ES2907489T3 - Métodos para el tratamiento del cáncer - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende: (a) X4P-001 **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 30-40% en peso de la composición; (b) celulosa microcristalina, el 20-25% en peso de la composición; (c) fosfato de calcio dibásico dihidratado, el 30-35% en peso de la composición; (d) croscarmelosa sódica, el 5-10% en peso de la composición; (e) estearil fumarato de sodio, el 0,5-2% en peso de la composición; (f) dióxido de silicio coloidal, el 0,1-1,0% en peso de la composición; y (g) lauril sulfato de sodio, el 0,1-1,0% en peso de la composición.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para el tratamiento del cáncer
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento del cáncer, en particular, a composiciones para su uso en la superación de la resistencia al tratamiento con antagonistas del VEGF-R en cánceres, tales como carcinoma de células renales.
Antecedentes de la invención
En ~75% de los pacientes con carcinoma de células renales de células claras (CCRcc) esporádico hay una pérdida funcional del gen VHL, normalmente por mutación, pero también silenciamiento por hipermetilación. VHL codifica para la proteína de supresión tumoral von Hippel-Lindau, que media la degradación proteolítica del factor inducible por hipoxia (HIF)-a [2]. La pérdida de esta función da como resultado niveles aumentados de HIF-a, expresión aumentada de VEGF, angiogénesis tumoral y, en última instancia, la hipervascularización característica de estas neoplasias. Se ha demostrado que múltiples agentes que bloquean la activación de la ruta del VEGF mejoran los desenlaces, incluyendo los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI), tales como sunitinib, axitinib, sorafenib o pazopanib, que bloquean la ruta de señalización del VEGF, y bevacizumab, un anticuerpo monoclonal, que se une a VEGF circulante y evita así que el ligando se una al receptor del VEGF.
A pesar de los beneficios demostrados de tales inhibidores de la angiogénesis en el CCRcc, el enfoque no es curativo. Aunque muchos pacientes responden inicialmente, la mayoría de ellos experimentan recaídas y progresión. Existe una clara necesidad no satisfecha de agentes que mejoren los desenlaces al prevenir o retrasar la resistencia al tratamiento.
Breve descripción de las figuras
Las figuras 1A y 1B ilustran el aumento de la remisión tumoral observado en dos modelos murinos de xenoinjertos tumorales que se han tratado con una combinación de X4P-001 y axitinib, tal como se describe en el ejemplo 1. La figura 1A muestra los efectos relativos sobre el volumen tumoral del tratamiento de xenoinjertos murinos 786-0 en ratones tratados con control, axitinib o X4P-001 como agentes únicos, y con una combinación de X4P-001 y axitinib. La figura 1B muestra los efectos relativos sobre el volumen tumoral del tratamiento de xenoinjertos murinos A498 con control, axitinib o X4P-001 como agentes únicos, y con una combinación de X4P-001 y axitinib. El tratamiento se inició cuando los nódulos tumorales alcanzaron un diámetro medio de ~7 mm.
Las figuras 2A-2D ilustran el aumento de la muerte de células tumorales observado en el modelo de xenoinjerto murino 786-0 descrito en el ejemplo 1 en ratones tratados con control (figura 2A), axitinib (figura 2B) o X4P-001 (figura 2C) como agentes únicos, o con una combinación de X4P-001 y axitinib (figura 2D).
Las figuras 3A-3D ilustran el aumento de la muerte de células tumorales observado en el modelo de xenoinjerto murino 498 descrito en el ejemplo 1 en ratones tratados con control (figura 3A), axitinib (figura 3B) o X4P-001 (figura 3C) como agentes únicos, o con una combinación de X4P-001 y axitinib (figura 3D).
Las figuras 4A-4D ilustran la presencia disminuida de células Ki-67+ y CD34+ observada en dos modelos murinos de xenoinjertos tumorales descritos en el ejemplo 1 que se han tratado con una combinación de X4P-001 y axitinib. La figura 4A muestra la preponderancia relativa de la expresión de Ki-67 por parte de las células tumorales en el modelo de xenoinjerto murino 786-0 después del tratamiento con control, axitinib o X4P-001 como agentes únicos, y con una combinación de X4P-001 y axitinib. La figura 4B muestra la preponderancia relativa de la expresión de CD34 por parte de las células tumorales en el modelo de xenoinjerto murino 786-0 después del tratamiento con control, axitinib o X4P-001 como agentes únicos, y con una combinación de X4P-001 y axitinib. La figura 4C muestra la preponderancia relativa de la expresión de Ki-67 por parte de las células tumorales en el modelo de xenoinjerto murino A498 después del tratamiento con control, axitinib o X4P-001 como agentes únicos, y con una combinación de X4P-001 y axitinib. La figura 4D muestra la preponderancia relativa de la expresión de CD34 por parte de las células tumorales en el modelo de xenoinjerto murino A498 después del tratamiento con control, axitinib o X4P-001 como agentes únicos, y con una combinación de X4P-001 y axitinib. En todos los casos, la reducción de la expresión de Ki-67 y CD34 se redujo significativamente (p<0,05) en ratones tratados con la combinación en comparación con ratones tratados con X4P-001.
Las figuras 5A-5D ilustran la reducción significativa de la infiltración de MDSC observada en dos modelos murinos de xenoinjertos tumorales descritos en el ejemplo 1 en ratones que se han tratado con una combinación de X4P-001 y axitinib. La figura 5A muestra la reducción relativa del área de infiltración de MDSC en xenoinjertos en el modelo de xenoinjerto murino 786-0 después del tratamiento con control, axitinib o X4P-001 como agentes únicos, y con una combinación de X4P-001 y axitinib. La figura 5B muestra la reducción relativa del área de infiltración de MDSC en xenoinjertos en el modelo de xenoinjerto murino A498 después del tratamiento con control, axitinib o X4P-001 como agentes únicos, y con una combinación de X4P-001 y axitinib. La figura 5C muestra el número relativo de células MDSC (CD11b+ GR-1+) que se infiltran en los xenoinjertos en el modelo de xenoinjerto murino 786-0 después del tratamiento con control, axitinib o X4P-001 como agentes únicos, y con una combinación de X4P-001 y axitinib. La figura 5D muestra el número relativo de células MDSC (CD11b+ GR-1+) que se infiltran en los xenoinjertos en el modelo de xenoinjerto murino A498 después del tratamiento con control, axitinib o X4P-001 como agentes únicos, y con una combinación de X4P-001 y axitinib.
La figura 6 y la figura 7 ilustran mediante inmunofluorescencia (IF) las MDSC (CD11b+ GR-1+) que se infiltran en los xenoinjertos 786-0 tratados con axitinib solo a baja potencia (figura 6) y a alta potencia (figura 7), respectivamente. La figura 8 ilustra un diagrama de flujo del procedimiento para la fabricación de las cápsulas de X4P-001 de 200 mg. La figura 9 ilustra las mediciones de llenado de la cápsula de 200 mg de X4P-001 frente al llenado de la cápsula teórico.
La figura 10 ilustra el perfil de disolución de las cápsulas de 200 mg de X4P-001 desarrolladas frente al perfil de disolución de las cápsulas de 100 mg de X4P-001.
La figura 11 ilustra que las inmunotransferencias de tipo Western de xenoinjertos 786 tratados con X4P-001 mostraron una reducción del nivel de HIF-2a en relación con la provocada por el tratamiento con axitinib.
La figura 12 ilustra que el axitinib suprimió los microARN mir-30a y mir-30c, y que la adición de X4P-001 a axitinib dio como resultado un aumento de mir-30a y mir-30c después de 8 días de tratamiento (tumor de xenoinjerto 786-0). Expresión de microARN mir-30a y mir-30c y de ARNm de HIF-2a de tumores de xenoinjertos tratados con axitinib /-X4P-001. Los datos se presentan como expresión de mir-30a o mir-30c en relación con el valor medio de control (lado izquierdo) y expresión relativa de ARN de HIF-2a.
La figura 13 ilustra que axitinib y X4P-001 actúan conjuntamente para reducir la expresión de HIF-2a después de 8 días de tratamiento en tumores de xenoinjerto 786.
Las figuras 14A-C ilustran el efecto del tratamiento con X4P-001 en células 786 hipóxicas in vitro sobre la inducción de mir-30a y mir-30c y la reducción de HIF-2a. La figura 14A muestra una inmunotransferencia de tipo Western de células 786 tratadas con X4P-001 durante 24 horas en condiciones de normoxia e hipoxia (el 1% de O2). La figura 14B ilustra la expresión de microARN mir-30a y mir-30c y (figura 14C) la expresión de ARN de HIF-2a total de las mismas células de la figura 14A.
La figura 15A ilustra los resultados de inmunotransferencias de tipo Western de lisados de células A375 o de células A375 transfectadas con un constructo de Stat3 constitutivamente activo. Las células se trataron con X4P-001 durante 24 h en condiciones de normoxia o hipoxia. La figura 15B muestra el microARN mir-30c y la figura 15C muestra la expresión de ARN total de las mismas células de la figura 15A. La supresión de HIF-2a y la inducción de mir-30a y 30c dependen, por tanto, de la expresión de Stat3. Se sabe que Stat3 es importante en el fomento de la invasión de tumores mediada por CXCL12.
La figura 16 ilustra la distribución de tamaño de partícula del lote de X4P-001 usado en el desarrollo de las cápsulas de 10 mg, 25 mg y 100 mg.
Descripción detallada de determinadas realizaciones de la invención
La presente invención se refiere a composiciones tal como se definen en las reivindicaciones 1 a 4, siendo realizaciones preferidas las que se exponen en las reivindicaciones dependientes.
El CXCR4 (receptor de quimiocinas C-X-C tipo 4) es el receptor del CXCL12 (ligando de quimiocinas C-X-C tipo 12; también denominado SDF-1a, factor 1a derivado del estroma). El CXCL12 tiene una potente actividad quimiotáctica para los linfocitos y las MDSC (células supresoras de origen mieloide), y es importante en la migración de las células madre hematopoyéticas a la médula ósea. El CXCR4 también se expresa y es activo en múltiples tipos de cánceres humanos, incluyendo CCRcc, cáncer de ovario y melanoma, y la expresión aumentada del CXCR4 en las células tumorales se ha asociado a una disminución significativa de la supervivencia global de los pacientes [3,4,5,6].
