KR20030067742A - (±)트랜스-4-ｐ-플루오로페닐-3-하이드록시메틸-1-메틸피페리딘의 제조 과정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 (±)트랜스-4-p-플루오로페닐-3-하이드록시메틸-1-메틸피페리딘의 제조 과정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식(IX) 및 (IX')에 의한 새로운 중간생성물, 상기 중간생성물의 제조방법 및 파록섹틴과 오밀로섹틴을 제조하기 위한 상기 화합물들의 사용에 관한 것이다.

Description

(±)트랜스-4-ｐ-플루오로페닐-3-하이드록시메틸-1-메틸피페리딘의 제조 과정{Prcoess for preparing (±)trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine}
화학식 I의 화합물은, 오밀로섹틴(WHO-INN)으로 또한 잘 알려진 화합물인, 화학식(III)의 (-)-트랜스-N-p-플루오로벤조일메틸-4-(p-플루오로페닐)-3-(3',4'-메틸렌디옥시페녹시메틸)-피페리딘뿐만 아니라, 파록세틴(WHO-INN)으로 또한 잘 알려진 화합물인, 화학식(II)의 (-)-트랜스-4-p-플루오로페닐-3-(3',4'-메틸렌디옥시페녹시메틸)-피페리딘의 합성에 중요한 선구 물질이다. 이들 화합물들은 5-하이드록시트리프타민(5-HT)의 재흡수를 억제하고 항우울제로서 유용하다.
미국 특허등록 제3,912,743호는 일반적인 화학식 A의 화합물을 최초로 설명한다.
여기서, 다른 것들중, Y는 할로겐, R1은 선택적으로 치환되는 페닐 그룹이고, R2는 수소 또는 알킬이다. 미국 특허등록 제3,912,743호 및 이어서 미국 특허등록 제4,007,196호에 개시된 A 화합물의 제조는, 아레콜린과 4-플루오로페닐마그네슘 브롬화물의 그리냐드 반응에 기초한다. 이러한 과정은 아레콜린이 매우 자극적이고 비싼 제품이라는 단점을 갖는다. 더욱이, 그리냐드 시약의 1,4-첨가반응은 1,2-첨가반응과 경쟁하게 된다. 이는 혼합물의 생성을 유발하고 따라서 복잡한 정화 단계들을 포함하며, 결국 낮은 반응 수득률을 초래한다. 더욱이, 화합물 A의 즉각적인 선구 물질은 시스-형태 및 트랜스-형태의 이성질체의 혼합물로서 얻어진다. 이러한 모든 것들은 그 과정의 산업적 응용을 방해한다.
미국 특허등록 제4,902,801호는 일반적인 화학식 B의 4-아릴-2,6-디옥소-3-피페리딘카르복실산 에스테르를 환원함에 의한 일반적인 화학식 A 화합물의 제조를 개시한다.
여기서, 다른 것들중, Y는 할로겐, R1은 알킬, R2는 알킬이다. Y=p-F 및 R2=Me인 화합물 B는 중간생성물(I)을 이끌어 낸다. 이러한 중간생성물은 N-메틸 아미도말로닉산 에스테르를 신나믹산 에스테르와 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 신나믹산 에스테르는 단지 낮은 수득률만 얻어지고 그래서 그에 따른 과정이 매우 비싸다. 다른 특허들은 말로닉산 에스테르를 메틸시안아미드(EP 374,675)에 첨가함에 의한 중간생성물 B의 제품을 설명한다. 이러한 변형에 따르면, 자유 메틸아민이 사용되어야만 하고 결과적으로 특별한 장치가 필요하게 된다. 이러한 모든 것은 두 가지 변형의 고생산비용을 유발하게 된다.
화합물 I은 또한, R1이 알킬(EP 802,185, ES 96/00,369, EP 812,827 및 WO 98/53,824)인, 트랜스-4-플루오로페닐-6-옥소피페리딘-3-카르복실산 에스테르(화합물 C)의 환원 및 이어지는 N-메틸화(EP 802,185) 또는 화합물 C의 메틸화 및 이어지는 환원(WO 98/53,824)에 의해 제조될 수 있다.
