KR20000064735A - R-α-프로필-피페로닐 아민 및 그의 유사체의 신규 비대칭 합성 방법 - Google Patents

R-α-프로필-피페로닐 아민 및 그의 유사체의 신규 비대칭 합성 방법 Download PDF

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휴이-인 리
루이지 앤잘론
로버트 유진 월터마이어
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미리암 디. 메코너헤이, 블레어큐. 퍼거슨
듀폰 파마슈티칼스 캄파니
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Abstract

본 발명은 엘라스타제 저해제 제조에서의 유용한 중간체인 R-α-프로필 피페로닐 아민 및 그의 유사체의 제조 방법, 및 R-α-프로필-피페로닐 아민 제조에 유용한 중간체를 기재한다.

Description

Ｒ-α-프로필-피페로닐 아민 및 그의 유사체의 신규 비대칭 합성 방법
〈발명의 분야〉
본 발명은 엘라스타제 저해제 제조에 유용한 중간체인 R-α-프로필-피페로닐 아민 및 그의 유사체의 제조 방법, 및 R-α-프로필-피페로닐 아민 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.
〈발명의 배경〉
하기와 같이 표시되는 [S-(R*,S*)]N-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)부틸]-3,3-디에틸-2-[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페녹실]-4-옥소-1-아제티딘카르복스아미드 (화학식 EI의 화합물)인 선택적인 비독성의, 경구 투여형 인간 엘라스타제 저해제가 현재 담낭 섬유증의 치료용으로 검토되고 있다. 따라서, 다량의 (화학식 EI의 화합물)이 약물 개발 연구를 뒷받침 하는데 필요하다.
〈화학식 EI〉
화학식 EI의 화합물과 유사한 화합물의 합성 경로는, 예를 들어 유럽 특허 제0,481,671호에 기재되어 있으며, 그 문헌에서는 화학식 EI의 화합물을 카르보닐 연결기를 통해 화학식 EI 화합물의 치환된 고리형 락탐 부분을 R-α-프로필-피페로닐과 결합시킴으로써 형성할 수 있음을 제안하고 있다. 따라서, R-α-프로필-피페로닐 아민, 즉 키랄 아민은, 유효하고 공업적 규모가 가능한 경로가 알려진다면 상기 방법에서 중요한 중간체일가 될 것이다.
험프리 (Humprey et al.)의 미국 특허 제5,149,838호에는 5-브로모벤조[β]푸란으로부터 (R)-1-(벤조[β]푸란-5-일)-1-아미노부탄의 형성을 논의한 바 있다. 상기 문헌에 기재된 방법은 최종 단계로서 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건 하에서 (S)-1-(벤조[β]푸란-5-일)-1-부탄올의 (R)-1-(벤조[β]푸란-5-일)-1-아미노부탄으로의 전환을 포함한다. 불행하게도, 미쯔노부 방법을 화학식 EI의 화합물과 유사한 화합물 제조용으로 유용한 중간체인 R- 또는 S-α-프로필-피페로닐 아민의 합성에 적용했을 때 부작용 및 입체화학적 결합이 현저하게 발생하였다.
브링만 (Bringmann)의 독일 특허 제3,819,438호에는 치환된 아릴 케톤을 키랄 메틸벤질아민과 반응시키고, 생성된 이민을 Ra-Ni로 1 내지 200 bar의 압력 및 20 내지 60 ℃의 온도에서 수소화시킴으로써 키랄 아민을 형성하고, Pd/C를 사용하여 1 내지 200 bar의 압력 및 20 내지 50 ℃의 온도에서 수소화시킴으로써 페네틸기를 제거하는 것을 기재하고있다. 브링만은 문헌 [Tetr. Lett. 1989, 30 (3), 317]에서 S-α-메틸벤질아민을 사용해 형성된 키랄 이민을 EtOH 중에서 Ra-Ni로 5 bar의 수소압에서 수소화시킴으로써 환원시키는 것을 보고하고 있다. 브링만은 문헌 [Synlett 1990, 253]에서 S-α-메틸벤질아민을 사용해 형성된 키랄 이민을 Pd/C 또는 NaBH4로 60 bar에서 수소화시킴으로써 환원시키는 것을 보고하였다. 또한, 브링만은 문헌 [Leibigs Ann. Chem. 1990, 795]에서 수소 및 Pd/C를 3주 동안 사용하거나 포름산 암모늄 및 Pd/C를 사용한 N-(1-페닐에틸)-1-아릴에틸아민의 가수소 분해를 설명한 바 있다. 그러나, 본 발명의 발명자들은 브링만이 기재한 방법을 사용한 (R)-N-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)부틸리덴]-α-메틸벤젠-메탄아민의 가수소 분해가 매우 느리거나, R-α-프로필-피페로닐 아민의 라세미화를 초래함을 발견하였다.
엘레벨드의 문헌 [Eleveld et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 3635]는 키랄 이민, 특히 N-(메틸(o-메톡시)벤질리덴)-α-메틸벤질 아민의 수소화를 보고하고 있다. Pd/C 및 3 기압의 수소압을 사용한 수소화는 SS 이성질체의 90 %가 넘는 부분 입체 이성질체 풍부도 (de)를 초래한다. 이에 비해, 상응하는 m-메톡시 이민은 67 % de만을 생성하였다. o-메톡시 화합물로 수득한 높은 de값은 o-메톡시기에 의해 제공된 입체 장애를 일으킨다. R- 및 S-α-프로필-피페로닐 아민이 m-알콕시기만을 함유한다는 것을 쉽게 알 수 있다. 따라서, 엘레벨드의 방법을 R- 및 S-α-프로필-피페로닐 아민 제조에 이용하는 것은 기대할 수 없을 것이다.
우까지의 문헌 [Ukaji et al., Chem. Lett. 1991, 173]에는 부분 입체 선택성이 거의 없는 옥심 에테르와 브롬화 알릴마그네슘의 반응을 설명하고 있다. 옥심 에테르가 그의 E 및 Z 이성질체로 분리된다면, 브롬화 알릴마그네슘은 50 내지 72 %의 de 범위로 염화 세륨과 착체를 형성했다. 상기 보고에 근거하여, 그리냐아르 반응이 R- 또는 S-α-프로필피페로닐 아민의 형성에서 중간 단계로서 사용된다면, 아마도 염화 세륨이 필요할 것이다. 그러나, 염화 세륨을 대개 사용하지 않으며, 50 내지 72 % de는 오히려 낮은 것이다.
우의 문헌 [Wu et al., J. Org. Chem 1991, 56, 1340]는 2-아릴-1,3-옥사졸리딘으로의 그리냐아르 시약 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸)의 부분 입체 선택적 부가 반응을 보고하고 있다. 또한, 삼염화 세륨이 그리냐아르 부가 반응의 부분 입체 선택성을 향상시킨다고 기재하였다. p-메톡시페닐-4-페닐-1,3-옥사졸리딘에 브롬화 메틸마그네슘을 첨가함으로써 높은 부분 입체 선택성이 제공되었으나, 수율은 단지 45 %이었다. 이러한 낮은 수율은 공업적 목적으로 유용하지 않다.
히가시야마의 문헌 [Higashiyama et al., Chem. Pharm. Bull, 1995, 43(5), 722]에는 (R)-O-메틸페닐글리시놀로부터 유래된 키랄 지방족 이민으로의 그리냐아르 부가 반응을 논의하였다. 그러나, 삼염화 세륨을 사용하였다. 페닐글리시놀은 에틸 아세테이트 중에서 수산화 팔라듐을 사용하여 수소화시킴으로써 제거할 수 있었다.
상기 언급한 문헌에 근거하여, 부적절한 시약을 사용하지 않고 대규모로 R- 및 S-α-프로필-피페로닐 아민을 효율적으로 생성하는 것은 어려운 것 같다. 따라서, R-α-프로필-피페로닐 아민 및 그의 유사체의 공업적 규모 제조를 위한 신규 합성 방법을 고안하는 것이 요망된다.
〈발명의 요약〉
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태의 신규 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I 화합물의 제조에 유용한 중간체인 하기 정의된 화학식 IV 및 VII의 신규 화합물을 제공하는 것이다.