Múltiples observaciones implican al eje CXCL12/CXCR4 en la contribución a la falta (o pérdida) de la capacidad de respuesta del tumor a los inhibidores de la angiogénesis (también denominada “escape angiogénico”). En modelos animales de cáncer, se ha demostrado que la interferencia con la función de CXCR4 altera el microambiente tumoral (TME) y desenmascara al tumor frente al ataque inmunitario mediante múltiples mecanismos, incluyendo la eliminación de la revascularización del tumor [7,8] y el aumento de la razón de células T CD8+ frente a células Treg [7,9,10]. Estos efectos dan como resultado una carga tumoral significativamente disminuida y una supervivencia global aumentada en modelos de cáncer de xenoinjerto, singénicos y transgénicos [7,9,8].
El X4P-001 es un potente antagonista del CXCR4 biodisponible por vía oral [11], que ha demostrado su actividad en modelos de tumores sólidos y líquidos [12, y datos no publicados] y ha participado previamente (bajo las denominaciones AMD070 y AMD11070) en ensayos clínicos de fase 1 y 2a con un total de 71 voluntarios sanos [11,13,14] y sujetos infectados por el VIH [15,16]. Estos estudios demostraron que la administración oral de hasta 400 mg dos veces al día durante 3,5 días (voluntarios sanos) y 200 mg dos veces al día durante 8-10 días (voluntarios sanos y pacientes con VIH) fue bien tolerada, sin ningún patrón de acontecimientos adversos ni cambios de laboratorio clínicamente significativos. Estos estudios también demostraron una actividad farmacodinámica, con cambios relacionados con la dosis y la concentración en los glóbulos blancos (WBC) circulantes; y un alto volumen de distribución (VL), lo que sugiere una alta penetración en los tejidos.
En trabajos anteriores de algunos de los inventores sobre los mecanismos de resistencia adquirida a las terapias dirigidas al VEGF, se demostró que el tratamiento con sunitinib dio como resultado un gran aumento de la infiltración de los xenoinjertos de carcinoma de células renales (CCR) con células supresoras de origen mieloide (MDSC) CD11b+/Gr-1+ (1). Estas células se han implicado repetidamente en el desarrollo de la resistencia a un conjunto diverso de terapias contra el cáncer, incluyendo agentes dirigidos al VEGF (2-5). Los inventores observaron además que la afluencia de MDSC, así como el desarrollo de la resistencia a sunitinib, podían evitarse mediante la administración simultánea del antagonista de HDM2 MI-319 (Sanofi-Aventis), un fármaco cuyos efectos biológicos están mediados principalmente por la regulación por incremento de p53. El tráfico de MDSC hacia el tejido tumoral está regulado por quimiocinas, muchas de las cuales (por ejemplo, SDF-1 y CXCL-12) se producen en respuesta a la hipoxia de forma dependiente de HIF. Se sabe que p53 reprime directamente la transcripción de SDF-1 (6) y los inventores han demostrado que MI-319 suprime la expresión de HIF-2, lo que sugiere que el fármaco puede tener efectos tanto directos como indirectos sobre la expresión de SDF-1. Basándose en estos datos, los inventores consideraron la posibilidad de que MI-319 pudiera mediar sus efectos sobre las MDSC a través de la supresión de la producción de quimiocinas (por ejemplo, SDF-1). El posterior análisis de inmunotransferencias de tipo Western de lisados tumorales confirmó esta hipótesis.
Estos hallazgos sugirieron que la capacidad de MI-319 para evitar la resistencia a sunitinib podría deberse, al menos en parte, a la supresión de la producción de SDF-1 y al reclutamiento de MDSC. En la medida en que este sea el caso, los inventores concibieron que los agentes que bloquean la señalización de SDF-1/CXCR4 directamente (por ejemplo, AMD11070) podrían duplicar los efectos del bloqueo de HDM2 en el tráfico de MDSC y evitar la resistencia a sunitinib.
Además, los inventores concibieron que un resultado de este tipo podría lograrse con una toxicidad comparativamente baja ya que, a diferencia de los antagonistas de HDM2, no se esperaría que los fármacos dirigidos a CXCR4 indujeran la detención del ciclo celular en la médula ósea y otras poblaciones de células proliferantes normales. Por consiguiente, la presente invención proporciona ventajas significativas en los desenlaces del tratamiento utilizando la baja toxicidad y los efectos del inhibidor de CXCR4 AMD11070 (X4P-001) sobre el tráfico de MDSC, la diferenciación y la expresión genética de las células tumorales en el CCR.
Ahora se ha encontrado que el antagonismo de CXCR4 por X4P-001 proporciona efectos significativos que pueden aportar beneficios importantes en el tratamiento de pacientes con Cc Rcc avanzado y otros cánceres mediante múltiples mecanismos. La administración de X4P-001 disminuyó el reclutamiento de MDSC, dando como resultado un ataque inmunitario antitumoral aumentado. La administración de X4P-001, además, disminuye de manera sostenida la neoangiogénesis y el suministro vascular del tumor; e interfiere con el efecto autocrino de la expresión aumentada por el CCRcc tanto de CXCR4 como de su único ligando, CXCL12, reduciendo así potencialmente la metástasis de las células cancerosas. La administración de X4P-001, un antagonista del CXCR4, de manera secuencial (por ejemplo, administrado al mismo tiempo como formas de dosificación unitarias independientes o administrado como formas de dosificación unitarias independientes en momentos diferentes separados por hasta 12 h) o simultánea (por ejemplo, tomado conjuntamente) con un inhibidor de TKI tal como axitinib, bloquea la comunicación entre el tumor y las MDSC, suprime la expresión de HIF-2a, reduce la infiltración tumoral de las MDSC y mejora apreciablemente el efecto del tratamiento antitumoral.
En la presente divulgación, los pacientes con formas avanzadas de cáncer, tales como el carcinoma de células renales de células claras (CCRcc), se tratan con X4P-001, o bien como agente único (monoterapia), o bien en combinación con axitinib, un inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) de molécula pequeña que está aprobado para el tratamiento de segunda línea de pacientes con CCRcc.
Sin querer limitarse a ninguna teoría en particular, se cree que al combinar los dos medicamentos, puede mejorarse adicionalmente el resultado del tratamiento de los pacientes al reducir el escape angiogénico que se produce normalmente con la terapia con TKI.
En algunas realizaciones, X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un paciente en ayunas.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer que se presenta como un tumor sólido. En algunas realizaciones, el paciente tiene cáncer de riñón, tumor renal, carcinoma renal (incluyendo carcinoma renal de células claras y papilar), cáncer de ovario o melanoma.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones para su uso en el tratamiento del cáncer resistente en un paciente que lo necesita, comprendiendo el uso la administración de X4P-001, o una sal y/o composición farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, al paciente se le administró previamente un inhibidor de la proteína cinasa. En algunas realizaciones, al paciente se le administró previamente un antagonista del VEGF-R. En algunas realizaciones, al paciente se le administró previamente un antagonista del VEGF-R seleccionado de axitinib (Inlyta) (Pfizer Inc, NY, EE.UU.), sorafenib (Nexavar® Bayer AG y Onyx); sunitinib (Sutent, Pfizer, Nueva York, EE.UU.); pazopanib (Votrient, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, EE.UU.); cabozanitib (Cometriq, Exelexis, EE.Uu .); regorafenib (Stivarga, Bayer); lenvatinib (Lenvima, Eisai); bevacizumab (Avastin, Genentech, Inc. de South San Francisco, Calif.), un anticuerpo monoclonal anti-VEGF; y aflibercept, también conocido como VEGF Trap (Zaltrap; Regeneron/Sanofi). Otros inhibidores de cinasas/antagonistas del VEGF-R que están en desarrollo y pueden usarse en la presente divulgación incluyen tivozanib (Aveo Pharmaecuticals, Cambridge, MA); vatalanib (Bayer, Novartis, Basilea, Suiza); lucitanib (Clovis Oncology) dovitinib (Novartis); CEP-11981 (Cephalon, EE.UU.); linifanib (Abbott Laboratories, Abbott Park, EE.UU.); PTC299 (PTC Therapeutics, South Plainfield, EE.UU.); CP-547,632 (Pfizer); foretinib (Exelexis, GlaxoSmithKline); y motesanib (Amgen, Takeda).
En determinadas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, en el que dicho método comprende administrar a dicho paciente X4P-001 en combinación con un inhibidor de la tirosina cinasa. En determinadas realizaciones, el X4P-001 y el inhibidor de la tirosina cinasa se administran de manera simultánea o secuencial. En determinadas realizaciones, el inhibidor de la tirosina cinasa se selecciona de axitinib, sunitinib, sorafenib, pazopanib, cabozanitib o regorafenib. En algunas realizaciones de la divulgación, X4P-001 se administra en combinación con axitinib.
El axitinib (Inlyta®, laboratorios Pfizer) es un inhibidor de cinasas. Se ha demostrado que el axitinib inhibe los receptores de tirosina cinasa, incluyendo los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)-1, VEGFR-2 y VEGFR-3, en concentraciones plasmáticas terapéuticas. Estos receptores están implicados en la angiogénesis patológica, el crecimiento tumoral y la progresión del cáncer. La proliferación y la supervivencia de las células endoteliales mediadas por el VEGF fueron inhibidas por axitinib in vitro y en modelos de ratón. Se demostró que el axitinib inhibe el crecimiento tumoral y la fosforilación del VEGFR-2 en modelos de ratón de xenoinjertos tumorales. El axitinib tiene el nombre químico N-metil-2-[3-((£)-2-piridin-2-il-vinil)-1H-indazol-6-ilsulfanil]-benzamida. La fórmula molecular es C22Hi8N4OS y el peso molecular es de 386,47 Daltons. La estructura química se representa a continuación.
Figure imgf000005_0001
El axitinib es un polvo de color blanco a amarillo claro con un pKa de 4,8. La solubilidad del axitinib en medios acuosos en el intervalo de pH 1,1 a pH 7,8 es superior a 0,2 ^g/ml. El coeficiente de reparto (n-octanol/agua) es de 3,5.
El axitinib ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado después del fracaso de una terapia sistémica previa, es decir, como terapia de segunda línea. El axitinib ha sido probado o mencionado como posible tratamiento en otras indicaciones oncológicas. Por consiguiente, en algunas realizaciones de la presente invención, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en tumores sólidos (incluyendo tumores fibrosos sólidos), neoplasias (incluyendo neoplasias de páncreas, de riñón, colorrectales, de pulmón, de mama, de tiroides y de estómago), glioblastoma, carcinoma hepatocelular o cáncer de hígado, melanoma y melanoma intraocular, cáncer de próstata (incluyendo cáncer de próstata resistente a la castración), cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumor renal, carcinoma renal (incluyendo carcinoma renal de células claras y papilar) o cáncer de riñón, cáncer colorrectal, cáncer gástrico avanzado, mesotelioma maligno, neurofibromatosis, incluyendo schwannomatosis, sarcoma de partes blandas, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma nasofaríngeo, adenocarcinoma, carcinoma neuroendocrino, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, feocromocitoma, paraganglioma, linfoma, cáncer de células del manto, tumores del estroma gastrointestinal o carcinoma ductal pancreático.