화합물 C는 염기의 존재하에 시아노아세트산 에스테르를 신나믹산 에스테르로 첨가하고 다음으로 그에 따르는 2-시아노-3-아릴글루타릭 유도체를 동시 고리화 및 환원함으로써 제조된다. 니트릴의 환원이 수소화에 의해 수행된다면, 상승된 수소 압력이 필요하고(EP 812,827), 이는 디플루오로화의 분명한 위험 또는 촉매로서산화백금을 사용하는 것과 관계되고, 이는 합성 비용을 증가시킨다. 환원성 고리화(EP 802,185, EP 812,827, WO 98/53,824)는 일반적으로 시스-트랜스 혼합물을 수득하게 한다. 결과적으로, 원치않는 시스 화합물이 분별 결정화 또는 첨가적인 이성질체화 단계의 채택에 의해 분리되어야만 한다.
유사하게, R1이 알킬인, 화합물 D 역시 중간 생성물(I)의 선구물질이 된다(CA 131 : 184870 및 WO 00/26,187).
이러한 화합물의 합성에 있어서도 또한, 니트릴 그룹의 환원을 위해 강력한 조건들이 필요하다.
다른 방법으로, 중간 생성물(I)은 1-메틸-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피페리딘을 환원시킴으로써 제조된다. 이러한 화합물의 형성은 메틸아민, 포름알데히드 및 α-스티렌(US 4,007,196 및 WO 96/36,636) 사이의 반응과 관계한다. 메틸아민 및 4-아릴-1-알킬-1,4,5,6-테트라하이드로피레리딘 유도체의 상기 모든 신경독성물로 작업하는 어려움은 이러한 과정을 불안전하고 산업적으로 적용불능하게 만든다.
본 발명은 화학식 I의 (±)트랜스-4-p-플루오로페닐-3-하이드록시메틸-1-메틸피페리딘의 제조 과정에 관한 것이다:
본 발명의 배경기술에 따르면, 중간 생성물(I)의 생산을 위한 대안적인 방법이 제공되는 것이 바람직하고, 여기서 상기 화합물은 트랜스 이성질체로 직접 얻어지는 것이 바람직하다. 이것은 비용, 안전성 및 파록섹틴과 오밀로섹틴과 같은 의약적으로 활성화된 물질의 생산 환경에 대한 요구들을 더 잘 충족시킬 것이다.
(±)트랜스-4-p-플루오로페닐-3-하이드록시메틸-1-메틸피페리딘의 제조를 위한 본 발명의 과정은 다음과 같은 반응도에서 설명된다:
제 1 단계에서, 상업적으로 이용 가능한 제품인,p-플루오로아세토페논(V)이 마니히 반응을 통해 한 유닛의 포름알데히드(파라포름알데히드 또는 수용성 포름알데히드) 및 한 유닛의 메틸벤질아민과 축합된다. 반응은 일반적으로 극성 용매(알콜성 또는 수용성)내에서 수행된다. 그 메틸벤질아민은 강한 무기 또는 유기산을 갖는 그의 첨가염의 형태로 채택될 수 있다. 생리학적으로 안정되게 견디어지는 유기 또는 무기산들의 일예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 젖산, 타르타르산, 아디프산 또는 벤조산이다. 사용될 수 있는 다른 산들은 1966년 비르크위져 베어라그(Birkhauser Verlag),바슬레 앤드 슈트트가르트(Basle and Stuttgart)의 포르트슈리테 데어 아르젠아이미텔포르슝(Fortschritte der Arzneimittelforschung)의 제10권, 224쪽 등에 기재되어 있다. 메틸벤질아민이 예를 들어 염산과 같이 염의 형태로 사용된다면, 화합물 IV 역시 예를 들어 염산과 같이 염으로 분리될 것이고, 이는 백색 결정의 고체 형태를 갖게 된다.
제 2 단계에서, 벤질 그룹은 아민 VI으로부터 보호되지 못한다. 벤질 그룹의 제거는, 본질적으로 플루오로페닐 그룹의 디플루오로화를 유도하지 않고 또한 카보닐 그룹의 환원도 유도하지 않는 환원제로 수행되는 것이 바람직하다. 적합한 환원제는 균일 또는 불균일 촉매의 존재하의 수소를 포함하며, 바람직하게는 레이니 니켈 또는 탄소상 팔라듐(Pd/C)이다.