하기에 더욱 상세히 설명하여 명백해질 상기 목적 및 다른 목적들은 본 발명의 발명자들이 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태가 고수율의 위치 선택적인 방법으로 형성됨을 발견함으로써 달성되었으며, 이 방법은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 키랄 메틸벤질아민과 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체 이성질체를 형성하고,
(b) 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 Ra-Ni 존재하에, (bi) 한 가지의 온도에서 약 0.01 내지 3000 psi의 수소압; 또는 (bii) 제1 온도 및 제1 온도 보다 높은 제2 온도에서 약 0.01 내지 3000 psi의 수소압으로부터 선택된 조건하에서 수소화시켜 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 부분 입체 이성질체 또는 염형태를 형성하고,
(c) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 수소화시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 형성하거나, 또는
(d) 하기 화학식 V의 화합물을 키랄 메틸벤질아민과 접촉시켜 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 형성하고,
(e) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 브롬화 알릴마그네슘과 접촉시켜 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 부분 입체 이성질체 또는 염형태를 형성하고,
(f) 화학식 VII의 화합물 또는 그의 부분 입체 이성질체 또는 염형태를 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 형성하는 것을 포함한다.
상기 식 중에서,
R은 H, OH 또는 OCH3이다.
[1] 따라서, 첫 번째 실시양태에서 본 발명은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 키랄 메틸벤질아민과 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체 이성질체를 형성하고,
(b) 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 Ra-Ni 존재하에, (bi) 0 내지 100 ℃의 한 가지 온도에서 약 2 내지 30시간 동안 약 0.01 내지 10 psi의 수소압 또는 60 내지 80 ℃의 한 가지 온도에서 약 2 내지 30시간 동안 10 내지 3000 psi의 수소압; 또는 (bii) 0 내지 35 ℃의 제1 온도에서 2 내지 8시간 동안 및 50 내지 100 ℃의 제2 온도에서 2 내지 24시간 동안 약 0.01 내지 3000 psi의 수소압으로부터 선택된 조건하에서 수소화시켜 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 부분 입체 이성질체 또는 염형태를 형성하고,
(c) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 탄소상 팔라듐, 및 알콜, 카르복실산, 디카르복실산, 방향족 카르복실산 및 그의 혼합물로부터 선택된 용매의 존재하에 수소화시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 형성하는 것을 포함하되,
단, 단계 (c)에서 수소화된 화학식 IV의 화합물이 브롬화 수소산염이 아닌, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태의 합성 방법을 제공한다.
〈화학식 I〉
〈화학식 II〉
〈화학식 III〉
〈화학식 IV〉
상기 식 중에서,
R은 H, OH 또는 OCH3이다.
[2] 바람직한 실시양태로는, 단계 (a)에서 키랄 메틸벤질아민이 R-α-메틸벤질아민이고, 단계 (b)에서 R이 H이고, 및 단계 (c)에서 R이 H이고, 용매는 C1-3알콜, C2-4카르복실산 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
[3] 보다 바람직한 실시양태로는, 수소화 단계 (b)를 (bi) 조건하에서 수행하고, 수소화 단계 (c)를 알콜 및 산이 30:1 내지 1:10의 비율로 존재하는 C1-3알콜 및 C2-4산의 혼합물 중에서 수행한다.
[4] 특히 바람직한 실시양태로는, 수소화 단계 (bi)를 20 내지 60 ℃의 온도에서 3 내지 24 시간 동안 0.01 내지 2 psi 수소압하에 수행하고, 수소화 단계 (c)에서 알콜이 메탄올 및 에탄올로부터 선택되고, 산이 아세트산이고, 알콜 대 산의 비율이 30:1 내지 1:1이다.
[5] 또 다른 바람직한 실시양태로는, 수소화 단계 (bi)를 상온 또는 50 내지 60 ℃로부터 선택된 온도에서 3 내지 12시간 동안 0.01 내지 1 psi 수소압하에 수행하고, 수소화 단계 (c)를 20:1 내지 8:1 비율의 에탄올 및 아세트산 중에서 수행한다.
[6] 또 다른 바람직한 실시양태로는, 수소화 단계 (bi)를 상온 또는 50 내지 60 ℃로부터 선택된 온도에서 3 내지 12시간 동안 0.01 내지 1 psi 수소압하에 수행하고, 수소화 단계 (c)를 20:1 내지 8:1 비율의 메탄올 및 아세트산 중에서 수행한다.
[7] 또 다른 특히 바람직한 실시양태로는, 단계 (c)에서 화학식 IV의 화합물 양을 기준하여 1 내지 4 당량의 산이 존재한다.
[8] 또 다른 특히 바람직한 실시양태로는, 단계 (c)에서 화학식 IV의 화합물 양을 기준하여 약 2 당량의 산이 존재한다.
[9] 또 다른 특히 바람직한 실시양태로는, 수소화 단계 (b)를 60 내지 80 ℃의 온도에서 3 내지 24시간 동안 10 내지 1000 psi 수소압하의 조건 (bi)에서 수행한다.
[10] 또 다른 바람직한 실시양태로는, 수소화 단계 (bi)를 50 내지 500 psi 수소압하에 수행한다.
[11] 또 다른 보다 바람직한 실시양태로는, 수소화 단계 (b)를 조건 (bii) 하에 수행하고, 수소화 단계 (c)를 알콜 및 산이 30:1 내지 1:10 비율로 존재하는 C1-3알콜 및 C2-4산의 혼합물 중에서 수행한다.
[12] 특히 바람직한 실시양태로는, 수소화 단계 (bii)를 20 내지 30 ℃의 제1 온도에서 약 3 내지 6시간 동안 및 60 내지 80 ℃의 제2 온도에서 약 6 내지 18시간 동안 50 내지 500 psi 수소압하에 수행하고, 수소화 단계 (c)에서 알콜을 메탄올 및 에탄올로부터 선택하고, 산이 아세트산이고, 알콜 대 산의 비율이 30:1 내지 1:1이다.
[13] 특히 바람직한 실시양태로는, 수소화 단계 (bii)를 20 내지 30 ℃의 제1 온도에서 약 3 내지 6시간 동안 및 60 내지 80 ℃의 제2 온도에서 약 10 내지 15시간 동안 50 내지 500 psi 수소압하에 수행하고, 수소화 단계 (c)에서 알콜을 메탄올 및 에탄올로부터 선택하고, 산이 아세트산이며, 알콜 대 산의 비율이 30:1 내지 1:1이다.
[14] 또 다른 바람직한 실시양태로는, 수소화 단계 (bii)를 대략 상온인 제1 온도에서 약 3, 4, 5 또는 6시간 동안 및 65 내지 75 ℃의 제2 온도에서 약 10, 11, 12, 13, 14 또는 15시간 동안 100 내지 300 psi 수소압하에 수행하고, 수소화 단계 (c)를 20:1 내지 8:1 비율의 에탄올 및 아세트산 중에서 수행한다.
[15] 또 다른 바람직한 실시양태로는, 수소화 단계 (bii)를 대략 상온인 제1 온도에서 약 3, 4, 5 또는 6시간 동안 및 65 내지 75 ℃의 제2 온도에서 약 10, 11, 12, 13, 14 또는 15시간 동안 100 내지 300 psi 수소압하에 수행하고, 수소화 단계 (c)를 20:1 내지 8:1 비율의 메탄올 및 아세트산 중에서 수행한다.
[16] 또 다른 특히 바람직한 실시양태로는, 단계 (c)에서 화학식 IV의 화합물 양을 기준하여 약 1 내지 4 당량의 산이 존재한다.
[17] 또 다른 특히 바람직한 실시양태로는, 단계 (c)에서 화학식 IV의 화합물 양을 기준하여 약 2 당량의 산이 존재한다.
[18] 두 번째 실시양태에서, 본 발명은
(d) 하기 화학식 V의 화합물을 키랄 메틸벤질아민과 접촉시켜 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 형성하고,
(e) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 브롬화 알릴마그네슘과 접촉시켜 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 부분 입체 이성질체 또는 염형태를 형성하고 (여기서, 수득된 부분 입체 이성질체 풍부도가 75 % 이상임),
(f) 화학식 VII의 화합물 또는 그의 부분 입체 이성질체 또는 염형태를 C1-3알콜 및 C2-4카르복실산 중에서 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 형성하는 것을 포함하되,
단, 단계 (e)에서 세륨 시약이 존재하지 않는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염의 합성 방법을 제공한다.
〈화학식 I〉
〈화학식 V〉
〈화학식 VI〉
〈화학식 VII〉
상기 식 중에서,
R은 H, OH 또는 OCH3이다.