En su indicación autorizada actual prescrita para el CCR, la dosis oral inicial recomendada de axitinib es de 5 mg dos veces al día, a intervalos de aproximadamente 12 horas. Dependiendo de la tolerancia individual, se recomienda aumentar la dosis recetada de axitinib hasta 7 mg o 10 mg, dos veces al día; o reducirla hasta 3 mg o 2 mg dos veces al día.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar un cáncer resistente en un paciente que lo necesita, en el que dicho método comprende administrar a dicho paciente X4P-001 en combinación con un inhibidor de la tirosina cinasa. En algunas realizaciones, el cáncer resistente es CCRcc. En algunas realizaciones, el cáncer resistente es CCRccy el inhibidor de la tirosina cinasa es axitinib.
En algunas realizaciones, un método proporcionado de esta divulgación comprende administrar X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se administra a un paciente en ayunas, y administrar el inhibidor de la tirosina cinasa a un paciente en ayunas o en situación posprandial.
En determinadas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, en el que dicho método comprende administrar a dicho paciente X4P-001 en combinación con un inhibidor de la tirosina cinasa, comprendiendo además la etapa de obtener una muestra biológica del paciente y medir la cantidad de un biomarcador relacionado con la enfermedad. En algunas realizaciones, la muestra biológica es una muestra de sangre. En determinadas realizaciones, el biomarcador relacionado con la enfermedad son células CD34+ circulantes y/o niveles plasmáticos de VEGF-R soluble.
En determinadas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar un cáncer resistente en un paciente que lo necesita, en el que dicho método comprende administrar a dicho paciente X4P-001 en combinación con un inhibidor de la tirosina cinasa, comprendiendo además la etapa de obtener una muestra biológica del paciente y medir la cantidad de un biomarcador relacionado con la enfermedad. En algunas realizaciones, la muestra biológica es una muestra de sangre. En determinadas realizaciones, el biomarcador relacionado con la enfermedad son células CD34+ circulantes y/o niveles plasmáticos de VEGF-R soluble.
En determinadas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar un cáncer resistente en un paciente que lo necesita, en el que dicho método comprende administrar a dicho paciente X4P-001 en combinación con axitinib, comprendiendo además la etapa de obtener una muestra biológica del paciente y medir la cantidad de un biomarcador relacionado con la enfermedad. En algunas realizaciones, la muestra biológica es una muestra de sangre. En determinadas realizaciones, el biomarcador relacionado con la enfermedad son células CD34+ circulantes y/o niveles plasmáticos de VEGF-R soluble.
En determinadas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar el CCRcc en un paciente que lo necesita, en el que dicho método comprende administrar a dicho paciente X4P-001 en combinación con axitinib, comprendiendo además la etapa de obtener una muestra biológica del paciente y medir la cantidad de un biomarcador relacionado con la enfermedad. En algunas realizaciones, la muestra biológica es una muestra de sangre. En determinadas realizaciones, el biomarcador relacionado con la enfermedad son células CD34+ circulantes y/o niveles plasmáticos de VEGF-R soluble.
En otras realizaciones de la divulgación, X4P-001 se administra en combinación con un antagonista del VEGF. El antagonista del VEGF puede ser un anticuerpo contra VEGF o una trampa del VEGF. En determinadas realizaciones, el antagonista del VEGF se selecciona de bevacizumab o aflibercept.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, en el que dicho método comprende administrar a dicho paciente X4P-001 en combinación con un inhibidor de la tirosina cinasa en el que el X4P-001 y el inhibidor de la tirosina cinasa actúan de manera sinérgica. Un experto en la técnica apreciará que los agentes activos (tales como X4P-001 y un inhibidor de la tirosina cinasa) actúan de manera sinérgica cuando la combinación de agentes activos produce un efecto mayor que el aditivo. En algunas realizaciones, el inhibidor de la tirosina cinasa es axitinib.
Dosificación y formulaciones
El X4P-001 es un antagonista del CXCR4, con fórmula molecular C2i H27N5; peso molecular de 349,48 uma; aspecto de sólido blanco a amarillo pálido; solubilidad: X4P-001 es muy soluble en el intervalo de pH de 3,0 a 8,0 (>100mg/ml), poco soluble a pH 9,0 (10,7 mg/ml) y ligeramente soluble a pH 10,0 (2,0 mg/ml). X4P-001 es sólo ligeramente soluble en agua; y el punto de fusión es de 108,9°AC.
La estructura química de X4P-001 se representa a continuación.
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En determinadas realizaciones, la composición que contiene X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral, en una cantidad de desde 200 mg hasta 1200 mg al día. En determinadas realizaciones, la composición de dosificación puede proporcionarse dos veces al día en una dosificación dividida, a intervalos de aproximadamente 12 horas. En otras realizaciones, la composición de dosificación puede proporcionarse una vez al día. La semivida terminal de X4P-001 se ha determinado que es generalmente de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas, o de aproximadamente 14,5 horas. La dosificación para la administración oral puede ser de desde 100 mg hasta 1200 mg una o dos veces al día. En determinadas realizaciones, la dosificación de X4P-0001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útil en la invención es de desde 200 mg hasta 800 mg al día. En otras realizaciones, la dosificación de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útil en la invención puede oscilar entre 200 mg y 600 mg, entre 400 mg y 800 mg, entre 600 mg y 1000 mg o entre 800 mg y 1200 mg al día.
En algunas realizaciones, un uso proporcionado comprende administrar al paciente una composición farmacéuticamente aceptable que comprende X4P-001, en la que la composición está formulada para administración oral. En determinadas realizaciones, la composición está formulada para administración oral en forma de un comprimido o una cápsula. En algunas realizaciones, la composición que comprende X4P-001 está formulada para administración oral en forma de cápsula.
En determinadas realizaciones, un uso proporcionado comprende administrar al paciente una o más cápsulas que comprenden 10-1200 mg de principio activo X4P-001; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más diluyentes, un disgregante, un lubricante, un auxiliar de flujo y un agente humectante. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende 10-1200 mg de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico dihidratado, croscarmelosa sódica, estearil fumarato de sodio, dióxido de silicio coloidal y lauril sulfato de sodio. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende una composición que comprende 10-200 mg de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico dihidratado, croscarmelosa sódica, estearil fumarato sódico, dióxido de silicio coloidal y lauril sulfato sódico. En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende una composición que comprende X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presente en una cantidad de 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg o 1200 mg. En algunas realizaciones, una composición (o forma de dosificación unitaria) proporcionada se administra al paciente una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día. En algunas realizaciones, una composición (o forma de dosificación unitaria) proporcionada se administra al paciente una vez al día o dos veces al día.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende:
(a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 30-40% en peso de la composición;
(b) celulosa microcristalina, el 20-25% en peso de la composición;
(c) fosfato de calcio dibásico dihidratado, el 30-35% en peso de la composición;
(d) croscarmelosa sódica, el 5-10% en peso de la composición;
(e) estearil fumarato de sodio, el 0,5-2% en peso de la composición;
(f) dióxido de silicio coloidal, el 0,1-1,0% en peso de la composición; y
(g) lauril sulfato de sodio, el 0,1 -1,0% en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende:
(a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 37% en peso de la composición;
(b) celulosa microcristalina, el 23% en peso de la composición;
(c) fosfato de calcio dibásico dihidratado, el 32% en peso de la composición;
(d) croscarmelosa sódica, el 6% en peso de la composición;
(e) estearil fumarato de sodio, el 1% en peso de la composición;
(f) dióxido de silicio coloidal, el 0,3% en peso de la composición; y
(g) lauril sulfato de sodio, el 0,5% en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende:
(a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 8-25% en peso de la composición;
(b) celulosa microcristalina, el 65-85% en peso de la composición;
(c) croscarmelosa sódica, el 2-10% en peso de la composición;
(d) estearil fumarato de sodio, el 0,1-3% en peso de la composición; y
(e) dióxido de silicio coloidal, el 0,05-0,7% en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende:
(a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 25-45% en peso de la composición;
(b) celulosa microcristalina, el 10-35% en peso de la composición;
(c) fosfato de calcio dibásico dihidratado, el 15-45% en peso de la composición;
(d) croscarmelosa sódica, el 2-10% en peso de la composición;
(e) estearil fumarato de sodio, el 0,3-2,5% en peso de la composición;
(f) dióxido de silicio coloidal, el 0,05-1,2% en peso de la composición; y
(g) lauril sulfato de sodio, el 0,2-1,2% en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende:
(a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 35-75% en peso de la composición;
(b) celulosa microcristalina, el 5-28% en peso de la composición;
(c) fosfato de calcio dibásico dihidratado, el 7-30% en peso de la composición;
(d) croscarmelosa sódica, el 2-10% en peso de la composición;
(e) estearil fumarato de sodio, el 0,3-2,5% en peso de la composición;
(f) dióxido de silicio coloidal, el 0,05-1,2% en peso de la composición; y
(g) lauril sulfato de sodio, el 0,2-1,2% en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición según la tabla 1 o la tabla 2, a continuación.
Tabla 1: Formulación de la cápsula de 25 mg
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Tabla 2: Formulaciones de las cápsulas de 100 mg y 200 mg
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En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende una composición descrita anteriormente. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria es una cápsula. Dado que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o un estado particular, está dentro del alcance de la presente divulgación que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto según la invención, pueden combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones. Por tanto, el kit de la divulgación incluye dos o más composiciones farmacéuticas independientes, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido o un envase laminado dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es el conocido envase alveolado usado para el acondicionamiento de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la divulgación es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones independientes en diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones independientes entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit suele incluir instrucciones de administración y puede estar dotado de un auxiliar de memoria.
Los ejemplos a continuación explican la invención con más detalle. Las preparaciones y los ejemplos siguientes se dan para permitir a los expertos en la técnica comprender más claramente y poner en práctica la presente invención. De hecho, diversas modificaciones de la invención, además de las descritas en el presente documento, resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y de los dibujos que la acompañan. Ejemplos
EJEMPLO 1: Modelos murinos con líneas celulares humanas
Se examinaron los efectos del tratamiento con X4P-001 y axitinib por separado y en combinación sobre el tráfico de MDSC y otras poblaciones celulares inmunosupresoras y sobre la producción de quimiocinas por parte de las células de CCR.
Se inocularon ratones con xenoinjertos de CCR 786-0 y A498, se permitió que los tumores crecieran hasta -300 mm3 y, a continuación, se inició el tratamiento con el inhibidor de CXCR4 X4P-001, axitinib, ambos agentes en combinación, o solución salina (control).