더욱이, 벤질 그룹의 제거는 물 또는 적어도 하나의 알콜 또는 적어도 하나의 알콜과 물을 포함하는 혼합물을 함유하는 매질속에서 수행되는 것이 바람직하다. 후자의 매질이, 더 나은 전환을 이루는 것 및 화합물 VI의 카보닐 그룹의 알콜 그룹으로의 환원을 최소화하는 것에 있어서 가장 적합하다. 알콜성 반응 매질 또는적어도 하나의 알콜을 함유하는 매질이 채택된다면, 그 알콜은 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 그 혼합물등과 같은, C1-C4-알칸올들로부터 선택되는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 물과 메탄올의 혼합물로주어진다. 이러한 방식으로, 초기단계에서 현저한 수득률 및 순도로써 환원이 수행된다.
화합물 VII를 예를 들어 염산과 같은 앞서 정의한 바와 같은 첨가염의 형태로 분리시키고, 이하의 반응단계에서 동시에 유리시키는 것이 편리하고, 이 때, 화합물 VII는 알킬 3-할로-3-옥소프로피오네이트(VII')와 반응한다. 만약 화합물 VII이 첨가염의 형태로 채택된다면 화합물 VII'과의 반응은 2 염기 당량을 제공하게 되는데, 하나는 아민을 염산과 같은 출발염으로부터 유리시키기 위한 것이고, 나머지 하나는 형성된 염산을 중화시키기 위한 것이다. 화합물 VII'에서, 알킬은 C1-C4-알킬이 바람직하고, 특히 메틸이 바람직하다. 3-할로는 3-클로로인 것이 바람직하다. 염기매질은 수용성인 것을 권장하지 않는데 그 이유는 산염화물 VII'이 가수분해되기 때문이다. 특히 반응 매질은 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, CH2Cl2, CHCl3, CCl4, C2H4Cl2와 같은 클로로하이드로카본 및 그 혼합물과 같은 방향족 탄화수소로부터 선택된 적어도 하나의 유기 용매로 구성되는 것이 바람직하다. 채택된 염기는 예를 들어 트리에틸과 같은 삼차 아민들로부터 선택되는 것이 바람직하다. 매우 높게 짝짓기된 고리모양의 화합물이 형성되기 때문에 화합물 VIII의 분자내 크뇌베나겔 축합이 열역학적으로 선호된다.
질소 염기들(피리딘, 피페리딘 등)을 함유하는 염기 매질에서 적절한 수득률로 반응이 일어나지 않는 것이 발견되어 왔다. 암모늄 아세테이트-아세트산의 존재하에서 또는 알콕시화물을 포함하는 염기 매질내에서 편리한 전환이 이루어진다. 화합물 IX는 이러한 반응 매질로부터 쉽게 결정화되고 높은 순도와 수득률로 분리되어진다.
반응조건에 따라 화합물 IX 또는 그 위치 이성질체 IX'의 혼합물이 얻어진다.
본 발명의 목적은 새로운 화합물 VI, VII, VIII 뿐만 아니라 상기 화합물들을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명은 또한 무기 또는 유기산을 갖는 화학식 VI 및 VII 화합물의 산첨가염을 또한 포함한다. 순수한 이성질체의 형태 또는 임의 비율로 혼합된 새로운 화합물 IX 및 IX'를 제공하는 것 역시 본 발명의 목적이다.