[19] 또 다른 바람직한 실시양태로는, 단계 (d)에서 키랄 메틸벤질아민이 S-페닐 글리시놀이고, 단계 (e) 및 (f)에서 R이 OH이다.
[20] 또 다른 보다 바람직한 실시양태로는, 단계 (e)에서 수득된 부분 입체 이성질체 풍부도가 85 % 이상이고, 단계 (f)에서 알콜을 메탄올 및 에탄올로부터 선택하고, 산이 아세트산이고, 알콜 대 산의 비율이 10:1 내지 1:10이다.
[21] 또 다른 특히 바람직한 실시양태로는, 단계 (e)에서 수득된 부분 입체 이성질체 풍부도가 90 % 이상이고, 단계 (f)에서 알콜을 에탄올로부터 선택하고, 알콜 대 산의 비율이 10:1 내지 1:1이다.
[22] 또 다른 특히 바람직한 실시양태로는, 단계 (e)에서 수득된 부분 입체 이성질체 풍부도가 90 % 이상이고, 단계 (f)에서 알콜이 메탄올이고, 알콜 대 산의 비율이 10:1 내지 1:1이다.
[23] 또 다른 보다 바람직한 실시양태로는, 테트라히드로푸란을 단계 (e)에서 용매로서 사용한다.
[24] 세 번째 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 신규 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 제공한다.
〈화학식 IV〉
상기 식 중에서,
R은 H, OH 및 OCH3로부터 선택된다.
[25] 또 다른 바람직한 실시양태로는, R이 H이다.
[26] 또 다른 보다 바람직한 실시양태로는, 화학식 IV의 화합물이 만델산염 형태로 있다.
[27] 네 번째 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 신규 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 제공한다.
〈화학식 VII〉
상기 식 중에서,
R은 H, OH 및 OCH3로부터 선택된다.
[28] 또 다른 바람직한 실시양태로는, R이 OH이다.
[29] 또 다른 보다 바람직한 실시양태로는, 화학식 VII의 화합물이 주석산염 형태로 있다.
본 발명의 합성 방법의 반응은 달리 명시하지 않는한 유기 합성 분야의 숙련자들이 쉽게 선택할 수 있는 적당한 용매 중에서 수행하며, 상기 적당한 용매는 대개 반응이 수행되는 온도, 즉 용매의 빙점 내지 용매의 비점 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간물질 또는 생성물과 사실상 반응하지 않는 용매이다. 상기 반응은 1종의 용매 또는 1종 이상의 용매 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 구체적인 반응 단계에 따라, 그 반응 단계에 적당한 용매를 선택할 수 있다.
적당한 에테르 용매에는 디메톡시메탄, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 t-부틸 메틸 에테르가 있다.
본 명세서에서 "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"란 용어는 반응 혼합물 로부터 유효 등급의 순도로 단리하고 효능있는 치료제로 제제화하는데 충분히 알맞은 화합물을 의미한다.
본 명세서에 기재한 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 모든 키랄, 부분 입체 이성질형 및 라세미형이 본 발명에 속한다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 기하 이성질체도 본 명세서에 기재한 화합물로 본 발명에 포함될 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성질체를 본 발명에서 고려될 것이다. 본 발명의 어떤 화합물이 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하면, 광학 활성형 또는 라세미형으로 분리될 수 있음은 물론이다. 또한, 본 발명 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체를 기재한 경우에는, 이를 이성질체의 혼합물로서 또는 각각의 이성질체형으로 분리할 수 있음도 물론이다. 특정 입체 화학 형태 또는 이성질형을 구체적으로 지칭하지 않는 이상, 특정 구조의 모든 키랄, 부분 입체 이성질형, 라세미형 및 모든 기하 이성질형을 고려할 것이다.
본 명세서에서 사용한 용어 염은 키랄 또는 비키랄 유기산, 또는 무기산과 반응한 화합물을 의미한다. 키랄 및 비키랄 유기산은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 그 예로는 만델산, 타르타르산, 옥살산 및 p-톨루엔 술폰산이 있으나, 이것만으로 한정되지는 않는다. 무기산은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 그 예로는 염산, 인산 및 황산이 있으나, 이것만으로 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 사용한 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 i-이소프로판올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을 나타내는 C1-3알콜이 바람직하다. 카르복실산 또는 디카르복실산은 C2-4카르복실산 또는 디카르복실산을 나타내며, 그 예로는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 옥살산, 말론산 및 숙신산, 바람직하게는 아세트산이 있으나, 이것만으로 한정되지는 않는다. 방향족 카르복실산은 페닐 고리에 결합된 카르복실산을 의미하며, 그 예로는 벤조산이 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 알콜 대 산의 비는 부피 대 부피 비율을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 키랄 메틸벤질아민은 하기 구조식의 R 또는 S 입체 이성질체를 의미한다.
상기 식 중에서, R은 H, OH 또는 OCH3이다. 그 예로는, R-α-메틸벤질아민, S-α-메틸벤질아민, S-페닐 글리시놀 및 R-페닐 글리시놀, 바람직하게는 R-α-메틸벤질아민 또는 S-페닐 글리시놀이 있으나, 이것만으로 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 사용한 세륨 시약은 당 업계의 숙련자들에게 그리냐아르 부가 반응에서 유용한 루이스산 킬레이트제라고 공지된 세륨 화합물을 포함한다. 상기에서 정의한 유용한이란 세륨 시약을 사용하지 않은 반응과 비교하여 향상된 그리냐아르 부가 선택성을 제공함을 의미한다. 이러한 세륨 시약에는 특히 염화 세륨 및 유기세륨 시약이 있다.
본 발명은 적어도 멀티그램 규모, 킬로그램 규모, 멀티킬로그램 규모 및 공업적 규모에서 실시하고자 한다. 본 명세서에서 사용한 용어 멀티그램 규모는 바람직하게는 1종 이상의 출발 물질이 10 g 이상, 보다 바람직하게는 50 g 이상, 특히 바람직하게는 100 g 이상 존재하는 규모이다. 본 명세서에서 사용한 용어 멀티킬로그램 규모는 1 ㎏ 이상의 1종 이상의 출발물질을 사용하는 규모를 의미한다. 본 명세서에서 사용한 용어 공업적 규모는 실험실 규모와는 다르며, 임상 시험이나 소비자에게 배포되기에 충분한 생성물을 공급하기에 만족스러운 규모를 의미한다.
본 명세서에서 사용한 용어 고수율은 출발 물질로부터 생성물의 전체 수율이 이론적으로 45 %, 바람직하게는 50 %, 보다 바람직하게는 55 %, 특히 바람직하게는 60 % 이상인 것을 의미한다.
〈합성〉
한정이 아닌 일례로 하기의 도식을 통해 본 발명을 추가로 설명하고자 한다. 이 도식은 화학식 II 및 V의 화합물로부터 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 그의 제약학성 염을 제조하는 일반적인 합성 방법을 구체적으로 설명한다.
〈도식〉
화학식 I의 화합물에 있어서, 그의 염산염은 화학식 Ia의 화합물이다. 화학식 IV의 화합물에 있어서, 그의 SR 부분 입체 이성질체는 화학식 IVa의 화합물, 그의 만델산염은 화학식 IVb의 화합물 및 염산염은 화학식 IVc의 화합물이다. 화학식 VII의 화합물에 있어서, 그의 주석산염은 화학식 VIIa의 화합물이고, SS 부분 입체 이성질체는 화학식 VIIb의 화합물이다.
상기 도식 (여기서, R은 H, OH 또는 OCH3임) 및 하기의 설명은 오직 R-α-프로필-피페로닐 아민에 관한 것이다. 그러나, 당 업계의 통상의 숙련자들에게는 키랄 아민의 어떤 거울상 이성질체가 단계 a 또는 d에 사용되느냐에 따라 R 또는 S 거울상 이성질체 중 하나에 대해 본 발명을 사용할 수 있음은 자명하다. 따라서, 상기 도식 및 하기 설명은 R-α-프로필-피페로닐 아민만으로 한정되는 것이 아니라, 오히려 R 및 S-α-프로필-피페로닐 아민의 합성을 전체적으로 설명하는 것이다.