Con cada una de las líneas celulares humanas, se implantaron 1 x 107 células tumorales por vía subcutánea en los costados de 36 ratones desnudos/beis y se permitió que los tumores crecieran hasta alcanzar aproximadamente 7 mm de diámetro. Los ratones se dividieron aleatoriamente en 4 grupos de tratamiento de 9 ratones cada uno y se trataron con X4P-001 (a la dosis recomendada), axitinib (30 mg/kg al día por sonda gástrica), ambos fármacos, o vehículo (control). Se demostró previamente que la afluencia tumoral de MDSC es máxima a los 7 días (no mostrado). Por tanto, en el día 7, se sacrificaron los ratones y se midieron los tumores y se extirparon y dividieron inmediatamente en tres partes. Una parte de cada tumor se incrustó en parafina para la inmunofluorescencia de doble color. Otra parte se disgregó mecánicamente y se trató con colagenasa/ADNasa para generar una suspensión de células individuales para la citometría de flujo. La tercera parte se congeló para futuros análisis farmacocinéticos. Se realizaron preparaciones microscópicas a partir del tejido tumoral incrustado en parafina, que se tiñeron con anticuerpos contra CD11b, Gr-1 y FAP. El número de MDSC CD11b+/Gr-1+ infiltrantes y de fibroblastos FAP+ presentes en el tejido tumoral se determinó entonces mediante inmunofluorescencia (IF), tal como se describió previamente (1).
Las muestras tumorales disgregadas se analizaron para detectar MDSC CD11b+/Gr-1+ y fibroblastos FAP+ mediante citometría de flujo. También se determinó la fracción de ambas poblaciones que expresaban CXCR4. En el momento del sacrificio de los ratones, se extrajeron los bazos y se cortaron por la mitad. Una parte se disgregó en suspensiones de células individuales y se analizó por citometría de flujo tal como se indicó anteriormente para las MDSC. La segunda mitad se congeló para futuros análisis, tales como el análisis PK. Por último, se generó una muestra de médula ósea (BM) mediante la extrusión de médula de un fémur extirpado con una jeringa llena de solución salina y se analizó por citometría de flujo para las MDSC.
Resultados:
Mientras que cualquiera de los dos fármacos por separado o bien no tuvo efectos (axitinib) o bien fueron modestos (X4P-001) sobre el crecimiento tumoral, la combinación de X4P-001 y axitinib tuvo efectos antitumorales aditivos y/o sinérgicos. En concreto, el tratamiento combinado dio como resultado la muerte masiva de células tumorales, y los implantes establecidos llegaron a retroceder en cuanto a tamaño (véanse las figuras 1A y 1B), un efecto que no se había observado anteriormente con los fármacos dirigidos al VEGFR administrados como agentes únicos. La tinción por IHC demostró, tal como antes, que los ratones tratados con axitinib solo tenían un aumento de células tumorales positivas para Ki-67 (véase la figura 4A y 4C). Este efecto no se observó en los ratones que recibieron tanto X4P-001 como axitinib (véase la figura 4A y 4C), lo que sugiere un efecto antiproliferativo de la combinación. Por último, los tumores de los ratones que recibieron axitinib solo tenían una extensa infiltración de MDSC (véanse las figuras 5A a 5D), mientras que los tumores de los ratones que recibieron o bien X4P-001 solo o bien la combinación axitinib/X4P-001 tenían una infiltración de MDSC significativamente menor (véanse las figuras 5A a 5D).
Supresión de los miARN mir-30a y mir-30c y efecto sobre HIF-2a en xenoinjertos:
Tal como se muestra en la figura 11, las inmunotransferencias de tipo Western de xenoinjertos 786 tratados con X4P-001 mostraron una reducción del nivel de HIF-2a en relación con el provocado por el tratamiento con axitinib. Además, tal como se muestra en las figuras 12 y 13, el axitinib suprimió los microARN mir-30a y mir-30c, y la adición de X4P-001 a axitinib dio como resultado un aumento de mir-30a y mir-30c después de 8 días de tratamiento (tumor de xenoinjerto 786-0). Expresión de microARN mir-30a y mir-30c y de ARNm de HIF-2a de tumores de xenoinjertos tratados con axitinib /- X4P-001. Los datos se presentan como expresión de mir-30a o mir-30c en relación con el valor medio de control (lado izquierdo) y la expresión relativa de ARN de HIF-2a. La figura 13 ilustra que axitinib y X4P-001 actúan conjuntamente para reducir la expresión de HIF-2a después de 8 días de tratamiento en tumores de xenoinjerto 786.
Las figuras 14A-C ilustran el efecto del tratamiento con X4P-001 en células 786 hipóxicas in vitro sobre la inducción de mir-30a y mir-30c y la reducción de HIF-2a. La figura 14A muestra una inmunotransferencia de tipo Western de células 786 tratadas con X4P-001 durante 24 horas en condiciones de normoxia e hipoxia (el 1% de O2). La figura 14B ilustra la expresión de microARN mir-30a y mir-30c y (figura 14C) la expresión de ARN de HIF-2a total de las mismas células de la figura 14A.
La figura 15A ilustra los resultados de inmunotransferencias de tipo Western de lisados de células A375 o de células A375 transfectadas con un constructo de Stat3 constitutivamente activo. Las células se trataron con X4P-001 durante 24 h en condiciones de normoxia o hipoxia. La figura 15B muestra el microARN mir-30c y la figura 15C muestra la expresión de ARN total de las mismas células de la figura 15A. La supresión de HIF-2a y la inducción de mir-30a y 30c dependen, por tanto, de la expresión de Stat3. Sin querer limitarse a la teoría, se cree que Stat3 es importante para fomentar la invasión de los tumores mediada por CXCL-12.
Lo que muestran estos resultados es que el axitinib suprimió los microARN mir-30a y mir-30c, que, sin querer limitarse a la teoría, se cree que inhiben la traducción de HIF-2a. La adición de X4P-001 a axitinib in vivo y en células hipóxicas in vitro da como resultado un aumento de mir-30a y mir-30c.
EJEMPLO 2: Estudios adicionales de xenoinjertos
Se realizan estudios adicionales para determinar cómo afecta el tratamiento con X4P-001 y axitinib solos o en combinación a la distribución de MDSC y otras poblaciones de células inmunosupresoras CXCR4+ (Treg y CAF) y cómo afecta la expresión de CXCR4 por parte de estas células a su tráfico en ratones portadores de tumores. El ejemplo 1 anterior se repite con pruebas adicionales con el modelo murino singénico de CCR Renca y con células 786-M1A, esta última es una variante de 786-0 que se sabe que expresa CXCR4 a niveles extremadamente altos (7). Los estudios con células Renca se realizan tal como se describió anteriormente para las líneas celulares humanas, excepto que los tumores también se analizan en busca de Treg CD4+/CD25bright/Foxp3+, células T CD3+/CD8+, además de MDSC y fibroblastos.
Siguiendo los procedimientos del ejemplo 1, se examinan los efectos del tratamiento con X4P-001 y axitinib en la médula ósea, el bazo y la infiltración tumoral por MDSC CD11b+/Gr-1+, Treg CD4+/CD25bright/Foxp3+, células T CD3+/CD8+ y fibroblastos asociados a cáncer (CAF) FAP+, y se determinan los niveles de expresión de CXCR4 en estas células.
EJEMPLO 3: Estudios de citocinas y quimiocinas
Los efectos in vivo del tratamiento con X4P-001 y axitinib sobre la producción de quimiocinas por parte de las células de CCR se evalúan tal como sigue:
Los tumores extirpados de los ratones sometidos a tratamiento con X4P-001 y axitinib en el ejemplo 1 se analizan mediante RT-PCR para detectar los cambios inducidos por el fármaco en la expresión de M-CSF (CSF-1), CXCL1 (MGSA/gro-), CXCL2 (MIP-2/gro-), MIP-2/gro-, CXCL5 (ENA-78), CXCL6 (GCP-2), CXCL8 (IL-8), GM-CSF, VEGF, TNF, CCL22 y CCL28. Se sabe que las diversas quimiocinas CXCL que contienen ELR activan CXCR2 (8), un receptor de quimiocinas recientemente implicado en el reclutamiento de MDSC (9). También se cree que las citocinas VEGF, GM-CSF y TNF median la quimiotaxis de las MDSC en el tejido tumoral. CCL22 y CCL28 han sido igualmente implicados en el reclutamiento de Treg (10,11).
Se ha demostrado que numerosas quimiocinas y otros mediadores inflamatorios regulan el tráfico de MDSC hacia el tejido tumoral (9,12,13). Para determinar qué quimiocinas/citocinas son responsables de la afluencia de MDSC hacia el CCR durante el tratamiento con terapias dirigidas al VEGF, se aíslan MDSC CD11b+/Gr-1+ de los bazos de ratones portadores de tumores sometidos a tratamiento con axitinib. A continuación, las MDSC se infectan con una pequeña biblioteca lentiviral agrupada de ARNhc (DeCode GIPZ, Thermo Scientific) para un grupo selecto de receptores acoplados a proteínas G y otros receptores que se sabe que regulan el tráfico de MDSC. La biblioteca incluirá ARNhc para Tn Fr-1 y -2, IL-4R, y toda una serie de receptores de quimiocinas CXCR y CCR (CXCR1-5, CCR 1-9). Varios de ellos (por ejemplo, CXCR-1, -2 y -4) participan con quimiocinas que se sabe que fomentan el reclutamiento de MDSC (9,12,13).
EJEMPLO 4: Estudios farmacocinéticos
Con el fin evaluar las propiedades farmacocinéticas de la terapia combinada de X4P-001 y axitinib, se miden los niveles de X4P-001 y axitinib en sangre, tejido tumoral y bazo 4 horas después de la administración de dosis. Para medir los niveles del fármaco en sangre, bazo y tejido tumoral, la sangre se recoge por punción ventricular en el momento en que se sacrifican los ratones, 4 horas después de la administración de dosis del fármaco en el día 7. Las muestras de sangre, así como el bazo y el tejido tumoral, se someten a un análisis PK.
EJEMPLO 5: Regímenes de tratamiento clínico
X4P-001 a una dosis determinada de desde 200 mg hasta 1200 mg al día se administra por vía oral o bien una vez al día o bien dos veces al día en dosis divididas. Se les instruye a los pacientes tanto sobre la pauta posológica como sobre los requisitos relativos a la comida o la bebida cerca del momento de la administración de dosis.
Pauta posológica. La primera dosis diaria se toma por la mañana y la segunda dosis diaria aproximadamente 12 horas después siguiendo las siguientes recomendaciones:
La administración de dosis debe ser a las mismas horas cada día ± 2 h.