마지막으로, 화합물 IX 및 IX'는 다른 수소화물을 사용하여 환원시킬 수 있는데, 이러한 수소화물의 일예로는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화마그네슘, 수소화칼슘, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 수소화붕소리튬, 수소화알루미듐리튬, 수소화알루미늄나트륨, 수소화알루미늄, 수소화나트륨 및 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄, 모노(C1-4알콕시)알루미늄 수소화알루미늄, 디(C1-4알콕시)알루미늄 알루미늄리튬, 수소화나트륨 및 디에틸알루미늄 또는 이들중 어떤 것의 혼합물이 있다. 특히 무기염이 존재 또는 부존재하는 수소화알루미늄리튬이 바람직하다. 환원은 보란 또는 디보란을 사용하여 성취될 수 있다. 이 반응은 예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸 에테르, 터트-부틸메틸 에테르, 톨루엔 또는 알칸의 혼합물, 특히 C6-C9-알칸(헵탄, 옥탄 등) 또는 시클로알칸, 특히 C5-C8-시클로알칸(시클로헥산, 시클로헵탄 등) 및 THF 등에서와 같은 다른 저극성 용매 내에서 수행될 것이고, THF가 바람직하다.
본 발명의 처리과정은 종래기술의 처리과정에 비해 3가지 기능기가 단일 반응단계에서 동시에 환원되어지고 환원제는 트랜스 형태로만 얻어지는 장점을 갖는다. 따라서, 이러한 방식에서, 가장 잘 알려진 처리과정들과 대비할 때, 추가적인 에피머화 단계를 피하게 된다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 (±)-트랜스-4-p-플루오로페닐-3-하이드로메틸-1-메틸피페리딘을 제조하기 위한 과정에 관한 것으로,
ⅰ) 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 적어도 하나의 무기 또는 유기산을 갖는 그의 첨가염을 얻도록p-플루오로아세토페논과 포름알데히드 및 메틸벤질아민, 또는 적어도 하나의 무기 또는 유기산을 갖는 그의 첨가염을 반응시키고,
ⅱ) 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 그의 첨가염을 얻도록 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 그의 첨가염을 수소화시키고,
ⅲ) 화학식 Ⅶ 또는 일반 화학식 Ⅶ'의 3-할로-3-옥소프로피오네이트를 갖는 그의 첨가염을 반응시키고,
여기서 화학식 Ⅷ의 화합물을 얻기 위해 X는 염소 또는 브롬이고, R은 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이고,
여기서 R은 앞서 정의한 것과 같고,
ⅳ) 화학식 Ⅸ 또는 Ⅸ'의 화합물 또는 그의 혼합물을 얻기 위해 화학식 Ⅷ의 화합물의 분자내 축합을 수행하고,
여기서 R은 앞서 정의한 것과 같고,
ⅴ) 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻기 위해 화합물(들) Ⅸ 또는 Ⅸ'를 환원하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가적인 실시예들은 상기 반응단계 ii) 내지 v); iii) 내지 v);및 iv) 내지 v)의 순서중 하나에 의해 특징지워지는 화학식 I의 화합물을 제조하는 과정과 관련된다. 화합물 I는 파록섹틴과 오밀로섹틴의 합성에 중요한 선구물질이다. 미국 특허등록 제4,902,801호는 라세미 혼합물((±)-트랜스)이 어떻게 (-)-디-p-톨루오일타르타르산을 사용하여 화학식 IV의 거울상 이성질체 (-)-트랜스내로 용해되는지를 설명한다.
미국 특허등록 제4,007,196호는 화학식 IV의 (-)-트랜스-4-p-플루오로페닐-3-하이드록시메틸-1-메틸 피페리딘으로부터 파록섹틴 아세테이트를 제조하는 과정을 제공한다. 스페인 특허 제2,117,557호는 파록섹틴 아세테이트로부터 오밀로섹틴을 제조하는 과정을 제공한다.
본 발명은 다음과 같은 비제한적인 실시예들에 의해 더욱 설명된다.
실시예 1: 3-(벤질-메틸아미노)-1-(p-플루오로페닐)-프로판-1-온 염산(VI)
100mL의 에탄올내의 7.5mL의 농축 염산, 100g의p-플루오로아세토페논(0.724몰), 21.74g(0.724몰)의 파라포름알데히드 및 114.12g(0.724몰)의 벤질메틸아민의 혼합물이 2시간동안 환류된다. 파라포름알데히드(21.74g, 0.724몰)의 다른 부분의 첨가에 뒤이어, 그 혼합물은 2시간 동안 더 환류된다. 75mL의 아세톤이 첨가되고, 0℃에서 1시간동안 교반되고, 그 형성된 고체가 여과된 후 아세톤으로 세척된다. 그 고체(187.6g, 84%)는 사전 정제없이 다음의 단계에서 사용하기에 충분할 정도의 순도를 갖게 된다.