첫 번째 실시양태에서, 본 발명은 상기에 나타낸 단계 a, b, 및 c를 경유하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 II의 화합물은 공지된 전구체로부터 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 알드리치 케미칼사 (Aldrich Chemical Company) 제품인 1,3-벤조디옥솔을 가스상 BF3존재하에 디클로로에탄 중에서 무수 부티르산과 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물로 쉽게 전환시킬 수 있다.
단계 a:
화학식 III의 이민은 화학식 II의 케톤으로부터 화학식 II의 화합물을 키랄 메틸벤질아민과 환류 조건하에서 트리에틸아민, 사염화 티타늄 및 톨루엔 존재하에 반응 시킴으로써 형성할 수 있다. 바람직하게는, R-α-메틸벤질아민을 키랄 아민으로서 사용한다. 당 업계의 평범한 숙련자들은 R이 OH 또는 OCH3인 화학식 III의 화합물을 얻기 위해 상응하게 치환된 R-α-메틸벤질아민을 사용해야 함을 알 것이다. 바람직하게는, 화학식 II의 케톤을 기준하여 적어도 화학양론적인 양의 키랄 아민을 사용한다. 과잉의 키랄 아민을 사용하여 수율을 향상시킬 수 있거나 반응 시간을 보다 짧게 할 수 있다. 당 업계의 숙련자들에게 공지된 다른 물 제거 조건을 사용하여 화학식 II의 케톤으로부터 화학식 III의 이민을 형성할 수 있다. E 이성질체가 주를 이루지만은, 화학식 III의 E 및 Z 이성질체 혼합물도 얻어질 수 있을 것이다.
단계 b:
촉매로서 Ra-Ni를 사용하여 화학식 III 화합물을 화학식 IV 화합물로 선택적으로 수소화시킬 수 있다. 바람직하게는, 화학식 III의 화합물의 양을 기준하여 1 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 10 중량%, 특히 바람직하게는 약 10 중량%의 촉매를 사용한다. 이 단계에서는 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 및 톨루엔을 비롯한 다수의 용매가 사용될 수 있으며, 이것만으로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 에탄올 또는 메탄올을 용매로서 사용한다. 용매 배합물도 사용할 수 있다. 예를 들어, 톨루엔 및 에탄올을 1:9의 비율로 사용할 수 있다. 보다 적거나 많은 양의 톨루엔, 예를 들어 10:1 내지 1:10를 사용할 수 있으나, 일반적으로 톨루엔 양이 증가할수록 반응이 느리다.
단계 b는 한 가지의 온도 또는 두 가지의 온도에서 수행할 수 있고, 온도는 -78 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 범위일 수 있다. 바람직하게는, 한 가지의 온도를 사용하는 경우, 온도는 0 내지 70 ℃, 보다 바람직하게는 20 내지 60 ℃, 특히 바람직하게는 상온 또는 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 또는 60 ℃이다. 한 가지의 온도를 사용하는 경우, 수소압은 바람직하게는 0.01 내지 10 psi, 보다 바람직하게는 0.01 내지 2 psi, 특히 바람직하게는 0.01 내지 1 psi 범위이다. 한 가지의 온도를 사용하는 경우, 바람직한 반응 시간은 2 내지 30 시간, 보다 바람직하게는 3 내지 24 시간, 특히 바람직하게는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간이다.
한 가지의 온도에서의 환원 반응에 있어서 낮은 수소압 (즉, 10 psi 이하)를 사용하는 이면의 목적은 압력이 상승하면 입체 선택성이 감소함을 본 발명의 발명자들이 발견하였기 때문이었다. 하기 실시예 1에서 추가로 설명한 바와 같이, 86 %의 부분 입체 선택성을 상온에서 1 psi 미만의 수소압으로 가수소 분해시킴으로써 달성할 수 있었다. 반대로, 동일한 조건을 사용한 경우에라도, 수소압을 50 psi로 상승시키면, 부분 입체 선택성은 75 %로 하락하였다.
또한, 단계 b는 온도가 60 내지 100 ℃, 바람직하게는 60 내지 80 ℃, 보다 바람직하게는 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 또는 80 ℃이면, 보다 높은 수소압하에서 한 가지의 온도에서 수행할 수 있다. 10 내지 3000 psi, 바람직하게는 10 내지 1000 psi, 및 보다 바람직하게는 50 내지 500 psi의 수소압을 상기 온도에서 사용할 수 있다. 한 가지의 온도를 사용하는 경우, 바람직한 반응 시간은 2 내지 30시간, 보다 바람직하게는 3 내지 24시간, 및 특히 바람직하게는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간이다. 상기 언급한 바와 같이, 높은 수소압이 저압 반응과 비교하여 촉매 사용량이 감소될 수 있으므로 이로울 수 있다.
두 가지의 온도를 사용하는 경우, 반응은 2단계로 진행된다. 제1 단계는 바람직하게는 0 내지 35 ℃, 보다 바람직하게는 20 내지 30 ℃, 및 특히 바람직하게는 상온에서 수행한다. 제1 단계는 바람직하게는 2 내지 8시간, 보다 바람직하게는 3 내지 6시간, 특히 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6시간 동안 수행한다. 제2 단계는 바람직하게는 40 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 60 내지 80 ℃, 특히 바람직하게는 65 내지 75 ℃, 또한 가장 바람직하게는 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74 또는 75 ℃에서 수행한다. 제2 단계는 바람직하게는 2 내지 24시간, 보다 바람직하게는 6 내지 18시간, 특히 바람직하게는 10 내지 15시간, 가장 바람직하게는 10, 11, 12, 13, 14 또는 15시간 동안 수행한다. 수소압은 바람직하게는 0.01 내지 3000 psi, 보다 바람직하게는 50 내지 500 psi, 및 특히 바람직하게는 100 내지 300 psi 범위이다. 당 업계의 통상의 숙련자들은 10 psi를 초과하는 수소압을 사용하는 것이 공업적으로 바람직함을 알 것이다. 이로써 촉매 사용량이 감소되고 장치가 보다 간단해지거나 적어도 쉽게 구할 수 있게되어 비용이 절감되기 때문이다. 바람직하게는, 제1 단계를 수행한 후에, 반응 산물을 제2 단계의 온도로 가열한다. 가열은 당 업계의 숙련자들에게 공지된 방법으로 할 수 있다.
본 발명의 발명자들은 본 발명의 두 가지 온도에서의 수소화 단계에 의해 높은 부분 입체 선택성이 얻어지는 이유는 화학식 III의 anti-이민이 syn-이민 보다 휠씬 빠르게 라니-Ni/H2에 의해 환원된다는 사실 때문이다. Kas및 Ksa가 매우 극히 온도 의존적이므로, 온도를 단순히 상승시킴으로써 syn-이민을 anti-이민으로 이성질화시킬 수 있으며, 이어서 anti-이민이 빠르게 환원된다.
하기의 도식은 이 점을 설명한다.
상온 부근에서 가수소 분해 반응을 초기에 수행함으로써, 존재하는 anti-이민의 대부분이 환원된다. 이어서, 온도를 상승시켜 2개의 이성질체의 상호 전환을 촉진시킨다. anti-이민이 형성되자, anti-이민이 빠르게 환원된다. 따라서, 높은 부분 입체 선택성이 얻어진다.
단계 c에서 수득된 부분 입체 이성질체 풍부도 (각 화학식 IV 및 IVa의 화합물에 대한 RR 대 SR)은 바람직하게는 80 % 이상 (최대 100 %), 보다 바람직하게는 85 % 이상, 가장 바람직하게는 90 % 이상이다. 반응 시간은 수소압, 용매 및 온도를 비롯한 많은 변수들에 따라 가변적일 수 있다. 반응을 표준 HPLC 기술에 의해 모니터링하여 이민 수소화가 완료되는 시점을 결정할 수 있다.
화학식 IV 화합물의 형성후에, 그의 부분 입체 이성질체 순도를 유기산과 염을 형성함으로써 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 IV의 조화합물 또는 불순 화합물을 아세토니트릴에 용해시키고, S-만델산을 도입하고, 침전된 말델산염을 수집함으로써 부분 입체 이성질체를 정제할 수 있다. 키랄 및 비키랄산 (예를 들어, 옥살산) 뿐만 아니라 무기산을 비롯하여, 당 업계의 숙련자들에게 공지된 다른 산들도 생성되는 염이 결정을 형성한다면 사용할 수 있다.
