. 14.
    El compuesto de la reivindicación 6 para su uso en un procedimiento de formación de imágenes por SPECT de una primera área de un tejido de un sujeto, comprendiendo el procedimiento:
    la administración al sujeto de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se ha definido en la reivindicación 6; la medida de la señal emitida por el radioisótopo de la primera área del tejido; y la comparación de la cantidad de señal emitida por la primera área del tejido con la cantidad de señal emitida por una muestra de control.
  15. 15.
    Un procedimiento para determinar la distribución de receptores CB2 en un tejido que comprende la administración de un compuesto radiomarcado de Fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 al tejido in vitro y la obtención de una imagen del tejido.
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