M.p.=164-165 ℃.
IR(KBr), cm-1: 3436, 3062, 2895, 2629, 2550, 1682, 1599, 1508, 1370, 1236, 741, 699.
1H NMR(CDCl3), δ(ppm): 8.03m, 2H, 방향족; 7.64m, 2H, 방향족; 7.46m, 3H, 방향족; 7.14m, 2H, 방향족; 4.42-4.08m, 2H, COCH 2 ; 3.83q, J=7.2Hz, 2H, CH 2 Ph; 3.68-3.33m, 2H, CH 2 N; 2.70s, 3H, CH 3 .
13C NMR(CD3OD), δ(ppm): 196.2CO; 167.2d, J=253.1Hz,Car-F; 133.7d, J=2.3Hz, 파라 위치의Car 내지 F; 132.14 오소 위치의CHar 벤질; 132.13d, J=10.3Hz, 메타 위치의CHar 내지 F; 131.0 파라 위치의CHar 벤질; 130.7CHar 벤질; 130.2 메타 위치의CHar 벤질; 116.6d, J=22.9Hz, 오소 위치의CHar 벤질 내지 F; 61.4CH2Ph; 52.2CH2N; 40.6CH3; 34.2 COCH2.
실시예 2: 1-(p-플루오로페닐)-3-메틸아미노-프로판-1-온 염산(VII)
MeOH-물(1:1) 혼합물 221mL에 녹아 있는 화합물 Ⅵ의 42.15g(0.137몰) 용액에 탄소 5% 이상 Pd(56.5 % water) 9.86g이 첨가된다. 그 혼합물은 1시간동안 대기압하에서 수소화된다. 촉매가 여과되고 용매는 증발되어 건조된다. 그 형성된 고체는 AcCN 및 아세톤으로부터 재결정되어 백색 결정 고체의 화합물 Ⅶ 28.6g(96%)을 생성한다.
M.p.=153-154 ℃.
IR(KBr), cm-1: 3435, 2960, 2770, 2464, 1677, 1690, 1599, 1229, 1160, 984, 854, 791.
1H NMR(CD3OD), δ(ppm): 8.17-8.07sc, 2H, 메타 위치의 방향족 내지 F; 7.20-7.31sc, 2H, 오소 위치의 방향족 내지 F; 3.60t, J=6.0Hz, 2H, COCH 2 ; 3.46t, J=6.0Hz, 2H, CH 2 N; 2.82s, 3H, CH 3 ;
13CRMN (CD3OD), δ(ppm): 196.8CO; 167.1d, J=254.2Hz,Car-F; 133.7d, J=3.4Hz, 파라 위치의Car 내지 F; 132.0d, J=9.1Hz, 메타 위치의CHar 내지 F; 116.6d, J=21.8Hz, 오소 위치의CHar 벤질 내지 F; 45.5CH2N; 35.3 COCH2;34.1CH3.
실시예 3 :N-[3-(p-플루오로페닐)-3-옥소-프로필]-N-메틸-말로나믹산, 메틸에스테르(VIII, R : CH3)
화합물 Ⅶ 46.25g (0.212몰)이 CH2Cl2의 370mL에 녹고 Et3N(45.16g, 0.446몰)의 62.2 mL가 질소 대기하에서 첨가된다. 그 혼합물은 0℃까지 낮춰지고 메틸 3-클로로-3-옥소프로피오네이트 25.85 mL(32.9g, 0.241몰)가 30분 동안 첨가된다. 다음 30분 동안 0℃에서 교반된 후 70 mL의 물이 첨가된다. 유기층이 기울여 따라진다. 수용층이 CH2Cl2(2x100mL)으로 추출된다. 결합된 유기층은 물로 세척되고 그 용매는 진공하에서 증발되어 건조되고 MeOH로부터 재결정화되는 고체의 60.4g을 수득하게 하여, 순수 화합물 Ⅷ의 52.3g(88%)을 생성한다.