단계 c:
화학식 IV의 화합물의 유리 염기 또는 그의 염, 즉 만델산염 (IVc)를 단계 c에서 사용할 수 있다. 어떤 염들은 이 단계의 효과를 제한하므로 이를 피해야 한다. 예를 들어, 화학식 IV의 HBr염은 탈벤질화시키기 어려우므로 사용하지 않는 것이 바람직하다. 단계 c에서 상이한 촉매, 그러나 동일한 용매를 사용하는 수소화 단계를 추가로 수반하므로, 염 형성을 피하고, 단계 c를 직접 수행하는 것이 이로울 수 있다. 이러한 방법은 결정화로 인해 용매 사용량 및 생성물 손실을 최소화할 수 있게 한다. 바람직하게는, 촉매를 각 단계 사이에 제거하여 촉매를 재순환시킨다.
화학식 IV의 화합물의 화학식 I 화합물로의 전환은 화학식 IV의 화합물을 바람직하게는 상온에서 촉매로서 Pd/C, 바람직하게는 10 % Pd/C를 사용하여 수소화시킴으로써 달성할 수 있다. 바람직하게는, 존재하는 화학식 IV의 화합물 양을 기준하여 5 내지 25 중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 및 특히 바람직하게는 약 15 중량%의 촉매를 사용한다. 수소압은 바람직하게는 0.01 내지 1000 psi, 보다 바람직하게는 10 내지 200 psi범위이다. 용매로서는, 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알콜로부터 선택된 알콜, 및 아세트산 및 프로피온산으로부터 선택된 카르복실산의 배합물을 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 에탄올과 아세트산 또는 메탄올과 아세트산을 사용한다. 알콜 또는 산을 따로 사용할 수도 있다. 알콜 대 산의 비율은 바람직하게는 30:1 내지 1:10, 보다 바람직하게는 30:1 내지 1:1, 및 특히 바람직하게는 20:1 내지 8:1이다. 또한, 화학식 IV의 화합물 양을 기준하여 1 내지 4 당량의 산, 보다 바람직하게는 2 당량의 산을 갖는 것이 바람직하다. 단계 b에 있어서는, 반응 시간은 상기 변수들을 어떻게 선택하느냐에 따라 결정된다. 페네탄의 제거를 표준 HPLC 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하게는, 단계 c는 2 내지 48시간, 보다 바람직하게는 4 내지 9시간 동안 수행할 것이다. 이 단계에서 수득된 화학식 I의 거울상 이성질체 풍부도 (ee)는 바람직하게는 70 % 이상, 보다 바람직하게는 85 % 이상이다.
화학식 I 화합물이 형성된 후에, 그의 HCl 염 (화학식 Ia의 화합물)을 형성하여 그의 ee가를 상승시키는 것이 이로울 수 있다. 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화시킨 후에 수득된 화학식 I의 화합물을 톨루엔, 이소프로필 알콜 또는 그의 혼합물에 용해시키고, 그의 HCl 염을 수성 HCl 또는 이소프로필 알콜 중의 HCl을 첨가하여 침전시킬 수 있다. 화학식 Ia의 거울상 이성질체 풍부도 (ee)를 이소프로필 알콜 및 n-헵탄에 재현탁시킴으로써 더 상승시킬 수 있다. 바람직하게는, 이소프로필 알콜 중의 5 내지 6N HCl을 톨루엔 중의 화학식 I 화합물 용액에 첨가한다.
두 번째 실시양태에서, 본 발명은 상기 나타낸 바와 같이 단계 d, e 및 f를 경유하는 화학식 I 화합물의 제조 방법을 제공한다.
단계 d:
화학식 V의 화합물, 즉 피페로날은 알려져 있으며, 알드리치 케이칼사에서 시판하고 있다. 화학식 VI의 이민의 형성은 화학식 V의 화합물 및 적당한 키랄 아민을 물 제거 조건하에서 접촉시킴으로써 달성할 수 있다. 바람직하게는, 반응을 딘-스타르크 (Dean-Stark) 트랩을 사용하여 환류 조건하에서 S-페닐 글리시놀 (여기서, R은 OH임), p-톨루엔술폰산 및 톨루엔으로 수행한다. 바람직하게는, 알데히드량을 기준하여 적어도 화학양론적인 양의 키랄 아민을 사용한다. 과잉의 키랄 아민을 사용하여 수율을 향상시키거나 반응 시간을 보다 짧게 할 수 있다. 당 업계의 통상의 숙련자들은 R이 H 또는 OCH3인 화학식 VI의 화합물을 얻기 위해서는, 상응하는 메틸벤질아민을 사용해야 한다는 것을 알 것이다. 당 업계의 숙련자들에게 공지된 다른 물 제거 조건을 사용할 수도 있다. 화학식 III의 화합물로는, 두 가지 이성질체 모두를 형성할 수 있으나, 화학식 V의 E 이성질체를 주로 예상할 수 있다.
단계 e:
알드리치 케미칼사에서 시판하거나 당 업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있는 염화 알릴마그네슘을 사용하여 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 높은 부분 입체 선택성 및 고수율 (약 72 내지 82 %)로 수행된다. 이 반응으로부터 수득된 부분 입체 이성질체 풍부도는 바람직하게는 75 %이상, 보다 바람직하게는 85 % 이상, 및 특히 바람직하게는 90 % 이상이다. 이민을 기준하여 적어도 화학양론적인 양의 그리냐아르 시약이 필요하다. 과량의 그리냐아르를 사용하여 반응을 촉진시키는 것이 바람직하다. 예를 들어, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5배 이상의 과량, 바람직하게는 2.5배 과량의 그리냐아르를 사용할 수 있다. 당 업계의 숙련자들에게 알려져 있는 표준 그리냐아르 용매, 예를 들어 상기 정의한 바와 같은 에테르, 바람직하게는 THF를 사용할 수 있다. 그리냐아르 부가 반응의 바람직한 온도는 20 내지 30 ℃ 사이, 바람직하게는 상온 부근 조건이다. 그리냐아르 부가 반응의 특성 때문에, 그리냐아르 시약을 천천히 첨가하거나, 반응을 차게 하거나 바람직한 온도로 유지시켜야 할 필요가 있다. 반응 시간은 바람직하게는 1 내지 5시간, 보다 바람직하게는 2 내지 3시간이다.
바람직하게는, 루이스산 킬레이트제, 예를 들여 세륨 시약 (예를 들어, 염화 세륨)을 단계 (e)로부터 제거한다. 상기 조건은 루이스산 킬레이트제, 예를 들어 ZnCl2, TiCl4, BF3-O(Et)2, CuI, CuBr2-S(CH3)2, 및 세륨 시약 (예를 들어, CeCl3)의 필요없이 아릴기의 부분 입체 선택적인 전달을 가능하게 하여 선택성을 향상시킨다. 그리냐아르 부가에 있어서, 대개 세륨 시약을 킬레이트제로서 사용하여 선택성을 향상시킨다. 불행하게도, 세륨 시약은 자체가 취급하기 어려우므로 공업적으로는 피해야 한다. 따라서, 세륨 시약을 사용하지 않는 본 발명의 부가 단계가, 그리냐아르 선택성을 향상시키기 위해 세륨 또는 다른 루이스산 킬레이트제를 필요로 하는 종래 문헌에 기재되고 본 발명의 배경 부분에 주지된 방법 보다 우수하다.
화학식 VII 화합물의 형성 후에, 그의 de를 화학식 VII의 화합물을 유기산과 접촉시켜, 침전하므로 용이하게 분리할 수 있는 염을 형성함으로써 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 VII의 화합물을 아세토니트릴, 이소프로필 알콜 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 아세토니트릴에 용해시키고, 타르타르산, 옥살산 또는 말산, 바람직하게는 타르타르산을 첨가할 수 있다.
화학식 VII의 주석산염을 아세토니트릴 중에서 형성하는 것이 바람직한데, 그 이유는 주석산염이 아세토니트릴로부터 용이하에 침전하기 때문이다. 유리 염기를, 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 n-헵탄으로부터 결정화함으로써 화학식 VII 화합물의 de를 더욱 상승시킬 수 있다.
염화 프로필마그네슘도 프로필 리튬도 상기 반응에는 유용하지 않다. 염화 프로필마그네슘은 약 50 %의 낮은 수율을 초래한다. 프로필 리튬은 단지 약 60 %의 de만을 제공한다. 따라서, 이들 시약 중 어느 것도 바람직한 수율과 부분 입체 선택성 모두를 제공하지는 않았다.