Para la administración de dosis diaria, el intervalo entre las dosis sucesivas no debe ser <9 horas ni >15 horas. Si el intervalo fuera >15 horas, debe omitirse la dosis y reanudarse la pauta habitual en la siguiente dosis.
Restricciones relativas a la alimentación. La absorción se ve afectada por los alimentos y a los pacientes se les instruirá tal como sigue:
Para la dosis de la mañana
- No comer ni beber (excepto agua) después de la medianoche hasta la hora de la administración de dosis. - No comer ni beber (excepto agua) durante las 2 horas después de la administración de dosis.
Para la segunda dosis diaria, si procede
- No comer ni beber (excepto agua) durante 1 hora antes de la administración de dosis.
- No comer ni beber (excepto agua) durante las 2 horas después de la administración de dosis.
Axitinib se administra acorde a la información de indicación autorizada. El tratamiento inicial con axitinib es de 5 mg por vía oral dos veces al día además de X4P-001 al nivel de dosis determinado. Administración de axitinib. El axitinib puede tomarse al mismo tiempo que el axitinib. Alternativamente, dado que el axitinib se ha asociado a acontecimientos adversos gastrointestinales y su absorción no se ve alterada por los alimentos (véase la etiqueta actual del producto), los pacientes pueden tomar, con la aprobación de su médico, el axitinib por separado, siguiendo las mismas recomendaciones de pauta posológica dos veces al día indicadas.
La administración de dosis de X4P-001 y/o axitinib puede ajustarla el médico según sea apropiado. La dosis de X4P-001 y/o axitinib puede reducirse según el criterio del médico. Si un paciente que recibe X4P-001 en combinación con axitinib experimenta un acontecimiento adverso de grado >2, la dosis de X4P-001 y/o axitinib puede reducirse según el criterio del médico. Si un paciente completa con éxito las primeras 4 semanas de tratamiento, es decir, sin experimentar ningún acontecimiento adverso de grado superior a 2, la dosis diaria de X4P-001 y/o axitinib puede aumentarse según el criterio del médico.
Evaluación de la respuesta al tratamiento y del estado patológico
La clasificación de la respuesta tumoral puede realizarse según la evaluación de respuesta tumoral codificada, según el Grupo de Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (“RECIST”), tal como se describe en Therasse et al. (2000), J. National Cancer Institute, 92:205-216. La evaluación radiológica de CCRcc se realiza mediante tomografía computarizada (TC) con un grosor de corte <5 mm y contraste. La TC se realiza antes del tratamiento (nivel inicial) y puede hacerse a intervalos durante el tratamiento para determinar la respuesta.
Terminología clave:
Lesiones no ganglionares medibles: >10 mm de diámetro más largo.
Lesiones ganglionares medibles: >15 mm en el eje corto.
Lesiones no medibles: lesiones más pequeñas, incluyendo las que no pueden medirse.
Enfermedad medible: presencia de al menos una lesión medible.
Lesiones diana
En el nivel inicial, se identifican y documentan cuatro (4) lesiones medibles, dos (2) por cada órgano individual, y se registra el diámetro apropiado de cada una. Si están presentes lesiones extrarrenales medibles, también se identifica y documenta una lesión extrarrenal medible, y se registra el diámetro apropiado. Las lesiones se seleccionan en función del tamaño, para que sean representativas de la enfermedad y adecuadas para repetir la medición de manera reproducible. Las lesiones diana pueden incluir ganglios linfáticos medibles.
Durante el tratamiento, se evalúa cada lesión diana para determinar si hay respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable o enfermedad progresiva tal como sigue:
Respuesta completa (RC)
(a) Desaparición de todas las lesiones no ganglionares, y
(b) Ausencia de ganglios linfáticos patológicos3.
Respuesta parcial (RP)
(a) Disminución de >30% con respecto al nivel inicial en la SOD de las lesiones diana.
Enfermedad estable (EE)
(a) Enfermedad persistente que no cumple los criterios de RP o EP.
Enfermedad progresiva (EP)
a) Aumento de >20% en la SOD de las lesiones diana, en comparación con la suma más pequeña, que puede ser o bien en el nivel inicial o bien mientras se está en tratamiento; y
(b) un aumento absoluto de >5 mm en la SOD.
Lesiones inespecíficas
Todas las demás lesiones presentes en el nivel inicial, incluyendo los ganglios patológicos (definidos como ganglios >10 mm en el eje corto) deben documentarse (no es necesario realizar mediciones cuantitativas) para que puedan clasificarse en el seguimiento como presentes, ausentes o de progresión inequívoca.
Respuesta completa (RC)
(a) Desaparición de todas las lesiones inespecíficas, y
(b) Ausencia de ganglios linfáticos patológicosa.
No RC/no EP
Persistencia de una o más lesiones inespecíficas.
Enfermedad progresiva (EP)
Progresión inequívoca de las lesiones inespecíficas existentes.
[Nota: a= Todos los ganglios linfáticos, sean o no designados como lesiones diana o inespecíficas, tienen un diámetro de eje corto <10 mm].
Nuevas lesiones
Una nueva lesión debe ser inequívoca (por ejemplo, no atribuible a la variación de la técnica); incluye lesiones en una ubicación no explorada en el nivel inicial.
Evaluaciones farmacocinéticas
Si se desea, puede llevarse a cabo una evaluación farmacocinética de las muestras de sangre para determinar los niveles plasmáticos de X4P-001 y axitinib. Las muestras de sangre se recogen según lo previsto. Las muestras se analizan para determinar la concentración de X4P-001 mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase inversa (RP-HPLC) con detección EM/EM. El intervalo validado de este método bioanalítico es de 30 a 3.000 ng/ml en plasma.
La evaluación farmacocinética de axitinib puede realizarse usando técnicas tales como las descritas en Tortorici et al., (2011) Invest. New Drugs 29:1370-1380.
EJEMPLO 6: Resultados del ensayo de formulación para X4P-001
Este ejemplo resume los resultados del ensayo piloto sobre la formulación elegida para cada una de las 3 concentraciones de dosis de X4P-001. La mezcla de polvo que contiene AFT, cargas/diluyentes, un disgregante, un deslizante y un lubricante se preparó y se introdujo en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1 en una máquina automatizada de llenado de cápsulas. El procedimiento desarrollado para las 3 formulaciones mostró una fluidez adecuada, una variación de peso aceptable y uniformidad de contenido. Las 3 formulaciones mostraron una liberación superior al 90% después de la prueba de disolución de 45 minutos. Los frascos de vidrio ámbar, que contienen cada uno 30 cápsulas, bobinas de poliéster y un paquete de desecante, se sellaron individualmente en bolsas de papel de aluminio y se sometieron a pruebas de estabilidad en 2 condiciones de almacenamiento (2-8°C y 25°C/el 60% de HR).
Introducción
Se prepararon un total de 9 formulaciones (3 para cada una de las 3 concentraciones de dosis de X4P-001) y se introdujeron manualmente en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1. Se seleccionó la mejor formulación de cápsula de X4P-001 para cada nivel de dosis de tres (3) candidatas a la formulación, basándose en los datos de estabilidad de I+D de 1 mes (tabla 3). La formulación elegida para cada nivel de dosis se aumentó de escala para el mezclado y el llenado de la cápsula usando una mezcladora en V y una máquina automatizada de llenado de cápsulas, respectivamente.
Los objetivos del ensayo piloto eran: 1) confirmar la estabilidad de las formulaciones elegidas para las cápsulas de 10 mg, 25 mg y 100 mg de X4P-001 usando un nuevo lote de X4P-001; y 2) recopilar información sobre el aumento de escala y el nuevo procedimiento usado para fabricar las cápsulas de X4P-001.
Materiales y equipos
Lista de materiales
X4P-001, lote n.° 2893-A-3P
Celulosa microcristalina, NF, Avicel® PH-101, lote n.° 1155
Fosfato de calcio dibásico dihidratado, USP, Emcompress®, lote n.° B10E
Croscarmelosa sódica, NF, Ac-Di-Sol®, lote n.° T050N
Dióxido de silicio coloidal, USP, Cab-O-Sil® M-5P, lote n.° 1J021
Estearil fumarato de sodio, NF, PRUV™, lote n.° 30001902
Lauril sulfato de sodio, NF, lote n.° 12810
Cápsulas de gelatina dura vacías, tamaño 1, blanco opaco, lote n.° 582410
Frascos de vidrio ámbar de 60 cc, con tapón de rosca verde
Bolsas de gel de sílice desecante, 0,5 g
Bobina de rayón de 12 gramos/y
Tarjeta indicadora de humedad de 3 puntos 2x3, lote n.° 10018
Bolsas de papel de aluminio MIL-PRF-131J
Lista de equipos
Mezcladora en V 2 Qt.
Máquina de llenado de cápsulas Bonapace In-Cap
Selladora de bolsas
Medidor de densidad relativa
Analizador del tamaño de partícula (tamiz sónico)
Experimento y resultados
Selección de la formulación para el ensayo piloto
Se eligió una formulación (10-E, 25-E y 100-F) para el ensayo piloto de X4P-001 en cada uno de los niveles de dosis de 10 mg, 25 mg y 100 mg. La selección de la formulación se basó principalmente en el perfil de estabilidad de 1 mes de las 3 formulaciones para cada dosis en 2 condiciones de almacenamiento (25°C/el 60% de HR y 2-8°C) (tabla 3). Ninguna de las formulaciones fue estable en la condición de almacenamiento de 40°C/el 75% de h R. Sólo Avicel® sirve como diluyente/carga tanto en las formulaciones de 10 mg y como en las de 25 mg. Para facilitar el procedimiento de llenado de las cápsulas en una máquina automatizada de llenado de cápsulas, se exploró la posibilidad de añadir a la formulación un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil®). El ensayo realizado en 2 lotes de placebo confirmó que Cab-O-Sil® ayuda a reducir la variación de peso de las cápsulas (tabla 4). Cab-O-Sil® también se añadió a la formulación de 100 mg (100-F) que contiene tanto Avicel® como Emcompress® para garantizar un flujo adecuado de la mezcla de polvo.
Pruebas en proceso
Se prepararon un total de 3 formulaciones (1 para cada una de las 3 dosis de X4P-001). La mezcla de polvo se introdujo en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1 en la máquina de llenado de cápsulas In-Cap. El peso de las cápsulas llenas mostró una variabilidad de peso de aproximadamente el 1% (DER) (tabla 5).