M.p.=80-82 ℃.
IR(KBr), cm-1: 3473, 3068, 3016, 2965, 2920, 1746, 1679, 1641, 1601, 1509, 1456, 1433, 1412, 1325, 1252, 1100, 1025, 845, 785.
1H NMR(CDCl3), δ(ppm): 이성질체의 혼합물; 8.06-7.95sc, 2H, 메타 위치의의 방향족 내지 F; 7.21-7.08sc, 2H, 오소 위치의 방향족 내지 F; 3.82-3.70sc, 5H, COOCH 3 +COCH 2 ; 3.64+3.46 s+s, 2H, COCH 2 CO; 3.29+3.30t, J=6.6 Hz+t, J=6.6 Hz, 2H, CH 2 N; 3.11+2.98 s+s, 3H, CH 3 .
13C NMR(CDCl3), δ(ppm): 이성질체의 혼합물; 196.9+195.3 파라 위치의 2CO 내지 F; 167.8+167.5+167.2+167.0+165.8+165.6+163.8+; 163.7 2d,Car-F+2NCO+2C00CH3; 132.6+132.4d, J=3.3 Hz+d, J=3.3Hz, 파라 위치의Car 내지 F; 130.4+130.3d, J=9.9 Hz+d, J=9.9Hz, 메타 위치의CHar 내지 F115.6+115.4d, J=22.0 Hz+d, J=22.0Hz, 오소 위치의CHar 내지 F; 52.2 COOCH3; 41.2+40.6 CH 2 COOCH3; 45.3+44.6CH2N; 37.2+33.2 N-CH3; 36.5+36.3 COCH2.
실시예4:4-(p-플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실산, 메틸 에스테르(IX, R : CH3)
MeOH 90mL에 있는 화합물Ⅷ의 50.0g(0.178몰)용액에 21% MeONa(0.133몰) 37.4 mL를 상온에서 45분간 첨가한다. 상온에서 2시간을 더 교반한 후, 그 혼합물이 0℃까지 낮취지고 결정성 AcOH 7.6ml를 첨가한다. 그 형성된 고체는 여과되고 MeOH로 세척되어, 사전 정제없이 사용될 수 있을 정도로 충분한 순도를 갖는 백색 고체 38.7g(82%)를 생성한다.
M.p.=143-145 ℃
IR(KBr), cm-1: 3465, 3076, 3006, 2956, 2837, 1746, 1676, 1638, 1510, 1225, 1272, 1026, 843, 805.
1H NMR(CDCl3), δ(ppm): 7.44-7.34sc, 2H, 메타 위치의 방향족 내지 F; 6.98-7.08sc, 2H, 오소 위치의 방향족 내지 F; 6.20dd, J=3.0Hz, J'=4.3Hz, 1H, CH=C; 4.48t, J=3.0Hz, 1H, CHCOOCH3; 4.28dt, J=18.6Hz, J'=3.0Hz, 1H, CH a HbN;4.02ddd, J=18.6Hz, J'=4.2Hz, J"=3.0Hz, 1H, CHa H b N; 3.64s, 3H, COOCH 3 ; 3.09s, 3H, NCH 3 .
13C NMR(CDCl3), δ(ppm): 168.7COOCH3; 162.1d, J=247.2Hz,Car-F; 163.2 NCO; 132.9 파라위치의Car 내지 F; 131.7 CH=C; 126.9d, J=7.7Hz, 메타 위치의CHar 내지 F; 119.5CH=C; 115.2d, J=20.8Hz, 오소 위치의CHar 내지 F; 52.7 COOCH3; 51.8CHCOOCH3; 50.5CH2; 34.1 N-CH3.
