JPH05112525A - ４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドの製造方法 - Google Patents

４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドの製造方法

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JPH05112525A
JPH05112525A JP3273982A JP27398291A JPH05112525A JP H05112525 A JPH05112525 A JP H05112525A JP 3273982 A JP3273982 A JP 3273982A JP 27398291 A JP27398291 A JP 27398291A JP H05112525 A JPH05112525 A JP H05112525A
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pyrrolidin
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Markus Baenziger
ベンツイガー マークス
John Mcgarrity
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 脳に作用する薬理物質である、４−ヒドロキ
シ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミド
の新規な製造方法を提供すること。 【構成】 ４−ハロゲン−３−アルコキシ−ブテン酸エ
ステルを、グリシンを用いて、一般式IIの新規な中間生
成物 【化１】 に変換し、さらにアルコキシ基を酸で加水分解し、水素
化したのち、カルボキシル官能基のエステル化を行な
い、最後にアンモニアを作用させて目的生成物を得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明の内容は、一般式Ｉ
【０００２】
【化４】
【０００３】の４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジ
ン−１−イル−アセトアミドの新規な製造方法、ならび
にその製造における新規な中間生成物４−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢
酸を包含する。
【０００４】４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン
−１−イル−アセトアミドは、脳に作用する薬理物質で
あって、「オキシラセタム」の名で知られている〔ピフ
ェリほか，Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ，Ｓｃ．，１９
７７，３２，６０２〕。
【０００５】この薬理物質を製造するための、多数の合
成法が知られている。
【０００６】ヨーロッパ特許出願２２４，２５６によ
り、４−ハロゲン−３−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルコキシ−２
Ｅ−ブテン酸−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルを、グ
リシンのエステルを用いて、対応する４−（Ｃ1〜Ｃ2）
−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢
酸アルキルエステルに変換することが知られている。
【０００７】スイス特許６６８，０６６により、このエ
ステルを、パラジウム触媒の助けを借りて水素で水素化
し、続いてアルコキシ基をトリクロロメチルシランおよ
びヨウ化ナトリウムを用いて分解除去し、その結果生成
した４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−酢酸エ
ステルを、アンモニアを用いて目的生成物に変換するこ
とが知られている。
【０００８】さらにヨーロッパ特許出願２１６，３２５
から、４−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルコキシ−３−ピロリン−
２−オン−１−イル−酢酸アルキルエステルのアルコキ
シ基を加水分解し、得られた２，４−ジオキソ−ピロリ
ジン−１−イル−酢酸アルキルエステルをナトリウムボ
ロハイドライドで水素化して、生成した４−ヒドロキシ
−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−酢酸エステルを
最終的にアンモニアで目的生成物に変換することが知ら
れている。
【０００９】これら既知の合成法には欠点があり、とく
に水素化の段階において、かなりの量の望ましくない２
−オキソ−ピロリジン−１−イル−酢酸誘導体が副生
し、これは極めて困難で多大のコストを伴う処理によっ
て、ようやく上記の反応混合物から分離することができ
る。
【００１０】ヨーロッパ特許出願２２４，２５６により
知られるグリシンエステルを用いた反応は、満足な結果
を得るためには有機溶媒を使用して操作することを余儀
なくされるという点で、環境の観点から不都合がある。
【００１１】本発明の課題は、４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドを与える合
成に関し、上述した欠点がなく、かつ技術的な規模で転
換を行なうに適した方法を提供することにある。
【００１２】上記の課題は、特許請求の範囲の請求項１
に記載の方法に従って解決できる。本発明の方法のａ）
工程に従えば、４−ハロゲン−３−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
コキシ−２Ｅ−ブテン酸−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエス
テルを、好ましくは４−クロロ−３−メトキシ−２Ｅ−
ブテン酸メチルエステルを、グリシンを用いて、下記の
一般式IIの対応する４−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−３
−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸
【００１３】
【化５】
【００１４】〔式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ4）−低級アルキ
ル、好ましくはメチルまたはエチル基をあらわす。〕に
変換する。 この中間生成物は新規であって、本発明の
一部をなす。
【００１５】グリシンを用いた反応は、好適には水を溶
媒として、塩基の存在下に、反応混合物のｐＨを反応の
間７〜１３の範囲に保って実施する。
【００１６】適切な塩基は、アルカリまたはアルカリ土
類の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩である。 水酸化
ナトリウムが好適に使用できる。
【００１７】反応温度は、好ましくは５０〜１００℃の
間にある。 ４−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−３−ピロ
リン−２−オン−１−イル−酢酸を、常用の方法で反応
混合物から単離したのち、また場合によっては単離せず
直接に、次工程に向ける。
【００１８】次工程においては、アルコキシ基を酸で加
水分解する。 この加水分解は、鉱酸の水性液たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸の水性
液、好ましくは水性の塩酸中で、温度０〜１００℃で実
施する。
【００１９】その結果得られる２，４−ジオキソ−ピロ
リジン−１−イル−酢酸は、通常は単離せずに直接水素
化に向ける。
【００２０】水素化は、水素を用いて水素化触媒の存在
下に行なう。
【００２１】水素化触媒としては、常用の触媒系、たと
えば白金、ルテニウムまたはロジウムを、カーボン、ア
ルミナまたはケイソウ土のような不活性担体に担持させ
たものを使用する。 とくに好適な例としては、ルテニ
ウム触媒を、１〜１０％の量、担体としてのカーボンに
担持させたものを使用する。
【００２２】水性の酸性媒体中で、有利には先行する加
水分解で使用された媒体中で、ｐＨ領域０〜２、温度０
〜７０℃で、水素圧力５〜５０気圧で操作することが好
ましい。
【００２３】生成した４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピ
ロリジン−１−イル−酢酸は、常法により単離すること
ができる。 しかし、直接エステル化工程に向けること
も、有利にできる。
【００２４】エステル化は、好適には４個までのＣ原子
をもった低級脂肪族アルコール、たとえばメタノール、
エタノール、プロパノール、およびその異性体、または
ブタノールおよびその異性体を使用して行なう。 エタ
ノールを使用するのが好ましい。
【００２５】このエステル化は、鉱酸たとえば硫酸の存
在下に実施してもよいし、チオニルクロライドの存在下
に実施してもよい。 鉱酸の存在下にエステル化を行な
う場合、好ましくは追加の適切な溶剤、たとえばシクロ
ヘキサン、トルエン、ベンゾールまたはヘキサンを用
い、反応生成水を共沸的に反応混合物から分離する。こ
のエステル化は、好ましくは２０℃から対応するアルコ
ールの還流温度までの温度、有利にはアルコールの還流
温度で実施する。
【００２６】エステル化は、チオニルクロライドの存在
下でも有利に行なうことができる。その結果生成した４
−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−酢
酸−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルは、アンモニアを
用いて常法に従って処理することにより、目的生成物に
変換することができる。
【００２７】別法としては、４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−ピロリジン−１−イル−酢酸−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルエステルから、変更態様ｂ）に従って、２，４−ジ
オキソ−ピロリジン−１−イル−酢酸−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルエステルを製造する。 この２，４−ジオキソ
−ピロリジン−１−イル−酢酸−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルエステルは、ヨーロッパ特許出願２１６，３２５によ
り既知の方法に従っても合成することができる。
【００２８】水素化は、上述した変更態様ａ）における
と同様にして、好適に実施できる。その結果生成した４
−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−酢
酸−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルは、アンモニアを
用いて最終生成物に変換することができる。
【００２９】変更態様ｂ）に従う２，４−ジオキソ−ピ
ロリジン−１−イル−酢酸アルキルエステルの水素化に
際して、上記エステルの混合物を４−ヒドロキシ−２−
オキソ−ピロリジン−１−イル−酢酸を用いて得ること
ができるのは明らかである。次に、生成した反応混合物
に対して、後続のエステル化工程に対応する、上記した
変更態様ａ）を適用する。
【００３０】この最後の段階であるアンモニアを用いた
反応は、既知の方法、たとえばヨーロッパ特許出願２２
４，２５６に開示の方法に従って実施できる。
【００３１】本発明の方法により、４−ヒドロキシ−２
−オキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドを良好
な総括収率と高い純度をもって取得することが可能にな
る。
【００３２】実施例１ ４−メトキシ−３−ピロリン−
２−オン−１−イル−酢酸の製造 ３０ｇ（４００mmol）のグリシンを６３mlのＨ2Ｏ中に
分散させ、７０℃に加熱した。 自動滴下装置を用い
て、ｐＨが８．５になるまで１０Ｍ−ＮａＯＨを滴下し
た。 次に、７０〜７５℃において、２２．４ｇ（１３
６mmol）の４−クロロ−３−メトキシ−ブタン−２Ｅ−
エン−酸メチルエステルを添加した。 １０Ｍ−ＮａＯ
Ｈの添加により、ｐＨ値を８．５の一定値に保った。
１時間後、さらに２２．４ｇ（１３６mmol）の４−クロ
ロ−３−メトキシ−ブタン−２Ｅ−エン−酸メチルエス
テルを追加し、１時間後に、なお２２．４ｇ（１３６mm
ol）の４−クロロ−３−メトキシ−ブタン−３Ｅ−エン
−酸メチルエステルを追加した。
【００３３】最後の添加ののち、３．５時間、７０〜７
５℃で撹拌を続けた。 １０Ｍ−ＮａＯＨの添加量は８
０．３mlに達し、これは反応に関与したグリシンに対し
て２当量に相当する。 室温まで冷却してから４０mlの
Ｈ2Ｏで稀釈した。 ついで、濃ＨＣｌでｐＨを１にし
た。 生成物は短時間で沈でんしたので、それを濾過し
て飽和ＮａＣｌ溶液で洗淨した。 乾燥後、７０．９ｇ
の生成物を得た。
【００３４】母液から、さらに３．４１ｇの生成物を得
た。 全収率：８４％ この粗生成物をイソプロパノールから再結晶した。 ６
８ｇを４５０mlのイソプロパノールから再結晶し、４７
ｇの生成物を得た。 これは収率８７％に相当する。
生成物のＣｌ~含有量は０．０１％以下であった。
【００３５】融点：１６０〜１６４．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ：（Ｄ6−ＤＭＳＯ） ３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，２Ｈ）；４．０
２（ｓ，２Ｈ）；１２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）実施例２ ４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン−１
−イル−酢酸の製造 ２．０ｇ（１１．７mmol）の４−メトキシ−３−ピロリ
ン−２−オン−１−イル−酢酸を、１５mlのＨＣｌ（１
Ｎ）中に室温で溶解して、撹拌下に７０℃に加熱した。
１時間の後、２．０４ｇの酢酸ナトリウムを加え、ｐ
Ｈを２．０にした。 そこへ、１００mgのＲｕ／Ｃを加
えた。 反応混合物をオートクレーブ中に入れ、１０気
圧のＨ2圧力下に撹拌して水素化した。 １８時間後、
触媒を濾過分離し、濾液を真空下に濃縮した。
【００３６】このようにして、ＮａＣｌと４−ヒドロキ
シ−ピロリジン−２−オン−１−イル−酢酸（含有量４
２％、収率６０％）の粗混合物２．９ｇを得た。
【００３７】実施例３ ２，４−ジオキソ−ピロリジン
−１−イル−酢酸エチルエステルの製造 ５０．０ｇ（２５０mmol）の４−メトキシ−３−ピロリ
ン−２−オン−１−イル−酢酸エチルエステルを２４０
mlの酢酸中に、室温で溶解した。この反応混合物中にＨ
Ｃｌガスを導入し、飽和させた。 オートクレーブ中に
密閉し、４０℃に加熱した。
【００３８】１６時間後、室温まで冷却したところで真
空下に濃縮し、２，４−ジオキソ−ピロリジン−１−イ
ル−酢酸エチルエステルの酢酸溶液（５０．７ｇ，ＮＭ
Ｒ分析によれば１００％）を得た。
【００３９】実施例４ ２，４−ジオキソ−ピロリジン
−１−イル−酢酸の製造 ２５ｇ（１２５mmol）の４−メトキシ−ピロリジン−２
−オン−１−イル−酢酸エチルエステルを、１２０mlの
酢酸および２．２５mlの水（１２５mmol）中にオートク
レーブ中、室温で溶解した。 オートクレーブを密閉
し、４０℃に加熱した。
【００４０】２０時間後、室温まで冷却したところで真
空下に濃縮し、２，４−ジオキソ−ピロリジン−１−イ
ル−酢酸の酢酸溶液（３０．２ｇ，ＮＭＲによれば１０
０％）を得た。
【００４１】実施例５ ４−ヒドロキシ−ピロリジン−
２−オン−１−イル−酢酸エチルエステルの製造 実施例３に従って得た、２，４−ジオキソ−ピロリジン
−１−イル−酢酸エチルエステル（４９．３mmol）を含
有する溶液１０．０ｇ（４９．３mmol）を、１００mlの
Ｈ2Ｏ／酢酸＝９：１溶液中に溶解した。 そこへ、５
００mgのＲｕ／Ｃ触媒を添加した。 この反応混合物を
撹拌下に、２５気圧のＨ2圧力下で水素化した。 ８時
間後、この混合物を濾過して真空下に濃縮した。 ４−
ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン−１−イル−酢酸エ
ステルと４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン−１−
イル−酢酸との混合物を与えられた。
【００４２】この粗混合物を４０mlのエタノール中に溶
解し、１０．７ｇ（９mmol）のチオニルクロライドの５
０mlエタノール中の溶液に、０℃で添加した。 反応混
合物を還流下に加熱し、１時間、還流下に煮沸した。
ついで、エタノールを蒸留により除去した。 蒸発残を
２０mlの水中に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｎ）を加えてｐＨ
を７にした。
【００４３】この水層を、８時間トルオールで、ついで
４時間メチレンクロライドで抽出した。 メチレンクロ
ライド相を真空下に濃縮した。
【００４４】活性炭処理ののち、５．６ｇの４−ヒドロ
キシ−ピロリジン−２−オン−１−イル−酢酸エステル
を得た。（含有量９２．８％、収率５６％）実施例６ ４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン−１
−イル−酢酸エチルエステルの製造 ３．０５ｇ（１９．３mmol）の４−ヒドロキシ−ピロリ