단계 f:
탄소상 팔라듐, 바람직하게는 10 % Pd/C 존재하에서의 화학식 VII 화합물을 수소화하여 2-페네탄올 (R=OH)을 제거하고, 화학식 I의 화합물을 생성한다. 바람직하게는, 존재하는 화학식 VI의 화합물 양을 기준하여 5 내지 25 중량%의 촉매, 보다 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 특히 바람직하게는 약 15 중량%의 촉매를 사용한다. 바람직하게는, 사용하는 수소압은 0.1 내지 10 psi, 보다 바람직하게는 1 내지 5 psi, 및 특히 바람직하게는 2, 3, 또는 4 psi이다. 상온이 바람직하다. 반응 과정은 HPLC를 통해 모니터링한다. 바람직한 수소화 시간은 24 내지 48시간이다. 용매로서, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알콜로부터 선택된 알콜, 및 아세트산 및 프로피온산으로부터 선택된 카르복실산의 배합물을 사용하고, 보다 바람직하게는 에탄올과 아세트산 또는 메탄올과 아세트산을 사용한다. 알콜 대 산의 비율은 10:1 내지 1:10, 보다 바람직하게는 10:1 내지 1:1, 및 특히 바람직하게는 8:1 내지 3:1이다. 프로페닐 쪽의 올레핀이 매우 빠르게 환원되고, 이로써 화학식 VII의 화합물이 "환원"되고, 이어서 탈벤질화되게 된다. 화학식 VII의 화합물의 화학식 I 화합물로의 전환을 확고히 하기 위해 추가의 촉매를 첨가할 수 있다.
화학식 I 화합물의 형성 후에, 화학식 I 화합물의 HCl 염을 형성하는 것이 이로울 수 있다. 탄소상 팔라듐의 존재하에서 수소화시킨 후에 수득된 화학식 I의 화합물을 톨루엔, 이소프로필 알콜 또는 그의 혼합물에 용해시키고, HCl 수용액 또는 이소프로필 알콜 중의 HCl을 첨가함으로써 그의 HCl 염을 침전시킬 수 있다. 화학식 I 화합물의 ee는 이소프로필 알콜 및 n-헵탄으로부터 재결정시킴으로써 증가시킬 수 있다. 바람직하게는, 이소프로필 알콜 중의 6N HCl을 톨루엔 중의 화학식 I 화합물의 용액에 첨가한다. 이어서, 생성된 고형물을 분리한다.
본 발명의 다른 특성들도 하기 예시된 실시양태의 설명 과정에서 확실해질 것이며, 이 실시양태는 본 발명을 설명하기 위해 제공되었을 뿐 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
〈실시예 1〉
단계 a:
(R)-N-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)부틸리덴]-α-메틸벤젠-메탄아민 (화학식 III의 화합물; R=H)의 제법
오버헤드 교반기, 물 응축기, 질소 유입구, 2 ℓ 용적의 적가 깔때기, 온도 탐침봉이 구비된 22 ℓ 용적의 반응 플라스크에 화학식 II의 화합물 (R=H) (1 ㎏, 5.2 M), 톨루엔 (10 ℓ), R-(+)-α-메틸벤질 아민 (816 ㎖, 6.35 M) 및 트리에틸아민 (1836 ㎖, 13.2 M)을 연속해서 넣고, 5 ℃로 냉각하였다. 염화 티타늄 (IV) 용액 (톨루엔 1 ℓ 중의 320 ㎖)을 온도를 15 ℃로 유지하면서 2 ℓ 용적의 깔때기를 통해 세차게 교반하면서 서서히 첨가하였다. 첨가를 1 내지 2시간 동안 지속하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 산물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 세차게 교반하면서 서서히 환류 (111 ℃)시키면서 4시간 동안 가열하였다. 반응 산물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하여 고형물 (TiO2및 Et3NHCl)을 제거하고, 케이크를 톨루엔 (4 ℓ)로 세척하였다. 톨루엔 용액을 10 % 냉 NaOH (1×2.5 ℓ) 및 포화 NaCl 수용액 (2×2 ℓ)로 세척하였다. 용액을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 오일 (1524 g, 96.2 중량%, 수율 95 %)을 수득하였다.
단계 b:
[R-(R*, R*]-N-(1'-페닐에틸-α-프로필)-1,3-벤조디옥솔-5-메탄아민 (S)-α-히드록시벤젠아세테이트 (화학식 IVb의 화합물; R=H)의 제법
에탄올 10 ℓ 중의 화학식 III의 화합물 (R=H) (1459 g 및 Ra-Ni (습윤, 500 g)의 슬러리를 실온에서 5 내지 16시간 동안 및 이어서 50 내지 60 ℃에서 추가로 5시간 동안 수소로 버블링시킴으로써 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 에탄올 (1.5 ℓ)로 세척하였다.
여과액을 로토뱁 (rotovap)으로 농축하여 오일로서 화학식 IV의 화합물 (1280 g)을 얻고, 이를 아세토니트릴 6 ℓ 중의 S-만델산 (836 g, 5.5 M)로 결정화시켰다. 고형물을 여과하고, 냉 아세토니트릴 2 ℓ 및 냉 헵탄 2 ℓ로 세척하여 화학식 IVb의 화합물 (1784 g, 99.4 중량%, 수율 80 %)을 수득하였다.
단계 b의 입체 선택성을 상이한 촉매, 온도, 및 수소압을 사용한 방법과 비교하였다. THF를 용매로서 사용한 D를 제외하고는, 모든 경우 용매로서 에탄올을 사용하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
이민 환원의 입체 선택성
촉매 온도 (℃) H2(psi) de 참고
1 Ra-Ni 25 ＜1 86
2 Ra-Ni 55 ＜1 89
3 Ra-Ni 0 내지 25 ＜1 88
4 Ra-Ni 25 & 65 ＜1 94 25 ℃에서 5시간 및 65 ℃에서 5시간
5 Ra-Ni 23 & 70 150 91 23 ℃에서 6시간 및 70 ℃에서 14시간
A Ra-Ni 25 50 75
B NaBH4 -40 내지 25 - 50
C Pd/C 25 ＜1 67
D Pd/C 25 ＜1 67
상기 표 1에서 볼 수 있듯이, 고온을 사용하지 않은 고압 하의 수소화 (비교예 A)는 본 발명과 비교하여 2배 이상의 부분 입체 선택성의 손실을 초래하였다. 게다가, Pd/C (비교예 C 및 D) 또는 NaBH4(비교예 B)로 RaNi를 대체한 것은 부분 입체 선택성의 손실을 초래하였다.
또한, 단계 b는 화학식 IV의 화합물을 분리하지 않고 수행할 수 있다. 화학식 IV의 화합물을 분리하지 않으므로 결정화에 의한 생성물의 손실이 제한되며, 또한 추가의 용매 사용이 제한된다.
별법의 단계 b:
[R-(R*, R*)]-N-(1'-페닐에틸-α-프로필-1,3-벤조디옥솔-5-메탄아민 (화학식 IV의 화합물; R=H)의 제법
에탄올 140 ㎖ 중의 화학식 III의 화합물 (15 g) 및 Ra-Ni (습윤, 2.2 g)의 슬러리를 실온에서 6시간 동안 및 이어서 70 ℃에서 14시간 동안 수소압 (150 psi)하에 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 에탄올 (20 ㎖)로 세척하여 에탄올 약 150 ㎖ 중의 화학식 IV의 용액 (12.8 g, 85 %)을 수득하였다.
단계 c:
(R)-α-프로필-1,3-벤조디옥솔-5-메탄아민 염산염 (화학식 Ia의 화합물)의 제법
오버헤드 교반기, 분산 튜브 및 열전지가 장착된 22 ℓ 용적의 반응 플라스크에 화학식 IV의 화합물 (R=H) (1776 g), 아세트산 (7 ℓ), Pd/C (10 %) (50 % 물) (450 g), 및 에탄올 (7 ℓ)를 연속해서 넣었다. 수소 가스를 24 내지 26시간 동안 교반하면서 버블링시키고, 이어서 촉매를 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 소용적으로 만들고 톨루엔 (10 ℓ)에 용해시켰다. 톨루엔 용액을 10 % NaOH (1×10 ℓ 및 1×5 ℓ) 및 물 (3×3 ℓ)로 세척하였다. 이어서, 진한 HCl 수용액 (36 내지 38 %, 450 ㎖)을 첨가하여, 슬러리가 형성되었다. 고형물을 여과하고, 케이크를 냉 톨루엔 (2 ℓ)로 세척하여 화학식 Ia의 화합물 (R=H) (873 g, 99.4 ee %, 100 중량%, 수율 96 %)을 수득하였다.