실시예5:4-(p-플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소-l,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실산, 메틸 에스테르(IX, R : CH3) 및 4-(p-플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트란하이드로피리딘-3-카르복시산, 메틸 에스테르(IX', R : CH3)의 혼합물
MeOH 10mL의 화합물 Ⅷ 10.3g(0.037 몰)에 21% MeONa(0.037몰) 10.4mL를 상온에서 1시간동안 첨가한다. 1시간동안 더 교반 후, 결정성 AcOH 2.3mL를 첨가한다. 그 혼합물은 상온에서 1.5시간동안 교반되고 그 용매는 감압상태에서 제거된다. CH2Cl220mL 및 물 20mL가 첨가된다. 그 혼합물이 기울여 따라지고 수용층이 CH2Cl2에 의해 추출된다. 결합된 유기층이 물로 세척되고 Na2SO4로 건조된다. 그 혼합물이 여과되고 그 용매가 감압된 상태에서 제거되어, 화합물 Ⅸ 및 Ⅸ'의 1:1 혼합물로 구성되는 고체 8.73g(90%)를 생성한다.
실시예6 :(z)-트랜스-4-p-플루오로페닐-3-하이드로메틸-1-메틸피페리딘 (I)
질소 대기에서, 무수화 THF 30mL의 수소화알루미늄리튬의 2.12g의 혼탁액을 교반하고 냉각(0℃)한다. 무수화 THF 15mL에 녹아 있는 혼합물 Ⅸ의 2.047g(0.078 몰)이 첨가된다. 그 혼합물은 환류되어 3.5시간동안 가열되고 그후 0℃까지 낮춰진다. 연속적으로, 물 2.12mL, 5N NaOH 2.12mL 및 물 6.36mL가 천천히 첨가된다. 이 침전물이 상온에서 1시간동안 교반되고, 여과되고 THF로 세척된다. 그 여과된 것은 Na2SO4로 건조되고 여과되고 용매가 감압된 상태에서 제거되어, 헵탄으로 결정화되는 기름을 수득하게 한다. 헵탄으로 여과되고 세척된 후, 그 형성된 고체는 헵탄으로부터 결정화되어, 화합물Ⅰ의 1.13g(6.5%)을 생성한다.
M.p.=122-124 ℃.
IR(KBr), cm-1: 3170, 2937, 2794, 1603, 151, 1466, 1223, 1064, 831, 791.
1H NMR(CDCl3), δ(ppm): 7.18-7.08sc, 2H, 메타 위치의 방향족 내지 F; 7.01-6.90sc, 2H, 오소 위치의 방향족 내지 F; 4.10sa, 1H, OH; 3.66dd, J=10.5 Hz, J'=3.0Hz, 1H; 3.22m, 1H; 3.10dd, J=10.5Hz, J=7.8Hz, 1H; 2.89m, 1H; 2.26s, 3H, NCH 3 ; 2.26-2.18m, 1H; 2.06-1.66sc, 5H;
13C NMR(CDCl3), δ(ppm): 161.1d, J=242.8Hz,Car-F; 139.6d, J=3.2Hz, 메타 위치의CHar 내지 F; 115.1d, J=20.9, 오소 위치의CHar 내지 F; 63.1CH20H; 59.5CH2; 56.0CH2; 46.3CH3; 44.3CH; 43.6CH; 34.2CH2CH2N.
본 발명은 화학식 I의 (±)트랜스-4-p-플루오로페닐-3-하이드록시메틸-1-메틸피페리딘의 제조 과정에 관한 것이다.

Claims (22)

  1. 화학식Ⅰ의 (±)-트랜스-4-p-플루오로페닐-3-하이드록시메틸-1-메틸피페리딘을 제조하는 과정으로서,
    상기 과정은 일반 화학식 Ⅸ 또는 Ⅸ'의 화합물 또는 그들의 혼합물의 환원을 포함하고,
    여기서 R은 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹인 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 환원은 저극성 용매에서의 수소화물 또는 보론에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 수소화물은 수소화알루미늄리튬인 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 저극성 용매는 테트라하이드로퓨란, 에틸 에테르, 터트부틸 메틸 에테르 및 그들의 혼합물, 및 톨루엔 및/또는 알칸 및/또는 시클로알칸을 갖는 상기 용매중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 저극성 용매는 테트라하이드로퓨란인 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  6. 제 1 항에 의해 정의되는 것과 같은 일반 화학식 Ⅸ 또는 Ⅸ'의 화합물 또는 그들의 혼합물.