Pruebas iniciales sobre los productos finales
El peso de llenado de las cápsulas promedio de todos los lotes estuvo dentro del 1% del objetivo. Los resultados de prueba del ensayo compuesto para los lotes n.os 1191-10-PP, 1191-25-PP y 1191-100-Pp fueron del 98,8%, el 99,0% y el 99,9% respectivamente (tabla 6).
La uniformidad de la mezcla de todos los lotes se evaluó usando la prueba de uniformidad de contenido de la USP. La uniformidad de contenido de la mezcla de polvo cumplió con el 6% de DER requerida (tabla 6).
La prueba de disolución sobre 6 cápsulas de cada lote se realizó según el método de disolución de la USP. Todos los lotes mostraron una liberación de fármaco superior al 99% a los 45 minutos (tabla 6).
Pruebas de estabilidad
Veinte (20) frascos de vidrio ámbar que contenían cada uno 30 cápsulas, la cantidad apropiada de bobinas de poliéster y un paquete de desecante se sellaron individualmente en bolsas de papel de aluminio y se colocaron en pruebas de estabilidad en 2 condiciones de almacenamiento (24°C y 25°C/el 60% de HR) según el protocolo de estabilidad de lotes piloto (tabla 8). Se incluyó una tarjeta indicadora de humedad en cada bolsa de papel de aluminio para comprobar el sellado de cada muestra.
Propiedades físicas de X4P-001 y de la mezcla de polvo
La distribución de tamaño de partícula de X4P-001 se muestra en la tabla 9 y en la figura 16. Los resultados de la densidad aparente, la densidad relativa y el índice de Carr se resumen en la tabla 7. Las propiedades físicas de la mezcla de baja concentración para la formulación de 10 y 25 mg fueron comparables a las de los lotes de I+D. Sin embargo, la mezcla de polvo del lote de 100 mg mostró una menor densidad aparente y relativa debido a las diferencias en dos lotes de X4P-001. El nuevo lote es más voluminoso que el anterior.
Conclusiones
Se fabricaron con éxito tres (3) lotes piloto de estabilidad para el principio farmacéutico activo (“API”), X4P-001. El procedimiento actual para los tres niveles de dosis se recomienda para respaldar la fabricación de los próximos lotes clínicos. Tal como se usa en el presente documento y en las siguientes tablas, “API” se refiere a X4P-001. “API” es una abreviatura de “principio farmacéutico activo” que se usa habitualmente en la técnica.
Tabla 3: Resumen de los resultados de estabilidad de 1 mes de los lotes de I+D elegidos
Figure imgf000015_0002
*Los datos de tiempo cero se incluyeron como referencia
Tabla 4: Resumen de los resultados de la variación de peso en las cápsulas de X4P-001 de los ensayos piloto
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Tabla 5: Resumen de los resultados de la comprobación del peso en proceso en las cápsulas de X4P-001
Figure imgf000016_0003
“ Peso promedio de 10 muestras de cápsulas, tomadas cada 10 minutos durante la encapsulación.
Tabla 6: Resumen de los resultados a tiempo cero en los lotes piloto de estabilidad
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Tabla 7: Comparación de las propiedades físicas de las mezclas de polvo de los lotes de I+D
Figure imgf000017_0003
Tabla 8: Protocolo de estabilidad de lotes piloto
INFORMACIÓN DE ACONDICIONAMIENTO;
Figure imgf000017_0002
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
Figure imgf000018_0001
**Frascos de reserva adicionales para todas las condiciones.
PRUEBAS QUE DEBEN COMPLETARSE EN CADA PUNTO DE TIEMPO
Figure imgf000018_0003
Tabla 9: Distribución de tamaño de partícula
Figure imgf000018_0002
EJEMPLO 7: Desarrollo y formulación de una cápsula de 200 mg
Este ejemplo describe el desarrollo de una concentración de 200 mg de cápsulas de X4P-001 y las actividades de desarrollo del procedimiento.
En la formulación de cápsulas de X4P-001, se emplearon 100 mg como valor inicial para la formulación propuesta de 200 mg. El objetivo de las actividades de desarrollo de la formulación era obtener una forma de dosificación superior del API con un perfil de disolución similar al de la concentración de 100 mg y fabricar el producto en una cápsula de gelatina de tamaño 1.
Se fabricó un lote de viabilidad usando una formulación de cápsula prototipo (desarrollada por Metrics) basándose en los excipientes usados en la formulación del lote CTM de 100 mg, tal como se muestra en la tabla 10 a continuación. Este lote de viabilidad cumplió con todas las especificaciones del producto terminado previamente establecidas y mostró una liberación del fármaco similar a la del lote CTM de 100 mg (15K227). El objetivo de las actividades de desarrollo de la formulación de 200 mg de las cápsulas de X4P-001 fue identificar una formulación de cápsula aceptable para su utilización en los estudios clínicos de fase 1 y avanzarse a las fases de estudio clínico subsiguientes, según sea apropiado, usando una formulación que puede aumentarse de escala y un procedimiento de fabricación usando una cápsula de gelatina de tamaño 1, compatible con las concentraciones actuales (25 mg y 100 mg) de la línea de productos en cuestión.
Tabla 10: Formulación de cápsulas de 200 mg y 100 mg
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Se preparó un lote de viabilidad usando la formulación descrita en la tabla 10 anterior. El equipo de fabricación del lote de viabilidad incluía: mezcladora en V (4 cuartos de galón), tamiz manual de malla 30 y máquina manual de llenado de cápsulas MF-30. El procedimiento de fabricación de cada lote se describe a continuación y se representa en la figura 8. El procedimiento de fabricación de lotes utilizó el mismo procedimiento de producción que la concentración actual de 100 mg.
1. Añadir el principio activo X4P-001 a la mezcladora en V de 4 cuartos de galón.
2. Tamizar Avicel PH-101 y fosfato de calcio dibásico a través de un tamiz manual de malla 30 y añadir a la mezcladora en V de 4 cuartos de galón. Mezclar durante 4 minutos (100 rotaciones).
3. Tamizar la croscarmelosa sódica y el lauril sulfato de sodio a través de un tamiz manual de malla 30 y añadir a la mezcladora en V de 4 cuartos de galón. Mezclar durante 2 minutos (50 rotaciones).
4. Tamizar el dióxido de silicio coloidal a través de un tamiz manual de malla 30 y añadir a la mezcladora en V de 4 cuartos de galón. Mezclar durante 2 minutos (50 rotaciones).
5. Descargar los materiales mezclados de la mezcladora en V de 4 cuartos de galón y tamizar a través de un tamiz de malla 30. Transferir el material tamizado de nuevo a la mezcladora en V de 4 cuartos de galón y mezclar durante 2 minutos (50 rotaciones).
6. Tamizar el estearil fumarato de sodio a través de un tamiz manual de malla 30 y añadir a la mezcladora en V de 4 cuartos de galón. Mezclar durante 3 minutos (75 rotaciones).
7. Encapsular el material mezclado usando una máquina manual de llenado de cápsulas MF-30 hasta un peso objetivo de 325,0 mg/cápsula.
La mezcla final terminada se encapsuló usando una máquina manual de llenado de cápsulas MF-30, las propiedades de las cápsulas llenas se presentan en la tabla 11, a continuación.
Tabla 11: Cápsulas de X4P-001, peso de llenado de cápsula de 200 mg
Figure imgf000020_0001
Tras la finalización de las actividades de encapsulación, se llenó una única cápsula usando la máquina de encapsulación manual MF-30 para determinar el peso máximo de llenado que podía introducirse en una cápsula de tamaño 1 usando la mezcla terminada restante. Se obtuvo un peso de llenado de 425,0 mg durante la ejecución de la actividad.
La conclusión del esfuerzo de desarrollo del procedimiento de encapsulación demostró que la encapsulación es una operación viable para el procesamiento del producto.
Resultados analíticos de las cápsulas de X4P-001, lote de viabilidad de 200 mg.
El lote de viabilidad 15/858-034 se sometió a prueba para determinar sustancias de ensayo/relacionadas, humedad, disolución y uniformidad de contenido. Los resultados de estas pruebas se muestran en las figuras 9 y 10. El resultado de las pruebas de ensayo fue del 97,4% de lo declarado en la etiqueta con impurezas totales del 0,75% y un valor de humedad del 3,9% p/p.
La comparación de los resultados del perfil de disolución de la composición de la formulación de 200 mg en comparación con el lote CTM de la formulación de 100 mg (15K227) se presenta en la figura 10. La formulación de 200 mg propuesta se compara favorablemente con la formulación actual de 100 mg con un factor de similitud f2 de 83.
Bibliografía
1. Panka DJ, Liu Q, Geissler AK, Mier JW. HDM2 antagonism delays the development of sunitinib resistance in RCC xenografts: Effects of MI-319 on sunitinib-induced p53 activation, SDF-1 induction, and tumor infiltration by CD11b+/Gr-1+ myeloid suppressor cells. Mol Cancer 2013; 12: 17.
2. Shojaei F, Wu X, Malik AK, Zhong C, Baldwin ME, Schanz S, Fuh G, Gerber HP, Ferrara N. Tumor refractoriness to anti-VEGF treatment is mediated by CD11b+Gr1+ myeloid cells. Nature Biotech 2007; 25: 911-20.
3. Zea AH, Rodriguez PC, Atkins MB, Hernandez C, Signoretti S, Zabaleta J, McDermott D, Quiceno D, Youmans A, O’Neill A, Mier J, Ochoa AC. Arginase-producing myeloid suppressor cells in renal cell carcinoma patients: a mechanism of tumor evasion. Cancer Res 2005; 65: 3044-8.
4. Nagaraj S, Gupta K, Pisarev V, Kinarsky L, Sherman S, Kang L, Herber DL, Schneck J, Gabrilovich DI. Altered recognition of antigen is a mechanism of CD8+ T cell tolerance in cancer. Nat Med 2007; 13: 828-35.
5. Finke J, Ko J Rini B, Rayman P, Ireland J, Cohen P. MDSC as a mechanism of tumor escape from sunitinib mediated anti-angiogenic therapy. Int Immunopharmacol 2011; 11: 856-61.
6. Moskovits N, Kalinkovich A, Bar J, Lapidot T, Oren M. p53 attenuates cancer cell migration and invasion through repression of SDF-1/CXCL12 expression in stromal fibroblasts. Cancer Res 2006; 66: 10671-6.
7. Vanharanta S, Shu W, Brenet F, Hakimi AA, Heguy A, Viale A, Reuter VE, Hsieh JJ-D, Scandura JM, Massagué J. Epigenetic expansion of VHL-HIF signal output drives multiorgan metastasis in renal cancer. Nat Med 2013; 19: 50-6.