단계 c에 대한 다양한 조건들을 시험하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
입체 선택적인 탈벤질화
조건 전환율 % 참고
1 유리 염기, EtOH/AcOH (8:1), 20 시간 100
2 유리 염기, EtOH/AcOH (3:1), 20 시간 100
3 유리 염기, EtOH, 20 시간 87
4 유리 염기, AcOH, 20 시간 82
5 유리 염기, AcOH/EtOH (1:1), 20 시간 93
6 유리 염기, 프로피온산/EtOH (1:1) 100
7 만델산염, AcOH/EtOH (1:1), 21 시간 97.5
8 유리 염기, AcOH (2 당량)/EtOH (1:1), 7 시간 100
A Pd/C (10 %), HCO2NH4/MeOH, 환류 100 부분적 라세미화
B HBr염, AcOH/EtOH (1:1), 20 시간 ＜5
비교예 A 및 B는 브링만의 문헌 [Bringmann et al., in Leibigs Ann. Chem. 1990, 795, page 799]에 기재된 조건을 사용하여 수행하였다.
상기 표에서 볼 수 있듯이, 생성된 생성물이 부분적으로 라세미화 (비교예 A)되거나, 매우 낮은 수율 (비교예 B)를 얻게 되므로, 이들 방법 모두 유용치 않다.
〈실시예 2〉
(R)-α-프로필-1,3-벤조디옥솔-5-메탄아민 염산염 (화학식 Ia의 화합물)의 제법
화학식 II의 화합물 (R=H) 500 g 및 R-(+)-α-메틸벤질아민 816 ㎖로부터 실시예 1의 단계 a에 따라 제조된 (R)-N-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)부틸리덴]-α-메틸벤젠-메탄아민을 Ra-Ni (250 g, 습윤 슬러리)와 함께 에탄올 (6 ℓ)에 용해시키고, 23 ℃에서 5시간 및 이어서 60 내지 65 ℃에서 추가로 5시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 에탄올 (0.5 ℓ)로 세척하였다. 에탄올 용액에 아세트산 0.5 ℓ 및 Pd/C (10 %) (50 % 물) (250 g)을 첨가하였다.
수소 가스를 23시간 동안 교반하면서 버블링시키고, 이어서 촉매를 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 소용적으로 만들고, 톨루엔 (5 ℓ)에 용해시켰다. 톨루엔 용액을 10 % NaOH (1×3 ℓ 및 1×2 ℓ) 및 물 (2×1.5 ℓ)로 세척하였다. 이어서, 이소프로필 알콜 중의 HCl (5 내지 6 N, 0.7 ℓ)을 첨가하여, 슬러리가 형성되었다. 고형물을 여과하고, 케이크를 냉 톨루엔 (2 ℓ)로 세척하여 조생성물 (97.2 % ee)를 수득하였고, 이를 이소프로필 알콜 (2 ℓ) 및 n-헵탄 (4 ℓ)에 재현탁시켰다. 고형물을 여과하고, n-헵탄 (2 ℓ)로 세척하여 화학식 Ia의 화합물 (R=H) (391.1 g, 99.1 % ee)를 수득하였다.
〈실시예 3〉
단계 d:
(R)-E-β-((1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)아미노)벤젠-에탄올 (화학식 VI의 화합물; R=OH)의 제법
톨루엔 (13 ℓ) 중의 피페로날 (2.3 ㎏), (D)-페닐글리시놀 (2.1 ㎏) 및 p-톨루엔술폰산 (2.5 ㎏) 용액을 딘-스타르크 트랩을 사용하여 환류에서 가열하였다. 물을 1회 분리하고, 반응 과정 동안 분리를 지속하였다. 이론적인 양의 물을 수집하고 (3 내지 시간에 걸쳐), 반응 산물을1H-NMR로 분석하였다. 반응 산물을 약 80 내지 85 ℃로 냉각시키고, 헵탄 (8 ℓ)를 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 5 내지 10 ℃로 추가 냉각시키고, 1시간 동안 에이징시켰다.
60 ℃ 부근의 온도에서 냉각 기간 동안 침전이 관찰되었다. 생성물을 여과 분리하고, 50 내지 55 ℃에서 감압하에 일정한 중량으로 건조시켜 고도로 결정화된 고형물로서 화학식 VI의 화합물 (R=OH) 3.8 ㎏을 수득하였다. 이 물질의1H-NMR은 확인된 시료의 것과 동일하였다.
단계 e:
(R)-β-(((1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-부테닐)아미노)벤젠-에탄올 주석산염 (화학식 VIIa의 화합물; R=OH)의 제법
THF (9.4 ℓ) 중의 염화 알릴마그네슘 2M 용액을 THF (9.5 ℓ) 중의 화학식 VI의 화합물 (R=OH)의 냉용액 (10 내지 15 ℃) (2.02 ㎏)에 약 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 속도를 30 ℃ 미만의 온도를 유지하도록 조절하였다. 생성된 혼합물을 약 1.0 시간 동안 에이징시키고, 5 내지 10 ℃로 냉각하고, 이어서 30 % 아세트산 수용액 (14 ℓ)를 30 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 천천히 첨가하여 반응을 정지시켰다. 유기상을 분리하고, 20 % NaOH 수용액으로 pH가 8 부근에서 안정될 때까지 처리하였다. 층이 분리되었고, 유기 용액을 10 % NaCl 수용액으로 세척하고, 감압하에 오일로 농축하였다 (89.5 % de). 주석산염으로의 분리물에 아세토니트릴 (15 ℓ)을 타르타르산 (1 당량, 1.1 ㎏)을 이어서 첨가하였다.
혼합물을 50 내지 55 ℃로 가온하고, 약 1시간 동안 에이징시키고, 2 내지 4시간에 걸쳐 상온에서 천천히 냉각시켰다. 상기 온도에서 1 내지 2시간 동안 에이징시킨 후에, 생성물을 여과하고, 아세토니트릴 (약 10 ℓ)로 세척하고, 일정한 중량으로 45 내지 50 ℃에서 감압하에 건조시켜 탈백색 고체로서 화학식 VII의 화합물의 주석산염 (R=OH) (2.6 ㎏, 82 %)를 수득하였다 (98.8 % de).
단계 f:
(R)-α-프로필-1,3-벤조디옥솔-5-메탄아민 염산염 (화학식 Ia의 화합물)의 제법
메탄올 (9 ℓ) 및 아세트산 (5 ℓ) 중의 화학식 VIIa의 화합물 (R=OH) (2.5 ㎏)의 탈기 용액을 메탄올 (9 ℓ) 및 아세트산 (4.5 ℓ) 중의 탄소상의 10 % "습윤"팔라듐 (약 50 % 물함량, 0.8 ㎏) 슬러리에 가하였다. 생성된 슬러리를 1 내지 3 psi의 수소압 및 상온에서 48시간 동안 수소화시켰다. 분석을 위해 시료를 떼어내었다. 반응 과정을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 소비된 촉매를 여과 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 모아진 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물은 톨루엔 (4 ℓ) 및 1N HCl 수용액 (약 5 ℓ) 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리하고, 30 % NaOH 수용액으로 톨루엔 (7 ℓ) 존재하에 pH 13으로 염기화시켰다. 층이 분리되었고, 수성층을 톨루엔 (5 ℓ)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 20 % NaCl 수용액으로 세척하고, 셀라이트층을 통해 정화하였다. 이어서, 톨루엔 용액을 10 내지 15 ℃로 냉각시키고, 이소프로판올 (1.1 당량) 중의 6N HCl 수용액을 20 ℃ 미만으로 온도를 유지시킬 수 있을 정도로 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 상온에서 1시간 동안 에이징시킨 뒤, 여과하였다. 고형물을 톨루엔으로 세척하고, 50 내지 55 ℃에서 감압하에 일정한 중량으로 건조시켜 백색의 플러프상 고체로서 탁월한 거울상 이성질체 순도 (＞99.5 % ee) 및 중량% 분석 (＞98 %, HPLC에의함)을 가진 화학식 I의 화합물 2.05 ㎏ (82 % 수율)을 수득하였다.