  7. 제 6 항에 의해 정의되는 것과 같은 일반 화학식 Ⅸ 또는 Ⅸ'의 화합물 또는그들의 혼합물을 제조하는 과정으로, 그 과정은 일반 화학식 Ⅷ의 분자내 축합을 포함하고,
    여기서 R은 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹인 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  8. 제 7 항에 의해 정의되는 것과 같은 일반 화학식 Ⅷ의 화합물.
  9. 제 8 항에 의해 정의되는 것과 같은 일반 화학식 Ⅷ의 화합물을 제공하는 과정으로, 그 과정은 화학식 Ⅶ의 화합물의 환원을 포함하거나,
    일반 화학식 Ⅶ'의 알킬 3-할로-3-옥소프로피오네이트를 갖는 그들의 무기 또는 유기산 첨가염의 환원을 포함하고,
    여기서, X는 염소 또는 브롬이고 R은 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹인 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  10. 제 9 항에 따라 정의되는 것과 같은, 화학식 Ⅶ의 화합물, 또는 그들의 무기 또는 유기산 첨가염.
  11. 제 10 항에 따라 정의되는 것과 같은, 염산 형태의, 화학식 Ⅶ의 화합물.
  12. 제 11 항에 따라 정의되는 것과 같은, 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 그의 무기 또는 유기산 첨가염의 제조 과정으로, 그 과정은 화학식 Ⅵ의 화합물의 수소화를 포함하고,
    또는 극성 용매에서의 무기 또는 유기산을 갖는 그들의 첨가염의 수소화를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 과정은 극성 용매가 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알칸올, 물 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 과정은 극성 용매가 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알칸올 및 물의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  15. 제 12 항에 따라 정의되는 것과 같은, 화학식 Ⅵ의 화합물, 또는 그의 무기 또는 유기산 첨가염.
  16. 제 15 항에 따라 정의되는 것과 같은, 염산 형태의, 화학식 Ⅵ의 화합물.
  17. 제 15 항에 따라 정의되는 것과 같은, 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 그의 무기 또는 유기산 첨가염들을 제조하는 과정으로, 그 과정은p-플루오로아세토페논과 포름알데히드 및 메틸벤질아민, 또는 무기 또는 유기산을 갖는 그의 첨가염을, 극성 용매에서, 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 과정은 메틸벤질아민이 무기산을 갖는 첨가염 형태인 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 과정은 메틸벤질아민이 염산 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  20. 제 17 항에 있어서,
    상기 과정은 극성 용매가 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알칸올, 물 및 그들이 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  21. 화학식 Ⅰ의 (±)-트랜스-4-p-플루오로페닐-3-하이드로메틸-1-메틸피페리딘을 제조하는 과정으로,
    상기 과정은,
    ⅰ) 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 적어도 하나의 무기 또는 유기산을 갖는 그의 첨가염을 얻도록p-플루오로아세토페논과 포름알데히드 및 메틸벤질아민, 또는 적어도 하나의 무기 또는 유기산을 갖는 그의 첨가염을 반응시키고,
    ⅱ) 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 그의 첨가염을 얻도록 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 그의 첨가염을 수소화시키고,
    ⅲ) 화학식 Ⅶ 또는 일반 화학식 Ⅶ'의 3-할로-3-옥소프로피오네이트를 갖는 그의 첨가염을 반응시키고,
    여기서 화학식 Ⅷ의 화합물을 얻기 위해 X는 염소 또는 브롬이고, R은 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이고,
    여기서 R은 앞서 정의한 것과 같고,
    ⅳ) 화학식 Ⅸ 또는 Ⅸ'의 화합물 또는 그의 혼합물을 얻기 위해 화학식 Ⅷ의 화합물의 분자내 축합을 수행하고,
    여기서 R은 앞서 정의한 것과 같고,
    ⅴ) 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻기 위해 화합물(들) Ⅸ 또는 Ⅸ'를 환원하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 과정.
  22. 파록섹틴 및 오밀로섹틴을 제조하기 위한 방법에서 상기 정의된 것과 같은 화학식 Ⅵ, Ⅶ, Ⅷ, Ⅸ의 화합물 또는 그들로부터 유도되는 상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용방법.
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