8. Gale LM, McColl SR. Chemokines: extracellular messengers for all occasions? BioEssays 1999; 21: 17-28.
9. Highfill SL, Cui Y, Giles AJ, Smith JP, Zhang H, Morse E, Kaplan RN, Mackall CL. Disruption of CXCR2-mediated MDSC tumor trafficking enhances anti-PDl efficacy. Sci Transl Med 2014; 6: ra67.
10. Facciabene A, Peng X, Hagemann JS, Balint K, Barchetti A, Wang L-P, Gimotty PA, Gilks CB, Lal P, Zhang L, Coukos G. Tumour hypoxia promotes tolerance and angiogenesis via CCL28 and Treg cells. Nature 2011; 475: 226­ 230.
11. Montane J, Bischoff L, Soukhatcheva G, Dai DL, Hardenberg G, Levings MK, Orban PC, Kieffer TJ, Tan R, Verchere CB. Prevention of murine autoimmune diabetes by CCL22-mediated Treg recruitment to pancreatic islets. J Clin Invest 2011; 121: 3024-8.
12. Acharyya S, Oskarsson T, Vanharanta S, Malladi S, Kim J, Morris PG, Monava-Todorova K, Leversha M, Hogg N, Seshan VE, Norton L, Brogi E, Massague J. A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis. Cell 2012; 150: 165-78.
13. Zhao X, Rong L, Zhao X, Xiao L, Liu X, Deng J, Wu H, Xu X, Erben U, Wu P, Syrbe U, Sieper J, Qin Z. TNF signaling drives myeloid-derived suppressor cell accumulation. J Clin Invest 2012; 122: 4094-4104.
14. Silva JM, Marran K, Parker JS, Silva J, Golding M, Schlabach MR, Elledge SJ, Hannon GJ, Chang K. Profiling essential genes in human mammary cells by multiplex RNA1 screening. Science 2008; 319: 617-20.
15. Schlabach MR, Luo J, Solimini NL, Hu G, Xu Q, Li MZ, Zhao Z, Smogorzewska A, Sowa ME, Ang XL, Westbrook TF, Liang AC, Chang K, Hackett JA, Harper JW, Hannon GJ, Elledge SJ. Cancer proliferation gene discovery through functional genomics. Science 2008; 319: 620-24.
16. Shen HB, Gu ZQ, Jian K, Qi J. CXCR4-mediated STAT3 activation is essential for CXCL12-induced invasion in bladder cancer. Tumour Biol 2013; 34: 1839-45.
17. Tu SP, Jin H, Shi JD, Zhu LM, Suo Y, Liu G, Liu A, Wang TC, Yang CS. Curcumin induces the differentiation of myeloid-derived suppressor cells and inhibits their interaction with cancer cells and related tumor growth. Cancer Prev Res 2011; 5: 205-15.
18. Husain Z, Huang Y, Seth PJ, Sukhatme VP. Tumor-derived lactate modifies antitumor immune response: Effect on myeloid-derived suppressor cells and NK cells. J Immunol 2013; 191: 1486-95.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Una composición que comprende:
    (a) X4P-001
    Figure imgf000022_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 30-40% en peso de la composición;
    (b) celulosa microcristalina, el 20-25% en peso de la composición;
    (c) fosfato de calcio dibásico dihidratado, el 30-35% en peso de la composición;
    (d) croscarmelosa sódica, el 5-10% en peso de la composición;
    (e) estearil fumarato de sodio, el 0,5-2% en peso de la composición;
    (f) dióxido de silicio coloidal, el 0,1-1,0% en peso de la composición; y
    (g) lauril sulfato de sodio, el 0,1-1,0% en peso de la composición.
    Una composición que comprende:
    (a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 8-25% en peso de la composición; (b) celulosa microcristalina, el 65-85% en peso de la composición;
    (c) croscarmelosa sódica, el 2-10% en peso de la composición;
    (d) estearil fumarato de sodio, el 0,1-3% en peso de la composición; y
    (e) dióxido de silicio coloidal, el 0,05-0,7% en peso de la composición.
    Una composición que comprende:
    (a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 25-45% en peso de la composición; (b) celulosa microcristalina, el 10-35% en peso de la composición;
    (c) fosfato de calcio dibásico dihidratado, el 15-45% en peso de la composición;
    (d) croscarmelosa sódica, el 2-10% en peso de la composición;
    (e) estearil fumarato de sodio, el 0,3-2,5% en peso de la composición;
    (f) dióxido de silicio coloidal, el 0,05-1,2% en peso de la composición; y
    (g) lauril sulfato de sodio, el 0,2-1,2% en peso de la composición.
    Una composición que comprende:
    (a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 35-75% en peso de la composición; (b) celulosa microcristalina, el 5-28% en peso de la composición;
    (c) fosfato de calcio dibásico dihidratado, el 7-30% en peso de la composición;
    (d) croscarmelosa sódica, el 2-10% en peso de la composición;
    (e) estearil fumarato de sodio, el 0,3-2,5% en peso de la composición;
    (f) dióxido de silicio coloidal, el 0,05-1,2% en peso de la composición; y
    (g) lauril sulfato de sodio, el 0,2-1,2% en peso de la composición.
    5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg o 1200 mg.
    6. La composición según la reivindicación 1, en la que la composición comprende el 37% en peso de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
    en la que la composición comprende 100 mg de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
    en la que la composición comprende:
    (a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 37% en peso de la composición;
    (b) celulosa microcristalina, el 23% en peso de la composición;
    (c) fosfato de calcio dibásico dihidratado, el 32% en peso de la composición;
    (d) croscarmelosa sódica, el 6% en peso de la composición;
    (e) estearil fumarato de sodio, el 1% en peso de la composición;
    (f) dióxido de silicio coloidal, el 0,3% en peso de la composición; y
    (g) lauril sulfato de sodio, el 0,5% en peso de la composición.
    7. La composición según la reivindicación 2, en la que la composición comprende el 15% en peso de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
    en la que la composición comprende 25 mg de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
    en la que la composición comprende:
    (a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 14,7% en peso de la composición; (b) celulosa microcristalina, el 78,1% en peso de la composición;
    (c) croscarmelosa sódica, el 6,0% en peso de la composición;
    (d) estearil fumarato de sodio, el 1,0% en peso de la composición; y
    (e) dióxido de silicio coloidal, el 0,2% en peso de la composición.
    8. La composición según la reivindicación 3, en la que la composición comprende el 38% en peso de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
    en la que la composición comprende 100 mg de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
    en la que la composición comprende:
    (a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 37,6% en peso de la composición; (b) celulosa microcristalina, el 22,9% en peso de la composición;
    (c) fosfato de calcio dibásico dihidratado, el 31,7% en peso de la composición;
    (d) croscarmelosa sódica, el 6,0% en peso de la composición;
    (e) estearil fumarato de sodio, el 1,0% en peso de la composición;
    (f) dióxido de silicio coloidal, el 0,3% en peso de la composición; y
    (g) lauril sulfato de sodio, el 0,5% en peso de la composición.
    9. La composición según la reivindicación 4, en la que la composición comprende el 61% en peso de X4P 001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
    en la que la composición comprende 200 mg de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:
    en la que la composición comprende:
    (a) X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 61,5% en peso de la composición; (b) celulosa microcristalina, el 12,9% en peso de la composición;
    (c) fosfato de calcio dibásico dihidratado, el 17,8% en peso de la composición;
    (d) croscarmelosa sódica, el 6,0% en peso de la composición;
    (e) estearil fumarato de sodio, el 1,0% en peso de la composición;
    (f) dióxido de silicio coloidal, el 0,3% en peso de la composición; y
    (g) lauril sulfato de sodio, el 0,5% en peso de la composición.
    10. Una forma de dosificación unitaria que comprende la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; opcionalmente en la que la forma de dosificación unitaria está en forma de cápsula.
    11. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente.
    12. La composición para su uso según la reivindicación 11, en la que el cáncer es resistente; y/o:
    en la que el paciente se ha tratado previamente con un inhibidor de la tirosina cinasa y en la que el paciente ha mostrado resistencia al inhibidor de la tirosina cinasa a través del escape angiogénico; y/o:
    en la que el cáncer se selecciona de carcinoma de células renales (CCR), un tumor sólido, una neoplasia de páncreas, de riñón, colorrectal, de pulmón, de mama, de tiroides o de estómago, glioblastoma, carcinoma hepatocelular o cáncer de hígado, melanoma, melanoma intraocular, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumor renal, carcinoma renal (incluyendo carcinoma renal de células claras y papilar) o cáncer de riñón, cáncer colorrectal, cáncer gástrico avanzado, mesotelioma maligno, neurofibromatosis, schwannomatosis, sarcoma de partes blandas, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma nasofaríngeo, adenocarcinoma, carcinoma neuroendocrino, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, feocromocitoma, paraganglioma, linfoma, cáncer de células del manto, tumores del estroma gastrointestinal o carcinoma ductal pancreático; y/o:
    en la que el cáncer es un carcinoma de células renales (CCR) avanzado, carcinoma renal de células claras (CCRcc) o carcinoma renal papilar; preferiblemente en la que el cáncer es CCRcc.
    13. La composición para su uso según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en la que se administra al paciente una cantidad de dosificación de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de desde 100 mg hasta 1200 mg al día; o:
    en la que se administra al paciente una cantidad de dosificación de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de desde 200 mg hasta 600 mg al día; o:
    en la que se administra al paciente una cantidad de dosificación de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de desde 100 mg hasta 400 mg al día.
    14. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que se administra al paciente una forma de dosificación unitaria que comprende 25 mg, 100 mg o 200 mg de X4P-001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15. La composición para su uso según la reivindicación 14, en la que la forma de dosificación unitaria se administra por vía oral dos veces al día; en la que la forma de dosificación unitaria se administra a intervalos de aproximadamente 12 horas.