명백하게는, 본 발명의 많은 변형법 및 변경물이 상기 기술의 식견에서 가능하다. 따라서, 첨부된 청구의 범위의 영역내에서, 그렇지 않으면 본 명세서에서 구체적으로 기재한 영역 내에서 본 발명을 실행할 수 있음은 자명하다.

Claims (29)

  1. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 키랄 메틸벤질아민과 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체 이성질체를 형성하고,
    (b) 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 Ra-Ni 존재하에, (bi) 0 내지 100 ℃의 한 가지 온도에서 약 2 내지 30시간 동안 약 0.01 내지 10 psi의 수소압 또는 60 내지 80 ℃의 한 가지 온도에서 약 2 내지 30시간 동안 10 내지 3000 psi의 수소압; 또는 (bii) 0 내지 35 ℃의 제1 온도에서 2 내지 8시간 동안 및 50 내지 100 ℃의 제2 온도에서 2 내지 24시간 동안 약 0.01 내지 3000 psi의 수소압으로부터 선택된 조건하에서 수소화시켜 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 부분 입체 이성질체 또는 염형태를 형성하고,
    (c) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 탄소상 팔라듐, 및 알콜, 카르복실산, 디카르복실산, 방향족 카르복실산 및 그의 혼합물로부터 선택된 용매의 존재하에 수소화시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 형성하는 것을 포함하되,
    단, 단계 (c)에서 수소화된 화학식 IV의 화합물이 브롬화 수소산염이 아닌, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태의 합성 방법.
    〈화학식 I〉
    〈화학식 II〉
    〈화학식 III〉
    〈화학식 IV〉
    상기 식 중에서,
    R은 H, OH 및 OCH3이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 키랄 메틸벤질아민이 R-α-메틸벤질아민이고, 단계 (b)에서 R이 H이고, 단계 (c)에서 R이 H이며, 용매가 C1-3알콜, C2-4카르복실산 및 그의 혼합물로부터 선택된 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 수소화 단계 (b)가 0.01 내지 10 psi의 수소압의 조건 (bi) 하에 수행되고, 수소화 단계 (c)가 알콜 및 산이 30:1 내지 1:10의 비율로 존재하는 C1-3알콜 및 C2-4산의 혼합물 중에서 수행되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 수소화 단계 (bi)가 20 내지 60 ℃ 온도에서 3 내지 24시간 동안 0.01 내지 2 psi 수소압하에 수행되고, 수소화 단계 (c)에서 알콜이 메탄올 및 에탄올로부터 선택되고, 산이 아세트산이고, 알콜 대 산의 비율이 30:1 내지 1:1인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 수소화 단계 (bi)가 상온 또는 50 내지 60 ℃로부터 선택된 온도에서 3 내지 12시간 동안 0.01 내지 1 psi 수소압하에 수행되고, 수소화 단계 (c)가 20:1 내지 8:1 비율의 에탄올 및 아세트산 중에서 수행되는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 수소화 단계 (bi)가 상온 또는 50 내지 60 ℃로부터 선택된 온도에서 3 내지 12 시간 동안 0.01 내지 1 psi 수소압하에 수행되고, 수소화 단계 (c)가 20:1 내지 8:1 비율의 메탄올 및 아세트산 중에서 수행되는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 화학식 IV의 화합물 양을 기준하여 1 내지 4 당량의 산이 존재하는 방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 화학식 IV의 화합물 양을 기준하여 약 2 당량의 산이 존재하는 방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 수소화 단계 (b)가 60 내지 80 ℃의 온도에서 3 내지 24시간 동안 10 내지 1000 psi 수소압의 조건 (bi)하에 수행되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 수소화 단계 (bi)가 50 내지 500 psi 수소압하에 수행되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 수소화 단계 (b)가 조건 (bii)하에 수행되고, 수소화 단계 (c)가 알콜 및 산이 30:1 내지 1:10의 비율로 존재하는 C1-3알콜 및 C2-4산의 혼합물 중에서 수행되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 수소화 단계 (bii)가 20 내지 30 ℃의 제1 온도에서 약 3 내지 6시간 동안, 및 60 내지 80 ℃의 제2 온도에서 약 6 내지 18시간 동안 50 내지 500 psi 수소압하에 수행되고, 수소화 단계 (c)에서 알콜이 메탄올 및 에탄올로부터 선택되고, 산이 아세트산이고, 알콜 대 산의 비율이 30:1 내지 1:1인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 수소화 단계 (bii)가 20 내지 30 ℃의 제1 온도에서 약 3 내지 6시간 동안 및 60 내지 80 ℃의 제2 온도에서 약 10 내지 15시간 동안 50 내지 500 psi 수소압하에 수행되고, 수소화 단계 (c)에서 알콜이 메탄올 및 에탄올로부터 선택되고, 산이 아세트산이고, 알콜 대 산의 비율이 30:1 내지 1:1인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 수소화 단계 (bii)가 대략 상온인 제1 온도에서 약 3, 4, 5 또는 6시간 및 65 내지 75 ℃의 제2 온도에서 약 10, 11, 12, 13, 14 또는 15시간 동안 100 내지 300 psi 수소압하에 수행되고, 수소화 단계 (c)가 20:1 내지 8:1 비율의 에탄올 및 아세트산 중에서 수행되는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 수소화 단계 (bii)가 대략 상온인 제1 온도에서 약 3, 4, 5 또는 6시간 동안 및 65 내지 75 ℃의 제2 온도에서 약 10, 11, 12, 13, 14 또는 15시간 동안 100 내지 300 psi 수소압하에 수행되고, 수소화 단계 (c)가 20:1 내지 8:1 비율의 메탄올 및 아세트산 중에서 수행되는 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 화학식 IV의 화합물 양을 기준하여 약 1 내지 4 당량의 산이 존재하는 방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 화학식 IV의 화합물 양을 기준하여 약 2 당량의 산이 존재하는 방법.
  18. (d) 하기 화학식 V의 화합물을 키랄 메틸벤질아민과 접촉시켜 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염을 형성하고,
    (e) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태를 브롬화 알릴마그네슘과 접촉시켜 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 부분 입체 이성질체 또는 염형태를 형성하고 (여기서, 수득된 부분 입체 이성질체 풍부도가 75 % 이상임),
    (f) 화학식 VII의 화합물 또는 그의 부분 입체 이성질체 또는 염형태를 C1-3알콜 및 C2-4카르복실산 중에서 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염을 형성하는 것을 포함하되,
    단, 단계 (e)에서 세륨 시약이 존재하지 않는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염의 합성 방법.
    〈화학식 I〉
    〈화학식 V〉
    〈화학식 VI〉
    〈화학식 VII〉
    상기 식 중에서,
    R은 H, OH 또는 OCH3이다.
  19. 제18항에 있어서, 상기 단계 (d)에서 키랄 메틸벤질아민이 S-페닐 글리시놀이고, 단계 (e) 및 (f)에서 R이 OH인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 단계 (e)에서 수득된 부분 입체 이성질체 풍부도가 85 % 이상이고, 단계 (f)에서 알콜이 메탄올 및 에탄올로부터 선택되고, 산이 아세트산이고, 알콜 대 산의 비율이 10:1 내지 1:10인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 단계 (e)에서 수득된 부분 입체 이성질체 풍부도가 90 % 이상이고, 단계 (f)에서 알콜이 에탄올이고, 알콜 대 산의 비율이 10:1 내지 1:1인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 단계 (e)에서 수득된 부분 입체 이성질체 풍부도가 90 % 이상이고, 단계 (f)에서 알콜이 메탄올이고, 알콜 대 산의 비율이 10:1 내지 1:1인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 테트라히드로푸란이 단계 (e)에서 용매로서 사용되는 방법.
  24. 화학식 IV의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태.
    〈화학식 IV〉
    상기 식 중에서,
    R은 H, OH 및 OCH3로부터 선택된다.
  25. 제24항에 있어서, R이 H인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물이 만델산염 형태인 화합물.
  27. 화학식 VII의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 염형태.
    〈화학식 VII〉
    상기 식 중에서,
    R은 H, OH 및 OCH3로부터 선택된다.
  28. 제27항에 있어서, R이 OH인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 화학식 VII의 화합물이 주석산염 형태인 화합물.
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