ジン−２−オン−１−イル−酢酸、２０mlのエタノー
ル、０．５mlのＨ2ＳＯ4および１００mlのシクロヘキサ
ンから成る反応混合物を、４時間にわたって還流下に煮
沸した。 反応生成水を水分離装置により分離した。
【００４５】続いて、反応混合物を濃縮した。 次に残
留液を３５mlのＨ2Ｏ中１０％ＮａＣｌ溶液に溶解し、
ＮａＯＨで中和し、１８時間にわたり連続的にテトラヒ
ドロフランで抽出した。
【００４６】有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、回転蒸発
機にかけて濃縮した。 高真空下に乾燥し、２．８３ｇ
の生成物を得た。
【００４７】実施例７ ４−ヒドロキシ−ピロリジン−
２−オン−１−イル−アセトアミド（オキシラセタム）
の製造 ３．５ｇ（１８．８mmol）の４−ヒドロキシ−ピロリジ
ン−２−オン−１−イル−酢酸エチルエステルを３５ml
のエタノール中に溶解し、１４ｇのアンモニア水を加え
た。 この混合物を、オートクレーブ中で５０℃におい
て１６時間撹拌した（圧力は６気圧）。 室温まで冷却
して、過剰のアンモニアを除去した。得られた懸濁液を
回転蒸発機により濃縮し、高真空下に乾燥した。
【００４８】２．９５ｇのオキシラセタム（９９％）を
得た。 ＨＰＬＣ：純度９７．１％ 融点：１６５〜１６７℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨン マクガリテイ スイス国 カントン・ヴアリス ヴイスプ ゲムスヴエク ４

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 の４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル
    −アセトアミドの製造方法において、 ａ）４−ハロゲン−３−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−２
    Ｅ−ブテン酸−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルを、グ
    リシンを用いて、一般式II 【化２】 〔式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ4）−低級アルキルをあらわ
    す。〕の４−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−３−ピロリン
    −２−オン−１−イル−酢酸に転換し、そのアルコキシ
    基を酸で加水分解し、その結果生じる２，４−ジオキソ
    −ピロリジン−１−イル−酢酸を水素化触媒の存在下に
    水素を用いて水素化し、生成した４−ヒドロキシ−２−
    オキソ−ピロリジン−１−イル−酢酸をエステル化する
    か、または ｂ）２，４−ジオキソ−ピロリジン−１−イル−酢酸−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルを水素化触媒の存在下
    に水素を用いて水素化し、上記ａ）またはｂ）の結果生
    成した４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−
    イル−酢酸エステルを、アンモニアを用いて既知の方法
    により目的物質に変換させることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 グリシンを用いて行なう変換を、水中
    で、塩基の存在下に、ｐＨ値が７〜１３の間で実施する
    ことを特徴とする請求項１の製造方法。
  3. 【請求項３】 グリシンを用いて行なう変換を、温度５
    ０〜１００℃の間で実施することを特徴とする請求項１
    または２の製造方法。
  4. 【請求項４】 酸による加水分解を、鉱酸の水性液中、
    温度０〜１００℃の間で実施することを特徴とする請求
    項１の製造方法。
  5. 【請求項５】 ２，４−ジオキソピロリジン−１−イル
    −酢酸を反応混合物から分離することなく実施すること
    を特徴とする請求項１の製造方法。
  6. 【請求項６】 選択的な工程ａ）およびｂ）のいずれに
    おいても、水素化を、不活性担体上に担持されたルテニ
    ウム触媒を用いて、酸性の水性媒体中で実施することを
    特徴とする請求項１の製造方法。
  7. 【請求項７】 水素化を、圧力５〜５０気圧の下、温度
    ０〜７０℃の間で実施することを特徴とする請求項１な
    いし６のいずれかの製造方法。
  8. 【請求項８】 エステル化を、４個までのＣ原子を有す
    る脂肪族アルコールを用いて、鉱酸またはチオニルクロ
    ライドの存在下に、２０℃から使用したアルコールの還
    流温度までの間の温度で実施することを特徴とする請求
    項１の製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の方法における中間生成
    物としての、一般式IIであらわされる４−（Ｃ1〜Ｃ4）
    −アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢
    酸。 【化３】
JP3273982A 1990-06-26 1991-10-22 ４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドの製造方法 Withdrawn JPH05112525A (ja)

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CH2122/90A CH680293A5 (ja) 1990-06-26 1990-06-26

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