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WO (1) WO2017106328A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017106332A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
CN109069426B (zh) 2015-12-14 2021-10-29 X4 制药有限公司 治疗癌症的方法
DK3393468T3 (da) 2015-12-22 2022-12-19 X4 Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling af en immundefektsygdom
JP2019502741A (ja) * 2016-01-22 2019-01-31 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド がんを処置するための方法
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
JP7084624B2 (ja) 2016-06-21 2022-06-15 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
US11332470B2 (en) 2016-06-21 2022-05-17 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
MY200746A (en) * 2017-08-07 2024-01-13 Kura Oncology Inc Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US10806730B2 (en) 2017-08-07 2020-10-20 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use

Family Cites Families (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US4933447A (en) 1987-09-24 1990-06-12 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
US5021409A (en) 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
US6001826A (en) 1989-12-21 1999-12-14 Anormed, Inc. Chemical compounds
GB9126677D0 (en) 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9200245D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5235056A (en) 1992-04-22 1993-08-10 Ciba-Geigy Corporation Substituted 1-hydroxy-2,6-diaryl-4-piperidone ketals and polymer compositions stabilized therewith
GB9400411D0 (en) 1994-01-11 1994-03-09 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
US6506770B1 (en) 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
GB9511357D0 (en) 1995-06-06 1995-08-02 Johnson Matthey Plc Improved antiviral compounds
WO1997009976A2 (en) 1995-09-01 1997-03-20 Washington University Method of reducing neurotoxic injury with zinc chelators
KR20000064735A (ko) 1996-03-22 2000-11-06 미리암 디. 메코너헤이, 블레어큐. 퍼거슨 R-α-프로필-피페로닐 아민 및 그의 유사체의 신규 비대칭 합성 방법
RU2209066C2 (ru) 1997-06-02 2003-07-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные (имидазол-5-ил)метил-2-хинолинона в качестве ингибиторов пролиферации клеток гладкой мышцы
JP2002510327A (ja) 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
IL135180A0 (en) 1997-09-30 2001-05-20 Daiichi Seiyaku Co Sulfonyl derivatives
GB9726229D0 (en) 1997-12-12 1998-02-11 Zeneca Ltd Resolution of chiral amines
CA2304959A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for antagonizing ccr5 comprising anilide derivative
US6607799B1 (en) 1998-10-15 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Surgical dressing with delivery system and method of manufacture
US6635278B1 (en) 1998-12-15 2003-10-21 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
US6365583B1 (en) 1999-02-02 2002-04-02 Anormed, Inc. Methods to enhance white blood cell count
MXPA01009674A (es) 1999-03-24 2003-07-21 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen a receptores de quimiocina.
US6245799B1 (en) 1999-11-08 2001-06-12 American Home Products Corp [(Indol-3-yl)-cycloalkyl]-3-substituted azetidines for the treatment of central nervous system disorders
US6683192B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
KR20030034184A (ko) 2000-09-15 2003-05-01 아노르메드 인코포레이티드 케모킨 수용체 결합 헤테로사이클릭 화합물
KR20030029997A (ko) 2000-09-15 2003-04-16 아노르메드 인코포레이티드 케모킨 수용체 결합 헤테로사이클릭 화합물
NZ524420A (en) 2000-09-15 2005-04-29 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
HUP0500880A2 (en) 2000-12-11 2006-05-29 Tularik Inc Cxcr3 antagonists and pharmaceutical compositions thereof
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6794379B2 (en) 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
US7169750B2 (en) 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
MXPA04000982A (es) 2001-07-31 2004-04-20 Anormed Inc Metodos para movilizar celulas progenitoras/madre.
US8178123B2 (en) 2001-08-29 2012-05-15 Femina Pharma Incorporated Method for augmentation of intraepithelial and systemic exposure of therapeutic agents having substrate activity for cytochrome P450 enzymes and membrane efflux systems following vaginal and oral cavity administration
WO2003022785A2 (en) 2001-09-12 2003-03-20 Anormed Inc. Synthesis of enantiomerically pure amino-substituted fused bicyclic rings
MXPA04006136A (es) 2001-12-21 2004-11-01 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina con eficacia incrementada.
US7354932B2 (en) 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
US7491544B2 (en) 2002-05-20 2009-02-17 New York University Chiral piperidine and quinucledine ligands
SI1536827T1 (sl) 2002-08-14 2009-06-30 Silence Therapeutics Ag Uporaba protein-kinaze n beta
WO2004052862A1 (ja) 2002-12-10 2004-06-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
CA2520259A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
IN266744B (es) 2003-04-22 2015-05-29 Genzyme Corp
US7501518B2 (en) 2003-04-22 2009-03-10 Genzyme Corporation Methods of making 2,6-diaryl piperidine derivatives
US7498346B2 (en) 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
RU2006136381A (ru) 2004-03-15 2008-04-27 Анормед, Инк. (Ca) Способ получения антагониста cxcr4
US7459457B2 (en) 2004-04-13 2008-12-02 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
DE102004021716A1 (de) 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
EP1778231A4 (en) 2004-08-02 2009-06-03 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
BRPI0514438A (pt) 2004-08-16 2008-06-10 Smithkline Beecham Corp composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para o tratamento ou profilaxia de uma condição ou doença moduladas por um receptor de quimiocina, e, processo para a preparação do composto
EP1799671A4 (en) 2004-09-02 2009-06-10 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
US20080171740A1 (en) 2004-09-24 2008-07-17 Smithkline Beecham Corporation Chemical Compounds
TW200619206A (en) 2004-09-29 2006-06-16 Anormed Inc Chemokine-binding heterocyclic compound salts, and methods of use thereof
EP1853604A4 (en) 2005-03-04 2010-02-24 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
ATE476529T1 (de) 2005-07-08 2010-08-15 Siemens Healthcare Diagnostics Verfahren zur vorhersage und überwachung einer unmittelbaren reaktion auf eine krebstherapie
WO2007008539A2 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Smithkline Beecham Corporation Pyranopyridine compounds
US8124698B2 (en) 2005-08-02 2012-02-28 Ineos Europe Limited Diene polymerisation
JP2009504788A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 ジェンザイム・コーポレーション 化学療法の強化方法
WO2007027999A2 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
CA2629037A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Schering Corporation Compositions comprising a combination of ccr5 and cxcr4 antagonists
US20100227880A1 (en) 2006-01-25 2010-09-09 Kristjan Gudmundsson Chemical compounds
AR059197A1 (es) 2006-01-25 2008-03-19 Smithkline Beecham Corp Derivados de indazolo piridina para el tratamiento de hiv
GB0605786D0 (en) 2006-03-22 2006-05-03 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2007258907A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Pfizer Products Inc. CCR5 antagonist for enhancing immune reconstitution and treating opportunistic infection in HIV patients
TWI482772B (zh) * 2006-08-21 2015-05-01 Astrazeneca Ab 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物
ES2395583T3 (es) 2007-05-10 2013-02-13 Ge Healthcare Limited IMIDAZOL (1,2-A)PIRIDINAS y compuestos relacionados con actividad frente a los receptores cannabinoides CB2
WO2009026251A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 The General Hospital Corporation Detecting ions and measuring ion concentrations
US9101628B2 (en) 2007-09-18 2015-08-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and composition of treating a flaviviridae family viral infection
CA2717071A1 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Carolus Therapeutics, Inc. Methods of treatment using anti-mif antibodies
US8338448B2 (en) 2008-03-28 2012-12-25 Altiris Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
JP2010016628A (ja) 2008-07-03 2010-01-21 Canon Inc 画像処理装置及び画像処理方法
AU2009333559B2 (en) 2008-12-09 2015-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
WO2011036270A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Kerry Group Services International Limited Pharmaceutical composition
US20110290821A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Anti-viral compositions and methods for administration
CA2706292A1 (en) 2010-05-28 2011-11-28 Pharmascience Inc. A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
US9155723B2 (en) 2010-06-28 2015-10-13 The General Hospital Corporation Anti-CXCR4 as a sensitizer to cancer therapeutics
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
WO2012058241A2 (en) 2010-10-26 2012-05-03 University Of South Alabama Methods and compositions for ameliorating pancreatic cancer
WO2012075362A2 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Emory University Chemokine cxcr4 receptor modulators and used related thereto
WO2012078633A2 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Philadelphia Health And Education Corporation, D/B/A Drexel University College Of Medicene Methods of inhibiting metastasis from cancer
KR20230133410A (ko) 2010-12-09 2023-09-19 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 암을 치료하기 위한 키메릭 항원 수용체 변형 t 세포의 용도
AU2012206945B2 (en) 2011-01-11 2015-02-19 Dimerix Bioscience Pty Ltd Combination therapy
JP2014513727A (ja) 2011-05-16 2014-06-05 ジェンザイム・コーポレーション Ｃｘｃｒ４拮抗薬の使用
AR087364A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Pf Medicament Anticuerpo anti-cxcr4 y su uso para la deteccion y dianostico de canceres
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US20150004239A1 (en) 2012-01-12 2015-01-01 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for their preparation
US20150301058A1 (en) 2012-11-26 2015-10-22 Caris Science, Inc. Biomarker compositions and methods
US10064826B2 (en) 2013-03-15 2018-09-04 Navinta, Llc Direct compression and dry granulation processes for preparing carglumic acid tablets having less impurities than those produced by wet granulation process
CA2914487A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Salk Institute For Biological Studies Vitamin d receptor agonists to treat diseases involving cxcl12 activity
EP3030322A2 (en) 2013-08-05 2016-06-15 Cambridge Enterprise Limited Inhibition of cxcr4 signaling in cancer immunotherapy
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
US10526660B2 (en) 2013-09-12 2020-01-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for evaluating and treating Waldenstrom's macroglobulinemia
EP3065772A4 (en) 2013-11-05 2017-09-13 Cognate Bioservices, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer
US10280183B2 (en) 2014-03-18 2019-05-07 The Research Foundation For The State University Of New York Therapeutic agent for treating tumors
US9775844B2 (en) 2014-03-19 2017-10-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9394305B2 (en) 2014-06-23 2016-07-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds as tropomyosin receptor kinase a (TrkA) inhibitors
US10555981B2 (en) 2014-07-16 2020-02-11 Transgene S.A. Oncolytic virus for expression of immune checkpoint modulators
KR20170105514A (ko) * 2014-12-12 2017-09-19 커먼웰쓰 사이언티픽 앤 인더스트리알 리서치 오거니제이션 알파 9 인테그린 길항제 및 cxcr4 길항제를 사용한 hsc의 이탈 및 방출
WO2016146143A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Amal Therapeutics Sa Cell penetrating peptides and complexes comprising the same
EP3307778A1 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways
CA2998469A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
US10379661B2 (en) 2015-09-25 2019-08-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Coordinate measuring apparatus and coordinate measuring system having the same
CN109069426B (zh) 2015-12-14 2021-10-29 X4 制药有限公司 治疗癌症的方法
WO2017106332A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
DK3393468T3 (da) 2015-12-22 2022-12-19 X4 Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling af en immundefektsygdom
JP2019502741A (ja) 2016-01-22 2019-01-31 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド がんを処置するための方法
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
CA3020854A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Creatv Microtech, Inc. Methods of using pd-l1 expression in treatment decisions for cancer therapy
US11332470B2 (en) 2016-06-21 2022-05-17 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
JP7084624B2 (ja) 2016-06-21 2022-06-15 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
US20200138804A1 (en) 2017-06-21 2020-05-07 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
EP3707158A4 (en) 2017-11-07 2021-12-01 X4 Pharmaceuticals, Inc. CANCER BIOMARKERS AND METHOD OF USE THEREOF
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